TWI262077B - Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity - Google Patents

Description

1262077 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對式I之化合物：

(其中R3和R8在本文中定義），其可用來作為趨化細胞素 (chemokine)受體活性的調節物。特定而言，這些化合物可 用來作為趨化細胞素受體CCR-2的調節物。 【先前技術】 趨化細胞素（chemokine)是小的（70-120個胺基酸）、前炎症 細胞素的家族，帶有潛在的趨化活性。趨化細胞素是趨化 性的細胞素，在炎症反應的地方，由各種細胞釋放，吸引 各種細胞，像是單核細胞、巨嗟細胞、T細胞、唁伊紅白血 球、嗜驗細胞和嗜中性白血球（在Schall，Cytokine. 3, 165-1 83 (1991)和 Murphy，Rev. Immun., 12，593_633 (1994)中 回顧）。最初藉著四個保留的半胱胺酸來定義這些分子，並 以第一對半胱胺酸的排列為基礎，分成兩個亞家族。在 CXC-趨化細胞素家族中，其包括IL-8、GR〇a、NAP-2和 IP-10，這兩個半胱胺酸被單一胺基酸分開，而在CC-趨化 細胞素家族中，其包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、 MIP-la、MIP-Ιβ和伊奥他新（eotaxin)，這兩個殘基是相鄰的。 84843 1262077 由各種類型的細胞分泌趨化細胞素，並與在白血球和其 他細胞上提供的專一 G-蛋白質偶聯受體（GPCRs)(在Horuk， Trends Pharm, Sci.. 15，159-165 (19 94)中回顧）結合。這些趨 化細胞素受體形成GPCRs的亞家族5其目前由15個已定出 特徵之成員和許多孤兒所組成。不像雜亂的化學吸引劑之 受體，像是C5a、fMLP、PAF和LTB4，趨化細胞素受體是較 具選擇性地在白血球亞組上表現。因此，專一趨化細胞素 的產生，提供了補充特殊白血球亞組的機制。 當與其關聯配體結合時，趨化細胞素受體轉導細胞内的 信號’即使結合三聚的G蛋白質，結果迅速地增加細胞内的 鈣濃度。至少有7個人類趨化細胞素受體與β-趨化細胞素結 合或對其有反應，具有下列的特徵型態：CCR-1 (或"CKR-ln 或 ’’CC_CKR-l’’）[MIP-la、ΜΙΡ-1β、MCP_3、RANTES] (Ben-Barruch等人，J. Biol· Chem“ 270，22123-22128 (1995); Beote 等人，^11，72, 415-425 (1993)); CCR-2A 和 CCR-2B(或 ，’CKR-2A，7nCKRHCC-CKR-2A，7，，CC-CKR-2Af，）[MCP」、 MCP-2、MCP-3、MCP-4]; CCR-3(或 ’’CKR-3” 或”CC-CKR-3”）[伊 奥他新、伊奥他新2、RANTES、MCP-2、MCP_3](Rollins等 人，Blood, 90，908-928 (1997)); CCR-4(或，，CKR-4，，或 ”CC-CKR-4”）[MIP-la、RANTES、MCP-1] (Rollins 等人， Blood. 90， 908-928 (1997)); CCR-5(或 ” CKR-5，’ 或 ，，CC-CKR_5，，）[MIP-la、RANTES、MIP-Ιβ] (Sanson等人， Biochemistry, 35，3362-3367 (1996));以及 Duffy血型抗原 [RANTES、MCP-1] (Chaudhun等人，J. Biol. Chem·· 269, 1262077 783 5-7838 (1994))。在趨化細胞素中，β-趨化細胞素包括伊 奥他新、ΜΙΡ(’’巨噬細胞炎症蛋白質’’）、MCP(’’單核細胞化 學吸引劑蛋白質”）和RANTES(”調節-時-激活正常的T表現 和分泌π)。 已經暗示趨化細胞素受體，像是CCR-1、CCR-2、 CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4 是炎症性和免疫調節之病症和疾病的重要調節劑，包括氣 喘、關節炎和過敏性疾病，以及自體免疫病理學，像是風 濕性關節炎和動脈粥樣硬化。在CCR-5基因中，為32-鹼基 對刪除之同種接合子的人，似乎對風濕性關節-炎具有較低 的感受性（Gomez等人，Arthritis & Rheumatism. 42，989-992 (1999))。由 Kita，H·，等人，J. Exp. Med. 183, 2421-2426 (1996) 提供了嗜伊紅白血球在過敏性炎症反應中之角色的回顧。 亦由 Lustger，A.D.，New England J. Med.. 338(7)，426-445 (1998)提供了趨化細胞素在過敏性炎症反應中之角色的共 同回顧。趨化細胞素之亞組，是有潛力的單核細胞和巨嗟 細胞之吸引劑。這些之中，最徹底定出特徵的是MCP-1(單 核細胞化學吸引劑蛋白質-1)，它的主要受體是CCR2。在各 種物種中，反映炎症性刺激的各種細胞類型中產製 MCP-1，包括舊齒類和人類，並在單核細胞和淋巴細胞亞 組中刺激趨化性。特定而言，MCP-1的產製與在炎症部位 之單核細胞和巨噬細胞的浸潤有關。在老鼠中，藉著同種 重組作用刪除MCP-1或CCR2，結果明顯地減弱了反映鲩基 乙酸鹽注射和單核白血球增多性李士德菌（Listeria 84843 1262077 mo no cy to genes)感染的單核細胞補充（Lu等人，J. Exp. Med… 187，601-608 (1998) ; Kurihara 等人，J. Exp. Med.. 186, 1757-1762 (1997) ; Bonng 等人，J. Clm, Invest.· 100, 2552-2561 (1997) ; Kuziel 等人，Proc。Natl. Acad· Sci·· 94, 12053-12058 (1997))。此外，這些動物顯示降低了在由於注 射住血吸蟲或分枝桿菌抗原所引起之肉芽腫内的單核細胞 浸潤（Boring等人，J. Clm. Invest.，100, 2552-2561 (1997); Warmmgton等人，Am J. Path…154, 1407-1416 (1999))。這些 資料暗示MCP-1-引起的CCR2激活作用，在單核細胞補充至 炎症部位上扮演著主要的角色，且該活性的拮抗作用，將 產生充份的免疫反應抑制作用，在免疫炎症性和自體免疫 疾病上產生治療的利益。因此，調節趨化細胞素受體，像 是CCR-2受體的製劑，在這類病症和疾病中將是有用的。此 外，補充單核細胞至血管壁中炎症病變處，是動脈粥樣硬 化斑形成之發病原理的主要組份。在高膽固醇血症的狀況 下，在傷害血管壁之後，由内皮細胞和内膜平滑肌細胞產 生和分泌MCP-1。單核細胞補充至傷害的部位，浸潤血管 壁，並反映釋放的MCP -1而分化成泡沫細胞。現在，數個 團體已經證實了在與APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B基因轉殖 之老鼠逆代雜交，並維持高脂肪飲食的MCP-1-/-或CCR2-/-老鼠中，減少動脈病變的尺寸、巨嗟細胞含量和壞死（Boring 等人，Nature, 394，894-897 (1998) ; Gosling等人，J. Clin. Invest.. 103, 773-778 (1999))。因此，CCR2拮抗劑可藉著損 傷單核細胞補充和在動脈壁中的分化作用，抑制動脈粥樣 84843 1262077 硬化病變的形成和病理進行 【發明内容】 雙體活性之調節物的化

…… 〇诉1¾取性鼻炎、皮 ，以及自體免疫病理學，像是風濕性關 化。本發明亦針對包括這些化合物的醫 些組合物和組合物在預防或治療這類其 本發明進一步針對為趨化細胞素 合物，並用它來預防 和疾病，過敏性疾病 炎、結膜炎和氣喘，以及自體免疫 節炎和動脈粥樣硬化。本發明亦針 藥組合物，以及這些組合物釦細厶 中涉及趨化細聦素受體之疾病上的應用 【實施方式】 本發明針對式I化合物：

其中： R3為氧或不存在； R8選自： (a) 氫， (b) Cw烷基，其為未經取代或以K個氟取代的 (c) -O-Cw烷基， (d) 氟，和 (e) 羥基； 84843 -10 - 1262077 及其在藥學上可接受的鹽類，及其個別的非對映異構物 在本發明的具體實施例中，R3是不存在。 在本發明的具體實施例中，R3為氧。 在本發明中，R8最好選自： (a) 氫 5 (b) 三氟甲基， (c) 甲基， (d) 甲氧基， (e) 乙氧基， (f) 乙基， (g) 氟，和 (h) 基。 丰％明的代表性化合物包括在 一 /、 J τ從供的那些，及其 在藥學上可接受的鹽類和個別的非對映異構物。 / 本發明之化合物在環戊基環的L和3-位置處，且有至少, 個不對稱中心，在嗎啉環的4 J厂 具有至少1個不對稱 在二二 在嗎淋環的3_處有1個不對稱中心。依據 :二上„種取代基之性質，可出現额外的不對稱中心。 母個類不對稱中心將獨立地 圖將所有可能的光學異構體和混構體，並: 物，以及纟峨她的化合物，包括 =㈣映異構 可按照在此項技藝中已知的，藉在本：明的範園内。 ,Λ ^ ^ ^ 、 猎耆在本又中揭示之方法學 二二L成非對映異構物和對映體的獨立合成，或 j析刀離。可藉著衍生之結晶產物或結晶中間__射 84843 -11 - 1262077 線結晶術，若需要可利用含有已知絕對組態之不對稱中心 的試劑，來判定其絕對立體化學。 如同熟諳此藝者已熟知的，定義Cw烷基，確認該基團在 直線、分支的排列中具有1、2或3個碳，使得該c!_3烷基特 別包括甲基、乙基、正-丙基和異-丙基。 在本文中所使用之”在藥學上可接受的”片語，意指那些 化合物、材料、組合物及/或劑量形式，是在健全的醫學判 的範圍内’適合用來與人類和動物的組織接觸，沒有過 量的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合 理的利盈/風險比例相當。在本文中所使用的，，在藥學上可接 受的鹽類”，意指衍生物，其中藉著製造其酸或鹼性的鹽 類，來修改母體化合物。在藥學上可接受之鹽類的實例， 包括但不限於鹼性殘基，像是胺類的金屬或有機酸鹽；酸 性殘基，像是羧酸的鹼金屬或有機鹽類；及其類似物。在 藥學上可接受的鹽類，包括從例如無毒性之無機或有機 故形成母眼化合物之傳統的無毒性鹽類或四級铵鹽。例 如，沒類傳統的無毒性鹽類，包括衍生自無機酸，像是氫 氯&L氫溴鉍、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸及其類似物 的那些，以及從有機酸，像是醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇 酉又、硬脂fe、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、 雙！奈酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、穀胺 I苯曱鉍、水楊酸、磺胺酸、2_乙醯氧基苯甲酸、反丁 烯一I甲苯磧鉍、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙 磺酸及其類似物製備的鹽類。 84843 -12 - 1262077 可藉著傳統的化學方法，從含有鹼性或酸性部分的母體 化合物，來製備本發明之在藥學上可接受的鹽類。— ^ 而 言，可藉著在水或在有機溶劑中，或在兩者的混合物中， 使這些化合物之自由酸或鹼形式與化學計量的適當之齡或 酸反應，來製備這類鹽類，通常，不含水的介質是較佳的， 像是乙醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如

