KR20050000413A

KR20050000413A - 케모킨 수용체 활성 조절제로서의 테트라하이드로피라닐사이클로펜틸 테트라하이드로피리도피리딘

Info

Publication number: KR20050000413A
Application number: KR10-2004-7017373A
Authority: KR
Inventors: 자오리차드; 모리엘로그레고리; 양리후; 모이에스크리스토퍼
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드; 머크 샤프 앤드 돔 리미티드
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-25
Publication date: 2005-01-03
Also published as: CN1310917C; HK1081967A1; RU2004134604A; PE20040598A1; IS7512A; US7786305B2; WO2003093266A1; RU2285004C2; IL164909A; US20050101628A1; HRP20041023A2; MXPA04010702A; IL164909A0; JO2479B1; DOP2003000638A; AR039489A1; NO20045235L; AU2003234251A8; BR0309650A; MA27119A1

Abstract

본 발명은 케모킨 수용체 활성의 조절제로 유용한 화학식 I의 화합물(여기서, R³및 R⁸은 본원에서 정의한 바와 같다)에 관한 것이다. 특히, 이들 화합물은 케모킨 수용체 CCR-2의 조절제로 유용하다.

화학식 I

Description

케모킨 수용체 활성 조절제로서의 테트라하이드로피라닐 사이클로펜틸 테트라하이드로피리도피리딘 {Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity}

케모킨(chemokine)은 효능있는 화학주화성 활성(chemotactic activiy)을 갖는, 소규모(아미노산 70 내지 120개)의 전염증 사이토킨(proinflammatory cytokine) 과(科)이다. 케모킨은 광범위한 종류의 세포에 의해 방출되어, 각종 세포, 예를 들면, 단핵구, 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구를 염증 부위로 유인하는 화학주화성 사이토킨이다[참조: Schall,Cytokine, 3, 165-183(1991) and Murphy,Rev. Immun., 12, 593-633(1994)]. 이들 분자는 원래 4종의 보존 시스테인(conserved cysteine)에 의해 정의되며, 제1 시스테인 쌍의 배열을 기초로 하여 아과(亞科) 2종으로 분할된다. IL-8, GROα, NAP-2 및 IP-10을 포함하는 CXC-케모킨 과에서는 이들 시스테인 2종이 단일 아미노산에 의해 분리되어있는 한편, RANTES, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-1β 및 이오탁신(eotaxin)을 포함하는 CC-케모킨 과에서는 이들 잔기 2종이 인접해있다.

케모킨은 광범위한 종류의 세포 유형에 의해 분비되며, 백혈구 및 다른 세포에 존재하는 특정한 G-프로테인 연결 수용체(GPCR; G-protein coupled receptor)[참조: Horuk,Trends Pharm. Sci., 15, 159-165(1994)]에 결합한다. 이들 케모킨 수용체는 GPCR의 아과를 형성하는데, 이들은 현재 특징화된 구성 요소 15종 및 오르판(orphan) 1종으로 구성되어 있다. 비선택적 화학유인(chemoattractant)용 수용체, 예를 들면, C5a, fMLP, PAF 및 LTB4와는 달리, 케모킨 수용체는 보다 선택적으로 백혈구의 서브셋에 발현된다. 따라서, 특정한 케모킨의 발생은 특별한 백혈구 서브셋의 소집을 위한 메커니즘을 제공한다.

이들의 동종 리간드(cognate ligand)들의 결합시, 케모킨 수용체는 연관된 3량체성 G 프로테인을 통해 세포간의 신호를 변환시켜, 그 결과 세포내 칼슘 농도를 급속하게 증가시킨다. 다음의 특징적인 패턴으로 β-케모킨에 결합하거나 반응하는 적어도 7종의 인체 케모킨 수용체가 존재한다: CCR-1(또는 "CKR-1" 또는 "CC-CKR-1")[MIP-1α, MIP-1β, MCP-3, RANTES][참조: Ben-Barruch, et al.,J. Biol. Chem., 270, 22123-22128(1995); Beote, et al,Cell, 72, 415-425(1993)]; CCR-2A 및 CCR-2B(또는 "CKR-2A"/"CKR-2A" 또는 "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2A")[MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4]; CCR-3(또는 "CKR-3" 또는 "CC-CKR-3")[이오탁신, 이오탁신 2, RANTES, MCP-2, MCP-3][참조: Rollins, et al.,Blood, 90, 908-928(1997)]; CCR-4(또는 "CKR-4" 또는 "CC-CKR-4")[MIP-1α, RANTES, MCP-1][참조: Rollins, et al.,Blood, 90, 908-928(1997)]; CCR-5(또는 "CKR-5" 또는 "CC-CKR-5")[MIP-1α, RANTES, MIP-1β][참조: Sanson, et al.,Biochemistry, 35, 3362-3367(1996)]; 및 Duffy 혈액-그룹 항원 [RANTES, MCP-1][참조: Chaudhun, et al.,J. Biol. Chem., 269, 7835-7838(1994)]. β-케모킨에는 다른 케모킨 중에서 이오탁신,MIP(macrophage inflammatory protein; 대식세포 염증 프로테인), MCP(monocyte chemoattractant protein; 단핵구 화학유인 프로테인) 및 RANTES(regulation-upon-activation, normal T expressed and secreted; 활성 조절, 발현 및 배출된 정상 T)가 포함된다.

케모킨 수용체, 예를 들면, CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3 및 CXCR-4가, 류머티즘성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 자가면역 이상(autoimmune pathology) 뿐만 아니라 천식, 비염 및 알레르기성 질환을 포함하는, 염증 및 면역조절 장애 및 질환의 중요한 매개체로서 포함되어 있다. CCR-5 유전자 중의 32-염기쌍 결손에 대해 동형접합성인 인간에게는 류머티즘성 관절염에 대한 감성이 적은 것으로 나타난다[참조: Gomez, et al., Arthritis & Rheumatism, 42, 989-992(1999)]. 알레르기성 염증에서의 호산구의 역할에 관한 설명이 문헌에 제공되어 있다[참조: Kita, H. et al.,J. Exp. Med.183, 2421-2426(1996)]. 알레르기성 염증에서의 케모킨의 역할에 관한 일반적인 설명이 문헌에 제공되어 있다[참조: Lustger, A. D.,New England J. Med., 338(7), 426-445(1998)]. 케모킨의 서브셋은 단핵구 및 대식세포를 위한 효능있는 화학유인체이다. 가장 큰 특징적인 케모킨은 MCP-1(단핵구 화학유인 프로테인-1)이며, 이의 1차 수용체는 CCR-2이다. 설치류 및 인간을 포함하는 다양한 종에서 나타나는 염증 자극에 반응하여 MCP-1이 각종 세포형으로 제조되며, 단핵구 및 림프구 서브셋의 화학주화성을 자극시킨다. 특히, MCP-1 제조는 염증 부위에서의 단핵구 및 대식세포 침투와 관련이 있다. 마우스의 상동 재조합(homogous recombination)에 의한 MCP-1 또는 CCR-2의 결손은, 티오글리콜레이트(thioglycolate) 주사 및 리스테리아(Listeria monocytogenes) 감염에 반응하는 단핵구 소집의 현저한 약화를 초래한다[참조: Lu et al.,J. Exp. Med., 187, 601-608(1998); Kurihara et al.,J. Exp. Med., 186, 1757-1762(1997); Boring et al.,J. Clin. Invest., 100, 2552-2561(1997); Kuziel et al.,Proc. Natl. Acad. Sci., 94, 12053-12058(1997)]. 게다가, 이들 동물은 감소된 단핵구 마이코박테리아 항원(mycobacterial antigen)을 나타낸다[참조: Boring et al.,J. Clin. Invest., 100, 2552-2561(1997); Warmington et al., Am I. Path., 154, 1407-1416(1999)]. 이들 데이터는, MCP-1에 의해 유발된 CCR-2 활성이 염증 부위에서의 단핵구 소집에 대해 주요한 역할을 수행하며, 이러한 활성의 길항 작용이 면역 반응의 충분한 억제를 나타내어 면역염증성 질환 및 자가면역 질환에 있어서 치료학적 이득을 부여할 것임을 시사한다. 따라서, 케모킨 수용체, 예를 들면, CCR-2 수용체를 조절하는 제제가 이러한 장애 및 질환에 유용하다. 또한, 혈관벽에서의 염증 환부(lesion)에 대한 단핵구의 소집은 아테롬성 플라크 형성의 발병기전의 주요한 요소이다. MCP-1은 높은 콜레스테롤 조건에서 세포벽이 손상된 후에, 내피 세포 및 내막 평활근 세포에 의해 제조되고 분비된다. 손상 부위로 소집된 단핵구는 혈관벽으로 침투하고, 방출된 MCP-1에 반응하여 포말 세포(foam cell)로 분화시킨다. 여러 개의 그룹은, 고지방 식단 유지하는 APO-E -/-, LDL-R -/- 또는 Apo B 유전자 이식 마우스에 대해 역교배된 MCP-1 -/- 또는 CCR-2 -/- 마우스에서 대동맥 환부 크기, 대식세포 함량 및 괴사(necrosis)가 약화됨이 입증되었다[참조: Boring et al.,Nature, 394, 894-897(1998); Gosling et al.,J. Clin. Invest., 103-773-778(1999)]. 따라서, CCR-2 길항제는, 단핵구 소집의 약화 및 동맥벽에서의 분화에 의해, 아테롬성 환부 형성 및 병리학적 진행을 억제시킬 수 있다.

[발명의 요약]

본 발명은 케모킨 수용체 활성의 조절제이며, 류머티즘성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 자가면역 이상 뿐만 아니라, 알레르기성 비염, 피부염, 결막염 및 천식을 포함하는 특정한 염증 및 면역조절 장애 및 질환, 알레르기성 질환, 아토피 상태의 예방 및 치료에 적합한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 질환의 예방 및 치료를 위한 이들 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

R³은 산소이거나 존재하지 않고;

R⁸은 수소(a), 치환되지 않거나 플루오로 1 내지 6개로 치환된 C_1-3알킬(b), -O-C_1-3알킬(c), 플루오로(d) 및 하이드록시(e)로부터 선택된다.

