TWI259178B

TWI259178B - Retroviral protease inhibiting compounds

Info

Publication number: TWI259178B
Application number: TW89115157A
Authority: TW
Inventors: Stephen L Condon; Arthur J Cooper; Daniel A Dickman; Steven M Hannick; Lawrence Kolaczkowski
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1996-11-21
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 2006-08-01
Also published as: TW494097B; BR1100397A; TW200611691A; TWI330638B; TW200817349A; TWI292752B

Description

1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· A7 B7 五、發明說明（1 ) 這是1995年12月13曰建檔之美國專利申請案第〇8/572,226號的邵份接續申請案。技術範同本發明係關於抑制反轉錄病毒蛋白酶的新穎化合物和組合物，以及方法，特別是抑制人類免疫不全病毒（Ηιν)蛋白酶，一種抑制反轉錄病毒感染的組合物和方法，特別是 HIV感染，製造該化合物以及在該方法中所使用之合成中間物的方法。發明背景反轉錄病毒是那些在其生活史中，利用核糖核酸（RNa) 中間物和RNA-依賴性之脫氧核糖核酸（dna )聚合酶，反轉錄酶的病毒。反轉錄病毒包括但不限於反轉錄病毒科的 A病母以及肝DNA病毒屬（Hepadnavirus )和花挪菜花葉病毒（Caulimovirus)科的DNA病毒。反轉錄病毒在人類、動物和植物引起各種的疾病狀態。從病理學觀點來看一些較重要的反轉錄病毒，包括人類免疫不全病毒彳HI V 2 )，L們在人類引起後天免疫不全徵候群，人類 τ'細胞親淋巴性病毒卜…IV*V，它們引起人類的急 I、田胞白血病，以及牛和貌的白血病病毒，它們引起家畜的白血病。蛋白酶是在特定肽鍵之處切開蛋白f的酵素。許多生物 :的功能藉著蛋白酶及其互補蛋白酶抑制劑來控制或調 ^例如’蛋白酶腎浩素切開肽血管收縮管收縮素工。血管收縮素！再進-步被蛋白酶血管收縮素轉 -4- (⑽χ 297 ~ 1259178 A7 B7 五、發明說明（2 k酵素（ACE)切開，形成低血壓肚浩素之抑制劑和㈣可^^降低高血二已知腎 :::酶的抑制劑，將可提供一病料起之疾it :=::::;::::起-或一的f:。參見 _ 一… 病母蛋白酶最常將gag前驅物加工成核蛋白，亦將J = 驅=加工成反轉錄酶和反轉錄病毒蛋㈣。此外 : 病母蛋白酶是具有序列專—性的。參見轉 = 482 (1987)。 ⑽逆感/性病毒粒子的集合而言，由反㈣病毒之蛋白酶正確地加工前驅物多蛋白是必須的。已經顯示外的突變生成產生蛋白醢T入AA .女 m 不全的病毒，導致缺乏感染性線 (不成熟核心形式的產生。參見Crawf0rd，J S99(19S5)；Kat〇h^)Vir〇1〇gyHi28〇(i985 )〇^— 轉錄病毒之蛋白酶抑制作用，對於抗病毒之治療提供人的目標。參見Mits寧，Naturei21 775 (1987)。 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製目前關於病毒性疾疾之治療，通常涉及投予抑制病毒 DNA合成的化合物。目前對㈣仍之治療則涉及投予諸如3’-叠氮基-3’-脫氧胸腺核甘（AZT)、以，-二脫氧胞口密啶核甘（DDC)、2 ’3 - 一脫氧肌球（DDI)、d4T和3tc之類的化合物’以及治療因為HIV感染導致之免疫抑制所引起之投機性感染的化合物。在治療及/或逆轉該疾病上，目前本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 -5-

1259178 五、發明說明（3 ) 的aids療法中沒有一個已被證實是完全有效的。此外，在目削用來治療AIDS的化合物中，許多會引起不利的副作用，包括低血小板計數、腎毒性和骨髓血細胞減少症。最近’在美國已經核准用HIV蛋白酶抑制劑律特納菲 (ritonavir)、沙奎納菲（saquinavir)和印地納菲（indinavir) 來治療Η I V的感染。然而，對於改善η I V蛋白酶抑制劑有持續的需要。發明之描示内宄根據本發明，有一種式I化合物：〇 Λ

Rs 其中心和R2分別選自包括低碳數烷基、環烷基烷基和芳烷基； R3為低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基； R4為芳基或雜環； R5為 ----------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

a) -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 _B7 五，發明說明（4 )

、人

--------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 、rT.E \

N丨N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5) 0

其中η為1、2或3，m為1、2或3，m’為1或2，χ為〇、S 或 NH，Y 為-CH2_、-Ο-、-S-或 _N(R6)_，其中 r6為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基燒，基、芳基或芳烷基，Y” 為-CH2-或-N(R6，，）-，其中IV為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y’為-N(RV)-，其中R6’ 為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，且Z為0、S或NH ; 且 1^為 a) - Ο - ’ b) -S-， c ) -N(R7)-，其中R7為氫、低碳數烷基、環烷基或環燒基烷基， d ) _0·伸燒基·， e) -S-伸烷基- · -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------- 訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178

A7 B7 五、發明說明（6) f) -s(o)-伸烷基·， g) -s(o)2-伸烷基-， h) -N(R7)_伸烷基-，其中R7如同上文之定義， i) -伸烷基-Ο-， j) -伸烷基-S-， k) 伸烷基-N(R7)-，其中R7如同上文之定義， l) 伸烷基，或 m) 伸晞基；或其在藥學上可接受之鹽、酯或藥物前驅物。較佳的化合物是其中1和R2為芳烷基，R3為低碳數烷基，R4為芳基，R5為 a)

X

-9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B2 五、發明說明（ X Λ r% d) (CH2W 或 e) - R6"

其中X、Y、Y’、Υπ、Z、R6”、n、m和m’如同，上文之定義，且1^為-O-伸烷基的式I化合物。更佳的化合物是其中心和心為芊基，或1^為芊基且尺2為低礙數基’ R3為低礙數燒基，R4為a)以兩個低碳數燒基來取代的苯基，並可視需要以第三個選自包括低碳數烷基、羥基、胺基和鹵素之取代基來取代之，或是b)以兩個低碳數烷基來取代的吡啶基或嘧啶基，並可視需要以第三個選自包括低碳數烷基、羥基、胺基和齒素之取代基來取代之，R5為 X -------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) (CH2)n^ 其中η為1或2，X為〇或S，且Y為-CH2或_NH-， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7

五、發明說明（8 )

X Y (CH2)m b) 其中m為1或2，X為Ο，Υ為-CH2-且Ζ為Ο c) 其中m’為1，X為Ο，Z為Ο且Y為-ΝΗ· d) 其中m'為1，X為Ο，Y”為-NH-且Y’為-NH-，或

其中X為Ο且R6n為氫且 1^為-0-CH2-的式I化合物。再更佳的化合物是其中1和112為苄基，或心為苄基且r2 為異丙基，r3為低碳數烷基，R4為 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注急事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（9 ) 2,6-二甲基苯基，其可視需要以第三個選自包括低碳數烷基和鹵素的取代基所取代，R5為

X

a) 其中η為1或2，X為0或S，且Y為-CH2或-NH-，

Z b) 其中m為1或2，X為Ο，Y為-CH2-且Z為Ο，

c) 其中mf為1，X為Ο，Z為Ο且Y為-NH-， --------------------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178

X

(ck)nV A7 B7 五、發明說明（10)

其中m’為1，X為Ο，Y，’為-NH-且Y’為-NH-，或 X e) 其中X為Ο且R6"為氫且 1^為-〇_〇：112-的式I化合物。最佳的化合物是其中1和尺2為芊基，或心為芊基且112為異丙基，R3為低碳數烷基，R4為2,6-二甲基苯基，其可視需要以第三個選自包括低碳數烷基和画素的取代基所取代，115為 a) 其中η為1或2，X為Ο或S，且Y為-CH2或-NH- ’

b) 其中m’為1，X為Ο，Z為Ο且Y為-NH-， • 13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —------------------^---------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（11)

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I k， (CH2)m， c)

其中m’為1，X為Ο，Yn為-NH-且Y ’為-NH-，或 X - R6" d) 其中X為O且R6n為氫且 1^為_0-CH2-的式I化合物。最為優異的化合物是其中Ri*R2為芊基，或1為芊基且 R2為異丙基，R3為低碳數烷基，尺4為2,6-二甲基苯基，其可視需要以第三個選自包括低碳數烷基和li素的取代基所取代，R5為

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中η為1或2，X為Ο或S，且Y為-CH2*-NH-，且 1^為-0-(：112-的式I化合物。極佳和最佳之式I化合物的實例，係選自包括： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（12) (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺基-1，6_二苯基己烷； (28,3 8,5 8)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3_羥基-5-(28-(1-咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己燒； (28,3 8,5 8)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(28-(1-咪吐啶-2-亞硫醯基）-3 -甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己燒； (2S，3S，5S)-2-(2,4,6-三甲基苯氧乙醯基）胺基·3·羥基-5-(2S-(卜咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-i，6-二苯基己烷； (28,38,5 8)_2_(4-氟-2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑啶-2-酮基）-3_甲基丁醯基）胺基-1，6·二苯基己烷； (28,3 8,58)-2_(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基-5-(28-(卜被咯啶-2-酮基）_3-甲基丁醯基）胺基-ΐ，6-二苯基己烷； (28,3 8,5 8)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3-輕基-5-(28-(1-ρ比洛啶-2,5·二酮基）-3_甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷； (28,38,58)-2-(反-3-(2,6-二甲基苯基）丙晞醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫嘧啶·2_酮基）_3_甲基丁醯基）胺基-丨，6-二苯基己燒； (2S，3S，5S)-2-(3_(2,6。甲基苯基）丙醯基）胺基羥基·5-(2S-(1-四氫嘧啶-2_酮基）-3_甲基丁醯基）胺基-丨，卜二苯基 _15_ i紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛) "" --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（13 ) 己烷； (28’38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3-羥基 5-(2S- (1-四氫嘧哫-2,4-二酮基）_3·甲基丁醯基）胺基·丨，6_二苯基己燒； (28,3 8,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_5_(28_ (4-氮雜q-四氫嘧啶_2_酮基）_3_甲基丁醯基）胺基二苯基己烷； (28,3 8,5 8)-2-(2,6_二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_5^28_ (1-四氫嘧啶-2-酮基）-3_甲基丁醯基）胺基苯基_6_甲基庚燒； (28.38.58) -2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-(2S- (1-四氫嘧哫·2,4-二酮基）_3_甲基丁醯基）胺基_丨_苯基·6_甲基庚烷；以及 (28.38.58) -2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基-5-(2S_ (4-氮雜-4,5-脫氫-1_嘧啶_2_酮基）-3_甲基丁醯基）胺基―丨芥二苯基己燒；或其在藥學上可接受的鹽、酯或藥物前驅物。極優兴之式I化合物為（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-[2S-(l_四氫嘧啶_2_酮基）-3-甲基丁醯基] 胺基-1,6-二苯基己烷；或其藥學上可接受之鹽、酯或藥物前驅物。在某些狀況下’最好是能夠製備非晶形固體狀之 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3•羥基-5_[2S_ (1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺基_丨，6_二苯基己烷 •16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7

五、發明說明（14) (或其藥學上可接受之鹽、酯或藥物前驅物）。這類的非晶开^固肢’可藉著將（28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-¾基-5_[2S-(1-四氫嘧啶_2•酮基）_3_甲基丁醯基]胺基_ 1 ’6- 一苯基己烷溶解於有機溶劑（例如乙醇、異丙醇、丙酉同、乙腈及其類似物）中，然後再將該溶液加至水中來製備疋。較佳的是將（2心38,58)_2_(2,6_二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-¾基-5-[2S-(l-四氫嘧啶酮基）-3-甲基丁醯基]胺甚-1，6-二苯基己烷溶解於乙醇中（從約2到約4毫升/克），並將乙醇系溶液加入水中（從約1 〇到約丨〇〇毫升/克）並加以檀拌’以提供非晶形之（2S，3S，5S)_2彳2,6_二甲基苯氧乙酿基）胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺基-1，6-二苯基己烷。本發明的其他具體實施例包括HI v蛋白酶抑制化合物，其包括式11之取代基：

ο 其中R3為低碳數燒基、經燒基或環燒基燒基；且以5為

-17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------------------^ (請先閱讀背面之注意事項爯填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（15) Υ / (CH2)m b)

X c)

kA

X

X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X L / (ch2), rf 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7

h) v OH 或 1259178 〇

其中n為1、2或3，m為1、2或3，m，為1或2，X為〇、s 或NH，Y為-CH2-、_〇-、冬或_N(R6)_，其中&為氫、低碳數烷基、環烷基、環燒基烷基、芳基或芳烷基，γ,，為-CHr或-N(R6’f)-，其中r，為氫、低碳數烷基、環境基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，γ，為-N(R6’)_，其中r6, 為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，且Z為0、S或NH。較佳的化合物是含有式11取代基之ΗI V蛋白酶抑制化合物，在式II中R3為低碳數烷基，且及5為 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（17)

X -Λ

Y a) (CH2)n-

X (CH2)r b)

X

Y c) _ (⑶―Z X Y”

A d) 或 ------------衣--------訂---------線· (請先閱讀背面之汪意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e)

X R6” 20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（18) 其中X、Y、Y’、Y”、Z、R6”、η、m和m,均如同上文之定義。更佳的化合物是含有式11取代基之Η I V蛋白酶抑制化合物，在式II中R3為低碳數烷基，且尺5為

X

a) 其中η為1或2，X為0或S，且Y為_CH2或-NH-，

X

其中m為1或2，X為Ο，Y為-CH2-且Z為0， X \人 L λ2 c) (CH2)m· Ζ 其中m’為1，X為Ο，Z為Ο且γ為-NH-，

X

d) (CH2W 其中m’為1，X為Ο，ΥΠ4-ΝΗ·且Y，為-NH-，或 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（19)

X

Rs” e) 其中X為Ο，且R6”為氫。再更佳化合物是含有式11取代基之ΗI V蛋白酶抑制化合物，在式II中R3為異丙基，且r5為 X Λ a) (CH2)r 其中η為1或2，X為0或S，且Y為-CH2或-NH-

Z b) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中m為1或2，X為Ο，且Z為Ο X c) 其中m’為1，X為Ο，Z為O且Y為-NH- 22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公羞） 1259178 A7 B7

X

五、發明說明（2〇)

X

I

(ch2W d) 其中m’為1，X為Ο，Y”為-NH·且Y’為-NH-，或 e) 其中X為Ο，且R6n為氫。最佳的化合物是含有式11取代基之ΗI V蛋白酶抑制化合物，在式II中R3為異丙基，且R5為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b) 其中η為1或2，X為Ο或S，且Y為-CH2或-NH·

X L λζ (〇h2W ζ 其中m’為1，X為Ο，Ζ為Ο且Υ為-ΝΗ- -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178

五、發明說明（21)

X e) (CH2)r 其中m’為1，X為〇，Y”為_NH_aY，為-NH_，或 \人闩6” d) 其中X為0，且R6”為氫。最優異之化合物是含有式π取代基之ΗI V蛋白酶抑制化合物’在式II中R3為異丙基，且尺5為

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中η為1或2，X為0或S且丫為_(：112或-NH-。這類Η I V蛋白酶抑制化合物的實例包括：順第三-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4_苯基-3(S)-(2S-(1-四氫吡啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺丁基卜（4as，8aS)·異喹啉-3(S)-羧醯胺；順-N-第三-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-噻吩基-3(S)-(2S-(1-四氫吡啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯基）胺丁基]_(4aS，8aS)-異喹淋-3 (S)-竣酿胺，以及 · 24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 _____ B7 _ 五、發明說明（22) 4-胺基-仏（(2同側，3 8)-2-羥基-4-苯基-3-(28-(1-四氫嘧啶-2-酉同基）-3-甲基丁醯基胺基）-丁基異丁基-苯磺醯胺；及其類似物；或其在藥學上可接受的鹽類。這類含有式11之取代基的Η I V蛋白酶抑制化合物，可藉著將具有胺基（-ΝΗ2或-NHR*，其中r*為低碳數烷基）、藉基（_0Η )或硫醇基（-SH )的適當中間物或前驅物，偶聯到式11化合物或其鹽或其已活化之酯衍生物上來製備之··

〇

III 其中R3為低碳數烷基、羥烷基或環燒基燒基；且 R5為 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1259178 A7 _B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X

-26- --------------------訂---------線 (請先閱讀背®之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7

Re 五、發明說明（24 )

i) HO 其中n為1、2或3，m為1、2或3，m’為1或2，χ為〇、s 或 NH，Y 為-CH2-、-〇_、-S -或 _N(R6)_，其中 r6為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y，，為-CH2-或-N(R6n)·，其中RV’為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y1為-N(R6’)-，其中r6· 為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，且Z為0、S或NH。《較佳的化合物是式111化合物或其已活化之酯衍生物，其中R3為低碳數烷基且R5為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. a) X (CH2)n^ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b)

Z (CH2)r -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（25)

X ◦)

、广丫L λ. (〇h2W X z Ύ” d) (〇h2W 或 \人 R6" e)

:N 其中x、γ、γ’、γ”、z、R6·，、n、m和m’均如同上文之定義。更佳的化合物是式111化合物或其已活化之酯衍生物，其中R3為低碳數烷基且R5為 --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

a) 其中η為1或2，X為0或S，且Y為-CH24-NH- -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7

五、發明說明（26 )

其中m為1或2，X為Ο，Y為-CH2-且Z為0，

X

其中m’為1，X為0，Z為0，且Y為·NH-， X d) (CH2)m· 其中m’為1，X為Ο，Υπ為-NH-且Y'為-NH-，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中X為Ο且R6f’為氫。再更佳的化合物是式111化合物或其已活化之酯衍生物，其中R3為異丙基且115為 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（27)

其中η為1或2，X為0或S，且Y為-CH2或-NH_ X γ —(CH2)r

b) Z 其中m為1或2，X為0 X Y為-CH2-且Z為Ο

X c) 其中1^為1，乂為0，Ζ為0，且Υ為-ΝΗ_ X \ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

d) (CH2W

其中m’為1，X為Ο，Υπ為-NH-且Yf為·NH-，或 X \\ W N - R6" e) 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7

五、發明說明（28 ) 其中X為0且R6’’為氫。最佳的化合物是式111化合物或其已活化之酯衍生物其中R3為異丙基且r5為 X

Y (CH2)n- a) 其中η為1或2，X為Ο或S，且Y為-CH2或-NH- 'Λ k、、九7 b) (〇H2)m· Z 其中m’為1，X為〇 X \ r·

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Z為Ο，且Y為_NH- c) (CH2)m· 其中m1為1，X為Ο，Y”為-NH-且Y’為-NH_，或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d)

X R6·，其中X為0且R6”為氫。最優異之化合物是其中R3為異丙基且r5為 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公釐） 1259178 Α7 Β7 五、發明說明（29)

X

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的式111化合物或其已活化之酯衍生物，其中η為丨或2，χ 為0或S，且Y為·CH2或-NH·。本發明之化合物可包括不對稱取代的碳原予。其結果意指本發明化合物所有的立體異構物均包含在本發明中，包括消旋合物、非對映立體異構物的混合物，以及本發明化合物的單一非對映立體異構物。 nS"和”R”構型一詞，如同由IUPAC 1974推薦書第E 節’基礎立體化學（Fundamental Stereochemistry)，pure Appl· Chem· (1976) 45, 13-30 所定義的。當在本文中使用” N -保護基”或” N -保護的”一詞，意指那些基團企圖保護胺基酸或肽的N -終端，或是保護胺基在合成過程中對抗不想要的反應。在Greene和Wuts，”在有機合成中的保護基（Protective Groups In Organic 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Synthesis)’’，（John Wiley & Sons，New York (1991))中揭示了經常使用的N -保護基，藉此將其合併於此以作為參考。N -保護基包括醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙酶基、三甲基乙醯基、第三-丁基乙醯基、2 -氯乙醯基、2-溴乙廳:基、三氟乙酸基、三氯乙酸基、g太si基、鄰-硝苯氧基乙醯基、α -氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、 4 -溴苯曱醯基、4 -硝苯甲醯基及其類似物；磺醯基，、諸如 -32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1259178 B7_ 五、發明說明（3〇) 苯磺醯基、對-甲苯磺醯基及其類似物；胺基甲酸形成的基團，諸如苄氧羰基、對-氯苄氧羰基、對-甲氧苄氧羰基、對-硝苄氧羰基、2 -硝芊氧羰基、對-溴芊氧羰基、 3,4-二甲氧基芊氧羰基、3,5-二甲氧基芊氧羰基、2,4-二甲氧基芊氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(對-聯苯基-1-甲基乙氧羰基、α，α -二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氣談基、第三-丁氧談基、二異丙基甲氧魏基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4 -硝苯氧羰基、苐基-9-甲氧羰基、環戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環己氧羰基、苯硫羰基及其類似物；貌基，諸如芊基、三苯甲基、芊氧甲基及其類似物；以及矽烷基，諸如三甲矽烷基及其類似物。較佳的 Ν·保護基為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯基、第三-丁基乙醯基、苯續醯基、芊基、第三-丁氧黢基 (Boc)和苄氧羰基（Cbz)。當在本文中使用”已活化之酯衍生物” 一詞時，意指醯基鹵，諸如醯基氯，而已活化之酯類包括但不限於甲酸和乙酸衍生的酐類，衍生自烷氧羰基_化物之酐類，諸如異丁氧羰基氯及其類似物，N -經基琥珀醯亞胺衍生之醋類、 N _羥基酞醯亞胺衍生之酯類、N _羥基苯并三唑衍生之酯類、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧醯胺衍生之酯類、2,4,5_ 三氯酚衍生之酯類、苯硫酚衍生之酯類、丙基膦酸衍生之肝類’及其類似物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33- 1259178 A7 B7 意指R19C(0)-，其中R19 五、發明說明（31) 當在本文中使用”烷醯基”一詞為低碳數烷基。當在本文中使用”伸婦基” 一詞時，意指衍生自含有從2 到1 〇個碳原子，並含有至少一個碳_碳雙鍵之直線或支鏈烴的一價基團。伸烯基之實例包括_CH=CH_、_CH2CH=CH_ 、-C(CH3)=CH-、-C^CH^CHCHr及其類似物。葛在本文中使用’’燒氧基”和”硫代燒氧基” 一詞時，分別意指，其中Rls為低碳數烷基。當在本文中使用”烷氧烷氧基” 一詞時，意指r22〇_R23〇_ ，其中R22為如同上文定義之低碳數烷基，且Rn為伸烷基。燒氧烷氧基之代表性實例包括甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、第三-丁氧甲氧基及其類似物。當在本文中使用”烷氧基烷基” 一詞時，意指烷氧基附加在低碳數烷基基團上。當在本文中使用”烷氧羰基，，一詞時，意指R2〇c(〇)_，其中r2〇為院氧基。田在本文中使用’’烷胺基” 一詞時，意指_NHR16，其中

Rl 6為低碳數垸基。當在本文中使用”烷胺基羰基”―詞時，意指R2iC(〇)_，其中R2 1為燒胺基。當在本文中使用”伸烷基”一詞時，意指藉著移除兩個氫原子，何生自含有從1到1 0個碳原子之直線或支鏈之飽和煙的二價基團，例如亞甲基（-CH2-)、i，2_伸乙基（_CH2CH2_ )、1，1-伸乙基（-ch=CH3)、u-伸丙基（_CH2CH2CH2_)、2 2_ --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 1259178 A7 五、發明說明（32 ) 一甲伸丙基（-CH2C(CH3)2CH2-)，及其類似物。當在本文中使用”胺羰基"一詞時，意指_c(〇)NH2。當在本文中使用"芳基"一詞時，意指含有6到12個碳原子之單-或二環的碳環系統，並具有一或兩個芳香族環，包括但不限於苯基、蓁基、四氫萘基、氫茚基、茚基及並類似物。芳基可以是未經取代的，或以一、二或三個分別選自低碳數燒基、！i素、自化境基 ' 函化燒氧基、燒氧基、燒氧羰基、硫代燒氧基、胺基、燒胺基、二燒胺基、胺羰基、錄基、硝基、㈣、幾基和幾基的取代基來取代之。 δ在本又中使用"芳烷基"一詞時，意指先前定義之芳基附加在低碳數烷基基團上，例如苄基及其類似物。當在本文中使用"環燒基”一詞時，意指具有3到8個碳原子之脂肪族環系統，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基及其類似物。當在本文中使用"環烷基烷基"―詞時，意指環烷基附加在低碳數烷基基團上，包括但不限於環己甲基。當在本文中使用"二燒胺基"-詞日寺，意指擺16R17，其中R10和R17分別選自低碳數烷基。當在本文中使用"二烷胺基羰基"―詞時，意指R22c(〇)_ ’其中R22意指二烷胺基。當在本文中使用"鹵素"一詞，意指_Cb _Br、-^戈_F。當在本文中使用”自化烷氧基，，—詞時，意指R180_，其中Rl8為ή化烷基。 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1259178 A7 在的 6- 0- 亦己五、發明說明（33 田在本文中使用”鹵化烷基”一詞^ 有一或多個氫原子褚占I ^思扣低石反數烷基中氟甲基及其類似物。〗如虱甲基、軋乙基、二當在本文中使用”雜硫之雜屌時思払含有一個選自氧、氮和 b〈雖原子的任何3 _或4 g · 別選自包括m : 是含有一、二或三個分是人石K雜原子的5-、6-或7-員環，或疋含有4個氮原子的5·_ 原一包括含有一、二或三個氮 ^ , 虱原子，一個硫原子；一個氮和一個硫原子； :固ft一個氧原子；在不相鄰位置上的兩個氧原子；、命L置上的一個氧和一個硫原子；在不相鄰位置上兩個石爲原+ ’在相鄰位置上的兩個硫原子和一個氮原子；兩個相鄰的氮原子和一個硫原子；兩個不相鄰的氮原子和 -個石:原:子·’兩個不相鄰的氮原子和一個氧原子的5_、或7員環5 _員環具有0 - 2個雙鍵，而6 _和7 _員環具有 3個雙鍵。可視需要將氮雜原子四級銨化。，，雜環，，一詞包=雙環基團，其中使任何—個上述的雜環與苯環或環烷環或其他雜環融合（例如吲哚基、喹p林基、異喹琳基四氫㈣基、苯并吱喃、雙四氫吱喃或苯并4吩及其類物）。雜環類包括氮雜環丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、… 咯淀基' p比嗤基、峨咬淋基、p比峻淀基、咪峻基、咪峻琳基、咪唑哫基、吡啶基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、畊基、ττ氫P比畊基、哺淀基、塔p井基、，咬基、吟口坐基、異号咬基、異号峻Ρ定基、嗎琳基、ρ塞咬基、ρ塞峻〜基、異嘧唑基、異噻唑啶基、吲哚基、喳啉基、異喹啉 -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178

A7 B7 五、發明說明（34) 基、苯并咪唑基、苯并嘧唑基、苯并呤唑基、呋喃基、口塞为基、四氫呋喃基、四氫嘧吩基、噻唑啶基、異噻唑基、三唑基、四唑基、異吟唑基、啰二唑基、噻二唑基基、嘧啶基和苯并p塞吩基。雜環類亦包括式之化合物，其中X *為_CH2_、_NH_或_〇_， Y*為-C(0)-或[-cw")2小其中R”為氫或Ci_C4烷基，且v為 1、^或3，而Z*為·〇_或_NH_，像是13苯并二氧代基、 1，4·苯并二氧六環基及其類似物。雜環類可以是未經取代的，或是以一、二、三或四個分別選自包㈣基、自素、氧代㈣）、燒基亞胺基（R*N=，其中R*為低碳數烷基）、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、烷氧烷氧基、_烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 = 00H、-S〇3H和低碳數烷基的取代基來取代。此外，雜環中含有的氮，可以是N -保護的。當在本文中使用"經燒基"一詞時，意指低碳數燒基基團附加在羥基上。山田在本又中使用”低碳數烷基” 一詞時，意指含有丨到6個碳原子之直鏈或支鏈的烷基基團，包括但不限於甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正_ 丁基、異-丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、甲丁基、2,2_二甲丁基、2_ 甲戊基、2,2-二甲丙基、正-己基及其類似物。當在本文中使用”硫代烷氧基烷基，，一詞時，意指硫代烷 -37- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵Q χ 297公爱 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（35 氧基附加在低碳數烷基基團上經濟部智慧財產局員工消費合作社印製可按照在計劃MV中所示的來製備本發明之式j化合物。如同在計劃I中所略述的，可利用標準肤偶聯試劑和方法將中間物1_和(其中？1為N_保護基，例如第三_ 丁氧羰基）偶聯，例如在1 _羥基苯并三唑和諸如二環己基碳化二亞胺（DCC)或N-乙基-Ν’-二甲胺基丙基碳化二亞胺 (EDAC)及其類似物之類的二醯亞胺的存在下，使l與2反應而獲得。另外也可以使中間物I的鹽或已活化酯之衍生物（例如酸基氯，藉著使羧酸與亞硫醯氯反應來製備）與中間物反應。〃可將化合物乙脫去Ν-保護，得到化合物£。^的Ν_脫保護作用中，其中Pl (特別是其中Ρι為第三_丁氧幾基）是一個酸性不穩定的N_保護基，會導致不純物的形成，是因為醯基從胺基移至羥基的結果。可藉著執行下列的脫保護作用來減少或排除該不純物的形成：（丨）在一鼠甲:k中使用二氟乙酸，或（2)在大約室溫下，在乙酸使用濃氫氯酸（從約2莫耳當量到約6莫耳當量，較佳的從約2莫耳當量到約4莫耳當量）。較佳的N_脫保護作用心方法，包括在從約0 t到約5 °C的溫度下，使化合物3 (其中Pi為第三-丁氧羰基）在乙腈（從約2到約丨〇公升/每公^ 化合物！_)中與濃氫氯酸（從約i 〇到約2 〇莫耳當量）反^。然後可使化合物左或其已活化之酯衍生物與化合物4偶聯，而得到式I化合物（也就是0。 — 在計劃IIA中展示另一種方法。可將化合物厶（其中匕為中是之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 38- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（36 ) N_保護基，例如芊氧羰基）偶聯到化合物主，或其已活化 <酯衍生物（例如醯基氯，藉著使羧酸與亞硫醯氯反應來製備），而得到I。可將化合物皂脫去保護而得到义。可將化合物與化合物j__或其已活化之酯衍生物偶聯，而得到式I化合物（也就是D。計劃IIB顯示另一種較佳的方法，其中係在惰性溶劑中 (例如醋酸乙酯、二甲基甲醯胺、THF、乙腈、醋酸異丙酯或甲苯及其類似物），在從約〇 C至約5 〇它的溫度下，使Ν-保護的胺基醇k(P3為氫且P4為N_保護基，或Ρ3和h 都是Ν-保護基，較佳的是!>3和J>4均為苄基），與從約丨到約 1 · 3莫耳當量的羧酸圣或其鹽或已活化之酯衍生物（例如醯基氯，藉著使羧酸在醋酸乙酯或THF中與亞硫醯氯，或在甲苯/DMF及其類似物中與草醯氯反應來製備），在從約 1.0到約4.0莫耳當量（較佳的是從約2·5到約3·5莫耳當量的有機胺鹼（例如咪唑、1 _甲基咪唑、2 _甲基咪唑、2 _異丙基咪峻、4 -甲基咪峻、4 -硝基咪吐、峨咬、ν，ν_二甲胺其吡啶、1，2,4-三唑、吡咯、3_甲基吡咯、三乙胺或ν_甲基嗎啉及其類似物），或從約！到約2〇莫耳當量之無機鹼（例如％鋼或故叙氲鋼及其類似物）的存在下進行反鹿，而得到化合物k。較佳的有機胺鹼包括咪唑和1^4 —三唑。的脫芊基化作用（例如，使用氫和氫化作用催化劑，或Pd/c和甲酸鹽（例如甲酸銨及其類似物），或pd/c和^酸及其類似物）提供了 2_。可藉著利用有機羧酸（例如s_焦穀胺酸、琥珀酸或反丁烯二酸及其類似物）之催化作用，有 -39- 1259178

