TWI324604B - New use of staurosporine derivatives - Google Patents

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 2明係關於自由態或㈣上可接受的鹽的星形跑菌素 丁物(後稱’’星形孢菌素衍生物")在製造醫藥組合物供治 :也、、減輕或預防性治療過敏性鼻炎、過敏性皮膚炎、藥物 過敏或食物過敏、血管性水腫、蓴藏療、突發性嬰兒死亡 病徵、氣管肺曲霉病、多發性硬化或肥大細胞增多症上的 用途及關於溫血動物，較佳是人的治療方法，其中是將仏 療有效劑量的星形？包菌素衍生t给予患上述一種疾=或= 況的溫血動物。 【發明内容】 本發明特別關於下式星形孢菌素衍生物的用途 或

其中（II)是部分氫化的化合物⑴衍生物，

(¾ 93522.doc 1324604

其中R!及R2彼此獨立是未經取代的或經取代的烷基、氫、 鹵素、羥基、醚化的或酯化的羥基、胺基、單-或二經取代 的胺基、氰基、硝基、氫硫基，經取代的氫硫基、幾基、 西旨化的缓基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-經取代的胺甲酿 基、磺基，經取代的磺醯基、胺基磺醢基或 二-經取代的胺基磺醯基； η及m彼此獨立是〇至4的數，包括〇及4 ; η’及m'彼此獨立是〇至4的數，包括〇及4 ; R3、R4、Rs及R10彼此獨立是氫、_〇-，有達3〇個碳原子的 醯基，各有達29個碳原子的脂肪族、碳環或碳環_脂肪族基 團’各有達20個碳原子的雜環或雜環_脂肪族基團，且各有 達9個雜原子，有達30個碳原子的醯基，其中&也可不存在； 或者，如果&是有達30個碳原子的醯基，R4不是醯基； 如果沒有R4，p是〇，或如果]^及&都存在且每一情形下 是上述基團之一則P是1 ; R5是氫，每一情況有達29個碳原子的脂肪族、碳環、或 碳環-脂肪族基團、或於每一情況有達2〇個碳原子的雜環或 雜環-脂肪族基團，於每一情況有達9個雜原子，或有達3〇 93522.doc 丄場604 個碳原子的醯基； 尺7、I及I是醯基或_(低烷基）_醯基，未經取代的或經取 代的烷基、氫、鹵素、羥基、醚化的或酯化的羥基、胺基、 單-或二經取代的胺基、氰基 '硝基 '氫硫基，經取代的氫 硫基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的羧基、胺甲醯基、 N-單-或N，N-二-經取代的胺甲醯基、磺基，經取代的磺醯 基、基磺醯基或單-或N，N-二經取代的胺基磺醯基； X代表2個氫原子；一個氫原子及羥基；〇;氫及低烧氧 基； Z代表氫或低烷基； 於環A中以波形線標示的二個鍵是不存在，或以4個氫原 子代替，環B中的二個波形線各是與其分別的平行鍵代表雙 鍵； 或是環B十不存在以波形線標示的二個鍵，其是以總數4 個氫原子代替，環A中的二個波形線各與分別平行的鍵代表 一雙鍵； 或於環A及環B中，不存在四個波形線，其是以總數8個 氫原子所代替； 或其鹽，如果有至少一個生成鹽的基團以製成醫藥組八 物供治療FIP1L1-PDGFR。-誘發的骨髓組織增生疾病。 本文前後所用一般名詞及定義有如下的定義： 子頭"低"（"lower”）表示其相連的基團有達並包括最多7 個碳原子，特別是達並包括最4個碳原子。低烷基特別是曱 基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第_ 93522.doc 1324604 基或第三-丁基、以及戊基、己基或庚基。 未經取代的或經取代的烷基較佳是C!-C2〇烷基，特別是低 烷基’典型的是曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、 異丁基、第二-丁基或第三-丁基’其是未經取代的或經取代 的，特別是以鹵素，如氟、氣、溴、碘取代的、c6-c14芳基， 如苯基或萘基、羥基、醚化的羥基，如低烷氧基、苯基_低 烧氧基或苯基氧基、酯化的經基，如低烧醯基氧基或苯曱 醯基氧基、胺基、單-或二經取代的胺基，如低烷基胺基、 低烧酿基胺基、苯基-低烧基胺基、N，N-二-低烧基胺基、 N，N-二-(苯基-低烧基）胺基、氰基、氫硫基，經取代的氫硫 基，如低烷基硫基、羧基、酯化的羧基，如低烷氧基幾基、 胺甲醯基、N-單-或N，N-二經取代的胺甲醯基，如N_低院基 胺甲醯基或N，N-二-低烷基胺甲醯基、磺基，經取代的確 基，如低烷磺醯基或低烷氧基磺醯基、胺基磺醯基或仏單_ 或N，N-二經取代的胺基磺醯基，如N-低烧基胺基項醯基或 N，N-二-低烷基胺基磺醯基。 鹵素較佳是氟、氯、溴或碘，特別是氟或氣。 醚化的羥基特別是低烷氧基、C6_CM芳基氧基，如苯基氧 基或Cg-C^4芳基-低烧氧基，如节基氧基。 酯化的羥基較佳是低烷醯基氧基或C：6_Cl4芳基幾基氧 基，如苯甲醯基氧基。 單-或二經取代的胺基特別是低烷基作單經取代的或二 經取代的胺基、C^-Ci4芳基、C6_CM芳基·低烷基、低烷醯 基或C6-Ci2芳基毅基。 93522.doc 1324604 經取代的氫硫基特別是低烷基硫基、C6_Ci4芳基硫基、 cvc〗4芳基-低烧基硫基、低烧酿基硫基或〇6_匸14芳其低烧 醯基硫基。 酯化的羧基特別是低烷氧基羰基、C6-CM芳基_低烧氧基 羰基或(：6-(：14芳基氧基羰基。 N-單-或N，N-二經取代的胺甲醯基特別是胺甲醯基以低 烷基作N-單經取代的或N，N_二經取代的、或Ce_Ci4芳基或 C6-C14芳基-低烧基。 經取代的磺醯基特別是C6_CM芳基磺醯基，如f苯績酿 基、c6-c14芳基-低烷磺醯基或低烷磺醯基。 N-單-或N，N-二經取代的胺基磺醯基特別是以低烧基作 N-單經取代的或N，N-二經取代的胺基磺醯基、C6_Ci4芳基 或C6-C!4芳基-低燒基。 C6_CM芳基是環系統内有6至14個碳原子的芳基基團，如 苯基、萘基、第基或茚基，其是未經取代的或特別是以鹵 素，如氟、氯、溴或碘經取代的苯基或萘基、羥基、低院 氧基、苯基-低烧氧基，苯基氧基，低烧醯基氧基，苯甲酿 基氧基，胺基，低烧基胺基’低院醯基胺基，苯基-低烧基 胺基，N，N-二-低烷基胺基’ N，N-二·（苯基-低烷基）胺基， 氰基，氫硫基，低烷基硫基，羧基，低烷氧基羰基，胺甲 醯基，N-低烷基胺甲醯基，Ν，Ν·二-低烷基胺甲醯基，磺基， 低烷磺醯基，低烷氧基磺醯基’胺基磺醯基，Ν-低烷基胺 基磺醯基，或Ν,Ν-二-低烷基胺基磺醯基。 指數η及m於每一情形下較佳是1，2或特別是〇。一般而 93522.doc 1324604 言，式I化合物之η及m各是〇的是特佳的。 有達29個碳原子的脂肪族烴屬基團r3 , R4，心或尺⑺，其 為非環形取代基取代的’且較加有最多丨8個，特別是丨2個， 通常是不多於7個碳原子，可以是飽和的或不飽和的，特別 是不飽和的或直鏈或分支的低烷基，低烯基，低鏈二烯基， 或以非環形取代基取代的低快基。低烧基是，例如，甲基， 乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，第二丁基或 第二-丁基，以及正-戊基，異戊基，正己基，異己基，及 正庚基’·低烯基是，例如，烯丙基，丙烯基，異丙烯基， 2-或3-甲烯丙基及2-或3-丁烯基；低鏈二烯基是，例如，卜 戊-2,4-二烯基；低炔基是，例如，丙炔基或2_丁炔基。於 對應的不飽和根中，雙鍵較佳是位於，相對於自由價而言， 較α-位高的位置。取代基較佳是下述的作為rG取代基的醯 基，較佳是自由態或酯化的羧基，如羧基或低烷氧基羰基， 氛基或一-低院基胺基。 在每一情況下有達29個碳原子的碳環或碳環-脂肪族基 團I’ R4’ RdRl。主要地是芳香族，環脂肪族，環脂肪族 -脂肪族’或芳香族-脂肪族基團，其或是以未經取代的形式 存在，或是以下述RQ取代基取代的。芳香族基團（芳基基 團)最主要的是苯基’及萘基，如i•或2_萘基，聯苯 基，如4-聯苯基，以及蒽基’第基及甘菊藍基㈣―)， 及其有-或多個飽和環的芳香族類似物，其U未經取代 的形式存在’或是以下述R0取代基經取代的形式存在。較 佳的芳香族·脂肪族基團是芳基減基.及芳基_低稀基基 93522.doc ，’例t有終端苯基級團的苯基減基或苯基低稀基，如 卞基’本乙基’ 1-，2_或3·苯基丙基，二苯基甲基(二苯基曱 土（benzhydryl) ’。苯甲游基及肉桂基以及卜或2蔡基 甲土在▼有非蜋形基團，如烷基，的芳基基團中可特別 述及的疋甲基位於不同位置的〇，’及p_甲苯基及 苯基基團。 一 有達29個&原子的環形脂肪族基®R3，R4，R84R,。主要 的是」經取代的或較佳是未經取代的單·，雙，或多環環烧基 %烯基，或嶮鏈二烯基基團。有最多有Μ個環碳原子， =是12環碳原子，3_至8_，較佳是5_至7_，最佳是卜員的 環是較佳的’此種環可帶有—或多個，例如二個，脂肪族 烴屬基團，如前述者，特別是低烷基基團，或其他環脂肪 族基團為取代基。較佳的取代基是下述11。之非環形取代基。 有達29個碳原子的環脂肪族脂肪族基團R3，R4，RdR1〇 是這樣的基團，其中非環形基團，特別是有最多7個，較佳 是最多4個碳原子的，如甲基，乙基，及乙烯基，代有一或 多個上述環脂職㈣。可特料及的是㈣基_低烧基基 團’以及其類似基團’其料及/或鏈内是不飽和的，但並 非芳香族，且是於鏈的終端碳原子上帶有此環。較佳的取 代基是下述RG之非環形取代基。 各有達20個碳原子及各達9個雜原子的雜環基團心，R4, RdR,。主要是單環的，但也是芳香族特色的雙或多環的， 氮-，噻-，°惡-’ °塞唾·，°惡。坐—，二氮-，三氣-，或四氮環形 基團’以及對應的此形雜環基團，其是部分或主要是全部 93522.doc 的’此等基團’如有需 碳環形成雜声π甘面 JΤ有另外的非環形， 餘和^ 及/或可能是以官能基單-，二-或多 、’較佳是上述脂肪族烴屬基團之取代基。最主要 未經取代的或以氮，氧，或硫原子取代的單環形基 2·氮雜環丙烯基，特別是此型的芳香基團， ^例如2,基或3,基，基，例 : 3美以=吩基，例如2.或3·㈣基，或。夫喃基，例如^ 土，有礼’硫或氮的類似的雙環基團是，例如， 二’典型W2·或3令錄，㈣基，典型的是2•或4啥琳 ::異喹啉基’典型的是3_或5_喹啉基，笨并呋喃基，典型 ^是2·苯并咳喃基，色縣，典型的是3_色縣，或苯并嗟 吩基，典型的是2_或3•苯并切基；有數個雜原子的較 環或雙環基團是，例如，^基，典型的是2•或坐基， 咳咬基，典型的是2·或4_錢基"惡。坐基，典型的是n坐 異嗔。坐基’典型的是3_異嚼唾基，或售唾基，典型的 是2-嗟唑基’及苯并咪„坐基，典型的是2_苯并味唑基，苯并 噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，或喹唑啉基，典型的是 2·啥咕·#基。纟可考慮到適宜的或全部飽和的類似基團， 如2-四氫呋喃基’ 2-或3-吡咯啶基，2·，3_或4_六氫吡啶基， 以及2-或3-嗎福琳基’ 2·或3.硫代嗎福琳基，2_娘嗪基及a 單-或N，N-雙低烷基_2-哌嗪基基團。此等基團也可帶有— 或多個非環形，碳環或雜環基團，特別是上述者。雜環基 團R3或R4的自由價必須發射（emanate)其一個碳原子。雜環 可以是未經取代的或以一或多個，較佳是二個’後述r〇 = 93522.doc 12 1324604 取代基取代的。 雜環-脂㈣或Ri。，特収钱基基團， 特別是有最多7個’較佳是最多4個碳原子的基團，例如前 ，者，其帶有-，二或多個雜環基團，例如前述者，此雜 %形環可能以其氮原子之—聯於脂肪族鏈上。較佳的雜環_ 脂肪族基團1是，例如，咪唑_丨_基甲基，4_甲基哌嗪_丨_基 曱基，哌唤-1-基曱基’ 2-(嗎福琳_4_基）乙基，及n比咬_3_基 曱基。雜環基可是未經取代的或經一或多個，較佳是一或 二個，下述RQ的取代基取代的。 各有達20個碳原子及達10個雜原子的雜脂肪族基團R3， R4, Rs或R10是脂肪族基團，其除了一，二，或多個碳原子 外’含相同的或不同的雜原子，如氧，硫，及氣。雜脂肪 族基團R#佳的排列是㈣基基團形式，纟中線性院基的 -或多個碳原子較多以氧原子所取代’❿氧原+的彼此以 數個（多是2個）碳原子所隔離，這樣，如果生成多個重複基 ((^^-(:出-:^時’其中q=1至7 ’就形成重複基。 除醯基外，R3，R4，Rs或RlG特佳是低烷基，尤其是甲基 或乙基；低烷氧基羰基-低烷基，特別是甲氧基羰基甲基或 2_(第二-丁氧基备基）乙基；竣基低院基，特別是叛基甲基 或2-羧基乙基；或氰基-低烷基，特別是2•氰基乙基。 有達3 0個碳原子的醯基基團R3，R4，，R8，R9或 R10是衍生自羧酸’如需要作官能修改’有機磺酸，或填酸， 如焦磷·酸或正填酸，如有需要行酯化。 指定為醯基的Ac1是衍生自羧酸，如有需要作官能修改， 93522.doc •13- 1324604