본 발명의 하나의 양태에서, R³은 존재하지 않는다.

본 발명의 하나의 양태에서, R³은 산소이다.

본 발명에서, R⁸이 수소(a), 트리플루오로메틸(b), 메틸(c), 메톡시(d), 에톡시(e), 에틸(f), 플루오로(g) 및 하이드록시(h)로부터 선택되는 것이 바람직하다.

대표적인 본 발명의 화합물에는 실시예에 나타낸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체가 포함된다.

본 발명의 화합물 사이클로펜틸환의 1위치 및 3위치에 적어도 2개의 비대칭 중심을 갖고, 모르폴린환의 4위치에 비대칭 중심을 1개 가지며, 모르폴린환의 3위치에 비대칭 중심을 임의로 1개 갖는다. 추가의 비대칭 중심이 분자의 각종 치환체의 특성에 따라 존재할 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 형성할 수 있으며, 혼합물 속의 모든 가능한 광학 이성질체와 부분 입체이성질체 및 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물이 본 발명의 범위에포함되도록 하였다. 부분 입체이성질체 및 에난티오머의 독립적인 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리를 본원에서 기술한 방법의 적절한 변형에 의해 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 달성시킬 수 있다. 이들의 절대 입체 화학을, 필요한 경우, 공지된 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정할 수 있다.

당해 기술분야에의 숙련가들에 의해 인지된 바와 같이, C_1-3알킬은 직쇄 또는 측쇄 배열에서 탄소수가 1, 2 또는 3인 그룹이며, C_1-3알킬에는 특별히 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 포함된다.

본원에서 "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는, 바람직한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적절한 유익/유해 비율에 상응하여 인체 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다. 본원에서 사용한 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"은 모(母) 화합물이 이의 산성 염 또는 염기성 염의 제조에 의해 변형된 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예에는 광물 또는 염기성 잔류물의 유기산 염(예: 아민), 산성 잔기(예: 카복실산)의 알칼리염 유기염 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성염 또는 4급 암모늄염이 포함된다. 예를 들면, 이러한 통상의 비독성 염에는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등; 및 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 유도된 염이 포함된다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 잔기 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를, 물 또는 유기 용매 또는 물과 유기 용매의 혼합물 중의 화학양론적인 양의 적절한 염 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있는데, 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들면, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염을 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾을 수 있다.

본 발명의 특정한 화합물에는 실시예의 표제 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 포함된다.

본 발명의 화합물은, 당해 화합물을 유효량 투여함을 포함하는, 케모킨 수용체 활성의 조절이 필요한 환자에 대한 케모킨 수용체 활성의 조절방법에 유용하다. 본 발명은 위에서 기술한 화합물의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 이들 화합물은 케모킨 수용체, 특히 CCR-2의 조절제로서 유용하다.

본 발명에 따르는 화합물의 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, CCR-2 결합의 측정을 위해 용이하게 개조될 수 있으며 문헌[참조: Van Riper, et al.,J. Exp. Med., 177, 851-856(1993)]에 기재된 바와 같은 케모킨 결합용 분석에 의해 입증될 수 있다.

단핵구, THP-1 세포를 포함하는 각종 세포 유형 중의, 또는 진핵세포 중의 클론화된 수용체의 이종 발현 후에, 내생 CCR-2 수용체에 대한¹²⁵I-MCP-1의 억제을 측정하여, CCR-2 결합 분석에서의 수용체 친화도를 결정하였다. 세포를 결합 버퍼(HEPES 50mM; pH 7.2MgCl₂5mM; CaCl₂1mM; 및 0.50% BSA)에 현탁하였다. 이를 시험 화합물 또는 DMSO 및¹²⁵I-MCP-1에 가하여, 실온에서 1시간 동안 결합시켰다. 이어서, 세포를 GFB 필터에 수집하고, NaCl 500mM을 함유하는 HEPES 버퍼 25mM로 세척하여, 세포가 결합된¹²⁵I-MCP-1을 정량화하였다.

화학주화성 분석에서, 정맥 전체 또는 백혈구 이동(leukophoresed) 혈액으로부터 분리되고 피콜-하이파크 원심분리법(Ficoll-Hypaque centrifugation)에 의해 정재된 후에 뉴라미니다제(neuraminidase)로 처리된 양(sheep) 적혈구로 로제팅(rosetting)된, PBMC를 소모하는 T 세포를 사용하여 화학주화성이 달성되었다. 분리시킨 후, 세포를 BSA를 0.1㎎/㎖ 함유하는 HBSS로 세척하고 1 ×10⁷세포/㎖에 현탁하였다. 세포를 37℃ 암실에서 30분 동안 2μM Calcien-AM(Molecular Probe)로형광 라벨링하였다. 라벨링된 세포를 2회 세척하고, RPMI 1640 중의 5 ×10⁶세포/㎖에서 BSA 0.1㎎/㎖를 함유하는 L-글루타민(페놀 레드 없음)으로 현탁시켰다. MCP-1[페프로테크(Peprotech) 제조] 10ng/㎖을 동일한 배지에 희석시키거나, 배지만을 최하단부 웰(27㎕)에 가한다. 단핵구(150,000세포)를 필터의 상단부(30㎕)에 가하고, 15분 동안 DMSO 또는 각종 농도의 시험 화합물로 예비배양시켰다.

동일한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO를 최하단부 웰에 가하여, 희석액이 확산되는 것을 방지하였다. 37℃에서 60분 동안 배양시킨 후, 5% CO2, 필터를 제거하고 최상단부를 BSA 0.1㎎/㎖을 포함하는 HBSS로 세척하여, 필터 속으로 이동하지 않은 세포를 제거하였다. 자발적인 이동(화학 운동성)이 화학유인의 부재하에서 관측되었다.

특히, 다음의 실시예의 화합물은, 일반적으로 IC₅₀약 1μM 미만을 갖는 위에서 언급한 분석의 CCR-2 수용체에 대한 결합에 있어서 활성을 갖는다. 이러한 결과는, 케모킨 수용체 활성의 조절제로서의 용도에서 화합물의 고유의 활성을 나타낸다.

포유류 케모킨 수용체는 포유류, 예를 들면, 인간의 호산구 및/또는 림프구 작용을 방해하거나 촉진시키기 위한 목적을 제공한다. 케모킨 수용체 작용을 억제하거나 촉진시키는 화합물은 치료를 목적으로 호산구 및/또는 림프구 작용을 조절하는데 특히 유용하다. 따라서, 케모킨 수용체 작용을 억제하거나 촉진시키는 화합물은 류머티즘성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 자가면역 이상, 뿐만 아니라 알레르기성 비염, 피부염, 결막염 및 천식을 포함하는 광범위한 종류의 염증 및 면역조절 장애 및 질환, 알레르기성 질환, 아토피 상태의 위험성을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키는데 유용할 것이다. 예를 들면, 포유류 케모킨 수용체(예: 인체 케모킨 수용체)의 1개 이상의 작용을 억제시키는 본 발명의 화합물을 투여하여, 염증을 억제(즉, 감소 또는 치료)시킬 수 있다. 그 결과, 1개 이상의 염증 과정, 예를 들면, 백혈구 이동, 화학주화성, 외포작용(exocytosis)(예: 효소, 히스타민의 외포작용) 또는 염증 매개체 방출이 억제된다.

인간과 같은 영장류 이외에, 각종 다른 포유류를 본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있다. 예를 들면, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치과 또는 쥐과를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유류를 치료할 수 있다. 그러나, 당해 방법을 다른 종류, 예를 들면, 조류(예: 닭)에 적용할 수도 있다.

염증 및 감염과 관련된 질환 및 상태은 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 바람직한 양태에서, 질환 또는 상태는, 염증 반응을 조절하기 위해 림프구의 작용이 억제되거나 촉진되어야 하는 질환 또는 상태이다.

케모킨 수용체 작용의 억제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 포유류의 질환 또는 상태에는, 호흡성 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 특히 기관지 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐질환, 과민성 폐렴, 호산구성 폐렴[예: 뢰플러 증후군(Loeffler's syndrome), 만성 호산구성 폐렴], 지연형 과민증, 간질성 폐질환(ILD; interstitial lung disease)[예: 특발성 폐섬유증, 또는 류머티즘성 관절염과 관련된 ILd, 전신 홍반성 낭창, 강직성 척추염, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 다발성근염 또는 피부근염]; 전신 아나필락시스(anaphylaxis) 또는 과민성 반응, 약물 알레르기(예: 페니실린, 세팔로스포린에 대한 약물 알레르기), 곤충 자상 알레르기; 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염, 건선성 관절염, 다발 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 증증 근무력증, 유년 발병형 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트 질환(Behcet's disease); 동종이식 거부반응 또는 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 이식 거부반응(예: 이식 수술에서의 거부반응); 염증성 장질환, 예를 들면, 크론 질환(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염; 척추관절염; 경피증; 건선(T-세포가 개재된 건선이 포함된) 및 염증성 피부질환, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기; 혈관염(예: 괴사성, 피부성 및 과민성 혈관염); 호산구성 근염, 호산구성 근막염; 피부 또는 기관의 백혈구 침투를 동반한 암을 포함하는 염증 또는 알레르기성 질환 및 상태가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 재관류 손상, 아테롬성 동맥경화증, 특정한 혈액암, 사이토킨-유발된 독성(예: 폐혈증성 쇼크, 내독성 쇼크), 다발성근염, 피부근염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는, 목적하지 않는 염증 반응이 억제되어야 하는 다른 질환 또는 상태를 치료할 수 있다.

