TWI294309B - Device and method for separating magnetic or magnetizable particles from a liquid - Google Patents
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Description
1294309 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於藉由一或多個永久磁石產生的磁場，自液 體分離磁性或可磁化粒子的裝置。 本發明進一步關於藉由一或多個永久磁石產生的磁 場’自液體分離磁性或可磁化粒子，以及混合及恢復液體 =磁性或可磁化粒子的方法。這些裝置及方法可以用於如 藥品研發、生物化學、分子遺傳學、微生物學、醫療診斷 學及法醫學。 ” 【先前技術】 在液體中使用特定結合、磁性吸引粒子或使液體中磁 性或可磁化粒子混合等基於磁性分離的方法，在診斷或分 析測試的樣品製備領域、或者是在執行治療或分析測試的 領域中重要性;嗜加。尤其是自動化製程中更是如此，因 為藉此可以在短時間中製備或分析大量的樣品，且免除勞 動密集的離心步驟。需要有效、大量樣品產出且便宜篩選 的條件因而產生，而這些條件對於分子遺傳學的應用或醫 療θ斷領域而§尤為重要。舉例來說，這對於管理或支奸 以全手動處理非常大量樣品而言，尤為不可能。更重要的 應用領域相關於潛在藥物活性劑鑑定的藥物篩選方法。 自複雜的混合物中磁性分離物質的基本原理，係根據
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT〇〇l/2〇〇5TW % %1294309 在預定的分離步驟中，以一特定手法將磁性粒子(可磁化戋 磁性可吸引粒子)官能化的程序’也就是說，藉由化學處理 使之具有特定結合(binding)性質，以分離目標物質。這此 磁性粒子的大小典型約在〇·〇5至500微米之間。 對於一些物質，具有特定的結合特性的磁性粒子，因 此可自複雜的混合物中移除這些物質，被揭示於如DE 195 28 029 A1，且為可商業取得的（如得自chemagen
Biopolymer-Technologie AQ DE-52499 Baesweiler)。 在已知的分離方法中，在一第一步驟(“結合步驟，，）， 將B能化的磁性粒子加入待純化之一混合物，係包含目標 物質於有助於目標物質分子與磁性粒子結合之一液體(結 合緩衝溶液)中。此步驟使得混合物中的目標物質選擇性結 合磁性粒子。之後，藉施加磁力，亦即一磁場，如永久磁 石，使得這些磁性粒子在反應容器的内壁之一側不動(如同 一丸狀物(pellet))。之後，藉由如抽吸或傾倒，分離或丟棄 液體上清液(supernatant)。由於在上述的手法中，磁性粒子 是不動的，因而顯著防止這些粒子隨上清液被移除。 之後，再次使這些不動的磁性物質懸浮。為了這個目 的，適於破壞目標物質及磁性粒子之間結合的一洗滌液或 洗滌缓衝液被使用，使得目標物質分子可以自磁性粒子釋 放，且隨洗滌液移除，而磁性粒子則因磁場作用力仍不
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW •1294309 動。在洗滌步驟之前，一或多個沖洗步驟可被執行。 若能適當官能化，磁性粒子也可以直接用在診斷或分 析j試上。树侧子，官能化絲特定結合，如致病的 物質。然而’為了製造儘可能明確的狀態，如關於一致病 的物貝’適當的溶液必須無雜物。為了這個目的，分析物 及附的這些粒子必須儘可能有效混合(沖洗）。本發明促進 此步驟，尤其是當有大量的樣品同時待處理，或是當僅有 少體積可用時(384或1536形式）。 儘管習知技術已揭示各種藉磁性粒子以執行分離程 序之類型。DE 296 14 623 U1揭露-種具有可移動的永久 =石之磁性分離器，其也可藉由機械驅動手段，相對於固 定設置的永久磁鐵，移動包含磁性粒子的反應容器。揭示 於296 14 623 U1的裝置並不具有浸沒在樣品液體中的磁 性棒’相反的’永久磁石被置於獨立的反應容器旁。 揭示於DE 100 63 984 A1的裝置具有一磁石支架及一 可移動的反應容器支架，亦根據相似的原理運作，可能將 磁石置於反應容器側邊。 藉由使用前述的裝置，可能使反應容器侧壁或底部上 的磁石不動或堆疊，如同，，丸狀物”。然而，這些裝置不適 合將磁性粒子自-反應容器移除。結果必須藉由抽吸，將 4PiAec__ TW/CBT，CB1O〇1/2〇〇5Tw • 1294309 每一獨立的反應容器中液體抽乾，以將液體與磁性粒子分 離。這些裝置的缺點在於必需承擔高材料耗費(拋棄移液套 管）。再者，不可避免的是獨立的磁性粒子也會被抽吸，因 此導致高的誤差率。也可能因液體溢出，導致交叉汙染， ' 產生其他誤差。 