五、發明說明（37) 利地將化合物込純化。較佳的有機羧酸是s _焦穀胺酸。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使化合物込（或化合物的有機羧酸鹽）與從約丨0到約 1.3莫耳當量的羧酸i或其已活化之酯衍生物（例如醯基氯），在（1)從約4到約8莫耳當量（較佳的是從約5到約7莫耳當量）的無機鹼（例如NaHC〇3、Na2C〇3、Khc〇3、 ΚΚ〇3、NaOH或KOH及其類似物）的存在下，在惰性溶劑 (例如1 : 1的醋酸乙酯/水，或醋酸異丙酯/水，或甲苯/水或THF /水及其類似物）中，在大約室溫下進行反應，或是 (2)在從約1·〇到約4.0莫耳當量（較佳的是從約25到約3.5 莫耳當量）之有機胺鹼（例如咪唑、1 _甲基咪唑、2 _甲基咪嗅、2 -異丙基咪唑、4 -甲基咪唑、4 -硝基咪唑、吡淀、 N，N -二甲胺基吡啶、1，2,4-三唑、吡咯、3 _曱基吡咯、三乙胺或N -甲基嗎π林及其類似物）的存在下，在惰性溶劑 (例如醋酸乙酯、醋酸異丙酯、THF、甲苯、乙腈、二甲基甲醯胺及其類似物）中，在從約〇 X：到5 〇它的溫度下進行反應’而提供化合物^_。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在本發明的較佳具體實施例中（展示於計劃〗π中），中間化合物主具有化合物之化學式（r3如同有關式I化合物的定義，且最好是異丙基）。可以計劃ΙΠ中所示的各種方法來製備化合物H。在一個方法中，藉著與適當的氯化甲酸酯及其類似物反應，將胺基酸11 (以自由羧酸或羧酸酯（也就是低碳數燒基酯）之形式）轉變為胺基曱酸酯12 (R’’為苯基、低碳數烷基取代的苯基、鹵素取代的苯基、硝基取代的苯基、三氟甲基苯基及其類似物）。使胺基甲 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製阪酉曰这與從、約10到約15莫耳當量的胺辽或其酸加成鹽 (Q為釋離基，例如ci、Br、工或磺酸鹽，如甲烷磺酸鹽、 t氟磺酸鹽、對·甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽及其類似物在惰性溶劑(例如THF、甲基第三-丁醚、二甲氧基乙烷、 HF /水、一甲氧基乙烷/水、甲苯或庚燒及其類似物）中在從約2.5到約3 ·5莫耳當量之含量的驗（例如、 NaOH、LhCO3、NaAO3、苯氧化鋰或苯氧化鈉及其類似的存在下進行反應，提供了脲h。可將脲上土分離，並藉著在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三_ 丁醚、甲苯或庚烷及其類似物）中，使其與從約2〇到約5〇莫耳當量之含量存在的鹼（例如第三-丁氧基鉀、氫化鈉、氫化鉀或二甲胺基吡啶及其類似物）進一步反應，或藍^ 轉變為環脲1止。如果2X之胺基酸酯是起始物質，則再將該酯水解而提供羧酸U。或者是藉著使胺基酸丄丄（以自由羧酸或羧酸酯之形式）’在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三_ 丁醚、甲苯或庚烷及其類似物）中，在鹼的存在下，與從約1 ·0到約1.5莫耳當量之異氰酸鹽u ( Q為釋離基，例如 Cl、Br或I，或磺酸鹽，如甲烷磺酸鹽、三氟磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽及其類似物）進行反應，而將其轉變為脲14。另外，也可以藉著使胺基酸U (以自由羧酸或羧酸酯之形式），在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三·丁醚、甲苯或庚燒及其類似物）中，在從約1 · 〇到約4. 〇 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7

----BI _________ 五、發明說明（39 ) 莫耳當量之含量的鹼（例如NaH或第三-丁氧基鉀及其類似物）的存在下，與從約1.0到約15莫耳當量的胺丄丄或經保護之衍生物（Q為釋離基，例如Cl、或磺酸鹽，如甲烷磺酸鹽、三氟磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽1苯碏酸鹽及其類似物）進行反應，而將其轉變為二胺如= 使用UJ^N-經保護衍生物，則需要1^_脫保護作用。二胺 1A_與羰基同等物(例如光氣、羰基二咪唑及其類似物’其中Q，和Q”為釋離基，如C1、Br、卜_〇_低碳^烷基、_〇-芳基或咪唑基及其類似物），在惰性溶劑（例如 THF、二甲氧基乙烷、甲基第三_ 丁醚、甲苯或庚烷及其類似物）中，在從約2·〇到約4·〇莫耳當量之含量的鹼（NaH 或第三-丁氧基鉀及其類似物）的存在下所進行的反應，得到環脲IX。如果υ_之胺基酸酯是起始物質，再將該酯水解而提供了羧酸1 〇。另外也可以如計劃I V中所示，使化合物1丄（以自由竣酸或複酸醋（也就是低碳數烷基酯））根據J· Am. chem. soc. 21，2599 (1950)與丙醯腈反應，得到胺腈。或者以3 -氯丙腈來置換丙晞腈而提供ϋ。胺腈ϋ的Ν -保護作用像胺基甲酸一樣（Rm為低碳數烷基或苯基或鹵烷基（例如2 _氯乙基、2 -溴乙基及其類似物）及其類似物），係使用標準條件（例如胺與適當之純的氯化甲酸酯（ClC(〇)〇R30，其中尺3〇為低碳數烷基、苯基、li烷基及其類似物），或是在惰性溶劑（例如水、THF及其類似物）中，在無機鹼（例如 NaOH、KOH、KAO3及其類似物）或有機鹼（例如烷基胺 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 如酸五、發明說明（4〇 ) 土：燒基胺及其類似物)及其類似物存在下的二物广以在催化劑(例如_合金(〜:内： (/:生或驗性的)或㈣“酸性的)及其類似物)的=鱗 (例如水或甲醇或乙醇或thf及其類似物）中的虱料用，提供了環脉边。在較佳的方法中，在Ni_A】人的存在下，在惰性溶劑(例如水或甲醇或乙醇：及其㈣物）中，在從約1.1到約5莫耳當量之含量的驗（例如K〇i^Na()i^Li()H或有機胺驗及其類似物）的存在下，將化合物U氫化而提供環脲i。如果1的胺基酸酯為起始物質，再將該酯水解而提供羧酸U。或者將化合物U之氫化作用（如同上文對化合物1之描述）所提供之二胺k轉變為如同先前描述的化合物I。果]^的胺基酸酯為起始物質，再將該酯水解而提供羧 10° --------^--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（41 )

計劃I R4、

NHP1 2 R4、

ΝΗΡτ ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 〇

nh2 4 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R5 5

r2 0 R5 6 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7

五、發明說明（42 ) 計劃11 A

P2HN

nh2

R5

R5 8

R5 9 --------------------訂--------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R R4\

〇 i^OH 1 〇人

R5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（43)

計劃11 B

nh2

HO R3

Rs 基 5

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------,Λ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1259178 A7 ___B7 五、發明說明（44 )

計劃III

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 6 1 yr3

2H ο C ο ο 1 訂---------線· 47 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（45 )

計劃I V

NC

CN H2N\ /C〇2H Rs

、OR30 ' co2h R3 NH2 hnx^co2h NH /C〇2H r R3 18 1a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R3 IS

YY c〇2h o r3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 a) 一 A7 B7 五、發明說明（46) 本發明化合物之製備作用的關鍵中間物，包括如同上述之式111化合物和式I V化合物：

Rs 或其鹽類，其中P3和P4分別選自氫或N-保護基；心和R2分別選自包括低碳數烷基、環烷基烷基和芳烷基 R3為低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基；且 R5為

X (CH2)n-

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Υ / (CH2)r b) -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（47)

X

X Y” --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i」

r 6 R 麵 NIN

或 R60H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

1259178 五、發明說明（48 ) 0

其中η為1、2或3，m為1 ' 2或3，m，為1或2，X為〇、s 或 NH，Y 為-CH2-、-Ο-、-S-或-N(R6)-，其中 r6為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳燒基，γπ 為-CHr或-N(R6")-，其中R0”為氫、低碳數烷基、環燒基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y’為，其中r6, 為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳燒基，且Z為0、S或NH。較佳的化合物是其中？3和p4為氫或芊基，心和R2為芳烷基，R3為低碳數烷基，且115為

X \ / (CH2)n^ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（49

X 九. c) (CH2)r .、z \

X

Y，， d) \

X

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) e)

N - Rg" N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中x、γ、γ’、γ”、z、R6，’、n、m和m，均如同上文之定義的式I V化合物。更佳的化合物是其中1^和112和苄基，或1為芊基而112為低碳數烷基，R3為低碳數烷基，且R5為 a) 其中η為1或2，X為0或S，且Y為-CH2*-NH- -52 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 X為Ο，Z為O且Y為·NH- 五、發明說明（5〇 Υ / (CH2)m

b) 其中m為1或2，X為Ο，Y為-CH2-且Z為O

X c) 其中⑹為1

X \人" d) 其中mf為1，X為Ο，Y”為-NH-且Yf為-NH-，或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e) X\人 R6·，其中X為O，且R6”為氫的式IV化合物。再更佳的化合物是其中Ri和R2和苄基為異丙基，R3為低碳數烷基，且R5為或1^為苄基且R2 53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（51

X

Y (CH2)r a) 其中η為1或2，X為Ο或S，且Y為-CH2或_ΝΗ· X•人 (CH2)m • Ρ1 b) Ζ· 其中m為1或2，X為Ο，Y為_CH2-且Z為Ο X\人 c ) (CH2)m·、Ζ 其中m’為1，X為Ο，Ζ為Ο且Υ為_ΝΗ·

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d) (CH2)m· 其中m，為1，X為O，Yn為-NH-且Y'為-NH-，或

- 54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 _B7 ___五、發明說明（52) 其中X為0，且R6’’為氫的式IV化合物。最佳的化合物是其中RdpR2和芊基，或1^為苄基且R2為異丙基，R3為低碳數烷基，且R5為經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

a) - 其中η為1或2，X為0或S，且Y為-CH2*-NH-，

其中m·為1，X為Ο，Z為0且Y為·NH-， XV^r. I C) (CH2)m· 其中！11’為1，X為Ο，Y”為-NH·且Y’為-NH-，或

其中X為Ο，且R6n為氫的式I V化合物。最優異的化合物是其中1^和112為芊基，或心為芊基且R2 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 1259178

五、發明說明（53) 為異丙基’ R3為低碳數烷基，且心為

X (CH2)n7 其中η為1或2，X為〇或s，且丫為謂2或_顺_的式^化合物。式IV化合物的較佳鹽類是有機羧酸鹽，尤其是〇焦毅胺酸鹽。 μ 下列實例對本發明之新穎化合物的製備，提供進一步的解釋。貫例1 (!§，3S，5S)-(H^j7基苯氧乙醯基）胺基_3_鞀基-丙醯某1胺甚·〗 '二茉某乙烷二芊基甚而咚酸字醋將含有L-苯基丙胺酸（161公斤，975莫耳）、碳酸鉀 ^45 t斤，3220莫耳）、水（675公升）、乙醇（3 4 0公升）和苄基氯（415公斤、3275莫耳）的溶液，加熱至9〇± 15它 10-24小時。將該反應混合物冷卻至6〇它，並移除下方的水層。在有機物中加入庚烷（85〇公升）和水（385公升），攪拌並分離出層次。然後以水/甲醇混合物（15〇公升/15〇公升）冲洗有機物一次。然後搾乾有機物，得到油狀的想要產物，將其帶到下一個步驟中，不需純化。 Μ純的）3090,3050,3030, 173〇, 1495, 145〇，公分' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56- 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（54) NMR (300兆赫茲，CDC13) 57.5-7.0 (m，20H)，5.3 (d，1H， J = 13.5 赫茲），5.2 (d，1H，J = 13.5 赫茲），4.0 (d，2H，J = 15 赫茲），3.8 (t，2H，J 二 8.4赫茲），3.6 (d5 2H，J二 15赫茲），3.2 (dd5 1H，J = 8.4，14.4赫茲），13C NMR (300 兆赫茲，CDC13) δ 172.0, 139.2, 138.0, 135.98.2, 128.1，128.1，126.9, 126.2, 66.0, 62.3, 54.3, 35.6 ° [Q]d _79〇 (c = 0.9, DMF) o B· (4S)-4_(N，N-二芊胺基）·3·氣代-5-苯某-戍月青在氮氣之下，將在520毫升四氫呋喃和420毫升乙腈中含有實例1 A之產物（也就是苄酯）（大約〇·45莫耳）的溶液冷卻至-40 °C。將第二個在850毫升四氫吱喃中含有胺化鋼 (48.7克，1.25莫耳）的溶液冷卻至-40°C。在胺化鈉溶液中慢慢地加入7 5毫升乙腈，並在-40°C下再攪拌所得的溶液 1 5分鐘。然後在-40°C下，將胺化鈉/乙腈溶液慢慢地加至苄酯溶液中。在-40°C下攪拌已混合的溶液1小時，然後以 1150毫升的25% (體重/體重）擰檬酸溶液使其中止。使所得的淤漿回溫至周圍溫度，並分離出有機物。然後以35〇毫升25% (重量/體積）氯化鈉溶液沖洗該有機物，再以9〇〇毫升庚烷稀釋之。然後以900毫升5% (重量/體積）之氯化鈉溶液沖洗該有機物三次，以900毫升1 〇 %的甲醇系水、、六液沖洗兩次，以900毫升15%的甲醇系水溶液沖洗一次，然後再以900毫升20%的甲醇系水溶液沖洗一次。摊乾有機物，並將所得的物質溶解於700亳升的飫乙醢士 …吁甲。當冷卻室溫時，想要的產物便沉澱出來。過濾而得到想要的產 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57-

1259178 A7 B7 五、發明說明（55 ) 物’從L-苯基丙胺酸中產量為59%。IR (CHC13) 3090, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3050, 3030, 2250，1735，1600，1490，1450，1370，1300，1215 公分-1，NMR (CDC13) 5 7.3 (m，15H)，3.9 (d，1H，J = 19.5赫茲），3.8 (d，2H，J 二 13.5赫茲），3.6 (d，2H，J = 13·5赫兹），3.5 (dd，1H，J = 4.0，10.50赫茲），3·2 (dd，1H，J = 10.5, Π.5赫茲），3.0 (dd，1H，J = 4.0，13.5赫茲），3_0 (d，1H，J = 19.5 赫茲），13c NMR (300 兆赫茲，CDC13) 5 197.0，138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0，28·4 o [ a ]d -96 (c = 0.5，DMF) o U5S)-2_胺基-5-ΓΝ.Ν-二芊胺基）-4-氫代二茉某己-2- 烯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將氯化芊基鎂（ 378公斤，在THF中2M，708莫耳）加至 -5 °C、在四氫呋喃（288公升）中之實例1 B的腈產物（9 0公斤’ 244莫耳）溶液中。將該溶液回溫至周圍溫度並攪拌之’直到分析顯示沒有起始物質為止。然後再將該溶液冷卻至5 °C，並慢慢地移至1 5 %檸檬酸（465公斤）的溶液中。利用額外的四氫呋喃（8 5公升）沖洗原先的容器，並將該沖洗液加至該檸檬酸中止容器中。分離出有機物並以 10%氯化鈉（235公斤）沖洗，再搾乾該固體。再度從乙醇 (289公升）中搾乾該產物，然後溶解於8 〇的乙腈（58丨公升）中。在冷卻至室溫後，攪拌丨2小時。過濾所得的產物，並在3 0 °C的真空烘箱中脫水，得到大約9 5公斤的想要產物。熔點 101-102 °C，IR (CDC13) 3630, 3500, 3 1 10, 3060，3030, 2230，1620，1 595，1520，1495，1450 公分-1，4 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7 _ 五、發明說明（56 ) NMR (300 兆赫茲，CDC13) d 9.8 (br s，1H)，7.2 (m，20H)， 5.1 (s，1H)，4.9 (br s，1H)，3.8 (d，2H，J = 14.7赫茲），3.6 (d， 2H，J = 14.7赫兹），3·5 (m，3H)，3.2 (dd，1H，J = 7.5，14.4赫茲），3·0 (dd, 1H，J = 6.6，14.4 赫茲），13c NMR (CDC13) d 198.0，162.8，140.2，140.1，136.0，129.5，129.3，128.9，128.7, 128.1，128.0，127.3，126.7，125.6，96_9，66.5，54.3，42.3, 32.4 〇 [a]D -147 (c = 0.5, DMF) 〇 K2S，3S，5Slzl_胺基-2_(N，N:;芊胺某淼其-1,6二苯基己 i) 將在四氫吱喃（157公升）中之硼氫化鈉（6·6公斤，175 莫耳）的懸浮液冷卻至低於_1〇 ± 5。慢慢地加入甲燒續酸（41 _6公斤，433莫耳），並在加成作用期間將溫度維持在〇 °c以下。一旦完成加成作用，慢慢地將水（6公升， 333莫耳）、實例1C之產物（20公斤，43莫耳）和四氫呋喃 (6 1公升）的溶液加入，同時在加成作用期間中將溫度維持在0°C以下。在〇±5°C下攪拌該混合物至少19小時广、 ii) 在分離燒瓶中加入硼氫化鈉（6·6公斤，175莫耳）和四氫呋喃（157公升）。在冷卻至_ 5 ± 5 °C之後，加入三氣乙酸（24.8公斤，218莫耳），同時將溫度維持在= 下。在15土 5°C下攪拌該溶液30分鐘，然後將其加至步驟 i所得的反應混合物中，保持溫度在2 〇它以下。在2 〇 +2 c下攪拌，直到反應完成為止。然後將該溶液冷卻至1 〇 ±5°C，並以3N NaOH (195公斤）使其中止。在與第三基甲_( 162公升）一起攪拌後分離出有機層，並以〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 1259178 Α7 Β7 五、發明說明（57

NaOH ( 200公斤）沖洗一次，以2 0 %重量/體積之含水氯化銨（195公斤）沖洗一次，並以25 %含水氯化鈉（160公斤）沖洗兩次。搾乾有機物而得到油狀之想要產物，直接在不一個步驟中使用它。 IR (CHC13) 3510, 3400, 3 1 10, 3060, 3030, 1630,公分' 4 NMR (300兆赫茲，CDC13) 5 7.2 (m，20H)，4.1 (d，2H，J = 13.5赫茲），，3.65 (m，1H)，3.5 (d，2H5 J = 13_5赫茲），3.1 (m， 2H)，2.8 (m，1H)，2.65 (m5 3H)，1.55 (m，1H)，1.30 (m，1H)， 13C NMR (300兆赫茲，CDC13) 5 140.8，140.1，138.2，129.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126·8, 126.3, 125.7, 72.0, 63·6, 54.9, 53.3, 46.2, 40·1，30.2。 __某- 5-ί 第三-丁窗.栽其胺基VI.6-二苯基己烷將BOC酐（65公斤，373莫耳）和10%碳酸鉀（ 550公斤）加至在MTBE ( 1096公升）中之[2S，3S，5S]-2-N，N-二苄胺基-3·羥基-5-胺基-l，6-二苯基己烷（大約l05公斤，226莫耳）的溶液中。攪拌該混合物直到反應完成為止（大約1小時）。移出底層並以水（665公升）沖洗有機物。然後搾乾該溶液而得到油狀的想要產物。300赫茲公分-1，4 NMR (CDC13) 5 1.40 (s，9H)，1.58 (s，2H)，2.45-2.85 (m，4H)，3.05 (m， 1H)，3·38 (d，2H)，3.6 (m，1H)，3.79 (m，1H)，3.87 (d5 2H)， 4.35 (s，1H)，4.85 (s，廣闊的，1H)，7.0-7.38 (m，20H)。 F-l· (2S，3S,5S)-2_胺基-3-羥基-5-(第三-丁氣蕤某胺某）· 1,6-二笨基己虎 60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____________B7_______ 五、發明說明（58 )

在經過攪拌、在甲醇（ 350毫升）中之[2S，3S，5S]_2_n，n^ 苄胺基-3-羥基-5-第三-丁氧羰基胺基二苯基己烷（12 克’ 21.3毫莫耳）的溶液中，將入甲酸銨（8 〇5克，ι28毫莫耳’ 6.0當量）和10%鈀碳（2 4克）。在6〇和氮氣之下授拌該溶液三小時，然後在7 5 t：下攪拌1 2小時。加入額外的甲酸銨（6克）和1 〇%鈀碳（丨·5克），以及1毫升冰醋酸。使該反應在迴流溫度下於2小時内完成。然後將該反應混合物冷卻至室溫，並通過矽藻土墊過濾之。以甲醇 (7 5毫升）沖洗濾餅，並在減低的壓力下將混合的濾液濃縮。將殘餘物溶解於IN NaOH (3 00毫升）中，並萃取至二氯甲烷（2 X 200毫升）中。以鹽水（250亳升）沖洗混合的有機層，並覆以硫酸鈉脫水。在減低的壓力下濃縮該溶液，得到淡色油狀的想要產物，它慢慢地在靜置之下形成結晶 (5克）。可藉著閃燦層析法完成該產物的進一步純化作用 (矽膠，在二氯曱烷中的5 %甲醇）。300兆赫茲巾NMR (CDC13) 5 1.42 (s5 9H)，1.58 (m，1H)，1.70 (m，1H)，2.20 (S，寬闊的，2H)，2.52 (m，1H)，2.76-2.95 (m，4H)，3.50 (m，1H)， 3.95 (m，1H)，4.80 (d，寬闊的，1H)，7.15-7.30 (m，10H)。 (2S，3S，5SV2-胺基-3-羥基-5-第三丁氫羰篡脖其^^ 二苯基己烷琥珀酸酯將5 %免後（2 4公斤）的甲醇系於漿（2 8 5毫升）加入在甲醇 (437公升）中之[28,38,58]-2-队冰二芊胺基-3-羥基_5-第三_ 丁氧羰基胺基-1，6_二苯基己烷（大約127公斤，225莫耳）的溶液中。在其中加入在甲醇（361公升）中之甲酸铵（84公