케모킨 수용체 작용의 조절로 치료할 수 있는 안간 또는 다른 종의 질환 또는 상태에는, 면역억제, 예를 들면, 면역결핍 증후군, 예를 들면, AIDS 또는 다른 바이러스성 감염을 앓는 환자가 받아야 하는, 면역억제를 유발시키는 방사선 치료, 화학요법, 자가면역 질환을 위한 치료 또는 약물 치료(예: 코르티코스테로이드 치료); 수용체 작용에서의 선천적 결핍 또는 다른 원인으로 인한 면역억제; 및 감염성 질환, 예를 들면, 선충류(환형 벌레)(편충증, 요충증, 회충증, 구충, 분선충증, 선모충증, 사상충증), 흡충류(flukes)(주혈흡충증, 간흡충증), 촌충류(테이프형 벌레)(포충증, 민촌충, 낭미충증), 내장 벌레, 내장 유충 편두통[예: 톡소카라(Toxocara)], 호산구성 위장염(예: Anisaki sp., Phocanema sp.) 및 피부 유충 편두통(ancylostona braziliense, 개의 십이지장충)이 포함된다. 또한, 이들이 충분한 화합물의 전달을 예상하여, 케모킨 수용체 내재화(internalization)의 유도 또는 세포의 이동에 대한 잘못된 지시(misdirection)를 초래하는 방식으로의 화합물의 전달를 통한 세포의 수용체 발현의 손실을 유발시키는 경우, 위에서 언급한 염증, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환의 치료는 케모킨 수용체 작용의 촉진제에 contemplated for될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 자가면역 이상 뿐만 아니라 광범위한 종류의 염증 및 면역조절 장애 및 질환, 알레르기성 상태, 아토피 상태의 위험성을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키는데 유용하다. 특정한 양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티즘성 관절염 또는 건선성 관절염의 위험성을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.

또다른 견지에서, 본 발명은 CCR-2을 포함하는 케모킨 수용체의 잠정적인 특정한 작용제 또는 길항제를 평가하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 케모킨 수용체의 활성을 조절하는 화합물에 대한 스크리닝 분석을 준비하고 실행시키는 것에 대한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 보다 효능있는 화합물을 위한 뛰어난 스크리닝 도구인 수용체 돌연변이를 분리시키는데 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 케모킨 수용체에 대한 다른 화합물의 결합 부위를, 예를 들면, 경쟁적 억제에 의해 제정하거나 측정하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 CCR-2를 포함하는 잠정적인 특정한 케모킨 수용체의 조절제의 평가에 유용하다. 당해 기술분야에서 인지되는 바와 같이, 위에서 언급한 케모킨 수용체의 특정한 작용제 및 길항제의 평가를 통하여, 당해 화합물은 이들 수용체에 대한 높은 결합 친화도를 갖는 비-펩티드(대사적으로 내성인) 화합물의 이용률의 부족에 의해 제한된다. 따라서 본 발명의 화합물은 이들 목적을 위해 시판되는 상품이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 약제학적 담체 또는 희석제와 합함을 포함하는, 인간 및 동물의 케모킨 수용체 활성을 조절하기 위한 약제의 제조방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 레트로바이러스(retrovirus), 특히, 헤르페스 바이러스(herpes virus) 또는 인체 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 위험성을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키는 것에 대한 당해 화합물의 용도에 관한 것이며, 그 결과로서의 병리학적 상태, 예를 들면, AIDS를 치료하고 이의 발병을 지연시키는 것에 대한 당해 화합물의 용도에 관한 것이다. AIDS의 치료, 또는 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료는, 광범위한 상태의 HIV 감염[예: AIDS, ARC(AIDS related complex; AIDS 관련 증후군)/감염 증상의 발현(symptomatic) 및 무발현(asymptomatic)이 둘 다 가능하고, 실질적이거나 잠재적으로 HIV에 대해 노출되어있다]의 치료를 포함하는 것으로 정의되지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 수혈, 기관 이식, 체액의 교환, 교합, 우연한 자상(needle stick) 또는 수술 과정에서의 환자 혈액의 노출에 의한 HIV의 수상한 후-노출(past exposure) 후의 HIV에 의한 감염의 치료에 유용하다.

본 발명의 바람직한 견지에서, 본 발명의 화합물은 케모킨이 표적 세포의 케모킨 수용체, 예를 들면, CCR-2에 결합하는 것을 억제시키는 방법에 유용할 수 있는데, 당해 방법은 표적 세포를, 화합물을 케모킨이 케모킨 수용체에 결합하는 것을 억제시키는 데 효과적인 양으로 접촉시킴을 포함한다.

위에서 언급한 방법으로 치료하는 당해 투여 대상은 포유류(바람직하게는, 인간) 암컷 또는 수컷이며, 이들에게는 케모킨 수용체 활성의 조절이 바람직하다. 본원에서 사용한 바와 같은 "조절"은 길항 작용, 작동 작용(agonism), 부분적인 길항 작용, 역작동 작용 및/또는 부분 작동 작용을 포함한다. 본 발명의 바람직한 견지에서, "조절"은 케모킨 수용체 활성의 길항 작용에 관한 것이다. "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 연구되는, 조직, 기관, 동물 또는 인체의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.

본원에서 사용한 바와 같이, "조성물"은 특정한 성분을 특정한 양으로 합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물 뿐만 아니라, 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"이라는 용어는, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이여야 하며, 이의 수혜자(recipient)에게 유해하지 않아야 함을 의미한다. "화합물의 투여" 및/또는 "화합물을 투여함"은 치료를 목적으로 본 발명의 화합물을 환자에게 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용한 바와 같이, "치료"는 치료 및 예방 둘 다를 의미하거나, 위에서 언급한 상태의 예방 치료를 의미한다.

류머티즘성 관절염 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 자가면역 이상 및 위에서 언급된 이들 이상(pathology) 뿐만 아니라 천식 및 알레르기성 질환을 포함하는 염증 및 면역조절 장애 및 질환의 위험성을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키기 위한 케모킨 수용체 활성을 조절하기 위한 배합된 치료가, 본 발명의 화합물 및 이러한 용도로 공지된 다른 화합물의 배합에 의해 예시된다.

예를 들면, 염증의 위험성을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키는 데에, 본원 화합물을 항염증제 또는 진통제(예: 아편 작용제), 리폭시게나아제(lipoxygenase) 억제제(예: 5-리폭시게나아제 억제제), 사이클로옥시게나아제 억제제(예: 사이클로옥시게나아제-2 억제제), 인터류킨 억제제(예: 인터류킨-1 억제제), NMDA 길항제, 산화질소의 억제제 또는 산화질소 합성의 억제제, 비스테로이드성 항염증제, 또는 사이토킨-억제 항염증제와 합하여, 예를 들면, 화합물, 예를 들면, 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 엠브렐(embrel), 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신(indomethacin), 케토롤락(ketorolac), 모르핀, 나프록센(naproxen), 페나세틴, 피록시캄(piroxicam), 스테로이드성 진통제, 설펜타닐(sufentanyl), 서닐린닥(sunlindac), 테니뎁(tenidap) 등과 함께 사용할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 통증 완화제(pain reliever); 보강제(potentiator), 예를 들면, 카페인,H2-길항제, 시메치콘(simethicone), 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈 완화제(decongestant), 예를 들면, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, (pseudoephedrine), 옥시메타졸린(oxymetazoline), 에피네프린, 나파졸린(naphazoline), 자일로메타졸린(xylometazoline), 프로필헥세드린(propylhexedrine) 또는 좌선성-데스옥시-에페드린(levo-desoxy-ephedrine); 진해제(antitussive), 예를 들면, 코데인, 하이드로코돈(hydrocodone), 카라미펜(caramiphen), 카베타펜탄(carbetapentane) 또는 덱스트라메토판(dextramethorphan); 이뇨제(diuretic); 및 진정성 또는 비진정성 항히스타민과 함께 투여할 수 있다.

마찬가지로, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용하게 사용되는 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 완화에 사용되는 다른 약물과 합하여 사용할 수 있다. 이러한 다른 약물은 이들이 통상적으로 사용되는 양으로 본 발명의 화합물과 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 1개 이상의 다른 약물과 동시에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 포함하는 약제학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에도 1개 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 조성물을 포함한다.