DE 100 57 396 C1提供一種具有複數個可轉動棒的磁 φ 性分離器，這些可轉動棒可藉由電磁激發線圈磁化。藉浸 沒棒於含磁性粒子的液體中，且移開磁化狀態的棒，則可 將磁性粒子自液體移開，且如果需要的話，將之移到另一 反應谷器，於其中藉由失能(deactivating)激發線圈，可使 其重新回到一液體，如一沖洗或洗滌液之中。 這個裝置的一個缺點在於激發線圈需要一相對大的 空間，其將會對於設計及建構有所限制。 _ 此外，棒的放置位置及數目視電磁的幾何而定，如此 可能導致樣品製程受到限制。然而，電磁的幾何無法任意 改I也就疋说無法接受非均質(丨池办)的磁場。 —對於需要高量產的應用(如具有364或1536井的微低 疋盤(mifotitre trays))而言，前述所有已知的裝置均不適合 處理大量的樣品。在建構方面的努力及支出將會相當魔 大’此外’使用者將必須接受使用的機器設備相當易於故
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001 /2005TW •1294309 障的問題。 再者’ t知的裝置是有缺點的，由於這些裝置僅適於 獨立的樣品容器或僅摘人 Λ -r—rAiuiJr 〜 ^皇週0特疋、不可替換、預定安排的 谷器’如—96井微蚊盤的形式。然而，為了實用 j的’如此之雜分雜置雜或可以機為不醜型 ^樣品容H林同安排的樣品容器(如具有96、364或1536 井的微低定盤），是被期待的。 【發明内容】 •生==的目的在於提供一種裝置及方法，能將 I"生粒子自液體分離，謂磁性粒子自__溶液移至另一溶 =免上述的缺點。具體來說，這種裝置及方法適於 是容r置應可梅功_，尤其 他目^人^，是’由這種裝置及方法所達成的這些及其 範圍紗t疋於獨立的申請專利範圍及依_中請專利 執園所描述的實施例。 分離因t本發明的裝置用於將磁性或可磁化粒子自液體 /、特點在於下列特徵： -碩件，具有—❹個可磁化棒， 係以一固定或可分
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -9- 頭件
1294309 開的手法連接該頭件； 一或多個永久磁石，係藉由磁石的-預定移動或 的-預定移動，姆於頭件而改變其相對位置。 【實施方式】 此裝置的運作料縣於位於縣(結合附接於其上 =棒)上方之水久磁石之位置可能㈣定。這轉或這些棒 猎此而被磁化，這個狀態稱為，，致能(activated)”。當這些可 磁化棒浸沒在其較低端或區域中，如具有可磁化寿U 一 樣品溶液巾’這些雜粒子會_力_接於這些棒的較 低端。這些棒’伴隨附接其上之可磁性粒子，可繼而浸沒 在其他液體中(如一反應劑或沖洗液中）。 當這些永久磁石自頭件上方的位置移開時，則棒的磁 化因此/肖失，使得永久磁石自棒掉落，或藉由搖動動作而 分離。這個裝置在此狀態稱為，，失能(deacti她d)”。磁石的 移動使得雜分離轉财致驗態及失缺態之間快 速轉換。 根據本明’永久磁石的安排使之相對於頭件移動， 使得附接_件之可磁化棒之磁化，可藉由磁石的移動而 述擇性地致能及失能。為了這個目的，磁石分別移動至頭 件上方且遠離頭件。
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -10- .1294309 在另一實施例中，磁化及去磁化可分別藉由將頭件移 動至磁石下方及遠離磁石而達成，在這個例子， 佳之安排為不動。
藉由移動頭件(伴隨附接其上的可磁化棒），頭件可被 移至磁石區域的下方(致能狀態)的一第一位置，或頭件可 於區域之外(失能狀態)的一第二位置。 因為可月b暫時磁化這些棒’該裝置可藉由可磁化棒， 將磁性粒子自一第一溶液移開，並將其轉移至一第二溶液 或其他溶液，以釋放其中的粒子。 藉由放置一永久磁石，其亦可由複數個獨立的磁石組 成’以產生一實質上均質(h〇mogeneous)的磁場。在此方式 中，大量的棒可能被放置，如放置成數列，而每一個棒皆 具有大致相同大小的磁場；如此對於高量產製程的複製性 而言具有絕佳的優勢。根據本發明之一進一步的優點在 於’在磁化狀態的磁性粒子，實質上在棒的端點聚積，因 此其可能以比較小的洗滌體積接收附接其上、欲分離的物 質。這樣確保欲分離的物質具有高濃度，其對於在治療或 分析測試上是實質重要的。 基本上，熟此技藝人士所知悉之任一硬磁性材料可被