Y f要是次式Y_C(=W)-之—，其中w是氧，硫，或亞胺基，^ 疋虱’有達29個碳原子的煙㈣，烴基氧基rG〇·，胺基或 經取代的胺基，特別是式作㈣rGrGn•之—（其中&。基圏 可彼此相同或相異）。 煙基（煙屬基團）是非援再彡, ;疋非％形（脂肪族），碳環，或碳環 碳環烴屬基團’各有達29個碳 厌原千，主要是達1 8個，較启 是達12個碳原子，是飽和的哎 J次不飽和的，未經取代的哎4j 取代的。除了 -，=，或多個碳原子外，非環形及/或環形

部分可含相同的或不同的雜原子，如氧’硫及氮·於後一 情形’稱作雜環基團（雜環基基團）或雜環·非環基團。 不飽和的錢是這樣的基團，其含—或多個，特別是共 軛的及/或分離的，多鍵(雙鍵或三鍵)。環形基團一詞也包 括有共㈣鍵的芳㈣及㈣㈣㈣，例㈣中至少一 個6-員的碳環或5-至8·員的雜環基環含最多數目的非累積 雙鍵。雜環基團中至少一個環是6•員的芳香環(即苯 環）’界定為芳基基團。

非環形未經取代的煙屬基團以❶主要是直鍵或支鍵的低烧 基低稀基·’低鏈二縣_，或低块基基團。低院基r〇是， 例如，甲基’乙基，正-丙基，異丙基，正丁基，異丁基， 第二-丁基’或第三-丁基，以及正_戊基，異戊基，正_己基， 異己基，及正-庚基；低烯基是，例如，烯丙基，丙烯基， ^丙烯基’ 2·或3·曱丙稀基，及2_或3_丁烯基；低鏈二稀基 疋例士 1-戊-2,4-一炼基，低块基是，例如，丙块基或 2_丁炔基。於對應的不飽和的基團中，雙鍵主要是位於， 93522.doc •14- 丄“4604 以自由價為標準，較α_位置為高的位置。 烤；環，團R。主要是單，雙·’或多環形環燒基-，環 烯基-或環二稀基基團，或對應的芳基基團。較佳 多14個’特別是12個環碳原子及3_至8_，較佳是5_至== 佳是6_員的環，其也可帶有一或多個，例如二個，非_ 如前述者，特別是㈣基基團，或其他碳環基團。 夕反U基團是這樣的基團，其中無環基團，特別是有最 夕個較佳疋最多4個碳原子的基團，如甲基，乙美，及 乙烯基，帶有一或多個碳環，如果需要是上述芳香其團。 特別述及的㈣基·低及芳基·㈣基基團，以及其在土環及/ 或仙不飽和的類似基團，其是於鏈的終端碳上帶有環。 班環烷基R°最多是有3至達1〇個碳原子，是例如，環丙基， % 丁基，％戊基，環己基，環庚基，及環辛基，以及雙環 [2,2,2]辛基，2_雙環庚基，及金剛烷基，其也可是經 1、2或多個例如低烷基基團，特別是曱基基團，取代的； 裒烯基是例如，則述的於1 -，2-或3位有雙鍵的單環環烷 基。環烷基-低烷基或-低烯基是，例如，前述一個環烷基基 團取代的-甲基，_1_或_2·乙基，q•或·2_乙烯基，小，·2·， 或-3-丙基或-烯丙基，以於線性鏈端取代的為佳。 芳基基團R。最主要的是苯基及萘基，如卜或2_萘基，聯 笨基，如4_聯苯基，以及蒽基，苐基與甘菊藍基，及其有 一或多個飽和環的芳香族類似物。較佳的芳基_低烷基及_ 低烯基是，例如，有終端苯基基團的苯基_低烷基基或苯基 -低烯基，例如苄基，苯乙基，^，^或％苯基丙基，二苯基 93522.doc -15- 0U4 甲游基，及肉桂基’以及“或2_蔡基甲基。芳基 J以疋未經取代的或經取代的。 =園右包括雜環-非環基團，主要是單環，但也是雙 次：㈣’有芳香族特點的氣…塞…惡-，鉢"惡嘻-， :二’二氮或四氮環基團，以及此型的對應的雜環基園， =分或主要是全部餘和的；如有需要，例如在上述碳 方基基團的情形’此等基團可帶有另外的非環，碳環， 或雜環基團及/或經官能基作單.，二_或多取代的。雜環-非 %基團中的無非環部分有如對應碳環非環基團所作的定 ^最主要的是未經取代的或以氮，氧，或硫原子取代的 單衣基目如2-»丫丙咬基，特別是此型的芳香基圓，如口比 咯基’例如2-吼咯基或3_吼咯基…比啶基，如2_, 3-或4_〇比 啶基’以及噻吩基，例如2_或3_噻吩基，呋喃基，例如2_ 呋喃基’·類似的有氧，硫或氮的雙環基團，例如吲哚基， 典型的是2·或3·十朵基，㈣基，典型的是2_或4_噎琳基， 異喹啉基，典型的是3_或5_異喹啉基，苯并呋喃基，色烯基， 典型的是3-色烯基，或苯并噻吩基，典型的是二或弘苯并噻 吩基；較佳的有數個雜原子的單環及雙環基團是，例如， 咪唑基，典型的是2-咪唑基，嘧啶基，典型的是2_或4_嘧啶 基’噁唑基’典型的是2_噁唑基，異噁唑基，典型的是弘 異噁唑基，或噻唑基，典型的是2-噻唑基，及笨并咪唑基， 典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2_苯并噁唑 基，或喹唑啉基，典型的是2-喹唑啉基《也可考慮到適宜 的部分或主要是全部飽和的類似基團，如2_四氫咳鳴基， 93522.doc 16 4四虱Π夫喃基’2 -或3 -η比p各炫美，9 ^ d 疋谷[丞，2-’ 3-’或4_六氫吡啶基， 以及2-或3-嗎福琳基，2.或3_硫代嗎福琳基，2_呢嗓基，及 N，N-雙-低院基·2_0底嗪基基團。此等基團也可帶有一或多 個非％ ’碳環，或雜環基團，特別是前述者。雜環·非環基 團主要是街生自有最多7個，較佳是最多4個碳原子的非環 基：，例如前述者’且可帶有一，二，或多個雜環基團， 如前述者，此環可能經由其氮原子聯於脂肪族鏈上。 如前所述，烴基（包括雜環）可經一，二或多個相同或不 同的取代基（官能基）取代；可考慮及一或多個下述取代基： 低烷基；自由態，醚化的及酯化的羥基；羧基及酯化的羧 基，氫硫基-及低烷基硫基·及，如有需要，經取代的苯基硫 基；自素原子，典型的是氣及氟，但也有溴及碘；齒素低 烷基，以甲醯基（即醛）及酮基，或是對應的縮醛或縮酮，出 現的氧基，疊氮基；确*基，氰基，初級，二級及較佳是三 級胺基，胺基•低烷基，單-或二經取代的胺基_低烷基，以 習用保護基（特別是低烷氧基羰基，典型的是第三·丁氧基羰 基）低伸烧基二氧基保護的初級，二級胺基，及自由態或官 能修改的磺基’典型的是自由態的或鹽形式的磺胺醯基或 磺基。此烴基基團也可帶有胺甲醯基，脲基，或胍基，其 是自由態的或帶一或二個取代基，及氛基。上述"基"字也 有個別基的意義。 鹵素低烷基較佳含1至3個鹵素原子；較佳是三氟甲基或 氣曱基。 烴基中以取代基存在的醚化的羥基是，例如，低烷氧基， 93522.doc 17 1324604 的疋一甲氧基乙氧基_，丙氧基_，異丙氧基·，丁氧基 及第-丁氧基’其可以是經取代的，特別是以⑴雜環 基，其可以較佳是有4至12個環原子，不飽和的，或部分或 全部飽和的，是單或雙環，且可含達三個選自氮，氧及硫 的雜原子’最主要的是„比p各基，例如2_咐洛基或比洛基， 吡啶基，如2-，3-或4-吼咬基，以及嗔吩基，例如2_或3•售 吩基，或呋喃基，例如2-呋喃基，吲哚基，典型的是2_或3_ 吲哚基’喹啉基，典型的是2_或4_喹啉基，異喹啉基，典型 的是3-或5-異啥琳基，苯并吱喃基，典型的是2苯并咬喃 基，色烯基，典型的是3_色烯基，笨并噻吩基，典型的是 2-或3-苯并噻吩基；咪唑基，典型的是卜或2_咪唑基，嘧啶 基，典型的是2-或4-嘧啶基，噁唑基，典型的是2_噁唑基， 異噁唑基，典型的是3_異噁唑基，噻唑基，典型的是2_噻唑 基，苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基， 典型的是2-苯并噁唑基，喹唑啉基，典型的是2_喹唑啉基， 2-四氫呋喃基，4-四氫呋喃基，2-或4-四氫吡喃基，卜，2_ 或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-六氫吡啶基，丨_，2_或3_嗎福啉 基，2-或3-硫代嗎福啉基，2-哌嗪基，及]^，；^，_雙_低烷基_2_ 哌嗪基；也由（ii)鹵素原子取代，例如於2_位作單_，二_， 或多取代的’如2,2,2-三氯乙氧基，2·氣乙氧基，或2_碘乙 氧基基團，或（iii)以羥基取代，或（iv)低烷氧基基團取代， 各較佳是單取代的’特別是於2-位，如2-甲氧基乙氧基基 團。此類醚化的羥基也是未經取代的或經取代的苯氧基基 團及苯基-低烷氧基基團，如主要的苄基氧基，二苯甲基氧 93522.doc -18· 1324604 基，及三苯基f氧基（trityloxy)’以及雜環基氧基基團，其 中雜環基可有較佳是4至！2個環原子，可以是不飽和的，或 部分或全部飽和的，是單_或雙環，且可含達選自氮，氧， 及硫的雜原子，且最主要是吡咯基，例如2_吡咯基或3·吡咯 基，吡啶基，如2-, 3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2•或 3-噻吩基，呋喃基，例如2_呋喃基，吲哚基，典型的是 或3-吲哚基，喹啉基，典型的是2_或4_喹啉基，異喹啉基， 典型的是3-或5-異喹啉基，苯并呋喃基，典型的是2_苯并呋 喃基’色烯基，典型的是3-色烯基，苯并噻吩基，典型的 是2-或3-苯并噻吩基；咪唑基’典型的是丨_或2_咪唑基，嘴 咬基，典型的是2-或4-唆咬基，嗯η坐基，典型的是2_喔β坐基， 異β惡唾基，典型的是3 ·異°惡β坐基，嘍β坐基，典型的是2 _嘆唾 基’苯并咪唑基，典型的是2-苯并咪唑基，苯并噁唑基， 典型的疋2 -苯并〇惡唾基，啥1>坐琳基，典型的是2_嗜唾琳基， 2 -四虱β夫嗔基’ 4 -四氫咬。南基，2 -或4_四氫η比喃基，ι_，2_ 或3-。比略啶基，1_，2-，3-或4-六氫吡啶基，1-，2-或3-嗎福琳 基’ 2-或3-硫代嗎福琳基’ 2-派嘻基’或Ν，Ν'-雙-低烧基略 嗪基；特別如2-或4-四氫吡喃基氧基。 本文中所謂羥基包括曱矽烷基化的羥基，典型的是，例 如’三-低烷基甲矽烷基氧基，典型的是三甲基曱矽烷基氧 基及二甲基-第三-丁基曱矽烷基氧基，或苯基二_低烷基曱 矽烷基氧基及低烷基-二苯基甲矽烷基氧基。 作為取代基存在於烴基内的S旨化的經基是，例如，低院 酿基氧基。 93522.doc -19- 1324604 作為取代基存在於烴基内的酯化的羧基是這樣的基團， 其中氫原子由一個有上述特點的烴基基團取代，較佳是低 炫基-或苯基-低烷基基團；酯化的羧基的例是低烷氧基羰基 或苯基-低烷氧基羰基在苯基部分取代的，主要的是甲氧 基’乙氧基，第三-丁氧基’及苄基氧基羰基，以及内酯化 的幾基。 作為烴基取代基的初級胺基_NH2也可以習用保護基保護 的形式存在。二級胺基帶有代替二個氫原子之一的烴基， 較佳是未經取代的’典型的是上述之一，主要的是低烷基， 也可以經保護的形式存在。 作為烴基内的取代基存在的三級胺基帶有二個不同的 或，較佳是相同的烴基基團（包括雜環基團），如此處所述的 未經取代的烴基，特別是低烷基。 較佳的胺基是式Rn(Ri2)N_的基團，其中及各獨立 是氫，未經取代的非環形Cl_C7烴基（如主要是Ci_c4烷基或 CrC4烯基）或單環芳基，芳烷基，或芳烯基，如有必要是以 CrC4-烷基，C^-C4烷氧基，鹵素，及/或硝基取代的，並有 最夕10個被原子’其中含碳的基團可經由碳·碳鍵，或氧原 子，硫原子或氮原子互相聯接，必要時並以煙基取代。於 此情形，其與胺基的氮原子形成含氮的雜環。下面為主要 勺較佳胺基的例.一-低烷基胺基，典形的是二甲基胺基或 二乙基胺基，N-吡咯啶基，咪唑+基，N_六氫呲啶基，Ν· 派嗪基，4-低烧基N_D辰嗓基，嗎福琳基，硫代嗎福琳基及 N-旅嗪基或4_甲基_嗪基，以及：苯基胺基及二节基胺 93522.doc •20· 1324604 基需要時取代的，主要是於苯基部分，例如以低烷基，低 烷氧基，齒素，及/或硝基取代的；保護的基團，主要是低 烷氧基羰基胺基，典型的是第三-丁氧基羰基胺基，苯基· 低炫·氧基羰基胺基，典型的是4-甲氧基节基氧基羰基胺 基’及9-第基甲氧基羰基胺基。 