Mack

Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 17 版

Publishing Company，Easton，PA，1985，第 1418頁中，發現適 當的鹽類。 在本發明中的特定化合物，包括選自由實例之標題化合 物；及其在藥學上可接受的鹽類，及其個別的非對映異構 物所組成之群的化合物。 在需要這類調節的患者中，主題化合物適用於調節趨化 細胞素受體活性的方法，包括投予有效含量的該化合物。 本發明針對前述化合物在作為趨化細胞素受體活性之調節 :上的應用。料而言，這些化合物可用來作為趨化細胞 素爻體，尤其是CCR_2的調節物。 π 〜μ η 田 van Rl[ ，這，851·856 (1993)揭示之趨化細胞 =測^ ’可為了測量⑽·2之結合❹而迅速地將其 、’、，澄貪根據本發明之化合物作為趨 調節物的利用性。“趨化細胞素雙體活性 包括單核細胞、 ’或在真核生物 藉著測量對在各種細胞類型， THP-1細胞上之内源CCR_2受體的抑制作用 84843 -13 - 1262077 細胞中，在選殖受體的異種表現之後，測量125]>MCP-1的抑 制作用，判定在CCR-2結合測定中的受體親和力。將細胞懸 浮在結合緩衝溶液（50 mM HEPES，pH 7,2, 5 mM MgCl2，1 mM CaCl2和0。50% BSA)中，並加入受試化合物或DMSO, 和125I-MCP-1，在室溫下1小時，容許其結合。然後在GFB 滤紙上收集細胞，以含有500 mMNaCl的25mMHEPES緩衝 溶液沖洗，並定量與125I-MCP-1結合的細胞。 在趨化性測定中，使用分離自靜脈全血或經白血球電泳 (leukophoresed)之血液，耗盡T細胞的PBMC，並藉著 Ficoll-Hypaque離心純化，接著與以神經胺糖酸甞酶處理過 的綿羊紅血球枯連（rosetting)，來進行趨化性。一旦分離， 便以含有0.1毫克/毫升BSA的HBSS沖洗細胞，並以ΙχΙΟ7個 細胞/毫升懸浮。在暗處利用2 // M Calcien-AM (Molecular Probes)，在371：下以螢光標示細胞30分鐘。沖洗已經標示 的細胞兩次，並以5 X 106個細胞/毫升懸浮於含有〇. 1毫克/毫 升BSA，帶有L-穀胺醯胺（無酚紅）的RPMI 1640中。在下方 的孔中加入在相同介質中以10毫微克/毫升稀釋的MCP-1 (卩601：〇16〇11)或僅加入介質（27微升）。在與〇]\/18〇或與各種濃 度之受試化合物預先培養1 5分鐘之後的濾紙之上侧’加入 單核細胞（150,000個細胞）（30微升）。在下方的孔中加入相等 濃度的受試化合物或DMSO，預防擴散而導致的稀釋。在37 °C，5%C〇2下培養60分鐘之後，移出濾紙，並以含有〇.1毫 克/毫升BSA的HBSS沖洗上侧，移出未移行至濾紙内的細 胞。在缺乏化學吸引劑之下，判定自然的移行（化學激動作 84843 -14- 1262077 特足而言，下列實例之化合物，在上文提及的測定中具 有人CCR 2雙體結合的活性’通常具有低於大約1 # μ的 Κ5。。這樣的結果代表該化合物本身的活性，可用來作為趨 化細胞素受體活性的調節物。 甫乳動物趨化細胞素受體提供了在諸如人類之類的哺乳 動物中，干擾或促進嗜伊紅白血球及/或淋巴細胞功能的標 靶。抑制或促進趨化細胞素受體功能的化合物，對於為了 治療 < 目的而調節嗜伊紅白血球及/或淋巴細胞功能是特 別有用的。因此，將可使用抑制或促進趨化細胞素受體功 能的化合物，來㈣、預防、改善、控制或降低各種炎症 性和免疫調節性病症和疾病、㈣性疾病、㈣性病況， 包括過敏性鼻炎、1炎、結膜炎和氣喘，以及自體免疫病 理學，像是風濕性關節炎和動脈粥樣硬化的風險。例如， 可投予抑制一或多種哺乳動物趨化細胞素受體(例如人麵 趨化細胞素受體）功能的本發明化合物，來抑 防）炎症反應。結果，抑制了 $鍤少、π ^ ^ 1 ^ J 或多種炎症性過程，像是白 血球細胞的移出、趨化性、（例如酵素、組織胺的）外泌作用， 或炎症性抑揚調節劑的釋放。 除了諸如人類之類的靈長類之外，可根據本發明… 來治療各種其他的動物。例如可治療哺乳動 ::牛;綿羊;山羊、馬、狗、s、天竺鼠、大鼠= 炊而牛^^、馬類、犬類、_、蜜齒類或老鼠物種C ，.、、而，亦可在其他物種中實行本方法，像是禽類（例如難）。 84843 -15 - 1262077 可使用本發明之化合物來治療與炎症反應和感染有關的 疾病和病況。在較佳的具體實施例中，該疾病或病況是其 中抑制或促進淋巴細胞之作用，以便調節炎症反應的疾病 或病況。 可利用趨化細胞素受體功能之抑制劑治療的人類或其他 物種之疾病或病況，包括但不限於··炎症性或過敏性疾病 和病況，包括呼吸道過敏疾病，像是氣喘，特別是支氣管 氣喘、過敏性鼻炎、過敏性肺臟疾病、過敏性肺炎、嗜伊 紅白血球性肺采（例如羅夫勒氏（L〇effier’s)徵候群、慢性唁 伊紅白血球性肺炎）、遲發性過敏反應、間質性肺臟疾病 (ILD)(例如特發性肺臟纖維化，或與風濕性關節炎有關的 ILD，全身性紅斑性狼瘡、強直性脊椎炎、全身性硬化症、 修格瑞氏（Sj〇gren，s)徵候群、多肌炎或皮肌炎）；全身性過 敏症或超敏反應、藥物過敏（例如青黴素、頭孢菌素類）、昆 蟲螫刺過敏；自體免疫疾病，像是風濕性關節炎、牛皮癖 性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、重症肌無 力症、幼年發作的糖尿病；絲球體性腎炎、自體免疫甲狀 腺炎、貝賽特氏（Behcet’s)症；移植排斥（例如在移植術中）， 包括同種移植排斥或移植物對-宿主的疾病；炎症性腸病， 像是克隆氏（Crohn’s)症和潰瘍性結腸炎；脊椎關節病；硬 皮病；牛皮癖（包括T-細胞傳達之牛皮癖）和炎症性皮膚病， 像是皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻 療；i管炎（例如壞死性、皮膚和過敏性血管炎）；嗜伊紅白 血球性肌炎、嗜伊紅白血球性筋膜炎；白血球浸潤皮膚或 84843 • 16 - 1262077 器官的癌症。可治療其他欲抑制其中不想要之炎症反應的 疾病或病況，包括但不限於再灌注之傷害、動脈粥樣硬化、 某些血液學的惡性、細胞素引起之毒性（例如敗血性休克、 内毒素休克）、多肌炎、皮肌炎。 可利用趨化細胞素受體功能之調節物治療的人類或其他 物種之疾病或病況，包括但不限於：免疫抑制，像是患有 免疫不全徵候群的個體，像是AIDS或其他的病毒感染，經 歷放射線治療、化學治療、自體免疫疾病治療，或引起免 疫抑制之藥物治療（例如皮質類固醇治療）的個體；歸因於受 體功能之先天缺陷或其他原因的免疫抑制；以及傳染病， 像是寄生蟲病，包括但不限於線蟲（圓蟲）（鞭蟲病 (Trichuriasis)、蟯蟲病（Enterobiasis)、細蟲病（Ascariasis)、 鈎蟲病（Hookworm)、類圓線蟲病（Strongyloidiasis)、旋毛蟲 病（Trichinosis)、絲蟲病（filariasis))、吸蟲（trematodes)(吸蟲 (flukes))(住血吸蟲病（Schistosomiasis)、分枝睪蟲病 (Clonorchiasis))、絛蟲（cestodes)(絛蟲）（包蟲病 (Echinococcosis)、無鈎絛蟲病（Taeniasis saginata)、囊尾幼 蟲病（Cysticercosis))、内臟蟲（visceral worm)、内臟幼蟲遊 走（例如毒細蟲屬（Toxocara))、嗜伊紅白血球性胃腸炎（例如 異尖線蟲屬（Anisaki sp·)、佛卡線蟲屬（Phocanema sp.))，和 皮膚幼蟲遊走（巴西鈎蟲（Ancylostona braziliense)、犬鈎蟲 (Ancylostoma caninum))。此外，若想要遞送充分的化合物， 在細胞上經由謗發趨化細胞素受體中和作用，引起受體表 現的喪失，或以結果指引細胞移動至錯誤之方向的方式來 84843 17 1262077 遞送化合物’亦企圖使用趨化細胞素受體功能的促進劑， 來治療前述的炎症性、過敏和自體免疫疾病。 因此’本發明之化合物可用來治療、預防、改善、控制 或降低各種炎症性和免疫調節性病症和疾病、過敏性病 況、特應性病％，以及自體免疫病理學的風險。在特定的 。l貝犯例中’本發明針對主題化合物在治療、預防、改 善、控制或降低自體免疫疾病，像是風濕性關節炎或牛皮 癬性關節炎之風險上的應用。 在其他的觀點中’可使用本發明來評估假定的趨化細胞 素受體，包括CCR·2之專-激動劑或拮抗劑。因此，本發明 針對迳些化合物在製備和執行調節趨化細胞素受體之活性 勺化口物（師1¾測疋上的應用。例如，本發明之化合物可 用來分離受體突變種，它是更具潛力之化合物的優異筛選 工具。此外’本發明之化合物可用來確立或狀其他化合 物與趨化細胞素受體的έ士人 0結合位置，例如藉著競爭性抑制作 用。本發明之化合物亦可用來評估假定的趨化細胞素受 虹，包括CCR-2《專—調節物。如同此項技藝中已知的，已 經由於缺乏對這些受體j女古3丄人. ^ ”有同、、、口 3親和力之非_肽基（在代 礙上是有抵抗力之）化合你 物的利用性，而妨礙了上文趨化細 胞素受體之專-激動劑和拮抗劑的徹底評估。因此，本發 明之化合物是可供這些目的來販售的商業產品。 本發明更進-步針對製造在人類和動物中調節趨化細胞 素受體活性之醫藥品的方法，包括將本發明之化合物與藥 學載劑或赋形劑混合。 84843 -18- 1262077 本發明更進一步針對本發明化合物在治療、預防、改善、 控制或降低被逆轉綠病毒，特別是疱疹病毒或人類免疫不 全病母（HIV)感染之風險，以及治療並延遲諸wAIDS之類後 續病理狀況之開始上的應用。將治療八11)8,或預防或治療 HiV引起之感染定義為包括，但不限於治療各種狀況的HIV 感木· AIDS、ARC(與AIDS有關之複合症），有徵候和無徵 候的，以及確實或可能暴露在mv之下的。例如，可在懷疑 過去因為例如輸血、器官移植、體液交換、咬傷、意外被 針頭刺到，或在手術期間與患者的血液接觸，而暴露在mv 下之後，使用本發明的化合物來治療HIV引起的感染。 在本發明較佳的觀點中，可在抑制趨化細胞素與標靶細 胞 < 趨化細胞素受體，像是CCR-2結合的方法中，使用主題 化S物’其包括使該標|巴細胞與有效抑制趨化細胞素與趨 化細胞素雙體結合之含量的化合物接觸。 在上文之方法中治療的個體是哺乳動物，最好是想要在 其身上調節趨化細胞素受體活性的男性和女性的人類。在 本文中所使用的”調節”，企圖包括拮抗作用、激動作用、 部分的拮抗作用、逆激動作用及/或部分的激動作用。在本 I明車父佳的觀點中，調節意指趨化細胞素受體活性的拮抗 作用。’’在治療上有效的含量，，一詞，意指主題化合物的量， 將誘發正為研究者、獸醫師、醫生或其他臨床工作者所追 t之組織、系統、動物或人類的生理或醫學反應。 在本文中所使用之”組合物"一詞，企圖包括一產物，其 包括指定含量的指定成分，以及任何直接或間接起因於混 84843 -19 - 1262077 合指定含量之指象八 、 ^^ ^ 乂 成刀的屋物。