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -11- 1294309 用在製造永久磁;5，尤妓⑨贿、A1_Ni_c。合金及稀土 =石(尤其是NdFeB);此類磁彳靖料及娜可從各種製造 商商業取得。 —附接於頭件的可磁化棒之數目，視樣品的最大數目而 疋，也就是說’視溶液容器中凹槽(“井，，)的最大數目而定， 而其同時被處理。對於容器而言，微低定盤較佳被利用， 尤其是具有％、364或1536井的微低趙，使對應數目 的可磁化棒被提供於鱗例子巾。再者，雜適合的容器 為，具有如0.015至100毫升的樣品管或反應容器，其ir 早獨或群組式地減理，在每—_子巾，結合適合的可 磁化掩。 這些可磁化棒，及選擇性地頭件’由一軟 成，如軟鐵(尤其是Fe-Ni合金)或可磁化鋼。其長度及斤橫 截面，視其職的制目的㊉定，尤其是視容n的尺寸及 液體的體積喊’而長度及賊面因此可赠變。當使用 複數個棒(如％、364或1536)的-群組，這些棒的每一者 白〃有相同的長度、厚度及材料特性。這些棒也可能選擇 性地具有㈣内部’即由管所形成，係具有較佳為封閉的 較低端。這些榉尤狀可形成殼體，係將於下詳細描述。 一般而言’粒這些磁石棒’使之實質上與另-者相 互垂直或平行’且-獨立棒瞬組或安馳佳分別與相鄰
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -12- j2943〇9 的棒以相同距離間隔。尤佳的是柵攔狀(grid_like)安排的 棒’其對應於傳統微滴定盤之井之安排。 、因此，本發明也包含可磁化棒的安排，其中複數個可 磁化棒(4)附接於一基盤(9)，該棒被定位而實質上與另一者 相互平行，而較佳排列為一、二或多列，每一列/包含二或 多個棒。 一 無^是永久或可分開地連接頭件的可磁化棒，較佳具 有〇.5毫求至1〇毫米的厚度，尤其是i至5毫米。這些^ 的長度較佳為i至20鮮，尤其是5至ω釐米。為^永 久將棒與頭鍵接(如所述），可使用常用在習知技術的手 段(如黏著接合、螺旋連接、焊接）。 根據本發狀另—實_，頭件(不含棒)亦可全 部份以非磁性或非可磁化材料組成〇 一 為了可分開地附接這些可磁化棒，這些 鉗與頭件連接。舉娜說，提供_件可能具有對 槽或孔·其細，使得這些棒可被欽。_性地，某 些棒可被使用，魏騎狀、或至少在其上端具有凹槽，、 及可以滑動至其對騎或糾之上，而這 係位於頭件底侧。 -t應針成大出
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -13- 1294309 較佳地，頭件以一機制被提供，其可釋放棒及頭件之 間的夾钳連結，因此，在使用過後，這些棒會離開或被抛 棄，而被未使用的棒取代，此較佳地藉由電力發動傳動震 置(electromotive drive)或氣動、電磁或水壓手段，或其組 合來完成。 根據一較佳實施例，可磁化棒安排在一基盤上，且在 其中形成一單元。在此例中，較佳的是基盤係可分開地連 接頭件。基盤及位於其上的棒選擇性地形成一體。 具有棒附接於其上的基盤，可藉由供模組物件製造的 習知材料及方法製作，如藉由深抽(deep-drawing)方法、擠 壓方法、焊接、附接接合等等。較佳地，由基盤及連接其 中的棒所組成的單元，如可拋棄式物地被製造及使用。 根據另一較佳實施例，基盤與複數個可磁化棒一同被 ^供，複數個可磁化棒被安排成一或多列，每一列包含複 數個列。运些棒較佳安排於一般的矩陣中，舉例來說，盘 一微低定盤的凹槽安排一致(尤其是96、364或1536井的 一微低定盤）。此基盤一般具有一矩形或方形水平突出。 藉由使用一可分開地附接的基盤(具有棒安排其上)， 使得以簡單的手法轉換此裝置變得可能，舉例而言，此裝 置因此適於不同類型的微低定盤。 4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005' -14-
、在本發明之另-、尤佳的實施例中，不論棒為永久地 或可分開地、有或沒有基盤連接於頭件，每一個棒皆具一 可滑動、可替換的殼體。此優點在於在每一次獨立運作週 .1294309 根據具有-制優點的實 藉此，這些棒術_基盤，可分騎連接=及^自 f移開。財段触藉由—電力鶴傳動 $或水財段，或其組合來絲。在此方式巾〔可以藉 由:自打雜或自動手法執行触、及抛棄此基盤: 且這些運作可藉由如—程式來控制。 期間，殼體可被置換且更新，使得不同樣品之間的交叉污 染及樣品材料滞留得以避免。 較佳地’殼體視棒的尺寸而按規格製作，如此殼體可 藉由夾钳連接而與棒附接。為了協助殼體在棒上滑動，殼 體群組較佳提供在一分配(dispensing)裝置之上，分配裝置 上殼體的安排對應於可磁化棒的個別安排(如對應微滴定 盤的個別凹槽之間的距離之安排）。