胺基-低烷基是最主要的於低烷基1-位由胺基取代的，主 要是胺基甲基。 單-或二經取代的胺基·低烷基是以一或二個基團取代的 胺基-低烷基’其中胺基-低烷基最主要地是以胺基於低烷基 鏈的1 -位取代，主要是胺基曱基；此處的胺基取代基較佳 是（如果胺基内有二個獨立的取代基）來自低烷基，如甲基， 乙基或正-丙基，羥基-低烷基，典型的是2_羥基乙基，C3_C8 環烧基，特別是環己基，胺基_滴烧基，典型的是3胺基丙 基或4-胺基丁基，N-單-或Ν,Ν-二（低烷基）_胺基_低烷基， 典型的疋3-(Ν，Ν-二甲基胺基）’胺基，N—單低烷 基胺基及Ν-單-或Ν，Ν-二-(羥基-低烷基）胺基。 一經取代的胺基-低烷基也是經由氮原子聯於低烷基的5 或6員飽和的或不飽和的雜環（較佳是聯於卜位），並有〇至 2，特別是0或1個選自氧，氮及硫的其他雜原子，其是未經 取代的或經取代的，特別是以一或二個選自低烷基，典型 的疋曱基，及氧取代的。此處較佳是N—吡咯啶基（丨·吡咯啶 基）’ N-六氫吼咬基（1-六n定基），N♦秦基（ι_π底唤基）， 4-低烷基N-哌嗪基’典型的是4·甲基小哌嗪基，咪唑啉基（卜 ㈣基）’嗎福琳基（4·嗎福琳基），或硫代嗎福琳基， 93522.doc •21 · 1324604 硫代嗎福啉基’或s，s-二氧硫代嗎福啉基。 低伸烷基二氧基主要是亞甲基二氧基。 τ有一或一個取代基的胺曱酿基主要是胺基獄基（胺曱 醯基）’其疋於氮上以一或二個基團取代的；此處的胺基取 代基較佳是（如果各胺基中的2個取代基是彼此獨立的）低烷 基，如主要是甲基，乙基，或正-丙基，羥基·低烷基，典型 的疋2-羥基乙基，CrC8環烷基，主要是環己基，胺基_低烷 基，典型的是3-胺基丙基或4_胺基丁基，n-單·或队…二（低 烷基）-胺基-低烷基，典型的是3_(n，n_二甲基胺基）丙基，胺 基，N-單-或Ν，Ν·二-低烷基胺基及斗單-或队…二·（羥基-低 烷基）胺基，於胺基胺甲醯基中二經取代的胺基也是5或6_ 員的，飽和的或不飽和的聯有氮原子及〇至2個，主要是〇 或1個其他選自氧，氮，及硫的雜原子的雜環，其是未經 取代的或經取代的，特別是經一或二個如下基團取代的， 低烧基，典型的是甲基，以及氧。較佳是吼㈣基（1“比洛 啶基）’六氳吧啶基（1_六氫吼啶基），哌嗪基〇·哌嗪基” 4· 低烧基Ν娘秦基，典型的是4_甲基派嗪基，咪。坐咐基（1 -味 坐基）馬福琳基（4_嗎福琳基），或硫代嗎福啉基，S-氧-硫 代嗎福琳基或S，S·二氧硫代嗎福淋基。 〇由有機s g文衍生出的醯基，此處稱作Ay，主要是有次式 2的基圏其中是上述一般定義及特殊定義的烴 基，此處主要指後者。特佳的是低就基苯基石黃酿基，主要 疋4-甲本續酿基。 何生自麟酸的酿基，如必要是醋化的，此處稱作，主 93522.doc -22- 1324604 要是式R0O(RGO)P(=〇)-基團，其中r0彼此獨立是如上述〆 般定義及特殊定義。 此處及前述關於取代基的還原數據被認作是較佳的。 根據本發明，較佳的化合物是，例如，其中R0為有下述 定義者：低烷基’特別是甲基或乙基，胺基_低烷基，其中 胺基未經保護的或以習用的胺基保護基保護的—特別是以 低烧氧基幾基，典型的是第三_低烧氧基幾基’例如第三_ 丁氧基羰基保護的一例如胺基甲基，R，S-’R-或較佳是s-卜 胺基乙基’第三-丁氧基羰基胺基曱基或r’ s_，R_，或較 佳疋S-1-(弟二-丁氧基炭基胺基）乙基’缓基·低炫基，典裂 的疋2-缓基乙基，低燒氧基幾基_低烧基，典型的是2_(第三 -丁氧基羰基）乙基，氰基-低烧基，典型的是2_氰基乙基， 四氫吡喃基氧基-低烷基，典型的是4_(四氫吡喃基氧基甲 基，嗎福啉基-低烷基，典型的是2_(嗎福啉基）乙基，苯基， 低烷基苯基，典型的是4-曱基苯基，低烷氧基笨基，典型 的是4-甲氧基苯基咪唑基-低烷氧基苯基，典型的是 4-[2-(咪唑-1-基）乙基]氧基苯基，羧基苯基，典型的是4-羧 基苯基，低烷氧基羰基苯基，典犁的是4_乙氧基羰基苯基 或4-曱氧基笨基，齒素-低烧基苯基，典型的是4_氣甲基苯 基，吡咯啶基笨基，典型的是4-吡咯啶基笨基，咪唑-卜基 笨基，典型的是4-(咪唑·i-基）笨基，哌嗪基苯基，典型的 是4-哌嗪基苯基，（4-低烷基哌嗪基）苯基，典型的是4_(‘ 甲基哌嗪基）苯基，嗎福啉基苯基，典型的是4_嗎福啉基笨 基，吡咯啶基低烷基笨基，典型的是4_吡咯啶基曱基苯基， 93522.doc -23- 1324604 咪°坐-1-基-低炫基苯基，典型的是4_(11米11坐_1_基甲基）苯基， 哌嗪基-低烷基苯基，典型的是4_哌嗪基甲基苯基，（4_低烷 基哌嗪基曱基）-苯基，典型的是4_(4·曱基哌嗪基曱基）苯 基，嗎福啉基-低烷基苯基，典型的是4_嗎福啉基曱基苯基， 哌嗪基羰基笨基，典型的是4-哌嗪基羰基笨基，或（4_低烷 基-哌嗪基）苯基，典型的是4-(4-甲基哌嗪基）苯基。 車乂佳的酿基基團Ac1是缓酸的酿基基團，其是以次式 R-CO-為特點，其中r〇具有上述烴基基團R〇之一般與較佳 意義。此處特佳的R0基團是低監’特別是甲基或乙基，胺 基-低焼基’其中胺基是未經保護的或以習用的胺基保護基 保護的，特別是以低烧氧基羰基保護的，典型的是第三低 烷氧基羰基，例如第三·丁氧基羰基，例如胺基曱基，R， S-’R-’或較佳是S-1-胺基乙基，第三-丁氧基羰基胺基甲 基’或R ’ S- ’ R- ’或較佳是s-i-(第三-丁氧基羰基胺基）乙 基，羧基-低烷基，典型的是2-羧基乙基，低烷氧基羰基_ 低烷基，典型的是2_(第三_ 丁氧基羰基）乙基，四氫n比喃基 氧基-低烷基’典型的是4-(四氫n比喃基）氧基甲基，苯基， 咪唑基-低烧氧基苯基，典型的是4_[2_(咪唾—丨基）乙基]氧 基苯基’竣基苯基，典型的是4_羧基苯基，低烷氧基羰基 苯基，典型的是4-乙氧基羰基苯基，齒素_低烷基苯基，典 型的是4-氯曱基苯基，咪唑基苯基，典型的是4_(咪唑 基）苯基’ Ν·°比咯啶基-低烷基苯基，典型的是4-N-吡咯啶基 甲基苯基’略嗪基·低烷基苯基’典型的是4-哌嗪基曱基笨 基’（4-低烷基哌嗪基甲基）苯基’典型的是4_(4_曱基哌嗪基 93522.doc • 24· 丄324604 甲基）苯基，嗎福啉基·低烷基苯基，典型的是4_嗎福啉基曱 基苯基’派嗪基羰基苯基，典型的是4_哌嗪基羰基苯基， 或（4-低烷基哌嗪基）苯基，典型的是4_(4_甲基哌嗪基）笨基。 又一較佳醯基Ac1是衍生自碳酸單酯，可以次式rG_〇_c〇_ 表不其特點。低烷基基團，特別是第三_ 丁基，是此等衍生 物中較佳的烴基R0。 另一較佳醯基Ac1是衍生自碳酸（或硫代碳酸）的醯胺，其 特點可以式R0HN-C(=W)-或R〇R〇N_C(=w)·表示，其中尺〇基 團彼此獨立如上述，W是硫，特別是氧。特定地說，其中 Ac1是式R〇HN-C(=W)-時化合物是較佳的，其中w是氧，R〇 有如下之定義：嗎福啉基-低烷基，典型的是2_嗎福啉基乙 基，苯基，低烷氧基笨基，典型的是4_甲氧基苯基或4_乙氧 基苯基’缓基苯基’點型的是續基苯基，或低燒氧基幾 基苯基’典型的是4-乙氧基羰基苯基。 較佳的次式R0-S〇2-之醯基Ac2，其中汉〇是上述一般意義 及特定意義的烴基，是低烷基苯基磺醯基，典型的是4曱 本確酿基。 如P是0,鍵合於蛋原子的1是不帶電荷的。如口是丨，則 必須有r4,且鍵合於氮原子的m4(四級氮）則是帶正電荷 的。 脂肪族’碳環，或有達29個碳®早計尸nt 屄原千奴裱-脂肪族基團，或 有達20個碳原子及達9個雜原子的雜产十灿s 丁们雜級或雜環-脂肪族基 團，或有達30個碳原子的醯基，較 佳疋付合上述對應的R3 及R4的疋義。特佳是Rs是低烧基，特b田甘 符佳疋曱基，或最佳是 93522.doc -25- 1324604 氫。 z主要是低烷基，最主要是甲基或氫。 如果環A沒有以波形線表示的二個鍵，則式I中以數目1， 2 ’ 3及4表示的按原子間無雙鍵（四氫化衍生物），只有單鍵， 而環B是芳香族（於式j中以8及9及1〇及11標出的碳原子間 有雙鍵）。如果環B中沒有以波形線標出的二個鍵，則式工中 以8, 9, 10及11所示的碳原子間無雙鍵（四氫化的衍生物）， 而環A是芳香族（式Ϊ中以1及2標出的及3與4標出的碳原子 間的雙鍵）。如果環AAB中無波形線所示的總數為四的鍵，馨 並以總數8個氫原子所代替，則式I中以1，2，3，4，8，9， 10及11標出的碳原子間無雙鍵（8氫化的衍生物），只有一個 單鍵。 由於其性貝的關係，本發明化合物可以其醫藥上，即生 理上，可接受的鹽的形式存在，先決條件是其含有生成鹽 的基團。分離及純化時也可用其醫藥上不能接受的鹽。但 :、療使用時，只症用其醫藥上可接受的鹽，且以此等鹽 為佳。 有自由態基團，如自由態石黃基，構酿基，或幾基 物m的形式存在，較佳是有生成鹽的驗基的 醫樂上可接受的鹽。此 « 等瓜了為初級金屬或銨鹽，如鹼金 屬或鹼土金屬鹽，例如 皆的古秘於 評錢或鈣鹽，或是具氨或適 且的有機胺的銨鹽，特 -j疋—、·及早胺及雜環鹼基，例如三 乙基胺，三-(2-羥基乙基） 兵听嗓 乙基六虱°比咬或N，N’-二甲 93522.doc 26- 1324604 有驗性質的本發明化合物也可以加成鹽存在，特別是與 無機或有機酸生成的酸加成鹽，但也可以季鹽形式存在 所以，有鹼性基團，如胺基，作為取代基的化合物可與— 般的酸生成酸加成鹽《適宜的酸是，例如，氫齒素酸，例 如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸或高氣酸，或脂肪族， 脂環族’芳香族或雜環叛酸或績酸，如甲酸，乙酸，丙酸， 丁二酸，乙醇酸，乳酸，蘋果酸’酒石酸，檸檬酸，富馬 酸’馬來酸’經基馬來酸’草酸，丙酮酸，苯基乙酸，笨 甲酸，對-胺基苯甲酸’鄰胺基苯甲酸，對_羥基苯曱酸，水 楊酸’對-胺基水楊酸’雙經基萘酸，甲烧確酸，乙烧績酸， 羥基乙烧磺酸，伸乙基二磺酸’南苯磺酸，甲苯磺酸，萘 磺酸或亞磺酸’以及曱硫胺酸，色胺酸，賴胺酸，或精胺 酸，以及抗壞血酸。 鑑於自由態化合物（特別是式I)與其鹽的形式，包括可用 作中間體的鹽’例如純化或確認新穎化合物的鹽，及其溶 劑合物’有密切關係，本文中任何有關自由態化合物的參 考也適用於對應的鹽’其溶劑合物，例如水合物。 式 A ’ B ’ C ’ D ’ I ’ II，ΙΠ ’ IV，V，VI化合物，特別是 Rs是氫的化合物’具有有價值的藥理性質。 在本文中述及基團的基時’其一般定義在合宜時都可以 本文中更特定的定義代替。 