개별적으로 투여하거나 동일한 약제학적 조성물 중에서 투여하는, 본 발명의 화합물과 합할 수 있는 다른 활성 성분의 예에는,(a)VLA-4 길항제, 예를 들면, 미국 특허공보 제5,510,332호, 국제 공개특허공보 제WO 95/15973호, 제WO 96/01644호, 제WO 96/06108호, 제WO 96/20216호, 제WO 96/22966호, 제WO 96/31206호, 제WO 96/40781호, 제WO 97/03094호, 제WO 97/02289호, 제WO 98/42656호, 제WO 98/53814호, 제WO 98/53817호, 제WO 98/53818호, 제WO 98/54207호 및 제WO 98/58902호에 기재된 바와 같은 VLA-4 길항제;(b)스테로이드, 예를 들면, 비클로메타손(beclomethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 베타메타손(betamethasone), 프레드니손(prednisone), 덱사메타손(dexamethasone) 및 하이드로크로티손(hydrocortisone);(c)면역억제제, 예를 들면, 사이클로스포린(cyclosporin), 타크롤리무스(tacrolimus), 라파미신(rapamycin) 및 다른 FK-506형 면역억제제;(d)항히스타민(H1-히스타민 길항제), 예를 들면, 브로모페니라민(bromopheniramine), 클로로페니라민(chlorpheniramine), 덱스클로페니라민(dexchlorpheniramine), 트리프롤리딘(triprolidine), 클레마스틴(clemastine), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 디페닐피랄린(diphenylpyraline), 트리펠렌나민(tripelennamine), 하이드록시진(hydroxyzine), 메트딜라진(methdilazine), 프로메타진(promethazine), 트리메프라진(trimeprazine), 아자타딘(azatadine), 사이프로헵타딘(cyproheptadine), 안타졸린(antazoline), 페니라민 피릴라민(pheniramine pyrilamine), 아스테미졸(astemizole), 테르페나딘(terfenadine), 로라타딘(loratadine), 데슬로라타딘(desloratadine), 세티리진(cetirizine), 펙소페나딘(fexofenadine), 데스카보에톡시로라타딘(descarboethoxyloratadine) 등;(e)비스테로이드성 항천식제, 예를 들면, β₂-작용제[테르부탈린(terbutaline), 메타프로테레놀(metaproterenol), 페노테롤(fenoterol), 이소에타린(isoetharine), 알부테롤(albuterol), 비톨테롤(bitolterol) 및 피르부테롤(pirbuterol)], 테오필린(theophylline), 클로몰린 나트륨(cromolyn sodium), 아트로핀(atropine), 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 류코트린(leukotriene) 길항제[자피류케스트(zafirlukast), 몬텔류케스트(montelukast), 피라닐류케스트(pranlukast), 이랄류케스트(iralukast), 포빌류케스트(pobilukast), SKB-106,203], 류코트린 생합성 억제제[질류톤(zileuton), BAY-1005];(f)비스테로이드성 항염증제(NSAID), 예를 들면, 프로피온산 유도체[알미노프로펜(alminoprofen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 비클록스산(bucloxic acid), 카프로펜(carprofen), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜(fenoprofen), 플루프로펜(fluprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 미로프로펜(miroprofen), 나프록센(naproxen), 옥사프로진(oxaprozin), 피르프로펜(pirprofen), 프라노프로펜(pranoprofen), 서프로펜(suprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid) 및 티옥사프로펜(tioxaprofen)], 아세트산 유도체[인도메타신(indomethacin), 아세케타신(acemetacin), 알클로페낙(alclofenac), 클리다낙(clidanac), 디클로페낙(diclofenac), 페노클로페낙(fenclofenac), 페노클로지산(fenclozic acid), 펜티아작(fentiazac), 푸로페낙(furofenac), 이부페낙(ibufenac), 이소옥세팍(isoxepac), 옥피낙(oxpinac), 설린닥(sulindac), 티오피낙(tiopinac), 톨메틴(tolmetin), 지도메타신(zidometacin) 및 조메피락(zomepirac)], 페남산 유도체[플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산(niflumic acid) 및 톨페남산], 비페닐카복실산 유도체[디플루니살(diflunisal) 및 플루페니살(flufenisal)], 옥시캄(oxicam)[이소옥시캄(isoxicam), 피록시캄(piroxicam), 수도옥시캄(sudoxicam) 및 테녹시캄(tenoxican)], 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론[아파존(apazone), 베즈피페리온(bezpiperylon), 페프라존(feprazone), 모페부타존(mofebutazone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone)];(g)사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제제;(h)포스포디에스테라제 IV형(PDE-IV; phosphodiesterase-IV)의 억제제;(i)케모킨 수용체의 다른 길항제, 특히 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CXCR-3 및 CCR-5;(j)콜레스테롤 저감제, 예를 들면, HMG-CoA 환원 효소 억제제[로바스타틴(lovastatin), 시바스타틴(simvastatin) 및 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 기타 스타틴(statin)], 격리제(sequestrant)[콜레스티라민(cholestyramine) 및 콜레스티폴(colestipol)], 콜레스테롤 흡수 억제제[이제티마이브(ezetimibe)], 니코틴산, 페노피브릭산(fenofibric acid) 유도체[젬피브로질(gemfibrozil), 클로피브라트(clofibrat), 페노피브라트(fenofibrate) 및 벤자피브라트(benzafibrate)] 및 프로부콜(probucol);(k)항당뇨제, 예를 들면, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드[메트포르민(metformin)], α-글루코시다아제 억제제[아카보스(acarbose)] 및 글리타존(glitazones)[트로글리타존(troglitazone) 및 피로글리타존(pioglitazone)];(l)인터페론 베타의 제제(인터페론 베타-1α, 인터페론 베타-1β;(m)다른 화합물, 예를 들면, 5-아미노살리실산 및 이의 전구약물, 대사길항제, 예를 들면, 아자티오프린(azathioprine) 및 6-머캅토프린(6-mercaptopurine) 및 세포독성 암 화학적 치료제가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 가변적일 수 있으며, 각 성분의 유효 투여량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 각 성분의 유효 투여량을 사용할 수 있다 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 NSAID과 합하는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000이고, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200이다.

본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 배합은 일반적으로 위에서 언급한 범위 내에서 실행할 수 있지만, 각각의 경우, 활성 성분 각각의 유효 투여량을 사용해야 한다. 이러한 배합에서, 본 발명의 화합물 및 다른 활성제를 별도로 투여하거나, 이들을 합하여 투여할 수 있다. 또한, 1개 성분을 다른 제제(들)을 투여하기 전에 투여하거나, 동시에 투여하거나, 이어서 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 투여, 비경구 투여(예: 근육내, 복강내, 정맥, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입 스프레이에 의한 비강 투여, 질 투여, 직장 투여, 설하 투여 또는 국소 투여될 수 있으며, 단독으로 또는 함께, 각각의 투여 경로에 적합한, 통상의 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 제형화될 수 있다. 마우스, 레트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 원숭이 등과 같은 항온동물의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 인간에게 사용하기에도 효과적이다.

본 발명의 화합물을 투여하기 위한 약제학적 조성물은 편리하게 투여 단위형태로 존재할 수 있으며, 당해 제약 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법들에는 활성 성분을 1개 이상의 부대 성분으로 이루어진 담체와 연결시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 약제학적 조성물은, 균일하고 긴밀하게 활성 성분을 액상 담체 또는 미분된 고형 담체 또는 이들 모두와 연결시키는 단계 및, 필요한 경우, 생성물을 바람직한 제형으로 제조하는 단계에 의해 제조한다. 약제학적 조성물에서, 활성 본 발명의 화합물은, 질환의 진전 또는 상태에 대한 바람직한 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용한 바와 같이, "조성물"은, 직접 또는 간접적으로 특정한 양의 특정한 성분의 배합물로부터 제조된 임의의 생성물 뿐만 아니라, 특정한 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물을 포함함을 의미한다.

활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠제(lozenge), 수성 탁제, 유성 탁제, 분산성 산제, 분산성 과립, 유제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 또는 시럽 또는 엘릭시르(elixir)일 수 있다. 경구 투여용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위한 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 제제를 함유하여, 약제학적으로 뛰어나고 복용이 용이한 제제를 제공할 수 있다. 정제는, 정제의 제조에 적합하고 비독성인 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 피복되지 않거나, 공지된 기술에 의해 피복되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그 결과 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들면, 모노스테아린산 글리세린 또는 디스테아린산 글리세린과 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 당해 정제를 미국 특허공보 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 피복하여, 방출을 조절하기 위한 삼투성 치료(osmotic therapy) 정제를 형성시킬 수 있다.

또한, 경구 투여용 제형은 활성 성분이 불활성 고형 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있거나, 활성 성분이 물 또는 유성 배지, 예를 들면, 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있다. 수성 탁제는 수성 탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제에는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 고무 트래거탠스(gun tragacanth) 및 고무 아카시아가 있을 수 있으며; 분산제 또는 습윤제에는 자연적으로 생성된 인지질(예: 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드의 지방산과의 축합 생성물(예: 스테아르산 폴리옥시에틸렌), 또는 에틸렌 옥사이드의 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌-옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드의 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물[예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트], 에틸렌 옥사이드의 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물[예: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 수성 탁제는 1개 이상의 방부제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트; 1개 이상의 착색제; 1개 이상의 향미제; 및 1개 이상의 감미제, 예를 들면, 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 유성 탁제는 활성 성분을 식물성유, 예를 들면, 아라키스유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에 현탁하거나, 광유, 예를 들면, 액상 파라핀에 현탁하여 제형할 수 있다. 당해 유성 탁제는 증점제, 예를 들면, 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 위에서 언급한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여, 복용이 용이한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다. 물을 첨가하여 수성 탁제를 제조하는데 적합한 분산성 산제 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1개 이상의 방부제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제가 위에서 이미 언급한 제제들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중유형(oil-in-water) 유제의 형태일 수 있다. 유성 상(oily phase)은 식물성유(예: 올리브유 또는 아라키스유) 또는 광유(예: 액상 파라핀) 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 생성된 고무, 예를 들면, 고무 아카시아 또는 고무 트래거탠스; 자연적으로 생성된 인지질, 예를 들면, 콩, 레시틴; 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트; 부분 에스테르의 에틸렌 옥사이드와의축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 또한, 유제는 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릴시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제형될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 점활제(demulcent), 방부제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

약제학적 조성물 무균 주사가 가능한 수성 현탁액 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 위에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형될 수 있다. 또한, 무균 주사가 가능한 제제는 비독성 비경구 투여가 허용되는 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가 가능한 액제 또는 탁제, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 액제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매에는 물, 링거액 및 염화나트륨 등장액이 있다. 또한, 무균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블렌딩 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사제의 제조에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을, 약물의 직장 투여용 좌약의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약물을 적합한 무자극 부형제와 혼합하여 제조할 수 있으며, 당해 부형제는 상온에서 고형이지만 직장 온도에서는 액상이기 때문에, 직장에서 용융되어 약물을 방출한다. 이러한 물질에는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 액제 또는 탁제 등을 사용한다[이러한 투여를 목적으로, 국소 투여제에는 양치제(mouthwash 및 gargle)가 포함되어야 한다].

또한, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은, 이들 병리학적 상태의 치료에 일반적으로 적용되는, 위에서 언급한 바와 같은 다른 치료학적으로 활성 화합물을 포함할 수 있다. 케모킨 수용체 조절을 필요로 하는 상태의 위험성을 치료, 예방, 개선, 억제 또는 감소시키는데 있어서, 적절한 1일 투여 수준은 일반적으로 환자의 체중 1kg당 약 0.01 내지 500mg이며, 이는 한번에 투여되거나 여러번에 걸쳐 투여될 수 있다. 바람직하게는, 1일 투여 수준은 약 0.1 내지 약 250㎎/kg이고, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 100㎎/kg이다. 적합한 1일 투여 수준은 약 0.01 내지 250㎎/kg, 약 0.05 내지 100㎎/kg, 또는 약 0.1 내지 50㎎/kg일 수 있다. 이러한 범위 내에서 1일 투여량은 0.05 내지 0.5㎎/kg, 0.5 내지 5㎎/kg 또는 5 내지 50㎎/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 1.0 내지 1000mg, 바람직하게는 2.0 내지 500mg, 보다 바람직하게는 3.0 내지 200mg을 포함하는 정재의 형태로 제공되며, 특히, 치료받는 환자에 대한 투여량의 symptomatic adjustment를 위해 활성 성분을 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000mg을 포함하는 정재의 형태로 제공된다. 화합물은 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1 내지 2회의 요법(regimen)으로 투여할 수 있다.