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW ,1294309 當複數個殼體係相互連接且形成一共用單元時，具有 特別的優點。在此方式中，對於置換殼體是非常有幫助 的。較佳的，在此種單元的殼體之數目及安排，係對應於 可磁化棒的個別數目及安排。 本發明亦包含殼體的安排，使得殼體適於根據本發明 之任一裝置的使用；尤其是具有複數個殼體(8)的安排，其 φ 可以在裝置的可磁化棒之上滑動，且其被安排而實質上與 ，一者互相平行。較佳地，這些殼體安排成一、二或多列， 每一列包含二或多個棒。 前述的殼體可以習知材料組成，如聚乙烯、聚丙烯、 鐵氟龍(Teflon)、聚四苯乙烯酯、尼龍、聚氯乙烯等等的塑 膠，或者是如不銹鋼、馬口鐵、鋁箔等等金屬材料，或者 是此類材料的組合物，以一熟此技藝者熟悉的手法製成(尤 其疋藉由射出成型(injecU〇n mouiding)或深抽）。 此外，也可能由可磁化材料(如前述)製作殼體、或相 連接以形成共用單元的殼體。在此例中，可磁化殼體或相 連接以形成共用單元的可磁化殼體，具有前述可磁化棒或 連接一磁盤之可磁化棒的優點。 較佳地’由殼體之群組所製成的單元，以可拋棄式物 品般被製作及使用，以避免污染。
4FLACCUS/06001TW/CBT，CBTO(U/2〇〇5TW -16 - 1294309 根據另一較佳實施例，根據本發明之裝置具一些手 段，藉其可驗的殼體、或軸共用單元的殼體，可接收 且留住棒(或裝置的頭件），及/或自棒(分別來自頭件)被移 除或抛棄。此手錄佳藉由電力發轉練践氣動、電 磁或水壓手段，或其組合來運作。在此方式中，可以機械 化或自動化執行接收、連接及拋棄殼體，尤其是以一程式 化控制的手段' 再者’此裝置可能具有一些裝置，藉其，個別的殼體、 殼低安排或相互連接的殼體，以自動化或程式化控制手 段，可藉棒或頭件被接收。 為了使殼體或形成共用單元之殼體得以置換，殼體可 藉夾鉗(如前所述)而與棒連接；殼體也可能或額外地以熟 此，藝者熟悉之手段，如咬合、夾住或夾钳裝置、槓桿、 彈簧等等’崎接於裝置轉或/及猶或其他部分。 ^根據本發明之另一較佳實施例，裝置之頭件的安排將 ，传其可雜，且可H纟—驅絲置設杨作。具體來 况，一適當的驅動裴置係為電力發動'氣動、電磁或水壓 手段，或其組合。 較佳地，頭件為可移動地安排，使得其可執行下列類 •17,
4FLACCUS/06001TW/CBT, GBT001/2005TW 1294309 型中一或多個動作·· 在一水平面的平移移動； 沿一圓形途徑、一橢圓形途徑或一不規則途徑移動， 其中每一個例子在一水平面内； 沿一垂直方向移動； 該垂直方向實質上對應實質上為垂直定位之可磁化 棒的縱向。 具體來說，此垂直移動用於將棒浸沒在樣品液體中， 及將自液體中抽出棒。具體來說，水平移動可被實施，以 執行搖動或振動_(如κ形勒錄道搖㈣執行的運 動種類)。適於完成前述類型動作的機制為熟此技藝者所熟 悉0 … 為了为離磁性粒子’包含此類粒子的液體被引導至可 Ξ化為了?個目❸’可使用最初說明的容器類 之又▲，為了這個目的’提供至少-支承裝置位於棒 如此射躲11蝴口定位。此支隸置可以如-支木板之形式被組態。 置設定之^^安排使其可移動，且可藉由—驅動裝 的3ViL 使得樣品容器可以選擇性地放置於棒下方 的-區域之内，或在此區域之外。
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -18- .1294309 ^體來說，本發明包含—些實施例，其中支承裂置係 在-實質之水平面以-或多個方向移動，選擇性地^承 裝置也可額外在垂直方向移動。 ^ 杈佳地’ S承裝置為可飾地雜，使得 列類型中一或多個動作： 仃下 在一水平面的平移移動；
沿-圓形賴、-橢_賴或—不規騎徑移動， 其中每一個例子在一水平面内; 沿一垂直方向移動； 該垂直方肖實#均射磁化棒(4)的縱向。 用於支承裝置的驅喊置，較佳使用電力發動 動、電磁或水壓手段，或其組合。 具體而 ’支承裝置及其驅動裳置亦可被組態，使盆 可被用於執行搖動或振動動作。其·的量孰 此技藝者所熟悉。 θ…、 根據本發明之另-實施例，其進一步提供皆可移動之 頭件及支承裝置，尤其是可執行搖軸作Μ此當棒浸 ，於樣品液針時’可能達成在樣品液體中特定有效的混
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -19- 1294309 士根據本發明之另一實施例，裝置配置一可移動的支承 裝置，而頭件卻被安排為不可移動的。 根據本發明之另一、具有特別優點之實施例，支承裝 置為一程式化控制實驗機械人系統。較佳地，其為被調整 ，使得複數個獨立的該等容器或此類容器之群組，尤其是 ，低定盤’輪流被置於該棒下方的一位置，並繼而在一預 疋期間之後，再次置於該棒下方之區域之外。藉此，可以 達到一高樣品產量。 為了連接前述的實施例，更佳的是提供一開放迴路控 制或一閉鎖迴路控制的裝置’藉此得以調整或控制支承裝 置的垂直運動，支承裝置的此向上移動使得棒浸沒於以液 體填充之容器中。 #如最初所述，根據本發明之一較佳實施例，裝置的運 作拉式係基於永久磁石位於頭件上方，及將其自該位置移 開之可能拇。 為了使永久磁石移動，以致能或失能磁場，磁石或數 =石的群組H裝置中以可位移的、可轉動的或可 =斜的手法安排，以達到這個目的。藉由位移、轉動或傾 =磁石可以移至其軸端的位置，藉此，其磁場指向磁性 “路(致能狀態、，在棒上有最大的場強度)，或者是磁石可