以π在藥學上可接受的"來 說載體、稀釋满丨+ 1 ^ 他成八可4 :3貝一形劑時，它們必須是可與調配物之其 ,^ I的5且對其接受者是無害的。應了解”投藥” 或才又予丨’化合物，你立 的 ^、^供本發明之化合物給需要治療 ,^田在本又中使用時，”治療”一詞意指上文提及之 病：的治療和預防，或預防性治療。 猎#本1明化合物與其他已知可供這類用途使用的化合 物：組合，解釋調節趨化細胞素受體活性的混合治療，藉 、、二元、防-改善、控制或降低炎症性和免疫調節性病 疒：疾病包括氣喘和過敏疾病，以及自體免疫病理學， 像是風濕性_炎和動脈粥樣硬化，以及上文提及的那些 病理學之風險。 一 例如’在治療、預防、改善、控制或降低炎症反應之風 ^可連同消炎藥或止痛劑，像是鴉片激動劑，脂肪氧 口酶抑制劑，像是5_脂肪氧合酶的抑制劑，環氧化酶抑制 ^像疋環氧化酶-2抑制劑，介白素抑制劑，像是介白素_ j 抑制劑，NMDA拮抗劑，氧化氮之抑制劑或氧化氮合成之 抑制劑，非·類固醇消炎藥，或壓抑_細胞素之消炎藥，例如 與诸如對乙酿氨基紛（acetainin〇phen)、阿斯匹靈、可待因 (codeme)、安晋瑞（embrel)、芬太尼（fentanyl)、布洛芬 (lbuprofen)、W嗓美辛（ind〇methacin)、酮略酸（ketorolac)、 嗎啡、奈晋生（napr〇xen)、非那西丁（phenacetin)、峨羅昔康 (piroxicam)、類固醇止痛劑、舒芬太尼（sufentanyi)、蘇林酸 (sunlindac)、替尼達普（tenidap)之類的化合物，及其類似物， 84843 -20- 1262077 一起使用本發明之化合物。同樣地，本發明之化合物可與 疼痛緩解劑；諸如咖啡鹼、H2-拮抗劑、二甲矽油 (simethicone)、氫氧化鋁或鎂之類的增效劑；諸如苯福林 (phenylephrine)、苯丙醇胺（phenylpropanolamine)、假麻黃 鹼（pseudophedrine)、羥甲唑啉（oxymetazoline)、腎上腺素、 莕甲唑啉（naphazolme)、賽洛唑啉（xylometazoline)、丙己君 (propylhexedrine) ’ 或左·脫氧-麻黃鹼（levo-desoxy-ephedrine)之類的減充血劑；諸如可待因、二氫可待因酮 (hydrocodone)、卡拉米芬（caramiphen)、噴托維林 (carbetapentane) ’ 或美沙芬（dextromethorphan)之類的鎮咳 劑；利尿劑；以及鎮靜或非-鎮靜的抗組織胺一起投予。 同樣地，本發明之化合物可與其他用來治療/預防/壓抑或 改善可使用本發明化合物之疾病或病況的藥物一起使用。 這類其他的藥物，可藉著其常用的路徑和含量，與本發明 之化合物同時或連續投予。當本發明之化合物與一或多種 其他藥物同時使用時，製備除了本發明化合物之外，尚含 有這類其他藥物的醫藥組合物。因此，本發明之醫藥組合 物包括除了本發明化合物之外，亦含有一或多種其他活性 成分的那些。 可與本發明的化合物混合，分開或在相同的醫藥組合物 中一起投予之其他活性成分的實例，包括但不限於：（a) VLA-4拮抗劑，像是在美國專利第5,510,332號、 W095/15973、WO96/01644、W096/06108、WO96/20216、 W096/22966、WO96/31206、WO96/40781、W097/03094、 84843 -21 - 1262077 WO97/02289、W098/42656、W098/53814、W098/53817、 W098/53818、WO98/54207和 WO98/5 8902 中描述的那些；（b) 類固醇9像是倍氯米松（beclomethasone)、曱潑尼龍 (methylprednisolone)-倍他米松（betamethasone)、脫氫可的 松、地塞米松和氫基可體松；（c)免疫抑制劑，像是環抱靈、 他克羅林（tacrolimus)、雷帕黴素（rapamycin)，以及其他 FK-506型的免疫抑制劑；（d)抗組織胺（H1-組織胺拮抗劑）， 像是溴非尼拉敏（bromopheniramine)、氯非尼拉敏 (chlorpheniramine)、右氯非尼拉敏（dexchlorpheniramine)、 曲普利淀（triprolidine)、氯馬斯、;丁（clemastine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、雙苯拉林（diphenylpyraline)、曲吡那敏 (tripelennamine) 、 #里嗪(hydroxyzine)、 甲地嗪 (methdilazine)、異丙嗪（promethazine)、阿利馬嗪 (trimeprazine)、阿扎他定（azatadine)、賽庚淀 (cyproheptadine)、安他唑林（antazoline)、非尼拉敏 (pheniramine)、美外 1：拉明（pyrilamine)、阿司咪吐 (astemizole)、特非那定（terfenadine)、氯雷他定（loratadine)、 地氯雷他定（desloratadine)西替利嗪（cetirizine)、叛基特非那 定 （fexofenadine)、 脫碳乙氧基氯雷他定 (descarboethoxyloratadine)及其類似物；（e)非-類固醇抗-氣 喘劑，像是β2-激動劑（特布他林（terbutalme)、奥西那林 (metaproterenol)、非諾特羅（fenoterol)、異他林 (isoetharine)、沙 丁胺醇（albuterol)、比托羅特（bitolterol)和 吨匕布特羅（pirbuterol))、茶驗、色甘酸納（cromolyn sodium)、 84843 -22 - 1262077 阿托品、異丙托溴铵（ipratropium bromide)、白三烯拮抗劑 (扎非留卡（zafirlukast)、蒙特硫卡酸（montelukast)、普蘭魯 卡（pranlukast)、依雷留卡（iralukast)、波比留卡（pobilukast)、 SKB-1 06,203)、白三烯生合成抑制劑（齊留通（zileuton)、 BAY-1005) ; (f)非-類固醇消炎藥（NSAIDs)，像是丙酸衍生 物（阿明洛芬（alminoprofen)、苯崎洛芬（benoxaprofen)、布氯 酸（bucloxic acid)、卡洛芬（carprofen)、芬布芬（fenbufen)、 苯氧苯丙酸（fenoprofen)、氟洛芬（fluprofen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、布洛芬、卩朵洛芬（indoprofen)、酬1 洛芬 (ketoprofen)、米若洛芬（miroprofen)、莕普生、号丙嗓 (oxaprozin)、p比洛芬（pirprofen)、普拉洛芬（pranoprofen)、 舒洛芬（suprofen)、p塞洛芬酸（tiaprofenic acid)和遠吟洛芬 (tioxaprofen)，乙酸衍生物（吲嗓美辛、阿西美辛 (acemetacin)、阿氯芬酸（alclofenac)、氣環莽酸（clidanac)、 雙氯芬酸（diclofenac)、芬氯芬酸（fenclofenac)、芬克洛酸 (fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、福洛芬酸（furofenac)、 異丁芬酸（ibufenac)、伊索克酸（isoxepac)、歐克普酸 (oxpinac)、舒林酸（sulmdac)、泰歐普酸（tiopmac)、托美丁 (tolmetin)、利多美辛（zidometacin)和佐美酸（zomepirac))， 芬那酸（fenamic acid)衍生物（氟芬那酸（flufenamic acid)、甲 氯务那酸（meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、 尼氟滅酸（niflumic acid)和托芬那酸（tolfenamic acid))，聯苯 瘦酸衍生物（雙氟尼酸（diflunisal)和氟芬尼酸（flufenisal)，昔 康類（oxicam)(伊索昔康（isoxicam)、p比羅昔康（piroxicam)、 84843 -23 - 1262077 舒多昔康（sudoxicam)和替諾昔康（tenoxican))，水楊酸鹽（乙 醯水楊酸、柳氮續胺吡啶（sulfasalazine))，以及吡唑酮類 (pyrazolones)(阿扎丙宗（apazone)、芊 | 立隆 (bezpiperylon)、非普拉宗（feprazone)、莫非布宗 (mofebutazone)、經布宗(oxyphenbutazone)、保泰松 (phenylbutazone)); (g)環氧化酶-2(COX-2)抑制劑；（h)磷酸 二酯酶第IV型（PDE-IV)之抑制劑；（1)趨化細胞素受體的其 他拮抗劑，尤其是 CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3和 CCR-5 ; (J)降膽固醇藥_，像是HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐他汀 (lovastatin)、 辛伐他汀（simvastatin)和普伐他汀 (pravastatin)、氟伐他丨丁（fluvastatin)、阿托伐他、;丁 (atorvastatin)、洛蘇伐他 丁（rosuvastatin) ’ 以及其他的他；;丁 (statin))，隔離劑（消膽胺（cholestyramine)和考來替潑 (colestipol))，膽固醇吸收抑制劑（艾辛泰邁（ezetimibe))，菸 鹼酸，非諾貝特酸（fenofibric acid)衍生物（吉非貝齊 (gemfibrozil)、氣貝 丁酉旨（cl 〇 fib rat)、非拓貝特（fen 〇 fib rate) 和苯扎貝特（benzafibrate))，以及普羅布考（probucol) ; (k) 抗-糖尿病藥，像是胰島素、續酿瑨類（sulfonyiureas)、雙胍 類（biguamdes)(二甲雙胍（metformin))、α-配糖酶抑制劑（阿 卡波糖（acarbose))和格列酮（glltazo⑽）（曲利太宗 (troglitazone)和吡格列酮（Ploglltazone));⑴干擾素％干擾素 β-la、干擾素β-1β)之製品，（m)其他化合物’像是胺基水 楊酸及其前藥，抗代謝物’像是硫唆嗓吟（aZathl〇pnne)和6_ 毓基嘌呤，以及胞毒癌症化學治療劑。 84843 -24 - 1262077 可改變本發明之化合物對第二個活性成分的重量比，並 將視每種成分的有效劑量而定。通常5將使用每個的有效 劑量。因此，例如當將本發明之化合物與NS AID混合時， 本泰明之化合物對NS AID之重量比通常將是從大約1 〇〇〇 1 到大約1:1000的範圍，較佳的是大約200:1到大約1:2〇〇。