較佳是式I ’ II，III，IV，V，VI化合物，其中r^R2彼 此獨立是低烷基，已鹵素取代的低烷基，C6-C14芳基，羥基， 低烷氧基’笨基-低烷氧基，笨基氧基，低烷醯基氧基，苯 93522.doc •27· 1324604 曱醯基氧基，胺基，低烷基胺基，低烷醯基胺基，苯基·低 烷基胺基，N，N-二低烷基胺基，N，N_二-(苯基-低烷基）胺 基，氰基，曱硫基，低烷基硫基，羧基，低烷氧基羰基， 胺甲醯基，N-低烷基胺曱醯基，Ν,Ν-二-低烷基胺甲醯基， 磺基，低烷磺醯基，低烷氧基磺醯基，胺基磺醯基，Ν-低 烷基胺基磺醯基或Ν，Ν-二-低烷基胺基磺醯基；鹵素，低烷 氧基；C6-C14芳基氧基；C6-C14芳基-低烷氧基；低烷醯基 氧基；C6_Ci4芳基幾基氧基；一低烧基作單代的或二取代的 胺基’ C6_Ci4芳基’ C6-Ci4芳基-低焼基，低烧酿基或C6_Ci2 芳基羰基；氰基；硝基；氫硫基；低烷基硫基；C6-C14芳基 硫基；Ce-C〗4芳基-低烷基硫基；低烷醯基硫基；c6_Cl4芳 基-低烷醯基硫基；羧基；低烷氧基羰基，C6-C14芳基·低烷 氧基羰基；Ce-Cw芳基氧基羰基；胺曱醯基；N_單-或N,N_ •一低烧基取代的胺甲酿基，C6_Ci4方基或C6_Ci4芳基-低炫 基；續基；CVC!4芳基ί黃酿基；C6-C14芳基-低烧續醢基； 低烧確酿基；或以低烧基作N-單-或Ν,Ν-二經取代的胺基績 酿基；C6-Ci4芳基或C6-Ci4芳基-低烧基，其中c6-C14芳基是 環系統内有6至12個碳原子的芳基基團，其是未經取代的或 經鹵素取代的’苯基或萘基，羥基，低烷氧基，苯基_低烷 氧基，苯基氧基，低烷醯基氧基，苯曱醯基氧基，胺基， 低烧基胺基’低烧醯基胺基’笨基-低烧基胺基，Ν,Ν-二-低烧基胺基’ N，N-二-(笨基-低烧基）胺基，氰基，氫硫基， 低烷基硫基’羧基，低烷氧基羰基，胺甲醯基，N_低烷基 胺甲醯基’ Ν,Ν-一_低烧基胺曱酿基，續基，低燒確酿基， 93522.doc -28 - 1324604 低烷氧基磺醯基，胺基磺醯基，N_低烷基胺基磺醯基或n，n 一-低烧基胺基續§墓基； η及m各獨立是〇或1或2，較佳是〇 ; R3 ’ R4 ’ Rs ’ R1Q各獨立是氫，低烷基，低烯基或低鏈二 烯基，其各是未經取代的或單取代的或多取代的，較佳是 以獨立選自如下的基團作單或二取代的，低烷基；羥基； 低烷氧基，其是未經取代的或以⑴有4至12個環原子的雜 環，其是不飽和的m全部飽和的或部分飽和的，是單環或雙 環，可含達4個選自氮，氧及硫的雜原子，最主要的是吡咯 基’例如2-11比咯基或3-吡咯基’》比啶基，例如2-，3-，或4_ 吡啶基，或廣義上也是噻吩基，例如2_或3·噻吩基，或呋喃 基’例如2-呋喃基，吲哚基’典型的是2_或3吲哚基，喹琳 基，典型的是2-或4-喹啉基’異喹啉基，典型的是3_或5_ 喹啉基，笨并呋喃基，典型的是2_苯并呋喃基，色烯基， 典型的是3-色烯基，苯并噻吩基，典型的是2_或3_苯并噻吩 基，°米°坐基，典型的是卜或^^米嗤基，喷咬基，典型的是2_ 或4-嘲咬基’噁唑基，典型的是2_噁唑基，異噁唑基，典型 的是3-異噁唑基’噻唑基，典型的是2_噻唑基，苯并咪唑基， 典型的是2-苯并咪唑基’苯并噁唑基，典型的是2_苯并噁唑 基’啥唾啉基，典型的是2_喹唑啉基，2_四氫呋喃基，4_ 四氫吱喃基4-四氫吡喃基，1-，2-或3-吡咯啶基，1·，2-, 3-或4-六氫吼啶基，丨_，2_或3_嗎福啉基，2_或3•硫代嗎福啉 基’ 2-哌嗪基或n，N’-雙-低烷基-2-哌嗪基，（ii)以鹵素，（丨⑴ 以經基或（iv)以低烷氧基作單·，二-或三取代的；苯氧基； 93522.doc •29· 1324604 苯基-減氧基；雜環基氧基，其中雜環基是料基，例如 Μη各基或3-°比洛基’。比唆基，例如2_，3-或…基，或 廣義上也是㈣基，例如2•或Μ吩基，Μ絲，例如^ 咬喃基，㈣基，典型的是2_或3_,絲，㈣基，典型的 是2-或4-㈣基，異料基，典型的是3•或5_㈣基，苯并 吱絲，典型的是2·笨并W基，色烯基，典型的是3_色稀 基，苯并㈣基，典型的是2•或3·苯并㈣基，㈣基典 型的是1_或2·咪唾基，Μ基，典型的是2·或4·㈣基"惡 唑基，典型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是％異噁唑基， 塞嗤基’典型的是2-㈣基’苯并咪哇基，典型的是2苯并 咪唑基，苯并噁唑基，典型的是2_苯并噁唑基，喹唑啉基， 典型的是2-喹唑啉基，2-四氫呋喃基，4_四氫呋喃基，2_ 或4-四氫吡喃基，丨_，2•或3_吡咯啶基’ ^^弘或扣六氫吡 咬基1_，2_或3-嗎福琳基，2-或3-硫代嗎福琳基，2-派唤 基或Ν，Ν’-雙-低烷基_2_哌嗪基，如主要是2_或4•四氫β比喃基 氧基，低烷醯基氧基；鲮基；低烧氧基羰基；苯基_低烷氧 基ik基’虱&基’低院基硫基，苯基硫基；齒素；鹵素-低 烧基，氧（1-位除外’因為會成醯基）；疊氮基；硝基；氰基； 胺基；單-低烷基胺基；二_低烷基胺基；吡咯啶基；咪唑d_ 基，N~六氫吡啶基；N-哌嗪基；4-低坑基哌嗪基；嗎福啉 基；硫代嗎福啉基；二苯基胺基或二苄基胺基，未經取代 的或於笨基部分以低烷基，低烷氧基，鹵素及/或硝基取代 的；低烷氧基羰基胺基；未經取代的或苯基部分以低烷基 或低烧氧基取代的苯基-低烷氧基羰基胺基；第基甲氧基羰 93522.doc •30- 1324604 基胺基；胺基低烷基；單經取代的或二經取代的胺基-低烷 基’其中胺基取代基是選自低烷基，羥基_低烷基，c3_c8 環烷基，胺基-低烷基’ N-單·或N，N-二（·低烷基）胺基烷基， 胺基’ N-單-或N，N-二·低烷基胺基及n-單·或N,N_:_(羥基-低烧基）胺基；°比11各咬基-低烧基；六氫。比咬基-低烧基；。底 嗪基-低烷基；4-低烷基哌嗪基-低烷基；咪唑_丨_基_低烷基； 嗎福说基-低烧基’硫代嗎福琳基_低烧基；§ _氧-硫代嗎福 啉基-低烷基；s，S-二氧硫代嗎福啉基-低烷基；低伸烷基二 氧基；胺續酿基；績基；胺甲醯基；腺基；胍基；氰基； 胺基羰基（胺甲醯基）及胺基羰基氧基，其為以一或二個氮上 的基團取代的’其中胺基取代基是彼此獨立選自由低烷 基，經基低烧基’ C3-C8環炫基，胺基-低烧基，N-單-或N，N_ 二（-低烷基.）胺基-低烷基，胺基，N-單-或N，N-二-低烷基胺 基及N-單-或N，N-二-(經基-低烧基）胺基所構成的群；比洛 啶基羰基；六氫吡啶基羰基；哌嗪基羰基；4-低烷基哌嗪 基幾基；°米β坐淋基幾基；嗎福啦基Μ基；硫代嗎福琳基幾 基；S-氧-硫代嗎福啉基羰基；及S，S-二氧硫代嗎福啉基； 苯基，萘基，苯基-低烷基或有終端苯基基團的笨基-低 烯基，其是未經取代的或以上述作為取代基的低烷基，低 烯基或鏈二烯基基團作單或二取代的； 或雜環基-低烧基，其中雜環基是°比p各基，例如2 - °比哈基 或3-吡咯基，吡啶基，例如2-, 3-或4-吡啶基，或廣義上是 嗔吩基，例如2 -或3 - °塞吩基，或°夫喃基，例如2 -咬。南基，0引 °朵基’典型的是2 -或3 -D引°朵基’嗤淋基，典型的是2 -或4- 93522.doc • 31 - 1324604 噎琳基’異料基’典型的是3_或5_料基，苯并吱喃基， 典型的是2-苯并咬喃基’色稀基，典型的是3_色稀基，苯并 噻吩基，典型的是2-或3-苯并噻吩基，咪唑基，典型的是^ 或2-㈣基’㈣基，典型的是2_或4^咬基，十坐基，典 型的是2-噁唑基，異噁唑基，典型的是3_異噁唑基，噻唑基， 典型的是2-噻唑基，苯并咪唑基，典型的是2_苯并咪唑基， 苯并噁唑基，典型的是2-苯并噁唑基，喹唑啉基，典型的 是2-嗤唾淋基，2-四氫吱喃基 °比喃基，1 -，2-或3-°比洛变基 ’ 4_四氫呋喃基，2_或‘四氫 ’ 1 ·，2-，3-或4-六氫吼π定基， 1-，2-或3-嗎福啉基，2-或3-硫代嗎福啉基，2_哌嗪基或ν，ν，_ 雙-低烷基-2-哌嗪基，其於每一情形是未經取代的或以上述 作為低烷基’低烯基，或低鏈二烯基的取代基作單取代或 二取代的； 或次式Y-C(=W)-之醯基，其中W是氧及γ是氫，r〇 R°-0-，R〇NH-，或R〇R〇N-(其中R〇基團可相同或相異）， 或 次式rq-so2-之醯基， 式II化合物也可沒有R4 ; 或 式II無R4，式I之氫或CH3.及 R·3是次式Y-C(=W)-之醯基，其中w是氧及γ是氣，R〇 R°-0-，R0NH- ’或R〇R〇N-(其中R〇基團可相同或相異）， 或 是次式RG-S〇2-之醯基， 93522.doc -32· 其中該基團内的R〇有如下之意義：經取代的或未經取代 的低燒基’特別是曱基或乙基，胺基-低烷基羥基-低烷基， 其中胺基是未經保護的或以習用的胺基保護基保護的，特 別是以低烧氧基羰基保護的，典型的是第三-低烷氧基羰 基’例如第三_ 丁氧基羰基，例如胺基甲基，R，S·，尺_或 幸父佳是S-ι-胺基乙基’第三_丁氧基羰基胺基甲基或R，， R- ’或較佳是S-1-(第三-丁氧基羰基胺基）乙基，羧基-低烷 基’典型的是2-羧基乙基’低烷氧基羰基-低烷基，典型的 疋2·(第三·丁氧基羰基）乙基，氰基_低烷基，典型的是2氰 基乙基，四氫吡喃基氧基_低烷基，典型的是4_(四氫吡喃基） 氧基甲基’嗎福啉基_低烷基，典型的是2_(嗎福啉基）乙基， 苯基’低烷基苯基，典型的是4-甲基笨基，低烷氧基苯基， 典型的是4-甲氧基苯基’咪唑基_低烷氧基苯基，典型的是 4·[2·(咪唑-卜基）乙基]氧基苯基，羧基苯基，典型的是扣羧 基苯基’低烷氧基羰基苯基，典型的是4-乙氧基羰基苯基 或4_曱氧基苯基’鹵素-低烧基苯基，典型的是4_氣甲基苯 基’吡咯啶基苯基，典型的是4-吡咯啶基苯基，咪唑_丨_基 苯基’典型的是4-(咪唑-1-基）苯基，哌嗪基苯基，典型的 疋4-派嗪基苯基，（4-低烧基π辰嗪基）笨基，典型的是4_(4_ 曱基β辰嗓基）本基，嗎福琳基苯基，典型的是4_嗎福琳基苯 基，°比η各咬基低烧基苯基，典型的是比洛咬基甲基苯其， 味°坐-1-基-低烧基苯基，典型的是4_(味。坐_丨_基甲基）苯基， 哌嗪基-低烷基苯基，典型的是4-哌嗪基曱基苯基，（4_低烷 基哌嗪基甲基曱）-苯基，典型的是4_(4_甲基哌嗪基甲基）笨 93522.doc -33- 1324604 基，嗎福啉基-低烷基苯基，典型的是4_嗎福啉基甲基苯基， 派嗓基録苯基，典型的是4_。底嗪基㈣苯基，或（4_低烧 基°底嗓基）笨基，典型的是4-(4-甲基娘嗓基）苯基。 如果無I則p是〇，如果心及尺4都有，且每—情形是上述 基團之一（式II化合物），則13是1 ; R5是氫或低院基，特別是氫， X代表2個氫原子，代表〇,代表丨個氫原子及羥基；或代 表1個氫原子及低烷氧基； z是氫或主要是低烧基’最佳是曱基； 於式II化合物中，以波形線表示的二個鍵較佳不存在於 環A，以4個氫原子代替，環B中的二波形線共同與平行鍵 代表雙鍵； 或者於環B中無此以波形線表示的二鑑，以總數4個氫原 子代替，而環A中的二波形線各與平行鍵代表雙鍵； 或是於環A及環B中，所有4條波形鍵都沒有，由總數以固 氫原子代替； 或其鹽，如果有至少一個生成鹽的基團。 特佳的式I化合物，其中： m及η各是〇 ; R·3及R4各獨立是 氫， 低烷基，未經取代的或彼此獨立是由贄羧基；低烷氧基 羰基；及氰基作單-或二取代的，主要是單取代的； 或 93522.doc -34- 1324604 R4是氫或-CH3，及 R3是如前所定義或R3較佳是 次式RG-CO醯基，其中R0是低烷基；胺基-低烷基，其中 胺基是以未經保護的形式存在，或是以低烷氧基羰基保護 的；四氫°比喃基氧基-低烷基；苯基；咪唑基-低烷氧基苯基； 羧基苯基；低烷氧基羰基苯基；齒素-低烷基苯基；咪唑 -1-基笨基；η比咯基·低烷基苯基；哌嗪基_低烷基苯基；（4-低烧基Β底嗪基甲基）苯基；嗎福淋基_低烧基苯基，Β底嘻基幾 基苯基，或（4-低炫基旅嗪基）苯基； 或是次式R0-O-CO-之醯基，其中R〇是低烷基； 或是次式RQHN-C(=w)-之醯基，其中w是氧及R〇有如下之 意義：嗎福啉基-低烷基，苯基，低烷氧基苯基，羧基苯基， 或低烷氧基羰基苯基； 或R·3是低烷基苯基磺醯基，典型的是4_曱苯磺醯基； 另一較佳的R3基團的特定例是如下較佳式π化合物所述 者，

