TWI306092B - Process for preparation of phenethylamine derivatives - Google Patents

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Description

1306092 玖、發明說明： (一） 發明所屬之技術領域 本發明係關於一種藉由在鎳或鈷觸媒存在下，將苯乙膪 氫化而製備苯乙胺衍生物之改良方法。 (二） 先前技術
式I化合物可作爲用於製備醫藥活性物質（其因抑制神 經遞質、正腎上腺素、與血淸素之再攝入而具有中樞神經系 統抗抑鬱效果）之有用中間產物。此抗抑鬱劑之實例爲文拉 法辛（Venlafaxine)(參見 Merck Index 第十二版 1996，10079 號）。如美國專利第4,5 3 5，1 8 6號所揭示，式I化合物可藉 由偶合環烷酮或環烯酮與適當之經取代苯乙腈（步驟1)， 然後將偶合之苯乙腈催化氫化（步驟2 )而製備。本發明係 關於第二步驟反應之改良。
依照’ 1 86號專利所揭示之製備方法，偶合之苯乙腈係 經铑或氧化鋁觸媒氫化。然而，就製造成本而言，使用Rh/ 氧化鋁觸媒爲不理想的，因此對於工業規模合成，Rh/氧化 鋁觸媒被視爲不實用。 PCT WO 〇2/5〇017號專利揭示一種藉由在鎳或鈷觸媒 存在下，將苯乙腈氫化而製備苯乙胺衍生物之方法。PCT WO 02/50017號專利之例示教示一種在27 °C至60 °C之溫度，在 鹼（如NH3、NH4OH、NaOH )存在下，於有機溶劑（如醇 )中使用經預先處理之鎳或鈷觸媒（例如，雷尼鎳或雷尼鈷 )進行之氫化方法。 使用鎳或鈷觸媒之方法視爲切合實用、經濟之考量。然 1306092 而，某些鎳或鈷觸媒（例如，雷尼鎳或雷尼鈷）在其製造形 式爲鹼性，因此需要以酸預先處理，其爲不便之步驟。此外 ，腈化合物之氫化通常在鹼性條件下進行，如氨溶液中，因 爲在酸性條件中進行之氫化通常產生較多不欲之二級或三 級胺而非所需之一級胺，如以下略圖所示，及此反應可能緩 慢地進行。有鑑於此’以酸預先處理鎳或鈷觸媒爲不理想的 〇 已發現’如果在鎳或鈷觸媒存在下之苯乙腈氫化係在高 於室溫之鹼性條件下進行，如用於P c T W Ο 0 2 / 5 0 0 1 7號專利 所揭示之方法’則此氫化反應造成起始腈化合物裂解而產生 4 -甲氧基苯乙腈’其可氫化而產生4 -甲氧基苯乙胺雜質，如 下所示。
本發明係部份地基於在較高溫度，在鹼性條件中使用鎳 或銘觸媒將偶合苯乙腈氫化而產生大量苯院基胺雜質之發 現。就物理及化學性質而言’苯烷基胺雜質非常類似所需之 一級胺最終產物’因此非常難以將其自所需之最終產物分離 〇 減少雜質（特別是難以分離之雜質）之改良爲優於先前 已知方法之優點。 1306092 (三）發明內容 發明槪沭 因此’本發明之標的之一係關於一種氫化反應之改良， 其係藉由在約5°c至約2YC間之溫度進行反應，使用鎳或鈷 觸媒而得到高產率及純度之式（I)化合物，而且減少苯基烷基 胺雜質（如4_甲氧基苯乙胺）產生。 本發明之另一個標的爲提供一種製備高產率及純度式I 化合物之簡化方法，其不需要以酸將鎳或鈷觸媒預先處理， 因此在工業規模節省成本。 本發明之進一步標的爲提供一種製備高產率及純度式 (II)之苯乙胺化合物之改良方法。 發明之詳細說明 本發明之一個態樣爲提供一種製備式I化合物之方法 νη2 or4
其中1^與R2爲鄰位或對位取代基，其獨立地選自氫、經基、 CVC6烷基、<：,-(：6烷氧基、C7_C9芳烷氧基、c2-C7烷醯氧基、 CVC6烷基氫硫基、鹵基、與三氟甲基；r3爲氫或c,-C6j^ 基；R4爲氫、C,-C6烷基、甲醯基、或（^-(^烷醯基；η爲整 數0、1、2、3、或4之一；及虛線表示選擇性烯烴不飽和； 1306092 其包括在約5 °C至約2 5 °C之溫度，在鎳或鈷觸媒存在下將式 111化合物氫化，