本 發明化合物與其他活性成分的組合，通常亦將在前文提及 的範圍内，但在每個案例中，應使用每個活性成分的有效 劑量。在這類組合中，可分開或一起投予本發明之化合物 與其他的活性製劑。此外，可在投予其他製劑之前、同時 或之後’投予一種元件。 可藉著口服、非經腸（例如肌肉内、腹腔内、靜脈内、Icv、 腦池内注射或輸液、皮下注射，或植入）、藉著吸入噴霧、 、、二^陰道、直腸、舌下或局部的投藥路徑投予本發明之 化口物’並可單獨或一起，&適當的劑量單位調配物，含 有傳統的操-毒性、在藥學上可接受之適合每種投藥路徑的 載劑、佐劑和媒劑調配。除了治療溫血動物之外，像是老 队大队、馬、牛、綿羊、狗、翁、猴子等等，本發明之 化合物在用於人類時亦是有效的。 為了投予本發明 > ]卜人 如A <化合物，可便利地以劑量單位形式提 供醫藥組合物，並可获益 * 了精耆在樂學技藝中已熟知的任何方法 H #胃$ Μ >物^所有的方法均包括使活性成分與組成 、或夕個附屬成刀之載劑結合的步驟。一般而言，藉著使 、、成刀^等且緊贫地與液體載劑或細分好的固體載劑， 或兩者結合，來製備殿游 t w柒組合物，然後，若需要再將產物 84843 -25 - 1262077 塑造成想要形狀的調配物。在醫藥組合物中，以足以對疾 病之過％或狀況產生想要效果的的含量9納入具有活性的 主邊化合物。在本文中所使用的”組合物„ 一詞，企圖包括 產物，其包括指定含量的指定成分5以及任何直接或間 接起因於混合指定含量之指定成分的產物。 包含活性成分之醫藥組合物，可以是適合口服使用的形 式，例如錠劑、糖錠、菱形藥片、含水或含油的懸浮液、 了刀政的政劑或顆粒、乳劑、硬或軟的膠囊，或糖漿或舰 劑。可根據製填醫藥組合物之技藝已知的任何方法，來製 備止圖口服使用的組合物，且這類組合物可含有一或多種 選自由增甜劑、調味劑、著色劑和防腐劑所組成之群的製 劑，以便提供在藥學上美好且可口的製品。錠劑含有與無· 毒性，並適合用來製造錠劑之在藥學上可接受的賦形劑混 合的活性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，像 是碳酸鈣、碳酸鈉、乳酸、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩 解劑，例如玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或 阿拉伯樹膠，以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。 錠劑可以是未經塗覆的，或可藉著已知的技術塗覆之，在 胃腸道中延遲崩解和吸收，並藉此提供較長期間的持續作 用。例如，可使用時間延遲材料，像是單硬脂酸甘油酯或 二硬脂酸甘油酯。亦可藉著在美國專利第4,256，1〇8號； 4，166,452號；和4,265,874號中描述的技術來塗覆它們，形 成可控制釋放的渗透治療鍵劑。 口服使用的調配物，亦可以硬明膠膠囊的形式提供，其 84843 -26- 1262077 中將活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或 向嶺土混合’或以軟明膠膠囊的形式提供，其中將活性成 分與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。 含水懸浮液含有與適合用來製造含水懸浮液之賦形劑混合 的活性物質。這類賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、羥基-丙甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯_吡咯烷 酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散或濕潤劑，可以是天然存 在的鱗脂’例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物， 例如聚氧乙缔硬脂酸酯，或環氧乙垸與長鏈脂肪族醇，例 如十七環氧乙烷鯨蠟醇的縮合產物，或環氧乙烷與衍生自 月曰肪ι和己糖醇之偏酯的縮合產物，像是聚氧乙烯山梨糖 醉單油酸酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐之偏 酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。含水 懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對_羥苯甲酸乙酯或 正-丙酯，一或多種著色劑，一或多種調味劑，和一或多種 增甜劑，像是蔗糖或糖精。可藉著將活性成分懸浮於植物 油中，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或懸浮於 礦物油中，像是液體石蠟，來調配油性懸浮液。油性懸浮 液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添如增 甜劑，像是上文陳述的那些，和調味劑，以便提供可口的 口服製品。可藉著加入抗氧化劑，像是抗壞血酸，保護這 些組合物。可分散的散劑和顆粒適合製備含水的懸浮液， 藉著加入水，提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一或多種 防腐劑混合的活性成分。藉著上文業已提及的那些，舉例 84843 -27- Ϊ262077 說明適當 賦形劑， 合物也可 例如橄欖 )昆合物。 伯樹膠或 或酉旨類， 梨糖醇單 的分散或濕潤劑，以及懸浮崎丨。、 予^ 耶可存有额外的 例如增甜劑、調味劑和著色劑 > 巴本發明之醫藥組 以是水包油乳劑之形式。各、'士士 ^ 。曲相可以是植物油， 如聚氧乙缔脫水山梨糖醇單油酸酿。乳劑亦可含有增甜劑 和調味劑。可利用增甜劑，例如甘油、丙二醇.、山^糖醇 或蔗糖調配糖漿和酏劑。這類調配物亦可含有潤藥、防腐 劑和調味與著色劑。 油或花生油’或礦物油，例如液體石蠟或這些的 適當的乳化劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉 黃蓍膠，纟然存在的磷脂’例如黃豆、卵磷脂， 或衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如脫水山 油酸酉旨，以及該偏酿與環氧乙烷的縮合產物，例 醫藥組合物可以是無菌注射用的含水或含油懸浮液。可 根據已知的技藝，使用那些適合的分散或濕潤劑，以及上 又已經提及的懸浮劑，來調配該懸浮液。無菌注射用的製 品亦可以是在無-毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的 無菌注射用溶液或懸浮液，例如像是在丁烷二醇中的溶 液。在可接受之媒劑和溶劑中，可使用的有水、林格氏液 和等張的氯化鈉溶液。此外，在傳統上亦使用無菌的固定 由作為;表劑或懸浮介質。為了該目的，可使用任何溫和的 口走油’包括合成的單_或二甘油。此外，亦發現在注射用 勺‘ to中’使用諸如油酸之類的脂肪酸。亦可為了直腸投 藥，以栓劑的形式投予本發明之化合物。可藉著將藥物與 在吊溫下為固體’但在直腸溫度下為液體的適當無刺激性 84843 -28- 1262077 賦形劑此合，來製備這些組合物， ^ m ^ ^ ^ 並因此將在直腸中融化 而釋放出樂物。這類材料為 ^ + J月曰和聚乙二醉。至於局部 使用，使用含有本發明之化合物 冏扎相、軟霄、凝膠、滚 液或懸浮液等等（為了今廡&、 Θ應用，局邵應用應該包括漱口藥水 和漱喉劑）。 本發明之醫藥組合物和方法 進—步㈣其他的治療活 性化合物，如同在本文中提細 ί吊應用在治療這些病理 狀況上的化合物。在治療、？i P六；^ ¥ ^ 餘預防、改善、控制或降低需要 趨化細胞素受體調節之病況的 、 - 两况的風險時，週當的劑量含量通 常將是大約0_(Η到500毫克每公斤患者體重每天其可以單 -或多個劑量投藥。較佳的是’劑量含量將是大約〇 ι到大 約250毫克/公斤每天·承/4ιΑΑ θ , ’更佳的疋大約0.5到大約loo毫克/公 斤母天。適當的劑量本哥可α σ Λ Α里。里可以疋大約0,01到250毫克/公斤每 天，大約0.05到100毫矣"入I ^ 見/a斤母天，或大約〇」到5〇毫克/公 斤每天。在該範圍@，該劑量可以是〇 〇5到〇 5、〇 5到5， 或5到5 0毫克/公斤每天。關★人 — 關义口服投樂，為了投藥給待治 療之患者以便調整其錢，最好是以含有丨錢则毫克活 性成分’較佳的是2.0至500,更佳的是3 〇至2〇〇,特別是i、 5^〇^15^0^25.3〇.5〇,75.10〇.125.15〇.175. 200、250、300、400、500、6〇〇、75〇、8〇〇、9〇〇和 1〇〇〇毫 克活性成分之錠劑的形式，提供該組合物。可按每天丨至4 次的攝生法投予該化合物，最好是每天丨或2次。 然而’當然可改變任何特定患者的特㈣量含量和投藥 頻率，並將依據各種因素而定，包括所使用之特定化合物 84843 -29 - 1262077 的活性、該化合物之代謝穩定性和作用長度、年齡、體重、 一般健康狀況、性別、飲食、投藥的模式和時間、排泄速 率、藥物組合、特定病況的嚴重性，以及宿主經歷的治療。 在下列的實例中，解釋製備本發明化合物的數個方法。 可藉著適當地修改在實例中揭示的程序，來製備主題化合 物。藉著已知的程序或按照解釋，來製造起始物質。僅為 了進一步解釋而提供下列的實例，並非企圖對本發明之揭 示内容加以限制。下列的是為了製備在下列實例中使用之 化合物的代表性程序，或可取代之，以便製備在下列實例 中使用之無法購得的化合物。 通常旋轉式汽化器上，在降低的壓力下，進行溶液的濃 縮。在矽膠（230-400網孔）上進行閃爍層析法。Μρΐχ意指中 等壓力的液相層析法，且除非另行指定，是在矽膠固定相 上進行4。除非另行指定，在CDCb溶液中獲得^^“尺質譜。 偶聯常數（J)是以赫茲（Hz)計。縮窝：二乙醚（ethe〇,三乙"胺 (TEA)，N，N-二異丙基乙胺（DIEA)，飽和含水的（at，d)，室 溫（rt) ’小時（h)，分鐘（min)。 在一些案例中，可改變前述反應計畫的進行順序，以便 使反應更容易，或避免不想要的反應產物。僅為了進一 + 解釋之目的而提供下列的實例，並非企圖對本發明之揭示 内容加以限制。 ' 通常旋轉式汽化器上，在降低的壓力下， 、、 r 進仃落液的濃 縮。在矽膠（230-400網孔）上進行閃爍層析法。除非另行浐 足，在CDCI3溶液中獲得NMR質譜。偶聯常數⑺是以赫# 84843 -30 - 1262077 (Hz)計。縮寫：二乙醚（ether)，三乙胺（TEA)，N，N_二異丙 基乙胺（DIEA)，飽和含水的（saf d)，室溫（η)，小時（h)，分 鐘（mm)。 下列的是製備在下列實例中使用之化合物的代表性過 程’或為了在下列實例中使用，但無法購得的化合物，而 將其取代。 中間物1