Rs是氫或滴烷基，特別是氫， X代表2個氮原子或代表〇 ; Z是曱基或氫； 或其鹽，如果有至少-個鹽生成基團。 特佳的式II化合物，其中 m及η各是0 ; R3及R4彼此獨立是 氫， 93522.doc 1324604 低烧基，未經取代的或以彼此獨立選自羧基；低烷氧基 羰基；及氰基的基團作單-或二經取代的，主要是單經取代 的；其中R4也可沒有； 或 R4沒有，及

R3疋來自次式R -CO的醯基’其中R0是低院基，特別翅曱 基或乙基；胺基低烷基，其中胺基是未經保護的或以低烧 氧基ik基’典型的是第三-低烧氧基幾基’例如第三_丁氧基 羰基，保護的’例如胺基曱基，r，S-，R- ’或較佳是^_ 胺基乙基’第三-丁氧基羰基胺基曱基或R，s_，R·，或較 佳疋第二-丁氧基幾基胺基）乙基；四氫η比味基氧基·低 烧基，典型的是4-(四氫β比喃基）氧基曱基；苯基；咪唑基_ 低烧氧基本基，典型的是4-[2-(^^-1-基）乙基苯基；缓基 苯基，典型的是4-羧基苯基；低烷氧基羰基苯基，典型的 是4-曱氧基-或4-乙氧基羰基苯基；函素-低烷基苯基，典型 的是4-氣曱基苯基；咪唑-1-基苯基，典型的是4_(咪唑 基）苯基；。比咯啶基-低烷基苯基，典型的是4·β比咯啶基甲基 苯基；（4-低烷基哌嗪基甲基）苯基，典型的是4_(4〒基哌嗪 基甲基）本基，嗎福琳基-低烧基苯基，典型的是4_嗎福淋基 -曱基苯基；哌嗪基羰基苯基，典型的是4-哌嗪基羰基苯 基；或（4-低烷基哌嗪基）苯基，典型的是4_(4_曱基哌嗪基） 苯基； 或是次式R0-O-CO-之醯基，其中R0是低烷基； 或是次式RQHN-C(=W)-之醯基’其中W是氧及有如下較 93522.doc •36- 1324604 佳意義：嗎福啉基-低烷基，典型的是2_嗎福啉基乙基，苯 基，低烷氧基苯基，典型的是4_甲氧基苯基或4_乙氧基苯 基，羧基苯基，典型的是4-羧基苯基，或低烷氧基羰基苯 基，典型的是4-乙氧基羰基苯基； 或是低烷基苯基弘醯基，典型的是4_甲苯磺醯基； 如果沒有I，p是0，如果化及心都有且各是前述基團之 一，則P是1 ; R·5是氫或低娱•基，特別是氫， X代表2個氫原子或代表〇 ; Z是甲基或氫； 及以波形線標出的二個鍵較佳是不存在於環六，以4個氫 原子代替，及環B内的二波形線與其分別的平行鍵標示為雙 鍵； 或是於環B内無以波形線標出的二個鍵，且以總數4個氫 原子代替，及環A内的二波形線與其分別的平行鍵標示為雙 鍵； 或％ A及環B内都沒有四個波形鍵，被總數8個氫原子 替； 或其鹽，如果有至少一個生成鹽的基團。 最佳的式II化合物是選自： 8,9，10，11-四氫星形孢菌素； N-[4-(4-甲基哌嗪小基曱基）苯甲醯基氫星形 孢菌素； N-(4-氣甲基笨甲醯基）四氫星形孢菌素； 93522.doc N_(4-(°比嘻°定小基甲基）苯甲醯基-12,3,4-四氫星形孢菌 素； N-(4-(嗎福啪-4-基甲基）苯甲醯基”二以·四氫星形抱 菌素； N-(4-(派嗪小基甲基）苯甲醯基氫星形孢菌 素； N·乙基-1，2,3,4-四氫星形孢菌素； N-甲苯續酿基-1，2,3,4-四氫星形孢菌素； N-二氟乙醯基1，2,3,4-四氫星形孢菌素； 叫4-(2-°米°坐-1-基-乙氧基）苯甲醯基-1，2,3,4-四氫星形孢 菌素； N-甲氧基幾基甲基四氫星形孢菌素； N-羧基甲基-1，2,3,4-四氫星形孢菌素； N-對苯二酿基甲基醋四氫星形孢菌素； N-對苯二醯基-i，2,3,4-四氫星形孢菌素； N-(4-乙基哌嗪基羰基苯曱醯基）·丨，2,3,4_四氫星形孢菌 素； N-(2-氰基乙基）-1，2,3,4-四氫星形孢菌素； N-苯甲醯基-l，2,3,4-四氫星形孢菌素； N，N-二曱基-1，2,3,4.四氫星形抱菌素鐵峨化物； N-BOC-甘胺醯基·ι，2,3,4·四氫星形孢菌素； Ν-甘胺醯基-l，2,3,4-四氫星形孢菌素； Ν-(3-(第三-丁氧基幾基）丙基2 1 4 卜 , ；丞），2,3,4-四氫星形孢菌素； Ν-(3-羧基丙基）-ΐ，2,3,4-四氫星形孢菌素； 93522.doc -38 · 1324604 N-(4-咪唑-1-基）苯甲醯基]_i，2,3,4-四氫星形孢菌素； N-[(四氫-2h-吨喃·‘基氧基）乙醯基卜^丄心四氫星形孢 菌素； N-BOC-卜丙胺酿基-1，2,3,4-四氫星形孢菌素； Ν-卜丙胺酿基-1，2,3,4-四氫星形孢菌素鹽酸鹽； Ν-甲基-1，2,3,4-四氫·6·甲基星形孢菌素； Ν-(4-羧基苯基胺基羰基四氫星形孢菌素； N-(4-乙基本基胺基戴基）_ι，2,3,4-四氫星形抱菌素； N-(N-苯基胺基羰基）-l，2,3,4-四氫星形抱菌素； N-(N_[2_(1 -嗎福啉基）乙基]胺基羰基）-1，2,3,4-四氫星形 孢菌素； 1，2,3,4-四氫-6-曱基星形孢菌素； N-BOC-l，2,3,4-四氫星形孢菌素； N-BOC-l，2,3,4-四氫-6-甲基星形孢菌素； N-BOC-l，2,3,4-四氫-6-甲基_7_氧·星形孢菌素； 1，2,3,4,8,9,10,11-八氫星形孢菌素； 或其醫藥上可接受的鹽，如果有至少一個生成鹽的基存 在。 最佳式I化合物是1，2,3,4-四氫星形抱菌★，或其（特別是 醫藥上可接爻的）鹽（此處式丨中m及n*〇，&是氫，&沒有， 先決條件是無鹽存在（p = G)，或是氫如果有鹽存在㈣^ 是虱，内無以波形線代表的二鍵，並是以總數4個氫原 子替代’環B内以波形線代表的二個鍵各於其平行的鍵構成 雙鍵’ X代表2個氫原子，z是甲基）。 93522.doc -39- 1324604 最佳的是式A化合物，其中： A) X=0 ; Ri,R2,R5=H ； Q=-(CH2)2-0-CH(CH2)0H-(CH2)2- B) X=〇 ； Rl5R2,R5=H ； Q=-(CH2)2-0-CH(CH2N(CH3)2HCH2)2- c) x=2個氫原子；me; q=h^)^(二

OH 最佳的是式I化合物，其中： A) X=2個氫原子 ’ ; R4 = Ch3 ; z=CH3(星形 抱菌素） B) X=(R)或（S)異構物形式内的1個氫及1個羥基原子； RhRhRhRFH ; R4=ch3 ; Z=CH3 (UCN-01 及 UCN-02) C) X=2個氫原子；R丨，r2，R5=h ; R4=CIi3 ; R3 =苯甲醯基； Z=CH3(CGP4125 1 或 PKC412 或 MIDOSTAURIN) D) X=〇 ; RbUfH ; R3=CH3 ; R4=乙氧基羰基；z=CH3 (ΝΑ 382； CAS = 143086-33-3) E) x=l個氫及 1個羥基原子；Rl，R2，R5=H; r3 = CH3;z=CH3 及 R4 是選自-(CH2)2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -C0(CH2)2C02Na; -(CH2)3C02H; -COCH2N(CH3)2; —ch3