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -20 - 1294309 以移到另一位置，在此所發射的磁場不會磁化頭件的棒(失 能狀態）。磁石也可能位移、轉動或傾斜為中間狀態，以在 可磁化棒達到一場強度，係低於最大值。 根據一較佳實施例，藉由永久磁石可位移地安排，使 得永久磁石的移動變得可能，如此，永久磁石藉由位移(或 伸展力)從外部被移至頭件上方的區域中，且之後再次移到 區域之外。為了致能此位移，永久磁石可被支持在如軌 道、捲軸或傳動架上。 根據另一較佳實施例，藉由將永久磁石（丨)安排於一可 轉動或可傾斜之裝置之上，永久磁石之移動變得可能，藉 此，永久磁石可被移動至頭件且之後移開。 永久磁石之移動(如傾斜、轉動、位移)可能藉由一直 接或間接手法、手動或藉驅動裝置而完成，其較佳包含電 2發動、軋動、電磁或水壓手段，或其組合。這些驅動手 段，如同驅動裝置亦可能需要之額外零件(如傳動單元、結 合）’大致為熟此技藝者所熟悉。 =者，一較佳實施例之較佳地配置，使得永久磁石的 移動得以預定(如轉動或傾斜角度 、位移距離）。 根據本發明m佳實細，-與装置蝴且連接 -21-
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW I294309 之一 另程式化控制處理器被提供。該程式化控制處理器致能 凌置的至少一種下列功能之開放迴路控制或閉鎖迴路控 制’或協調與校準至少下列兩種功能·· 段 •永久磁石的移動，尤其在磁石位於可磁化棒之上的時
頭件在轉或/且垂直方向的鑛，尤指—搖動或振動 乍之持續時間、頻率及振幅； f能供基盤與頭件分開地附接及供基盤自頭件移除 致能供保持殼體於棒及供殼體自棒移除的手段； ^承裝置的移動’使容器或容器之群組選擇性地置於 方’並_將之從此位置關’尤其是移動的速度及 頻率’及棒下料絲衫之存在啸; 中，t裝置的垂直移動，使該等棒浸沒在容器的液體 ”：之移開’尤其是浸沒的深度、期間及頻率； 作m提供的話，支承裝置的轉動、搖動或振動動 八疋動速度、轉動振幅及獨立運作相之間的間隔。 動化能進—步與其他供樣品材料自 的魏輕結合。再者，根據本㈣之二或 衣置可能相鄰安排且互相結合。 多二=======
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -22- .1294309 能較佳與裝置的功能協調： 一或多個可溫控的(thermostattable)加熱或冷卻手段； 曰一或多個移液(pipetting)站’供液體’尤其是反應劑計 量的(metered)供給； 一或多個抽吸手段，藉由抽吸將液體從容器抽完； 一或多個搖動或混合容器内含之液體之手段； 分析設備，尤其是供光度測量或冷光偵測。 本發明更包含藉由使用一磁場，自一液體分離磁性或 可磁化粒子的方法，該等方法可以使用前述的裝置之一被 執行。根據本發明之一較佳實施例，本發明之方法包含下 列步驟： a) 浸沒裝置的至少一可磁化棒於包含粒子的液體中； b) 致能一磁場，藉由改變一永久磁石相對於可磁化棒 的位置，因此棒被磁化，且粒子實質上在棒的較低 端堆積； · c) 自液體移除棒，及伴隨吸附的粒子。 根據本發明之裂置及方法，可以進一步被用於自物質 的一液體混合物或一溶液，分離且/或混合一目標物質。為 了這個目的，可磁化棒浸沒於包含一目標物質的一液體 中’目標物質特定地但可逆地受缚於粒子。此目標物質可 月匕疋如抗體、酵素、受體、配基(ligan(js)、藥物活性物質 及核酸。其也可能為具有其他物質的複雜混合物的形式，
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -23- l2943〇9 於可磁化粒子，視可磁化粒 在此例中，目標物質特定受缚 子的結合特性而定。 在其他麟步射，韻冑的沖洗鎌將可磁錄子 及附接的目標物質-同洗下，可為便利的。舉例來說，此 沖洗步驟可以下列步驟執行·· d) /文’又棒及伴隨附接的粒子於一預定體積的一沖洗溶 液中； 、 /
e) 藉由反向改變永久磁石之位置，失能磁場，藉此粒 子釋放於液體中； f) 混合； g) 藉由改變永久磁石之位置，磁化棒，藉此粒子實質 上在棒的較低端堆積；、 h) 舉起棒以移至沖洗液體之外。 在許多的例子中，被預期的是在磁性粒子結合之後並 在分離後者之後’自磁性粒子將目標物質洗下。 因此’根據本發明另一實施例，提供包含下列額外步 驟之方法： i)浸沒棒及伴隨附接於棒上之粒子於一預定體積的一 洗滌溶液中，使得目標物質自粒子洗下； k)在粒子仍附接在棒上的製程期間，舉起磁石以移至 洗滌液體之外，因而自液體分離粒子。