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X --------訂---------線 i^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 1259178 A7 ........------------------- ----__B7 _ 五、發明說明（59 ) 升，1332莫耳）的A、、 )的洛硬。將該溶液加熱至7 5 6-12小時，然後冷卻至玄、;w 、、恤。利用塗覆有助濾劑（矽藻土）的濾紙，從 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 遠反應混合物Φ讲、+ 、、匕濾固體，並利用熱和真空（高達7 0 〇C )從該反應混合物中峪土㈤甲除去甲醇。將殘餘物溶解於醋酸異丙酯 (44〇〇、A斤）中，加熱（4 0 °C )，然後以1 0 %碳酸鈉溶液 (725公斤）。冲洗，最後再以水（665公升）沖洗。兩個沖洗步騾均在4 (TC下進行，並將產物保存在溶液中。在真空中利用熱（咼達70 t )來移除溶劑。然後加入異丙醇（475公升），並汽提以移除殘餘的溶劑。將異丙醇（1200公升）加至殘餘物中，並授拌直到其均質化為止。在該溶液中加入在異丙醇（ 1200公升）中的琥珀酸（15_4〇公斤）溶液。將該溶液套I加熱至7 〇 °c，以便溶解所有的固體，钬後容許慢慢地將其冷卻至室溫，並擅掉“、時。然後過= 液’得到白色固體狀之想要產物（55-8〇公斤）。签A: 145-146 t。bNMR: (Me2SO-d6, 300 兆赫茲）5 0.97 (d，3H，IPA)，L20 (s，9Η)，μ? (t，2H)，2 2〇 (s，2H，琥始酸），2.55 (m，2H)，2.66 (m，2H)，2.98 (m，1H)，3·42 (m， 1H)，3.70 (m，1H)，3.72 (m，1H，IPA)，6_60 (d，1H，醯胺 NH)， 7.0-7.3 (m，1 OH)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H NMR (CD3OD，300 兆赫兹）5 1·11 (d，3H，J = 7赫兹 IPA)，1.29 (s，9H)，1.70 (m，2H)，2·47 (s，2H，琥拍酸），2·65 (m，2H)，2.85 (m，2H)，3.22 (m，1H)，3·64 (m，1H)，3.84 (m， 1H)，7.05-7.35 (m，10H)。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（60 ) 苯氧基乙酸乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溴乙酸乙酯（18.2毫升，164毫莫耳）和碳酸铯（5 8克， 176耄莫耳）加至在二氧六環（6〇〇毫升）中之2，卜二甲酚（8〇克’ 6 6毫莫耳）的溶液中。加熱該反應混合物至迴流丨8小時’冷卻至室溫’過濾並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法純化（5 %到2 0 %在己烷中之乙醚），得到想要的化合物（80%)。300 兆赫茲1HNMR(CDCl3)5l.3 5(t，J = 7.5赫茲），2.30 (s，6H)，4.31 (q，J = 7.5赫茲，2H)，4.40 (s，2H)，7.0 (m，3H)。二甲笨氣某乙酸在〇 C下將5.3克的氫氧化鋰加至在甲醇（17〇毫升）和水 (56毫升）中之得自實例ig的化合物（515克，24.7毫莫耳）落液中，並在室溫下攪拌該溶液丨·5小時，並在真空中濃縮。以0.5Μ HC1將殘餘物酸化，並以醋酸乙酯（3〇〇毫升）萃取。將有機層脫水並濃縮之，得到白色的固體（4.〇5 克 ’ 91%)。3 00 兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 2.30 (s5 6Η)， 4·48 (s，2H)，7·0 (m，3H)。 L_ll^lg_，5S)-2-(2,6_二甲苯氣某乙醯某）胺基-3-蕤甚-s-(第士二丁為幾基胺基）-1,6 -二苯基己燒經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利用標準EDAC偶聯程序將得自實例1 F的胺與得自實例 1 Η的酸偶聯，得到想要的化合物（78%)。3〇〇兆赫茲ιΗ NMR (CDC13) 5 1·40 (s，9H)，1.65 (m，3H)，2·18 (s5 6H)， 2.78 (m，2H)，2.98 (d，J = 9赫茲，2H)，3.75 (m，1H)，3.90 (m， 1H)，4.15 (m，1H)，4.20 (s，2H)，4.60 (m，1H)，7.0 (m，3H)， -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（61 7.25 (m，10H)。質譜··（M=H)+ = 547。 J· (壬-基）胺某-乙吃在-78 C下將1.34耄升草驢氯逐滴加至在2 〇亳升ch2ci2 中之1.45毫升DMSO的溶液中。在-78下i 5分鐘之後，加入在4 0毫升CHAh中之N_Cbz_胺基乙醇的溶液。在_78 C下1 5分鐘和〇 c下2分鐘之後，將該溶液冷卻至_78 ，並逐滴加入三乙胺（6.14毫升）。在-78艺下攪拌該溶液3〇刀4里，並將其倒入5 0晕升冰冷的1 〇〇/〇含水擰檬酸中，再以乙醚（150毫升）萃取。以鹽水沖洗混合的有機層，並以無水的NaAO4脫水；過濾並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法將粗產物純化（10% EtOAc/CH2Cl2)，得到想要的化合物（42%)。3〇〇兆赫茲 iH NMR (CDCl3) 5 4 17 ⑷】=6赫茲，2H)，5.15 (s，2H)，5·40 (br s，1H)，7.36 (m, 5H)，9.66 (s， 1H)。質譜：（M+NH4)+ = 211。 K··.苄氧羰基胺基）-乙篡纈胺酸甲酯將纈胺酸甲酯氳氯化物（0.72克，4.29毫莫耳）、醋酸納 (〇·7克，8.58毫莫耳）和氰基硼氫化鈉（〇·54克，8·58毫莫耳）加至在1 7亳升甲醇中，得自實例丨j之醛（〇.829克， 4.29晕莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，並在真2中蒸發Α劑。將殘餘物溶解於醋酸乙酿（1⑻毫升）中，並以飽和的NaHC〇3 (1〇毫升）沖洗，再以醋酸乙酯（2 X 50晕升）萃取液層。以鹽水沖洗混合的有機層，並以無水的硫酸鈉將其脫水，過濾並在真空中濃縮。藉著矽膠管枉層析法（20% EtOAc/C^Cl2)純化殘餘物，得到想要的化 -----------訂---------^ i^w— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 64- 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（62) 合物（60%)。3 00 兆赫茲 h NMR (CDC13) 5 0.91 (d，J = 3赫茲，3H)，0·94 (d，J = 3赫茲，3H)，1.90 (m，1H)，2.55 (m，1H)， 2.80 (m，1H)，2.98 (d，J = 6赫茲，1H)，3.20 (m，1H)，3.30 (m， 1H)，3.71 (s，3H)，5.10 (s，2H)，5.27 (br s，1H)，7.37 (m， 5H)。質譜：（M+H)+ = 309。 L. 2S-(1·咪唑啶-2-酮基）_3_甲某丁酸甲酯藉著氫解作用移除實例1 K中之化合物的Cbz-保護，並以一當量在CH2C12中的1,1-羰基二咪唑來處理粗產物，得到想要的化合物（64%)，300兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.95 (d，J = 7·5赫茲），0·98 (d，J = 7·5赫茲，3H)，2.15 (m，1H)， 3.47 (m，3H)，3·71 (s，3H)，3.73 (m，1H)，4·23 (d，J = 10.5赫茲，1H)，4.81 (br s，1H)，質譜：（M+H)+ = 201。 M_ 2S-(1-咪唑啶-2-酮基）-3_甲基丁酸在0 °C下將氫氧化鋰單水合物（2.0當量）加至在2.5毫升水和5毫升二氧六環中，得自實例il之化合物（151毫克，〇·75毫莫耳）的溶液中。在〇 °c下攪拌該溶液1.5小時，並在室溫下1小時。以IN HC1將其酸化，以EtOAc (100毫升 + 2 X 50毫升）萃取，以硫酸鈉將其脫水，並在真空中蒸發經過過濾的溶液，得到想要的化合物（88%)。300兆赫茲 4 NMR (DMSO-d6) 6 0.85 (d，J 二 12赫茲，3H)，0.92 (d，J = 12赫茲，3H)，2.05 (m，1H)，3.25 (m，2H)，3.30 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.90 (d，J = 15赫茲，1H)，6.40 (br s，1H)，12.60 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 187。 ϋ_[2.13S，5S)-2-(2,6 -二甲笨氣基乙醯基）胺基-3-巍基-5-胺 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- I-------訂---------線 i^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（63) 基二茉某己基在4.5克得自實例1 I之化合物中。加入ch2ci2*三氟乙酸各4 0毫升。將該溶液留在室溫下丨小時。在真空中濃縮孩落液，得到想要的化合物（1〇〇%)。3〇〇兆赫茲lH NMR (CDC13) 5 1.48 (m9 1H)5 1.62 (m5 1H)? 2.05 (m? 1H)5 2.24 (s, 6H)，2.50 (m，1H)，2.80 (m5 1H)，3.0-3.10 (m，4H)，3_90 (d，J 1〇赫？么，1H)，4.17 (m，1H)，4.26 (ABq，J = 13.5赫茲，2H)， 7·〇 (m，3H)，7.10 (m，2H)，7.30 (m，7H)，7.41 (d，J = 10赫兹， 1H)。質譜：（M+H)+ = 447。 —~(^.，38,58)-1：12,6-二甲苯氡基乙醯某、脎其_3^某_^ UgdX_咪也淀-2-酮基）-3-甲某二丁醯基]胺某_1 二芊芊利用標準偶聯程序[在DMF中的1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺]，使得自實例1 N的胺基化合物與得自實例 1 Μ的酸偶聯’得到想要的化合（8 〇 %)。3〇〇兆赫茲1h NMR (CDC13) 5 0.83 (d，J = 6赫茲，3H)，0.86 (d，J = 6H， 3H)，1.75 (m，2h)，2·16 (m，1H)，2.18 (s，6H)，2·76 (m，2H)， 2.97 (d5 J = 7.5赫茲，2H)，3.14 (m，2H)，3.30 (m，2H)，3.70 (d，J = 1-赫兹，1H)，3.75 (m，1H)，4.20 (m，4H)，4.50 (br s， 1H)，6.70 (d，J = 7.5赫茲，1H)，7.0 (m，3H), 7.25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ 二 615。實例2 〔2^，3 S，5 S)-2_(2，6·:甲丰乳基乙酉盛某、月安某細j,巍某 5 〇^四氫喊€ -2-酮基J-3-甲基丁醯基1胺某-】·6•二茉某己見 ------------衣--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66 - 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（64 ) 啶-2-酮甚、夂甲莱丁酸利用實例1 J到1 Μ中描述的程序，但是以N-Cbz_3-胺基丙醇來代替實例1 J中的N_Cbz-胺基乙醇，得到想要的化合物。300兆赫兹咕NMR _s〇_d3) 5 〇·82 (d，卜7赫兹， 3H)，0.93 (d，J = 7赫兹，3H)，1_77 (m，2H)，2.10 (m，1H)， 3.10-3.23 (m，4H)，4.42 (d，卜 10.5赫茲，1H)，6.37 (br s， 1H)。質譜：（M+H)+ = 201。 —~二甲苯氳某乙醯某、胺基-3_蕤某 m-d-四氯査基丁醯基1胺某-16-二y s κ 利用標準程序（在DMF中之ED AC )，使得自實例1 Ν之胺基化合物與得自實例2 Α之酸偶聯，得到想要的化合物 (70%)。300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) 5 0.80 (d，J = 4.5赫兹， 3H)，0.83 (d，J = 4.5赫茲，3H)，1.50 (m，1H)，1.65-1.72 (m， 6H)，2.20 (s，6H)，2.68 (m，1H)，2.82 (m，2H)，3·0 (d，J = 7·5 赫兹，1H)，3·05 (m5 4H)，3.77 (s, 1H), 4·07 (d, J = 4.5赫兹， 1H)，4.20 (m，4H)，4·50 (br s，1H)，6.78 (br d，1H)，7·0 (m， 3H)，7.25 (m，l〇H)。質譜：（M+h)+ = 629。實例3 Q2S，3S，5S)-2-(2,6·二甲苯氣基乙醯某）胺某-3_巍某L C3二’ η坐咬_2_酮基）-3-甲基丁醯基1胺某η心二苯某 A· 2S_(3_噚唑啶-2-酮基）-3·甲某丁酸甲酯在L -纈胺酸甲酿氫氯化物（7 · 6毫莫耳）的溶液中，加入在乙醇中之環氧乙烷的溶液（丨.5當量）。將該溶液維持在〇 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 i^w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C下0.5小時，然後在室溫下18小時，在此時加入〇〇1當量的BFrEhO。直接使新鮮的環氧乙烷在該溶液中起泡1 到4分鐘。在8小時之後將該溶液濃縮至無水，並將殘餘物溶解於c^ci2中並冷卻至。在該溶液中加入12當量的二乙胺和1 ·〇當量的三光氣。丨小時之後，在真空中移除溶劑，並以水（30毫升）沖洗殘餘物，並以CH2Cl2 (3 χ 5〇耄升）萃取，脫水並濃縮之。藉著矽膠管柱層析法（5% EtOAc/C^Ch)純化粗產物，得到想要的化合物（4 2 %，2 步驟）。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) δ 0.98 (d, J = 4.0赫兹， 3H)，ΐ·〇 (d，J = 4_0赫茲，3H)，2.16 (m，1H)，3.60 (m，2H)， 3.73 (s，3H)，4.20 (d，J = 10赫茲，1H)，4 37 (m，2H)，質譜： (M+H)+ = 202。 B:—2S-(3_嘮唑啶-2-酮基）-3·甲某-丁鹼利用實例1 M中描述的程序將得自實例3 a之甲酯水解，得到想要的化合物。300兆赫茲NMR (DMSO-d6) (5 0.90 (d，J = 6赫茲，3H)，0.95 (d，J = 6赫茲，3H)，2·1 (m，1H)， 3.55 (m，1H)，3.70 (m，1H)，3.88 (d，J = 9赫兹，1H)，4.30 (m5 2H)，13.0 (br，s，1H)。質譜：（M+NH4)+ = 205。 ——(2^，38,58)-2-(2,6-二甲笨氣某乙醯基）胺某-3_勒基-5_ 号唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯某1胺某-1Ί6-二苽基己利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )，使得自實例1 Ν 之胺與得自實例3 Β之酸偶聯，得到想要的化合物。300兆赫茲1H NMR (CDC13) 5 0.83 (d，J = 4.5赫茲，3Η)，0.87 (d， -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7________ 五、發明說明（66 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J = 4.5赫茲，3H)，1.75 (m，1H)，2.10 (m，1H)，2.20 〇, 6H)， 2.65 (m，1H)，2.85 (m，1H)5 3.0 (m，3H)，3.30 (m5 1H)，3·60 (m，2H)，3.77 (m，1H)，4.20 (m，4H)，6.25 (br d，J = 6赫茲， 1H)，7.0 (m，3H)，7.25 (m，10H)。質譜··（M+H)+ = 616。實例4 (28,38.58)_24(3!1.3&8,6310-擊-四戲.呋喃氧基1胺基-3-蕤基-5-f2S-(3-甲某-1-咪唑啶-2-酮某V3-甲基丁醯基1胺某-1,6-二茉某己烷 A. 2S-(3-甲基-1-咪唑啶-2·酮某V3-甲基丁酸甲酯將在4·5毫升DMF中之150毫克得自實例1L之化合物的溶液，加至在0·5毫升DMF中之4 5毫克（6 0 %的油分散體）氫化鈉懸浮液中。在室溫下2 0分鐘之，加入（1.5當量， 0.07毫升）的甲基蛾。在1小時中完成該反應。以飽和的 NhCl溶液使該反應中止，並以乙醚（1〇〇毫升+ 5 〇毫升Χ2) 萃取，在真空中脫水並濃縮之。藉著矽膠管柱層析法 (20% EtOAc/CHzCl2)純化粗產物，得到想要的化合物 (61%)。300 兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.95 (d，J = 6赫茲， 3H)，0·97 (d，J = 6赫茲，3H)，2.15 (m, 1H)，2·80 (s，3H)， 3.32 (m，3H)，3.60 (m，1H)，3.70 (s，3H)，4·25 (d，J = 10.5赫經濟部智慧財產局員工消費合作社印製茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 215。 Β· 2S_(3..二甲基·1_咪唑啶_2·酉同—基）一3一甲某丁 _ 利用在實例1 Μ中描述的程序，將得自實例4 a的曱酯水解，4于到想要的化合物。300兆赫茲^ NMR (DMSQ-d6) 5 0.85 (d，J 二 6赫兹，3H)，0.92 (d，J = 6赫茲，3H)，2.05 (m， _ 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱)'-- 1259178 A7

五、發明說明（67 )

1H)，2.65 (s，3H)，3.25 (m，3H)，3.42 (m，1H)，3.90 (d，卜 iO 赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 201。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q-i_(3民，3&8^6311)-雙-四氫吱喃-(4-硝苯1^碳酸醆將三乙胺（0.26毫升’ 1.85毫莫耳）和氯甲酸對-硝苯酿 (341毫克，1.69毫莫耳）加至在1〇毫升ch2C12中之311-¾ 基 _(3aS，6aR)-雙-四氫呋喃[J. Med· Chem· 37，2506-2508 (1994)] (200毫克，1.54毫莫耳）的溶液中。將該溶液保持在室溫下3天，以( 100毫升）稀釋，並以飽和的 NaHC03 ( 1 5毫升）沖洗。在真空中將有機層脫水並濃縮。藉著矽膠管柱層析法5% EtOAc/CHWl2)純化，得到想要的化合物（42%)。300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) 5 2.0 (m，l H)， 2.20 (m，1H)，3.18 (m，1H)，4·0 (m，3H)，4.17 (m，1H)，5.27 (m，1H)，5.80 (d，J = 6赫茲），7.40 (d，J = 7.5赫茲，2H)，8.30 (d，J = 7.5赫茲，2H)。質譜：（M+NH4)+ = 313。 ϋ· (2S，3S，5SV2-r(3R,3aS,6aRV雙-四氤呋喃氮甚 1 脸其羥基-5-(第三-丁氣羰某）胺基-1,6-二苯基己烷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將得自實例1F之化合物（130毫克，0.34毫莫耳），加至在3.4毫升DMF中之得自實例4C之碳酸鹽（1〇〇毫克，0.34 毫莫耳）的溶液中。將該溶液保持在室溫下過夜，然後在真空中濃縮，藉著矽膠管柱層析法（2%到5% MeOH/ CH2C12)純化粗產物，得到想要的化合物（93%)。300兆赫茲1H NMR (CDC13) <5 1.40 (s，9H)，1.64 (m，3H)，2.76 (m， 2H)，2.87 (m，2H)，3.66-4.0 (m，7H)，4.53 (m，1H)，5·06 (m， 2H)，5.68 (d，J = 6赫茲，1H)，7.10-7.28 (m，10H)。質譜： _ 70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 1259178 A7 B7 五、發明說明（68) (m+nh4)+ = 558。 ~&^8,58)-2-『（311，3&_16311)-雙二四氫呋喃氣基1脖甚-3_ 鼓產-ii-胺基-1,6 -二笨基己燒

將5毫升三氟乙酸加至5毫升cH2Cl2中、得自實例4〇之化合物（170毫克，〇·31毫莫耳）的溶液中。在〇·25小時之後在真芝中移除溶劑。將殘餘物溶解於1 〇〇毫升EtOAc 中’並以飽和的NaHC〇3沖洗，然後再以鹽水沖洗，脫水並濃縮，得到想要的化合物（91%)。300兆赫茲咕NMR (CDC13) 5 1.27-1.60 (m，4H)，1.75 (m，2H)，2.47 (m，1H)， 2.80 (m，iH)，2.88 (m，2H)，3·0 (m，2H)，3·80 (m，4H)，4·0 O, 1H)，5.10 (m，1H)，5·30 (d，J = l〇_5赫茲，1H)，5·70 (d，J =6赫茲，ih)，7·05_7·25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 441。 —(lS,3S,5S)-24(3R,3aS,6aR)-^ - ^ ^ II A ] fl» & -1- &A^U2S-(3-甲基-1·咪唑啶-2-酮某V3-甲某丁醯基i胺基_ 二苯某己忮利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )，使得自實例4 B 之羧酸與得自實例4 E之胺基化合物偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J = 3赫茲， 3H)，〇·85 (d，J =赫茲，3H)，1.65 (m，1H)，2.77 (s，3H)，2.85 (m，3H)，3.17 (m，2H)，3_47 (m，1H)，3.60 (m，2H)，3.75 (m， 1H)，3.87 (m，1H)，4.0 (m，1H)，4_20 (m, 1H)，5.05 (m，2H)， 5.68 (d，J = 6赫茲，1H)，6.45 (br d，J = 7.5赫茲，ih)，7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 623。實例5 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 二四氫Θ 胺某-3-羥五、發明說明（㈤）

-------牛 \g 办 | 肢迅 _ J 基 1 胺某-L6-二茉某 1用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，使得自實例4E之胺基化5物與得自實例i M之羧酸偶聯，得到想要的化合物。 300 兆赫兹！H NMR (CDC13) 5 0.85 (d，卜 7赫兹，3H)，0.88 (d，J -赫錄，3H)，1.70 (m，2H)，2·18 (m，1H)，2.80 (m，3H)， 2·95 (m，1H)，3.20 (m，4H)，3.60 (m, 3H)，3.75 (m，2H)，4.0 (m5 1H)，4.20 (m，1H)，4.45 (s，1H)，5.10 (m，2H)，5·67 (d，J 6赫絲，1H)，6·60 (d，J = 7.5赫茲，1H)，7.20 (m，10H)。質谱·（M+H)+ = 609。實例6 C2^jg_JS)_2-『(N-((5-嘧唑某）甲氣羱某）胺某）_5_((2S_n-咪皇_深-2-酮基）-3-甲某丁醯基）胺某）_3_蕤甚-K6_二笨基己烷 Δ. 2-氯-2·甲醯某乙酸乙酯在冷卻至0 °C、裝有第三-丁氧基鉀（〇 5莫耳，5〇〇毫升在THF中的1 Μ溶液）和500毫升無水THF的三頸2公升圓底燒瓶中’在3小時之内從添加漏斗逐滴加入在2〇〇毫升THF 中之氣化乙叙乙酉曰（0.5莫耳’ 53.5毫升）和甲酸乙酿（0.5莫耳、40.4毫升）的溶液。在加成作用完成之後，攪拌該反應混合物1小時，並容許將其靜置過夜。以二乙醚稀釋所得的固體，並在冰浴中冷卻。然後利用6Ν HC1使ρ Η值降低至大約3。分離出有機相，以二乙醚沖洗液層3次。將混合的醚部份覆以NaS04脫水，並在真空中濃縮。將粗製 72- 仁紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------^ i^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 五、發明說明（70 ) 之想要化合物儲左A ^ A 〇/^ 者存在》30 C下，並可直接使用不需進一步純化。唑攻5-·酸？在圓底燒瓶中加、 \ 250笔升典水丙酮' 7„5克（（M23莫耳）硫代甲g盈胺和1 8 5 4 $ f n m # ττ、π ^ ， D4見（〇。123旲耳）2-氯-2-甲醯基乙酸乙 -曰細咸反應加熱至迴流2小時。在真空中移除溶劑，並 I曰著層析法（Si02，6公分o.d.管柱，1〇〇% CHC13，Rf二 0.25)純化殘餘物，而得到116克（6〇%)淡黃色油狀的想要

化合物。NMR(CDCl3) 5 139(t，J = 7赫兹，3H)，4.38(q，J =7赫兹，2H)，8.50 (s，1H)，8.95 (s，1H)。 L 5-(羥甲某色在預先冷卻（冰浴）、含有在250亳升THF中之氫化鋁鋰 (2·89克，76毫莫耳）的三頸500毫升燒瓶中，在15小時之内逐滴加入在100毫升THF中之噹唑-5·羧酸乙酯（11.82 克，75.68毫莫耳），以避免過度起泡。攪拌該反應額外的 1小時’並以2.9毫升的水、2.9毫升的1 5% NaOH和8.7毫升的水小心地處理之。過濾固態的鹽類，並將濾液置於一邊。在100毫升醋酸乙酯中將粗製之鹽類加熱至迴流3 〇分鐘。過濾所得的混合物，並混合兩種濾液，覆以Na2S04脫水，並在真空中濃縮。藉著矽膠層析法純化該產物，連續以在氯仿中之〇%-2%-4%甲醇洗脫，得到想要的化合物， Rf - 0。3 (在氯仿中的4 %甲醇），其在靜置時固化，產量 75%。NMR (CDC13) 6 4。92 (s5 2H)，7。78 (s，1H)，8。77 (s， 1H)。質譜：（m+H)+ = 116。 -73- ---------訂---------線· 讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（71) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) α_ΧΧΐ^唑基）甲某）-4-(4-硝苯基）碳酸酯將在100毫升二氯甲烷中之3_11克（27毫莫耳）的5-(羥甲基）喧"坐和過量N -甲基嗎啉的溶液冷卻至〇 t，並以8.2克 (4 1晕莫耳）氯甲酸4 _硝基苯酯來處理之。在攪摔1小時之後’以CHCI3稀釋該反應混合物，連續以in HC1、飽和的含水NaHC〇3，以及飽和的鹽水沖洗，覆以NaS〇4脫水，並在真空中濃縮。藉著石夕膠層析法（Si02，1-2% MeOH/ CHC13，在4% MeOH/CHCl3中Rf = 0·5 )純化殘餘物，產生 5.9克（78%)黃色固體狀之想要產物。NMR (CDC13) 5 5.53 (s，2H)，7·39 (dt，J = 9, 3赫茲，2H)，8.01 (s，1H)，8.29 (dt，J =9, 3赫茲，2H)，8.90 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 281。 E. _C2S，3S，5S)-5」胺基-2·ίΝ-α5·嘧唑某、甲氣羰某、脖其）羥基-1,6-二苯基己烷

利用得自實例4D之程序，使得自實例丨f之胺基化合物與得自實例6 D之碳酸酯偶聯，接著利用TFA/Ch2C12移除 Boc-保護基，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲iH NMR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (CDC13) (5 1.3-1.6 (m，2H)，2.40 (dd，J 二 14，8赫茲，1H)， 2.78 (dd，J = 5赫茲，1H)，2.88 (d，卜 7赫茲，2H)，3.01 (m， 1H)，3.72 (br q，1H)，3.81 (br d，J = 10赫茲，ih)，5.28 (s， 2H)，5.34 (br d，J 二 9赫茲，1H)，7.07 (br d，J = 7赫茲，2H)， 7.15-7.35 (m，8H)，7.87 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質譜：（M+H)+ =426。 L·_(28,38,58)-2-『（>1-((5-嗤吨基）甲氣凝基）胺基）_5_(728-(^_ 味唑啶-2-酮基）-lz甲基丁醯基）胺某V3-衮某·Ίί6-二茉某氏烷 _ 74 _ 本紙張尺錢用巾目S家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) " " 1259178 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（72) 利用標準程序（在DMF中之ED AC )，使得自實例6 Ε之胺基化合物與得自實例1 Μ之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (52%)。300 兆赫茲 ^NMRCCDClg) 5 0.82(d，J = 7.5赫茲， 3H)，0.85(d，J = 7M^H3H)，1.65(m，2H),2.15(m，lH)， 2.70 (m，3H)，2.85 (d，7.5赫茲，2H)，3.08 (m，1H)，3.18 (m， 1H)，3.30 (m，2H)，3.60 (m, 3H)，3.80 (m，1H)，4.16 (m，1H)， 4.40 (s，1H)，5.16 (d，J = 9赫茲，1H)，5.24 (s，2H)，6.60 (d，J 二 9赫茲，1H)，7.20 (m，10H)，7.83 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質譜··（M+H)+ 二 594。實例7 L2,^L3$，5S)-2_(N-((5-p1·峻基）甲氧裁甚、Λ s：-ί_1:味峻淀-2-¾同基）-3，3 -二甲基丁酸某）胺某- ΐ·6 -二苯基己 A. 2S-n_咪口坐咬-2-酮基V3J-二甲基丁酸利用在實例1 J到1 Μ中描述的程序，但是以L _第三_ 丁基-亮胺酸甲酯來代替L -纈胺酸甲酯，得到想要的化合

物。300 兆赫茲 4 NMR (DMSO-d6) 5 1.〇 (s, 9Η)，3.22 (t, J =7.5赫兹，2H)，3·55 (q，J = 7.5赫茲，1Η)，3·65 (q，卜 7 5赫茲，1H)，4.14 (s，1H)，6·40 (s，1H)，12.62 (br s，1H)。質譜： (M+H)+ 二 201。这二12^1_8,58)-2-(斗（（54唑基」基）胺某、_3_蕤甚啶-2-酮基）-3,3-二_^ 基-XJI 基）胺某-1·6-二裳某己燒利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例6Ε之胺基 75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 訂 1259178 A7 B7 五、發明說明（73) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物與得自實例7 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (77%)。300 兆赫茲 1h NMR (CDC13) 5 1.0 (s5 9H)，1.68 (m， 2H)，2.60-2.80 (m，3H)，2·85 (d，J = 7.5赫茲，1H)，3.10 (m， 1H)，3.30 (m5 1H)，3.50 (m，1H)，4.56 (s，1H)，5.15 (d，J 二 7.5赫茲，1H)，5.25 (ABq，1H)，6.50 (d，J = 7赫茲，1H)，7·20 (m，10H)，7.83 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 609。實例8 (2S，3S,5SV2-(2，l二甲基笨氣乙醯基）胺基-3-蕤某-5-(2S-Π-咪唑啶-2-酮基V3,3-二甲某丁醯基）胺某-16-二苯基己利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例1 N之胺基化合物與得自實例7 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (80%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) (5 1.0 (s，9H)，2.18 (s， 6H)，2.68 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2·98 (m，3H)，3.10 (m，1H)， 3.27 (q，J 二 7赫茲，1H)，3.53 (m，1H)，3.77 (m，1H)，4.0 (s， 1H)，4.20 (m，4H)，6.72 (m，1H)，7.0 (m，3H)，7.10-7.25 (m， 10H)。質譜：（M+H)+ = 629。實例9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S.3S.5SV2-(2,6-二甲基笨氣乙醯基）胺某-3-羥基-5-(2S· Π-呔唓畦-2-亞硫醯基V3-甲某丁醯基）胺篡-1 二笨基己烷 A. 2S-(1-咪唑啶-2-亞硫醯基）-3_甲甚丁鹼利用類似在實例1 J到1 Μ中描述的程序，但是以1，1 -硫代羰基二咪唑來代替1，1_羰基-二咪唑，得到想要的化合物。 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公' 1259178 A7 ______B7___ 五、發明說明（74 ) 300 兆赫茲NMR (DMSO-d6) 5 0.87 (d，J = 6赫茲，3H)， 0.96 (d5 J 二 6赫茲，3H)，2.11 (m，1H)，3.45 (m，2H)，3·62 (m， 1H)，3.80 (q，J = 9赫茲，1H)，4.80 (d，J = 10赫茲，1H)，8.30 (s，1H)，12.75 (br s，1H)。 B, (28.38.58)-2-(2,6-二甲某笨氣乙醯基）胺基-3-蕤某-5-(2S-(1·味峻淀-2-亞硫酸基）-3-甲基丁醒基）胺基6 -二苯基己烷利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例1 N之胺基化合物與得自實例9 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (53%)。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J = 6赫茲， 3H)，0·93 (d，J = 6赫茲，3H)，1.75 (m5 1H)，2.20 (s，6H)， 2.65 (m，1H)，2.84 (m，1H)，3.0 (m，3H)，3·25 (m，1H)，3.40 (m，2H)，3.54 (d，J =赫茲，1H)，3.78 (m，1H)，4.22 (m，4H)， 4.56 (d，J = 10.5赫茲，1H)，5.65 (s，1H)，6.60 (d，J =赫茲， 1H)，7.0 (m，3H)，7_25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 631。實例1 0 (28,3 8.58>>-244-胺基-2.6-二甲基毛氧乙醯某>>胺某-3-#1_^· 5-(2S_n-呔唑啶·2·酮基）-3-甲基t醯基）胺某-1.6-二笔盖

Ml A. 2.6-二甲某-4-硝基笨氧乙酸慢慢地將5 0毫升三氟乙酸，加至在1 〇〇亳升二氯甲烷中之10.5克（54.6毫莫耳）的2,6-二甲苯氧基乙酸乙酯和7_5克 (1 0 9毫莫耳）亞硝酸納的溶液中。在加成作用之後，該反應混合物變成固體。加入額外的3 5耄升三氟乙酸。在室 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 -------B7___ 五、發明說明（75 ) μ下攪拌該反應混合物3小時之後，細心地使其分配在飽和的碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間。以鹽水沖洗混合的有機萃取物’並覆以無水的硫酸鋼脫水，過滤並在減低的壓力下將其蒸發至無水。使殘餘物在30%醋酸乙酯和己烷中再結晶’得到4.75克（36% )淡黃色柱狀的2,6-二甲基_4_硝基苯氧乙酸乙酯。300兆赫茲4 NMR (CDC13) δ 1.34 (3Η， t，J = 7.5赫茲），2.39 (6H，s)，4·3 1 (2H，q，J = 7.5赫茲），7.93 (2H，s) 〇 Β· 2,6-二甲墓-4-硝基茉氫某乙_ 將1¾升3Ν的氫氧化鋼加至在1〇毫升甲醇中之ο.%〗克 (4.06亳莫耳）2,6-二甲基-4·硝基苯氧基乙酸乙酯的溶液中。在室溫下攪掉該反應混合物3 0分鐘之後，以3N HC1 酸化，並使其分配在水和二氯甲烷之間，以鹽水沖洗混合的有機萃取物，並覆以無水的硫酸鈉脫水，過濾並在減低的壓力下蒸發至無水，得到〇·82克（97%)淡黃色固體狀的 2,6-二甲基-4·硝基苯氧基乙酸。300兆赫茲1HNMR(d3-DMSO) 5 2·35 (6H，s)，4·55 (2H，s)，7.97 (2H，s)，13.02 (1H， br) 〇 ^_〔2S，3S，5S)-2-(第三-丁氧黢基）胺基-3-與基- 5-r2S-m 唑啶-2-酮某V3-甲基丁醯某）胺某-1,6-二茉某P,忮利用標準程序（在DMF中之EDAC)，將（2S,3S，5S)-2-(第三-丁氧羧基）胺基-3-經基-5-胺基-1,6-二苯基己烷與得自實例1 Μ之幾酸偶聯，得到想要的化合物（1 〇〇%)。3〇〇兆

赫茲1H NMR (CDC13) 5 0.83 (d，J = 6赫茲，3Η)，〇·87 (d，J -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259178 A7 _ B7___ 五、發明說明（76 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) =6赫茲，3H)，1·40 (s，9H)，1.70 (m，2H)，2.16 (m，1H)， 2.58-2.80 (m，4H)，3.10-3.30 (m，4H)，3.65 (m，2H)，4.20 (m， 1H)，4.3 8 (s，1H)，4.83 (d，J =赫茲，1H)，6.53 (d，J = 9赫兹， 1H)，7·20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ 二 553。 D. (2S，3S，5S)-2-月安基-3-#f 基- 5-(2S-(l-咪味淀-2 -酮某）·3_