根據在 J· Am. Chem. Soc·，1991，113, 2079-2089 中描述的 程序，來製備中間物1。 中間物2

在-7 8°C下，將在125毫升四氫呋喃中之二異丙基胺化鋰 (31.25毫升，2M溶液）的溶液，慢慢地加至在四氫呋喃（150 毫升）中之四氫- 比喃-4-酮1(5.0克，50毫莫耳）和六甲基磷 醯胺（8.70毫升）的溶液中。攪拌該反應混合物5分鐘，然後 加入乙基碘（16.0毫升，200毫莫耳）。在2小時内，將該混合 物逐漸地加溫至〇 °C。以NH4C1的飽和溶液使該反應混合物 中止，然後以乙醚（4 X 100毫升）萃取。以鹽水沖洗乙醚層， 脫水（無水的硫酸鎂），濃縮，並藉著閃爍管柱層析法純化， 84843 -31 - 1262077 以己烷/醋酸乙酿（4:1)洗脫，得到中間物2(12〇克，2〇%) 中間物3

步騾A

在〇 c下，經由添加漏斗，將在甲醇毫升）中之3_氯過 氧-苯甲酸（30.2克，175毫莫耳）的溶液，逐滴加至在甲醇（2〇〇 笔升）中之5,6_二氫_4·甲氧基_2H_哌喃（1〇 〇克，8? 5毫莫耳） 的混合物中。攪拌所得的溶液5小時，容許其加溫至室溫。 在降低的壓力下移除甲醇，得到白色的固體。將該物質溶 解於500毫升二氯甲烷中，並冷卻至〇χ：。在該混合物中， 分批加入過量的固體氫氧化鈣（5〇_6〇克），同時劇烈地攪 拌。在攪拌额外的30分鐘之後，通過矽藻土塞子過濾該混 合物，並在降低的壓力下蒸發濾液，得到u 62克（82%)澄清 油狀的想要產物。1H NMR (500兆赫茲，CDC13)5 3.88-3.80 (m，2H)，3.73-3.68 (m，2H)，3.54-3.48 (m，1H)，3.28 (s5 3H)， 3.27 (s，3H)，2.0(Μ·93 (m，1H)，1.82-1.77 (m，1H)。

步騾B

在氮氣下’將NaH (2.32克，58.0毫莫耳）慢慢地加至在四 84843 -32 - 1262077 氫呋喃（200毫升）中之得自步騾a之產物，中間物3 (9，40克， 5 8.0毫莫耳）的已冷卻夸（0。(：>液中5並在〇。(：下攪拌所得的 淤漿1小時。然後經由注射筒，在淤漿中加入碘甲烷（7 22 毫升，116毫莫耳並攪拌所得的混合物過夜5容許其加 溫至室溫。以氯化銨的飽和溶液（2〇〇毫升）使該反應中止， 然後使用分液漏斗移除有機層。以乙酸（3 X 15 0毫升）萃取液 層，並混合所有的有機層，覆以無水的硫酸鈉脫水，過濾 並在真空中蒸餐。藉著閃燦管柱層析法，使用1 〇 _ 6 〇 %乙酸/ 己烷的逐步梯衆洗脫液，完成純化，得到8 46克（83%)澄清 油狀的想要產物。1H NMR(500兆赫茲，CDC13)5 3.98 (dd5 1二2.5，12.4赫茲，1^1)，3.77((14(1，了：=3.5,7.1，10.8赫茲，1^1)， 3.57((1(1，】=1.4，12.4赫茲5111)53.50(〇1(1>2.5511.7赫茲51取 3.46 (s，3H)，3.25 (s5 3H)，3.22 (s，3H)，3.22-3.20 (m5 1H)1.96 ((1(1(1，】=4.7，11.8，16.5赫茲，111)，1.75(1^(1(151=1.7，14.2赫茲，

1H) 〇 步驟C

以；辰縮的氫氯酸（6毫升）處理在四氫呋喃/水（6〇毫升/1()毫 升）中之得自步騾B之產物，中間物3 (3.0克，17.04毫莫耳） 的溶液，並在室溫下攪拌所得的溶液丨小時。在真空中濃縮 泫混合物，移除四氫呋喃，並以乙醚（6χ5〇毫升）萃取液層。 5有機物，覆以無水的硫酸鈉脫水，過漉並在降低的壓 84843 -33 - 1262077 力下蒸發’得到澄清油狀的中間物24 (1。75克，79%)。 NMR (500 兆赫茲，CDCl3)S 4 23 (ddd，J=1 211.4, 12。4赫兹， 1印，4 15-4.09(!11，11^)，3.82((1(15】二5.95,8.7赫茲，111)，3.74 (ddd5 J—5.55 8,5，13,6赫兹，1H)，3.56 (dd5 J=8.8，11.3赫兹 1H)，3·50 (s，3H)，2.61 (app dd5 J=5.0, 8。9赫茲，2H)。 中間物4

以與中間物3類似之方式製備該中間物，除了 ·以碘乙烷置 換碘甲烷之外。藉著MPLC純化（從0-40%醋酸乙酯/己烷的 梯度洗脫），得到683毫克（66%)澄清油狀的終化合物。 中間物5

在室溫下，將1-(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮雙環[2.2.2.]辛烷 雙（四氟硼酸鹽）（1.5克，4.4毫莫耳，3£1^(：丁？1^1；〇11頂）一次 加至在乙腈/水（15毫升，1:1)中之5,6_二氫甲氧基_2H-吡 喃（0.5克，4¾莫耳）的混合物中，並在室溫下攪拌所得的反 應混合物，直到完成為止。然後加入固體NaC1，並以乙醚 (4x50毫升）萃取該反應混合物。將乙醚層脫水（無水的硫酸 鎂），並濃縮，產生0.34克（65%)標題化合物，其不需進一步 純化。NMR (500兆赫茲，CDCl3): d 4 95 (m，1H)，4本* 2ι 84843 -34- ^262077 (m，2H)，3,72-3,65 (m，2Η)，2·75 (m，2H)。 中間物6

在室溫下攪拌四氫-411-吡喃-4_酮（1〇〇克，1〇()爲苔 毛吴斗）和 2咯贫（11克’150毫莫耳）的混合物丨小時。在真空中移除過 量的吡咯啶，並在高度真空下將殘餘物脫水過夜。獲得黃 色液態的稀胺（14.7克）’直接在下一個步驟中使用，不需進 〜步純化。

步驟B

f3c 以N，N-二甲基甲醯胺（25毫升）處理歸胺，在步驟a中製備 的中間物6 (1.54克，10毫莫耳）和4-N，N_二甲基吡啶（1.22 克）。將該混合物冷卻至〇C ’並加入固體5-(三氟甲基）二苯 并p塞吩-鑌三氟甲燒續酸酯（4.0克，1 〇毫莫耳）。在〇 t下擾 拌所得的混合物1小時’然後以30毫升濃縮含水的HC1中 止。攪拌所得的混合物2小時，然後以乙醚（4x70毫升）萃取。 以水（50毫升）和鹽水（50毫升）沖洗混合的乙醚層，覆以 84843 -35 - 1262077

NaJO4脫水，過濾並蒸發。在矽膠上純化殘餘物（洗脫液： 10%乙醚/己烷），得到2種組份。較具極性的組份（2〇〇毫克） 是想要的產物。1H-NMR顯示它可能以半-縮酮的形式存 在。1H NMR (500 兆赫茲，CDCl3)84,43-3.38 (m5 5H)， 3.24,3 18 (ss，3H)，2。52 (m，1Η)，182 (m3 1H)。證實較低極 性的產物（100毫克）為α-α'二-三氟甲基四氫-4H-吡喃-4-酮。1H NMR (500兆赫茲，CDC13)3 4·59 (dd，2Η)，3.24,3.80 (t J二 11.3赫兹，2H)，3·42 (m5 2H)。 中間物7

將溴（16·7毫升，325毫莫耳）加至在冰醋酸（200毫升）中之 5-三氟甲基-2:比啶醛（pyridinal) (51克，310毫莫耳）和醋酸 鈉（26.2克，3 19毫莫耳）的溶液中，並將所得的混合物加熱 至80°C 2.5小時。容許該反應冷卻至室溫，然後在降低的壓 力下蒸發。以飽和的NaHC〇3溶液中和殘餘物，並以醋酸乙 酯（3x200毫升）萃取。混合有機物，覆以MgS04脫水，過漉 並在真空中蒸發，得到74.45克（98%)的粗產物。NMR (400 兆赫茲，〇〇<：13)3 8.04((1，>2.6赫茲，1印，7.89(1115111)。 步驟B 84843 -36 - 1262077 H^Y%j/CF3 在氮氣下，將在步騾A中描述的經取代之吡啶，中間物 7(48.8克’ 202毫莫耳），小部分地加至在無水四氫呋喃（500 毫升）中之NaH (8,9克，220毫莫耳）的懸浮液中。在中間物 的完全加成作用之後，將該反應混合物冷卻至_78 °C，並經 由注射筒逐滴加入第三·丁基鋰（260毫升，444毫莫耳）處理 之。在攪拌5分鐘之後，慢慢地加入n，N-二甲基甲醯胺（50 毫升，707毫莫耳），維持溫度低於_50°C。然後攪拌所得的 混合物10小時，容許其加溫至室溫。以2N HCi中止該混合 物，然後以醋酸乙酯（1〇〇〇毫升）稀釋。分離有機層，以鹽水 沖洗’覆以MgS04脫水，並在真空中蒸發。從醋酸乙酯和 己垸中沉澱出想要的產物，過濾得到淡棕色的固體（28.55 克，74%)。4 NMR (500兆赫茲，CD3OD)510.13 (s5 1H), 8.21 (s, 2H) 〇