4FLACCUS/06001TW/CBT，CBT001/2005TW -24- 1294309 為了改善純度及產率，在步驟b)或d)之後將粒子釋放 至溶液中是有益的，係藉由撤消磁場以混合溶液，並繼而 藉由致能磁場’使粒子再次堆疊於棒上。混合可藉由如振 動支承裝置或/及頭件而達成。 藉由使用根據本發明之前述裝置之一，可以特別簡單 及快速的手法完成前述的方法。根據本發明之裝置及方 法，對巧初制之蚊領域之細，具有難二優勢， 尤其對南產量方法。 提—較佳實關，根據本㈣之方法被 &供舉，在兩㈣讀職或兩 置換且更新可磁化棒，以避免交又汙染。因此， 外包含至少-下述步^ _此方法額 l) -第-群組的可磁化棒，或連接形成罩开 複數個棒，係可分開地附接於參置 m) 第二群組的可磁化棒自裝置分離且置被 =可分開地附接於装置的一第二群組的可皮=棒 據本發明之方法之 此測量㈣-種_外方式，係根
4FLACCUS/〇6〇〇1TW/CBTj CBT001/2005TW -25 - 1294309 另-實施触提供，可魏_配置為具有殼體，這些殼 體可以在喊的功或_製程步驟之職置換並 更新，以避免反應舰留或软科。因此種方法 外包含至少-下述步驟·· η) 了第-群_殼體或連接形成—共用單元的殼體， 係滑動至請求項1所述之一裝置之可磁化棒上，· 且 〇)第一群組的殼體自裝置的可磁化棒滑出或拋棄， 以以滑動至該棒上之一第二群組的殼體所取代。 的：二=示範例伴隨圖式加以說明。除非有其他 =二2 中相同元件符號具有相同的意義。 由於圖式僅為概·代表，真實的尺柯能麵式有所出 夕颠=t1Β描述根據本發明之—實施例的—裝置⑽ 狀:;n、〇t圖1Α閣述致能狀態，而圖1Β Μ述失能 ^一）“且可以在—水平面上沿箭頭⑻的方向移動。裝 且右二結構(未顯示)支標一頭件⑶，係 ΐ 磁化的桿或棒(4)。在桿下方的是一垂 哭在it支承裂置⑹。在支承裝置之上放置一樣品容 :L)二：、有複數個凹槽’供接收液體樣品。舉例來說， 办™可nx可分開的手法被固定於支承裝置⑹。
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -26- 1294309 頭件⑶與一裝置單元⑶連接，藉此，可使頭件及附接 其上的棒進行動作，較佳是—水平__搖動動作，如箭 ，(b)所示。支承裝置⑹配置—鷄單元(未顯示），此驅動 單元使支承裝置⑹可上下移動(如箭頭e所示）。殼體⑻滑 動或夾住棒(4)。 棒與頭件永久連接；選擇性地，也可以與頭件以可分 開的手法連接。 ^ 如可見的，在圖1A的磁石（1)實質上位於頭件及可磁 化棒之上的-位置’而使棒可受磁石磁化，藉此，在棒⑺ 的尾端產生一磁場吸引概粒子。在圖1B(失能狀態)中， 磁石從這條置移開，而不再位於棒⑷之上。 圖1C顯示圖1A及圖1B描述的裝置之一修飾，其中 殼體(8，)在其上端相互連接，共同形成一單元。八 圖2A至2C描述裝置(1〇)的另一實施例，其中複數個 棒⑷與-基盤⑼以一標準安排連接，且形成一單元。此盤 (9)較佳為可分___件⑶，在此财，頭件較佳配 置支承且可拋棄的裝置(未顯示），係藉由頭件致能自動 的^承且拋棄盤。圓2A顯示致能狀態，圖2b顯示失能 狀能。
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW -27- 1294309 圖2C顯示本發明另一更具優點的實施例(處於致能狀 態），其中包含頭件及磁石的整個單元可被上下移動，較佳 藉由上述類型的驅動手段來移動。在此例中，支承裝置(6) 之垂直移動(箭頭e)可被免除。 圖2D顯示本發明另一更具優點的實施例，其中，取 代具有棒(4)接附於其上的基盤(9)，而採用一組殼體或中空 棒(8”），其相互連接形成一單元；在此例中，此殼由一可 磁化材料所組成。 圖3顯示本發明裝置之另一實施例，其中，供支承樣 品容器的支承裝置⑹可以藉由一驅動單元(5，)而在水平方 向(箭頭d)被移動。 圖4描述本發明之另一實施例，其中兩單元分別具有 一頭件(3)、可磁化棒(4)及支承裝置(6)，兩單元相互結合， 且磁石⑴可選擇性地藉由-執道⑵被放置於頭件或其他 ⑶之上。 使用上述的裝置及方法，可使最初說明之方法及技術 -優勢’且其可以―簡單的手法適用於不同的需求。 【圖式簡單說明】 圖1A及1B描述^:艮據本發明之一實施例的一裝置之