甲基丁醯某）胺基-1,6-二茉某己忮藉著標準程序（TFA/CH2Cl2)將得自實例1〇c之化合物脫去Boc-保護基’得到想要的產物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 0.87 (d，J = 6赫茲，3H)，0.90 (d，J = 6赫茲，3H)， 1.33 (dd，J = 4·5, 9.0赫茲，1H)，2.18 (m，1H)，2.50 (m，1H)， 2.80 (m5 5H)，3.20 (m，4H)，3·72 (d，J = l〇赫茲，1H)，4.30 (m，1H)，4.50 (s，1H)，6.67 (d，J = 7赫茲，1H)，7.20 (m5 10H)。質譜：（M+H)+ = 453。 ^__(28,3 8,5 8)_2-(4_硝基_2,6-二甲笨氣某匕8落基）胺某-3-藉基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3 -甲某丁醯某、胺某-1 6-二基己烷利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例10D之胺基化合物與得自實例10B之羧酸偶聯，得到想要的化合經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣物。300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) 5 0.83 (d，J = 7赫茲，3H)， 0.86 (d，J = 7赫茲，3H)，1.70 (m，3H)，2.18 (m，2H), 2.28 (s， 6H)，2.75 (m，3H)，2.95-3.30 (m，6H)，3.67 (d，J = 1〇·5赫兹， 1H)，3.75 (m，1H)，3.82 (d，J = 4赫茲，1H)，4·25 (m，5H)， 6.55 (d，J 二 7赫茲，1H)，7.20 (m，10H)，7.92 (s，2H)。質譜： (M+H)+ = 660 〇 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（77) £^_(2S，.3$，5S)-2-(.4-胺基-2,6-1甲苯氣某乙醯某、胺某-3-羥基二j_(2S-(l-咪唑喊-2-酮基）-3二甲基丁醯某、胺某-丨.6-二苯基己烷將6 9毫克得自實例10E之化合物的溶液，加至在5毫升甲醇中之7毫克10% Pd/C的懸浮液中。在氫氣壓下激烈地攪摔該反應混合物（將充滿氫氣的汽球附接在三-向活栓上）。1小時之後，由TLC分析確認反應完成；濾掉催化劑並在真空中濃縮濾液。藉著矽膠管層析法（2%到5% MeOH/CH2Cl2)純化粗產物，得到想要的化合物（65%)。 3 00 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J =赫茲，3H)，0.87 (d，J = 6赫茲，3H)，1·70 (m，2H)，2·10 (s，6H)，2.15 (m，2H)， 2.72 (m，2Η)，2.97 (d，J = 7.5赫茲，2Η)，3.08 (m，1Η)，3.15 (m，1H)，3.30 (m，2H)，3.45 (br s，2H)，3.66 (d，J = 10赫茲， 1H)，3·72 (m，1H)，3.90 (d，J = 3赫兹，1H)，4.10-4.20 (m， 4H)，4.30 (s，1H)，6.33 (s，2H)，6.57 (d，J = 9赫茲，1H)，7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 630。實例1 1 (2S，3S，5S)-2_(2,4,6-三甲笨氣基乙醯基）胺基_3•輕基-(1 -咪唑啶-2-酮基V3-甲基丁醯某）胺基-1，6·二茉某氏撿 A. 2儿6-三甲茉氳某乙_ 利用得自實例1G和1H之程序，但是以2,4,6-三甲酚來代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) 5 2.25 (s，9H)，4.43 (s，2H)，6.84 (s，2H)。質譜： (M+H)+ 二 195。 -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（78 ) ^1^3 8,58)-2-〔2.4,6-三甲茉氣基乙醯某）胺某-八淼甚-5-0^11^唑啶-2-酮基V3-甲某丁醯基）胺基_1·6-二苯其氐利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例10D之胺基化合物與得自實例11A之致酸偶聯，得到想要的化合物 (5 1 %)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 0.82 (d5 J = 6赫兹， 3H)，〇·85 (d，J = 6赫茲，3H)，1.70 (m，4H)，2.13 (s，6H)， 2.25 (s，3H)，2.75 (m，2H)，2.97 (d，J = 7赫茲，1H)，3.13 (m， 2H)，3.28 (m, 2H)，3.68 (d，J = 10赫茲，1H)，3.72 (m，1H)， 4.16 (m，4H)，4.40 (br s，1H)，6·67 (d，J = 8赫茲，1H)，6.80 (s，2H)5 7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 629。實例1 2 (2S，3 S，5 S)-2_(4-氟-2,6-二甲笨氣基乙疏基、胺某-3-勒甚咪唑啶-2-酮基）_3_甲基丁醯基）胺某-1.6-二茉某氏 A. 4-氣-2,6·二甲苯乳基乙酸利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以4-氟-2,6-二甲紛來代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。300兆赫茲巾 NMR (CD3CD) 5 2.26 (s，6Η)，4.37 (s5 2Η)，6.73 (d，J = 9赫茲，2H)。質譜：M+ = 198。 B·— 12S，3S，5S)-2-(4-氟-2,6·二甲笨氣某乙醯基）胺基_3-色_ 基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯某）胺某-1.6-二笔i 己燒將得自實例10D之胺基化合物與得自實例UA之羧酸偶 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· — 線 I259l78

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明說明（79 ) _ ’得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 〇·83 (d，J = 6赫茲，3H)，0.86 (d，J = 6赫茲，3H)，1.72 (m， 2H)，2.15 (s，6H)，2.20 (m，1H), 2_76 (m，2H)，2.98 (d J = 7 赫兹，2H)，3·12 (m，2H)，3.30 (m，2H)，3.67 (d，J 二 10赫茲， 1H)，3.72 (m，1H)，4.13 (ABq，J = 8.9赫茲，2H)，4.20 (m， 2H)，4.37 (s，1H)，6.64 (d，J = 9赫茲，1H)，6.70 (d，J =赫茲， 2H)，7·20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 633。實例1 3 二甲基嘧啶-5-氣某乙醯基）胺基-3-羥某-咪唑喊-2_酮基）-3-甲某丁醯某）胺基_1，6_二笨基己 A. 4,6·二甲基嘧啶·5·氧某乙酸利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以5-羥基_4,6_二甲基哺啶（根據Chem· Ber· 93，1998頁，1960製備）來代替2,6- 二甲酚，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲1HNMR(DMSO- d6) 5 2·45 (s，6H)，4.55 (s，2H)，8.50 (s，1H)。質譜：M+ = 183 〇 S，5SV2一_(4,6_二甲基嘧啶氧某乙醯基）胺某蕤基rjjiaUl-咪ϋ -2_酮基V3·甲某丁醯某）胺基-1.6-二茉基己將得自實例10D之胺基化合物與得自實例13 A之羧酸偶聯’得到想要的化合物。300兆赫茲iH NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J = 6赫茲，3H)，0.85 (d，j = 6赫茲，3H)，1.70 (m， 2H)，2.15 (m，1H)，2.40 (s，6H)，2.75 (m，2H)，2.97 (d，J = 7 -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^7 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（80 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 赫茲，2H)，3.12 (m，2H)，3·30 (m，2H)，3.66 (d，J = 10赫茲， 1H)，3.74 (m，1H)，3.88 (d，J =赫茲，1H)，4.20 (m，4H)，6.62 (d，J = 9赫茲，ih)，7.0 (d，J = 9赫茲，1H)，7.20 (m，l〇H)， 8·70 (s，1H)。質譜：（m+H)+ 二 617。實例1 4 二甲基吡啶-3-氣基乙醯某）胺某_3_羥基--咪嗤U-酮基V3,3-二甲基丁醯基）胺基-1.6-二苯基己燒 & 2.4-二甲基吡啶墓-3-氳某L _ 利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以2,4-二甲基-3-羥基吡啶（根據 J. Med. Chem· 35, 3667-3671 頁，1992 來製備）來代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲4 NMR _SO-d6) 5 2.26 (s，3H)，2.42 (S，3H)，4.44 (s，2H)， 7.08 (d，J = 5赫茲，1H)，8.07 (d，J = 5赫茲，1H)。質譜： (M+H)+ = 182 〇 1_(28,3 8,5 8)-2-(2,4-二甲基吡啶-3_氣基乙醯某）胺某_3-蕤基_5·(第三-丁氧羰基）胺基二笨某氏徐利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例i〇F之胺基化合物與得自實例14A之羧酸偶聯，得到想要的化合經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 5 1.40 (s，9H)，1.70 (m, 2H)，2·18 (s，3H)，2.40 (s，3H)，2.77 (m，2H)，2.98 (d，J = 7 赫茲，2H)，3.75-3.95 (m，3H)，4.20 (s，2H)，4.22 (m，1H)， 4.60 (br d，1H)，7.0 (d，J = 5赫茲，1H)，7.10 (m，3H)，7.25 (m，7H)，8.16 (d，J 二 5赫茲，1H)。質譜··（m+H)+ = 548。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（81) 1_(28,38,58)-2_(2,4_二甲基吡啶-3-氧基乙醯基）胺1^^ 基-5-胺某-1,6-二苯某己烷 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

利用標準程序（TFA/CH^Cl2)將得自實例14B之化合物脫去Boc-保護基，得到想要的化合物。300兆赫茲iH (CDC13) 5 1.45 (m，1H)，1.62 (m，1H)，2.23 (s，3H)，2·45 (s 3H)5 2.50 (m，1H)，2.80 (m，1H)，3.0 (m，2H)，3.12 (m，1H) 3.90 (m，1H)，4.18 (m，1H), 4.25 (ABq，J = 9，12赫茲，2H) 6.98 (d5 J = 5赫兹，1H)，7.10 (m，2H)，7.30 (m，8H)，8.17 (d， J = 5赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 448。 1 _12S,3S，5S)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-氣某乙醯基）胺某-3-淼基-5-(2S-n-咪唑啶-2·酮基V3.3-二甲某丁醯某）胺基-1·6-二苯基己燒利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例14C之胺基化合物與得自實例7 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 5 1.0 (s，9H)，1_70 (m，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3H)，2.18 (s，3H)，2·42 (s，3H)，2_75 (m，2H)，3.0 (m，4H)， 3.30 (m，1Η)，3.55 (m，1Η)，3·80 (m，1Η)，4.05 (s，1Η)，4·20 (m，4H)，4.60 (s，1H)，6.70 (d，J = 7赫茲，1H)，6·97 (d，J = 5 赫茲，1H)，7.15 (m，3H)，7.25 (m5 7H)，8.17 (d，J =赫茲， 1H)。質譜：（M+H)+ = 630。實例1 5 (28,38,58)-2_(2,4-二甲基峨咬-3_氧基乙酸基）胺基-3-1^基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲某丁醯基）胺某-16-二苯基己燒 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 R7 五、發明說明（82) 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例14c之胺基化合物與得自實例1 Μ之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.82 (d, J 二赫茲，3Η)， 0.86 (d，J 二 6赫茲，3H)，1·75 (m，3H)，2.15 (m，1H)，2.18 (s， 3H)，2.40 (s，3H)，2.75 (m，2H)，2.97 (d，J = 7.5赫茲，2H)， 3.20 (m，4H)，3.70 (d，J = 10赫兹，1H)，3.75 (m，1H)，4.20 (m，6H)，4.52 (s，1H)，3.75 (m，1H)，4.20 (m, 6H)，4.52 (s， 1H)，6_80 (d，J = 7赫茲，1H)，6.96 (d，J = 4.5赫茲，1H)，7.20 (m，10H)，8.17 (d5 J = 4.5赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 616。實例1 6 (28,3 8,5 8)-2-(2,6-二甲基硫代笨氣乙醯某、胺基_3_蕤篡-1 (2S-(1-咪唑啶-2-酮某）-3-甲基丁醯基）胺某-1-6-二茉某氏檢 I 2,6-二甲基硫代苯氣某匕鹼利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以2,6-二甲基苯硫酚來代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 2.56 (s，6Η)，3.40 (s，2Η)，7.10 (m5 3Η)。質譜：M+ = 197 〇 B. (28,38,58」_-2-(2,6-二甲某硫代笨氣乙醯基）胺基-3_輜其_ 5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基V3·甲基丁醯某、胺基_1,6-二笨將得自實例16A之羧酸與得自實例l〇D之胺基化合物偶聯，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13)占 0.82 (d，J =赫茲，3H)，0.86 (d，J = 6赫茲，3H)，2·15 (m，1H) 2.52 (s，6H)，2.70 (m，4H)，3.10 (m，2H)，3.30 (m，4H)，3·6〇 _ 85 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） '^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------I -g 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178

五、發明說明（83) (m，2H)，4.0 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.22 (s，1H)，6.39 (d，J = 7赫茲，1H)，6.58 (d，J = 9赫茲，1H)，7 2〇 (m，13H)。質譜： (M+H)+ 二 631。實例1 7 (2S，3S，5S)-2-(2,6-; 氧乙醯基）胺某 Ί轉某

Ci-p比咯淀-2·酮基丁醯某）胺基_1>6_二茉甚p a Α^-ΙΑΤ醯某-L-纈胺鹼甲酯知1.36¾升（16.8¾莫耳）的p比淀加至在3〇毫升ch2ci2中之1.08克（8.4毫莫耳）L-纈胺酸甲酯的溶液中，冷卻至再加入1·55克（8_4毫莫耳）的4 -溴丁醯氯。在〇°C下攪拌該 /谷液4 0分4里’並在室溫下1小時。以飽和的NaHC03、鹽水沖洗該溶液，並以無水的Na2S04脫水，過濾並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（5% EtOAc/CH2Cl2)純化粗產物’得到1.82克（77%)的想要產物。300兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.92 (d，J = 6赫茲，3Η)，0.96 (d，J = 6赫茲，3Η)， 2·20 (m，3H)，2.46 (m，2H)，3.50 (m，2H)，3.76 (s，3H)，4·58 (dd，J = 4.7赫茲，1H)，5.97 (br d，J =7赫茲，1H)。質譜： (M+H)+ = 297。 B. 2S-Π-吡哈啶-2-酮基）-3 -甲某丁酸將在DMF/CH2C12混合物中之丨.49克（5.3毫莫耳）得自實例17A之化合物的溶液冷卻至〇。〇，並加入0.234克（1_1當量）在嶺物油中的60%氫化鈉。慢慢地將該混合物回溫至室溫，並攪拌過夜。將該混合物倒入飽和的氯化銨中’並以醋酸乙醋萃取，脫水並在真空中濃縮。如同實例1 Η利 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（84) 用氫氧化鋰將粗產物水解，得到想要的化合物。300兆赫兹 4 NMR (CDC13) 5 0.96 (d，J = 7赫茲，3H)，1.06 (d，J = 7 赫茲，3H)，2.10 (m，2H)，2.40 (m，1H)，2.50 (t，J = 7赫茲， 2H)，3.56 (m，2H)，4.14 (d，J = 10赫茲，1H)。質譜：（m+H)+ =186。 —~C2.S，3S，5S)_2-(2,6 -二甲某苯氣乙g盡某）胺某_3_轉某_5_ 〇(1-ρ比哈淀-2:|同基）-3 -甲基丁醢某）胺基— 二苯基己悅利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例17Β之幾酸與得自實例1 Ν之胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲1H NMR (CDC13) (5 0.77 (d，J = 7赫茲，3Η)，0·83 (d，J = 7 赫兹，3H)，1.75 (m，3H)，2.10 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2·25 (m， 1H)，2.65 (m，1H)，2.85 (m，1H)，3.0 (d，J = 7赫茲，2H)，3.20 (m，1H)，3.77 (m，2H)，3.88 (d，J = l〇赫茲，ih)5 4_20 (m， 3H), 6.30 (d，J = 7赫茲，1H)，6.98 (m，3H)，7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 614。實例1 8 (2_8,38,58)-2-(2,6-一甲基苯氧乙醯某）胺某_3-羥某-5_门!^_ OA^-2,5-二酮基工醯某）胺基-二苯某己 Ί 2S-(1-卩比略淀-2,5_二gj基甲基丁酸羊酿將1當量的琥珀酐加至在6毫升氯仿中之7〇〇毫克（3.38毫莫耳）之L-纈胺酸苄酯的溶液中。在室溫下i小時之後，在真空中移除溶劑，並將該殘餘物溶解於2 〇毫升DMF中。在该溶液中加入0.52克N-羥基苯并三唑、0·68克EDAC和 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐_了 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂---------線丨. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（85 0.52毫升三乙胺。在室溫下24小時之後，加入2〇毫克仁二甲胺基p比淀基。將該溶液留在室溫下3天。在標準處理之後，藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到0.25克的想要產物（26%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 0.84 (d, J = 7赫茲，3H)，1.12 (d，J = 7赫茲，3H)，2.70 (m，1H), 2.71 (s， 4H)，4.45 (d5 J = 9赫茲，1H)，5.15 (s，2H)，7.30 (m，5H)。 B. 2S-(l-p比洛口定-2,5-二酉同基）-3_甲某丁_ 在氫氣壓下（充滿氳氣的汽球），激烈地攪拌在5 〇毫升甲醇中之0.245克得自實例18A之產物和30亳克10%鈀碳的混合物1小時。濾掉催化劑，並在真空之下移除溶劑，得到168毫克想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 〇·84 (d，J = 6赫茲，3H)，1.13 (d，J = 6赫茲，3H)，2·65 (m， 1H)，2.80 (s，4H)，4.45 (d，J = 8赫兹，1H)。質譜：（M+H)+ = 200 〇 U2_S,3S.5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯某）胺某-3-蕤某-5-(IgjiLL·吡咯啶-2.5_二酮基）_3-甲某丁醯基）胺某-1.6-二笨基己烷利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例1 8B之羧酸與得自實例1 N之胺偶聯，得到想要的產物（75% )。300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) 5 0.70 (d，J = 4赫茲，3H)，0.72 (d， J 二 4赫茲，3H)，1.70 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2·45 (m，2H)， 2·60 (s，4H)，2.80 (m，2H)，3.0 (m，2H)，3.76 (m，1H)，4·20 (m，6H)，7.0 (m，3H)，7·20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 628。實例1 9 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（86 ) 芏甲苯基）丙烯醯某）胺某-3-蕤某-M1M1-四負酮基）-3-甲基丁醯基）胺某-1,6-二笨某 A. 2,6-二甲某茉甲醛藉著標準斯溫（Swern)氧化作用程序（草醯氯/ DMSO)將 2,6_二甲基苯甲醇氧化，得到想要的化合物。300兆赫茲 iH NMR (CDC13) 5 2.62 (s，6H)，7.10 (m，2H)，7.33 (t，J = 7 赫茲，1H)，10.63 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 135 Β·反_3-(2.6·二甲I基）丙烯酸甲酯將3 6毫克氫化鈉（在油中60%)加至在1 5毫升THF中之膦酸乙酸三甲酯（149毫克，0.82毫莫耳）的溶液中。1 5分鐘之後，右入在2毫升THF中之100毫克得自實例19A的化合物。在2小時之後，小心地以使使該反應中止，並以醋酸乙酉旨（7 0毫升）萃取’脫水並濃縮之。藉著梦膠管柱層析法 (己垸/EtOAc 95:5 )純化粗產物，得到想要的化合物 (75%)。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 5 2.35 (s，6H)，3.82 (s， 3H)，6.07 (d，J = 16赫茲，1H)，7.10 (m，3H)，7.85 (d，J = 16 赫茲，1H)。質譜：（M+NH4)+ = 191。 C.反-3-(2,6-二甲茉某）雨埤醢在甲醇和水的混合物中利用氫氧化鋰將得自實例1 〇B之甲酯水解，得到想要的化合物（84%)。300兆赫茲4 NMR (CDC13) (5 2.38 (s，6H)，6.13 (d，J = 16赫茲，1H)，7.10 (m， 3H)，7.96 (d，J = 16赫茲，1H)。質譜：（m+H)+ = 194。 D. (2S.3S.5SV2-(反」3-(2,6·二甲苯某、而嬌某、胺基-3-羥 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（87) 羞第二-丁氧羰基）胺基-1.6-二茉某己虎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用標準程序（EDAC/DMF)將得自實例19C之羧酸與得自實例1 F之胺偶聯’得到想要的化合物（84% )。300兆赫兹1H NMR (CDC13) 5 1.40 (s，9H)，1.68 (m，1H)，2.34 (s， 6H)，2.75 (m，2H)，2.96 (m，2H)，3.72 (m，1H)，3.85 (m，1H)， 4.08 (m，2H)，4.60 (m，1H)，5.88 (d，J = 10赫茲，1H)，5.94 (d， J = 16赫茲，1H)，7.10 (m，5H)，7.25 (m，8H)，7.72 (d，J = 16 赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 543。 ——12.8,38,58)-2-(反-3-(2，6-二甲苯基）丙餘酿基）胺基-3-¾ 基_-5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基V3 -甲某丙醯基）胺某-1.6-二苯基己烷移除得自實例19D之化合物的Boc-保護基（TFA/CH2C12)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製並利用標準程序（EDAC/DMF )將所得的胺與得自實例2 A 之羧酸偶聯，得到想要的化合物（73%)。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J = 6赫茲，3H)，0.87 (d，J = 6赫茲， 3H)，1.50 (m，1H)，1.70 (m，2H)，2.20 (m，1H)，2.33 (s，6H)， 2·68 (m，1H)，2.78 (m，1H)，2.85 (m，1H)，3·05 (m，5H)，3.73 (m，1H)，4.17 (m，1H)，4.30 (d，J = 3赫茲，1H)，4.60 (s，1H)， 5.95 (d，J = 15赫茲，1H)，6.0 (d，J =9赫茲，1H)，6.80 (d，J = 7赫茲，1H)，7.25 (m，13H)，7.70 (d5 J = 15赫茲，1H)。質譜： (M+H)+ = 625 〇實例2 0 (28,38,58)-2-(3-(2,6-二甲笨基）丙酿某）胺基-3-羥某-5-(28-(1-，氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯某）胺基-1.6-二茉基己烷 _ 90 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（88 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) A. 3-(2,6-二甲茉基）丙酸甲酯在氫氣壓（汽球壓力）下激烈地攪拌在2 5毫升甲醇和4 〇毫升10% Pd/C中之400毫克得自實例19B之化合物的溶液3 小時。濾掉催化劑，並在真空中濃縮濾液，得到想要的產物（98%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) (5 2.35 (s，6H)，2.45 (m，2H)，2·98 (m，2H)，3.22 (s，3H)，7.02 (s，3H)。質譜·· (M+H)+ = 210。 Β· 3 -(2,6 -二甲笨基）丙酸在甲醇和水中，和用氫氧化鋰得自實例2〇α之甲酯水解，得到想要的化合物（93%)。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 2.36 (s，6H)，2.50 (m，2H)，3·0 (m，2H)，7.03 (s，3H)。質譜：（M+NH4)+ = 196。 ^~Ll_S，3S，5S)-2-(3-(2,6·二甲茉基）丙醯基）胺某-3-蕤美- 5-(第三-丁氧羰基）胺某4.6-二芨篡氏撿利用標準偶聯程序（EDAC/DMF )將得自實例20B之羧酸與得自實例1 F之胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (CDC13) 5 1.40 (s，9H)，1.55 (m，2H)，2.20 (m，2H)， 2.30 (s，6H)，2.74 (m5 2H)，2.85 (m，4H)，3.66 (m，1H)，3.82 (m，1H)，3·95 (m，2H)，4.57 (br d，1H)，5.66 (d，J = 9赫茲， 1H)，7.0 (s，3H)，7.22 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 545。 11-」之8,3_8,5 8)-2-(3-(1,6-二甲茉基）丙醯某）胺基-3-蕤某-5-四氳嘧啶-2-遞基）-3-甲某丁醯某）胺基·1,6·二茉某己利用在CHC12中之三氟乙酸，移除得自實例20C之化合物 -91 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（89 )

Boc-保護基’並利用標準偶聯程序（EdaC/dmF)將所得的胺與得自實例2 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300兆赫兹1H NMR (CDC13) ά 0.82 (d，J = 6赫茲，3H)，0.86 (d, J =6赫兹，3H)，1.55 (m，2H)，1.65 (m，1H)，1.70 (s，3H)，2.20 (m，3H)，2.30 (s，6H)，2.65 (m，1H)，2.75 (m，1H)，2.86 (m, 5H)，3.10 (m，3H)，3.68 (m，1H)，4.10 (m，4H)，4.63 (s，1H)， 5.75 (d，J = 7赫茲，1H)，6.76 (d，J = 7赫茲，1H)，7.0 (m，3H)， 7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 627。實例2 1 (1$，3 8,58)-2-(2,6-二甲基-4_羰基笨氧乙醯甚、其-m 己烷 △· 2,6·一甲基·4·第三-丁基二甲碎檢氧盡西分將200毫克的Pd/C (20%)加至在5亳升甲醇中之2.5克 (14.7毫莫耳）2,6-二甲基苯S昆的溶液中。在1大氣壓的氫氣下’攪拌該反應混合物過夜。在碎、藻土墊上移除Pd/C，並在減低的壓力下蒸發溶劑至無水，得到2 〇克（1〇〇%)淡黃色油狀的2,6-二甲基二氫苯醌。在〇°C下，連續將1.2克（17.6毫莫耳）咪唑和2·2克（14·7 毫莫耳）第三-丁基二甲矽燒基氯加至在10毫升二氯甲燒中之2.0克（14.7毫莫耳）2.6-二甲基二氫苯醌的溶液中。按照 TLC的指示，在反應完成之後，使其分配在二氯甲烷和 3Ν氯化氫與鹽水之1:1混合物之間。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水，過濾並在減低的壓力下蒸發至無水。利 -92 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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五、發明說明（9〇) 用5%醋酸乙酯：己烷進行矽膠層析法，得到i8克（49%) 白色固體狀必2,6-二甲基-4·第三-丁基二甲矽烷氧基酚。 300 兆赫兹 4 NMR (CDCl3) 5 〇·16 (s，6H)，〇 % (s，9H)， 2.19 (s，6H)，4·22 (s，1H)，6.48 (s，2H)。質譜：（m+H)+ = 253 ° 这二―2 一甲基-4·第砂烷氧基茉氫乙酸△酯以2.0克（1·43耄莫耳）碳酸鉀和83〇微升（7 5毫莫耳）溴化乙酸乙酯來處理在5毫升二甲基甲醯胺中之18克（71毫莫耳）256-二甲基·4_第三-丁基二甲矽烷氧基酚的溶液。將所得的溶液加熱至7 0 °C 4小時。在冷卻至室溫後，使該反應混合物分配到醋酸乙酯和3 N氯化氫之間。以稀釋之鹽水沖洗混合的有機層，覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中蒸發。利用5 %醋酸乙酯：己烷進行矽膠層析法，得到 2.03克（85% )淡黃色油狀之2,6·二甲基_4_第三-丁基二甲矽燒氧基苯氧乙酸乙酯。300兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.17 (s，6H)，0·97 (s，9H)，1.33 (t，3H，J = 6.3赫茲），2.22 (s，6H)， 4.30 (q，2H，J = 6.3赫茲），4.35 (s，2H)，6.57 (s，2H)。質譜： (M+H)+ = 356。 £· 2,6-二甲基-4-蕤甚笨氧Λ酸將4毫升3Ν氫氧化鈉，加至在10毫升甲醇中之2.03克 (6.0亳莫耳）2,6-二甲基-4-第三·丁基二甲矽烷氧基苯氧乙酸乙酯的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物3 0分鐘之後，以3Ν HC1將其酸化。容許再攪捽該反應額外的1小時，然後使其分配在水和二氯甲烷之間。以鹽水沖洗混合 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259178 A7 B7 五、發明說明（91) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的有機萃取物，並覆以無水的硫酸鈉脫水，過濾並在減低的壓力下蒸發至無水。與己烷一起研磨，得到91 〇毫克 (77%)白色固體狀之2,6-二甲基-4-羥基苯氧乙酸。300兆赫茲1H NMR (CD3OD) 5 2.18 (s，6H)，4.31 (s，2H)，6.41 (s， 2H)。質譜：（M+H)+ = 214。 £^18,38,58)-2-(2,6-二甲基-4_羥基苯氳乙醯基）胺某-3-蕤基二U第三-丁氧羰基）胺某-1.6-二苯某己烷利用標準偶聯程序（ED AC/DMF )，將得自實例21C之羧酸與得自實例1 F之胺偶聯，得到想要的化合物。300兆赫茲 1h NMR (CDC13) 5 1·40 (s，9H)，1.68 (m，2H)，2.07 (s, 6H)，2.77 (d，J = 6赫茲，2H)，2.98 (m，2H)，3.74 (m，1H)， 3.90 (m，1H)，4.10 (m，3H)，4.58 (m，1H)，5.20 (m，1H)，6·44 (s，2H)，7.10.7.30 (m，10H)。 ^~(28,3 8,5 81:2-(2,6-二甲基-4_#基笨氣乙醯基）胺基_3_轉四氤嘧啶-2-酮某）-3-甲某丁醯基）胺某-u-二苯基己烷利用TFA/CH/l2，移除得自實例21D之化合物的Boc-保護基，並利用標準偶聯程序（ED AC/DMF )將所得的胺與得自實例2 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300兆赫茲ιΗ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (CDC13) 5 0·78 (d，J = 5赫茲，3H)，0.81 (d，J = 5赫兹， 3H)，1.47 (m，1H)，2.03 (s，6H)，2_18 (m，1H)，2.62 (m，1H)， 2.80 (m，2H)，3.05 (m，6H)，3·78 (m，1H)，4.12 (m，6H)，4.37 (m，1H)，4.71 (s，1H)，6.47 (s，2H)，6.94 (br d，1H)，7.20 (m， 10H)。質譜：（M+H)+ = 645。 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（92 ) 順（± 二 t代 _2_尋雨某 _3_四藍，塞吩孽基-5-(2S_(l-四氫嘧嗆-：>__ D-3 -甲基丁醯某」| 基二1,6-二茉某氏撿 A_：_川員（土）· 2 -異丙某-3 -與某四氣碟吩小心地將乙醇鈉（16.75克，0.246莫耳）分成數次加至在 200¾升乙醇中的3-鏡基丙酸乙酯（27.25毫升，〇·24 6莫耳） >谷液中。然後將所仔的懸浮液冷卻至_2〇°c，並在2小時内逐滴加入在5 0毫升乙醇中之2-溴異戊酸乙酯（50克，0.239 莫耳）。在加成作用完成之後，將該反應加溫至周圍溫度’並攪拌3小時。將該混合物倒入6〇〇毫升醋酸乙酯和 600毫升飽和的ΝΗβΙ中。移出醋酸乙酯層，並以醋酸乙酉旨萃取液層（2 X 200毫升）。將混合的有機層覆以硫酸鈉脫水’過濾並在真空中濃縮，得到橘色的油。將該油溶解於 500亳升的甲苯中，並加入乙醇鈉（16·75克，〇·246莫耳）。將該反應混合物加熱至迴流6小時，冷卻至室溫，然後倒入冰冷的IN HC1 (235毫升）溶液中，並以醋酸乙酯（3 X 150毫升）萃取。將混合的有機層覆以硫酸鈉脫水，過滤並濃縮成油，將其直接使用在下一個步·驟中，不需進一步純化。將該粗產物加至500毫升含水10%硫酸中，並將所得的合物加熱至迴流數小時’然後冷卻至室溫並以6 ν氫氧化鋼中和，再以醋酸乙酯（ 3 X 300毫升）萃取之。將混合的有機層脫水’過濾並在真空中濃縮，得到暗葡萄色的油。 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

^OJ ϋ I ϋ I ^ i-i I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I n -I -I ^ I ϋ ϋ ϋ I I ϋ I I I I I 1259178 A7 —B7 五、發明說明（93) 藉著在75-80°C下的真空蒸餾純化粗產物（酮）。300兆赫茲 NMR (CDC13) 5 0.93 (d，J 二 9赫茲，3H)，1.03 (d5 J = 9赫茲，3H)，2.32 (m，1H)，2·55-2·70 (m，2H)，2.93 (t，J = 7.5赫茲，2H)，3.38 (d，J = 4赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 145。在20分鐘内，將氫化二異丁基鋁（86毫升，1M在THF 中）逐滴加至在〇°C下，經過攪捽之在125毫升CH2C12中上述之酮的溶液中。容許該反應混合物回溫至室溫，然後藉著小心地加入IN HC1 (255毫升）使其中止。以乙醚（3 X 15 0毫升）萃取該反應混合物，並以飽和的碳酸氫鋼、鹽水沖洗混合的醚溶液，再覆以硫酸4美脫水。在真空中濃縮該溶液，並藉著碎膠管柱層析法（10% EtOAc /己燒）純化所得的油。300兆赫茲巾NMR (CDC13) ά 1.03 (d，J = 7赫茲， 3H)，1.08 (d，J = 7赫茲，3H)，1·80 (d，J = 9赫茲，1H)，1.90 (m，2H)，2.24 (m，1H)，2_90·3·10 (m，3H)，4·36 (m，1H)。質譜：（M+H)+ = 147。 B.順（土 V2-(異丙基-3-口塞吩基）-2-（2-口比哈某）碳酸酯將二異丙基乙胺（4.65¾升，26.7毫莫耳）和二- (2 -ρ比淀基) 碳酸酯（5.42克，25.1毫莫耳）加至在40毫升CH2C12中之得自實例22A的產物（2.29克，15.7毫莫耳）中。在室溫下18 小時之後’以氯仿稀釋該反應混合物，並連續以1 〇%擰檬酸、飽和的碳酸氫鈉、鹽水沖洗，然後覆以硫酸鈉脫水；過滤並在真空中濃縮。藉著石夕膠管柱層析法（2〇% EtOAc / 己烷）純化粗產物，得到想要的化合物。300兆赫茲ιΗ NMR (CDC13) δ 1.05 (d，J = 7赫茲，3H)，1·〇8 (d，J = 7赫茲， -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