그러나, 임의의 특별한 환자에 대한 특정한 투여 수준 및 투여 주기가 가변적일 수 있으며, 이는 사용하는 특정한 화합물의 활성, 당해 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 건강상태, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배설 속도,약물의 조합, 특별한 상태의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 인자의 가변성에 좌우될 것임이 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물을 제조하는 여러 가지 방법을 다음의 실시예에 예시하였다. 실시예에 기술한 방법을 적절하게 변형시켜서 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 출발 물질을 공지된 방법에 따라 제조하거나 예시한 바와 같이 제조할 수 있다. 다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하려는 목적으로 제공되었을 뿐이며, 본 발명을 제한시키려는 의도는 없다. 다음의 기술 사항은, 다음의 실시예에서 사용하는 화합물, 또는 다음의 실시예에서 사용하며 시판되지 않는 화합물로 치환될 수 있는 화합물을 제조하기 위한 방법이다.

일반적으로, 용액의 농축을 회전 증발기(rotary evaporator)에서 감압하에 수행하였다. 섬광 크로마토그래피를 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)에서 수행하였다. MPLC는 중압 액상 크로마토그래피이며, 별도의 언급이 없는 한 실리카 겔 정지상에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은, 별도의 언급이 없는 한 CDCl₃용액을 사용하여 수득하였다. 결합상수(J)의 단위는 헤르쯔(Hz)이다. 약어: 디에틸 에테르(에테르), 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 포화 수용액(sat'd), 실온(rt), 시간(h), 분(min).

몇 가지 경우, 위에서 기술한 반응 계획을 수행하는 순서는, 반응을 촉진시키거나 원치않는 반응 생성물을 수득하지 않기 위해 바뀔 수 있다. 다음의 실시예는 추가의 예시만을 목적으로 제공되며, 본 발명을 제한하려는 의도는 없다.

일반적으로, 용액의 농축을 회전 증발기에서 감압하에 수행하였다. 섬광 크로마토그래피를 실리카 겔(230 내지 400 메쉬)에서 수행하였다. NMR 스펙트럼은, 별도의 언급이 없는 한 CDCl₃용액을 사용하여 수득하였다. 결합상수(J)의 단위는 헤르쯔(Hz)이다. 약어: 디에틸 에테르(에테르), 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 포화 수용액(sat'd), 실온(rt), 시간(들)(h), 분(들)(min).

다음의 기술 사항은, 다음의 실시예에서 사용하는 화합물, 또는 다음의 실시예에서 사용하며 시판되지 않는 화합물로 치환될 수 있는 화합물을 제조하기 위한 방법이다.

중간체 1

중간체 1을 문헌에 기재된 방법에 따라 제조하였다[참조: J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 2079-2089].

중간체 2

-78℃에서 테트라하이드로푸란(150㎖) 중의 테트라하이드로-4H-피란-4-온(5.0g, 50mmol) 및 헥사메틸포스포아미드(8.70㎖)의 용액을 테트라하이드로푸란 125㎖ 중의 리튬 디이소프로필아미드(31.25㎖, 2M 용액)에 천천히 가하였다. 당해 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 뒤, 요오드화 에틸(16.0㎖, 200mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온하였다. 당해 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화용액으로 반응을 정지시키고, 에테르(4 ×100㎖)로 추출하였다. 에테르층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제[헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용리시킴]하여, 중간체 2(1.20g, 20%)를 수득하였다.

중간체 3

단계 A:

0℃에서 메탄올(200㎖) 중의 5,6-디하이드로-4-메톡시-2H-피란(10.0g, 87.5mmol)의 혼합물에, 추가의 깔때기를 통해 메탄올(50㎖) 중의 3-클로로퍼옥시-벤조산(30.2g, 175mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 교반하며, 실온으로 가온시켰다. 감압하에 메탄올을 제거하여, 백색 고체를 수득하였다.당해 물질을 디클로로메탄 500㎖에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 격렬하게 교반하면서, 과량의 고형 수산화칼슘(50 내지 60g)을 분획씩 가하였다. 교반하고 30분이 지난 다음, 셀라이트(celite)의 플러그(plug)를 통하여 당해 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜, 투명한 오일로서의 목적하는 생성물 11.62g(82%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ3.88-3.80(m,2H), 3.73-3.68(m,2H), 3.54-3.48(m,1H), 3.28(s,3H), 3.27(s,3H), 2.00-1.93(m,1H), 1.82-1.77(m,1H).

단계 B:

질소하에, 테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 단계 A에서 제조한 생성물인 중간체 3(9.40g, 58.0mmol)의 냉각된(0℃)의 용액에 NaH(2.32g, 58.0mmol)를 천천히 가하고, 생성된 슬러리 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실린지를 통해 요오드메탄(7.22㎖, 116mmol) 슬러리에 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하며, 실온으로 가온하였다. 염화암모늄(200㎖) 포화용액으로 반응을 정지시키고, 분별 깔때기를 사용하여 유기물층을 제거하였다. 수성층을 에테르(3 ×150㎖)로 추출하고, 모든 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 뒤 진공하에서 증발시켰다. 10 내지 60% 에테르/헥산의 단계별 경사 용리액(stepwise gradient eluant)을 사용하는 섬광 컬럼으로 정제하여, 투명한 오일로서의 목적하는 생성물8.46g(83%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 3.98(dd,J=2.5,12.4Hz,1H), 3.77(ddd,J=3.5,7.1, 10.8Hz,1H), 3.57(dd,J=1.4,12.4Hz,1H), 3.50(dd,J=2.5,11.7Hz,1H), 3.46(s,3H), 3.25(s,3H), 3.22(s,3H), 3.22-3.20(m,1H), 1.96(ddd,J=4.7,11.8,16.5Hz,1H), 1.75(br dd,J=1.7, 14.2Hz,1H).

단계 C:

단계 B에서 제조한 생성물, 중간체 3(3.0g, 17.04mmol)의 테트라하이드로푸란/물(60㎖/10㎖) 중의 용액을 농축 염산(6㎖)으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 진공하에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고, 수성층을 에테르(6 ×50㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 뒤 감압하에서 증발시켜, 투명한 오일로서의 중간체 24(1.75g, 79%)를 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.23(ddd,J=1.2,11.4,12.4Hz,1H), 4.15-4.09(m,1H), 3.82(dd,J=5.95,8.7Hz,1H), 3.74(ddd,J=5.5,8.5,13.6Hz,1H), 3.56(dd,J=8.8,11.3Hz,1H), 3.50(s,3H), 2.61(app dd,J=5.0,8.9Hz,2H).

중간체 4

당해 중간체를 요오드메탄을 요오드에탄으로 대체하는 것을 제외하고, 중간체 3의 제조방법과 유사한 방식으로 제조하였다. MPLC[0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 경사 용리(gradient elution)]로 정제하여, 투명한 오일로서의 최종 화합물 683mg(66%)을 수득하였다.

중간체 5

실온에서 아세토니트릴/물(15㎖, 1:1) 중의 5.6-디하이드로-4-메톡시-2H-피란(0.5g, 4mmol)의 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디디아조니아비사이클로[2.2.2.]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)[1.5g, 4.4mmol, 셀렉트플루오르^TM(SELECTFLUOR^TM)] 1개 랏(lot)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 고형 NaCl을 가하고, 당해 반응 혼합물을 에테르(4 ×50㎖)로 추출하였다. 에테르층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 추가의 정제가 불필요한 표제 화합물 0.34g(65%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃): d 4.95(m,1H), 4.4-4.21(m,2H), 3.72-3.65(m,2H), 2.75(m,2H).

중간체 6

단계 A:

테트라하이드로-4H-피란-4-온(10.0g, 100mmol)과 피롤리딘(11g, 150mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 과량의 피롤리딘을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 고진공하에서 밤새 건조시켰다. 황색 액체로서의 에나민(enamine)(14.7g)을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 B:

중간체 6을 제조하는 단계 A에서 제조한 에나민(1.54g, 10mmol) 및 4-N,N-디메틸피리딘(1.22g)을 N,N-디메틸포름아미드(25㎖)로 처리하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고형 5-(트리플루오로메틸)디벤조티오페늄 트리플루오로메탄설포네이트(4.0g, 10mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 농축 수성 HCl 30㎖로 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 에테르(4 ×70㎖)로 추출하였다. 당해 합한 에테르층을 물(50㎖)과 염수(50㎖)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 뒤 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용리액: 10% 에테르/헥산)로 정제하여, 성분 2종을 수득하였다. 보다 극성인 성분(200mg)이 목적하는 생성물이다.¹H-NMR 분석 결과는, 당해 생성물이 반-케탈(semi-ketal) 형태로 존재할 수 있음을 보여준다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ4.43-3.38(m,5H), 3.24, 3.18(ss,3H) 2.52(m,1H), 1.82(m,1H).

덜 극성인 성분(100mg)은 α-α' 디트리플루오로메틸테트라하이드로-4H-피란-4-온인 것으로 확인되었다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ4.59(dd,2H), 3.24, 3.80(t,J=11.3Hz,2H) 3.42(m,2H).

중간체 7

단계 A:

빙초산(200㎖) 중의 5-트리플루오로메틸-2-피리디날(51g, 310mmol)과 나트륨 아세테이트(26.2g, 319mmol)의 용액에 브롬(16.7㎖, 325mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO₃포화용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3 ×200㎖)로 추출하였다. 유기물을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과한 뒤 진공하에서 증발시켜, 미가공 생성물 74.45g(98%)를 수득하였다.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(d,J=2.6Hz,1H), 7.89(m,1H).