CN
本發明之另一個態樣爲提供一種製備式（Π)化合物之
方法，
Re
OR4
Ri (II)
其中R,、R2、R3、R4、η、及虛線如以上所定義；R5爲氫 或C,-C6烷基，及116爲cvc6烷基； 其包括在約5 °C至約25 °C之溫度，在鎳或鈷觸媒存在下將式 (III)化合物氫化，而產生式（I)化合物，及將式（I)化合物烷化 將式（I)化合物烷化成爲式（II)化合物可藉此技藝已知 之方法進行。此烷化及使用之反應條件敘述於美國專利第 4，5 3 5 ,1 8 6號，其在此全部倂入作爲參考。 較佳爲，R,爲氫、羥基、C,-C3烷氧基、氯、溴、三氟 甲基、或C|-C3院基，R2爲C,-C3院基、C「C3.院氧基、氯、 -10- 1306092 溴、三氟甲基、或c2-c3烷醯氧基；R3爲氫或Cl-C3烷基； 爲氫；R5爲氫或CVC3烷基，及r6爲Ci_c3烷基。 更佳爲’ R,與R2爲對位置，及η爲2。 最佳之式I化合物爲1·[2 -胺基-1_(4 -甲氧基苯基）乙 基]環己醇與1-[2 -胺基-1-( 4 -羥基苯基）乙基]環己醇。最 佳之式II化合物爲文拉法辛、〇-去甲基文拉法辛、心去甲-基文拉法辛、N，N -二去甲基文拉法辛、n，〇 -二去甲基文拉法 辛、與0-去甲基-N，N-二去甲基文拉法辛。 依照本發明提供實質上無苯烷基胺雜質之式I化合物 。在本發明之特定態樣中，雜質爲4 -甲氧基苯乙胺或4 -羥 基苯乙胺。在此使用之實質上無，係指大於約9 2 %純度， 更佳爲大於9 5 %純度，而且最佳爲大於9 8 %純度。在此使 用之純度指無雜質，大部份雜質（即，大於50% )爲苯烷 基胺雜質。 用於本發明之鎳或鈷觸媒在此技藝爲已知且常用的。 鎳或鈷觸媒之詳細資訊提供於W002/50017A1號專利，其 在此全部倂入作爲參考。觸媒可爲有支撐或無支撐形式。 典型撐體材料包括，例如，碳、氧化鋁、二氧化矽、Cr203 、二氧化鈦、二氧化锆、氧化鋅、氧化鈣、氧化鎂、硫酸 鋇、碳酸鈣、或磷酸鋁。例如，鎳或鈷觸媒可以約1 . 〇至 約20.0重量％之量連結於基材上。 較佳之觸媒爲雷尼鎳或雷尼鈷觸媒。例如，此觸媒係 藉由混合鎳與鋁或鈷與鋁，繼而以適當之鹼（如氫氧化鈉 )處理各混合物以去除鋁，如此留下高反應性鎳或鈷金屬 -11 - 1306092 觸媒而形成。 在所有之情形，鎳觸媒較佳；及非常較佳爲雷尼Ni 觸媒。雷尼Ni觸媒係商業得自Grace，Degussa (例如，產 品編號 B111W、B112W、B2112Z)、PMC (例如，產品編 號 5 200、5 020、5 800 )、及 AMC (例如，產品編號 a-5 000 )0 鎮或姑觸媒之使用量並未特別地限制，而且可爲約1 〇 重量％至約5 0重量％或更高之範圍。就活性及選擇性而言 ’較高之觸媒量較佳。然而，就成本考量而言，通常使用 合理之觸媒量。觸媒係以基於式III化合物之量爲約30重 量％至50重量％之量使用。 本發明之氫化反應較佳爲在有機溶劑中進行。較佳爲 使用醇’如MeOH' EtOH或異丙醇，MeOH最佳。 在本發明中’可視情況地將如氨之驗性化合物加入反 應溶液’如此有利於在還原方法中防止雜質（如二級或三 級胺）產生。較佳爲’以式111化合物之重量計，氨之使用 量爲0.5至約1.5當量’較佳爲約〇·9至約1.丨當量。 在本發明中，氫化反應之反應溫度爲約5 t至約2 5乞 之範圍’較佳爲約1 0 °C至約2 5 t之範圍，而且更佳爲約1 5 °C至2 0 °C之範圍。如果溫度超過約2 5 °C，則雜質產生增加 。如果溫度低於約5 °C ’則反應速率太慢。 式（Π)化合物可轉化成醫藥可接受鹽。該鹽係依照此技 藝已知之步驟製備’而且可藉自由鹼與等量任何酸之反應 而習知地形成’如此形成非毒性鹽。