--------訂---------線II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1259178 A7 ___ B7 五、發明說明（94) 3H)，1.90 (m，1H)，2_05 (m，2H)，2.58 (dd，J = 6, 15赫茲， 2H)，3.10 (m，2H)，3.28 (dd，J = 3，12赫茲，1H)，5.47 (m， 1H)，7.12 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7·80 (m，1H)，8.41 (m， 1H)。質譜：（M+H)+ = 268。 —~~(^S，3S，5S)-2-(順（± )-2-異丙某-3-四氫卩塞吩氣甚）胺基- 3_ 复基_5_(第三-羰基）胺某-1.6-二苯基己烷將得自實例1 F的胺（791毫克，2.06毫莫耳）加至在5毫升 CH2C12中之得自實例22B之化合物（500毫克，1.87毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該反應，直到耗盡所有得自實例 22B的化合物為止。以氯仿稀釋該反應混合物，並以1〇0/。才宁檬敗、飽和的碳酸氫剩、鹽水沖洗，然後利用硫酸納脫水’過滤並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2〇/〇 MeOH/CHWl2)純化粗產物，得到想要的化合物（73%)。 300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 5 0·83·1·05 (m，6H)，1·40 (s， 9Η)，1.90 (m，3Η)，2·20 (m，1Η)，2·75 (m，2Η)，2·85 (m，4Η)， 2.95-3.15 (m，3H)，3.67-3.90 (m，4H)，4.55 (m，1H)，5·10 (m, 1H)，5.30 (m，1H)，7.10-7.26 (m，l〇H)。質譜：（M+H)+ = 557 〇 (順（± )-l，i二代·2_異丙某 _3_四氫破吩逃AUL基-3-轉基-5-(第三-工i羰某）胺某·〗6_二茉某氏梡_ 將過硫酸氫鉀製劑（〇xone)( 839亳克，137毫莫耳）和碳酸氫鈉（152毫克，1.82毫莫耳）加至在1〇毫升丙酮和〇·5毫升水中之得自實例22C之化合物（523毫克，〇 91毫莫耳）的浴液中。攪拌所得的溶液2小時，在此時有白色的沉澱物 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規"^ (210 X 297公釐"7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（95) 出現。以含水的亞硫酸氫鈉使該反應中止，並以醋酸乙酯 (2 X 1 00毫升）萃取之，以硫酸鈉脫水，過滤並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2% MeOH/CH2Cl2)純化粗產物，得到422毫克的產物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 1·20 (m，6H)，1.40 (s，9H)，1·60 (m，4H)，2.10-2.32 (m，4H)， 2_67 (m，2H), 2.75 (m，2H)，2.85 (m，2H)，3.15 (m，2H)， 3.70-3.90 (m，3H)，4.56 (m，1H)，5.30 (m，2H)，7.10-7.30 (m， 10H)。 E. (2S，3S，5S)-2-(順（土）-1，1 -二乳代·2-異丙基·3-四氮 p塞吩氧基）胺基-3-羥某·5-(28-Π·四氫嘧啶-2·酮基）_3_甲基丁醢基）胺基-1,6 -二茉基己燒利用TFA/CH2C12移除自實例22D之化合物的B〇c_保護基，並將所得的胺與得自實例2 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物（82%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 0.82 (m， 6H)，1.0-1.20 (m，6H)，1·60 (m，2H)，2·07 (m，1H)，2.25 (m， 2H)，2.65-3.20 (m，12H)，3.70 (m，1H)，3.90 (m，1H)，4.l〇_ 4.20 (m，2H)，5.07 (m，1H)，5.37 (m，1H)，5.87-5.98 (m，1H)， 6.95-7.05 (m，1H)，7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 671。實例2 3 (2S_jS，5S)-2-(^_^甲基茉氧乙醯基）胺基·3_蕤基-5彳?1 (1二^.氫喃^基）-3-甲基丁醯某）胺某-1·6-二苯某^ 酿基甲氫.某-2_ 甲將3.90克（0.026莫耳）的氰酸銀加至在18毫升甲苯中之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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1259178 A7 B7 五、發明說明（96) 1.74克（0.013莫耳）的2_乙氧丙烯醯氯中。將該混合物加熱至迴流0.75小時。容許該混合物回溫至室溫，並容許沉澱物沉降。回收上清液（9·6毫升），並加入1 8毫升的無水 DMF和5毫升EhO，冷卻至-1 5 °C 4 5分鐘，並留在冰箱中過夜。在真空中蒸發溶劑，並藉著矽膠管柱層析法（2〇/〇 MeOH/C^Cl2)純化殘餘物，得到ι·59克想要的化合物 (90.2%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 0.96 (d，J = 7赫茲， 3H)，1.0 (d，J = 7赫茲，3H)，1.37 (t，J = 7.5赫茲，3H)，2.25 (m，1H)，3.74 (s，3H)，3.97 (q，J = 7.5赫茲，2H)，4.42 (dd，J =4.5，8.0赫茲，1H)，5.25 (d，J = 12赫茲，1H), 7.68 (d，J = 12赫茲，1H)，8.55 (s，1H)，9.10 (d，J = 8赫茲，1H)。質譜： (M+H)+ = 273。 B,_2S-(1·二氳口_症-2,4_二酮基）-3 -甲某：丁齡使在1 0毫升2 N硫酸中之174毫克（0.64毫莫耳）得自實例 23 A之化合物的溶液迴流2小時，冷卻至室溫並將其留在冰箱中過夜。濃縮該混合物，並以醋酸乙酯（2 X 1 〇〇毫升）萃取殘餘物，在真空中脫水和濃縮，得到122毫克想要的化合物。300兆赫茲屯NMR (CDC13) δ 1·〇6 (d，J = 7赫茲， 3H)，1.13 (d，J = 7赫茲，3H)，2.25 (m，1H)，5.04 (d，J = 10赫茲，1H)，5.74 (d，J = 7赫茲，1H)，7.50 (d，J = l〇赫茲，1H)， 8.43 (s，1H)。 C (2S，3S，5S)-2_(2,6-二甲基笨氣乙I龜某）胺某_3_與基_5· i2S-n-二一氫i症_2,4二二酮基）-3-甲基丁醯甚、脸基4.6-二苯基己烷 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1259178 A7 ----------- B7 五、發明說明（97) 、利用標準偶聯程序（在DMF中之edac )將得自實例23B <羧酸與得自實例1Ni胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.81 (d，卜 7赫兹，3H)，〇 92 (d， J 7赫錄，3H)，218 (s，6Η)，2·23 (m，1H)，2.63 (m, 1H)， 2.85 (m，1H)，3.0 (m，2H)，3.78 (m，ih)，4.20 (m，4H)，4.58 (d，J = 10 赫茲，1H)，5·68 (dd，J = I·、7.5赫茲，111)，7.0- 7-25 (m，13H)，7 5〇 (d，】=7 5赫茲，1H)，9 5〇 (s，ih)。質譜：（M+H)+ = 640。實例2 4 ^^1^58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酸基）胺某_3_*甚人丨淀-2-酮某）-3-甲某丁醯基·|胺某-i6_二茇甚氐忮一種製備法 Α_· 2,6·二甲基茉氳λ齡將在1000毫升Η20中之2,6-二甲酚（102.8克，0.842莫耳）和氯化乙酸（159_6克，1.68莫耳），加入3-公升附有機械攪拌和水-冷冷凝器的3 -頸圓底燒瓶中。經由添加漏斗將溶解於500毫升水中之^^11(134_9克，3.37莫耳）的溶液慢te:地加至上述的混合物中，並加熱至迴流。在2小時之後。在該反應混合物中加入額外的氯化乙酸（79·4克，〇·84 莫耳）和NaOH溶液（67.2克，在200亳升水中之168莫耳）。在1 9小時之後，在該反應混合物中加入額外的氯化乙酸（39.8克，0.42莫耳）和NaOH溶液（33.6克，在100毫升水中之〇·84莫耳），並持續迴流，直到耗盡起始的酚為止。在冰水浴中冷卻該反應燒瓶，並以濃HC1將其酸化至 -100- ϋ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259178 五、發明說明（册） PH小引起沉殿物的形成。在冰浴中檀掉所得的於時，然後將其過濾。將固體溶解於熱(1〇〇t)水中再：冷，使產物結晶成白色的板狀，熔點=〗3 6 _ U 7 、'二二 78.8 克，52%， ’屋量胺基）·] 二茉甚 p,、坪土項將草醯氯（36.3毫升，〇·42莫耳）加至在5〇〇毫升甲苯中之 2,6-二甲基苯氧乙酸（50克，〇28莫耳）的於漿中，接著再加入5滴DMF，並在室溫下攪摔3〇分鐘，然後在55。〇下 1.5小時。在旋轉式汽化器上移除甲苯，並在真空中移除殘餘的揮發物，獲得黃褐色油狀之2,6_二甲基苯氧乙醯氯，5 5 克，1〇〇%。線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將[2S，3S，5S]-2-胺基-3-羥基-5-第三-丁氧羰基胺基^6-二苯基己烷X 〇·5琥珀酸鹽（ιη·9克，〇·25莫耳）裝入2公升、附有機械攪拌的3_頸圓底燒瓶中。加入NaHC〇3 (106 克’ 1,26莫耳）、600毫升H20和600毫升EtOAc，並激烈地授掉’直到所有的固體均溶解為止（丨5分鐘）。減慢攪拌，並經由添加漏斗以窄流將2,6-二甲基苯氧乙醯氯和EtOAc (1〇〇毫升）加入。在攪摔3 〇分鐘之後，耗盡起始物質 (HPLC分析），並分離出層次。以EtOAc萃取液層，混合有機層’並以200毫升1M NaOH、200毫升的10% HC1、 200毫升鹽水沖洗，覆以MgS〇4脫水，過濾並濃縮，得到白色固體狀之想要產物。 —~6-二甲某茉氫乙醯基）胺基-3-羥基-i- 101 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q χ 297公楚） 1259178

五、發明說明（"） ^|^^11^_^基胺基>)-1,6-二苯某己烷混合（28,3 8,5 8)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5_(第三-丁氧羰基胺基二苯基己烷（1751克，〇·32莫耳）和500毫升CH2C12，並加以攪拌。加入CF3C02H (249毫升’ 3.2莫耳）並攪掉2〇_25分鐘，然後將該反應混合物倒入含有1000毫升水和200亳升CH2C12的分液漏斗中。小心地搖盪所得的混合物，並分離出層次。再次以5〇〇毫升的水冲洗有機層，然後以3 X 500毫升NaHC03沖洗，最後以 500晕升鹽水沖洗。將有機溶液覆以MgS〇4脫水，過濾並 k縮’得到金黃色的油，將其抽吸成一團泡沫，將3〇〇毫升二乙醚加至粗產物中，並劇烈地搖盪至溶解。在數分鐘内固體開始形成結晶，且該混合物變成黏稠狀。加入足夠的二乙醚使該混合物得以攪掉，並在室溫下攪拌該混合物 1小時。過濾該固體並將其風乾，得到丨丨5克白色針狀的想要產物，產量8 1 %。將HC1 /二乙醚之溶液加至濾液中，使殘餘的產物以hcI 鹽之形式沉澱出來。藉著過濾收集略帶淡紅色的固體，小心地將該固體保持在充滿N2之中，同時以乙醚使其潮濕。在脫水之時，將該胺鹽移至分液漏斗中，並以CH2Cl2和 NaHC〇3 (含水的）萃取之。以鹽水沖洗有機層，覆以 MgSCU脫水，濃縮並以上述方式處理，得到額外的i 5克想要產物，總產量為91%。 D· .1L袭基苄1_基-3-胺甚在1 2公升3-頸圓底燒瓶中，加入乙酸異丙酯（6 5公 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q x 297公釐) 一---— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 五、發明說明（10() 升）。在冰水浴中將溶劑冷卻至代，並-次加人3-胺基小丙酮（、1· 14么斤，莫耳，215當量厂在這個迅速授摔勺/合液中方、2小時内逐滴加入氯化甲酸苄酯（1.20公斤， 3莫耳1 .〇田里），同時將燒瓶的内部溫度維持在10〇C 至J 15 C之間S加成作用完成之後，容許在到之間攪拌該反應混合物額外的〇·3小時，在這段時間之後一人加入水（3 · 5么升），然後分配該溶液，並以額外2 X 3$ 公升的水沖洗。將有機層覆以碳酸鉀脫水並濃縮之，得到固體，將其溶解於過量的乙酸異丙醋中，並藉著將該化合物加至庚烷中而使其從溶液中沉澱出來。在氮氣下過濾固 fa，得到1.20公斤（82% )無色固體狀之想要產物。 I N-羰某氧基_3_脖基丙越：混合335耄升二甲亞砜和9公升的二氯甲烷，並冷卻至_48 °C。在25分鐘内加入313亳升的草醯氯，以便維持溫度低於_40°C。冷卻至-48°C，並加入溶解於升二氯甲烷中之500克N-Cbz-3-胺基-1-丙醇，以便維持溫度低於_4〇t：。經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣在-45 °C下攪拌額外的1小時。以能夠將溫度維持在_4〇 π 以下的速度加入1325毫升三乙胺。在_4(rc下攪拌額外的 1 5分鐘之後’容許將該混合物回溫至_3〇它，然後加入2 5 公升20%含水的磷酸二氫鉀。攪拌i小時，然後分離出層次，以鹽水沖洗有機層，並以硫酸鎂將其脫水。將所得的醛保留在-20°C的溶液中，直到需要為止。 EL_Ν-(Ν·(卞乳談基-3-胺基）丙基）纈脖酸甲西誇在5公升3-頸圓底燒瓶中加入實例24Ε之粗產物（未經過 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' --- 1259178 A7 B7__ 五、發明說明（10》層析的）（115克’ 0.555莫耳，1.0當量），接著加入水（4⑻ 毫升）和甲醇（ 1600毫升）。在整個反應過程中，將該反應混合物維持在25°G。在該溶液變成均質化之後，一次加入 (S)-纈胺酸甲酯氫氯化物（90.2克，0.538莫耳，0.97當量），接著按順序迅速加入乙酸鈉三水合物（丨5丨克，丨· i i 莫耳，2.0當量）和氰基硼氫化鈉（73.2克，；ι.17莫耳，21 當量）。容許在室溫下攪拌該反應混合物〇·5小時，並在真空中濃縮，以便移除所有存在的甲醇。在該溶液中，加入飽和的含水碳酸氫鈉（400毫升），並以乙酸異丙g旨（丨公升）萃取該混合物。以水（2 X 400毫升）沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水並濃縮之，得到1 5〇克的粗產物，將其溶解於乙酸異丙酯（ 300毫升）和庚烷（2400毫升）中。使無水的HCi在其中起泡，並在該溶液中有油狀的固體沉澱出來。拋棄固體以外的液體，並將其溶解於二氯甲烷（3公升）中。以水 (600毫升）和飽和的含水碳酸氫鈉（6〇〇毫升）沖洗該溶液，並覆以硫酸鈉脫水。在真空中濃縮，得到丨〇5克（59%)淡黃色油狀之想要產物。化_以-(3-胺某）丙基纈胺酸甲酯在3公升燒瓶中加入實例24F的產物（120克，0.372莫耳）和甲醇（1公升）。容許該溶液在阮内鎳（18〇克）的存在下授拌1小時。在藉著過濾移除阮内鎳之後，加入2 ^ 克）’並容許在6 0磅/平方英吋的氫氣壓力下檀拌該溶液 1 2小時。以氮氣吹掃該溶液，並再度在6 〇磅/平方英吁的氫氣壓力下額外的1小時。過濾該溶液並濃縮之，得到6 ^ -104- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨齡經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（哗克的油（90% )。在該油中加入甲苯（12〇亳升），並再次於真空中濃縮該溶液，得到想要的產物。 ii：_2 S - (1 -四重▲ p足-3 -嗣基）-3 -甲某丁酸甲酉旨在附有攪拌棒的5公升3-頸圓底燒瓶中加入實例24G之粗產物（150克，0.8莫耳）和二氯甲烷（3·2公升）。在25分鐘内慢慢地分批加入羰基二咪唑（232克，1.44莫耳，1.8當量）。容許該溶液在周圍溫度下攪拌4 〇小時。在1小時之内加入水（200毫升），並小心地攪拌，直到沒有更多的氣體發生為止。在正在攪拌的溶液中慢慢地加入35% HC1之溶液’直到該溶液變成酸性為止。然後使該溶液分配，並以水（2 X 300毫升）沖洗。將有機層覆以硫酸鈉脫水並將其濃縮，得到126克（74%)無色固體之想要產物。 I. 2S_(1_四氫p密咬-2-酮某V3 -甲基丁酸甲醋在附有攪拌棒的1 2公升3-頸圓底燒瓶中，加入實例24h 之產物（126克，0.58 8莫耳）、水（1.3公升）和THF (3.9公升）。將該溶液在冰浴中冷卻至〇 °C，並一次加入氫氧化鍾單水合物（74克’ 1.76莫耳，3.0當量），迅速地加以攪拌。容許在0 °C下攪拌該溶液1 4小時。然後藉著慢慢地加入50%含水磷酸將其酸化至pH 11，並在真空中移除 THF。以乙酸異丙酯（2公升）沖洗液相，接著藉著慢慢地加入35%含水HC1將pH值酸化。然後以醋酸乙酯（5 x 2.2 公升）萃取液層。濃縮混合的有機層，得到白色固體狀之想要產物（105克）。然後藉著加入乙酸異丙酯（500亳升）和乙醇（1 5毫升）純化該化合物，並將該溶液煮沛，並加以迅 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線» 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -I ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ -H ^1 ϋ ^1 ϋ ^1 一 1259178 A7 B7 五、發明說明（叫速地攪拌，直到5 〇毫升的溶劑蒸發為止。將該溶液冷卻至0 °C並過濾之，得到9 2克（75% )純的想要產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) J· (28,3 8,5 8)-2-(216-二甲某苯氣乙醯基）胺基-3-羥基-5-「2S-(1-四氫嘧啶-2-酮某V3-甲基丁醯基1胺某-1.6-二笨基己燒在2公升3-頸圓底燒瓶中，混合實例MC (100克，0.22 莫耳）、實例241之產物（44.8克，0·22莫耳）和75〇毫升 DMF，並在冰/水浴中冷卻該混合物。加入HOBT (90.9 克，0.67莫耳）、EDAC (86克，0.45莫耳）和三乙胺（62.5 毫升，0.45莫耳），並移開冰浴，容許攪拌該反應混合物，並加溫至室溫5小時。以1000毫升IPAC稀釋該反應，並以10 0 0晕升水使其中止。搖盪該混合物並分離之，以1 X 400毫升IPAC萃取液層，以1 X 400毫升10% HC1、1 X 5 0 0愛升NaHC Ο3沖洗有機物，以1 〇〇毫升己貌稀釋，然後以4 X 500毫升水，1 X 500毫升鹽水沖洗，覆以MgS04脫水，過濾並濃縮之，得到白色泡沫狀之想要產物。實例2 5 (2S，3S，5S)-2-(2,6·二甲基苯氣乙酸基）胳甚勒基_5-|"2S_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Π-四氫嘧啶·2,4-二酮基）-3 -甲某丁醯某1胺某二笨基己燒 Α· Ν-(2-甲氧羰基）乙基-L-纈胺酸第三·丁船將9.0毫升丙烯酸甲酯加至在1〇毫升甲醇中之i 73克l —顯胺酸酸第三-丁酯的溶液中。將該溶液加熱至迴流過夜。再加入另外0.9克毫升丙晞酸甲酯，並持續迴流2 4小時。 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（在真空中蒸發溶劑’並藉著矽膠管柱層析法（20%在己烷中之醋酸乙醋）純化粗產物，得到2.435克想要的產物 (93.9%)。300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) δ 0.91 (d，J 二 3.5赫茲，3H)，0.93 (d，J = 3.5赫茲，3H)，1·47 (s，9H)，1.85 (m， 1H)5 2·47 (t，J = 7赫茲，2H)，2.68 (m，1H)，2.81 (d，J = 6赫兹，1H)，2·95 (m，1H)，3·68 (s，3H)。質譜：（M+H)+ = 260。 B. N_-(2-幾基）乙基-L-纈胺酸第三-丁酉旨將在10.8毫升水中之0.415克氫氧化鋰單水合物加至在5 亳升THF中之1.86克得自實例25A之產物的溶液中。在40 分鐘後，加入10.8毫升in HC1。將反應混合物蒸發至無水，並加入無水的吡啶，並蒸發至無水兩次。將該殘餘物 ✓谷解於2 5毫升乙猜中’並加入〇. 6 2毫升無水ρ比淀。在該溶液中加入2.02克N，Nf-二琥珀醯亞胺碳酸酯。攪拌該反應混合物3·5小時。在真空中移除溶劑，並加入9 〇毫升THF，接著加入1.43毫升濃氫氧化銨。容許該反應進行過夜。過濾該反應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，並以破酸氫鈉、鹽水沖洗，並以無水的硫酸鈉將其脫水。在濾掉脫水劑之後，在真空中濃縮濾液，並藉著矽膠管柱層析法（5% MeOH在CH2C12中），得到1.19克 (68%)想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 6 0.95 (d，J = 7赫茲，3H)，0.97 (d，J = 7赫茲，3H)，1·48 (s，9H)， 1.93 (m，1Η)，2.37 (m，2Η)，2·65 (m，1Η)，2.95 (m，2Η)，5.30 (br s，1H)，7.85 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 245。 0.28-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮某）-3-甲某丁酸第三-丁酯 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1259178 Α7 Β7 五、發明說明（10$ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將在1 0毫升THF中之〇·92克得自實例25B之產物的溶液和1.83克竣基二咪峻（CDI)迴流2 6小時。然後再加入1.83 克CDI ’並再度迴流該溶液7 2小時。在真空中蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，以水、飽和的碳酸氫鈉、稀氫氯酸沖洗，然後再以鹽水沖洗。將有機層脫水、過濾並在真空中濃縮。藉著碎膠管柱層析法（2 %到5 %在 CH2C12中之MeOH)純化粗產物，得到〇_54克（52%)想要的化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) 5 〇·96 (d，J = 7赫兹， 3H)，1.05 (d，J = 7赫茲，3H)，1.48 (s，9H)，2.20 (m，1H)， 2.66 (m，2H)，3.43 (m，1H)，3.75 (m，1H)，4.63 (d，J = 9赫兹， 1H)，7.35 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 271。 D· 2S-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮某）-3•甲某丁酩在〇°C下攪拌在5毫升三氟乙酸中之0.53克得自實例25C 之化合物的溶液1.25小時。在真空中蒸發溶劑，脫水並藉著矽膠管柱層析法（2% MeOH/4% HOAc在CH2C12中）純化’得到0.36克想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (DMSO-d6) 6 0.86 (d，J = 7赫茲，3H)，0.97 (d，J = 7赫兹， 3H)，2.15 (m，1H)，3·40 (m，4H)，4·39 (d，J = 1〇赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 215。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —~~-二甲基苯氣乙龜基）胺基-3-幾基-5· 氳嘧走_-2,4-二酮基V3-甲基丁醯基1胺某_1 二笨基己嫁▲ 利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )將得自實例i Ν之胺基化合物與得自實例25D之酸偶聯，得到想要的化合物 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇6) (68%) ° 300 兆赫茲 iH nmr (CDC13) 5 0.83 (d，J = 7赫兹， 3H)，0·88 (d，J = 7赫茲，3H)，i 8〇 (m，2H)，2 2〇 (s，6H)， 2.40 (m，1H)，2.58 (m，1H)，2.80 (m, 1H)，2.92 (m，1H)，3.05 (m，3H)，3.65 (d，J = 5赫茲，1H)，3 83 (m，1H)，4 2〇 (m，5H)， 6.18 (d，J = 9赫茲，1H)，7 〇_7 38 (m，14H)。質譜：（m+h)+ = 643。實例2 6 (2S，3S^5S)_2-(^^_^^ 苯氧乙醯基）胺基-3-蕤某-5-「2S- (4-氮雜-1-四歲基）_3_甲基丁醯某1胺某-ΐ·6-二1 基己烷三-丁氣羰基-N(2V烯丙某肼將19.0克碳酸鉀加至在5〇毫升乙腈中之1818克第三-丁氧羧基保護之胼的溶液中，接著加入丨丨9毫升烯丙基溴。將該反應混合物加熱至迴流總共3小時，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，以飽和的碳酸氫鈉沖洗，並以無水的硫酸鈉將其脫水再過濾之。在真空中濃縮之後’藉著矽膠管柱層析法（2〇% EtOAc /己烷）純化粗產物’得到4·47克想要的產物。300兆赫茲iH nmR (CDC13) 5 1·45 (s，9H)，3.46 (m，2H)，4.0 (br 1H)，5.10 (m，2H)， 5.83 (m，1H)，6.0 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 173。 l· N⑴-第三-.XAi炭基_Nm·烯丙某-Nm-芊氣蕤甚η井將4.69克芊氧羰基氧基琥珀醯亞胺加至在1 5毫升DM]p中之4.8克得自實例26A之化合物的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物7 2小時，並在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（1〇7) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 解於醋酸乙酯中，以飽和的碳酸氫鈉沖洗，並以無水的硫酸鈉將其脫水。藉著矽膠管柱層析法（20%到50% EtOAc，在己燒中）純化在濃縮後獲得的粗產物，得到5 27克想要的化合物。300 兆赫茲NMR (CDC13) (5 .1.43 (br s，9H)， 4.15 (br s，2H)，5·18 (s，2H)，5.20 (m5 2H)，5.82 (m，1H)， 6.39 (br s，1H)，7.36 (m，5H)。質譜：（M+H)+ 二 307。第三-氧羰基_N〇•甲醯某甲基_Nm-芊氣羰基胼利用無水的冰/丙酮浴將在100毫升甲醇中之6 5克得自實例26B之化合物的溶液冷卻。使臭氧在其中起泡丨75小時’直到持續呈淡藍色為止。使空氣通過該溶液1 〇分鐘’然後加入1 5.6毫升二甲硫，並容許該反應混合物逐漸地回溫至室溫過夜。在真空中蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於醋酸乙酯中’再以水沖洗，然後以鹽水沖洗數次。以無水的硫酸鈉將有機層脫水，過濾並在真空中濃縮，得到 7.2克想要的化合物。300兆赫茲iH NMr (CDCl3) δ丨.40 (br s，9H)，4·35 (m，2H)，5.20 (s，2H)，6.65 (br s，1H)，7.36 (s，5H)，9.70 (br s，1H)。質譜：（M+NH4)+ = 326。氧羰基基胼某]乙某· L-纈胺酸甲酯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將3 _ 5 5克L -纈胺酸甲酉旨氫氯化物加至在1 ο ο毫升甲醇中之7.2克得自實例26C之化合物的溶液中，接著加入348克乙酸鈉和1.33克氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌該反應混合物過夜。過濾該混合物並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2% MeOH在CHfl2中）純化粗產物，得到58克想要 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（108) 的化合物。300 兆赫兹 4 NMR (CDC13) (5 0_90 (d，J = 6赫么么，6H)，1.43 (br s’ 9H), 1.87 (m，1H)，2.60-3,0 (m，4H)， 3.72 (s，3H)，5.18 (s，2H)，7.37 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 424 ° E. 2S-丨4·^氫羧基亂雜·1-四氡喊喊_2-酮某甲某丁酸甲酯在▲溫下’在就氣之下揽掉在20¾升HC1和二氧六環中之2.4克得自實例26D之化合物的溶液1小時。在真空中蒸發溶劑，並以飽和的碳酸氫鈉沖洗殘餘物，並以醋酸乙酯萃取之。將有機層脫水，過濾並在真空中濃縮。將粗產物物溶解於2 8毫升CHAl2中，並加入〇·56克羰基二咪唑。將該溶液留在室溫下4 8小時。移除溶劑並藉著碎膠管柱層析法（10%到30% EtOAc在CH2C1^)，得到〇_78克想要的化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) 5 0.90 (d, J = 7赫兹， 3H)，0.98 (d，J = 7赫茲，3H)，2.17 (m，1H)，3.34 (m，1H)， 3.61 (m，2H)，3.72 (s，3H)，3.98 (m，1H)，4.71 (d，J = 1〇赫兹， 1H)，5.20 (s，2H)，6.72 (br s，1H)，7.38 (m，5H)。質譜： (M+H)+ = 350。 L 2S-(4·苄氧羰基氮雜二1_四氤嘧啶_2_酮甚）_3甲某丁酩在含水的二氧穴環中，利用氫氧化鋰將〇·78克得自實例 26Ε4化合物水解，得到〇.35克想要的化合物。3〇〇兆赫茲 NMR (CDC13) 5 0.85 (d，J = 7赫茲，3Η)，1.04 (d, J = 7 赫！么，3H)，2·40 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3.80 (m 2H)，3.95 (d，J = 10赫茲，ih)5 5.20 (s，2H)，7.30 (s，ih) 7.36 (s，5H)。質譜：（M+H)+ = 330。， ---------------------^---------^ ------------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -111 -