단계 B:

질소하에, 단계 A, 중간체 7에 기술된 치환된 피리딘(48.8g, 202mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(500㎖) 중의 NaH(8.9g, 220mmol) 현탁액에 소량의 분획씩 가하였다. 중간체의 첨가를 완결한 뒤, 당해 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 실린지를 통해 적가한 3급-부틸리튬(260㎖, 444mmol)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 뒤, N,N-디메틸포름아미드(50㎖, 707mmol)를 천천히 가하며, 온도를 -50℃미만으로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 10시간 동안 교반하며, 실온으로 가온하였다. 당해 혼합물을 2N HCl로 반응을 정지시키고, 에틸 아세테이트(1000㎖)로 희석하였다. 유기물층을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 목적하는 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 침강시키고 여과하여, 다갈색 고체(28.55g, 74%)를 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CD₃0D)δ10.13(s,1H), 8.21(s,2H).

단계 C:

단계 B, 중간체 7로부터의 중간체(18g, 95mmol), 포름산나트륨(7.1g, 110mmol), 염산 하이드록실아민(7.3g, 110mmol) 및 포름산(150㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 가열하여 밤새 환류시켰다. 당해 반응 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 2일 동안 정치시켰다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3 ×)로 추출하였다. 합한 유기물층을 물(2 ×), 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 뒤 진공하에서 농축시켜, 갈색 분말로서의 목적하는 생성물(17.84g, 90%)을 수득하였다.¹H NMR(400MHz,CD₃0D)δ8.37(d,J=2.7Hz,1H), 8.19(q,J=0.7Hz,0.3Hz,1H).

단계 D:

옥시염화인(13.4㎖, 144mmol)과 퀴놀린(8.7㎖, 73mmol)의 혼합물에 단계 C, 중간체 8로부터의 생성물(24.6g, 131mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 100℃로 냉각시키고, 물(70㎖)을 천천히 가하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO₃포화용액으로 주의깊게 중화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 ×)로 추출하고, 유기물층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과한 뒤 진공하에서 증발시켰다. 미가공 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 화합물(23.5g, 87%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.88(d,J=2.0Hz,1H), 8.26(d,J=2.5Hz,1H).

단계 E:

질소하에 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 NaH(7.8g, 200mmol) 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 3급-부틸 메틸 말로네이트(20㎖, 120mmol)를 실린지를 통해 적가하였다. 당해 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 단계 D, 중간체 8에서 제조된 중간체(20.1g, 97.6mmol)의용액을 실린지를 통해 천천히 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, NH₄Cl 포화용액으로 반응을 정지시켰다. 유기물층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 ×)로 추출하였다. 합한 유기물층을 물(3 ×)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 뒤, 진공하에서 증발시켰다. 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 목적하는 생성물 31.76g(95%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ9.03(d,J=1.5Hz,1H), 8.25(d,J=2.0Hz,1H), 5.25(s,1H), 3.86(s,3H), 1.52(s,9H).

단계 F:

에탄올(130㎖) 중의 레이니 니켈(Raney Ni)(1g) 및 단계 E, 중간체 7로부터의 생성물(18.2g, 52.9mmol)의 현탁액을 파 장치(Parr apparatus)에 정치시키고, 40psi H₂에서 밤새 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 여액을 진공하에서 증발시켜, 미가공 생성물 16.35g(98%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ 8.83(s,1H), 7.89(s,1H), 7.82(s,1H), 4.83(d,J=16Hz,1H), 4.72(s,1H), 4.49(d,J=16Hz,1H), 1.45(s,9H).

단계 G:

디클로로메탄(60㎖) 중의 단계 F, 중간체 7로부터의 생성물(16g, 51mmol)의 혼합물에 TFA(30㎖)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 당해 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 천천히 가하여 당해 혼합물을 중화시키고, 유기물층을 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄(4 ×)으로 추출하고, 합한 유기물층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 뒤 진공하에서 증발시켜, 목적하는 생성물 10.42g(95%)을 수득하였다.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.81(s,1H), 7.78(s,1H), 7.30(s,1H), 4.63(s,2H), 3.90(s,2H).

단계 H:

테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 단계 G, 중간체 7로부터의 생성물(18.0g, 83.3mmol)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(417㎖, 420mmol) 1.0M 보란을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 용액을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1% HCl/메탄올 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하여, 보란 착물을 파괴시켰다. 산성 메탄올로 처리하는 것을 2회 반복하여, 보란 착물을 확실하게 제거하였다. 디클로로메탄 중의 당해 미가공 생성물(83.3mmol, 전환율 100%로 추측됨) 및 디이소프로필에틸아민(43㎖, 250mmol)의 용액을 디-3급-부틸 디카보네이트(36.4g, 167mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 용액을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 수성층을 합하고, 디클로로메탄(2 ×)으로 역세척하였다. 합한 유기물층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 뒤, 증발시켜 건조시켰다. 미가공 생성물을 섬광 크로마토그래피 및 MPLC으로 정제하여, 황색 고체로서의 생성물(11.89g, 47%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.69(s,1H), 7.66(s,1H), 4.67(s,2H), 3.79(T,J=6.0Hz,2H), 3.08(T,J=5.5Hz,2H), 1.51(s,9H).

단계 I:

단계 H, 중간체 8로부터의 생성물(11.89g) 디옥산 중의 4N HCl 용액으로 처리하였다. 당해 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 진공하에서 증발시켜, 황색 분말로서의 중간체 8(10.85g, 99%)을 수득하였다.

C₉H₁₀F₃N₂에 대한 LC-MS: 계산치 202.07, 측정치 [M+H]⁺203.0.

중간체 8

과정 A:

단계 A:

에틸 아세테이트(200㎖) 및 10% Pd/C(0.5g) 중의 (1S)-(+)-2-아자비스사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(10.3g, 94.4mmol)의 혼합물을 실온에서 수소화시켰다. 24시간 뒤, 당해 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜, 생성물 10.4g(100%)을 수득하고, 이를 메탄올(250㎖)과 HCl(12M, 6㎖)로 취하였다. 반응이 완결될 때까지, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다(72시간). 메탄올을 증발시키고, 고진공하에서 건조시켜, 오프 화이트 고체로서의 표제 화합물(16.0g,96%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,D₂0) δ3.70(s,3H), 3.01(m,1H), 2.38(m,1H), 2.16-1.73(m,6H).

단계 B:

실온에서 무수 디클로로메탄(200㎖) 중의 단계 A로부터의 중간체(10.2g, 56.8mmol) 현탁액에 벤조페논 이민(10.2g, 56.8mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을24시간 동안 교반하였다. 당해 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 에테르(100㎖) 분쇄시키고, 여과한 뒤 증발시켰다. 당해 작업을 2회 반복하여, 염화암모늄 불순물이 없는 생성물을 수득하였다. 생성된 오일을 진공하에서 완전히 건조시켜, 표제 화합물(18.03g, 100% 미만)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.5-7.18(m,10H), 3.75(m,1H), 3.7(s,3H), 2.78(m,1H), 2.26-1.71(m,6H).

단계 C:

-78℃에서, 테트라하이드로푸란(120㎖) 중의 리튬디이소프로필아미드[디이소프로필아민(7.7g, 76mmol)]으로부터 제조함 및 n-부틸리튬(30.4㎖, 2.5M in 헥산, 76mmol)의 용액에 단계 B로부터의 에스테르(18.0g, 58.6mmol)를 가하였다. 생성된 버건디색(burgundy)의 당해 용액을 20분 동안 교반한 뒤, 2-요오드프로판(14.9 gm, 88mmol)으로 반응을 정지시켰다. 당해 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온하고, 온도를 3시간 동안 추가로 유지시켰다. 물을 사용하여 반응을 정지시키고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기물층을 물과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 미가공 쉬프 염기(Schiff base)(20.0g) 용액에 HCl(5.0㎖, 12M)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 휘발성 성분을 모두 제거한 뒤, 염산염을 디클로로메탄(250㎖) 중에서 취하고, 중탄산나트륨(250㎖) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(26.0g, 1.4당량)의 포화 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 격렬하게 교반하였다. 유기물층을 분리시켜, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 19:1)로 정제하여, 목적하는 생성물(4.91g,30%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃): 4.79(br,1H), 4.01(m,1H), 3.71(s,3H), 2.18-1.60(m,6H), 1.44(s,9H), 0.87(d,J=6.9Hz,3H), 0.86(d,J=6.9Hz,3H).

단계 D:

메탄올(100㎖) 중의 단계 C로부터의 에스테르(4.91g, 17.2mmol)용액에 물(20㎖)과 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 LiOH(3.6g, 85mmol) 용액을 가하였다. 반응이 완결될 때까지, 생성된 혼합물을 80℃에서 가열하였다(18시간). 메탄올을 진공하에서 제거하고, 미가공 생성물을 물/에틸 아세테이트(200㎖, 1:4)로 취하고, 0℃로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 산성화시켜, pH 6으로 조절하였다. 에틸 아세테이트층을 분리시키고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피[용리액: 헥산/에틸 아세테이트(1:1) + 2% AcOH]로 정제하여, 중간체 8(3.9g, 84%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃): 11.36(br,1H), 6.49(br,1H), 4.83(m,1H), 3.71(s,3H), 2.30-1.55(m,6H), 1.46(s,9H), 0.94(d,J=6.9Hz,3H), 0.933(d,J=6.9Hz,3H).

과정 B:

단계 A:

시판중인 (lR,4S)-4-아미노사이클로펜트-2-엔-1-카복실산을, 전통적인 방법을 통하여 이의 메틸 에스테르 염산염으로 전환시켰다.

단계 B:

아세톤(40㎖)과 물(20㎖) 중의 단계 A로부터의 아민(6.31g, 35.5mmol)의 현탁액에 고형 NaHCO₃(6.6g, 78mmol)를 분획씩 가하였다. 5분 뒤, 아세톤(60㎖) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(8.5g, 39mmol)의 용액을 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 뒤, 아세톤을 진공하에서 제거하고 잔류물을 에테르(500㎖)와 NaHCO₃포화 수용액(120㎖) 사이에 분할시켰다. 에테르층을 NaHCO₃수용액(1 ×100㎖)과 염수(1 ×100㎖)로 추가로 세척하고, 무수 Na₂S0₄로 건조시키고,농축시키고, 섬광 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 생성물(7.25g, 85%)을 수득하였다.