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001/2005TW •28- 1294309 側視圖， 圖1C顯示圖1A及圖1B描述的裝置之一修飾; 圖2A至2C描述裝置的另一實施例； ' 圖2D顯示本發明另一更具優點的實施例； • 圖3顯示本發明裝置之另一實施例；以及 圖4描述本發明之另一實施例。 【主要元件符號說明】 _ 1.永久磁石 2. 軌道 3. 頭件 4. 磁化棒 5. 裝置單元 5’·驅動單元 6. 支承裝置 6’.支承裝置 • 7.容器 8. 殼體 8'共用單元 8”.中空棒 9. 基盤 10. 裝置 a·(箭頭）方向 b·(箭頭）方向
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1294309 C.(箭頭）方向 d·(箭頭）方向 e·(箭頭）方向
4FLACCUS/06001TW/CBT, CBT001 /2005TW -30-
Claims (1)
- 日修(更)正本 案號·· 95102210 %年2月12曰修正 、申請專利範圍·· 包磁含場、自-液體分離磁性或可磁化粒子的 或/及永久磁石⑴，藉由她的—預定移動 依= 變=置動’該-或多個永久磁石可以 單元，較佳的是該基盤 =-求：)=形:特徵在於該可磁化棒_ 可分開地連接該頭件(3)。 有』22所述之裝置’其特徵在於提供的該盤⑼具 :數：(:或多列之複數個可磁化_，每-列包含 ίϊίΓ/3所叙裝置，其舰在於係具手段， =+()或具有該棒(4)附接的基盤(9)可分開地連接 件且/或自該頭件移除，該手段較佳藉由一電力 Χ動褒置(electromotive drive)或氣動、電磁或水壓 手段，或其組合來致能。 如請求項1所狀裝置，其賴在於轉(4)具有可拆 4FLACCUS/06001TW/CBT-^3CBT〇〇1/2〇〇5TW -31 - 1294309 卸、可案號·· 95102210 96年2月12日修正 置換的一殼體(8) 體，輯n #雜在其具錢數储 係形成一共用單元(8，）。 詈;ίΐ，貝5所述之褒置’其特徵在於係具手段，供可 成-共用單元(8，)之該殼體 移^f柄件⑶、或自該棒(4)或自該頭件⑶ 電二=藉由一電力發動傳動裝置或氣動、 細或水壓手段，或其組合來致能。 i 頭件之安排使 可移動，且可以藉由一驅動裝置而設定動 =動裝置触包含電力發動、肋磁 屋手段’或其組合。 9.如請求項8所述之裝置，其特徵在於該頭件⑶之可移 動地安排，使得其可執行下列類型中一或多個動作： 在一水平面的平移移動； 沿一圓形途經、-橢圓形途徑或-不規則途徑之 移動，其中每-例子皆於—水平面； 沿一垂直方向移動； 口亥金直方白貝貝上相應該可磁化棒(4)的縱向。 4FLACCUS/06001TW/CBT-替換頁，Cbt〇〇1/2〇〇5TW -32- 曰修(更)正替換頁 案號：95102210 96年2月12日修正 如請求項1所述之裝置，复 口 & 甘日+ 其特徵在於對於一或多個樣 口口谷益(7)’其具有一支承坡置(6)。 如^項K) _之襄置’其特徵在於該支承裝置⑹ H排絲裝置_可移_，且該支承裝 置⑹可耩-驅練置而設定動作，而使該樣品容器⑺ 可被放置於該棒(4)下方的_區域之内，或在該區域之 外’該支承裝置⑹的該驅動裝置較佳包含電力發動、 氣動、電磁或水壓手段，或其組合。 如請求項10騎之裝置，其特徵在於該支承裝置⑹ 之可移動地安排，使得其可執行下舰型中一或多個 動作： 在一水平面的平移移動； 沿一圓形途徑、一橢圓形途徑或一不規則途徑移 動，其中每一個例子在一水平面内； 沿一垂直方向移動； 該垂直方向實質上對應該可磁化棒(4)的縱向。 如請求項10所述之裝置，其特徵在於該支承裝置(6) 為一程式化控制實驗機械人系統，且其為被調整，使 得複數個獨立的該容器或該等容器(7)之群組，尤其是 微低定(microtitre)盤，輪流被置於該棒⑷下方的一位 置，並繼而在一預定期間之後，再次置於該棒下方之 4FLACCUS/06001TW/CBT-替換頁，CBT〇〇】/2005TW >33- 1294309 S 尊 案號·· 95102210 96年11月02日修正-替換頁 該區域之外。 一·二 _ 年(更)正替換頁 * 如^求項10所述之裝置，一其特徵在於該支承裝置⑹ 之邊垂ΐ移動可以耷一開放迴路控制單元或一閉鎖迴 路控制單元之機或控制，使得該支承裝置⑹之一向 上移動錢該棒(4)浸沒於崎體填充之容器⑺中。 15· 求項1所述之裝置，其特徵在於該頭件或/及該支 承裝置可執行搖動或振動動作。 求項1所述之裝置，其特徵在於該頭件為永久附 可^_述之裝置，其特徵在於該永久磁石⑴係 上太、安排’使得該磁石可以從外面移至該頭件(3) 之該區域之内，並繼而再次位於該區域之外。 所叙裝置，雜徵在賊永久磁石之安 排為可轉動或可傾斜的。 19. 之移 之裝置’其特徵在於該永久磁石 由-驅動裝置而完成，該驅動裝錄佳包 各動、氣動、電磁或水屢手段，或其組合。 