1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇9) ~^^，5S)-2-(2,6·二甲基苯氧乙醯某胺某-3_蕤某-5_ 羰基氮u -四氫嘧啶-2-酮某甲基丁醯某1胺二笨某己烷利用標準偶聯程序（EDAC/DMF )將得自實例丨N之胺基化合物與得自實例26F之酸偶聯，得到想要的化合物 (36%)。300 兆赫茲 iH NMR (CDCl3) 6 〇 72 (d，j 二 7赫茲， 3H)，0.83 (d，卜 7赫茲，3H)，2 2〇 (s，6H)，2 65 (叫 1H)， 2.83 (m，1H)，3.0-3.10 (m，4H)，3.90 (m，1H)，6.65 (m，1H)， 7.0-7.35 (m，18H)。質譜：（M+H)+ = 764。 —~C2^3S，5$)-2-(2,6_二甲基苯氧乙醯某）脖基_3_勒某、％ UMi^A·,·,·雜-1-四氫嘧啶-2-酮某V3-甲某丁 _某1胺甚_彳士苯基己炮利用10%鈀碳作為催化劑，藉著氳解作用將得自實例 26G之化合物的+氧羰基保護基移除，得到想要的化合物。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 0.83 (d，J = 4.5赫茲， 3H)，0.86 (d，J = 4·5 赫茲，3H)，1.80 (m，1H)，2.20 (s，6H)， 2.58 (m，1H)，2.67 (m，1H)，2.90 (m，2H)，3·0 (m，1Η)，3·8〇 (m，1H)，4·20 (m，3H)，6.72 (m，1H)，7.0 (m，2H)，7.20 (m， 11H)。質譜：（M+H)+ = 630。實例2 7 (2S,3S,5S)-2-(2,6 - ^一甲基苯乳乙酸基）胺基輕某_5·「2^ 氳嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基^基_6_甲某色烷 A. (2S，3S，5S)-2 -胺基-3-#垔基·5_(第三-丁氧幾基胺基）_ι_苯 ---------------------訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -112 1259178

五、發明說明（11〇) 基Jii-甲基廢烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 依據在實例1 A到實例lF-丨中描述的程序，但是在實例 1 C中以氯化：f基鎂來取代氯化異丙基鍰，得到想要的化合物。300 兆赫茲 NMR (CDC13) 5 0.88 (d，j 二 7赫茲， 3H)，0.92 (d，J : 7赫兹，3H)，1·43 (s，9H)，1.5(M.8〇 (m，4H)， 2.55 (m，1H)，2·90 (m，1H)，3·〇 (m，1H)，3·54 (m，2H)，4 62’ (m，1H)，7.30 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 337。 —~Clg，3S，5S)：：2-(2,6·二甲某苇氧乙醯基、胺甚舞甘严 (-第三-丁氧羰墓胺基基-6-甲某庵梡利用標準EDAC偶聯程序，將得自實例27A之胺基化合物與彳于自實例1 Η之版偶聯，得到想要的化合物。3 〇〇兆赫兹1H NMR (CDC13) 5 0.85 (d，J = 7赫茲，3Η)，0.90 (d J = 7 赫兹，3H)5 1.43 (s，9H)，1.70 (m，2H)，2·20 (s，6H)，3.03 (d， J = 8赫茲，2H)，3.42 (m，1H)，3·80 (m，1H)，4.20 (m，2H)， 4.22 (s，2H)，4.55 (m，1H)，7.0 (m，3H)，7.30 (m，5H)。質譜··（M+H)+ = 499。 ^一-(l_S,3S，5S)-2-(2,6-二甲某苯氣乙醯基）胺基-3-與其_$_脸基-1-笨基-6-甲基庚fe 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利用實例1 N之程序，將得自實例27B之化合物的第三-丁氧羰基保護基移除，得到想要的化合物。300兆赫茲巾 NMR (CDC13) 5 0.90 (d，J 二 3赫茲，3H)，0.94 (d，J = 3赫兹， 3H)，1.60 (m，4H)，2.20 (s，6H)，2.85 (m，2H)，3.0 (m，1H)， 3.85 (m5 1H)，4.20 (m，2H)，7.0 (m，2H)，7·35 (m，6H)。質譜··（M+H)+ = 399。 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（111) ^ (2S，3H^L1^_2,6_二甲基笨氣乙醯某）胺某-3-衮某-5- L2_s-(i-四崖i症-2_酮某V3_甲基丁醯基1胺某-苯甚-ή_甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基庚烷利用標準偶聯程序（EDAC/DMF )，將得自實例27C之胺基化合物與得自實例2 Α之酸偶聯，得到想要的化合物。 300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) ά 0.88 (m，12H), 1.67 (m，2H)， 1.90 (m，1H)，2.20 (s，6H)，3.0 (d，J 二 8赫茲，2H)，3.22 (m， 4H)，3.67 (m，1H)，3.77 (m，1H)，4.20 (s，2H)，4.40 (m，1H)， 4.76 (m，1H)，7.0 (m，3H)，7.30 (m，5H)。質譜：（m+H)+ = 581 ° 實例2 8 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基笨氣乙醯基）胺其-3_轉某-5_[~2S- (1-四氫嘧H4-二酮基V3-甲基丁醯某]胺基·ι_苽某_6-甲基庚燒經濟部智慧財產局員工消費合作社印製利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，將得自實例27C之胺基化合物與得自實例25D之酸偶聯，得到想要的化合物。 300 兆赫兹NMR (CDC13) 5 0.83 (d5 J = 7赫茲，6Η)，〇.92 (t，J = 7赫茲，6Η)，1.73 (m，2Η)，2.18 (s，6Η)，2.30 (m，1Η)， 2·62 (m，2H)，3.03 (m，2H)，3·45 (m，1H)，.3.55 (m，1H)， 4.72 (m，2H)，4.20 (m，4H)，6.40 (br d，J 二 9赫茲，m)，7.0 (m，3H)，7.30 (m，5H)，7.62 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 595 ° 實例2 9 (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）|基-3-與某-5_『28- -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（112) Q - κ風p比喷-2，3 -二g同基V 3 -甲基丁酿某1脸基二】· 6 _二采基^ 己烷 ^~~28-(4-苄氧氣_基-1-六鐘‘？比畊-2,3-二酮篡、-丄立_甲某丁醭^ 甲酯將0.79克草醯二咪唑加至在20毫升甲苯和1〇亳升乙腈中之0.77克N-(苄氧羰基胺基）_乙基-L-、纈胺酸甲酿的溶液中。將該反應混合物保持在5 0 t：下2 4小時，並加入〇.2克的草醯二咪唑。將該反應混合物保持在5 〇 t下另7 2小時在真空中蒸發落劑’並藉奢碎膠管柱層析法（1 〇 % EtOAc，在CH2C12中）純化粗產物，得到想要的化合物。 300 兆赫兹 4 NMR (CDC13) 5 0.95 (d，J = 7赫茲，3H)，U3 (d，J = 7赫茲，3H)，2·20 (m，1H)，3.60 (m，1H)，3.73 (s，3H) 3.85 (m，1H)，4_0 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.90 (d，J 叫〇赫兹， 1H)，5.36 (s5 2H)，7.20 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 380。六氫吡畊-2·3-二酮某）·3-甲某丁酩甲藉著氫解作用，利用10% Pd/C作為催化劑，將得自實例 29A之化合物的芊氧羰基保護基移除，得到想要化合物。 300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) 5 0.95 (d，J = 7赫茲，3H)，1·〇3 (d，J = 7赫茲，3Η)，2·2〇 (m，1H)，3 5〇 (m，3H)，3 74 (s，3扣， 3.83 (m，1H)，5.0 (d，J = 10赫茲，1H)，7·30 (br s，1H)。質譜··（M+H)+ = 229 〇 —~^^^1^1二2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺某-3_蕤甚 [2S (1 ~~-2,3-二酮基）-3_甲基丁酿基1胺某_1,6-基己烷 -115- ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^—-----^------------------------ 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（113) 利用實例1M之程序將得自實例mb之甲酯水解，並利用標準EDAC偶聯程序將所得的酸與得自實例丨N的胺基化合物偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲lH NMR (CDci3) 5 0.82 (d，J 二 6赫兹，3H)，0.85 (d，卜 6赫茲，3H)，丄 8〇 (m， 2H)，2.18 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2.65 (m，1H)，2.82-3.0 (m， 4H)，3.30 (m，3H)，3.70 (m，1H)，3.82 (m，1H)，4.22 (m, 3H)， 4.54 (d，J = 10赫茲，1H)，6.30 (br，s，1H)，6.65 (br d，1H)， 7.0-7.30 (m，13H)。質譜：（M+H)+ = 643。實例3 0 (2..3,3 S,5 S)-2-(2,6- 一甲基笨氧乙酿某）胺某_3_與基_5_「28_ L4-氮雜-4,5-脫氫二1-嘧啶-2-酮某）-3-甲某丁醯某1胺基-1>6_ 二苯基己烷 A. 2S-(4-ML雜-4,5 -脫览-1-口密淀-2-嗣基）-3-甲基丁酸從實例26F之水解產物混合物中，在管柱層析（5〇/〇 MeOH/5% AcOH，在CH2C12中）之後分離出想要的產物，產量 12.5%。300 兆赫茲 4 NMR (CD3〇D) 5 0.93 (d，J = 7 赫茲，3H)，1.04 (d，J = 7赫茲，3H)，2.20 (m，1H)，3.92 (dd，J 二 15，3赫茲，1H)，4.0 (dd，J = 15，3赫茲，1H)，4.50 (d，J = 10赫茲，1H)，6.95 (t，J = 3赫茲，1H)。質譜：（m+H)+ = 334 ° 8.(28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺某-3_蕤某_% f2S-(4 -氮雜-4,5 -脫氫- l-^p定-2 -嗣基）-3-甲基丁胺某_ 1,6-二笨基己烷利用標準偶聯程序（ED AC/DMF )’將得自實例1 n之化合 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） %------- —訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（114) 物與得自實例3〇A之酸偶聯，得到想要的化合物（7〇% )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 5 0.80 (d，J = 7赫茲，3H)，0.85 (d，J 二 7赫茲，3H)，1.75 (m，2H)，2·15 (m，1H)，2.20 (s，6H)， 2.62 (m，l Η)，2·85 (m，1H)，3·02 (m，2H)，3.55 (m，2H)，3·80 (m，1H)，4·20 (m5 4H)，6.38 (br d，1H)，6.72 (t，J = 3赫茲， 1H)，7.0 (m，3H)，7.22 (m，10H)，7.63 (s，1H)。質譜： (M+H)+ = 628。實例3 1 皇^密啶-2-酮某）-3 -甲基丁醯基）胺基丁基i-(4aS.8aSV異4 f林-3 (S) _ # Bi 脸可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )，藉著將實例 2 A之產物與順第三-丁基-十氫_2-[2(R)-羥基_4•苯基-3(S)_胺丁基]_(4aS，8aS)·異喹啉-3(S)-羧醯胺（揭示於PCT專利申請案第W09426749號和1993年3月23日發布之美國專利第5,196,438號中，將兩者合併於此以作為參考）偶聯，來製備標題化合物。實例3 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製凰->1-第三-丁甚-十氫—2_『2(1〇-羥基—4_笨硫基_3(8>)_(28-(1-M氫喊症-2-B同其）·3 -甲基丁醯基）胺某丁基M4aS，8aSV異邊_^ 3(SV藉醯胺可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )，藉著將實例 2八之產物與順-义第三-丁基_十氫-2-[2(11)-羥基-4-苯硫基-3(S)-胺丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧醯胺（揭示於1995年 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（115) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4月1 3曰公告之pCT專利申請案第w〇95/〇9843號和1996年 1月1 6日發布之美國專利第5,484,926號中，將兩者合併於此以作為參考）偶聯，來製備標題化合物。實例3 3 轉某苯基-3-〔2S-n-四氤嘧啶-2·酮基上胺基）丁基）·Ν-異丁某-茇碏醯脸可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)，藉著將實例 2A之產物與心胺基-N-((2順，3S)-2-羥基-4-苯基-3-胺基）-丁基）-N-兴丁基-苯績酸胺（揭示於1994年3月17日公告之 PCT專利申請案第w〇94/05639號中，將其合併於此以作為參考）偶聯，來製備標題化合物。實例3 4 4_^=AiAi2S，3S，5S)-2_(2，^^ 笨氣乙醯某）胺甚· 基安基-1,6-二茉基己烷的古法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在裝設有機械攪捽子、J-Kem溫度探針、滴液添加漏斗和無水氮線路的1公升3-頸燒瓶中，裝入3〇〇克（54.87毫莫耳）實例1 I之產物和120亳升乙腈。將所得的淤漿冷卻至 0-5 °C，並慢慢地加入54.1克（ 549毫莫耳）37%的含水氫氯酸，在加成作用期間，維持内部溫度不超過+5t：。在〇_5 C下攪拌該反應混合物，並定期取出試樣，藉著hplc (Zorbax管柱，移動相二1:1乙腈/0.1%含水磷酸，流速=15 耄升/分鐘，在205毫微米處檢測）分析起始物質的消耗。在授拌3小時之後完成該反應。藉著慢慢地加入1 〇 $毫升 20%含水氫氧化鈉使該反應中止。在加成作用期間再度維 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1259178 五、發明說明（1!6) 持内4溫度不超過+ 5 。一曰^改备、、 j 士 H 3 L 旦4貫該反應混合物的P Η值為鹼性，便將該溶液回溫至室溫。加入醋酸乙酯（18〇毫升）並加以攪拌’在沉降之後分離出下層的液相並將其拋棄。然後以105毫升1〇%含水氯化鈉沖洗有機相一次。使標題化合物從丨2毫升/克的丨：2醋酸乙酯/庚烷中結晶 (產量 80-85%)。 ^~^MAX2_S，3S，5S)-2-(2，^ 甲某茇备 Λ 醢甚、胺基- 基·5_胺基二】，6_二茉某己悅的在附帶有機械攪拌棒和溫度計的圓底3_頸之1公升燒瓶中，加入實例11之產物（51.6克，0·095莫耳）和100毫升冰 St酸。在所得的懸浮液中一次加入35%含水的Hci (丨〇·5 毫升’ 0.103莫耳）。容許在n2氣壓下攪拌該溶液3小時，在此時加入額外的1〇·5毫升35%含水的HC1。在額外的1.5 小時之後，將反應燒瓶浸入冰浴中，並以維持該燒瓶之内部溫度低於30°C的速度加入NaOH溶液（16毫升，0.198莫耳）。加入水（200毫升），並以4 X 200亳升的乙酸異丙酯來萃取該混合物。以2.5M NaOH (2 X 20毫升）、1〇〇毫升 H2〇、鹽水沖洗混合的有機層，覆以Na2S04脫水，過濾並在真空中濃縮，產生39.7克（94%)無色固體狀之（粗）產物，經由HPLC超過95%的純度。可藉著將產物溶解於200 毫升異丙醇中，在蒸氣浴中加熱，容許冷卻至〇_5 °C並加以攪拌，來一步純化產物，產生32.2克（76%)想要的產物，熔點=13 1 °C。實例3 5_ -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — 111 — i I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178

a^n- 另一種丁酸的可根據1996年6月28日申社士” ^ δ W甲叫 < 吴國專利甲請案第 0 8 / 0 8 / 6 71，8 9 3號中揭示的程岸办制扪缸序來製備N-苯氧羰基_L_纈胺酸，將其合併於此以作為參考，且其包括下列方法。在裝射有架空攪拌子、冷卻哭 ^ ^ ^ P杂、p Η值探針和熱電偶的反應器巾，加入氯化鋰（15.6£，386莫耳）、l_纈胺酸 (26.0公斤，222莫耳）、中性礬土 (8」公斤，15〇篩目，

AldriCh)*156公斤的蒸餾水。攪掉這不均勻的混合物並冷卻至-WCKC。以㈣含水的氫氧化|£將印值調整到 10.1。將預先冷卻（-20°c)的氯化甲酸苯酯（36 6公斤，234 莫耳）加入’同時將溫度維持在_9t：以下，並在反應期間利用連續加入10%含水的氫氧化鋰來控制P H值（將p H值維持在9 · 5到10.5的範圍内，目標是1 〇 · 〇 )。在大約-14 C下攪拌該反應2小時。通過矽藻土過濾該反應混合物，並以4 2公斤的蒸餾水沖洗濾餅。以甲基第三_ 丁醚（6 5公斤）萃取含水的濾液，以移除殘餘的酚。然後將液相冷卻至0-5 °C ’並與200公斤甲苯混合。利用25% (重量/重量）硫酸將經過攪拌的兩相溶液調整成pH值ι.8-2.0。在不超過40°C下濃縮甲苯層，至大約12〇公升，過濾 (3 0公斤甲苯沖洗），然後再度在不超過4〇°c下濃縮成大約 120公升。在所得的溶液中加入44·2公斤的庚燒，並將所得的溶液加熱至40°C 土 10°C 1 5分鐘。移除熱源，將該溶液播種，並 120- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（118) 攪拌過夜。產物在反應器的壁上結晶，並將其再懸浮於 80公斤的甲苯中，在不超過50它下再濃縮成大約13〇公升，然後加入45.2公斤的庚烷。然後將所得的溶液加熱至 40°C±1(TC至少15分鐘，然後以20它以下/小時之速率將其冷卻至1 8 °C ± 5 °C。在不低於1 2小時之後，將所得的白色淤漿冷卻至14°C±5°C，並攪拌3小時以上。過濾白色的於漿，並以4 1公斤1:1的甲苯/庚烷沖洗該固體。在不超過 5 0 C之下使該固體產物脫水，得到白色粉末狀之想要產物（47.8公斤）。 B· 28_(1_四氫嘧啶-2-S同基甲甚丁鹼將在THF(250毫升）中之N-苯氧羰基-L-纈胺酸（25克， 0.106莫耳）和3 -氯丙胺氫氯化物（15.2克，〇·Π6莫耳）的混合物冷卻至2 C。在正在攪拌的懸浮液中加入氫氧化鋼 (12 · 7克’ 0.3 1 8莫耳）。在大約3 5分鐘之後，發生慢慢的放熱至10°C。在10°C以下攪拌該反應2小時。在1〇分鐘之内加入在125毫升THF中之第三-丁醇鉀（29.6克，0.265莫耳），接著以2 0毫升THF沖洗。在加成作用期間内，容許該反應混合物的溫度昇高到20°C。在室溫下攪拌該反應混合物1 9小時。以200亳升蒸館水使該反應混合物中止，然後利用26.2 克的濃氫氯酸將其酸化至p Η 9，保持溫度在30 °C以下。分離出液層，並以另外的125毫升THF沖洗之。在已分離之液層中加入乙醇3 A (75亳升），並以12.3克的濃氫氯酸將該混合物酸化至p Η < 3，保持溫度在25 °C以下。以醋酸 -121 - 本紙張尺度娜巾®®家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線丨j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（119) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙酯（250毫升和150毫升）萃取已經酸化之混合物兩次。在旋轉式Ά化為上，在低於5 0 C的溫度下將混合的有機芦蒸發至無水。以250毫升醋酸乙酯沖洗殘餘的固體，在迴流溫度下，將殘餘的固體溶解於1 50毫升乙醇3 A中，並通過覆有助濾劑的5克Darco-G60墊將其過濾，接著以5 0毫升熱乙醇沖洗。在旋轉式汽化器上，在低於5〇t的溫度下將濾液蒸發至無水。在殘餘中加入醋酸乙酯（7 5亳升），並迴流3 0分鐘。將該懸浮液冷卻至i〇°c以下2小時。藉著過浪收集固體’並以2 0毫升冰冷的醋酸乙酯（5-8X：)沖洗。在 40 °C下脫水7 2小時之後，獲得白色固體狀之想要產物 (15.6 克，74%)。實例3 6 另'種製備28_(1_四密淀-2·嗣某）_3-甲基丁酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將苯氧黢基-L-纟鎮胺酸（250克，1·〇5莫耳；根據在1996年 6月28日提出申請之美國專利申請案第08/671，893號中揭示的程序’將其合併於此以作為參考）和3 _氯丙胺氫氯化物（151克，1.16莫耳）在THF (2.5公升）中之混合物冷卻至 2 C。在正在攪拌的懸浮液中加入氫氧化鋼（12 7克，3 .2莫耳）。在大約4 5分鐘後，發生迅速的放熱至1 〇 t。在1 _ 5 °C 下攪拌該反應2小時。加入額外的3-氯丙胺（丨〇克，0.08莫耳）’並持％擾摔1小時。然後在3 0分鐘之内加入在1.25 公升THF中之第三-丁醇鉀（296克，2.6莫耳）的溶液，接著以100毫升THF沖洗。在加成作用期間中，容許使該反應混合物的溫度昇高到2 0 °C，在室溫下攪拌該反應混合物 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7

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五、發明說明（⑵) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製這在 4 之後，逐滴加入丙婦腈丨.〇 (95.5毫升）並激烈地攪摔，同時將該燒瓶的内部溫度維持在5t：以下。容許在〇_51之間攪拌該溶液4.5小時。加入水（6〇〇毫升），並將酸鹼度計插入该/谷液中。逐滴加入氯化甲酸甲酯丨〇當量（丨12毫升），同時利用10%含水的K0H將該溶液的p Η值維持在9.5到 10.5之間。在〇·5小時之内進行該加成作用。然後以濃HC1 和磷酸將该溶液酸化至p H 2，並接著以2公升乙酸異丙酯萃取之。在真空之下濃縮有機層，得到2〇丨克（6〇% )無色的油’其在靜置之下會固化。熔點65-66ac。在25〇c下旋光度鋼D線為_〇·44 (c = 4.3，乙醇）。ir (公分-1，CDC13) TMS，0·00) ppm 0.93 (d，3H，J = 7赫茲），1.07 (d，3H，J = 6 赫茲），2.16-2.36 (m，1H)，2.62-2.86 (m，2H)，3.62 (t，2H，J = 7.5 赫兹），3.77 (s，1.2H 旋轉體），3.82 (s，1.8H，旋轉體）， 4.15-4.30 (m，1H)，9.76-9.96 (brs，1H)。ms (CDI/NH3) 246, 185，146，125。FABhrms :關於（M+H)+ 之計算值： 229.1 188 ;實驗值：229.1 185。 Β· 2S-(1-四氫嘧啶_2_酮某V3-甲基丁 _ 在2公升壓力瓶中加入實例37A之產物（190克，0.833莫耳）、水（900亳升）和KOH (3當量，140克）。在周圍溫度下，在該溶液中加入鎳鋁合金（阮内-型）75克。注意到是未經活化之形式。將該落液密封在壓力彈中並放置 6 0碎/平方英忖的氫氣壓下。將所得的溶液加熱至1 〇〇它小時。將該溶液冷卻至周圍溫度之後，將其過濾，以9〇〇 -124 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） %------- 訂---------線 I ---------------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明說明（122) 笔升二氯甲烷沖洗’接著酸化至pH 1。以2 x 900毫升二氯甲fe萃取含水的▲液。將混合的有機層濃縮，得到1 2 〇克的粗產物，使其在乙酸異丙酯中形成淤漿，得到7 〇克的標題化合物。 f例3 8 齒A·-5-[2s·(丨-四氫嘧啤二同基）-3 -甲某丁 _某1胺基-1.6-I苯基己烷的方法 A-l. 2S-(,..Ll四氫^^_2·酮基V3-甲甚丁醯氧使2S-(1-四氫喊淀-2-酮基）-3-甲基丁酸（17.6克，87.9毫莫耳）在THF (240毫升）中形成淤漿，並冷卻至<5。〇。在5 分鐘内加入亞硫醯氯（14.3克，120毫莫耳）（放熱的）。在 20 C下攪摔該淤漿7 0分鐘，直到由HPLC得知完成為止 (在甲醇中使試樣中止）。藉著旋轉汽化作用移除Thf ;加入庚烷（9 0毫升），並藉著旋轉汽化作用移除，得到潮濕的固體塊。使該物質在DMF ( 8 5毫升）中形成於漿。 ~1一種製備2S-(1-四氤嘧啶-2-酮某V3-甲葚丁醯氯的方法使2S-(1_四氫嘧啶_2_酮基）-3·甲基丁酸（39.6克，198毫莫耳）在THF ( 590耄升）中形成於漿，並冷卻至1。〇。在5分鐘之内加入亞硫醯氯（28.3克，238亳莫耳）（放熱的）。在 20 C下攪拌該於漿2小時。在旋轉式汽化器上移除thf ; 加入THF ( 200毫升），並在旋轉式汽化器上移除，得到潮濕的固體塊。使該物質在DMF (225毫升）中形成淤漿。 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178

、發明說明（123) (28,3 8,5 8)-2>^-二_胺某-3-羥某-5-|~28-(1-四氤嘧 M_J〇-3-·甲基丁醯基1胺某-h6-二苯其广生將（28,38,58)-2-]^^-二：^胺基-3-#1基-5-胺基-1，6-二苯基己燒（大約83毫莫耳；1996年2月13曰提出申請之美國專利第5,491，253號’將其合併於此以作為參考）和咪唑（8.2 克’ 120¾莫耳）浴解於醋酸乙酯（350毫升，kf<0.1%) 中，並冷卻至2 °C。加入實例3 8A-1已形成淤漿之產物（放熱的，最大溫度為10°C)，接著以DMF (15毫升）沖洗。揽拌該反應，開始是冰冷的，然後容許慢慢地加溫至室溫，再攪拌過夜。以100毫升水使該反應中止，並攪掉3 〇分鐘。分離出有機層，並以3 X 125毫升的5% NaCl沖洗。過濾有機溶液，並在旋轉式汽化器上濃縮成黏稠的糖漿，6 2克。HPLC純度約為85% (高峰區）。異構體含量約11.2〇/〇。 CIMS (NH3) m/z 647 (M+H)+。 NMR (300 兆赫茲，00(：13)5 7.35-7.10(11151011)，7.13-7.06 (m5 1H)，6.87 (br d，1H)，5.22 (br s，1H)，4.28 (d，1H)， 4.20-4.05 (m，1H)，3.95 (d5 2H)，3.65-3.56 (m，1H)，3.37 (d， 2H)，3.12-2.89 (m，5H)，2.83-2.53 (m，4H)，2.23-2.08 (m， 1H)，1.74-1.40 (m，4H)，0.87-0.75 (m，6H)。 13C NMR (75 兆赫茲，CDC13) δ 170.0，156.6，140.2，139.1, 138.4, 129.3, 129.1，128.9, 128.4, 128.3，127.1，126.0，125.8, 69.1，64.0, 63·1 (br)，54.2, 49.2, 41.2, 40.5, 40.0, 39.7, 31.5, 25.4, 21.6, 19.5, 18·6。 -126- _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -------------% (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁)

訂---------線J 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 五、發明說明（124) 二2-NJj^ 字胺某 _3_藉某 _5_「2S-,啶-2-里-^3-甲基丁醯基1胺篡二苯其气忮 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 瘦方法將（28,38,58)-2-队冰二芊胺基_3-羥基-5-胺基-1，6_二苯基己烷（大約180毫莫耳；1996年2月1 3日提出申請之美國專利第5,491，253號，將其合併於此以作為參考）和咪峻（381 克’ 560毫莫耳）溶解於醋酸乙酯（675毫升，kf<〇_ ι〇/0) 中’並冷卻至1 °C。在3 0分鐘内慢慢地加入實例3 8A-2已形成淤漿的產物（放熱的，最大溫度為6 )，接著以醋酸乙酯（225毫升）沖洗。在冰冷環境下攪拌該反應丨5小時，然後各许慢地加溫至大約2 7 °C，並攪;拌約2 0小時。以HC1的稀溶液（在225毫升水中的36.75克濃HC1)使該反應中止’並攪:拌2 0分鐘。過滤兩相的混合物，以1 〇〇毫升醋酸乙酯沖洗。分離出有機層，並以3 X 125毫升5% NaCl沖洗。分離出有機層，並以3 X 225毫升5% NaCl和2 X 225毫升5% NaHC03沖洗。藉著旋轉汽化作用濃縮該有機溶液，得到黏稠糖漿狀之想要產物。 £_：——(2S,3S，5S)-2 -月安基-3-1¾ 基- 5- f2S-(l -四氫口密咬-2 -酉同基）-3-甲基丁醯基1胺某-1,6-二茉某己忮經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將實例3 8B之粗產物（約8 3毫莫耳）溶解於甲醇（260毫升) 中。加入Pd/C (50%潮濕的Pearleman’s催化劑，10.4克濕重）和甲酸銨（15.1克，239毫莫耳），並將該混合物加溫至 50°C。在2.5小時之後，藉著TLC得知反應完成。將該混合物冷卻至35°C，並藉著通過矽藻土過濾移除催化劑，接 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（125) 著以甲醇（250毫升）沖洗。在旋轉式汽化器上濃縮混合的濾液。將殘餘物溶解於二氧六環（1 50毫升）中並加溫。在旋轉式汽化器上移除二氧六環，得到6 0克黃色的油。 HPLC純度約為88.2% (高峰區），異構體含量27.9% (然而從主要的向學處未分離出一個異構體）。 CIMS (NH3) m/z 467 (M+H) + 4 NMR (300 兆赫茲，〇0300)5 7.35-7.10(1!1，1011)，4.40-4.20 (m，1H)，4·25 (d，1H)，3.68-3.57 (m，1H)，3.20-3.09 (m， 2H)，3·08·2·90 (m，3H)，2.90-2.74 (m，2H)，2.65-2.49 (m， 2H)，2·20·2·04 (m，1H)，1.92-1.78 (m，1H)，1.78-1.60 (m， 2H)，1·60·1_45 (m，1H)，0.88-0.77 (m，6H) 13C NMR (75兆赫茲，CD3OD) 5 171.3，158.4，140.5，139.8, 130_6，130.4，129·5，129.3，127.3，127.0，71.5，63.9，57.1， 49.1，41.8, 41.6, 41.4, 40.7, 40.5, 26.9, 22.5, 20·0, 18·9 4 NMR (300 兆赫茲，CD3OD) 6 7.35-7.13 (m，10Η)，5.35 (s，1H)，4.40-4.23 (m，2H)，3.60-3.52 (m, 1H)，3.25-2.65 (m， 8H)，2.58-2.45 (dd，1H)，2.30-2.10 (m, 1H)，1.90-1.65 (m， 3H)，1.65-1.50 (m，1H)，0.91 (d，3H)，0.84 (d，3H) 13C NMR (75 兆赫茲，CDC13) 5 171.2, 156.6, 139.1，138.5, 129.3，129.2，128.5，128.2，126.3，126_0，71_6，63·1 (br)， 56·3，48.7，41.6，41.0，40.6，40.0，39_6，25_5，21·7，19.7, 18.7 D. (2S.3S.5SV2-胺基-3-蕤某-5-「2S_(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3_ 甲基丁醯某1胺基-1,6-二策某己烷（SV焦縠胺酸鹽 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------聲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一so, «^i _^i ϋ ΙΒ1 ϋ I ϋ ϋ 1.— ϋ ^1 ^1 ^1 κ ϋ .1 ϋ ϋ ^1 I ϋ I ϋ I a^i ϋ RI. ϋ 1·— 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（126) 將實例38C之粗產物溶解於二氧六環（37〇毫升， 0.07%濕度）中。加入s-焦穀胺酸（1〇·3克，8〇毫莫耳），並將懸浮液加溫至50°C，得到澄清的溶液。在攪拌丨小時之後，以少量產物鹽的結晶來播種該溶液。慢慢地沉澱出鹽。將該淤漿慢慢地冷卻，並在室溫下攪拌過夜。藉著過濾分離產物，並以二氧六環（100毫升）沖洗。濕滤餅重12〇克。在60°c的真空烘箱中，以氮氣吹掃使產物脫水。產生 35.2克灰白色的粉末。HPLC純度〉98% (高峰區包括焦毅胺酸）。異構體含量約為1% (然而從主要的高峰處未出一個異構體）。