-(ch2,2occ>-nQn-ch3 ； ； -〇〇-^ΝΗί ；.coch2-H〇n F) X=2個氫原子；R丨，R2，R5=H ; R3 = CH3 ;及R4是選自 N-[0-(四氫。比喃-4-基）-D-乳醯基];N-[2-甲基-2-(四氫 0比喃-4-基氧基）-丙醯基；N-[0-(四氫n比喃-4_基）_L-乳 醯基];N-[0-(四氫《比喃-4-基）-D-乳醯基];N-[2-(四氫 。比喃-4-基氧基）-乙醯基]] G) X=0 ; R丨，R2，R5=H; R3=CH3; z=CH3 及 R4 是選自 93522.doc -40- 1324604 N-[0-(四氫吡喃-4-基）_d·乳醯基];N-[2-(四氫吡喃-4-基氧基）-乙醞基]] 縮寫"CAS”意謂CHEMICAL ABSTRACTS(化學縮寫）登記 編號。 最佳式I化合物，例如MIDOSTAURIN(國際非專利名）包 括於1988年12月21日公佈的歐洲專利〇 296 110號及1992年 3月3曰公佈的美國專利5,093,330號及曰本專利2 708 047 號’並於此等專利中作了特定說明。其他較佳化合物包括 於1995年12月7日公佈的專利申請案w〇 95/32974及WO 95/32976内’並於此等專利中作了特定說明。今隨本申請 案附上所有此等化合物的說明供參考。 最佳是式III化合物，其中： A) X=2個氣原子；υ2，Κ·5=Η; R6=CH3, R7=甲氧基幾基； Z=H(2-曱基 K252a) B) X=2個氫原子；Ri，R2，R5，R6=H ; r7=曱氧基羰基； Z=H(K-252a) C) X=2 個數原子，Κ·ι，Κ·2，Κ·5，Κ·6=Η ; R7=甲氧基幾基； Z=CH3(KT-5720) 最佳的是式IV化合物’其中： A) X=〇 ; Ri,R2,R5=H » R9=CH2-NMe2 ； R8=CH3 ； m'=n'=2 B) X=〇 ; Rl5R2,R5=H > R9=CH2-NH2. R8=CH3 ； m-2 ； n'=l(R〇-31-8425 ； CAS=151342-35-7) 最佳的是式V化合物’其中： A) X=〇 ; R,,R2,R5=H ； R8=CH3 ； R10 = -(CH2)3-NH2 ； 93522.doc •41 · (Ro-31-7549； CAS = 1385 16-3 1) B) X=0 ； Ri,R2,R5=H ； R8=CH3 ϊ Ri〇=-(CH2)3-S-(C=NH)-NH2 * (Ro-31-8220 ； CAS=125314-64-9)) C) x=o ; r,,r2,r5=h ; r8=ch3 ; r10=-ch3 ： 最佳的是式VI化合物，其中： X=2個氫原子；υ2，Ι15=Η ; R4=CH3 ; Z=CH3 ; R3是選自 甲基或（Ci-Cio)烷基，芳基甲基，c6h2ch2- 過去許多文獻中都說明星形孢菌素及其製法，此是此技 藝已知的。 式A、B、C、D化合物及其製法已於例如1995年6月14日 公佈的歐洲專利0 657 458號，1994年11月17日公佈的歐洲 專利0 624 586號’ 1992年2月12曰公佈的歐洲專利〇 470 490 號，1989年8月16日公佈的歐洲專利〇 328 026號，1990年8 月29日公佈的歐洲專利0 384 349號，以及多種出版物如 Barry M. Trost* and Weiping Tang Org. Lett., 3(21), 3409-3411 中說明。 式I化合物及其製法已於1988年12月21日出版的歐洲專 利0 296 1 10號及1992年3月3日出版的美國專利5,093,330號 及曰本專利2 708 047號說明》於尺4上有四氫吡喃-4-基-乳醯 基取代的式I化合物已於1994年11月17曰出版的歐洲專利〇 624 590號說明。其他化合物已於1993年12月29日出版的歐 洲專利0 575 955號’ 1987年9月23日出版的歐洲專利〇 238 011號（UCN-01)，1998年7月3日出版的WO 99/02532國際專 利申請案EP98/04141號說明。 93522.doc •42· 1324604 式II化合物及其製法已於1988年12月21曰出版的歐洲專 利0 296 110號及1992年3月3日出版的美國專利5,〇93,330號 以及日本專利2 708 047號說明。 式III化合物及其製法已於1992年7月24日登記的美國專 利申請案9201〇2號（即1997年4月16日出版的歐洲專利〇 768 3 12號，2000年5月24日出版的歐洲專利1 〇〇2 534號及1995 年5月10日出版的歐洲專利〇 651 754號）申請之專利中作了 說明。 式IV化合物及其製法已於1993年5月10日及1994年2月21 曰分別登記之英國專利申請案GB 9309602及GB 9403249號 (即1994年11月17日出版之歐洲專利〇 624 586號，2000年5 月24日出版之歐洲專利1 〇〇2 534號，1995年5月10日出版之 歐洲專利0 6 5 1 7 5 4號）申請之專利中作了說明。 式V化合物及其製法已於1988年2月1〇日，1988年"月25 曰，1989年2月23日及1989年12月13日分別登記的英國專利 申請案 GB 8803048, GB8827565, GB 8904161 及 GB 8928210 號（即1989年8月16日出版之歐洲專利〇 328 〇26號及199〇年 8月29曰出版之歐洲專利〇 384 3的號）申請之專利中作了說 明。 式VI化合物及其製法已於199i年10月1〇日登記的美國專 利申凊案07/777，3 95 (Con)(即1993年4月15日出版的國際專 利申請案WO 93/〇7153號）申請之專利中作了說明。 於每一案例中都對星形孢菌素衍生物化合物，終產物主 要物，醫藥製劑作了專利申請或科學公告說明，今隨本申 93522.doc 43· 1324604 質使其特別適用於治療過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過 、 敏或食物過敏’血管水腫，蓴蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵， ♦ 氣管肺曲霉病’多發性硬化，或肥大細胞增多症。特別令 人驚奇的是MIDOSTAURIN在預防或治療上述疾病及情況 已對衣麻廷尼（imatinib)或其醫藥上可接受的鹽已發展成抗 性的情形。 星形孢菌素衍生物，例如MIDOSTAURIN ’原已被証實為 蛋白激酶 C(PKC)(Meyer T，Regenass U, Fabbro D，et al:Int J Cancer 43:85 1-856，1 989)抑制劑。 鲁 是以’本發明係關於星形孢菌素衍生物在製備藥物供治 療過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食物過敏，血管 水腫，蓴蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管肺曲霉病，多 · 發性硬化，或肥大細胞增多症上的用途。此外，本發明也 · 關於星形孢菌素衍生物在製備藥物供治療對衣麻廷尼或其 醫藥上可接受的鹽有抗藥性的過敏性鼻炎，過敏性皮炎， 藥物過敏或食物過敏，血管水腫，蓴蔴疹，突發性嬰兒死暴 亡病徵，氣管肺曲霉病，多發性硬化，或肥大細胞增多症 上的用途。

礼動物治療有效量的星形孢菌素衍生物 此法包括給予需此治療的哺 素衍生物，其醫藥上可接受 93522,do( •45- 丄 W4bU4 有些情形下，過敏性鼻炎，過敏性皮炎，藥物過敏或食’ 物過敏’血管水腫，蓴蔴疹，突發性嬰兒死亡病徵，氣管 肺曲霉病’多發性硬化，或肥大細胞增多症可以酪胺酸激 酶抑制劑衣麻廷尼治療，但常會復發，現已發現星形孢菌 素衍生物’特別是MIDOSTAURIN，在此情形下仍是有效的。 治療上述疾病時所用星形孢菌素衍生物的確切劑量取決 於數種因素’包括病主’要治療的疾病的性質及嚴重程度， 給藥方式。但一般而言，在以非經腸給予星形孢菌素衍生 物時，例如腹腔，靜脈内，肌肉内，腫瘤内，或經直腸， 經腸，例如經口，較佳是靜脈内或較佳是經口，以每日劑 量〇，1至10毫克/公斤體重，較佳是丨至5毫克/公斤體重會達 滿意結果。以人作試驗，總劑量225毫克/天是最佳最大耐 受劑量（MTD)。較佳每曰靜脈内劑量是〇1至1〇毫克/公斤體 重，對較大靈掌類每曰劑量是200_300毫克。典型靜脈内劑 量是3至5毫克/公斤，每星期三至次。最佳是’星形孢菌素， 特別是MID0STAURIN ’是以如微乳液，軟凝膠或固體分散 劑劑^經口給予，劑量達約25〇毫克/天，特別是225毫克/ 天作每天一次、二次或三次給予。 一般是開始時給予小劑量，然後逐漸增加至治療中的病 人所需適宜劑量。劑量的上限是發生副作用的劑量，可由 測定病人的血液測出。 星形孢菌素衍生物可與-或多種醫藥上可接受的載劑及 視需要使用的-或多種其他習用的醫藥賦形劑合併作經腸 給予，例如以鍵’膠囊，或顆叔的形式經口給予，或是作 93522.doc •47- 非經腸給予’例如以滅菌的’ 内或靜脈内給予。經腸及非…〉谷液或懸浮液作腹腔 根據本發明，輪轉㈣时法製備。 读$ Ή 权住疋减鹵的。此可以，例如， 减滅過濾膜過濾完成。任何 1如 狀態下灌裝小瓶及/或將本發明醫： 物’無菌 1在無菌條件下合併是精於此技藝者所已知的。 内星：: 包菌素衍生物可調配入經腸或非經腸醫藥組合物 種單H活/生物質的量可有效地治療上述疾病及情況，此 劑。1形的組合物及此種組合物含醫藥上可接受的載

、星形抱生物可單獨使用’或與其他至少_種醫藥 活性化合物合併用於此等病理情況。此等活性化合物可於 问-醫藥製劑内合併，或是"套件"r，kit of parts")的混合製 劑形式，即是各合併伙伴可獨立給藥，或时併伙伴的不 =量作不同的固定合併給藥’即於同時或不同時間點給 藥。然後可’例如’將套件的各件同時或依次給予，即以 不同時間點隔等長時間或隔不等長時間、給予套件的任一 件。可與星形孢菌素衍生物合用的非限制性化合物的例是 細胞毒性化學治療藥物，如阿糖胞皆，柔紅黴素 (daunombicin)，阿黴素（doxorubicin)，環磷醯胺，vp_i6 ’ 或衣麻廷尼等《此外，星形孢菌素衍生物可與其他信號轉 導抑制劑或其他腫瘤標的藥物合用’但會發生明顯協同作 用者例外。 有用的組合物的例見歐洲專利〇 296 11 〇號、〇 657 164 93522.doc •48· 1324604 號、Ο 296 1 1 0號、0733 372號、071 1 556號及 0 71 1 557號之·. 說明。 η 較佳的組合物見1995年6月14日出版的歐洲專利0 657 164號。前述醫藥組合物包括式I化合物如MIDOSTAURIN於 飽和聚烷二醇甘油酯内的溶液或分散液，其中二醇甘油酯 是甘油與一或多種C8-C18飽和脂肪酸的聚乙二醇酯的混合 物。 今說明此類組合物的製法如下。 φ 组合物A : 將Gelucire 44/14(82份）加熱至60°C熔化。於此熔化物料 内加粉狀MID0STAURIN(18份）。將所得混合物均質化，將 所得分散液引入不同大小的硬明膠膠囊，致使有些含25毫 克MIDOSTAURIN劑量，其他的含75毫克MIDOSTAURIN劑 ， 量。所得膠囊適於供經口給予。 组合物B : 將Gelucire 44/14(86份）加熱至60°C溶化。於此溶化物料 馨 内加粉狀MID0STAURIN(14份）。將所得混合物均質化，將 所得分散液引入不同大小的硬明膠膠囊，致使有些含25毫 克MIDOSTAURIN劑量，其他的含75毫克MIDOSTAURIN劑 量。所得膠囊適於供經口給予。 m

Gelucire 44/14可由Gattefosd購得；為C8-C18飽和脂肪酸 與甘油及聚乙二醇所成的酯’分子量約丨5〇〇，脂肪酸組合 * 物成分的規格為’以重量比計，4-10%辛酸，3-9%癸酸， 40-50%月桂酸，14-24%肉菫蔻酸，414%棕櫚酸及5_15%硬 93522.doc -49- 1324604 脂酸。 較佳Gelucire調配物的例含：