步騾C

在室溫下攪拌得自步騾B之中間物，中間物7 (18克，95 毫莫耳）、甲酸鈉（7·〗克，110毫莫耳）、羥胺鹽酸鹽（7 3克， 110笔莫耳）和曱酸（15 0毫升）的混合物2小時，然後加熱至迴 肌過夜。冷卻該反應混合物，並容許靜置於室溫下7天。將 琢反應倒入水中，並以醋酸乙酯萃取（3χ)。以水（2χ)、飽和 84843 -37- 1262077 的NaHC〇3和鹽水沖洗混合的有機層’覆以Na2$〇4脫水’過 濾並在真空下濃縮，產生棕色粉末狀的想要產物（1 7.84克’ 90%)。1HNMR(400兆赫茲，CD3〇D)δ8,37(d，J二2,7赫茲， 1H)，8 J9 (q, J二0,7赫茲，〇.3赫茲，1H)。

步騾D

CF3 在磷醯氯（13.4毫升，144毫莫耳）和喹啉（8.7毫升，73毫莫 耳）的混合物中_，加入得自步騾C之產物，中間物8 (24.6克， 13 1毫莫耳）’並將所得的混合物加熱至迴流3小時。在慢慢 地加入水（70毫升）之前，先將該反應冷卻至i〇〇°c。將該混 合物進一步冷卻至室溫，並小心地以飽和的NaHC03溶液中 和。以醋酸乙酯（3x)萃取液層，並混合有機層，覆以MgS〇4 脫水，過濾並在真空中蒸發。藉著閃爍層析法純化粗產物， 传到（23·5克，87%)的想要化合物。iH NMR (500兆赫茲， CDC130 8.88 (d，J=2,0赫兹，1H) 8 26 (d，J=2 5赫兹，1H)。

步驟E

Me〇2〇

C〇2tBu 、在氮，經由注射筒，將在無水四氫呋喃（100毫升）中 二=甲酿（20毫升，120毫莫耳）的ί容液，逐滴加 氫失南（⑽笔升）中之NaH(7.8克，2GG毫莫耳）的懸浮 在、、工由/王射同，逐滴加入在四氫呋喃（200毫升）中之 84843 -38- 1262077 在步驟D中製備之中間物，中間物8 (20.1克，97 ·6毫莫耳） 的溶液之前，先攪拌該反應混合物〇,5小時。在室溫下攪拌 該反應過夜，然後以飽和的NH4C1溶液中止。分離有機層， 並以醋酸乙酯（3X)萃取液層。以水（3X)沖洗混合的有機層， 覆以NadO4脫水，過濾並在真空中蒸發。閃爍層析法得到 31.76克（95%)純的想要產物。1HNMR(5 00兆赫茲，CDC：l3)δ 9.03 (d5 J=1.5赫茲，1H)，8.25 (d，J=2.0赫茲，1H)，5.25 (s, 1H)，3.86 (s，3H)，1·52 (s5 9H)。

步驟F

J N* C〇2tBu 將在乙醇（130¾升）中之阮内鎳（1克）和得自步驟e之產 物，中間物7(1 8.2克，52.9毫莫耳）的懸浮液放在帕爾裝置 上，並在40磅/平方英吋的Η。下氫化過夜。通過矽藻土過濾 該懸浮液，並在真空下蒸發濾液，得到16.35克（98%)的粗產 物。1H NMR (500 兆赫茲，CDC13)5 8.83 (s，lH)，7.89 (s，1H) 7.82 (s，1Η)，4·83 (d，J=16赫茲，1H)，4.72 (s，1H)，4.49 (d J二 16赫茲，1H)，1.45 (s，9H)。

步驟G 將TFA (30毫升）加至在二氣甲烷（6〇毫升）中之得自步驟f 之產物，中間物7 (16克，51毫莫耳）的混合物中，並在室溫 84843 -39 - 1262077

下攪拌所得的混合物05小時。在降低的壓力下蒸發該溶 液，並將殘餘物溶解於二氯甲烷中。藉著慢慢地加入飽和 敌酸氫鈉落液，中和該混合物，並移除有機層。以二氯甲 k(4x)萃取液層5並將混合的有機層覆以脫水，過濾 並在真空中蒸發5得到克（95%)的想要產物。4 NMR (400兆赫兹 ’ CDCl3)5 8 81 (s，m)，7 78 (s，1H)，7.30 (s，1H)， 4.63 (s，2H)，3,90 (s5 2H)。 步騾Η

將1·〇 Μ在四氫呋喃中的甲硼烷（417毫升，420毫莫耳）， 加至在四氫呋喃（50毫升）中之得自步騾G之產物，中間物 7(1 8.0克，83 ·3毫莫耳）的溶液中，並在室溫下攪拌所得的溶 液過夜。在降低的壓力下蒸發該溶液，並以1 %HC1/甲醇溶 液處理殘餘物。將所得的混合物加熱至50它過夜，以便破 壞甲硼烷複合物。重覆兩次利用酸性甲醇的處理，確保移 除了甲硼烷複合物。以二碳酸二-第三丁酯（3 6.4克，167毫 莫耳）處理在二氯甲烷中之該粗產物（83.3毫莫耳，假定1〇〇〇/。 轉變）和二異丙基乙胺（4 3毫升，250毫莫耳）的溶液，並在室 溫下授拌所得的混合物過夜。以飽和的碳酸氫鈉溶液、水 和鹽水沖洗該溶液。混合液層，並以二氯甲烷（2x)反-沖洗。 然後將混合的有機層覆以NadO4脫水，過濾並蒸發至無 水。藉著閃爍層析法和MPLC純化粗產物，得到黃色的固體 (11.89克，47%)。1HNMR(500兆赫茲，CDCl3)δ8.69(s，lH). 84843 -40 - 1262077 7.66 (s，1H)，4·67 (s，2H)，3 79 (t5 J=6.0赫茲，2H)，3 〇8 (t >5。5赫茲，2Η)，1.51 (s，9H)。

步騾I

以在二吟烷中的4 N HC1溶液，處理在步驟h中描述的產 物，中間物8 (11.89克）。在室溫下攪拌該溶液2小時，然後 在真空中蒸發，得到黃色粉末狀的中間物8 (1〇 85克， 99%)。C9H1()F3N2 之 LC_MS，計算值 202.07，實驗值 [M+H]+203.0。 中間物8 Η 〇

在室溫下，氫化在醋酸乙酯（200毫升）中之（ls)_(+)_2_氮雜 雙環[2.2.1]庚-5_缔-3-酮（10.3克，94.4毫莫耳）和1〇%?(1/〇 (0.5克）的混合物。在24小時之後，過濾該反應混合物，並 蒸發留下10.4克（1〇0%)的產物，將其溶解於25〇毫升甲醇和 HC1 (12 Μ，6毫升）中。在室溫下攪拌所得的混合物，直到 反應元成為止（72小時）。蒸發甲醇，接著在高度真空下脫 水，產生灰白色固體狀的標題化合物（16 〇克，96%)^ηνμκ 84843 -41 - 1262077 (500兆赫茲，d20) : δ 3.70 (s, 3H),3.〇l (m，1H), 2.38 (m，1H) 2,16-1 u73 (m，6H)。

步騾B

Ph '1 在室溫下，將二苯酮亞胺（10.2克，56.8毫莫耳）加至在無 水二氯甲烷（200毫升）中之得自步驟a之中間物（10.2克，56.8 笔莫耳）的懸浮液中，並攪拌所得的混合物24小時。過濾該 反應混合物，並蒸發濾液，留下黃色的油，將其與乙醚（1〇〇 毫升）一起濕磨，過濾並蒸發。重覆該操作2次，確保產物 不含氯化銨雜質。在真空下將所得的油徹底脫水，產生標 題化合物（18.03克，>100%)，且不需進一步純化。iH nmr (500兆赫！么，CDC13) · δ 7.5-7.18 (m，10H)，3.75 (m，1H)，3·7 (s，3H)，2·78 (m，1H)，2.26-l，71 (m，6H)。

步騾C

〇Me 产將得自步驟B之酿（18.〇克，58·6毫莫耳）加至_78。〇之在四 氫夫南（120笔升）中的二異丙基胺化鋰之溶液（從二異丙基 胺（7.7克’ 76毫莫耳）和正_丁基麵（3〇4毫升，25 μ在己燒 中’ 76毫莫耳）來製備）中。授拌所得的紅葡萄酒色溶液 分鐘’隨後以2-琪丙燒（14.9克，88毫莫耳）中止。在3小時 内將反應混合物逐漸地加溫至代，並維持該溫度额外的3 小時。以水中止該反應，並以醋酸乙酯萃取。以水、鹽水 84843 -42- 1262077 沖洗有機層，脫水（無水的硫酸鎂）並濃縮，產生油。將HC1 (5.0毫升，12 Μ)加至在四氫呋喃（1〇〇毫升）中之粗製席夫 (Sclnff)鹼（20.0克）的溶液中。容許在室溫下攪拌所得的反應 混合物3小時。在移除所有的揮發物之後，將鹽酸鹽溶解於 一氯曱烷（250¾升）中，並加入二碳酸二-第三-丁酯（26 〇 克，1.4當量）。在室溫下劇烈地攪拌所得的混合物過夜。分 離有機層，並以水、鹽水沖洗，脫水（無水的硫酸鎂）並濃縮， 產生油。藉著閃爍管柱層析法純化（洗脫液：己烷/醋酸乙酯 19.1) ’得到想要的產物（4.91克’ 30%)。NMR (500兆赫 兹，CDC13): 4.79 (br, 1H)，4.01 (m, 1H), 3 71 (s, 3H), 2.18-1.60 (m，6H)，1.44 (s，9H)，0.87 (d，J=6.9赫兹，3H), 0.86 (d，J=6.9赫兹，3H)。

步驟D

將在水（20¾升）和四氫吱喃（i〇毫升）中之Li 〇H (3 6克，85 愛莫耳）的溶液，加至在甲醇（100毫升）中之得自步驟C之酯 (4.91克’ 17 · 2愛旲耳）的溶液中。將所得的混合物加熱至$ 〇 C ’直到反應芫成為止（丨8小時）。在真空中移除甲醇，並將 粗產物溶解於水/醋酸乙酯（2〇〇毫升，1:4)，並冷卻至〇它。 將混合物的酸性調整至pH 6。分離醋酸乙酯層，以水、鹽 水沖洗，脫水（無水的硫酸鎂）並濃縮，產生油。藉著閃爍管 枉層析法純化（洗脫液：己烷/醋酸乙酯1:1+2% AcOH)，得到 中間物8(3.9克，84%)。11^]^11(500兆赫茲5〇〇(313):11,36 84843 1262077 (br，1H)，6,49 (br，1H)，（83 (m，1H)，3,71 (s，3H)，2.30-1.55 (m，6H)，1.46 (s，9H)，0.94 (d，J=6‘9赫茲，3H)，0·933 (d，J=6„9 赫茲5 3H)。 程序B : 步驟A :

經由典型的程序，將市售的（lR，4S)-4-胺基環戊-2-烯-1-羧酸轉變為其甲基酯鹽酸鹽。 步騾B :