熔點 135-141°C

[a]D25 - -21.9° (c=2.5? CH3OH) CIMS (NH3) m/z 467 (關於鹼的M+H)+，147 (關於焦毅胺酸的M+NH4)+，130(關於焦穀胺酸的M+H) + IR(Kbr) 1586, 1655, 1682 公分-1 4 NMR (400 兆赫茲，DMSO-d6) 5 7.62 (s，1H)，7 54 (d 1H)，7.32-7.06 (m，10H)，6.33 (s，1H)，4.26 (d，lH)，4 u_ 3.99 (m，1H)，3.82 (dd，1H)，3.57-3.48 (m，1H)，3.27-3.19 (m 1H)，3.08-2.95 (m，2H)，2.92-2.70 (m，5H)，2.53-2.43 (m， 1H)，2.26-2.14 (m，1H)，2.13-1.99 (m，2H)，1·99·ι·87 (m 2H)，1.72-1.61 (m，2H)，1.61-1.49 (m，1H)，1.46-1 35 (m， 1H)，0.70 (d，3H)，0.64 (d，3H)。 13C NMR (100 兆赫茲，DMSO-d6) 5 176.9，176.1，1692 155_5，138.8，137.7，129.3，128.3，127.8，126.4，125.5, 66 9 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --- 噘 —訂---------線J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（127) 61.5，56.9，55.3，46.8，40.2，39.6，39.4，38.8，37.4，29.8, 25.4, 25.3, 21.6, 19.6, 18.7 ° 4 NMR (300 兆赫茲，€0300)5 7.32-7.03 (111，1011)，4.23· 4.12 (m, 1H)，4.12 (d，1H)，3_98 (dd，1H)，3.71-3.63 (m，1H)， 3.46-3.37 (m，1H)，3.11-2.98 (m, 2H)，2.97-2.80 (m，4H)， 2.70-2.59 (m，1H)，2.49-2.38 (m，1H)，2.38-2.12 (m，3H)， 2.07-1.92 (m5 2H)? 1.75-1.63 (m5 2H)? 1.63-1.50 (m5 1H)5 1·45_1·32 (m，1H)，0·74_0·65 (m，6H)。 13C NMR (75 兆赫茲，CD3OD) 5 181.0，179.6，171.6，158.4, 139.5，137.3，130.5，130.0，129.4，128.3，127.2，68.1，64.0, 59.6，57·7，48·8，41.7，41.1，40.7，40.6，37.9，31.1，26.9, 26.9, 22.5, 20.1，18.9 ° 4 NMR (300兆赫茲，D20) 5 7.30-6.97 (m，1 OH), 4.16-4.03 (m，1H)，3.99-3.91 (m, 2H)，3.71-3.63 (m，1H)，3.43-3.35 (m， 1H)，3.00-2.68 (m，6H)，2.40-2.13 (m，5H)，1.88-1.72 (m， 3H)，1.68-1.56 (m，1H)，1.52-1.37 (m，1H)，1.32-1.18 (m， 1H)，0·60·0.52 (m，6H)。 13C NMR (75 兆赫茲，D20) 5 181.6, 180.1，171.0，157.3, 137.9，135.2，129.3，129.2，129.1，128.4，127.6，126.4, 67.3, 62.6，58.2，56.7，47.5，40.1，39.4，39.2，38.7，35.7，29.6, 25.3, 25.2, 20.5, 18.5, 17.6 ° E. (28,38,58)_2-(2,6-二甲基笨氣乙醯基）胺基-3-羥基-5_ 「2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-1,6-二笨基己貌 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製訂---------線 ------- 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（128) 使實例1H之產物（7_26克，40.3毫莫耳）在醋酸乙酯（22 毫升）中形成淤漿，並加入亞硫醯氯（5.75克，48·3毫莫耳），接著加入一滴DMF。將該混合物加溫到5〇，並攪拌5小時。將所得的醯基氯溶液冷卻至22c，並適用於後續的偶聯反應。在燒瓶中混合實例38D之產物（20克，31.7毫莫耳，對於一氧7的含量加以修正）、破酸氫納（16.5克，197毫莫耳）、St酸乙醋（150¾升）和水（150毫升），並攪摔直到實例38D之產物已經溶解為止（一些鹽殘留不溶解）。在5 分鐘内加入上述製備之醯基氯的溶液，接著以醋酸乙醋（5 毫升）沖洗。加成作用是溫和放熱的（最大溫度為23 C )。揽掉該混合物過夜。分離出有機層，並以5%碳酸氫鈉（100毫升）和水（1〇〇亳升）沖洗。在旋轉式汽化器上移除溶劑。將殘餘物溶解於醋酸乙酯（100毫升）中並過濾之，以醋酸乙酯（5 〇毫升）沖洗。在旋轉式汽化器上從混合的滤液中移除溶劑。將殘餘物溶解於熱醋酸乙酯（105毫升）中，並加入庚燒（105毫升）；產物開始迅速地結晶。將該於漿冷卻，並在20 — 23 °C 下攪拌5小時。藉著過濾收集產物，並以1 /1 (體積/體積）醋酸乙酯/庚烷（3 0毫升）沖洗。在70°C的真空烘箱下使產物脫水，得到1 8.8克白色粉末狀的想要產物。實例3 9 製備非晶形之（2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧4^醯基）胺基_ 3-.羥基-5-『2S-n-四氤嘧啶-2-酮基V3-甲基基1胺基_ -131 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------訂---------線· j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 ___-__B7_____ 五、發明說明（129) 1 ί6-二笨基己虎 Α·將實例38Ε之產物（2.5克）溶解於8毫升的無水乙醇中。將該溶液慢慢地逐滴加至250亳升9 °C的冷水中，並激烈地攪拌。立刻出現白色的固體。持續攪拌1 5分鐘，並藉著過濾收集該固體。在50°C下真空脫水1 2小時，得到2.3 2克非晶形固體狀之想要產物。 B ·將實例38E之產物（2.5克）溶解於6毫升的無水乙醇中。將該溶液慢慢地逐滴加至3 1毫升7-9°C的冷水中，並激烈地攪:拌。出現白色的固體。持續攪拌2 〇分鐘，並藉著過濾收集該固體。在50它下真空脫水1 2小時，得到2 24 克非晶形固體狀之想要產物。 C.將實例38E之產物（〇·5克）溶解於8毫升的異丙醇中。將該溶液慢慢地逐滴加至1〇〇毫升1〇-15^的冷水中，並激烈地攪拌。出現白色的固體。持續授拌2 〇分鐘，並藉著過濾收集該固體。風乾而得到〇48克非晶形固體狀之想要產物。 D ·將實例38E之產物（〇_5克）溶解於8毫升丙酮和0.2毫升無水乙醇中。將該溶液慢慢地逐滴加至1〇()毫升1〇_15。〇的冷水中，並激烈地攪拌。出現白色的固體。持續攪拌 1 〇分鐘，並藉著過濾收集該固體。風乾而得到〇·46克非晶形固體狀之想要產物。 Ε_將實例38Ε之產物（0.5克）溶解於2毫升乙腈中。將該溶液慢慢地逐滴加至1〇〇毫升1〇_15它的冷水中，並激烈地攪拌。出現白色的固體。持續攪摔2 〇分鐘，並藉著過濾 -------------% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ ·111111!1 I j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -ϋ ϋ 1 n I fli ϋ ϋ I ·1 ϋ 1 I I ϋ I ϋ «ϋ ϋ _ -132-

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五、發明說明（！3〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製收术及固體。風乾而得到〇·46克非晶形固體狀之想要產物。〜列 4 0 基羰某v纈胺酸甲酯將異氰酸3-氯丙酯（0.31毫升，3_0毫莫耳）加至在THF (1 0笔升）中纈胺酸甲酯氫氯化物（〇·5克，3 〇亳莫耳）和三乙胺（0·42亳升，3〇毫莫耳）的淤漿中。在室溫下攪拌該反應混合物4小時，然後加入含水的碳酸氫鈉使其中止。以醋酸乙酯萃取已經中止的反應混合物。分離出有機層，脫水並蒸發，得到想要的產物。實例4 1 二^^基笨氣乙醯基）胺某·3_蕤其酮基V3-甲某丁醯某1胺某_1 ή- -一 f 基己烷使在二氯甲貌中之實例25E之產物的溶液與硼氫化鈉反應，得到想要的產物。實例4 2 (2S，jg，5g)_2-(2,6-士J基苯氧乙醯基）胺某轉某-0^1^·-羥基-嘧_^2·酮基）-3-甲基丁醯某1胺某-1 二贫基己烷在37°C下，將已經完成在乙醯基部份之羰基基團上以hc (50//M，6.0微居里）標示之（2S，3S，5S)-2-(2,6_二甲基苯氧乙醒基）胺基-3-起基- 5- [2S-(l -四氫-6-經基-p密淀-2-S同基）_ 3 -甲基丁 I盛基]胺基_1，6 -二苯基己燒的300毫升培養物，與 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（131) 大鼠肝臟微粒體（0.5毫克/毫升微粒體蛋白質）和NADPH-產生系統一起培養6 0分鐘。藉著加入3 0 0毫升乙腈使該代謝反應停止。在真空中將以3000 RPM離心1 0分鐘之後獲得的上清液蒸發至無水。在2毫升HPLC流動相中，重建該殘餘物。在周圍溫度下，利用Alltech Ultrasphere 5微米 C18筒型保護管柱連結的Bechman Ultrasphere 5微米1〇 X 150毫米Cls管柱，完成想要產物的分離。以2.8毫升/分離之流速，在5 7分鐘内，利用在緩衝溶液（25 mM乙酸銨，以甲酸將pH值調整到4.8)中25-55%乙腈的直線梯度作為管柱洗脫液。篩選HI V蛋白酶之抑制劑的螢光峰成分析可藉著下列方法來決定本發明化合物的抑制效力。將本發明之化合物溶解於DMSO中，並將一小等份再以 DMSO溶解成1 〇〇倍，為測試所希望的終濃度。該反應在6 X 50毫米，總體積300毫升的試管中進行。在反應緩衝溶液中各成伤的終ί辰度為· 12 5 mM乙酸鈉，1 μ氯化錦，5 mM二硫蘇糖醇，〇·5毫克/毫升牛血清白蛋白，ΐ3 螢光生成受酶質，2% (體積/體積）二甲亞砜，ρΗ 4·5。在加入抑制劑之後，將反應混合物置於螢光計小隔間的支架上，並在30X：下培養數分鐘。藉著加入一小等份冰冷的 HIV蛋白酶反應開始。記錄螢光強度（激發34〇放射490毫微米）作為時間的函數。前6到8分鐘定出反應速率。所觀察到的速率，與每單位時間被切開之受酶質的莫耳數成正比。抑制百分比為1〇〇><(1_(抑制劑存在的速 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 i格（210 X 297公釐）--^^ __— -^^1 ^^1 ^^1 i^i -ϋ ϋ ^^1 —BBi * i^i ^^1 ^^1 ^^1 ^^1 I i^i 1_1 m ^^1 ^^1 lei ·ϋ i-i I mmmmm ^^1 ^^1 1 i^i an n in >1 11 n ϋ ^1· ϋ— 1 1 I I Hi ^^1 ·ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7______ 五、發明說明（132) 率）/ (缺乏抑制劑之速率））。 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 螢光生成受酶質：Dabcyl_Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-Gln-EDANS，其中 DABCYL=4-(4·二甲胺基-苯基）偶氮苯甲酸，Gaba=r-胺基丁酸，且EDANS = 5-((2-胺乙基）胺基）-莕-1-磺酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐了 1259178 A7 B7 五、發明說明（133) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例之化合物表1 抑制百分比抑制劑濃;毫微莫耳） 1P 92.6 0.5 2B 93.2 0.5 3C 86.9 0.5 4F 49.7 0.5 5 80.8 0.5 6F 61.4 0.5 7B 67.1 0.5 8 55.6 0.5 9B 62.6 0.5 10F 81.0 0.5 11B 91.1 0.5 12B 76.8 0.5 13B 56.2 1.0 14D 52.7 0.5 15 48 0.5 17C 87.2 0.5 18C 57.8 0.5 19E 68.5 0.5 22E 71.8 0.5 23C 86.0 0.5 25E 100 0.5 26H 94.6 0.5 27D 92.9 0.5 28 86.6 0.5 29C 72.6 0.5 30B 91.0 0.5 -136- -·ϋ ϋ in -l^i 11 ^^1 ^1· mmmt emmf ammmmw an I «__1 tmmmm ι_ϋ .^1 ^^1 -、I B^i ^^1 I tmmm ^^1 i^i I J^fc—71 Mmm0 mKmmm ·ϋ I n 11 1 _1 ϋ 11 i^i i^i ^^1 an 1 ^^1 ϋ— ·ϋ I an 11 ^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（134) 抗病毒之活性根據下列的程序，可在MT4細胞上測定本發明化合物抗-HIV的活性。以0.003之感染複數（MOI)，利用HIVIIIB 不含-細胞的上清液（以已知之50%組織培養感染劑量 (TCID5〇)預先冷滚）感染MT4細胞一小時。在一小時的感染之後，沖洗細胞兩次以移除殘餘的病毒，再懸浮於培養基中，並以每孔1 X 1 〇4個細胞的量，與各種半-對數稀釋之化合物一起播種在96-孔組織培養盤上。在毒性和細胞對照組中包括未感染的細胞。利用帶有1〇〇/0胎牛血清的 RPMI 1640 (Gibco)作為培養基。在培養基中加入各種濃度的人類血清（Sigma) 50%、25%和12.5%，得到60%、 3 5%和22.5%總血清的終濃度。在37 °C下在培養器中培養所有的分析盤5天。在所有的孔中，以每孔2 5微升加入 MTT (Sigma，5毫克/毫升儲藏在PBS中），培養4小時。以每孔5 0微升的量，加入帶有〇·〇2Ν在水中之HC1的20% SDS ’以溶解細胞。為了完全溶解，將培養盤培養過夜，在57〇/65〇毫微米波長處，在微滴定培養盤讀取器上讀取，定出細胞光密度（O.D·)。藉著下列公式對抑制百分比分析原始數據： Ο·D·測誠孔-0.D.病毒對照組 X1 〇〇 O.D.細胞對照組-O.D.病毒對照組藉著中點效力方程式（Chou，1975，Proc. Int. ccmg. Pharmacol.第六版，619頁）計算50%有效濃度（EC5〇)，定出化合物的效力。利用未感染的MT4細胞計算5〇〇/0致死濃 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（135) 度（LC50)。在這些條件之下，獲得下列的數據〇 = 表2 =4重複確定）實例之化合物 ICsn ( “M, 0%血漿） LC,〇 ( UM) 1P 0.01 41.32 2B 0.016 17.78 3C 0.025 49.5 4F 0.101 >100 5 0.368 >100 6F 0.193 >100 7B 0.204 >100 8 0.019 17.78 9B 0.272 19.33 10F 0.047 91.97 11B 0.19 18.16 12B 0.093 19.11 14D 0.053 >100 15 0.119 >100 17C 0.051 18.96 18C 0.329 19.1 19E 0.395 17.95 20D 0.283 24.08 25E 0.012 22.88 26H 0.015 33.0 27D 0.03 56.23 28 0.011 72.2 29C 0.427 56 30B 0.003 18 -138- --------------------訂---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（136) 可使用以衍生自無機或有機酸之鹽類形式的本發明化合物。這些鹽類包括但不限於下列：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、二硫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、％戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡萄庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽（hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、反丁晞二酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、2-羥基乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-莕磺酸鹽、草酸鹽、帕馬酸鹽（pamoate)、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。亦可利用諸如低碳數烷基!i，像是甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，像硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，長鏈的鹵化物，如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酸基氯、溴和碘，芳烷基函，如芊基溴和苯乙基溴及其他的製劑將驗性的含氮基團四級化。藉此而獲得水或油-溶性，或可分散之產物。形成藥學上可接受之酸加成鹽可使用之酸類的實例，包括堵如氫氯酸、硫酸和磷酸之類的無機酸，以及諸如草、順丁烯二酸、琥珀酸和擰檬酸之類的有機酸。其他的鹽類包括與驗金屬或驗土金屬，如鈉、卸、躬或鑊，或是與有機鹼一起形成的鹽類。本發明化合物之較佳鹽類包括氫氯化物；甲烷磺酸鹽、 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -------------MW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕訂---------線丨；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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五、發明說明（w) 石黃酸鹽、膦酸鹽和經乙續酸鹽。也可以以酯類之形式來使用本發明之化合物。這類酯類的實例包括其中在本發明化合物中之羥基，已經利用下列殘基將其醯基化的化合物：N_經保護或未經保護之胺基酸殘基、磷酸官能、半琥珀酸鹽殘基、式r*c(〇)_4R*c(s)_ 之醯基殘基，其中R*為氫、低碳數烷基、鹵烷基、烷氧基、硫代烷氧基、烷氧烷基、硫代烷氧烷基或齒烷氧基，或是式Ra_C(Rb)(Rd)-C(0)_或RaARWR+c⑻之酿基殘基，其中Rb*Rd分別選自氫或低碳數烷基，且1為 -N(Re)(Rf)、〇Re或·SRe，其中1和Rf分別選自氫、低碳數烷基和卣烷基，或式r18〇nh(CH2)2_NHCH2C(〇)·或

Ri8〇NH(CH2)2〇CH2C(0)·之胺-醯基殘基，其中心⑽為氫、低碳數烷基、芳烷基、環烷基烷基、鏈烷醯基、苯甲醯基或α-胺醯基。特別感興趣之胺基酸酯類為甘胺酸和離胺酸；然而也可以使用其他的胺基酸殘基，包括其中胺醯基為Τ(Ο)ί：Η2Νυ201的那些，其中&2〇〇和及2〇1分別選自氫和低碳數烷基，或基團形成雜環中所含有的氮。這些酯類擔任本發明化合物之藥物前驅物的職務，並在胃腸道中增加這些物質的溶解度。這些酯類也可以增加該化合物之靜脈内投藥的溶解度。其他的藥物前驅物包括其中在本發明化合物上之輕基，利用_CH(Rg)〇c(〇)Ri8i或 -CHO^oqwRm之取代基將其官能化的化合物，其中

Rm為低碳數燒基、鹵燒基、烷氧基、硫代燒氧基或_燒氧基，且Rg為氫、低碳數烷基、鹵烷基、烷氧羰基、胺羰 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（138) 基]元版基#基或二燒胺基羰基。可根據8咖eiber之程序 (Tetrahedron Lett_ 1983 24 2363 )，藉著在甲醇中將相對應之甲基丙晞醋的臭氧分解，接著以乙酸肝處理，來製備這類藥物前驅物。在活體内代謝本發明之藥物前驅物，而得到本發明之化合物。藥物前驅物酯類的製備，係藉著使本發明化合物與 /已活化之胺醯基、蹲醯基、半琥㈣基或如同上述之醯基打生物反應來完成之。然後將所得的產物脫保護，得到想要的藥物前驅物酯類。本發明之藥物前驅物酯類，也可以藉著經基與（函燒基）酯類之燒基化作用、利用雙·（燒酿基）訂醯基轉移作用，或羥基與已活化之醛的縮合作用，接耆是中間物半縮醛之酯化作用來製備之。本發明之化合物可用來抑制反轉錄病毒的蛋白酶，特別 =體外或活體内的HIV蛋白酶（尤其^哺乳動物，特 =:人，。本發明之化合物也可以用來在活體内抑制線 ::表病母：尤其是人類免疫不全病毒(hiv)。本發明之特it 用來治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病，特別疋後天免疫不全症候群，或身上的HIV感染。 \疋在人類或其他哺乳動物二； = 之劑量，投予人類或其他哺乳動物的每曰 :疋例如從0.001到300亳克/每公斤體重每天單r 見的是⑴1到20毫克7每公斤體重每天。劑量 :位組合物可含有這樣含量的幾分之一，以便調製每： -141 - 本紙張尺度適用中~iiii^(CNS)A4規格⑵q χ挪公羞） 1259178 五、發明說明（139) ，可以將活性成份的含量與載劑物質混合，產生單一劑量形式，其將依據待治療之宿主和#定的投藥方式來改變。、然而，將會瞭解到供任何特定患者使用之獨特劑量，將依據各種因素，包括所使用之特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途 ::排泄速率、藥物組成以及接受治療之疾病的嚴重程、主i月义化口物可以劑量單位調配物之形式，含有傳統播母性之藥學上可接受之想要的載劑、佐劑和媒劑，以 =非經腸投藥、舌下、藉著吸人噴霧、直腸或局部方 ^樂。局邵投藥亦可涉及經皮投藥的使用，諸如經皮貼 =子電滲透療法裝置。當在本文中使用非經腸—詞時， :括皮下注射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或輸液技 =射的製品’例如可根據已知的技藝，利用適當之二ΐ濕潤，及懸浮劑，來調配無菌可注射的含水或含油受之稀釋劑或帽的疋在無毒性非經腸可接 ! U ϋ 供菌可注射溶液或懸浮液，例如在，-醇中《溶液。在可接受的媒劑和溶劑中，可水、林格氏液和等張的氯化： ΠΓΐ菌的固定油作為溶劑或懸浮介質…：、由了7:的固疋油都可以使用，包括單酸甘油酯戈油^現在可注射物的製備中使用脂肪酸，式片訂分油線目甘如 -142- 本紙張尺度適财關家標準（CNS)^^^ X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -----一丨丨…… B7 五、發明說明（14〇) 供直腸投藥 < 藥物使用的坐劑，可藉著將藥物與適當之無刺激性賦形劑，諸如可可油和聚乙二醇混合來製備之，其在常溫下固化，㉟是在直腸溫度下液化，ϋ因此在直腸中將會融化並釋放於該藥物。供口服使用的固體劑量形式可包括膠囊、錠劑、丸劑、 =劑和顆粒。在這類固體劑量形式中，可將活性化合物與土 V種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之類的惰性稀釋劑混合。這頮剤里形式也可以包括惰性稀釋以外的添加物質，就像在-般的慣例中，例如像硬脂酸鍰之類的潤滑劑。在膠囊、艇劑和丸劑的案例中，劑量形式也可以含有緩衝劑。錠劑和丸劑可額外地以腸衣膜來製備之。供口服使用之液體劑量形式，可包括藥學上可接受之乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酊劑，含有在此項技藝中常用的惰性稀釋劑，如水。這類組合物也可以包含佐劑，如濕潤劑、礼化劑和懸浮劑，以及增甜劑、調味劑和香料。本發明之化合物也可以以微脂粒之形式投藥。如同此項 =藝中已熟知的，微脂粒通常衍生自磷脂類或其他脂質物質。藉著將單-或多-層之水合液晶分散在含水介質中，形成微脂粒。可以使用任何無毒性、生理學上可接受並可^ 謝，能夠形成微脂粒的脂質。以微脂粒形式存在的本發明、、且口物，除了本發明化合物之外，還可以含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳的脂質為天然和合成的兩種难脂類和磷脂醯膽鹼（卵磷脂）。形成微脂粒的方法是此項技藝中已熟知的。參見例如 _143_ 標準（CNS)A4 規格咖 χ 297 公董） ----^.__ n n n H ϋ ϋ ϋ —.1 —.1 一δ、 I ϋ .1 ^ ϋ ϋ ϋ I I ^1 ϋ ϋ H ϋ I ϋ ϋ H ^1 ^1 ϋ ϋ ϋ ϋ n I- n n -I 1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 五、發明說明（141)

Prescott 編著’ Methods—in Cell Biology，第 XIV 冊，

Academic Press，New York，Ν.Υ· (1976)，第 3 3 頁以下。本發明化合物的一些較佳之劑量形式，揭示於美國專利

申請案第08/754,390號，於1996年1 1月2 1日以Upari，L.A

Al-Razzak，S. Ghosh和R. Gao之名提出申請，名叫

Pharmaceutical Composition，將其合併於此以作為參考。本發明化合物較佳的劑量形式包括（a)按總溶液之重量計，以從約1%到約50% (較佳的是從約5%到約3〇%)之含 1存在的式I化合物，和（b )按總溶液之重量計，以從約 0 %到約20% (較佳的是從約5 %到約丨〇% )含量存在之多氧基3 5蓖麻油的溶液，存在藥學上可接受之有機溶劑中，其包括（i)按總溶液之重量計，以從約2〇%到約99% (較佳的疋從約30%到約70% ;更佳的是從約4〇%到約65%)含量存在的油酸，或（ii)(l)按總溶液之重量計，以從約2〇%到約99% (較佳的是從約30%到約7〇% ;更佳的是從約4〇%到約65%)含量存在的油酸，與（2)按總溶液之重量計，以從約0%到12% (較佳的是約1〇%)含量存在的乙醇或丙二醇或其混合物的混合物。在本發明更佳的具體實施例中，將經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該溶液包膠於軟而有彈性之明膠膠囊（SEc)中，或硬明膠膠囊中。 / 本發明最佳的組合物’包括⑷按總溶液之重量計，以大約30〇/〇含量存在的式！化合物，和⑻按總溶液之重量 :::以大約10%之含量存在之多氧基35蓖麻油的溶液，在樂學上可接受之有機溶劑中，其包括⑴按總溶液之重量 144- (210 X 297 公釐）本紙張尺度適用中國國冢標準（CNS)A4規格- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1259178 A7 _ ____B7 __—— 一五、發明說明（142) 計，以大約50%含量存在的油酸，與（2 )按總溶液之重量計，以大約10%含量存在的乙醇的混合物。在本發明最佳的具體實施例中，將該溶液包膠於軟而有彈性之明膠膠囊 (SEC)中，或硬明膠膠囊中，且該溶液亦包含按總溶液之重量計，以從約0.01%到約0.08% (較佳的是按總溶液之重量計，從約0.01%到約0.05%)之含量存在的抗氧化劑（較佳的是BHT (丁基化之羥基甲苯））。在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法。成份重量％實例2 Β之化合物（自由鹼） 30 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL ) 10 油酸，6321，NF 50 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F 0.01 上述組合物之製備：以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（499.9克）和乙醇（100克）。將丁基化之羥基甲苯（0.1克）裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。將實例2 B之化合物（3〇〇克）慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中加入多氧基3 5萬麻油（1 〇〇克）並混合之。將所得的溶液填裝至軟而有彈性之膠囊（〇·333克溶液/ SEC)中，得到 100毫克實例2B之化合物/ SEC的劑量，或是〇.667克 / SEC ’得到200毫克實例2 b之化合物/ SEC的劑量。在將本發明之化合物作為唯一活性醫藥製劑來投藥的同 a ^ Μ.·. ^ ^ 一吞’ H 1 n I n * I ϋ ϋ ϋ ϋ I- ϋ -I ϋ I n -I n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ n I I (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -145-

1259178 A7 B7 五、發明說明（143) 時，也可以將其與一或多種免疫調節劑、抗病毒劑、其他抗感染劑或疫苗混合使用。可以與本發明化合物混合投予的其他抗病毒劑，包括AL-721、/3干擾素、聚甘露乙酸酯、反轉錄酶抑制劑（例如二脫氧胞嘧啶核甞（ddc ;沙西塔必（zalcitabine))、二脫氧肌甞（ddl ;迪達諾信（dida_ nosine))、BCH-189、AzdU、卡波菲（carbovir)、ddA、 d4C、d4T (斯塔謬定（stavudine))、3TC (拉米謬定 (lamivudine))、DP-AZT、FLT (氟胸腺核甞）、bcH- 189、5-鹵素-3'-魂-二脫氧胞。密淀核芬、pmea、雙-POMPMEA、易得謬定（zidovudine )( AZT )、萘菲拉平 (nevirapine)、迪菲如定（delviridine) 、 MSA-300 、楚菲定 (trovirdine )及其類似物），非-核苷反轉錄酶抑制劑（例如 R82193、L-697,661、BI-RG-587 (莕菲拉平），反轉錄病毒之蛋白酶抑制劑（例如HIV蛋白酶抑制劑，像是律特納菲 (ritonavir)、Ro 3 1-8959 (沙奎納菲（saqUinavir))、SC-52151 、 VX-478 、 AG1343 ( 内非納菲（nelfinavir)) 、 BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP_323、DMP-450、KNI-227、KNI-272、U-140690、N-(2(R)-#垔基-1(S)-氫茚基）-2(11)-苯甲基-4(8)-#垔基-5-(1-(4_(3-吡啶甲基）-2(8)_ N，-第三-丁基叛醯胺基）-六氫吡畊基））-戊燒醯胺（MK-639 ;印地納菲（indinavir))、5(S)-Boc_ 胺基-4(s)·輕基-6-苯基-2(R)-冬甲基己醒基-(L)-顯胺酸-(L)-苯丙胺酸-嗎琳_ 4-基醯胺、1-莕氧乙醯基-/3 -甲硫基-丙胺酸-(2S，3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1,3-噻唑啶-4-第三-丁基醯胺（也就是 •146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