Gelucire(44/14) : 47克 1^11008丁入1；111>^:3.0克，裝於60毫升丁%¥131〇££'燒瓶内 較佳軟凝膠例内含如下的微乳液： 玉米油甘油酯 聚乙二醇400 氫化ϋ麻油RH40 MIDOSTAURIN DLoc生育驗 純乙醇 總計 85.0毫克 128.25毫克 213.75毫克 25.0毫克 0.5毫克 33.9毫克 486.4毫克 但應了解到這只是以說明為目的。 於較佳具體實施例中，本發明係關於此處所述之用途及 方法，其中式VII化合物的每曰有效量是100至300毫克，較 佳是125毫克至250毫克，最佳是220至230毫克，以225毫克 為佳。 最佳是，式VII化合物每天給予一、二或三次，總劑量每 天100至300毫克。 於很佳具體實施例中，式VII化合物是每天給予三次，總 劑量220至230毫克，較佳是每天225毫克，且較佳是每次給 予劑量為70至80毫克，較佳是75毫克。 於又一具體實施例中，本發明係關於物件的製造，其包 括包裝物料，及含於該包裝物料内的式（VII)之 93522.doc -50- 1324604 以上述合併物治療過M w g 縻尥敏性鼻火，過敏性皮炎，藥物過敏 或食物過敏，血管水賒，#_ , 水腫，蓴麻疹，突發性嬰兒死亡病徵， 氣管肺曲霉病’多發性硬化，或肥大細胞增多症可為所謂 第-線治療，即對新轸斷出的疾病的治療而過去未作過化 學治療等，或者也可稱作第二線治療’即此等疾病的治療 二在以衣麻廷尼或星形抱菌素衍生物治療過後，視疾病的 嚴重性或階段以及病人的總體情況而定。 此處所謂"過敏性鼻炎”-詞意謂任何鼻粘膜的過敏反 應。此種過敏反應τ ’例>，終年出現，例如春天結膜炎， 或季節性出現，例如枯草熱。 此處所謂"過敏性皮炎"一詞特別指異位皮炎，過敏性接 觸皮炎及濕耗皮炎，但也包括，例如，皮脂溢出性皮炎， 扁平苔癖，蓴蔴疹及粉刺。此處所界定的異位皮炎為慢性 發炎性皮膚疾病，見於有遺傳素質的對搔癢的低皮膚閾的 個人。其特別顯著的特點是因極度搔癢導致抓扒，又因抓 扒導致典型的濕疹損傷。此處所謂過敏性接觸皮炎是皮炎 的一種，其疋由於對各種物質有過敏的感覺，曝露於對過 敏原有過敏的人的皮膚即發生發炎反應。 此處所謂”藥物過敏或食物過敏"是指由藥物或攝取的抗 原產生的過敏反應，例如對草莓，牛奶或蛋的過敏。 此處所謂"氣管肺曲霉病"是指曲霉菌對肺所發生的感 染。 此處所謂"肥大細胞增多症"係關於系統性肥大細胞增多 症，例如肥大細胞瘤，也關於犬肥大細胞腫瘤。肥大細胞 93522.doc •52· 1324604 增多症是一種骨髓組織增殖病，治療選擇性有限，一般豫 後不良。肥大細胞增多症的病原一般歸因於受體酪胺酸激 酶的結構性活化KIT。於多數肥大細胞增多症病人，KIT酪 胺酸激酶活性的失控是由於蛋白質密碼子816(D816V)之突 變’此也於活體外或活體内導致對衣麻廷尼或衣麻廷尼甲 基石黃胺酸鹽的抗藥性，後者是以Gleevec®之名在美國出 售，或以Glivec®之名於各處出售。 於上述過敏疾病中，肥大細胞扮演重要的主效應細胞 (primary effector cells)的角色。由抗原特異性igE誘發的肥大 細胞的脫粒（degranulation)導致化學介質及多種細胞因子釋 出，並導致白三烯的合成。此外，肥大細胞也與多發性硬化 的發病機理有關》肥大細胞腫瘤出現於人及動物。於狗，肥 大細胞腫瘤稱為肥大細胞瘤，此種病很常見，為狗腫瘤的 7%-21%。人的肥大細胞增多症則不同，其為暫時性的，且不 痛，而狗的肥大細胞增多症則有不可預期性，常是具侵潤性 及轉移性的。例如，人孤立的肥大細胞瘤不會轉移，相反的， 如Hottendorf & Nielsen(l969)在總結了 938隻狗的46份公佈的 腫瘤報告後，估計出有50%的狗肥大細胞瘤是惡性的。 龍物的癌疋自發性疾病。養寵物的人，基於願望延長其 動物的壽彳’常i全國私立獸醫院及獸醫指冑醫院尋找獸 醫腫瘤專家對其動物作特殊照料及治療。對動物癌的治療 方式和對人的治療相似，包括手術Μ匕學治療，放射治療 及生物療。j見已估計出在美國有四千二百萬狗及約二千 萬I田。就癌發病率估計，每年增加約四百萬隻狗新患癌症， 93522.doc 1324604 患癌的絲的數目也相似。 狗的皮膚肥大細胞種瘤是常見的問題。肥大細胞瘤是良 性的’可以簡單的切除治療；但如果再發或轉移至他處， 則可供選擇的治療有限。對再發病灶的治療選擇可包括外 部放射治療。現已發現對遠處的轉移或擴散的疾病，使用 羅氮介（Lomustine®)及長春鹼作化療有某些效果。肥大細胞 腫瘤的轉移位置包括皮膚，區域淋巴結，脾，肝，及骨趙。 肥大細胞增多症發病機理中有KIT受體涉及可由檢查數 種肥大細胞系中觀察到KIT之構造性活化所導致的數種突 變推測出。例如，人的c-KIT點突變導致磷酸轉移酶中Val 取代AsP816及受體自動活化，出現於人肥大細胞白血病系 (Η M C -1)’也出現於二種嚅齒動物肥大細胞系的對應的密碼 子。此外’此種活化突變也於人肥大細胞增多症的一些病 例原位証實。於細胞内KIT近膜區發現二種其他的活化突 變，即人HMC-1肥大細胞系内的Val56〇Giy取代，及嚆齒 動物内稱作FMA3的肥大細胞系内的七種胺基酸缺失 (Thr573-His579) 〇 以已確立的試驗模型，特別是此處所述的試驗模型，可 顯示出星型孢菌素衍生物或其醫藥上可接受的鹽可有效地 預防，較佳是治療至少一種上述疾病。精於此技藝者完全 能選擇有關的試驗模型証明本文所述的治療適應症及有益 效果。此醫藥活性可，例如’由臨床研究或所述試驗工序 顯示。 【實施方式】 93522.doc -54- 實例1 此實例說明星形胞菌素衍生物對生自CD34+臍帶血細胞 之SCF依賴性培養的人肥大細胞生長的活體外影響，所用培 養系統如 Kinoshita T，Sawai N，等於 Blood, 1999，94, 496-508所述。根據流式細胞器分析，90%以上分離出的細 胞為CD34·陽性。 試劑與抗體 將星形孢菌素衍生物以10·2濃度溶於DMSO，儲於-80°C。 將全為反式的視黃酸（Sigma)以10_2濃度溶於乙醇，儲於_8〇 °C遮光小瓶内。類胰蛋白酶（MAB1222)所用純化mAb可由 Chemicon International Inc.，CA購得。作流式細胞器分析 時 ’ CD34(8G12，FITC)及 CDllb(Leul5，PE)所用 mAbs可由 Becton Dickinson Immunocytometry Systems (Mountain View，CA)賭得 ’ CD41(SZ22，FITC)戶斤用 mAb 由 Immunotech S.A.(Marseilles，France)購得。血型糖蛋白 A(GPA，JC159, FITC)所用 mAb可由Dako(Glostrup，Denmark)購得。作蛋白 質印跡及免疫沉澱時，c-kit(NU-c-kit)及磷酸酪胺酸（4G10) 所用 mAbs 可由 Nichirei and Upstate Biotechnology, Inc (Lake Placid，NY)分別購得。 懸浮培養物 除去血清的液體培養是以24凹的培養皿（#3047; Becton Dickinson)完成。於每一凹内培養二萬個CD34+細胞，凹内含2 毫升α-培養基，其加有1%BSA，300微克/毫升全鐵飽和的人運 鐵蛋白（約98%純度，Sigma)，16微克/毫升大豆卵鱗脂（Sigma)，9.6 93522.doc -55- 1324604 微克/¾ 升膽固醇（Nakalai Chemicals Ltd.，Japan)及 20 毫微 克/毫升SCF，1〇毫微克/毫升GM-CSF，2單位/毫升EPO，ι〇 毫微克/毫升TPO ’不同濃度的星形孢菌素衍生物，單獨的 或混合的。為檢驗星形孢菌素衍生物對SCF依賴性肥大細胞 的發展的影響’用原自CD34 +臍帶血細胞的20毫微克/毫升 SCF培養生長1 〇星期的細胞作為標的細胞。將五至十χ j 〇4 個培養10星期的細胞於24凹的皿内培養2星期，凹内含2〇 毫微克/毫升SCF ’有或無不同濃度的星形孢菌素衍生物。 此皿於37°C在濕化的並以5% C〇2、5% 〇2及90% Ν2沖洗的 大氣下培養。連續培養4星期後，半量的培養基每2星期以 新鮮的含各因子的培養基代替。用血細胞計數器作台盼藍 (trypan-blue)排除試驗測定活細胞數目。 克隆細胞培養物 於35毫米Lux懸浮培養碟（#171099, Nunc，IL)作肥大細胞 菌落鑑定。培養物含培養1 〇星期的細胞（4，〇〇〇個細胞/毫 升）’而細胞於10毫微克/毫升SCF，α-培養基，0.9%甲基纖 維素（Shinetsu Chemical，Japan)，1% BSA，300微克/毫升全 鐵飽和的人運鐵蛋白’ 16微克/毫升大豆卵磷脂，9.6微克/ 毫升膽固醇及100毫微克/毫升SCF，有或無1〇-6Μ星形孢菌 素衍生物内生長。碟於37。〇在濕化的並以5% C02，5% 02 及90%N2沖洗的大氣下培養。4星期後，評估含30或更多細 胞聚集物的肥大細胞菌落，並評估含1〇至29個細胞的聚集 物的肥大細胞菌落。提升三十個個別菌落及聚簇（cluster)， 用鹼磷酸酶-抗鹼磷酸酶（APAAP)技術以抗類胰蛋白酶mAb 93522.doc •56- 1324604 或鼠IgGl染色。幾乎所有的組成細胞都是類胰蛋白酶陽性^ .，‘ 細胞化學及免疫染色 _ 用Cytospin II將培養的細胞散佈於玻璃塗片上。用習用方 法以過氧化物（POX)作細胞化學反應。如F. Ma，K. Koike, et al·於Br. J· Haematol. 1998，100，427-35)所述，用 APAAP方 法測定mAb與類胰蛋白酶的反應（Dako APAAP Kit System，

Dako Corp.，CA) 〇

免疫沉澱法及蛋白質印跡法 I 如 T. Kamijo，K. Koike，et al. in Leuk. Res. 1997，21， 1097-106所述完成免疫沉澱法及蛋白質印跡法。 流式細胞器分析 作培養的細胞的表面標誌分析時，將1 -2x 1 〇5細胞集中於 · 塑料管内，以適當稀釋的FITC-或PE-mAb培養，如Kinoshita . T，Sawai N，等於Blood 1999, 94, 496-508 内所述。將細胞洗 二次，然後用FACScan流細胞器分析其表面的標誌。根據 其前向光散射特性及側向光散射特性將活細胞門控 鲁 (gated)。與以FITC-或PE-共軛的鼠同型配對的Ig染色的細 胞比較測定正細胞（positive cell)比。 細胞編程性死亡的測定 細胞編程性死亡是以流細胞器分析根據N· Sawai，K.

Koike 等於 Stem Cells. 1999，17，45-53 所述用蛾化丙錠（pi. Sigma)完成。為減少細胞編程死亡，壞死或已死亡，可用 + 魄可（percoll)梯度離心《將培養了 10星期的細胞撒於27〇/〇珀 可（Sigma)於α -培養基内及54%珀可於PBS内。離心後，由 93522.doc • 57· 1324604 不同濃度的珀可溶液之界面（interface)收集細胞，用PBS 洗，用1毫升Ortho PermeaFixTM於室溫處理40分鐘。然後用 無DN酶的RN酶（Sigma)於3 7°C培養15分鐘，用PI染色15分 鐘。用流細胞器監視2x104個細胞的DNA含量。將培養了 10 星期的曝露於SCF及SCF與星形孢菌素衍生物的細胞（2x106) 於冰上於100微升低張溶胞緩衝液[10 mM Tris(pH7.5)，10 mM EDTA，ρΗ8·0，0.5% Triton X-100]内溶胞 10 分鐘。於 14,000 g離心10分鐘後，將上清液移入新試管，用0.2毫克/ 毫升RN酶A(Sigma)及0.2毫克/毫升蛋白酶K(Sigma)處理。 用120微升異丙醇及20微升5M NaCl於-20°C沉澱DNA過 夜。以14,000 g離心後，將小丸乾燥，溶於20微升Tris-EDTA 内，然後將樣品以凝膠電泳於2%瓊脂糖内分析，並作溴化 乙錠染色。 组織胺，類胰蛋白酶及細胞因子量鑑定 以組織胺放射免疫鑑定（RIA)套件（Immunotech)，如 Kinoshita T, Sawai N等於 Blood 1999，94，496-508所述，測 定用0.5% Nonidet P-40處理培養過的細胞所得的細胞溶胞 產物内的及上清液内的組織胺濃度。 統計分析 所有實驗至少都作三次。測定二獨立組間的不同重點而 數據不是正常分佈時，可使用不成對的t-test，或 Mann-Whitney-U試驗。 實例2 :方法 試劑：Novartis Pharma ;實驗用 Basel, Switzerland : 93522.doc -58- 1324604 PKC412或MIDOSTAURIN。每一實驗前將化合物溶於1毫升 DMS0(二甲基亞砜）内製成10 mM的抑制劑儲液。 抗體：使用多克隆兔抗-KIT抗體（c-kit Ab-Ι)，稀釋至1 : 500(c-kit Ab-1; Oncogene，Cambridge，ΜA)。抗碌酸酷胺酸 抗體（ΡΥ20)，稀釋至 1 : 1000(PY20 Transduction

Laboratories; Lexington, KY)。過氧化物酶共輊的山羊抗鼠 抗體，稀釋至1 : 5000，山羊抗兔抗體，稀釋至1 : 10,000(Pierce; Rockford，IL) 〇 細胞系：由 Dr. George Caughey (University of California at San Francisco, San Francisco，CA)取得 BR 及 C2犬肥大細 胞瘤細胞系。將此二細胞系存於DMEM内，其内加有2%牛 腓腸肌（bovine calf)，1 mM L-榖胺醯胺，12.5 mM HEPES (pH 7.5)，0.25毫克/毫升組胺酸，1°/。青黴素/鏈黴素及1%兩性黴 素。BR及C2細胞係衍生自犬肥大細胞腫瘤，於免疫缺損鼠 (DeVinney R et al., Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3(5):413-420; Lazarus SC et al., Am J Physiol 1986; 251(6Ptl):C93 5-C944)開始傳代（passaging)後長時間培養確 定。BR細胞系於胺基酸575(近膜區）處有亮胺酸-脯胺酸取 代形成之點突變（T1752C)。C2細胞系有KIT近膜區之内銜接 重複ITD)。此ITD之翻譯於外顯子11之3'端形成胺基酸殘基 之重複（London CA et al_，Exp Hematol 1999; 27(4):689-697; Ma Yet al.，J Invest Dermatol 1999; 112(2):165-170)。

增殖鑑定：將細胞以40,000個細胞/凹正常培養基及不同 SALT1.濃度内的密度加於96凹的碟内。於48-72小時用XTT 93522.doc •59· 1324604 為基礎的鑑定測出增殖（Roche Molecular Biochemicals; Indianapolis, IN)。（Heinrich MC et al·，Blood 2000; 96(3):925-932)。 蛋白質溶胞產物：將BR及C2細胞用PBS洗2次，然後於 Optimen(Gibco-BRL)内於37°C靜置約18小時。然後將細胞 在有不同濃度的PKC412之存在下培養90分鐘。培養後，將 細胞製成小丸（pelleted)用100-250微升蛋白質溶胞緩衝液 (5 0 mM Tris，150 mM NaCl，1% NP-40，0.25%脫氧膽酸鹽， 加有抑制劑抑酶肽，亮抑蛋白酶肽，抑胃酶肽，PMSF，及 原釩酸鈉[Sigma])溶解。如前述行蛋白質印跡（Hoatlin MEet al., Blood 1998; 9 1 (4): 1418-1425; Heinrich MC et al., Blood 2000; 96(3):925-932) ° 實例3 :化合物I抑制與犬肥大細胞腫瘤有關的結構性活化 KIT激酶 試驗化合物I在抑制突變形犬KIT之激酶活性時，發明人 等使用二種表達不同結構性活化的KIT同工型的二種細胞 系（BR及C2)。此等細胞系内的KIT突變都是位於近膜區， 與人胃腸基質腫瘤（GISTs)所見到的突變是同源的（Lux ML et al·，Am J Pathol 2000; 156(3):791-795; Rubin BP et al.， Cancer Res 2001; 61(22):8118-8121)。將由 BR或C2細胞製備 的溶胞產物以抗-P-Tyr抗體探測，測定自體磷酸化以評估 KIT受體活化。如前所報告，此等細胞内的KIT自體磷酸化 是在無 SLF時關察到的（Ma Yet al.，J Invest Dermatol 1 999; 1 12(2):165-170; Ma Y et al., Journal of Investigative 93522.doc -60· 1324604