醫藥可接受無機或有 -12- 1306092 機鹽包括但不限於氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、反丁烯二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、 酒石酸鹽' 乙酸鹽、檸檬酸鹽。 (四）實施方式 本發明現在參考以下之實例而詳細說明，其不意圖限 制本發明之範圍。 HP LC分析係在以下條件下進行： 管柱：YMC Pack ODS AQ 4.6 X 250 毫米 移動相：5mM ΚΗ2Ρ04 65 0 毫升：CH3CN 3 5 0 毫升： Η3Ρ04 1毫升 偵測器：UV 220奈米 流速：1毫升/分鐘 樣品濃度：〇. 〇1克/1毫升洗析液 進行時間：5 0分鐘 實例1
將反應器裝以25.0克之雷尼Ni( Kawaken，Grace 2400, 2724.DegussaBlllW, 112W)，而且加入 250 毫升之 MeOH 與25毫升之氨溶液（25 % NH3)。將50克之1-[氰基（4-甲氧 基苯基）甲基]環己醇加入此混合物，繼而爲250毫升之 MeOH。安裝反應器且以N2氣體沖洗二或三次。在以N2完 全沖洗後，將反應器以氣體沖洗二或三次。將反應器之 內壓調整至6 0 p s i且將反應混合物攪拌。在室溫（約1 〇至 2 0 °C )反應20至3 〇小時後，進行混合物樣品之方法中分析 。在反應完成後，藉由以矽藻土墊過濾而去除Ra-Ni。濾液 1306092 在降低壓力下蒸餾直到溶劑全部蒸發，及將2 00毫升之異丙 醇與400毫升之乙酸乙酯加入殘餘油中以溶解所得產物，得 到澄淸或稍微霧狀之溶液。將1 〇毫升乙酸逐滴加入此溶液 ，及放熱反應開始且散發一些煙。在加入所有之乙酸約1 0 至2 0分鐘後，開始形成固體。將此溶液攪拌約1小時，過 濾及以乙酸乙酯淸洗而得4 4 · 2克（產率7 0 %，純度9 9 % ) 之所需產物，M2-胺基-1- ( 4-甲氧基苯基）乙基]環己醇。 HP LC分析：所需產物：3.5分鐘；起始材料：35分鐘 ，4 -甲氧基苯乙胺：2.8分鐘，脫水化合物：8.5分鐘 IR( KBr 片）：34 94 公分' 3069, 2930, 2184, 1635, 1612, 153 9 'H NMR 分析（DMSO-d6): δ 1.0-1.71 (m，10H，環己院）， 1.818 (s，3H，乙酸），2.72(dd，1H)，2.97(t，1H)，3.27(dd，1H)， 3.73 (3H，s，.OCH3)，6.85 (d，2H，芳族），7.15(d，2H，芳族） 實例2辛1 0 以如實例1之相同方式進行測試，除了起始材料、雷尼 Ni與氨溶液之量、反應溫度、與反應時間係如下表所示，及 所需產物之純度與產率亦如表之最後欄所示（=約10至 20t：之室溫）。 1306092 實例 號碼 Η氰基（4_甲氧基苯基） 甲基]環己醇（克） 蕾尼Ni (克） 氣溶液 (毫升） 反應溫度 (°C) 反應時間 (小時） 純度 (%) 產率 (%) 2 7.0 3.5 3.5 r.t. 23 93.9 61 3 14.0 7.0 7.0 r.t. 21 97.1 73 4 14.0 7.0 7.0 r.t. 21 98.3 75 5 14.0 2.8 7.0 r.t. 22 99.5 60 6 7.0 1.4 7.0 r.t. 24 99.1 62 7 50.0 15 25 r.t. 22 98.6 63 8 50.0 15 25 r.t· 22 98.6 60 9 50.0 15 25 r.t. 23 98.6 61 10 50.0 15 25 r.t. 24 99.0 60 奮例1 1 在將40毫升之H20加入量筒後，將量筒置於天平上。 然後將天平歸零。將雷尼Ni加入量筒且取出增加體積之水 同時維持40毫升之總體積，直到天平指示之總重量爲I 2克 。將H20移除且加入40克之新鮮H20以淸洗觸媒。在淸洗 後，將H20移除。將皮應器裝以雷尼Ni同時以20毫升之 H20與600毫升之MeOH沖洗。