단계 C:

-78℃에서, 테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(10.4g, 62.1mmol) 용액에 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 단계 B로부터의 중간체(6.71g, 27.8mmol) 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 뒤, 요오드화이소프로필(3.3㎖, 33mmol)을 1분획 가하였다. 반응물을 -25℃로 가온시키고, 당해 온도를 밤새 유지시켰다. 포화 NH₄Cl 수용액(250㎖)으로 반응을 정지시켰다. 유기물층을 분리시키고, 수성층을 디에틸 에테르(3 ×100㎖)로 추가로 추출하였다. 합한 유기물층을 염수(1 ×100㎖)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 섬광 크로마토그래피(5 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 투명한 오일로서의 생성물(5.66g, 72%)(시스/트랜스 = 4.3/1)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃) 시스 이성질체: δ5.79(s,2H), 4.75(m,1H), 3.72(s,3H), 2.28-2.20(m,2H), 2.0(dd,J=15,4Hz,1H), 1.45(s,9H), 0.85(d,J=6.6Hz,3H), 0.81(d,J=7Hz,3H).

단계 D:

테트라하이드로푸란(50㎖), 메탄올(50㎖) 및 물(10㎖) 중의 단계 C로부터의 생성물(1.6g, 5.7mmol)에, LiOH 일수화물(400mg)을 가하고, 반응이 완결될 때까지(TLC로 확인) 반응물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 수성층을 에테르(1 ×)로 세척하고, pH 4가 될 때까지 농축 HCl로 천천히 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 CH₂Cl₂(3 ×)로 추출하였다. 합한 유기물층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 기포성 황색 고체로서의 시스/트랜스 이성질체(1.5g)의 혼합물을 수득하였다. 당해 고체를 가열하면서 에틸 아세테이트(2㎖)에 용해시키고 헥산(50㎖)으로 희석하여 투명한 용액을 수득하였다. 당해 용액을 1시간에 걸쳐 천천히 실온으로 냉각시키고, 냉동기 속에서 온도를 -25℃로 밤새 유지시켰다. 트랜스 이성질체를, 약간의 목적하는 시스 이성질체(총 500mg)와 함꼐 결정화시켰다. 당해 모용액을 수집하고 농축시켜, 표제 화합물(1g, 66%, 시스 이성질체만 존재함)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃) 시스 이성질체: δ5.80(m,2H), 4.80(m,1H), 2.40-2.20(m,2H), 2.15-2.0(m,1H), 1.5(m,9H), 1.0-0.8(m,3H).

단계 E:

에탄올(30㎖) 중의 단계 D로부터의 생성물(1g) 용액에 10% Pd/C(100mg)를 가하고, 생성된 혼합물을 H₂압력이 50lb인 파 장치에서 밤새 진탕시켰다. 당해 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물(1g, 99%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃): 11.36(br,1H), 6.49(br,1H), 4.83(m,1H), 3.71(s,3H), 2.30-1.55(m,6H), 1.46(s,9H), 0.94(d,J=6.9Hz,3H), 0.933(d,J=6.9Hz,3H).

중간체 9

단계 A:

우선, 중간체 8(4.6g, 16mmol)과 중간체 11(4.0g, 14mmol)을 톨루엔(3 ×50㎖)과의 공비증류에 의해 건조시키고, 고진공하에 30분 동안 정치시킨다. 질소하에, 4-디메틸아미노피리딘(1.08g, 8.60mmol), 무수 디클로로메탄(40㎖) 및 디이소프로필에틸아민(7.0㎖, 40mmol)을 차례로 가한다. 중간체 8을 용액으로 한 뒤, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스포네이트(6.80g, 14.3mmol)를 가한 다음, 즉시 디이소프로필에틸아민(7.0㎖, 40mmol)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 포화 NaHCO₃로 반응을 정지시켰다. 수성층을 디클로로메탄(3 ×50㎖)으로 역세척하고, 유기물층을 합하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 뒤 진공하에서 증발시켰다. 미가공 생성물을 섬광 크로마토그래피(단계별 경사 용리: 0 내지 60%, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 황색 기포로서의 생성물(4.80g, 74%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.72(s,1H), 7.70(s,1H), 4.88(br d,J=17.0Hz,1H), 4.78(d,J=17.6Hz,1H), 4.04-3.84(m,2h), 3.52(br s,1H), 3.12(br t,J=5.6Hz,1H), 2.32-2.06(m,3H), 1.98-1.70(m,4H), 1.64-1.54(m,1H), 1.44(s,9H), 0.92-0.82(m,6H). C₂₃H₃₂F₃N₃0₃에 대한 LC-MS: 계산치 455.24, 측정치 [M+H]⁺456.2.

단계 B:

단계 B, 중간체 19로부터의 생성물(1.2g, 2.6mmol)을 4N HCl과 함께 디옥산(50㎖)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 당해 반응물을 진공하에서 증발시켜, 백색 분말로서의 생성물(904mg, 97%)을 수득하였다. C₁₈H₂₄F₃N₃O에 대한 LC-MS: 계산치 355.20, 측정치 [M+H]⁺356.2.

중간체 10

단계 A:

디클로로메탄(80㎖) 중의 단계 A, 중간체 19로부터의 생성물(2.0g, 4.4mmol) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.11g, 8.83mmol)을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서, 고형 수산화칼슘을 분획씩(약 6g) 가하였다. 현탁액을 30분 동안 추가로 교반하고, 셀라이트를 통하여 여과하여 모든 고형물을 제거하였다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 MPLC(경사 용리액: 40 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 목적하는 화합물 1.32g(64%)을 수득하였다.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.46(s,1H), 7.28(s,1H), 4.88(br d,J=17.2Hz,1H),4.78(d,J=17.7Hz,1H), 4.05-3.84(m,2h), 3.12(br s,1H), 2.34-2.06(m,3H), 1.88-1.70(m,4H), 1.62-1.54(m,1H), 1.43(s,9H), 0.90-0.85(m,6H). C₂₃H₃₂F₃N₃0₅에 대한 LC-MS: 계산치 471.20, 측정치 [M+H]⁺472.2.

단계 B:

단계 B, 중간체 20로부터의 생성물(1.32g, 2.82mmol)을 디옥산(50㎖) 중의 4N HCl에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 증발시켜, 백색 분말로서의 생성물(1.10g, 98%)을 수득하였다. C₁₈H₂₄F₃N₃0₂에 대한 LC-MS: 계산치 371.20, 측정치 [M+H]⁺372.2.

실시예 1

디클로로메탄(50㎖) 중의 중간체 9(890mg, 2.08mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(320mg, 3.13mmol), 디이소프로필에틸아민(1.10㎖, 6.24mmol) 및 미가공된 분자채(molecular sieve)(4Å, 500mg)의 용액을 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨(2.20g, 10.4mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(50㎖)으로 반응을 정지시키고, 이를 추가의 디클로로메탄(25㎖)으로 희석하였다. 유기물층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 ×25㎖)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켰다. 미가공 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 실시예 1의 화합물(915mg, 86.0%)을 수득하였다. C₂₃H₃₁F₃N₃0₂에 대한 LC-MS: 계산치 439.24, 측정치 [M+H]⁺440.2.

실시예 2

디클로로메탄(25㎖) 중의 중간체 9(304mg, 0.712mmol), 중간체 1(160mg, 1.42mmol), 디이소프로필에틸아민(370㎕, 2.14mmol) 및 미가공된 분자채(4Å, 150mg)의 용액을 수소화붕소 나트륨 트리아세톡시(755mg, 3.56mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(25㎖)으로 반응을 정지시키고, 이를 추가의 디클로로메탄(25㎖)으로 희석하였다. 유기물층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 ×20㎖)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(용리액: 0.5% NH₄0H/5% 메탄올/94.5% CH₂Cl₂)로 정제하여, 최종 생성물 239mg(74%)을 4가지 부분 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 피란환에 대한 시스 및 트랜스 라세미체를, 제조용 ChiralCel OD 컬럼(용리액: 5% 에탄올/95% 헥산)이 장착된 HPLC에 의해 분리시켰다. 시스 라세미체를, 제조용 ChiralPak AD 컬럼(용리액: 5% 에탄올/95% 헥산)을 사용하여 추가로 분리시켰다. C₂₄H₃₅F₃N₃0₂에 대한 LC-MS: 계산치 453.26, 측정치 [M+H]⁺454.3.

실시예 3

중간체 1을 중간체 2로 대체하는 것을 제외하고, 당해 생성물을 실시예 2의 제조방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 제조용 TLC(용리액: 0.5% NH₄0H/5% 메탄올/94.5% CH₂Cl₂)으로 정제하여, 4가지 부분 입체이성질체의 혼합물로서의 생성물 203mg(92%)을 수득하였다. 이를 제조용 ChiralCel OD 컬럼(용리액: 5% 에탄올/95% 헥산; 유속 9㎖/min)이 장착된 HPLC로 정제하여, 단일 이성질체를 수득하였다. C₂₅H₃₆F₃N₃0₂에 대한 LC-MS: 4가지 이성질체 전체에 대한 계산치 467.28, 측정치 [M+H]⁺468.3.

실시예 4

중간체 1을 중간체 5로 대체하는 것을 제외하고, 당해 생성물을 실시예 2의 제조방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 이를 정제하여, 4가지 부분 입체이성질체의 혼합물로서의 생성물 312mg(88%)를 수득하였다. C₃₀H₃₆ClF₃N₃0₄에 대한 LC-MS: 계산치 593.23, 측정치 [M+H]₊594.3.

실시예 5

메탄올(5㎖) 중의 실시예 4로부터의 생성물(286mg, 0.482mmol) 용액에 메탄올(1.2㎖, 0.58mmol) 중의 0.5M 나트륨 메톡사이드 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완결시킨 뒤, 당해 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 제조용 TLC(용리액: 1.0% NH₄0H/10% 메탄올/89% CH₂Cl₂)로 정제하여, 4가지 부분 입체이성질체의 혼합물로서의 실시예 21의 화합물(201mg, 91.6%)을수득하였다. C₂₃H₃₃F₃N₃0₃에 대한 LC-MS: 계산치 455.24, 측정치 [M+H]⁺456.25.