Dermatology 2000; 114(2):392-394)。PKC412 之抑制 KIT 自. 體磷酸化是劑量依賴性的，使用⑺及丨』劑量時可觀察 到完全抑制。使用0.1 μΜ劑量時觀察到近完全抑制。使用 0.001-0.01 μΜ劑量的PKC412時見到卜!^有限度的自體磷 酸化。所以，PKC4 1 2不僅抑制此等細胞内突變的e_kit受體 的自體磷酸化，而且較野型c-kit受體為更有效的此種突變 文體的抑制劑（IC5〇 1 00-200 nMh要測定KIT蛋白質是否有 PKC412調節表達時，將膜剝下，用抗_c_kh抗體再探測。以 PKC412處理過的細胞内c_kit蛋白質表達並無變化。所以， PKC412疋藉抑制KIT激酶活性而降低突變犬kit多肽之自 體磷酸化而不是藉下調KIT蛋白質的表達。 實例4 .化合物I抑制犬肥大細胞腫瘤細胞系之增殖 為試驗突變c-kit受體抑制激酶活性的生物學效果，將BR 或C2細胞在有不同濃度的pKC412之存在下培養48_72小 時。於0·1-1 0 μΜ抑制劑濃度時，與只用基質處理的細胞相 較，細胞曾殖減少90-95°/。。於〇.〇〇 ΐ-〇·〇 1 PKC41 2劑量 時可見到增殖受到部分抑制◊所以’ pKC412抑制Br及C2 、·-田月L的增殖與受體自體碳酸化之抑制所見到的有相同的劑 星反應範圍。就以此抑制劑治療過的細胞作形態觀察，發 現其邊化與編程死亡相同。 實例5 :有測得出的皮膚肥大細胞腫瘤的寵物狗之預期案 例系列實例 所研究的病例為有測得出的及組織學証實的肥大細胞腫 瘤的寵物狗。 93522.doc 合格標準是： ，.且織學上5正貫的測得出的皮膚肥大細胞腫瘤 -在治療前及治療中病例需以2毫米Keyesf孔器作系列活 組織檢查 -作病理學分級（ΙΙ·中等或ΠΙ_已嚴重分化） -表現情況0或1(修改Karnofsky-表1) •告知的所有者同意書 (a)排除標準是： -同時作細胞毒性化學治療 此研九30天内不能開始強的松（pre(jnis〇ne)及非類固醇 抗炎藥物治療，·如果強的松及非類固醇抗炎藥物已給予 超過30天，則可繼續 •不正常血清膽酸試驗（肝功能） 表1 : 表現情況（修改的Karnofsky) 等級 說明 0 正常活動 1 活動受限制；較病前情礦活動減少 2 缺乏抵抗力；只能作生活必需的活動；在可接受的 範圍内可作排便活動 3 殘障；必須強迫餵食；不能在可接受的範圍内限制 排尿及排便 4 死亡 所有病例的治療前評估包括身體檢查，完整血計數，血 沉棕黃層，血清生化學，尿分析，血清膽酸（空腹及餐後）， 93522.doc • 62- 1324604 局部淋巴結大小說明，腹腔放射照相，及腹腔超音波。治 療方案是25毫克/公斤PO QDx60天MIDOSTAURIN。 除非發現病情有進展，所有病例的治療都繼續60天。如 果發現有部分反應或全部反應，可考慮繼續治療60天。成 功完成全部治療時可重複進入研究。 表2 :治療及臨床評估計劃

動作 0天 7天 14天 28天 每隔14天 臨床分期1 X X X 身體檢查 X X X X X 腫瘤大小測定2 X X X X X 開始 MIDOSTAURIN25 毫 克/公斤，每天 X 藥物動力學3 X 切片活組織檢查4 X X 重複分期 X

開始分期包括身體檢查，CBC，血沉棕黃層，血清生化學， 尿分析，肝功能試驗（血清膽酸），尿分析，腹腔放射照相， 及腹腔超音波。重評估可包括身體檢查及腫瘤大小測定或 重複作臨床分級。 腫瘤大小是於第〇, 7, 14, 28測定，甚或每14天測定。治療反 應可以可測出的皮膚病灶及分期所証實的病灶界定（CR, PR，SD，PD---如後所界定）。 第一批進入研究的病例的血漿收集是於給予第一劑 MIDOSTAURIN後第 0, 0.5, 1，2, 5, 8，12, 16, 24小時取得。 於第0及28天由所有病例收集由可測出的病灶作切片活組 織檢查。於有部分反應（PR)及完全客觀反應（CR)後再作活 93522.doc •63 - 1324604 組織檢查。 星形孢菌素衍生物之效果是以臨床終點（clinical endP〇ints)對可測定的皮膚肥大細胞瘤評估。生物學終點 (biological en(jp〇ints)可取自皮膚腫瘤的活組織檢查及取自 治療過程中的血樣。 臨床終點包括可測定的腫瘤的反應比（response rate)，對 可測疋的腫瘤的客觀反應’及可測定的腫瘤的進展所用時 間。並記錄所有的副作用。 此處所謂"客觀腫瘤反應”一詞意謂以星形孢菌素衍生物 治療下觀察到的反應，表示治療方案的效果。 特定地說，可觀察對星形孢菌素衍生物治療的全部反應 及部分反應。此外，可以觀察到，多數接受治療的動物顯 示穩定疾病（Stable Disease)，而少數動物顯示進展疾病 (Progressive Diseased也可觀察到，與未治療動物相比， 少數動物顯示疾病復發（Relapse of diseasep動物在以星形 孢菌素衍生物治療下，會有進展時間（Time T〇 progression)， 緩解期（Duration of Remissi0n)及存活期（Survival)之增加。 "完全反應（Complete Response)(CR)"一詞意謂所有癌的 臨床徵候及與癌有關的任何病徵的消失。 "部分反應（Partial ReSponse)(PR)"一詞意謂代表性病造 所測出的結果減少5〇%或更多，病灶未增大或未有任何新 病灶出現。 構尺疾病（Stable DiSease)(SD)”一詞意謂無反應，幻 應小於部分反應或進展疾病所界定者，無新病灶出現¥ 93522.doc -64 - 1324604 臨床症狀惡化。 "進展疾病（Progressive Disease)(PDr_詞意謂可測定的 病灶至少增大50%’或是有新病灶出現。 "復發（RelapseXR)"—詞意謂有新病灶出現或者是已有完 全反應的狗的老病灶又重複出現；於只有部分反應的狗， 復發意謂具代表性的病灶測得的總果至少增加5〇%，此是 指與最大反應時的測定相比。 "進展時間（Time To Pr〇gressi〇n)(TTP)"是從此方案的第〇 天報告。丁TP可界定為從開始治療起（第〇天）至復發（R)的天 數。 "緩解期（Duration of Remissi〇n)"意謂從客觀反應（Pr或 CR)至復發的天數。 "存活期（Survival)"意謂從以星形孢菌素衍生物治療開始 至死亡的天數。應注意死亡原因，但包括疾病進展，中毒 等。 實例6 一48歲婦人因發燒，紫斑，脾臟腫大，腹瀉及輸血依賴 性貧血及血小板減少求診。開始白血球計數為2〇,〇〇〇/毫米3， 具骨趫細胞不成熟及發育異常，及8%胚細胞。骨髓活組織 檢查發現5-10%胚細胞’三線發肓異常及3〇_5〇%肥大細 胞。週邊血液試驗發現D816V KIT突變及野型FLT-3雜合 性。診斷為系統性肥大細胞增多症，伴有混合骨髓細胞發 育異常/骨髓細胞增殖病徵。求診二個月後，病情進展至有 30-40%循環肥大細胞。給以紅血球及血小板輸液，抗組織 93522.doc -65- 1324604 胺阻斷，及色甘酸鈉。她發展成進行性肝功能不良，嚴重， 腹水’及門靜脈栓塞。以PKC412治療，開始劑量為1〇〇毫 克，每天二次口服（一週期28天^治療開始時，血清組織胺 量為6910-7336毫微克/公合（正常值<ι〇〇毫微克/公合），血 清胰蛋白酶>200微克/公升（正常值<ι〇. 9微克/公升）。 第 1 週期终了 時：部分反應（Critiera of Valent et al，Leuk Res. 2003:27:635-641) -Karnofsky表現情況由20%進步至7〇〇/。 -腹瀉有進步’腹水明顯減少；1門靜脈栓塞已重開 -持續有輸血依賴型貧血及血小板減少 -總/直接膽紅素由4.8/2.8減至2.1/1.1毫克/公合；1^11由 769降至239國際單位/公升 -血清組織胺由7000降至1 〇〇〇毫微克/公合；血清騰蛋白 酶仍高>200微克/公升 -週邊血：肥大細胞數由40-50%降至<1〇%;骨髓細胞成 熟度增加 -骨髓：以IPOX檢查肥大細胞蔟集無變化；胚細胞降至 <5% 以PKC412治療1月後’病人Karn〇fsky表現情況由2〇0/〇增 至70。/。，肝功能及腹水有明顯進步，門靜脈已重通。治療 32天後，病人白血球展現正常，循環肥大細胞<5%，骨髓 不成熟幾已完全解決。此時所作骨髓活組織檢查顯示胚細 胞降至<5%，仍有肥大細胞及發育不良。血清組織胺量降 至103 1毫微克/公合；但血清胰蛋白酶仍高。 93522.doc _ 66 _ 1324604 於第二週期末：維持部分反應 -維持已進步的臨床症狀及Karnofsky表現情況 -暫時血小板輸液獨立2-3星期（血小板增加至20， 000-25,000/毫米 3) -總/直接膽紅素又有進步：由2.1/1.1降至1.3/0.7毫克/ 公合 -血清組織胺維持於800-1200毫微克/公合；血清胰蛋白 酶持續升高>200微克/公升 -骨髓：肥大細胞蔟集無明顯變化；胚細胞降至1 〇_丨5〇/〇 -週邊血：肥大細胞數維持於 < 丨〇% ;骨趙細胞成熟度及 胚細胞增加 以PKC412治療2月後，她仍維持臨床穩定，血小板輸液 需要減少。 於第3週期末：疾病進展 -Karnofsky表現情況開始下降；肝脾腫大，腹水，膽紅 素都有增加 -於第91天開始，PKC412劑量增至75毫克，經口，每曰 三次 -於第102天停止給予PKC412，因疾病進展，伴有器官 腫大惡化 -膽紅素（總量14毫克/公合）’及週邊血胚細胞增加（似因 肥大細胞白血病進展，伴有克隆的’血液學非肥大細 胞線疾病） -血清組織胺又開始增加，至2525毫微克/公合；病人於 93522.doc •67- 1324604 第111天死亡。 PKC412耐受性良好，無明顯副作用。此一晚期月巴大細胞 白血病病人對PKC4 12的部分反應顯示此化合物對系統性 肥大細胞增多症有活性。 93522.doc 68-

Claims (1)

1. 丄

   Η

   其係供製成醫藥組合物以治癒性，舒緩性或預防性治 療肥大細胞增多症。 根據吻求項1之用途’其係供治療對衣麻廷尼有抗性的肥 大細胞增多症。 3. 一種醫藥製劑’其係供治癒性，舒緩性或預防性治療肥 大細胞增多症，其含有式（VII)之N-[(9S，10R，llR,13R)-2, 3，1〇，11，12，13-六氫_1〇_曱氧基_9-曱基-1_酮基_9，13_環氧 -111，91^二。引哚并[1，2,3_钟:3，,21，11_1冲比咯并[3,4_)][1，7] 苯并重氮寧-11·基]_N_曱基苯甲醯胺。 4·根據請求項1之用途，其中式（VII)之N-[(9S，10R，11R， 13ί〇·2,3，1〇，1112，π•六氫 _1〇 曱氧基 _9_ 甲基-J•酮基 93522-981027.doc 1J24604 -9，U-環氧]H，9H-二，朵并.[12,3 gh: ^婦比洛并 [，苯并重氮甲基苯甲醯胺係給予哺 乳動物病主，以每週7至4次，或是在治療期間約有1〇〇% 至约50/〇的天數給藥，給藥期間為一至六星期，然後繼續 一至二星期不給予此劑，此循環可重複一至數次。 5. 根據請求項2之用途，其中式（νπ)化合物的每曰有效 量是100至3〇〇毫克。 6. 根據請求項5之用途，其中式（νπ)化合物的每曰有效量是 220至230毫克。 7. 根據請求項6之用途，其中式（VII)化合物的每曰有效量是 225毫克。 8. 根據請求項！或2之用途，、其中·武（VII)化合物是每天給予 一、二或三次’總劑量是每天100至3 00毫克。 9. 根據請求項8之用途，其中總劑量是每天220至230毫克。 1〇·根據請求項9之—甩途」其_中總劑量是每天225毫克。 11·根據請求項1或2之用途，其中式（VII)化合物是每天給予 二次’總劑量是220至230毫克，且每次給予至80毫克 劑量。 12 ·根據請求項11之用途，其中總劑量是225毫克’且每次給 予75毫克劑量。 93522-981027.doc