34案號：95102210 ^11月02日修正-替換頁 1294309 20·如請求項1所述之裝置，其特徵在於一程式化控制的 處理态相關並連接該裝置，藉此，該裝置的下列功能 中至少一種可以是開放迴路控制或閉鎖迴路控制，或 藉此，該下列功能中至少兩種可以相互協調： 該永久磁石（1)的移動，尤其該磁石位於該可磁化 棒(4)之上的時段； 該碩件(3)在水平或/及垂直方向的移動，尤指一搖 動或振動動作之持續期間、頻率及振幅； 致能供該基盤(9)與該頭件(3)分開地附接及供該 基盤自該頭件移除的手段； 致能供保持該殼體(8)於該棒(4)及供該殼體(8)自 該棒(4)移除的手段； 支承裝置(6)的移動，使容器(乃或容器之群組選擇 性地置於該棒(4)下方，並繼而將之從該位置移開，尤 其疋該移動的速度及頻率，及該棒下方的支承裝置之 存在時間； —該支承裝置(6)的垂直移動，使該等棒(4)浸沒在該 容器(7)的該液體中，並將之移除，尤其是浸沒的深 度、期間及頻率； 該支承裝置(6)的轉動、搖動或振動動作，尤其是 轉動速度、轉動振幅及該獨立運作相之間的間隔。 21.如請求項ί所述之裝置’其特徵在於該下述手段的一 35 1294309 [;1’ Η ΏAiuUf換頁： ----------…一”.'-〜一 ► ··'一和一—sef^ajrjratnJ 或多種與該裝置相關聯，藉由一共同控制的手段，該 手段的該功能與該裝置的該功能協調： 一或多個可溫控的加熱或冷卻手段； 一或多個移液(pipetting)站，供液體，尤其是反應 劑計量的(metered)供給； 一或多個抽吸手段，藉由抽吸將該液體自該容器 抽完； • 一或多個搖動或混合該容器内含之該液體之手 段； 为析ex備，尤其是供光度測量或冷光偵測。 22· 一種可磁化棒之安排結構，供使用於請求項1至21 中任一項供分離磁性或可磁化粒子之一裝置，其特徵 在於複數個可磁化棒(4)係安排在一基盤⑼上，該等棒 (4)實質上彼此相互平行，且較佳制為―、二或多 _ 列，每一列包含二或多個棒。 •如π求項22所述之安排結構，其特徵在於該等可磁化 2(4)形成具有該基盤⑼的一單元，係較佳由一麵 成’尤其是深抽(drawing^)。 4·種设體之安排結構，供用於請求項工至21中任一項 ^刀離磁性或可磁化粒子之一裝置，其特徵在於複數 固设體⑻可以滑動至該裝置的該可磁化棒之上，該等 4FLACOJS/06001TW/CBT-替換頁，CBT001/2005TW -36- 1294309 βα X K)j£.替 < 殼體實質上彼此相互平行，且較佳排顺―、二或多 列，每一列包含二或多個棒。 25. =求項24所述之安排結構，其特徵在於該等殼體⑻ ΐ接以形成—共用單元(8，），係較佳由-體構成，尤其 疋深抽。 趴-種自趙分離雜或可磁絲子 藉請求項1至21中任一項之裝置執行，該方法包^ 列步驟： a) 浸沒該裝置的至少—可磁化棒於包含該些粒子 該液體中； b) 致能-磁場，係藉由改變一永久磁石相對於該可磁 化棒的位置，因此該棒被磁化，且該粒子實質上在 該棒的較低端堆積； c) 自該液體移除該棒，及伴隨該吸附的粒子。 27.如請求項26所述之方法，其特徵在於用在步驟⑻之該 液體包含一目標物質，係特定地但可逆地受缚於 (bound to)該粒子。 、 28·如明求項27所述之方法，其特徵在於下列額外的步 驟： d)浸沒該棒及伴隨該吸附的粒子於一預定體積的一 37 .1294309 樹更)正#^ 沖洗溶液中； 此該粒位置’失能該磁場，藉 0混合； 石之位置，磁化該棒，藉此該粒 丁只貝上在该棒的較低端堆積； h)舉起該棒以移至該沖洗液體之外。的^項27或28所述之方法’其特徵在於下列額外 0 伴隨該吸附的粒子於-預定體積的- 讀中’使得該目標物f自該粒子洗下； =立子仍附接在該棒上的製程期間，舉起該磁石 以移至财滌液體之外’因而自液體分離該粒子。牟 4 FJ 30.如請求項26所述之方法，該方法額外包含 至少一步驟： l) -第-群組的可磁化棒’或連接形成一共用單元的 複數個棒’係可分開地附接於-裝置，該裝置包含 或夕個安排的永久磁石⑴，根據該可磁化棒可改 變其相對位置； m) 該第-群組的可磁化棒自該裝置分離或自該裝置 被拋棄，且被可分_哺於難置的-第二群組 的可磁化棒取代。 4FLACCUS/06001TW/CBT-替換頁，CBT001/2005TW -38- 1294309 ~ 96· 2Γ2 -1 年/i曰修(更)正替換頁 31 ·如請求項26所述之方法，該方法額外包含下列步驟中 至少一步驟： η) —第一群組的殼體或連接形成一共用單元的殼 體，係滑動至請求項1所述之一裝置之該可磁化棒 上； 〇)該第一群組的殼體自該裝置的該可磁化棒滑出或 被拋棄，且以滑動至該棒上之一第二群組的殼體所 取代。4FLACCUS/06001TW/CBT-替換頁，CBT001/2005TW -39-
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