將固體NaHC〇3 (6.6克，78毫莫耳）分批加至在丙嗣（40毫 升）和水（20毫升）中之得自步騾A之胺（6.31克，35.5毫莫耳） 的懸浮液中。在5分鐘之後，加入在丙酮（60毫升）中之二碳 酸二·第三-丁酯（8.5克，39毫莫耳）的溶液中，並在室溫下攪 拌該反應混合物。在3小時之後，在真空中移除丙酮，並使 殘餘物分布在乙醚（500毫升）和飽和含水的NaHC03溶液 (120毫升）之間。以含水的NaHC〇3溶液（1x100毫升）、鹽水 (1x100毫升）進一步沖洗乙醚層，覆以無水的Na2S04脫水， 濃縮並藉著閃燦層析法純化（15 %醋酸乙酯/己燒），得到產物 (7.25 克，85%)。 步騾C :

84843 -44- 1262077 在10分鐘内，在·781下，將在四氫呋喃（i〇毫升）中之得 自步驟Β的中間物（6 π克，27.8毫莫耳）的溶液，加至在四 氫呋喃（100毫升）中之雙（三甲矽烷基）胺化鋰（1〇4克，62·1 毫莫耳）的溶液中。在一批加入異丙基硪（3.3毫升，33毫莫 耳）之前，在_78°C下攪拌所得的溶液30分鐘。容許該反應回 溫至-25°C，並維持該溫度過夜。然後以含水飽和的NH4C1 各液（250毫升）中止該反應。分離有機層，並進一步以二乙 酸（3x100毫升）萃取液層。然後以鹽水（lxl〇〇毫升）沖洗混合 的有機層，覆以無水的Na2S〇4脫水，過濾，濃縮，並藉著 閃爍層析法純化（5-1〇%醋酸乙酯/己烷），得到澄清油狀的產 物（5.66克，72%)(順/反=4.3/1)。1«^14尺（500兆赫茲，〇〇(：13) 順-異構體：δ 5·79 (s，2H)，4.75 (m，1H)，3.72 (s，3H)， 2.28-2.20 (m，2H)，2.0 (dd，J=15, 4赫茲，1H)，1.45 (s，9H)， 0.85 (d，J=6.6赫茲，3H)，0·81 (d，J二7赫茲，3H)。 步騾D :

將LiOH單水合物（400毫克）加至在四氫呋喃（50毫升）、甲 醇（50毫升）和水（1〇毫升）中之得自步騾c之產物（1.6克，5.7 毫莫耳）的溶液中，並將該反應加熱至迴流過夜，直到TLC 指出反應芫成為止。在真空中移除有機溶劑，並以乙醚〇 χ) 沖洗液層，然後以濃HC1慢慢地酸化，直到pH值達到4為止。 以CHaCh (3x)萃取所得的懸浮液。將混合的有機層覆以無 水的MgS〇4脫水，過濾並濃縮，得到泡沫狀黃色固體的產 84843 -45 - 1262077 物，為兩種順/反異構體的混合物（1.5克）。將該固體溶解於 醋酸乙酯（2毫升）中，加熱並以己烷（50毫升）稀釋5得到澄 清的溶液。容許在1小時内慢慢地將該溶液冷卻至室溫，然 後在冷藏箱中維持在-25°C下過夜。反-異構體連同一些想要 的順-異構體結晶出來（總共500毫克）。收集母液並濃縮，得 到標題化合物（1克，66%，只有順-異構體）。NMR (500 兆赫茲，CDCI3)順-異構體：δ5,80 (m，2Η)，4„80 (m，1Η)， 2.40-2.20 (m，2Η)，2·15-2·0 (m，1Η)，1.5 (m，9Η)，1.0-0.8 (m， 3H) 〇

將10% Pd/C (100毫克）加至在乙醇（30毫升）中之得自步驟 D之產物（1克）的溶液中，並在帕爾裝置上，在5〇磅壓力的 H2下攪動所得的混合物過夜。通過矽藻土過濾該混合物， 並在真空中濃縮，得到標題化合物（1克，99%)。1hnmr (5〇〇 兆赫茲，CDC13) : 11.36 (br*，1H)，6.49 (br，1Η)，4·83 (m，1H), 3·71 (s，3H)，2.30-1.55 (m，6H)5 146 (s，9H)，〇 94 (d，J=6 9赫 茲，3H)5 0.933 (d5 J=6.9赫茲，3H)。 中間物9

步驟A 84843

1262077 藉著與甲苯（3x50毫升）共沸蒸餾首先將中間物8 (4.6克， 16晕莫耳）和中間物11 (4.0克5 14毫莫耳）脫水，並放在高度 真空下30分鐘。在氮氣下，連續加入4-二甲胺基吡啶（1.08 克5 8。60毫莫耳）、無水的二氯甲烷（4〇毫升）和二異丙基乙 胺<7 ·〇毫升，40毫莫耳）。在中間物8成為溶液之後，加入溴 三·吡咯啶-鱗六氟磷酸鹽（6.80克，14.3毫莫耳），接著立刻 加入額外的二異丙基乙胺（7.0毫升，40毫莫耳）。在室溫下 攪拌該反應混合物過夜，然後以飽和的NaHC03中止。回頭 以二氯甲烷（3 X 50毫升）沖洗液層，並混合有機層，覆以 NajO4脫水，過濾並在真空中濃縮。藉著閃爍層析法純化 粗產物（0-60%的逐步梯度，醋酸乙酯/己烷），得到黃色泡沫 狀的產物（4.80克，74%)。1HNMR(500兆赫茲，CDCl3)δ8.72 (s，1H)，7.70 (s，1H)，4.88 (br d，J=17.0赫兹，1H)，4.78 (d， J=17.6赫茲，1H)，4.04-3.84 (m，2H)，3.52 (br s，1H)，3·12 (br t，J=5.6赫茲，1H)，2.32-2.06 (m，3H)，1.98-1.70 (m，4H)， 1.64-1·54 〇，1H)，1.44 (s，9H)，0.92-0.82 (m，6H)。 〇231132?314303之1^_乂8，計算值 455.24，實驗值[]\1+叫+456.2。

步騾B 〇

將得自步騾B之中間物19 (1.2克，2.6毫莫耳）溶解於在二 ，烷中之4 NHC1 (50毫升）中，並在室溫下攪拌所得的溶液 1小時。在真空下蒸發該反應，得到白色粉末狀的產物（9〇4 毫克’ 97%)。C18H24F3N3〇之LC-MS計算值為355.20，實驗 84843 -47- 1262077 值[Μ+Η] + 356·2。 中間物10 〇

步驟A 將3-氯過氧苯甲酸（2.U克，8.83毫莫耳）加至在二氯甲烷 (80毫升）中之步驟A中描述之產物，中間物19 (2 〇克，4 4毫 莫耳）的溶液中，並在室溫下攪拌所得的溶液過夜。將該混 合物冷卻至0 C，同時劇烈地撥拌，分批加入固體氫氧化鈣 (大約6克）。再攪拌懸浮液額外的30分鐘，然後通過碎藻土 過濾，移除所有的固體。在真空中蒸發濾液，並藉著MPLC 純化殘餘物（梯度洗脫液40-1 〇〇%的醋酸乙酯/己烷），得到 1·32克（64%)的想要化合物。1η NMR (500兆赫茲，CDC13)3 8.46 (s，1H)，7.28 (s，1H)，4.88 (br d, J=17.2赫兹，1H)，4.78 (d，J=17.7赫茲，1H)，4·05-3·84 (m，2H)，3.12 (br s，1H)， 2.34-2.06 (m，3Η)，1·88-1·70 (m，4H)，1.62-1.54 (m，1H)，1.43 (s，9H)，0.90-0.85 (m5 6H)。C23H32F3N305 之 LC-MS，計算值 471.20，實驗值[M+H]+472.2。

步騾B 〇

84843 • 48 - 1262077 將得自步驟B之產物，中間物2〇 (1 32克，2 82毫莫耳）溶

得的溶液1小時。在真空下蒸發該反應，得到白色粉末狀的 產物（L10克，98%)。C18H24F3N302之 LC-MS，計算值 371 20， 實驗值[M+H] + 372.2。 實例1

以二乙酸氧基ί朋氫化鋼（2.20克，10.4毫莫耳）處理在二氯 甲垸（50毫升）中之中間物9 (890毫克，2.08毫莫耳）、四氫_4Η· 峨喃-4-酮（320毫克，3.13毫莫耳）、二異丙基乙胺〇」〇毫升， 6.24¾莫耳）和壓碎的分子篩（4埃，500毫克）的溶液，並在 室溫下攪拌過夜。以飽和的碳酸氫鈉溶液（5〇毫升）使該反應 中止’並以額外的25毫升二氯甲烷稀釋。分離有機層，並 以二氯甲烷（2x25毫升）沖洗液層。混合有機物，覆以無水硫 酸鈉脫水，過濾並在降低的壓力下蒸發。藉著逆相HPLC純 化粗產物，產生實例i (915毫克，86·0%ρ C23H31F3N302之 1^〇1\/^’計算值439.24，實驗值[]^+11]+440.2。 實例2

以三乙醯氧基硼氫化鈉（755毫克，3,56毫莫耳）處理在二 84843 -49 - 1262077 氯甲烷（25毫升）中之中間物9 (3〇4毫克，〇。712毫莫耳）、中 間物1(160毫克，L42毫莫耳）、二異丙基乙胺（37〇微升，214 毫莫耳）和壓碎的分子篩（4埃，15G毫克）的溶液，並在室溫 下攪拌過夜。以飽和的碳酸氫鈉溶液（25毫升）使該反應中 止，並以額外的25毫升二氯甲烷稀釋。分離有機層，並以 二氯甲烷（2x20毫升）沖洗液層。混合有機物，覆以無水硫酸 鋼脫水，過滅並在降低的壓力下蒸發。藉著製備tlc純化 殘餘物（洗脫液：〇.5%NH4OH/5%甲醇/94.5%CH2Cl2)，產生 239毫克（74%)終產物，為四種非對映異構物的混合物。藉 著裝設有製備ClmalCel OD管柱的HPLC，解析相對於吡喃 環的順和反消旋物（洗脫液：5%乙醇/95%己烷）。藉著使用 製備ChiralPak AD管柱，進一步解析順消旋物(洗脫液：5% 乙醇/95% 己烷）。C24H35F3N302 之 LC-MS，計算值 453.26，實 驗值[Μ+Η]+454·3。 實例3

以類似實例2之方式製備該產物，除了以中間物2代替中 間物1。藉著製備TLC純化（洗脫液：〇 5〇/〇NH4〇H/5%甲醇 /94.5 /oCHiCl2)，得到203毫克（92%)，為四種非對映異構物 的混合物。藉著在裝設有製備chlralCel〇D管柱的HpLc上 純化，以9毫升/分鐘之流速，利用5%乙醇/95%己烷洗脫， 獲得萆一的異構體。對所有4個異構體而言， 84843 -50 - 1262077 之 LC-MS，計算值 467„28，實驗值[M+H]+468,3。 實例4

以類似實例2之方式製備該產物，除了以中間物5代替中 間物1。純化獲得312毫克（88%)四種異構體的混合物。 C30H36C1F3N3〇4 之1^_細，計算值 593.23，實驗值 [M+H] + 594.3 〇 實例5