將40克之1-[氰基（4-甲氧 基苯基）甲基]環己醇加入此混合物，繼而爲20毫升之氨溶 液。安裝反應器，然後以N2氣體沖洗二或三次。在以N2完 全沖洗後，將反應器以氫氣沖洗二或三次。將反應器之內壓 調整至60 psi，然後開始攪拌。在室溫反應20至30小時後 ，進行混合物樣品之方法中分析。在反應完成後’藉由以矽 藻土墊過濾而去除Ra-Ni。濾液在降低壓力下蒸餾直到溶劑 蒸發，及將160毫升之異丙醇與3 20毫升之乙酸乙醋加入殘 餘油中以溶解所得產物’得到澄淸或稍微霧狀之溶液。將1 2 毫升乙酸逐滴加入此溶液。放熱反應開始且散發一些煙。在 加入所有之乙酸約1 0至20分鐘後，開始形成固體。將此溶 液攪拌約1小時，過濾及以乙酸乙酯淸洗而得3 5 _ 3克（產 -15- 1306092 率7 0%，純度99%)之澄淸產物，ι_[2·胺基_丨-(4_甲氧基 苯基）乙基]環己醇。 比較例1至3 以如實例1之相同方式進行這些比較例，除了起始材料 、雷尼N i與氨溶液之量、反應溫度、與反應時間係如下表 所示’及所需產物之純度與產率亦如表之最後欄所示。 號碼 1 -[氨基（4-甲氧基笨基） 甲基]環己醇（克） 雷尼Ni (克） 氨溶液 (毫升） 反應溫度 (°C) 反應時間 (小時） 純度 氺 (%) 主要 質** (%) 比較 例1 7.0 0.7 3.5 30 22 55.05 44.19 比較 例2 7.0 3.5 3.5 25 22 52.07 39.04 比較 例3 21.0 10.5 10.5 5 45 92.91 3.13 反應未 完成 *純度(％): 1-[2-胺基-1- (4-甲氧基苯基）乙基]環己醇之含量 **主要雜質(％): 4-甲氧基苯乙胺之含量 雖然本發明已關於特定實例而說明，其可進行許多變化 &修改而不背離如所附申請專利範圍所定義之本發明範圍 ’對熟悉此技藝者爲顯而易知的。
-16 -

Claims (1)

1306092
第93105709號「苯乙胺衍生物之製備方法」專利案 (2008年9月修疋 拾、申請專利範圍： 1.一種製備式1化合物之方法，
其中h與R2爲鄰位或對位取代基’其獨立地選自氣、 羥基、c「c6烷基、c「c6烷氧基、C7-C9芳烷氧基、 Ί 烷醯氧基、CrC,烷基氫硫基、鹵基、與三氟甲基；尺3馬 氫或c「c6烷基；r4爲氫、c「c6烷基、甲醯基、或c2_e 烷醯基；η爲整數〇、1、2、3、或4之一；及虛線袠承 選擇性烯烴不飽和； 其包括在約1〇。(：至約20 °C之溫度’在鎳或鈷觸媒存在 下將式ΠΙ化合物氫化 CN
2.如申請專利範圍第1項之方法’其中觸媒爲雷尼 Ni(Raney-Ni) 〇 1306092 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中溫度爲大於或等於 1 0 °C且小於 2 0 °C。 4 .如申請專利範圍第1項之方法，其中觸媒未於酸中預先 處理。 5 .如申請專利範圍第1項之方法，其中氫化係在甲醇、乙 醇或異丙醇存在下進行。 ^ 6 .如申請專利範圍第1項之方法，其中以式111化合物之 量計，觸媒量爲約1 〇至約5 0重量％。 7 .如申請專利範圍第6項之方法，其中以式III化合物之 量計，觸媒量爲約3 0至約5 0重量％。 8. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R,爲氫、羥基、 烷氧基、氯、溴、三氟甲基、或c,-c3烷基；112爲cvq 烷基、CVC3烷氧基、氯、溴、三氟甲基、或C2-C3烷醯 . 氧基；R3爲氫或cvc6烷基；及114爲氫。 _ 9. 如申請專利範圍第1項之方法，其中式I化合物爲1-[2- 胺基-1- ( 4-甲氧基苯基）乙基]環己醇。 10.如申請專利範圍第1項之方法，其中式I化合物爲1-[2-胺基-1-(4-羥基苯基）乙基]環己醇。 1 1 .如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括將式（I)化 合物烷化以提供式（II)化合物 1306092