실시예 6

디클로로메탄(25㎖) 중의 중간체 9(500mg, 1.17mmol), 중간체 3(458mg, 3.51mmol), 디이소프로필에틸아민(407㎕, 2.34mmol) 및 미가공된 분자채(4Å, 250mg)의 용액을 나트륨 트리아세톡시수소화붕소(1.24g, 5.85mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(25㎖)으로 반응을 정지시키고, 이를 추가의 디클로로메탄(25㎖)으로 희석하였다. 유기물층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 ×20㎖)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(용리액:1.0% NH₄0H/10% 메탄올/89% CH₂Cl₂)로 정제하여, 4가지 부분 입체이성질체의 혼합물로서의 최종 생성물 210mg(86%)을 수득하였다. 제조용 ChiralCel OD 컬럼이 장착된 HPLC(용리액: 20% 에탄올/80% 헥산, 유속 9㎖/min)를 사용하여 정제하여, 단일 이성질체를 수득하였다. C₂₄H₃₄F₃N₃0₃에 대한 LC-MS: 4가지 이성질체 전체에 대한 계산치 469.21, 측정치 [M+H]⁺470.2.

3번째 이성질체를 OD ChiralCel 컬럼으로부터 제거함:¹H NMR(500MHz,CDCl₃) d 8.72(s,1H), 7.69(s,1H), 4.87(br d,J=17.2Hz,1H), 4.75(d,J=17.4Hz,1H), 4.12(dd,J=3.1,12.4Hz,1H), 3.99-3.86(m,3H), 3.47-3.39(m,1H), 3.41(s,중첩됨,3H), 3.35-3.30(m,2H), 3.20-3.08(m,3H), 2.87-2.80(m,1H), 2.62-2.54(m,1H), 2.16-2.02(m,2H), 1.95(br s,1H), 1.88-1.81(m,1H), 1.78-1.57(m,6H), 1.41-1.32(m,1H), 0.96(d,J=6.7Hz,3H), 0.84(d,J=6.6Hz,3H)

4번째 이성질체를 OD ChiralCel 컬럼으로부터 제거함:¹H NMR(500MHz,CDCl₃) d¹H (500MHz,CDCl₃) d 8.72(s,1H), 7.69(s,1H), 4.87(br d,J=17.6Hz,1H), 4.75(d,J=17.5Hz,1H), 4.10(dd,J=3.1,12.3Hz,1H), 3.99-3.88(m,3H), 3.46-3.39(m,1H), 3.41(s,중첩됨,3H), 3.35-3.30(m,2H), 3.17-3.09(m,3H), 2.86-2.80(m,1H), 2.64-2.55(m,1H), 2.16-2.02(m,2H), 2.05(br s,1H), 1.95-1.82(m,1H), 1.76-1.55(m,6H), 1.33-1.24(m,1H), 0.95(d,J=6.7Hz,3H), 0.83(d,J=6.6Hz,3H)

실시예 7

중간체 1을 중간체 4로 대체하는 것을 제외하고, 당해 생성물을 실시예 2의제조방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 제조용 ChiralCel OD 컬럼이 장착된 HPLC(용리액: 15% 에탄올/85% 헥산, 유속 9㎖/min)를 사용하여 정제하여, 단일 이성질체를 수득하였다. C₂₅H₃F₃N₃0₃에 대한 LC-MS: 4가지 이성질체 전체에 대한 계산치 483.23, 측정치 [M+H]⁺484.2.

실시예 8

중간체 1을 중간체 5로 대체하는 것을 제외하고, 당해 생성물을 실시예 2의 제조방법과 유사한 방식으로 제조하였다. C₂₄H₃₁F₄N₃0₂에 대한 LC-MS: 4가지 이성질체 전체에 대한 계산치 457.23, 측정치 [M+H]+458.2.

실시예 9

중간체 1을 중간체 6으로 대체하는 것을 제외하고, 당해 생성물을 실시예 2의 제조방법과 유사한 방식으로 제조하였다. 제조용 ChiralCel OD 컬럼이 장착된 HPLC(용리액: 5% 에탄올/95% 헥산, 유속 9㎖/min)를 사용하여 단일 이성질체를 수득하였다. C₂₄H₃₁F₆N₃0₂에 대한 LC-MS: 4가지 이성질체 전체에 대한 계산치 507.23, 측정치 [M+H]+508.2.

실시예 10

디클로로메탄(20㎖) 중의 중간체 10(641mg, 1.60mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(220mg, 2.24mmol), 디이소프로필에틸아민(279㎕, 1.60mmol) 및 미가공된 분자채(4Å, 320mg)의 용액을 수소화붕소 나트륨 트리아세톡시(1.70g, 8.00mmol)로 처리하고, 실온에서 5시간 이하 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액(50㎖)으로 반응을 정지시키고, 이를 추가의 디클로로메탄(30㎖)으로 희석하였다. 유기물층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄(2 ×30㎖)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 제조용 TLC(용리액: 0.75% NH4OH/7.5% 메탄올/91.75% CH₂Cl₂)로 정제시켜, 최종 생성물 626mg(86%)을 수득하였다.¹H NMR(500MHz,CDCl₃) δ8.45,(s,3H), 7.25(s,1H), 4.88(br d,J=17.4Hz,1H), 4.77(d,J=17.6Hz,1H), 4.00-3.85(m,4H), 3.41(app t,J=11.7Hz,2H), 3.22(p,J=6.8Hz,1H), 3.13-3.07(m,2H), 2.82-2.74(m,1H), 2.54-2.47(m,1H), 2.14(dd,J=6.8,12.8Hz,1H), 2.07-2.00(m,1H), 1.94-1.86(m,2H), 1.84-1.77(m,3H), 1.65-1.57(m,2H), 1.46-1.26(m,3H), 0.93(d,J=6.8Hz,3H), 0.83(d,J=6.8Hz,3H). C₂₃H₃₂F₃N₃0₃에 대한 LC-MS: 계산치 455.24, 측정치 [M+H]⁺456.2.

실시예 11

테트라하이드로-4H-피란-4-온을 중간체 1로 대체하는 것을 제외하고, 당해 생성물을 실시예 10과 유사한 방식으로 제조하였다. 제조용 ChiralCel OD 컬럼이 장착된 HPLC(용리액: 7% 에탄올/93% 헥산, 유속 9㎖/min)를 사용하여 단일 이성질체를 수득하였다. C₂₄H₃₄F₃N₃0₃에 대한 LC-MS: 4가지 부분 입체 이성질체 전체에 대한 계산치 469.24, 측정치 [M+H]⁺470.2.

실시예 12

테트라하이드로-4H-피란-4-온을 중간체 2로 대체하는 것을 제외하고, 당해생성물을 실시예 10과 유사한 방식으로 제조하였다. 제조용 ChiralCel OD 컬럼이 장착된 HPLC(용리액: 5% 에탄올/95% 헥산, 유속 9㎖/min)를 사용하여 단일 이성질체를 수득하였다. C₂₅H₃₆F₃N₃0₃에 대한 LC-MS: 4가지 이성질체 전체에 대한 계산치 483.24, 측정치 [M+H]⁺484.2.

실시예 13

테트라하이드로-4H-피란-4-온을 중간체 3으로 대체하는 것을 제외하고, 당해 생성물을 실시예 10과 유사한 방식으로 제조하였다. 제조용 ChiralCel OD 컬럼이 장착된 HPLC(용리액: 21% 에탄올/79% 헥산, 유속 9㎖/min)를 사용하여 단일 이성질체를 수득하였다. C₂₄H₃₄F₃N₃0₄에 대한 LC-MS: 4가지 이성질체 전체에 대한 계산치 485.25, 측정치 [M+H]⁺486.3.

본 발명이 특정한 이의 특별한 양태를 참조하여 기술되고 예시되는 동안, 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 요지 및 범주를 벗어나지 않고 이들 절차 및 프로토콜의 다양한 개조, 변환, 변형, 치환, 삭제, 또는 첨가가 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 위에서 기술한 본 발명의 화합물로의 임의의 지침에 대한, 치료되어야 하는 포유류의 반응성에 있어서의 변형의 결과로서, 본원에 이미 제시한 특별한 투여량 이외의 유효 투여량이 투여될 수 있다. 마찬가지로, 관찰되는 특정한 약리학적 반응이, 선택되는 특별한 활성 화합물에 따라 변형될 수 있으며, 약제학적 담체가 존재하는 경우, 제형의 유형 및 사용되는 투여 방식, 및 그에 따르는 이러한 예상되는 변형 또는 차이점이 본 발명의 목표 및 실행에 따라 계획된다. 따라서, 본 발명은 다음의 청구의 범위에 의해 정의되며, 당해 청구의 범위는 정당한 범위에서 광범위하게 해석되는 것이 자명하다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R³은 산소이거나 존재하지 않고;

R⁸은 수소(a), 치환되지 않거나 플루오로 1 내지 6개로 치환된 C_1-3알킬(b), -O-C_1-3알킬(c), 플루오로(d) 및 하이드록시(e)로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R³이 존재하지 않는, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체.
제1항에 있어서, R³이 산소인, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체.
제1항에 있어서, R⁸이 수소(a), 트리플루오로메틸(b), 메틸(c), 메톡시(d), 에톡시(e), 에틸(f), 플루오로(g) 및 하이드록시(h)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체.
로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체.
불활성 담체와 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및이의 개별적인 부분 입체이성질체를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체를 유효량 투여함을 포함하는, 포유류의 케모킨 수용체 활성의 조절방법.
제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체를 약제학적 담체 또는 희석제와 배합함을 포함하는, 인간과 동물의 케모킨 수용체 활성을 조절하기 위한 약제의 제조방법.
제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 염증 및 면역조절 장애 또는 질환의 위험성을 치료, 개선, 억제 또는 감소시키는 방법.
제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 개별적인 부분 입체이성질체 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 류머티즘성 관절염의 위험성을 치료, 개선, 억제 또는 감소시키는 방법.