將在甲醇中之〇·5 Μ甲醇鈉的溶液（12毫升，〇58毫莫 耳），加至在甲醇（5毫升）中之在實例4中描述之產物（286毫 克，0.482毫莫耳）的溶液中，並在室溫下攪拌所得的混合物 2小時。在反應完成之後，在真空中蒸發該混合物，並藉著 製備TLC純化（洗脫液：j 〇0/〇 νη4〇Η/10%曱醇 /89%CH2C12)，產生實例5 (201毫克，91.6%)，為四種非對 映異構物的混合物。C23H33F3N3〇3之LC-MS，計算值455.24， 實驗值[Μ+Η]+456·25。 實例6

84843 -51 - 1262077 以三乙醯氧基硼氫化鈉（1.24克，5·85毫莫耳）處理在二氯 甲烷（25毫升）中之中間物9 (500毫克，1J7毫莫耳）、中間物 3 (45 8毫克，3，51毫莫耳）、二異丙基乙胺（407微升，2.34毫 莫耳）和壓碎的分子篩（4埃，2 5 0毫克）的溶液，並在室溫下 攪拌過夜。以飽和的碳酸氫鈉溶液（25毫升）使該反應中止， 並以額外的25¾升二氣甲燒稀釋。分離有機層，並以二氯 甲烷（2x20毫升）沖洗液層。混合有機物，覆以無水硫酸鈉脫 水，過濾並在降低的壓力下蒸發。藉著製備TLC純化殘餘 物（洗脫液：1.0% NH4OH/10% 甲醇/89%CH2C12)，產生 210 毫克（86%)終產物，為四種非對映異構物的混合物。藉著使 用裝設有製備ChiralCel OD管柱的HPLC，以9毫升/分鐘之流 速，利用20%乙醇和80%己烷洗脫，獲得單一的異構體。對 所有4個異構物而言，C24H34F3N303之LC-MS，計算值 469.21，實驗值[M+H]+470.2。離開〇d ChiralCel管柱的第 3 個異構體：4 NMR (500兆赫茲，CDCl3)d 8.72 (s，1H)，7.69 (s，1H)，4.87 (br d5 J=17.2赫茲，1H)，4.75 (d，J=17.4赫茲，1H)， 4.12 (dd5 J二3.1，12·4赫兹，1H)，3.99-3.86 (m，3H), 3.47-3.39 (m5 1Η)，3·41 (s，重疊，3H)，3.35-3.30 (m, 2H)，3.20-3.08 (m，3H)，2.87-2.80 (m，1H)，2.62-2.54 (m，1H)，2.16-2.02 (m， 2H)，1.95 (br s，1H)，1.88-1.81 (m，iH)，1 78-1.57 (m，6H)， 141-1.32〇，111)，0.96((1，>6.7赫茲，3取0.84((1，】二6.6赫 茲，3H)。離開〇D ChiralCel管柱的第4個異構體：4 NMR (500兆赫茲，CDC13) d 8.72 (s，1H)，7·69 (s，1H)，4·87 (br d， >17.6赫茲，1印，4.75(4>17.5赫茲，111)，4.10((1(1，>3‘15 84843 -52 - 1262077 12。3赫茲，ΐΗ)，3·99-3·88 (m，3H)，3。46-3,39 (m5 1Η)5 3,41 (s， 重疊，3H)，3.35-3。30 〇, 2H)，3J7-3.09 (m，3H)，2.86-2,80 (m，1H)，2,64-2。55 (m，m)5 2，16-2J〇 (m，1H)，2力5 (br 1H)，195-1.82 (m，2H)，1.76-1,55 (m，6H)，1 33-1.24 (m，1H)， 0。95 (d，J二6。7赫茲 3 3H)，0,83 (d，J=6.6赫兹 5 3H)。 實例7

以類似實例2之方式製備該產物，除了以中間物4代替中 間物1。藉著使用裝設有製備ChiralCelOD管柱的HPLC，以 9亳升/分鐘之流速，利用15%乙醇和85%己烷洗脫，獲得單 —的異構體。對所有4個異構體而言，c25H36F3N303之 1^^3’計算值483.23，實驗值[]\4+11]+484.2。 實例8

l物，除了以中間物5代替中 ，C24H31F4N302之 LC-MS，計 以類似實例2之方式製備該產物 間物1。豐+ & 實驗值[Μ+Η]+458·2。 實例9 對所有4個異構體而言，C #jt457.23 , +

N 7CF: 84843 1262077 以類似貫例2足方式製備該產物，除了以中間物6代替中 間物1。藉著使用裝設有製備ChiralCel 〇D管柱的HPLC，以 9*升/分鐘之流速，利用5%乙醇和95%己烷洗脫，獲得單 一的異構體。對所有4個異構體而言，C24H3iF6N3〇2之 LC-MS，計算值 507.23，實驗值[M+H;j + 508 2。 實例10

以三乙醯氧基硼氫化鈉（丨.70克，8.00毫莫耳）處理在二氯 甲烷（20毫升）中之中間物10 (641毫克，1.60毫莫耳）、四氫 _4Η·吡喃-4-酮（220毫克，2.24毫莫耳）、二異丙基乙胺（279 微升，1.60毫莫耳）和壓碎的分子篩（4埃，320毫克）的溶液， 並在室溫下攪拌不超過5小時。以飽和的碳酸氫鋼溶液（5 0 毫升）使該反應中止，並以额外的30毫升二氯甲烷稀釋。分 離有機層，並以二氯甲烷（2x30毫升）沖洗液層。混合有機 物，覆以無水硫酸鈉脫水，過濾並在降低的壓力下蒸發。 藉著製備TLC純化殘餘物（洗脫液：〇·75%ΝΗ4ΟΗ/7.5%甲醇 /91.75%CH2C12)，產生 626 毫克（86%)的終產物。1HNMR(500 兆赫茲，CDC13)5 8.45 (s，3H)，7,25 (s，1H)，4.88 (bi* d，>17·4 赫茲，1Η)，4.77 (d，J=17.6赫茲，1Η)，4.00-3.85 (m，4Η)，3.41 (app t，J二11.7赫茲，2H)，3.22 (p，J二6.8赫茲，1H)，3.13-3.07 (m，2H)，2.82-2.74 (m，1H)，2.54-2.47 (m5 1H)，2.14 (dd5 J=6.8，12.8赫茲，1H), 2.07-2.00 (m，1H)，1.94-L86 (m，2H)， 84843 -54- 1262077 1.84-1,77 (m, 3H) 1 65 1 d / 57 (m? 2H)5L46-1.26 (m5 3H), 0 93 (d，J=6,8赫茲，3H), 〇 83 i—a w土 * 1 (d5J-6,8#&，3HhC23H32F3N303t LC-MS ? ^^{# 455 1 a ^ 异1直 4”‘24,貫驗值[Μ+Η]+456·2。 實例11

、I備邊產物，除了以四氫-4仏吡喃 以類似實例10之方式劁据 -4-酮代替中間物1。藉萎占 - 者使用裝1又有製備ChiralCel 0D管枝 的HPLC ’以9愛升/分鐘 >、云、未 .τ 、里〈 >鳥速，利用7〇/0乙醇和93%己烷洗 脫獲仔單一的井構體。對所有4個異構體而言， C24H34F3N3〇3 之 LC-MS，计算值469 24,實驗值[Μ+Η]+47〇 2。 實例12

Cr^XXT3 1 〇- 以類似實例10之方式製備該產物，除了以四氫_4H_吡喃 -4-酉同代替中間物2。藉著使用裝設有製備chiraiCei㈤管柱 的HPLC，以9¾升/分鐘之流速，利用5%乙醇和95〇/。己烷洗 脫，獲得單一的異構體。對所有4個異構體而言， €251136?3^〇3之1^(：-]\/13，計算值 483.24，實驗值[1^+11]+484.2。 實例13

I 〇- 84843 -55 - 1262077 以頦似貫例1 〇之方式製備該產物，除了以四氫吡喃 _4_嗣代替中間物3 °藉著使用裝設有製備Chlralcel 0D管柱 的HPLC ’以9¾升/分鐘之流速，利用21%乙醇和79%己燒洗 脫獲得單一的異構體。對所有4個異構體而言， €24出4卩3：^3〇4之1^-]\^，計算值 485„25，實驗值[]\4+11]+486。3。 雖然已經說明了本發明，並參考其某些特定的具體實施 例來解釋之，熟緝此藝者將知曉可進行各種不達背本發明 精神及範圍之程序和草案的改編 '變化、修改、取代、刪 除或添加。例如，可瞭解與在上文中陳述之特定劑量不同 的有效剤里，是改變為了任何適應症而以上文指示之本發 明化合物治療之哺乳動物的反應性的結果。同樣地，可根 據並依據所選擇的特定活性化合物，或是否存有藥學載 劑，以及所使用的調配物類型和投藥模式，改變所觀察到 的特足蕖理學反應，並根據本發明之對象和實施，思索這 類在結果上預期到的改變或差異。因此，企圖藉著下列的 申請專利範圍定義本發明，並儘可能廣泛合理地解釋這類 申請專利範圍。 84843 56-

Claims (1)

1. 界109364號專利申請案 申請專利範圍替換本(95年6 申請專利範®: 1. 一種式I化合物：年

   …"更)正本I

   其中： R為氧或不存在； R8選自： (a) 氫， (b) Cw烷基，其為未經取代或經1-6個氟取代的 (c) -O-Cw烷基， (d) 氟，和 (e) 輕基； 及其個別的非對映異構 及其在藥學上可接受的鹽類，及 物。 ’其中R3是不存在。 根據申請專利範圍第丨項之化合物 3·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中r3為氧 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R8選自： (a) 氫， (b) 三氟甲基， 84843-950613.doc 1262077 (C)甲基， (d) 甲氧基， (e) 乙氧基， (f) 乙基， (g) 氟，和 (h) 經基。 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其選自由：

   84843-950613.doc -2 1262077

   84843-950613.doc 1262077 〇

   cf3 84843-950613.doc 1262077

   84843-950613.doc 1262077

   84843-950613.doc 1262077

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   〇

   84843-950613.doc 1262077

   所組成之群，及其在藥學上 木于工」接文的鹽類和個別的非對 映異構物。 、 6·:種用於作為趨化細胞素受體CCR2的調節物的醫藥組 口物，其包括惰性載劑和根據申請專利範圍第1項之化 合物。 7· 一種根據申請專利範圍第丨項之化合物的用途，其係用 於製造供在人類和動物中調節趨化細胞素受體活性之 醫藥品。 8.根據申請專利範圍第7項之用途，其中該醫藥品另含藥 學載劑或稀釋劑。 9_種根據申請專利範圍第丨項之化合物的用途，其係於 製造供治療、改善、控制或降低炎症性或免疫調節性病 症或疾病之風險的醫藥品。。 1〇·根據申請專利範園第9項之用途，其中該病症或疾病為 風濕性關節炎。 84843-950613.doc