Re
/R5 R2
(ID 其中1與爲鄰位或對位取代基，其獨立地選自氨、 羥基、CVC,烷基、cvc6烷氧基、c7-c9芳院氧基、c2_ c7烷醯氧基、Ci-C6烷基氫硫基、鹵基、與三氟甲基；R3 爲氫或c^-Cg院基；r4爲氫、c^-Ce院基、甲醯基、或c2_c 烷醯基；R5爲氫或C,-C6烷基；Re爲Ci_C6院基；n爲整 數0、1、2、3、或4之一；及虛線表示選擇性烯烴不飽 和。 12. 如申請專利範圍第 11項之方法，其進—步包括將式（I]t) 化合物轉化成醫藥可接受鹽。 ♦ 13. 如申請專利範圍第 12項之方法，其中式Π化合物爲文 拉法辛（Venlafaxine)、0-去甲基文拉法辛、N_去甲基文 拉法辛、N，N-二去甲基文拉法辛、N，0-二去甲基文拉法 辛、或〇-去甲基-N，N-二去甲基文拉法辛、或其醫藥可 接受鹽。 14. 一種依照申請專利範圍第1項之方法製備之含有式（1)化 合物之組成物， 1306092
其中1^與R2爲鄰位或對位取代基，其獨立地選自氫、 翔基、C^-C^院基、C^-C^院氧基、C7-C9方院氧基、c2_ c7烷醯氧基、烷基氫硫基、鹵基、與三氟甲基；r3 爲氫或κ6烷基；r4爲氫、C丨-c6烷基、甲醯基、或c2-c7 院酶基；η爲整數0、1、2、3、或4之一；及虛線表示 選擇性烯烴不飽和，其實質上無苯基烷基胺雜質。 15·如申請專利範圍第 14項之組成物，其中化合物爲1-[2-胺基-1-(4-甲氧基苯基）乙基]環己醇或1-[2-胺基-1-( 4-羥基苯基）乙基]環己醇。 16.—種依照申請專利範圍第12項之方法製備之含有式（II) 化合物醫藥可接受鹽之組成物， /R5
\r6 其中R,與R2爲鄰位或對位取代基，其獨立地選自氫 -4- 1306092 羥基、C,-C6烷基、CVCs烷氧基、C7-C9芳烷氧基、c2-C7烷醯氧基、c,-c6烷基氫硫基、鹵基、與三氟甲基； 爲氫或cvc6烷基；r4爲氫、cvq烷基、甲醯基、或c2-c7 烷醯基；R5爲氫或cvq烷基；116爲Cl_c6烷基；η爲整 數〇、1、2、3、或4之一；及虛線表示選擇性烯烴不飽 和’該組成物實質上無苯基烷基胺雜質。 ‘ 1 7 ·如申請專利範圍第 1 6項之組成物，其中化合物爲文拉 法辛（Venlafaxine)、Ν-去甲基文拉法辛、Ν,Ν-二去甲基 文拉法辛、或其醫藥可接受鹽，其實質上無4 -甲氧基苯 乙胺雜質。 1 8 _如申請專利範圍第 1 6項之組成物，其中化合物爲〇 -去 甲基文拉法辛、Ν，0-二去甲基文拉法辛、0-去甲基-Ν,Ν-二去甲基文拉法辛，該組成物實質上無4-甲氧基苯乙胺* 雜質。 .. 19.一種依照申請專利範圍第11項之方法製備之含有式（II) 化合物之組成物，
(II) 其中1^與R2爲鄰位或對位取代基，其獨立地選自氫、 羥基、cvc6烷基、c,-c6烷氧基、c7-c9芳烷氧基、c2- 1306092 與三氟甲基；r3 甲醯基、或c2-c7 C「C6烷基；η爲整 示選擇性條烴不飽 c7烷醯氧基、CVC,烷基氫硫基、_基、 爲氫或C^-Ce院基；R4爲氣、辕基 烷醯基；r5爲氫或c,-c6烷基；r6；^ 數0、1、2、3、或4之一；及虛線袠 和，且該組成物實質上無苯基烷基胺雜質。 2 0.如申請專利範圍第1 4、1 6、1 9項中任—項之組成物 其中組成物純度大於約92%。 2 1 .如申請專利範圍第1 4、1 6、1 9項中任一項之組成物
其中組成物純度大於約9 5 %。 22.如申請專利範圍第14、16、19項中任一項之組成物 其中組成物純度大於約9 8 %。
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