一 -0、I ϋ I ϋ I ϋ I I n ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ^1 n n I 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（144) 1-莕氧乙醯基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz_NH-tBu)、5-異口奎啉氧基乙醯基-/3 -甲硫基-丙胺酸-(2S，3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1,3-噻唑啶-4-第三-丁基醯胺（也就是iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)及其類似物），HEPT化合物 (L，697,639、R82150、U-87201E 及其類似物），HIV 整合酶抑制劑（易特菲（Zintevir)及其類似物），TAT抑制劑（例如RO-24-7429及其類似物），膦醯基甲酸三鈉、HPA-23、艾弗洛尼信（eflonithine)、肽T、網織素（Reticulose)(核磷蛋白）、安薩黴素（ansamycin) LM 427、三甲翠赛特 (trimetrexate)、UA001、三氮口坐核芬（ribavirin)、α 干擾素、歐色特諾素（oxetanocin )、歐色特諾素-G、賽可巴特 (cyclobut)-G、賽可巴特-A、ara-M、BW882C87、佛斯卡内特（foscarnet)、BW256U87、BW348U87、L-693,989、 BV ara-U、CMV三株抗體、FIAC、HOE-602、HPMPC、 MSL-109、Tl-23、三福瑞定（trifluridine)、維達瑞必 (vidarabine)、飛西可非（famciclovir)、盤西可菲 (penciclovir)、阿賽可菲（acyclovir)、根西可菲 (ganciclovir)、卡斯特諾斯普明（castanospermine)、 rCD4/CD4-IgG、CD4-PE40 、丁基-DNJ、金絲桃素 (hypericin)、氧雜肉豆蔻酸、硫酸葡聚糖和多硫酸戊聚糖。可以與本發明化合物混合投予的免疫調節劑，包括布普羅明（bropirimine )、安普禮根（Ampligen )、抗人類α 干擾素抗體、菌落刺激因子、CL246,738、Imreg-1、 Imreg-2、二乙基二硫代胺基甲酸鹽、介白素-2、α -干擾 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^1 ·ϋ 1 ϋ ϋ n n e^i -ϋ ϋ 一δ、 ϋ tmmmm 1 ϋ I I ϋ I -ϋ ϋ 1_1 I ϋ ϋ ϋ H ϋ· ϋ I ϋ I «ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（145) 素、肌嘗普倫諾貝克斯（pranobex)、甲硫胺酸腦菲肽、胞壁酸基-三肽、TP-5、促紅血球生成素、納崔酮 (naltrexone)、腫瘤壞死因子、/3干擾素、τ干擾素、介白素-3、介白素-4、自體的CD8 +輸液、α干擾素免疫球蛋白、IGF-1、抗- Leu-3A、自體接種、生物刺激、體外的光泳現象、環孢多肽、納巴黴素（rapamycin)、FK-565、 FK_506 、G-CSF 、GM-CSF 、高熱、異平諾信 (isopinosine)、IVIG、HIVIG、被動免疫療法和白疫苗的鬲度免疫。可以與本發明化合物混合投予的其他抗感染劑包括異硫代羥酸五脒。各種HIV或AIDS疫苗中的任何一個 (例如 gpl20 (重組的）、Env2-3 (gpl20)、HIVAC-le (gpl20)、gpl60 (重組的）、VaxSyn HIV-1 (gpl60)、免疫-Ag (gpl60)、HGP_30、HIV-免疫原、P24 (重組的）、 VaxSyn HIV-1 (p24)均可以與本發明之化合物混合使用。其他可與本發明化合物混合使用的製劑為安薩黴素LM 427、無嘌呤核酸、ABPP、AI-721、卡瑞塞（carrisyn)、 AS-101、阿佛醇（avarol)、阿易美松（azimexon)、秋水仙素、化合物Q、CS-85、N -乙醯基半胱胺酸、（2-氧代噻唑啶_4_羧醯鹽）、D-青黴素、二苯基内醯脲、EL_1〇、保紅血球生成素、梭鏈孢酸、葡聚糖、HPA-23、人類生長荷爾蒙、經氯奎（hydroxchloroquine )、艾司卡登（iscad〇r )、 L-歐服洛沙西（ofloxacin )及其他喹諾酮（qUin〇i〇ne )抗生素、磨祐多糖、碳酸4里、MM-1、單月桂脂、MTP-PE、納崔酮、神經營養素（neurotropin)、臭氧、pai、人參 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（146) (panax ginseng)-己基可可驗（pentofylline )、己酮可可驗 (pentoxifylline)、肽T、松毯萃取物、聚干露乙酸酯、網織素、律多原（retrogen)、三氮唑核甞、核糖酵素 (ribozymes)、RS-47、Sdc-28、石夕鶴酸鹽、THA、胸腺體液因子、胸腺生成素（thymopentin)、胸腺素片段5、胸腺素α 1、胸腺刺激素（thymostimulin)、UA001、尿淀核甞、維生素B12和伍伯謀格（wobemugos) 〇其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗真菌劑，如兩性黴素（amphotericin) B 、氯三苯甲咪口坐 (clotrimazole)、5-氟胞嘧啶（flucytosine)、氟可那也 (fluconazole)、易錯可那口坐（itraconazole)、孰多可那峻 (ketoconazole )和制黴菌素及其類似物。其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗細菌劑，如硫酸氨基護丁基卡那黴素（amikacin)、阿際色黴素 (azithromycin)、西普洛薩素（ciprofloxacin)、特蘇洛薩素 (tosufloxacin)、克拉如色黴素（clarithromycin)、克風敏 (clofazimine)、乙烯二氨基二丁醇（ethambutol)、異煙肼 (isoniazid)、吡嗪醯胺（pyrazinamide)、利福必丁 (rifabutin)、利福平（rifampin)、鏈黴素和TLC G-65 及其類似物。其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗贅生物劑，如α干擾素、COMP (環磷醯胺、長春新鹼、胺甲碟呤和脫氫可的松）、鬼臼乙叉武（etoposide )、mB ACOD (胺甲碟呤、博菜黴素、阿黴素（doxorubicin)、環磷酸胺、長春新 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨 — II — — — — — — — — — — — — — I— ·11111111 I · (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 五、發明說明（147) 驗和地塞米松）、PRO-MACE/MOPP (脫氫可體松、胺甲碟呤（w /白菲（leucovin )救援）、阿黴素、環磷醯胺、紅豆和酉手（taxol)、鬼臼乙叉武/氣介（mechlorethamine )、長春新驗、脫氫可的松和普魯爷肼（procarbazine ))、長春新驗、長春花驗、血管抑制素（angioinhibins )、多硫酸戊聚择、血小板因子4和SP-PG及其類似物。其他可與本發明化合物混合使用的製劑為治療神經學疾病的藥物，如肽T、哌醋甲酯（ritaiin)、鋰、艾拉菲爾 (elavil)、二苯乙内酿脲（phenytoin)、氨甲酸苯萆 (carbamazipine)、慢心利（mexitetine)、肝素和阿拉伯粹胞甞及其類似物。其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗-原蟲劑，如丙硫咪唑（albendazole )、阿際色黴素、克拉如色黴素、克林達ifi:素、皮質類固醇、氨苯碱（dapsone)、DIMP、艾弗洛尼信、566C80、凡思達（fansidar)、呋喃唑酉同 (furazolidone)、L，671，329、雷唑如瑞“价犯犯⑴、甲硝嗤（metronidazole)、巴龍黴素、培佛薩素 (pefloxacin)、戊烷腺（pentamidine)、皮利崔欣 (piritrexim)、伯氨喹(primaquine)、乙氨嘧啶 (pyrimethamine )、生長激素釋放之抑制因子、螺旋黴素、磺胺嘧啶（sulfadiazine)、三甲氧苄二氨口密淀、 TMP/SMX、三甲翠賽特（trimetrexate )和WR 6026及其類似物。在與本發明化合物混合的抑制或治療HIV或AIDS之製劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -150-

1259178

發明說明（148) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製中，較佳的是反轉錄酶抑制 1制劑，尤其是AZT (易得謬定）、 ddl (迪達諾定）、ddc (沙西

四^必）、d4T (斯塔謬定）、3TC (拉米謬足）、蓁菲拉平、造菲、非如疋、楚菲定、PMEA、雙- POMPMEA 和 MSA-300。與本發明化合物混合的抑七 Η卩制或治療HIv或aids之其他較佳的製劑，特別是ABT- 5 3 / i Μ (律特納菲）及相關的化合物，揭π在1996年7月3 G日公告之美國專利第5,541，2()6號，和 1996年2月1 3日公告《美國專利第5,491，253號，將其合併万、此以作為參考，N-(2(R)·羥基巧⑻氮莽基广苯甲基_4(S)、-羥基_5-(1-(4_(3_吡啶甲基〇2(s)-N，_(第三丁基羰醯胺）-六氫吡畊基））_戊烷醯胺（也就是印地納菲）及相關的化合物，揭示在1993年5月12日公告之歐洲專利申請案第 541168號和1995年5月9日公告之美國專利第5413，999 號，將其合併於此以作為參考；Ν-第三-丁基十氫-2_ [2(R)_羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基）-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-(4aS，8aS)-異u奎琳_3(S)-叛醯胺（也就是沙奎納菲）及相關的化合物，揭示在1993年3月23日公告之美國專利第5，196,438號，將其合併於此以作為參考；5(S)-Boc-胺基-4(S>羥基-6-苯基-2(R)-苯甲基己醯基_(L)_纈胺酸-(L)-苯丙胺酸-嗎啉—4-基醯胺及相關的化合物，揭示在 1993年3月1 7日公告之歐洲專利申請案第532466號，將其合併於此以作為參考；1_莕氧乙醯基-0 -甲硫基·丙胺酸-(2S，3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1，3-嘧唑啶-4·第三-丁基醯胺（也就是1-萘氧乙醯基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH· -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------I--I - I------^ — — — — — — — — I . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（149) tBu)，5-異喹啉氧基乙醯基_/5_甲硫基-丙胺酸_(2S，3S)-3· 胺基-2-經基-4-丁醯基_1，3-違峻淀·4-第三-丁基醯胺（也就是iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)及相關的化合物，揭示在 1992年6月1 7日公告之歐洲專利申請案第490667號，和 Chem. Pharm. Bull. 40_ (8) 2251 (1992 )中，將其合併於此以作為參考；[18-[111*(11*)，28*]]_>^-[3-[[[(1，1-二甲乙基）胺基]羰基](2-甲丙基）胺基]-2-羥基-1-(苯甲基）丙基]-2-[(2-喹啉基羰基）胺基]丁烷二醯胺（也就是SC-521 5 1 )及相關的化合物，揭示於1992年5月2 9日公告之PCT專利申請案第W092/08701號，以及1993年1 1月25日公告之PCT專利申請案第W093/23368號中，將其合併於此以作為參考；

(也就是VX-478 )及相關的化合物，揭示在1994年3月17日公告之PCT專利申請案第WO94/05639號中，將其合併於此以作為參考； -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------*5^ 丨 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（15〇)

h2n

(也就是DMP-450) 及相關的化合物，揭示於1993年4月15日公告之pcT專利申請案第WO93/07128號中，將其合併於此以作為參考；

(也就是AG1343 (内非納菲)）揭示在1995年4月13日公告之PCT專利申請案第’ WO95/09843號，以及1996年1月丨6日公告之美國"專二^ 5,484,926號中，將其合併於此作為參考； '弟 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 J97公釐） ----------------------訂---------線— ------------------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1259178 A7 B7

五、發明說明（151)

0H 巳 ocNH， (也就是 BMS 186,318) 揭π於1994年1月26日公告之歐洲專利申請案第58〇4〇2號中’將其合併於此以作為參考； (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) έ

(也就是 SC-55389a) 揭示在人類反轉錄病毒及相關感染的第二次全國會議，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(Washington, D.C·，1 月 29 曰至 2 月 2 曰，1995 年）88 會期；以及 N

154

一trjI ·1_— ϋ —Bfl ϋ I n ϋ m 1· ϋ ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1259178 A7 B7 五、發明說明（152) (也就是BILA 1096 BS)和相關的化合物，揭示在1993年9 月1 5日公告之歐洲專利申請案第560268號中，將其合併於此以作為參考；以及

OH

和相關的化合物，揭示於1995年1 1月1 6日公告之PCT專利申請案第W095/30670號中，將其合併於此以作為參考；或上述任何一者之藥學上可接受的鹽。在最佳的組合中，本發明化合物與律特納菲混合一起投予。這樣的組合對於抑制人類的HIV蛋白酶是特別有用的。這樣的組合對於抑制或治療人類的HIV感染也是特別有用的。當在這樣的組合中使用本發明化合物時，可以分開劑量之形式，以相同或不同次數來投予本發明化合物，或是將它們調配成含有兩種化合物的單一組合物。當與本發明化合物一起投予時，律特納菲對本發明之化合物的藥物動力學產生了改善（也就是增加半衰期、增加开同血桌 >辰度的時間、增加血液中含量）。律特納菲較佳的劑量形式包括（a)供口服使用之液體劑量形式，如同在1996年1月19日公告之美國專利第 -155 -------------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -X—-0, I I ϋ ϋ ϋ ϋ I I I ϋ ·ϋ «ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I I ϋ a^i I I ϋ ϋ ι 1259178 A7 五、發明說明（153) 5,484,801號中揭示的，將其合併於此以作為參考，（b)包膠的固體或半-固體之劑量形式，如同在丨995年3月2 3日公告之PCT專利申請案第W095/07696號和1995年3月1 3曰提出申請之美國專利序列第08/4〇2,69〇號中所揭示的，將其合併於此以作為參考，以及（c )包膠之固體劑量形式| 如同在1"5年4月1 3日公告之PCT專利申請案第 W095/〇96l4號和1"6年9月24日公告之美國專利第 5，5 5 9，15 8號’將其合併於此以作為參考。律特納菲較佳之劑量形式的其他實例，揭示於美國專利

申明案第08/754,390號，於1996年1 1月2 1日以Lipari L A

Al-Razzak, S. Ghosh和R· Gao之名提出申請，名叫 Pharmaceutical Composition，將其合併於此以作為參考。消訂律特納菲的較佳組合物包括（a)按總溶液之重量計，以從約1 %到約3 0 % (較佳的是從約5 %到約2 5 % )之含量存在的律特納菲，和（b)按總溶液之重量計，以從約0%到約 20% (較佳的是從約5 %到約丨〇%)含量存在之聚氧基3 5蓖麻油的溶液，在藥學上可接受有機溶劑中，其包括（i) ^ 總溶液之重量計，以從約15%到約99% (較佳的是從約 30%到約70% ;更佳的是從約4〇%到約65% )之含量存在的油酸，或（π)(ι)按總溶液之重量計，以從約15%到約99% (較佳的疋k約30°/。到約70% ;更佳的是從約4〇%到約65%) 之含量存在的油酸，與（2)按總溶液之重量計，以從約〇% 到12% (較佳的是約10%)之含量存在的乙醇或丙二醇或其混合物的混合物。在本發明最佳的具體實施例中，將該溶 -156- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐— 1259178 ii%_ 20 10 5 65 0.01 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（154) 液包膠到軟而有彈性之明膠膠囊（SEC )，或硬明膠膠囊中’且該溶液也可以包含按總溶液之重量計，以從約 0.01%到約0.08% (較佳的是按總溶液之重量計，從約 0.01%到約0.05%)之含量存在的抗氧化劑（較佳的是BHT (丁基化之羥基甲苯））。在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法。成份律特納菲（自由鹼）乙醇（USP，200標準強度）多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL ) 油酸，6321，NF 丁基化之羥基甲苯（BHT)，NF 上述組合物之製備：以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（649 9克）和乙醇（100克）。將該混合物加溫至大約33°C (29-37。〇，並保持在該溫度下。將丁基化之羥基甲苯（〇·丨克）裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。將律特納菲（2〇〇克）慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中加入多氧基3 5蓖麻油（50克）並混合之。中斷加熱並容許該溶液冷卻至周圍溫度（20-30°C)。將所得的溶液填裝至軟而有彈性之膠囊（0.5克溶液/SEC)中，得到1〇〇毫克律特納菲/ SEC的劑量，或是1.0克/ SEC，得到200亳克律特納菲/SEC的劑量。重量％ -157- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1259178 A7 B7 i、發明說明（155) 律特納菲（自由鹼） 20 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL ) 10 油酸，6321，NF 60 丁基化之羥基甲苯（BHT)，NF 0.01 上述組合物之製備： (請先閱讀背面之注咅P事項再填寫本頁) 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（599 9克）和乙醇（100克）。將該混合物加溫至大約33°C (29-37°C )，並保持在該溫度下。將丁基化之羥基甲苯（〇1克）裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。將律特納菲（2〇〇克）慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中加入多乳基3 5蓖麻油（10 0克）並混合之。中斷加熱並容音午該溶液冷卻至周圍溫度（20_30 °C )。將所得的溶液填裝至軟而有彈性之膠囊（0.5克溶液/SEC)中，得到1〇〇毫克律特納菲/ SEC的劑量，或是1 ·〇克/ SEC，得到200毫克律特線· 系内与戶/ SEC白勺齊!] I 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製包含律特納菲和式I化合物之較佳單一劑量形式的實例，揭示於美國專利申請案第08/754,390號，於1996年1 1 月 2 1 日以 Lipari，L_A. Al-Razzak，S. Ghosh 和 R· Gao 之名提出申請，名叫Pharmaceutical Composition，將其合併於此以作為參考。包含律特納菲和式I化合物之單一劑量形式的較佳組合物’包括（a)按總溶液之重量計，以從約1 %到約30% (較佳的是從約5%到約25%)之含量存在的律特納菲，和按總 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（156) 溶液之重量計，以從約1%到約5〇% (較佳的是從約5%到約40%)含量存在的式；[化合物的混合物，與㈧丨按總溶液之重量計，以大約10%含量存在之聚氧基3 5蓖麻油的溶液，在藥學上可接受有機溶劑中，其包括（i)按總溶液之重量計，以從約10%到約88% (較佳的是從約4〇%到約65〇/〇) 之含量存在的油酸，與（ii)按總溶液之重量計，以大約 10%含量存在的乙醇的混合物。在本發明最佳的具體實施例中’將讀溶液包膠到軟而有彈性之明膠膠囊（SEC )，或硬明膠膠囊中，且該溶液也可以包含按總溶液之重量計，以從約0.01%到約0·08% (較佳的是按總溶液之重量計，從約0.01%到約0.05%)之含量存在的抗氧化劑（較佳的是ΒΗΤ (丁基化之羥基甲苯））。在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法。重量％律特納菲（自由鹼） 5 實例2 B之化合物（自由鹼） 30 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor⑧EL ) 10 油酸，6 3 21，N F 45 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F 0.01 成份重量％律特納菲（自由鹼） 15 實例2 B之化合物（自由鹼） 15 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線·. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k-----------------1111· 1259178 A7 、發明說明（157) 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL ) 10 油酸，6321，NF 50 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F 0.01 成份重量％ 15 15 10 5 55 0.01 律特納菲（自由鹼）實例2 B之化合物（自由鹼） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁：> 乙醇（USP，200標準強度）多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL ) 油酸，6321，NF 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F 上述組合物之製備：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（549 9克）和乙醇（100克）。將丁基化之羥基甲苯（〇1克）裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。將律特納菲（丨5〇克）慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。將實例2 B之化合物（150克）慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中加入多氧基3 5蓖麻油（1 〇〇克）並混合之。將所得的溶液填裝至軟而有彈性之膠囊（丨〇克溶液 / SEC )中，得到律特納菲和實例2 b之化合物各丨5〇毫克 /SEC的劑量。成饭重量^^ 律特納菲（自由鹼） 15 -160- 1259178 A7

實例2 Β之化合物（自由鹼） 5 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL ) 10 油酸，6 3 2 1，N F 60 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F 0.01 以單一或分開之劑量投予人類或其他哺乳動物宿主之律特納菲（與本發明化合物一起投予）的每日總劑量，可以是例如：從約〇.〇01到300毫克/每公斤體重每天的含量，= 常見的是0.1到1 〇毫克律特納菲。劑量單位組合物可含^ 這類劑量的幾分之一，以便製造每日劑量。在含有律特納菲和實例2B化合物之混合物的組合物中律特納菲和實例2 B化合物之比例（重量/重量）的範圍’是從約1:16到約5:1 (較佳的是從約ι:6到約3:1)之間。、在/、他最佳的組合中，將本發明化合物與律特納菲及一或多個反轉錄酶抑制劑（較佳的是一或多個選自包括Αζτ (彡^^定）、ddI (迪達諾定）、㈣（沙西塔必）、咐（斯塔#定）和3TC (拉米謬定）的化合物）一起投予。這類組合抑制或治療人類的mv感染是特別有用的。當在這類、口中使用時，本發明化合物和律特納菲，以及一或多個 :轉綠制劑，可以分開製劑之形心以相同或不同的 :2來技丁，或是將它們調製成含有兩或多個化合物的組特佳的冶療組合包括與律特納菲、ΑΖΤ和3 TC混合在起的式I化合物（尤其是實例2Β之化合⑹。 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mm— n tmt mmmf I -1 I I ·1-1 ϋ n ϋ ϋ -ϋ ϋ ϋ IW ϋ ϋ n i ϋ ^1 -161 - 1259178 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（159) 將會瞭解到可與本發明化合物混合，用來、 1丨利、治療或預防AIDS或HIV感染的製劑，並不限於上文列舉的那此，但是原則上包含任何可用來治療或預防aids或HIV感^的製劑。當混合投藥時，可將治療劑調製成以相同次數或不同次數給予的分開組合物，或是以單一組合物之形式來給予的治療劑。蓟文疋本發明的主要說明，並未企圖將本發明限制在已揭不之化合物中。企圖將對熟諳此藝者而言，明顯的變化和改變包含在本發明的範圍和性質内，在附錄的申請專利範圍中將其加以定義。 -162- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

•Ή…f

1259178 索〇89115丨57號專利申請案中文申凊專利範圍替換本(95年3月）申請專利範圍 1· 一種下式化合物： Η

Rs 其中1^和112分別選自Cb6烷基或苯基Ci_6烷基； R3為c! _ 6燒基，其係視情形經c〗_ 6燒基所取代； R4為苯基、四氫吱喃、嘧唑基、嘧啶基或吡啶基，其係視情形經2至3個選自C〗· 6烷基、_素、胺基或氧基之取代基所取代； R5為咪唑啶-2 -酮基、四氫嘧啶-2 -酮基、呤唑啶_ 2 -酮基、吡咯啶-2 -酮基、四氫嘧啶-2，4 -二酮基、六氫吡畊-2 -酮基或脫氫嘧啶-2 -酮基，其係視情形經 C 1 - 6烷基所取代；且 L1為 a ) - 〇 -，或 b) -〇- ¢^-4伸烷基-; 或其在藥學上可接受之鹽，但是，此化合物並非（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）_3·甲基丁酿基]胺基· 1，6 -二苯基己燒。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中心和r2為苯基基’ R3為C〗_6燒基，R4為苯基，R5為咪ϋ坐咬-2_ 酮基、四氫嘧啶-2 -酮基、崎唑啶-2 -酮基、ρ比哈咬 65585-950310.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)

酉同基、四氫嘧啶-2，4 ·二酮基、六氫吡畊_ 2 "酮基或脫氫嘧啶-2 -酮基，其係視情形經c ^ 6烷基所取代；且LA-O- Cb4伸垸基。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri和h為芊基’或心為芊基而R2為Cb6烷基，r^Ci_6烷基，r4 為a)以兩個Cl-6烷基來取代的苯基，並可視需要以第二個選自包括C i -6烷基、羥基、胺基和鹵素之取代基來取代之，或是b )以兩個C i _ 6烷基來取代的吡啶基或喊咬基，並可视需要以第三個選自包括C ! - 6烷基、羥基和鹵素之取代基來取代之，r5為咪唑啶_ 2 -酮基、四氳喊淀2 酮基、.啰唑啶_ 2 -酮基、吡咯啶_ 2 -酮基、四氫喊咬-2,4-二酮基、六氫吡嗜_2_酮基或脫氫嘧啶-2一酉同基’其係視情形經C 6烷基所取代；且 1^為-〇-CH2-。 4·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl和r2為芊基’或心為芊基而R2為異丙基，R^Cl_6烷基，尺4為 2,6-二甲基苯基，其可視需要以第三個選自包括Cl.6烷基和鹵素的取代基所取代，r5為咪峻咬_ 2 -酮基、四氫嘧啶-2 -酮基、p号嗅淀-2 -酮基、毗p各咬-2 -酮基、四氫嘧啶-2，4 -二酮基、六氫吡畊2 -酮基或脫氫嘧啶-2 -酮基，其係視情形經C6烷基所取代；且 ]^為-〇-CH2-。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R】和R2為芊基’或R]為爷基而R2為異丙基，R3為悦基，R4為 65585-950310.DOC -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公笼） 1259178 ABCD ----—--- 六、申請專利範圍甲基苯基，其可視需要以第三個選自包括烷基和鹵素的取代基所取代，心為咪唑啶_ 2 _酮且為-O-CH〗-0 根據申m專利範圍第1項之化合物，其係選自下列的化合物： (2S，3S，5S)_2_(2,6-:甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_5_ (2S-U-咪唑啶_2_酮基）_3,3·二甲基丁醯基）胺基]，6_二苯基己燒； (28,38,58)-2-(2,4,6-三甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑啶-2-酮基>3-甲基丁醯基）胺基-丨，6•二苯基己燒； (28,3 8,5 8)-2-(4-氟-256-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_ 5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-丨，6-二苯基己烷； (2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基羥基-5-(2S-(l-吡咯啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯基）胺基- i，6-二苯基己烷； (2S，3S，5S)-2-(3-(2,6-j^甲基苯基）丙驢基）胺基-3-經基-5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷； (2S，3S，5S)-2-(2,6 - ~~^曱基苯氧乙酸基）胺基-3 -經基-5-(2S-( 1 - 四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基 -1 - 苯基-6-甲基庚烷； 65585-950310.DOC -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1259178 A8 B8

或其在藥學上可接受的鹽類。 7 •-種抑制HIV蛋白酶之醫藥組合物，其包括藥具有治療效力之含量的根據申請專：載劑和物。不A爲又化合 8。根據中請專利範圍第7项之醫藥組之感染。 -係抑制HIV 9· 一種下式之化合物：

其中P3和P4分別選自氫或選自由.曱醯基、乙醯基、苯甲醯基、三曱基乙醯基、第三-丁基乙醯基、苯磺醯基、节基、第二-丁氧羰基（B〇c)和芊氧羰基（Cbz )所組成之群組之N-保護基；心和化2分別選自C!_6烷基或苯基(3^6烷基； R3為C i _ 6燒基，其係視情形經C ! . 6燒基所取代；且 Rs為咪唑啶-2 -酮基、四氫嘧啶-2 -酮基、哼唑啶-2 -酮基、p比咯啶· 2 -酮基、四氫嘧啶-2,4 -二酮基、六氫吡喷-2 -酮基或脫氫喊咬-2 -酮基，其係視情形經C 1 - 6坑基所取代；或其鹽類。 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中P3和P4為氫或芊基，R>R2為苯基Cb6烷基，RsACy烷基，且R5 為咪唑啶-2 -酮基、四氫嘧啶-2 -酮基、哼唑啶-2 -酮 -4- 65585-950310.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1259178

Λ申凊專利範圍基、吡咯啶-2 -酮基、四氫嘧啶-2，4 -二酮基、六氫吡畊-2 -酮基或脫氫嘧啶_ 2 _酮基，其係視情形經c丨_ 6烷基所取代。 U·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中p3和為氫或 +基’ R^R2為节基，或心為爷基而反2為匸16燒基， 1為<：1_6烷基，且115為咪唑啶_2_酮基、四氫嘧啶_2_ 酉同基、p号唆淀-2 -酮基、u比P各咬-2 -酮基、四氫p密淀_ 2二酮基、六氫吡畊-2-酮基或脫氫嘧啶_2_酮基，其係視情形經C 6烷基所取代。 12·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中p3和P4為氫或苄基，心和化2為苄基，或Rl為苄基且尺2為異丙基，& 為Ch6烷基，且Rs為咪唑啶-2-酮基、四氫嘧啶酮基、呤唑啶-2 -酮基、吡咯啶-2 ·酮基、四氫嘧啶_ 2，4 _ 二酮基、六氫吡畊-2-酮基或脫氫嘧啶_2-_基，其係視情形經C ! · 6烷基所取代。 13·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中h和&為氮或爷基，R]和R2為芊基，或R】為芊基且尺2為異丙4基，& 為c h 6垸基，且R5為咪唑啶-2 - g同基。 14·根據申請專利範圍第9項之化合物，其係選自包括： (28,38,58)-2-凡冰二芊胺基-3-羥基-5-(28-(1，四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基已境；以及 (2S，3S，5S)-2-胺基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫嘧啶酮基）-3_ 甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己烷；或其鹽類。 65585-950310.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)

文基3-羥基四氫嘧淀酮基）·^甲基丁醯土）胺基-1，6-二苯基己烷（s)_焦穀胺酸鹽。

環燒基C =據中請專利範圍第14項之化合物，其為（2S，3S，5S)_ 16_ —種製備下式化合物或其鹽的方法：基，該方法包括： (a)使下式之化合物：

C〇2H 或其鹽’其中r3如同上述之定義’且Q4釋離基，與驗反應，或 (b)使下式之化合物： η nh2 hn co2h R3 或其鹽，其中r3如同上述之定義與羰基同等物反應；或 (C)將下式之化合物氫化： 65585-950310.DOC -6-

1259178 A8 B8 C8

六、申請專利範圍

V 且R3Q為燒基、苯基或自其中反3如同上述之定義，且R3〇為 C 1 - 6烷基。，其中R3為c i . 6烷根據申請專利範圍第1 6項之方法基0 ，其中R3為異丙基且根據申請專利範圍第1 6項之方法， Q為氯。仪根據申請專利範圍第丨6項之方法，其中&為cu烷基，而該羰基同等物為Q，_C(〇)_Q”，其中q，和q"為 Cl、Br、I、 -0-1.6烷基、-0-苯基或咪唑基。 2〇·根據申請專利範圍第19項之方法，其中&為異丙基。 21·根據申請專利範圍第16項之方法，其中r3為Cl_6烷基且R3G為c 1 _ 6坑基。 22·根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中R3為異丙基且尺30為曱基。 23· —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，其包括使下式之化合物：

oh r2 0 本紙張尺度適财關家標準(CNS) A4規格(21G χ 297公楚) 1259178 8 8 8 8 A B CD 申請專利範圍甘·中r 、R 八 1 2、和I如申請專利範圍第1項之定義與下式之化合物或其鹽反應： R'又。 L1 OH 其中尺4和Ll如申請專利範圍第1項之定義。其 24· 一種製備根據申請專利範圍第i項之化合物的方法包括 U)使下式之化合物：

其中P3為氳而P4為Ν·保護基，或P3和P4均為冰保護基，且心和以2如申請專利範圍第1項之定義，與下式之化合物或其鹽反應： ""

其中R3和I如申請專利範圍第1項之定義化合物：得到下式之 65585-950310.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1259178 六、申請專利範園

Rs 其中 ⑻將步驟（a)《產物脫去η-保ΐ蔓，得到下式之化合物：

R5· 、人其中化4和L】如同申請專利範圍第i項之定義。 25. —種化合物，其係選自： (冰瓜5扑2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基_3_經基_5_ (2S-(1-咪唑哫-2-亞硫醯基）_3_甲基丁醯基）胺基]，6_二苯基己烷； (2S，3S，5S)-2-(2,6^甲基苯氧乙醯基）胺基·3_羥基_5_ (2S-(1-吡咯哫·2,5·二酮基）_3_甲基丁醯基）胺基·丨，6_二苯基己烷； (28,38,58)-2-(反-3-(2,6-二甲基苯基）丙烯醯基）胺基_3_ -9- 65585-950310.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1259178 申請專利範圍羥基-5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己烷； (28,3 8,5 8)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷； (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(4-氮雜-1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷； (28,3 8,5 8)-2-(2,6-二甲基_氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1-苯基-6-甲基庚烷； (28,3 8,5 8)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(4-氮雜-4,5-脫氫-1-嘧啶-2-酮基）-3_甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷；或其在藥學上可接受之鹽。 -10- 65585-950310.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐)