TW494097B - Retroviral protease inhibiting compounds - Google Patents
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Description
494097 A7 B7 五、發明説明（1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填· 這是1995年12月13日建檔之美國專利申請案第 08/572,226號的部份接續申請案。 技術範圍 本發明係關於抑制反轉錄病毒蛋白酶的新穎化合物和組 合物，以及方法，特別是抑制人類免疫不全病毒（HI V )蛋 白酶，一種抑制反轉錄病毒感染的組合物和方法，特別是 HIV感染，製造該化合物以及在該方法中所使用之合成中 間物的方法。 發明背景 訂 線‘ 經濟部中央標準局員工消費合作社哝繁 反轉錄病毒是那些在其生活史中，利用核糖核酸（RNA) 中間物和RNA-依賴性之脱氧核糖核酸（DNA )聚合酶，反 轉錄酶的病毒。反轉錄病毒包括但不限於反轉錄病毒科的 RNA病毒，以及肝DNA病毒屬（Hepadnavirus )和花椰菜花 葉病毒（Caulimovirus)科的DNA病毒。反轉錄病毒在人 類、動物和植物引起各種的疾病狀態。從病理學觀點來看 一些較重要的反轉錄病毒，包括人類免疫不全病毒（HI V-1和HIV-2 )，它們在人類引起後天免疫不全徵候群，人類 T -細胞親淋巴性病毒I、II、IV和V，它們引起人類的急 性細胞白血病，以及牛和_的白血病病毒，它們引起家畜 的白血病。 蛋白酶是在特定肽鍵之處切開蛋白質的酵素。許多生物 學的功能藉著蛋白酶及其互補蛋白酶抑制劑來控制或調 節。例如，蛋白酶腎浩素切開肽血管收縮素原，產生肽血 管收縮素I。血管收縮素I再進一步被蛋白酶血管收縮素轉 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 / 09 940 4 A7 B7 五、發明説明（2 ) 變酵素（ACE)切開，形成低血壓肽血管收縮素II。已知腎 浩素之抑制劑和ACE可在活體内降低高血壓。反轉錄病毒 之蛋白酶的抑制劑，將可提供由反轉錄病毒引起之疾病的 治療劑。 編碼蛋白酶之反轉錄病毒的基因組，是引起一或多個諸 如ρ ο 1和gag基因產物之類多蛋白前驅物之蛋白水解加工 的原因。參見 Wellink，Arch· Virol. Μ 1 (1988)。反轉錄病 毒蛋白酶最常將gag前驅物加工成核蛋白，亦將ρ ο 1前驅 物加工成反轉錄酶和反轉錄病毒蛋白酶。此外，反轉錄病 毒蛋白酶是具有序列專一性的。參見Pearl，Nature 328 482 (1987)。 對於感染性病毒粒子的集合而言，由反轉錄病毒之蛋白 酶正確地加工前驅物多蛋白是必須的。已經顯示，在活體 外的突變生成產生蛋白酶-不全的病毒，導致缺乏感染性 之不成熟核心形式的產生。參見Crawford，J. Virol. 5_3. 899 (1985) ; Katoh 等人，Virology 145. 280 (1985 )。因此反 轉錄病毒之蛋白酶抑制作用，對於抗病毒之治療提供了謗 人的目標。參見 Mitsuya，Nature 325 775 (1987) 〇 目前關於病毒性疾疾之治療，通常涉及投予抑制病毒 D N A合成的化合.物。目前對於AIDS之治療則涉及投予諸 如疊氮基-3^脱氧胸腺核苷（AZT)、2·，3’-二脱氧胞嘧啶 核甞（DDC)、2·，3·-二脱氧肌甞（DDI)、d4T和3TC之類的 化合物，以及治療因爲HIV感染導致之免疫抑制所引起之 投機性感染的化合物。在治療及/或逆轉該疾病上，目前 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填* — 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社中製 494097 A7 B7 五、發明説明（3 ) 的AIDS療法中沒有一個已被證實是完全有效的。此外， 在目前用來治療AIDS的化合物中，許多會引起不利的副 作用，包括低血小板計數、腎毒性和骨髓血細胞減少症。 最近，在美國已經核准用HIV蛋白酶抑制劑律特納菲 (ritonavir )、沙奎納菲（saquinavir )和印地納菲（indinavir ) 來治療HIV的感染。然而，對於改善HIV蛋白酶抑制劑有 持續的需要。 發明之揭示内容 根據本發明，有一種式I化合物： R4\
Rs 其中1和112分別選自包括低碳數烷基、環烷基烷基和芳烷基； R3爲低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基； r4爲芳基或雜環；尺5爲 (請先閲讀背面之注意事項再填 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 认 (CH2)n- -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（4 (CH2)m b) X\人 c)
X (請先閱讀背面之注意事項再填一^頁) d)
Ύ(CH2W 訂 e)
經 濟 部 中 央 標 準 員 X 消 t 合 作 社 印- 製
R6" 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（5 )
(請先閲讀背面之注意事項再填頁) 一 訂 其中η爲1、2或3，m爲1、2或3 ’ m’爲1或2，X爲〇、$ 或 Ν Η，Y 爲-CH2-、- Ο -、- S -或-N(R6)-，其中 R6 爲氫、 低碳數燒基、環燒基、環燒基燒基、芳基或芳燒基，Y，· 爲-CH2-或-N(R6，>，其中R6”爲氫、低緩數貌基、環烷 基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，T爲-N(R,)-，其中R， 爲氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基坑基、芳基或芳烷 基，且Z爲Ο、S或NH ; 且 q爲 經濟部中央標準局員工消費合作社机製 a) - 〇 -， b ) - S - ’ c) -N(R7)-，其中R7爲氫、低碳數烷基、環烷基或環燒基 烷基， d ) - Ο _伸貌基-， W 1! I - - m e) -S-伸烷基- -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（6 ) f) -S(O)-伸烷基-， g) -s(0)2-伸烷基-， h ) -N(R7)-伸烷基-，其中R7如同上文之定義， i) -伸烷基-0 -， j) -伸烷基-S-， k) 伸烷基-N(R7)-，其中R7如同上文之定義， l) 伸燒基，或 m) 伸晞基； 或其在藥學上可接受之鹽、酯或藥物前驅物。 較佳的化合物是其中I和R2爲芳烷基，R3爲低碳數烷 基，R4爲芳基，R5爲
X 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b) c) Y/ (CH2)m
Z -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五 '發明説明（
-R6" 其中X、γ、Y’、γ"、z、R6"、n、m*m，如同上文之定 義，且L!爲-O-伸烷基的式I化合物。 更佳的化合物是其中1和&2爲芊基，或&爲芊基且1爲 低反數&基，Rs爲低碳數虎基，1爲a )以兩個低碳數燒基 來取代的苯基，並可視需要以第三個選自包括低碳數烷 基、輕基、胺基和#素之取代基來取代之，或是b)以兩 個低後數規基來取代的p比咬基或喊淀基，並可視需要以第 二個選自包括低碳數烷基、羥基、胺基和自素之取代基來 取代之，115爲 (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 Υ a) (CH2)n^ 其中η爲1或2，X爲〇或S，且Y爲-CH2或-ΝΗ· -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（8 b)
Z 其中m爲1或2，X爲0，Y爲·<：Η2-且Z爲Ο， c)
、τ (請先閲讀背面之注意事項再填頁) 其中爲1，X爲Ο，Ζ爲0且Υ爲_ΝΗ- vi Y”
、1T
R6" 經濟部中央標準局員工消費合作社啦製 d) (CH2)m' 其中m·爲1，X爲Ο，Y”爲-NH-且丨爲-NH-，或 e) 其中X爲0且116”爲氫 且 1^爲-0-CH2-的式I化合物。 再更佳的化合物是其中1和R2爲芊基，或1^爲芊基且r2 爲異丙基，r3爲低碳數烷基，r4爲 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社堆製
(請先閲讀背面之注意事項再填Ϊ頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 494097 A7 B7 五、發明説明（1〇 其中m1爲1，X爲〇，γ”爲-NH-且Y，爲-NH-，或
R6" 其中X爲0且尺6”爲氫 且 Li爲-O-CH2-的式I化合物。 最佳的化合物是其中心和R2爲芊基，或1^爲芊基且112爲 異丙基，R3爲低碳數烷基，义4爲2,6-二甲基苯基，其可视 需要以第三個選自包括低碳數烷基和鹵素的取代基所取 代’ Rs爲 a) 、Λ (CH2)n^ 其中η爲1或2，X爲〇或S，且Y爲-CH2或-ΝΗ· {請先閲讀背面之注意事項再填 丨 一頁) -----訂
經濟部中央標準局員工消費合作社蜞製
其中m·爲1，X爲〇，Ζ爲Ο且Υ爲-ΝΗ- 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公楚） 494097 A7 B7 五、發明説明（11 )
(CH2W Ο 其中m’爲1，X爲Ο，Y”爲-NH-且Y ’爲-NH-，或 X -R6"d) 』 其中X爲Ο且R6”爲氫 且 1^爲-0-CH2-的式I化合物。 最爲優異的化合物是其中1和R2爲芊基，或心爲芊基且 R2爲異丙基，R3爲低碳數烷基，R4爲2,6-二甲基苯基，其 可視需要以第三個選自包括低碳數烷基和卣素的取代基所 取代，R5爲
(請先閲讀背面之注意事項再填頁) . 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社尔製
且 1^爲-0-CH2-的式I化合物。 極佳和最佳之式I化合物的實例，係選自包括 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
494097 經濟部中央標準局員工消費合作社吟製 A7 B7 五、發明説明（12 ) (28,3 8,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-[23-(1-四氫-嘧啶-2-酮基）·3-曱基丁醯基]胺基-1，6-二苯基己烷； (23,3 8,5 3)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(23-(1-咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷； (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-亞硫醯基）-3-甲基丁醯基）胺基- i，6-二苯基己 燒； (28.33.53) -2-(2,4,6-三甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(25- (1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷； (28,3 5,53)-2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己 烷： * (2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3·羥基-5-(2S-(l-吡咯啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷； (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基- 3-¾基- 5-(2S-(l-吡咯啶-2,5-二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-l，6-二苯基己烷； (2S，3S，5S)_2_(反-3_(2,6-二甲基苯基）丙烯醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯 基己燒； (28.38.53) -2-(3-(2,6-二甲基苯基）丙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(1_四氫嘧啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己 燒； (25.33.53) -2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(23-(1_ 四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 訂 494097 A7 B7 五、發明説明（13 ) 烷； (28,38,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(23-(心 氮雜-1-四氫嘧啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基 己烷； (23,3 3,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(23-(1- 四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1-苯基-6-甲基庚 烷； (28,〇8,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-經基-5-(28-(1-四氫°密淀-2,4- 一酬基）-3 -甲基丁酿基）胺基-1-苯基·6-甲基 庚烷；以及 (28,3 3,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3-羥基-5-(23-(4-氮雜-4,5-脱氫-1-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二 苯基己虎； 或其在藥學上可接受的鹽、酯或藥物前驅物。 極優異之式I化合物爲（23,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯 基）胺基羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基] 胺基-1，6-二苯基己貌；或其藥學上可接受之鹽、醋或藥物 前驅物。 經濟部中央標準局員工消費合作社吟製 在某些狀況下，最好是能夠製備非晶形固體狀之 (28,3 3,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基冬經基-5-[23-(1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺基4,6-二苯基己烷（或 其藥學上可接受之鹽、酯或藥物前驅物）。這類的非晶形 固體，可藉著將（23,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基 -3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯基]胺基- -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公麓) ~ £、發明説明（14 腈及其類似物）中，缺 ^ ^^(2S,3S 5S； (27 ^ ^ ^ ^ 基-3-羥美-5_「2S_n & 、’5S)_2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺 工6二土 四虱嘧哫酮基）-3-甲基丁醯基]胺基一 將^'乙^己燒落解於乙醇中（從約2到約4毫升/克），並 以：採 加人水中(從約1〇到約100毫升/克)並加 。以提供非叩形〈（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙 二二^基&基^似仆四氣喃淀I嗣基>3-甲基丁酿 基]胺基-1，6-二苯基己烷。 本發明的其他具體實施例包括HIV蛋白酶抑制化合物， 其包括式II之取代基： (請先閱讀背面之注意事項再填 頁
X R5 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 其中R3爲低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基；且
Rs爲 a) 、人 (CH2)n^ -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（15 (CH2)m b) )；\人 c) (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 於丨 认 訂 (j) (CH2W 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
'A， (CH2)r
18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（16 9)
• R6" Ο h) OH或 (請先閲讀背面之注意事項再填β頁 i) χ Irr^N-Re 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中n爲1、2或3，m爲1、2或3，m·爲1或2，X爲0、s 或 NH，Y 爲-CH2-、-Ο-、-S -或-N(R6)-，其中 R6爲氫、 低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y" 爲-CH2-或-N(R6，>，其中R6，f爲氫、低碳數烷基、環烷 基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y’爲-n(r6〇-，其中R6* 爲氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷 基，且Z爲Ο、S或NH。 較佳的化合物是含有式II取代基之HIV蛋白酶抑制化合 物，在式II中R3爲低碳數烷基，且R5爲 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（17 ) Λ a) (CH2)n- •ί (CH2)m b)
(請先閱讀背面之注意事項再填頁 |^丨 、-=口 經濟部中央標準局員工消費合作社堆製
R6" e) -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（18 其中X、Y、Y’、Y”、z、R6，，、η、m和m丨均如同上文之 定義。 更佳的化合物是含有式11取代基之ΗI V蛋白酶抑制化合 物’在式II中R3爲低碳數烷基，且1爲 a)
其中η爲1或2，X爲〇或S，且Y爲-CH2或-NH_ Λ 、.r γ(CH2)m b) Z 其中m爲1或2，X爲0, Y爲-CH2-且Z爲0，
(請先閲讀背面之注意事項再填•頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製
d) (〇H2W 其中m·爲1，X爲〇，Y”爲-NH-且Y，爲-NH-，或 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（19 )
Rg” e) 其中X爲Ο ’且R6”爲氫。 再更佳化合物是含有式II取代基之HIV蛋白酶抑制化合 物’在式II中R3爲異丙基，且汉5爲
a) (CH2)n 其中η爲1或2，X爲〇或s，且丫爲_ch2或_ NH- (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 訂
b) 其中m爲1或2，X爲Ο，Y爲-CH2•且Z 爲0 經濟部中央榡準局員工消費合作社秕製 c)
Y
(cvhW 其中m’爲1，X爲Ο，Z爲Ο且γ爲-nh- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚 49綱 A7
494097 A7 B7 X \
五、發明説明（21 Y， c) (CH2)m· 其中m’爲1，X爲〇，γ"爲細，爲捕，或
X
最優異t化合物是含有式τ〗取代基之Η〗V蛋白酶抑制化 合物，在式Π中R3爲異丙基，且及5爲 (請先閲讀背面之注意事項再填ml頁) 、1Τ
(CH2) 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製 其中η爲1或2，X爲〇或SiY爲/私或-NH_。 •這類ΗIV蛋白酶抑制化合物的實例包括： 順·Ν-第三-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基_4_苯基-3(S)-(2S-(1_四 氫吡啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧醯胺； 順-N-第三-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-嘍吩基-3(S)-(2S-(1_ 四氫吡啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺丁基]-(4aS，8aS)-異喹琳 -3(S)-羧醯胺；以及 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 494097 A7 B7 _______ 五 '發明説明（22 4_胺基-N-((2同側，3s)_2·羥基-4-苯基-3-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）·3_甲基丁醯基胺基）_ 丁基）異丁基-苯磺醯胺； 及其類似物； 或其在藥學上可接受的鹽類。 這類含有式II之取代基的HIV蛋白酶抑制化合物，可藉 著將具有胺基（_NH2或-NHR*，其中R*爲低碳數烷基）、經 基（-OH)或硫醇基（-SH)的適當中間物或前驅物，偶聯到 式II化合物或其鹽或其已活化之酯衍生物上來製備之· 文 ho-c"^^r5
II 0
HI 其中R3爲低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基；且 r5爲 (請先閲讀背面之注事項再填. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社秕製 a) b) (Cl
25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社根製
-26- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填· ----- HR頁 訂 丨線· 494097 A7 B7 五、發明説明（24 )
HO \Λν·
Re 其中η爲1、2或3，m爲1、2或3，m’爲1或2，X爲〇、S 或 ΝΗ ’ Y 爲-CH2-、-0-、-S -或-N(R6)-，其中 r6爲氫、 低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，γ" 爲-CH2-或-N(R6")-，其中r6"爲氫、低碳數烷基、環燒 基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y’爲-N(R6，)-，其中R6, 爲氫、低碳數燒基、環垸基、環燒基燒基、芳基或芳規 基，且Z爲Ο、S或NH。 較佳的化合物是式111化合物或其已活化之酯衍生物， 其中R3爲低碳數烷基且R5爲 a) (CH2)n^ (請先閱讀背面之注意事項再填雇頁) 、\Ho 經濟部中央標準局員工消費合作社％製 b)
Λ (CH2)n T -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（25 〇)
Y” d) (〇h2W 或
-R6" (請先閲讀背面之注意事項再填β頁) 、π 其中X、Y、Y’、Y··、Z、R6·’、η、m和m’均如同上文之 定義。 更佳的化合物是式111化合物或其已活化之酯衍生物， 其中R3爲低碳數烷基且R5爲
經濟部中央標準局員工消費合作社咻製
其中η爲1或2，X爲Ο或S，且Y爲-CH2或-NH_ -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（26
Z b) 其中m爲1或2，X爲0，Y爲-CH2-且Z爲Ο，
Ο 其中m’爲1，X爲0，Z爲0，且Y爲-NH· Y" 請 先.· 閲 讀 背-面-之 注 意 事 項 再 填
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製
d) (CH2W 其中W爲1，X爲Ο，Y”爲-NH-且Y*爲-NH-，或
再更佳的化合物是式III化合物或其已活化之酯衍生 物，其中R3爲異丙基且115爲 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（27 )
、A
Y (CH2)r a) 其中n爲1或2，X爲O或S，且Y爲-CH2或-ΝΗ· 、入 \-(CH2)m b) z 其中m爲1或2，X爲Ο，Y爲-CH2·且Z爲Ο， \人 c) (CH2W 其中爲1，Χ爲0，Ζ爲0，且Υ爲-ΝΗ_ 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 d) (CH2W 其中W爲1，X爲Ο，Y”爲-NH-且Υ·爲-NH-，或
-Re" -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 五 、發明説明（28 ) A7 B7 其中X爲〇且116，，爲氫。 取佳的化合物是式ΙΠ化合物或其已活化之酯衍生物 其中R3爲異丙基且反5爲 >： a) (CH2)n-^ 其中η爲1或2，X爲ο或s，且Y爲-CH2或·ΝΗ. b)
Z 其中m·爲1，X爲〇，z爲Ο，且γ爲-NH- X-Λ c) (CH2W 其中m’爲1，X爲Ο，Y"爲-NH-且Y，爲-ΝΗ·， 或 經濟部中央標準局員工消費合作社*製
最優異之化合物是其中R3爲異丙基且反5爲 -31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公爱） 494097 A7 B7 五、發明説明（29
(CH2), 經濟部中央標準局員工消費合作社牴製 的式III化合物或其已活化之酯衍生物，其中η爲1或2，X 爲Ο或S，且Υ爲·CH2或-ΝΗ-。 本發明之化合物可包括不對稱取代的碳原子。其結果意 指本發明化合物所有的立體異構物均包含在本發明中，包 括消旋混合物、非對映立體異構物的混合物，以及本發明 化合物的單一非對映立體異構物。 S ’·和” R ”構型一詞，如同由IUPAC 1 974推薦書第E 節，基礎立體化學（Fundamental Stereochemistry)，Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30 所定義的。 當在本文中使用” N-保護基"或"N-保護的"一詞，意指 那些基團企圖保護胺基酸或肽的N-終端，或是保護胺基 在合成過程中對抗不想要的反應。在Greene和Wuts，”在 有機合成中的保護基（Protective Groups In Organic Synthesis)"，（John Wiley & Sons，New York (1991))中揭示 了經常使用的N -保護基，藉此將其合併於此以作爲參 考。N-保護基包括醯基，諸如曱醯基、乙醯基、丙醯 基、三甲基乙醯基、苐三-丁基乙醯基、2 -氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、酞醯基、鄰-硝苯 氧基乙醯基、α -氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、 4 -溴苯曱醯基、4 -硝苯甲醯基及其類似物；磺醯基，諸 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再 填 m 訂
494097 經濟部中央標準局員工消費合作社_製 A7 B7 五、發明説明（30 ) 如苯磺醯基、對-甲苯磺醯基及其類似物；胺基甲酸形成 的基團，諸如苄氧羰基、對—氯苄氧羰基、對_曱氧芊氧羰 基、對-硝芊氧羰基、2 -硝芊氧羰基、對-溴芊氧羰基、 3,4-二甲氧基芊氧羧基、3,5_二甲氧基芊氧談基、2,4•二甲 氧基芊氧羰基、4 -甲氧基芊氧羰基、2 -硝基-4,5-二甲氧 基苄氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、i_(對-聯苯基 甲基乙氧羰基、泛，二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、二 苯甲氧羰基、第三-丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異丙 氧故基、乙氧羰基、甲氧羰基、晞丙氧羧基、2,2,2 -三氯 乙氧羰基、苯氧羰基、4 -硝苯氧羰基、第基-9_甲氧羰 基、環戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環己氧羰基、苯硫羰基 及其類似物；烷基，諸如芊基、三苯甲基、芊氧甲基及其 類似物；以及碎燒基，諸如三甲；?夕燒基及其類似物。較佳 的Ν -保護基爲甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三甲基乙醯 基、第二-丁基乙酿基、苯績醯基、爷基、第三-丁氧談基 (Boc)和苄氧羰基（cbz)。 當在本文中使用”已活化之酯衍生物” 一詞時，意指醯基 卣’諸如醯基氯，而已活化之酯類包括但不限於甲酸和乙 酸衍生的酐類，衍生自烷氧羰基自化物之酐類，諸如異丁 氧致基氣及其類似物’ N-經基玻ί自酿亞胺衍生之g旨類、 Ν -羥基g大醯亞胺衍生之酯類、ν _義基苯幷三唑衍生之酯 4、N-喪基-5-降冰片晞-2,3 -二複酿胺衍生之g旨類、2 4 5·* 三氣酚衍生之酯類、苯硫酚衍生之酯類、丙基膦酸衍生之 肝類，及其類似物。 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN:S ) A4規格（210X297公釐) * ' (請先閱讀背面之注意事項再填頁} 訂
494097 經濟部中央標準局員工消費合作社吟製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 當在本文中使用”烷醯基，，一詞，意指Ri9C(〇>，其中 爲低碳數燒基。 田在本文中使用”伸晞基” 一詞時，意指衍生自含有從2 到1 0個碳原子，並含有至少一個碳_碳雙鍵之直線或支鏈 的二價基團。伸烯基之實例包括-CH=CH-、·<：Η2(：Η=αΐ>·、 •c(ch3)=ch-、-CH2CH=CHCH2-及其類似物。 當在本文中使用”烷氧基"和”硫代烷氧基” 一詞時，分別 意指RbO-和R15s-，其中R15爲低碳數烷基。 當在本文中使用”烷氧烷氧基"一詞時，意指r22〇-R23〇-，其中R22爲如同上文定義之低碳數烷基，且爲伸 烷基。烷氧烷氧基之代表性實例包括甲氧甲氧基、乙氧甲 氧基、第三-丁氧甲氧基及其類似物。 當在本文中使用”烷氧基烷基” 一詞時，意指烷氧基附加 在低碳數烷基基團上。 當在本文中使用，，烷氧羰基"一詞時，意指R20C(O)-，其 中尺20爲烷氧基。 當在本文中使用•，烷胺基” 一詞時，意指-NHR16，其中 汉16爲低後數燒基。 當在本文中使用’’烷胺基羰基” 一詞時，意指R21C(0)-， 其中R21爲烷胺基。 當在本文中使用”伸烷基••一詞時，意指藉著移除兩個氫 原子，衍生自含有從1到1 0個碳原子之直線或支鏈之飽和 烴的二價基團，例如亞曱基（-CH2-)、1，2-伸乙基（·<：Η2(：Η2-)、1，卜伸乙基（-CH=CH3)、1，3-伸丙基（-CH2CH2CH2-)、2,2- -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） C#先閱讀背面之注意事項再填頁) 訂 494097 A7 B7 五、發明説明（32 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社够製 二甲伸丙基（·εΗ2ί：(〇Η3)2(：Η2-)，及其類似物。 當在本文中使用”胺羰基，，—詞時:意指_C(0)NH2。 當在本文中使用”芳基，，一詞時，意指含有6到12個碳原 子之單-或二環的碳環系統，並具有一或兩個芳香族環， 包括但不限於苯基、蓁基、四氫萘基、氫茚基、茚基及其 類似物。芳基可以是未經取代的，或以一、二或三個分別 選自低碳數烷基、卣素、_化烷基、自化烷氧基、烷氧 基、烷氧羰基、硫代烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、 胺羰基、疏基、硝基、羧醛、羧基和羥基的取代基來取代 之。 當在本文中使用”芳烷基"一詞時，意指先前定義之芳基 附加在低碳數烷基基團上，例如苄基及其類似物。 當在本文中使用"環烷基"一詞時’意指具有3到8個碳 原子之脂肪族環系統，包括但不限於環丙基、環戊基、環 己基及其類似物。 當在本文中使用"環烷基烷基"一詞時，意指環烷基附加 在低碳數烷基基團上，包括但不限於環己甲基。 當在本文中使用"二烷胺基"一詞時，意指_NRi6Ri7，其 中r16和R17分別選自低碳數烷基。 當在本文中使用”二烷胺基羰基"一詞時，意指 R22C(〇)- ’其中R22意指二燒胺基。 當在本文中使用"鹵素”一詞，意指、C][、-Br、一或_F。 當在本文中使用”鹵化烷氧基” 一詞時，意指，其 中Ru爲鹵化燒基。 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填頁)
mV 訂
494097 A7 五 、發明説明（33 B7 ‘在本文中使用”齒化p 古 * 化认基一詞時，意指低碳數烷基4 (請先閲讀背面之注意事項再填· ^多個氫原子被齒素置換，例如氯甲基、氯乙基、; 鼠甲基及其類似物。 在本文中使雜3衣，，時，意指含有一個選自氧、氣和 :〈雜原子的任何3-或4十袞；或是含有一、二或三個 刀別選自包括氮、氧和硫之雜原子的5 _、6 _或7 _員環， 5是含有4個氮原子的5_員環；並包括含有-、二或三個 ^原子；一個氧原子；一個硫原子；-個氮和-個硫原 ^ : 一個氮和一個氧原子；在不相鄰位置上的兩個氧原 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社堆製 在不相鄰位置上的一個氧和一個硫原子；在不相鄰位 a上的兩個硫原子；在相鄰位置上的兩個硫原子和一個氮 原子；兩個相鄰的氮原子和一個硫原子；兩個不相鄰的氮 原子和一個硫原子；兩個不相鄰的氮原子和一個氧原子的 )_、6 -或7-員環。5 -員環具有〇-2個雙鍵，而6_和7_員 袤’、有0 - j個又键。可視需要將氮雜原子四級铵化。”雜 環” 一詞亦包括雙環基團，其中使任何一個上述的雜環與 苯3衣或環己烷環或其他雜環融合（例如吲哚基、喹啉基、 〃奎林基、四氫4淋基、苯幷吱喃、雙四氫吃喃或苯弁口塞 吩及其類似物）。雜環類包括氮雜環丁烷基、吡咯基、响 咯啉基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪峻 基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、六氫吡啶基、高六氯 叶匕咬基、ΪΤ比呼基、六氫u比畊基、喊咬基、塔p井基、p号岭 基、坊唑啶基、異嘮唑基、異呤唑啶基、嗎啉基、嘧峻 基、噻唑啶基、異嘍唑基、異噻唑啶基、啕哚基、喹琳 -36 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 五、發明説明（34 ) 基、異峻琳基、苯幷咪唑基、苯弁嘧唑基、苯幷巧唑基、 呋喃基、嘍吩基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嘍唑啶基、 異噻唑基、三唑基、四唑基、異啰唑基、呤二唑基、嘍二 唑基、吡咯基、嘧啶基和苯幷嘍吩基。雜環類亦包括式
Z 之化合物，其中X*爲-CH2-、-NH-或-〇-， Y*爲-C(〇)-或[-C(R”）2-]V其中R"爲氫或Cl_c4烷基，且v爲 1、2或3，而Z*爲_〇_或，像是l，3-苯并二氧代基、 1，4-苯幷二氧六環基及其類似物。 雜環類可以是未經取代的，或是以一、二、三或四個分 別選自包括羥基、鹵素、氧代（=〇)、烷基亞胺基（R*N=， 其中R*爲低凌數燒基）、胺基、燒胺基、二燒胺基、燒氧 基、烷氧烷氧基、函烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 -COOH、-S03H和低碳數烷基的取代基來取代。此夕卜，雜 環中含有的氮，可以是N -保護的。 當在本文中使用”羥烷基"一詞時，意指低碳數烷基基團 附加在輕基上。 經濟部中央標準局員工消費合作社啦製 當在本文中使用"低碳數烷基” 一詞時，意指含有1到6 個破原子之直鏈或支鏈的燒基基團，包括但不限於曱基、 乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、第二-丁 基、第三-丁基、正-戊基、1-甲丁基、2,2-二甲丁基、2-甲戊基、2,2-二甲丙基、正-己基及其類似物。 當在本文中使用”硫代烷氧基烷基” 一詞時，意指硫代烷 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 五、發明説明（於） 氧基附加在低碳數烷基基團上。 可按照在計劃I-IV中所示的來製備本發明之式Z化A 物。如同在計畫U中所略述的，可利用標準肤偶聯試劑: 万法將中間物^和(其中？1爲N-保護基，例如第二丁氧 羰基）偶聯，例如在i •羥基苯幷三唑和諸如二 氧 一衣己基碳化 二亞胺（DCC)或N-乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺 (ED AC )及其類似物之類的二醯亞胺的存在下，使丄與2反 應而獲得L。另外也可以使中間物j__的鹽或已活化酯之衍 生物（例如醯基氣，藉著使羧酸與亞硫醯氣反應來製備 中間物反應。 〃 經濟部中央標準局員工消費合作社私褽 (請先閲讀背面之注意事項再填頁} 、11 可將化合物L脱去N-保護，得到化合物£。^的N_脱保 護作用中，其中Pl (特別是其中Pl爲第三—丁氧;炭基）是一 個酸性不穩定的N-保護基，會導致不純物的形成，是因 爲醯基從胺基移至羥基的結果。可藉著執行下 列的脱保護作用來減少或排除該不純物的形成：（㈠在一 氯甲烷中使用三氟乙酸，或（2)在大約室溫下，在乙酸; 使用濃氫氯酸（從約2莫耳當量到約6莫耳當量，較佳的是 從約2莫耳當里到約4莫耳當量）。較佳的n -脱保護作用之 方法’包括在從約〇°C到約5。(：的溫度下，使化合物[(其 中Pi爲第二-丁氧羰基）在乙腈（從約2到約1 〇公升/每公斤 化合物！_)中與濃氫氣酸（從約1 0到約2 〇莫耳當量）反應。 然後可使化合物L或其已活化之酯衍生物與化合物^偶 聯，而得到式I化合物（也就是0。 在計劃IIA中展示另一種方法。可將化合物l (其中h爲 -38 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（36 ) 請 閲 讀 背 意 事 項 再 填 N -保護基，例如芊氧羰基）偶聯到化合物主，或其已活化 之酯衍生物（例如醯基氯，藉著使羧酸與亞硫醯氯反應 製備），而得到[。可將化合物^_脱去N_保護而得到i。可 將化合物I與化合物或其已活化之酯衍生物偶聯，而得 到式I化合物（也就是幻。 訂 經濟部中夬榡準局員工消費合作杜也製 计劃11B顯7F另一種較佳的方法，其中係在惰性溶劑中 (例如醋酸乙酯、二甲基甲醯胺、THF、乙腈、醋酸異丙 酯或甲苯及其類似物），在從約〇乇至約5 〇的溫度下， 使N-保護的胺基醇2i(P3爲氫且P4爲N —保護基，=?3和 都是N-保護基，較佳的是h和&均爲芊基），與從約工到 約1.3莫耳當量的羧酸主或其鹽或已活化之酯衍生物（例如 醯基氯，藉著使羧酸在醋酸乙酯或THF中與亞硫醯氯，或 在甲笨/DMF及其類似物中與草醯氯反應來製備），在從約 ^到約4.0莫耳當量（較佳的是從約2 5到約3 5莫耳當量的 有機胺鹼（例如咪唑、1 -甲基咪唑、2 _甲基咪唑、2 _異丙 基朱峻、4 _甲基咪峻、4 -硝基咪吃、p比咬、n，N-二甲胺 基吡啶、1，2,4-三唑、吡咯、3_甲基吡咯、三乙胺或N_甲 基嗎啉及其類似物），或從約丨到約2 〇莫耳當量之無機鹼 (例如碳酸鈉或碳酸氫鈉及其類似物）的存在下進行反應， 而得到化合物k。較佳的有機胺鹼包括咪唑和込2，仁三 峻。 这立的脱卞基化作用（例如，使用氫和氫化作用催化劑， 或Pd/C和甲酸鹽（例如甲酸銨及其類似物），或pd/c和甲酸 及其類似物）提供了 £_。可藉著利用有機羧酸（例如s _焦穀 本纸張尺度^ -39 494097 A7 B7 五、發明説明（37 ) 胺酸、琥珀酸或反丁烯二酸及其類似物）之催化作用，有 利地將化合物屯化。較佳的有機羧酸是s _焦穀胺酸。 使化合物(或化合物的有機叛酸鹽）與從約〗〇到約 1.3莫耳當量的瘦酸1或其已活化之酯衍生物（例如醯基 氣），在（1)從約4到約8莫耳當量（較佳的是從約5到約7莫 耳當量）的無機鹼（例如NaHC03、Na2C03、KHC03、 Κ{〇3、NaOH或KOH及其類似物）的存在下，在惰性溶劑 (例如1 ·· 1的醋酸乙酯/水，或醋酸異丙酯/水，或甲苯/水 或THF /水及其類似物）中，在大約室溫下進行反應，或是 (2 )在從約1 ·〇到約4.〇莫耳當量（較佳的是從約2 5到約3 5 莫耳當量）之有機胺鹼（例如咪唑、1 -甲基咪唑、2 _甲基 咪峻、2 -異丙基咪唑、4 -甲基咪唑、4 ·硝基咪唑、外匕 ^ N，N - 一曱胺基p比淀、1，2,4 -三峻、p比洛、3_甲基口比 咯、三乙胺或N _甲基嗎啉及其類似物）的存在下，在惰性 落劑（例如醋酸乙酯、醋酸異丙酯、THF、甲苯、乙腈、 二甲基甲醯胺及其類似物）中，在從約〇到5 Q。〇的溫度 下進行反應，而提供化合物呈。 在本發明的較佳具體實施例中（展示於計劃ΙΠ中），中 間化合物主具有化合物jL止之化學式（h如同有關式I化合物 的足義，且最好是異丙基）。可以計劃ΠΙ中所示的各種方 法來製備化合物。在一個方法中，藉著與適當的氣化 甲酸醋及其類似物反應，將胺基酸辽（以自由羧酸或羧酸 醋（也就是低碳數烷基酯）之形式）轉變爲胺基甲酸酯u (R”爲苯基、低碳數烷基取代的苯基、鹵素取代的苯基、 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4胡K 210X29*7公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填· HI- 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社也製 494097 A7 五、發明説明（38 ) 硝基取代的苯基、三氟甲基苯基及其類似物）。使胺基甲 酸酯IX與從约L0到約L5莫耳當量的胺U或其酸加成鹽 (Q爲釋離基，例如C1、Br、I或磺酸鹽，如甲烷磺酸 鹽、三氟磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽及其類似 物），在惰性溶劑（例如THF、甲基第三-丁醚、二甲氧基 乙烷、THF/水、二甲氧基乙烷/水、甲苯或庚烷及其類似 物）中’在從約2.5到約3.5莫耳當量之含量的鹼（例如 LiOH、NaOH、Li2C03、Na2C03、苯氧化鋰或苯氧化鈉及 其類似物）的存在下進行反應，提供了脲g。可將脲14分 離’並藉著在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基 第二-丁醚、甲苯或庚烷及其類似物）中，使其與從約2 〇 到約5.0莫耳當量之含量存在的鹼（例如第三-丁氧基鉀、 氫化鋼、氫化鉀或二甲胺基吡啶及其類似物）進一步反 應’或H轉變爲環脲。如果1_1之胺基酸酯是起始物 貝’則再將破酉旨水解而提供幾酸1 Q 〇 或者是藉著使胺基酸丄丄（以自由羧酸或羧酸酯之形 式），在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三-丁鍵、甲禾或庚燒及其類似物）中，在驗的存在下，與從 約1.0到約1·5莫耳當量之異氰酸鹽(Q爲釋離基，例如 Cl、Br或I，或磺酸鹽，如甲烷磺酸鹽、三氟磺酸鹽、對 -甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽及其類似物）進行反應，而將其轉 變爲脈1_4_。 另外，也可以藉著使胺基酸jjL (以自由羧酸或羧酸酯之 形式）’在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇χ 297公慶） 請 先 閲 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 m 1 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 494097 Α7 Β7 五、發明説明（39 ) -丁醚、甲苯或庚烷及其類似物）中，在從約i 〇到約4 〇莫 耳當量之含量的驗（例如NaH或第三-丁氧基鉀及其類似物） 的存在下，與從約1.0到約1.5莫耳當量的胺1J^或其 保遵之付生物（Q爲釋離基’例如Cl、Br或I，或續酸 鹽，如甲燒確酸鹽、三氟續酸鹽、對-甲苯續酸鹽、苯績 酸鹽及其類似物）進行反應，而將其轉變爲二胺i。如果 使用的N -經保護衍生物，則需要N -脱保護作用。二胺 與後基同等物17 (例如光氣、幾基二咪吐及其類似 物，其中Q·和Q··爲釋離基，如Cl、Br、I、-〇-低破數烷 基、-0-芳基或咪也基及其類似物），在惰性溶劑（例如 THF、二甲氧基乙坑、甲基第三-丁醚、甲苯或庚燒及其 類似物）中，在從約2.0到約4.0莫耳當量之含量的鹼（NaH 或第三-丁氧基鉀及其類似物）的存在下所進行的反應，得 到環脲1止。如果IX之胺基酸酯是起始物質，再將該酯水 解而提供了羧酸1 0。 經濟部中央標準局員工消費合作社够製 另外也可以如計劃I V中所示，使化合物UL (以自由羧 酸或羧酸酯（也就是低碳數烷基酯））根據j. Am. Chem. Soc. II，2599 (1950)與丙醯腈反應，得到胺腈。或者以3 -氯 丙腈來置換丙晞腈而提供IX。胺腈的N -保護作用像胺 基甲故一樣（R30爲低碳數燒基或苯基或鹵燒基（例如2 -氣 乙基、2 -溴乙基及其類似物）及其類似物），係使用標準條 件（例如胺與適當之純的氣化甲酸酯（ClC(O)OR30，其中 尺3〇爲低碳數烷基、苯基、函烷基及其類似物），或是在惰 性溶劑（例如水、THF及其類似物）中，在無機鹼（例如 -42 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 494097 A7 _____ _B7 五、發明説明（40 )
NaOH、KOH、κ^〇3及其類似物）或有機鹼（例如烷基胺 或一:基胺及其類似物）及其類似物存在下的反應）提供化 合物U。U在催化劑（例如Ni-Al合金（鹼性的）或阮内鑷 (中性或驗性的）或Pt〇2 (酸性的）及其類似物）的存在下， 在惰性落劑（例如水或甲醇或乙醇或Thf及其類似物）中的 氫化作用，提供了環脲I。在較佳的方法中，在Ni_Ai合 金催化劑的存在下，在惰性溶劑（例如水或甲醇或乙醇或 THF及其類似物）中，在從約1· 1到約5莫耳當量之含量的 鹼（例如KOH或NaOH或LiOH或有機胺鹼及其類似物）的存 在下，將化合物丄立氫化而提供環脲I。如果u的胺基酸 醋爲起始物質，再將該酯水解而提供羧酸1 -- 或者將化合物U之氫化作用（如同上文對化合物H之描 述）所提供之二胺轉變爲如同先前描述的化合物如 果i_L的胺基酸醋爲起始物質，再將該酯水解而提供羧酸 1 0 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填. ......... 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社%製 ________ -43- 本紙張尺度適用f —關家標準（CNS )域格（2丨Qx—29膽) 494097 A7 B7
五、發明説明Ul ) ittLI R4、 人H . 1
NHPi 2 R4
NHPi
nh2 (請先閲讀背面之注意事項再填· — 頁 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社私製
Rs 5
R5 6 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7
五、發明説明（42 計劃IIA p2hn
nh2
Rs 旦
Rs (請先閱讀背面之注意事項再填頁) 旦
Rs r2 ο
、1T 9 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製 Λοη 1
r2 ο
Rs 6 45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 494097 Μ Β7 五、發明説明（43 計劃ΙΙΒ
νη2
r5
Rs
Rs a 0 經濟部中央標準局員工消費合作社哝製 1
OH F?4\
R5 6 -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（44 )
計劃III
R，，CK〇)C-HN C02H R3 12 〇=C=N ^15 h2n^^/Q 13 Q> 13
t o n Q· 17 •Q” nh2 R3 16
co2h 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（45 ) 計劃I V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（46 、本發明化合物之製備作用的關鍵中間物，包括如同上述 之式III化合物和式I V化合物··
Rs 或其鹽類， 其中P3和P4分別選自氫或N-保護基； I和R2分別選自包括低碳數烷基、環烷基烷基和芳烷基； I爲低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基；且 反5爲 (請先閱讀背面之注意事項再填ml頁) 訂 a) (CH2)rr
輕濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 b)
-^ (CH2)r Z -49- 尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社够製
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
、發明説明（48 ) A7 B7
中η爲1、2或3，m爲1、2或3，m·爲1或2，χ爲q' 或 NH，γ 爲-CH2_、_〇、_s -或 _N(R6)_，其中 &爲氫 低後數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，γ 馬-CHy或-N(R6")_，其中爲氫、低碳數烷基、環为 基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y，爲-Nd，)-，其中R< 爲氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳尤 基，且Z爲〇、S或NH。 較佳的化合物是其中P3和P4爲氫或芊基，心和R2爲芳方 基’ I爲低碳數烷基，且R5爲 a) (CH2)n- (請先閱讀背面之注意事項再填$頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社够製
I 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（2ΐ〇χ 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（49 )
X
(請先閲讀背面之注意事項再填HI頁)
經濟部中央標隼局員工消費合作社咕製 e) 其中X、γ、γ，、γ”、Z、R6”、n、m和m·均如同上文之 定義的式I V化合物。 更佳的化合物是其中^^和^和节基，或1爲爷基而R2爲 低碳數烷基，R3爲低碳數烷基，且115爲
a) 其中η爲1或2，X爲0或S，且Y爲-CH2或-NH-， -52- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 7 09 940 4 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) b)
}—(CH2)r Z 其中m爲1或2，X爲Ο，Y爲-CH2-且Z爲0， Υ -Λ c)
(CH2W z
經濟部中央標準局員工消費合作社够製
R6" 其中nV爲1，X爲Ο，Z爲O且Y爲-NH- d) 其中m·爲1，X爲Ο，Y”爲-NH-且V爲-NH-，或 e) 其中X爲o，且r6”爲氫的式I V化合物。 再更佳的化合物是其中1和R2和苄基 爲異丙基，R3爲低碳數烷基，且R5爲 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 或1爲芊基且r2 494097 A7 B7 五、發明説明（51 ) a) 、彳 (CH2)n」 其中η爲1或2，X爲Ο或S，且Y爲-CH2或-NH-
λζ *2)m· Z c) (CH5 其中m·爲1，X爲Ο，Z爲O且Y爲-NH- 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製
其中m·爲1，X爲Ο，Y"爲-NH-且Υ·爲-NH-，或
-54-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 五、發明説明（52 其中X爲0，且R6，，爲氫的式IV化合物。 最佳的化合物是其中心和尺2和苄基，或I爲苄 異丙基’ R3爲低碳數垸基，且尺5爲 基且R， 爲
X NH·
Y b) (CH2W Z 其中m’爲1，χ爲〇，Z爲〇且γ爲·νη· \人 c) (CH2W 其中m’爲1，X爲〇，γ，，爲-NH_且¥，爲-ΝΗ·，或 經濟部中央標準局員工消費合作社砵繁
最優異的化合物是其中1和I爲苄基，或爲爷基且尺 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（53 λ 爲異丙基’ Rs爲低碳數烷基，且
Y (CH2)n， 其中n爲1或2，X爲〇或S，iLY爲韻2或·ΝΗ-的式IV化 合物。 式1V化合物的較佳鹽類是有機羧酸鹽，尤其是（S)-焦穀 胺酸鹽。 下列實例對本發明之新穎化合物的製備，提供進一步的 解釋。 實例1 基苯氧乙醯基）胺某-3-羥基-5-『2S-n_ 生參咬_2-酮^：丄^基-丙醯基]胺基]I二苯基乙烷 —卞基-(L)-苯基丙胺酸宇酿 將含有L-苯基丙胺酸（161公斤，975莫耳）、碳酸却 (445 a斤，3220莫耳）、水（675公升）、乙醇（340公升）和 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 字基氣（415公斤、3275莫耳）的溶液，加熱至9〇 土 ι5χ： 10-24小時。將該反應混合物冷卻至6()χ：，並移除下方的 水層。在有機物中加入庚烷（85〇公升）和水（385公升），攪 拌並分離出層次。然後以水/甲醇混合物（丨5〇公升/ 1 %公 升）沖洗有機物一次。然後搾乾有機物，得到油狀的想要 產物’將其帶到下一個步驟中，不需純化。 IR (純的）3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160公分-1 ιΗ -56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚 494097 A7 __ B7 五、發明説明（54 ) NMR (300兆赫茲，CDC13) Θ7.5-7.0 (m，20H)，5.3 (d，in J =13.5赫茲），5.2((1，111，1=13.5赫茲），4.〇((1，211，1=15赫 兹），3.8 (t，2H，J = 8.4赫茲），3.6 (d，2H，J=15赫茲），3 2 (dd 1H，J = 8.4，14.4 赫兹），13C NMR (300 兆赫兹，CDC13) J 172.0，139.2，138.0，135.98.2，128.1，128.1，126.9，126.2 66.0, 62.3, 54.3, 35.6。 1>]d -79。（c = 0.9, DMF)。 經濟部中央標準局員工消費合作社和製 3.(48)-4-(>^，1^-二:^:胺基）-3-氧代_5-苯基_/^月青 在氮氣之下’將在5 20毫升四氫吱喃和420毫升乙腈中本 有實例1 A之產物（也就是芊酯）（大約0.45莫耳）的溶液冷 至-40C。將第二個在850¾升四氮咬喃中含有胺化鋼 (48.7克，1.25莫耳）的溶液冷卻至-40°C。在胺化鈉溶液中 慢慢地加入7 5毫升乙腈，並在-40°C下再攪拌所得的溶液 1 5分鐘。然後在_40°C下，將胺化鈉/乙腈溶液慢慢地加至 节醋溶液中。在-40°C下攪拌已混合的溶液1小時，然後以 1150毫升的25% (體重/體重）擰檬酸溶液使其中止。使所 仔的；於紫回溫至周圍溫度’並分離出有機物。然後以3 5 〇 毫升25% (重量/體積）氯化鈉溶液沖洗該有機物，再以9〇〇 毫升庚烷稀釋之。然後以900毫升5% (重量/體積）之氣化 納溶液沖洗該有機物三次，以9〇〇毫升1 〇 %的甲醇系水溶 液沖洗兩次，以900毫升15%的甲醇系水溶液沖洗_次， 然後再以900毫升20%的曱醇系水溶液沖洗一次。搾乾有 機物，並將所得的物質溶解於700毫升的熱乙醇中。當冷 卻主溫時，想要的產物便沉殿出來。過;慮而得到想要的產 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~--- 494097 A7 B7 五、發明説明（55 ) 物’從L -苯基丙胺酸中產量爲59〇/。。IR (Chci3) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 公分-1，屯 NMR (CDC13) d 7·3 (m，15H)，3.9 (d，1H，J = 19.5赫炫），〇.8((1，211，1=1：).5赫兹），3 6((1，211，了=13 5赫 ?么），3.5(<1<1，111，了 — 4.0，10.50赫兹），3 2((1(1，111，了=10.5 13.5 赫茲），3.0 (dd, 1H，J = 4·0, 13.5 赫茲），3·0 (d，.lH，J = 19·5 赫茲），13C NMR (300 兆赫茲，CDC13) d 197.0, 138 4 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0，28.4。[a]D -96。（c = 0.5, DMF)。 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 f 合 作 社 製 胺基-5-(N2N•二芊胺棊）_4_氣代-16_二茉某己_2•烯 將氯化芊基鎂（ 378公斤，在THF中2M，708莫耳）加至 -5 °C、在四氫呋喃（288公升）中之實例i B的腈產物（9 〇公 斤，244莫耳）溶液中。將該溶液回溫至周圍溫度並攪拌 之，直到分析顯示沒有起始物質爲止。然後再將該溶液冷 卻至5 °C，並慢慢地移至丨5 %檸檬酸（465公斤）的溶液 中。利用額外的四氫呋喃（85公升）沖洗原先的容器，並 將該沖洗液加至該擰檬酸中止容器中。分離出有機物並以 10%氣化鈉（235公斤）沖洗，再搾乾該固體。再度從乙醇 ( 289公升）中搾乾該產物，然後溶解於8〇r的乙腈（58ι公 升）中。在冷卻至室溫後，攪掉12小時。過濾所得的產 物，並在3(TC的眞空烘箱中脱水，得到大約95公斤的想 要產物。熔點 101-102。(：，IR (CDCl3) 363〇, 35〇〇, 31& 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 145〇 公分]，lH NMR (300兆赫兹，CDCl3) d 9·8 伽 s，1H)，7 2 (m，2〇h)，，5」 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Γ〇χΙη^ϊΤ 494097 A7 __— _ B7 五、發明説明（56 ) (s，1H)，4.9 (br s，1H)，3.8 (d，2H，J = 14.7赫兹），3.6 (d，2H， J ~ 14.7# tk ), 3.5 (m, 3H), 3.2 (dd, 1H, J = 7.5, 14.4# ^ )? 3.0 (dd，1H，J = 6.6，14.4 赫茲），％ NMR (cdc13) d i98 162.8, 140.2, 140.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128./ 128.0, 127·3, 126·7, 125.6, 96.9, 66 5, 54 3, 42 3, 32 4。㈤: -147。（c = 〇·5, DMF)。 歴^基·16_二苯某 己燒 i)將在四氫呋喃（157公升）中之硼氫化鈉（6 6公斤， 175莫耳）的懸浮液冷卻至低於_1〇 士 5乇。慢慢地加入甲 烷磺酸（41.6公斤，433莫耳），並在加成作用期間將溫度 維持在〇。(：以下。一旦完成加成作用，慢慢地將水（6公 升，333莫耳）、實例1C之產物（2〇公斤，43莫耳）和四氫 呋喃（6 1公升）的溶液加入，同時在加成作用期間中將溫 度維持在0 °C以下。在0 ± 5 X：下攪拌該混合物至少丨9小 時。 經濟部中央標準局員工消費合作社够製
")在分離燒瓶中加入硼氫化鈉（6 6公斤，175莫耳）和 四氫呋喃（157公升）。在冷卻至-5 土 5 X：之後，加入三氣 乙酸（24.8公斤，218莫耳），同時將溫度維持在i5,c以 下。在15 ±5°C下攪拌該溶液30分鐘，然後將其加至步驟 i所得的反應混合物中，保持溫度在2 〇 I以下。在2 〇 土 5 c下攪拌，直到反應完成爲止。然後將該溶液冷卻至1〇 土 5X：，並以3NNaOH(195公斤）使其中止。在與第三-丁 基甲醚（162公升）一起攪拌後分離出有機層，並以〇 5N -59- 本紙張尺度適财國國家標準（CNS ) A4· ( 210X 297公慶） 494097 A7 _B7 五、發明説明（57 )
NaOH ( 200公斤）沖洗一次，以2 0 %重量/體積之含水氯化 銨（195公斤）沖洗一次，並以2 5 %含水氣化鈉（160公斤） 沖洗兩次。搾乾有機物而得到油狀之想要產物，直接在下 一個步驟中使用它。 IR (CHC13) 3510, 3400, 31 10, 3060, 3030, 1630,公分' 咕 NMR (300 兆赫茲，CDC13) d 7.2 (m，20H)，4.1 (d, 2H，J = 13.5赫茲），，3.65(111，111)，3.5((1，211，1=13.5赫茲），3.1(111， 2H)，2.8 (m，1H)，2.65 (m，3H)，1.55 (m，1H), 1.30 (m，1H)， 13C NMR (300 兆赫茲，CDC13) d 140.8，140.1，138.2, 129.4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126.8, 126.3, 125.7, 72.0, 63.6, 54.9, 53.3, 46.2, 40.1，30.2。 E, (25,35,58)-2-(队义二苄胺基）-3-羥基-5-(第三-丁氣羰某 胺基）-1.6-二苯基己烷 將B0C酐（65公斤，373莫耳）和1〇%碳酸鉀（ 550公斤） 加至在^1丁6£( 1096 公升）中之[23,33,53]-2-：^，；^-二苄胺基. 3-經基-5-胺基-1，6-二苯基己燒（大約1〇5公斤，226莫耳）的 ;谷液中。授摔该混合物直到反應完成爲止（大約1小時）。 經濟部中央標準局員工消費合作社％製 移出底層並以水（665公升）沖洗有機物。然後搾乾該溶液 而得到油狀的想要產物。300赫茲公分-1，4 NMR (CDC13) S 1.40 (s, 9H), 1.58 (s, 2H), 2.45-2.85 (m? 4H), 3.05 (m, 1H), 3.38 (d，2H)，3.6 (m，1H)，3·79 (m，1H)，3.87 (d，2H)，4.35 (s， 1H)，4.85 (s，廣闊的，1H)，7.0-7.38 (m，20H)。 F-l· (2S，3S，5S)-2-胺基-3-羥基-5-(第三-丁氧羰某胺甚夂 1,6-二苯基己烷 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~" 494097 A7 B7 五、發明説明（58 ) 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 訂 在經過搅拌、在甲醇（350毫升）中之[2S，3S，5S]-2-N，Nc 卞胺基-3-羥基-5-第三-丁氧羰基胺基4，6_二苯基己烷（12 克，21.3毫莫耳）的溶液中，將入曱酸銨（8 〇5克，ι28毫 莫耳，6.0當量）和10%鈀碳（2 4克）。在6〇 t和氮氣之下 擾拌該溶液三小時，然後在7 5 °C下攪拌1 2小時。加入額 外的甲酸銨（6克）和10%鈀碳（1.5克），以及1毫升冰醋 酸。使該反應在迴流溫度下於2小時内完成。然後將該反 應混合物冷卻至室溫，並通過矽藻土墊過濾之。以甲醇 (7 )耄升）沖洗濾餅，並在減低的壓力下將混合的濾液濃 縮。將殘餘物溶解於IN NaOH (300毫升）中，並萃取至二 氯甲烷（2 X 200毫升）中。以鹽水（250毫升）沖洗混合的有 機層，並覆以硫酸鈉脱水。在減低的壓力下濃縮該溶液， 得到淡色油狀的想要產物，它慢慢地在靜置之下形成結晶 (5克）。可藉著閃爍層析法完成該產物的進一步純化作用 (矽膠，在二氯甲烷中的5 %甲醇）。3〇〇兆赫茲iH nmr (CDC13) β 1.42 (s，9H)，1.58 (m，1H)，1·70 (m，1H)，2.20 (s， 寬闊的，2H)，2·52 (m，1H)，2.76-2.95 (m，4H)，3.50 (m，1H); 95 (m，1H)，4.80 (d，寬闊的，1H)，7.15-7.30 (m，10H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社哝製 [j· (2S，3SL5S)-2-胺基-3-羥基-5-第三-丁氧羰基胺基_16- 士苯基己烷琥珀醢 將5 % #巴碳（2 4公斤）的甲醇系淤漿（285毫升）加入在甲醇 (437公升）中之阳^^^^义二芊胺基^羥基^第三-丁氧羧基胺基-1，6-二苯基己烷（大約127公斤，225莫耳）的 落液中。在其中加入在甲醇（361公升）中之甲酸銨（8 4公 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） B7 五、發明説明（59 ) 升，1332莫耳）的溶液。將該溶液加熱至以乇6_12小時， 然後冷卻至室溫。利用塗覆有助濾劑（矽藻土）的濾紙，從 孩反應混合物中過濾固體，並利用熱和眞空（高達7 〇力 從該反應混合物中除去甲醇。將殘餘物溶解於醋酸異丙妒) (4400公斤）中，加熱（4 〇)，然後以丨〇 %碳酸鈉溶液 ( 725公斤）沖洗，最後再以水（665公升）沖洗。兩個沖洗= 驟均在4 0 °C下進行，並將產物保存在溶液中。在眞空中 利用熱（高達7 0 °C )來移除溶劑。然後加入異丙醇（475公 升），並汽提以移除殘餘的溶劑。將異丙醇（丨2〇〇公升）加 至殘餘物中，並攪拌直到其均質化爲止。在該溶液中加入 在異丙醇（1200公升）中的琥珀酸（15-4〇公斤）溶液。將該 落液套管加熱至7 〇。(：，以便溶解所有的固體，然後容許 慢慢地將其冷卻至室溫，並攪拌6小時。然後過濾該溶 液，得到白色固體狀之想要產物（55-8〇公斤）。 麵濟部中夬榡準局員工消費合作、社印製 : 145-146 C。4 NMR: (Me2SO-d6, 300兆赫茲）β 0.97 (d，3Η，ΙΡΑ)，1.20 (s，9Η)，1·57 (t，2Η)，2.20 (s，2Η，琥珀酸）， 2.55 (m，2H)，2.66 (m，2H)，2.98 (m，1H)，3.42 (m，1H)，3·70 (m，1H)，3·72 (m，1H，IPA)，6.60 (d，1H，醯胺 NH)，7.0-7.3 (m， 10H)。 4 NMR (CD3OD，300 兆赫茲）d ^ (d，3H，J = 7赫兹， IPA)，1.29 (s，9H)，1·70 (m，2H)，2.47 (s，2H，琥珀酸），2.65 (m，2H)，2.85 (m，2H)，3.22 (m，ih)，3.64 (m，1H)，3.84 (m， 1H)，7.05-7.35 (m，l〇H)。 -62- 本紙ίί尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210^97公釐） 494097 A7 __ B7 五、發明説明（6〇 ) G. 2,6-二甲苯氧基乙酸乙酯 將漠乙酸乙酯（18·2毫升，164毫莫耳）和碳酸铯（58克， 176毫莫耳）加至在二氧六環（600毫升）中之2,6-二曱酚（8.0 克’ 6 6愛莫耳）的溶液中。加熱該反應混合物至迴流1 8小 時，冷卻至室溫，過濾並在眞空中濃縮。藉著矽膠管柱層 析法純化（5 %到2 0 %在己烷中之乙醚），得到想要的化合 物（80%)。300 兆赫茲1HNMR(CDCl3)(yl.35(t，J = 7.5赫 么么），2」0(5，611)，4.31(9，1 = 7.5赫茲，211)，4.40(8，211),7.0 (m，3Η)。 H. 2,6-二甲苯氧基乙酸 在0 °C下將5.3克的氫氧化鋰加至在甲醇（17〇毫升）和水 (5 6毫升）中之得自實例ig的化合物（5· 15克，24.7毫莫耳） ;谷液中’並在室溫下揽拌該溶液1 5小時，並在眞空中濃 縮。以0·5Μ HC1將殘餘物酸化，並以醋酸乙酯（3〇〇毫升） 萃取。將有機層脱水並濃縮之，得到白色的固體（4 〇5 克，91%)。3 0 0 兆赫茲[H NMR (CDC13) d 2.30 (s，6Η)， 4.48 (s，2H)，7.0 (m，3H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社和製 1.._(25,35,58)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3-羥基-5彳第 ^二丁氧羰基胺基）-1.6-二苯某己烷 利用標準EDAC偶聯程序將得自實例1 f的胺與得自實例 1 Η的酸偶聯，得到想要的化合物（78%)。3〇〇兆赫茲ιΗ NMR (CDC13) ^ 1.40 (s, 9H), 1.65 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.78 (m，2H)，2.98 (d，J = 9赫茲，2H)，3.75 (m，1H)，3.90 (m， 1H)，4.15 (m，1H)，4·20 (s，2H)，4.60 (m，1H)，7.0 (m，3H)， -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公瘦） 494097 A7 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 έ卩· 製 ____ Β7五、發明説明（61 ) 7.25 (m，10Η)。質譜：（Μ=Η)+ = 547。 J. 2-Ν-(苄氧羧基）胺某-a酿_ 在-78 C下將1.34¾升草酸氯逐滴加至在2〇毫升ch2C12 中之1·45毫升DMSO的溶液中。在-78 °C下1 5分鐘之後， 加入在40毫升CHbCh中之N-Cbz-胺基乙醇的溶液。在_78 C下1 5分鐘和〇 °C下2分鐘之後，將該溶液冷卻至-78 ， 並逐滴加入三乙胺（6.14毫升）。在_78°C下攪拌該溶液3 〇 分鐘，並將其倒入5 0毫升冰冷的1〇%含水檸檬酸中，再以 乙醚（150毫升）萃取。以鹽水沖洗混合的有機層，並以無 水的NasSCU脱水；過濾並在眞空中濃縮。藉著矽膠管柱層 析法將粗產物純化（10% EtOAc/CH^Cl〗），得到想要的化合 物（42%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) d 4.17 (d，J = 6赫兹， 2H), 5.15 (s，2H)，5.40 (br s，1H)，7.36 (m，5H)，9.66 (s， 1H)。質譜··（M+NH4)+ = 21 卜 Κ· N-(苄氧談基胺基乙基纈胺酸甲酷 將纈胺酸甲酯氫氯化物（0.72克，4·29毫莫耳）、醋酸鈉 (0.7克’ 8.58毫莫耳）和氰基棚氫化鈉（0 54克，8.58毫莫 耳）加至在17毫升甲醇中，得自實例ij之遂（0.829克， 4.29毫莫耳）的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，並 在眞空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解於醋酸乙酯（100毫升） 中，並以飽和的NaHCCh ( 1 0毫升）沖洗，再以醋酸乙醋（2 X 50毫升）萃取液層。以鹽水沖洗混合的有機層，並以無 水的硫酸納將其脱水，過遽並在眞空中濃縮。藉著石夕膠管 柱層析法（20% EtOAc/CH^Cl2)純化殘餘物，得到想要的化 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ ~~ 閎 讀 Ϊ * 意 事 項 再 填
訂
494097 A7 B7 五、發明説明（62 部 中 央 標 隼 員 工 消 合 作 社 印· 製 合物（60%)。300 兆赫茲屯 NMR (CDC13) β 0·91 (d，J = 3赫 茲，3H)，〇·94 (d，J = 3赫茲，3H)，1·90 (m，1Η)，2.55 (m，1Η)， 2.80 (m，1H)，2.98 (d，J = 6赫茲，1H)，3.20 (m，1H)，3.30 (m， 1H), 3.71 (s，3H)，5.10 (s，2H)，5·27 (br s，1H)，7.37 (m， 5H)。質譜··（M+H)+ = 309。 L. 2S-(1-咪唑啶_2-酮基V3-甲基丁酸甲酯 藉著氫解作用移除實例1 K中之化合物的Cbz-保護，並 以一當量在CH2C12中的1，卜羰基二咪唑來處理粗產物，得 到想要的化合物（64%)，300兆赫茲4 NMR (CDC13) d 0.95 (d，J = 7.5赫茲），0·98 (d，J = 7·5赫茲，3H)，2.15 (m，1H)， 3.47 (m，3H)，3.71 (s，3H)，3.73 (m，1H)，4.23 (d，J = 10.5赫 茲，1H)，4.81 (br s，1H)，質譜：（M+H)+ = 201。 M. 2S-(1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁酸 在0 °C下將氫氧化鋰單水合物（2.0當量）加至在2.5毫升 水和5毫升二氧六環中，得自實例1 L之化合物（151毫克， 0.75毫莫耳）的溶液中。在〇 °〇下攪拌該溶液丨5小時，並 在室溫下1小時。以IN HC1將其酸化，以EtOAc (100毫升 + 2x50^升）萃取，以硫酸鈉將其脱水，並在眞空中蒸發 經過過濾的溶液，得到想要的化合物（88% )。300兆赫茲 4 NMR (DMSO-d6) β 0·85 (d，J = 12赫茲，3H)，0.92 (d，J = 12赫茲，3H)，2.05 (m，1H)，3.25 (m，2H)，3.30 (m，1H)，3·50 (m, 1H)，3.90 (d，J = 15赫茲，1H)，6.40 (br s，1H)，12.60 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 187。Ν· (28,38,58)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯篡）腙其-3-羥基_5_胺 65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閔讀背面之注意書‘項再填· 百； 乂'5
494097 A7 B7 五、發明説明（63 ) 基-16-二苯基己基 在4.5克得自實例1 I之化合物中。加入CH2C12和三氟乙 酸各4 0毫升。將該溶液留在室溫下1小時。在眞空中濃縮 該溶液，得到想要的化合物（1〇〇% )。300兆赫茲4 NMR (CDC13) Θ 1.48 (m，1H)，1·62 (m，1H)，2·〇5 (m，1H), 2.24 (s， 6H)，2.50 (m，1H)，2.80 (m，1H)，3.0-3.10 (m，4H)，3.90 (d，J =10赫茲，1H)，4.17 (m，1H)，4·26 (ABq，J = 13.5赫茲，2H)， 7.0 (m，3H)，7.10 (m，2H)，7.30 (m，7H)，7.41 (d，J = 10赫兹， 1H)。質譜：（M+H)+ = 447。 經濟部中央標準局員工消費合作社私製 〇.（25,35,58)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3_羥基-5-f2S-n-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基-丁醯基1胺基-1，6_二苯基己烷 利用標準偶聯程序[在DMF中的1-(3·二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺]，使得自實例1 N的胺基化合物與得自實例 1 Μ的酸偶聯，得到想要的化合（8 0 % )。300兆赫茲屯 NMR (CDC13) β 0.83 (d，J = 6赫茲，3Η)，0.86 (d，J = 6Η， 3H)，1.75 (m，2h)，2·16 (m，1H)，2·18 (s，6H)，2.76 (m，2H)， 2.97(山1=7.5赫茲，211)，3.14(111，211)，3.30(111，211)，3.70(4 J = 1-赫茲，1Η)，3.75 (m，1H)，4.20 (m，4H)，4.50 (br s，1H)， 6.70 (d，J = 7.5赫茲，1H)，7.0 (m，3H)，7.25 (m，10H)。質譜： (M+H)+ = 615。 ’實例2 (28,38,55)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3-羥基-5-『28-(1-四氫嘧啶-2-酮基V3-甲基丁醯基1胺基-1,6-二笨基己烷 -66- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 ~~—B7 五、發明説明（64 ) A. 2S-(1-四氫嘧啶_2-酮基）-3-甲基丁酸 利用實例1 J到1 Μ中描述的程序，但是以N-Cbz-3-胺基 丙醇來代替實例1 j中的N-Cbz-胺基乙醇，得到想要的化合 物。300 兆赫茲 iH NMR (DMSO-d3) β 0.82 (d，J = 7赫茲， 3H)，〇·93 (d，J = 7赫茲，3H)，1.77 (m，2H)，2.10 (m，1H)， 3·1〇-3.23 (m，4H)，4.42 (d，J = 10.5赫茲，1H)，6.37 (br s， 1H)。質譜：（M+H)+ = 201。 旦一il^lS，5S)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3-羥某-5-氫嘧啶-2-酮基V3-甲基丁醯基1胺基-1,6-二苯某己 利用標準程序（在DMF中之EDAC)，使得自實例IN之胺 基化合物與得自實例2 A之酸偶聯，得到想要的化合物 (70%)。300 兆赫茲 iH nMR (CDC13) d 0.80 (d，J = 4.5赫茲， 3H)，0·83 (d，J = 4.5赫茲，3H)，1.50 (m，1H)，1.65-1.72 (m， 6H)，2.20 (s，6H)，2.68 (m，1H)，2.82 (m，2H), 3.0 (d，J = 7.5 赫茲，1H)，3.05 (m，4H)，3.77 (s，1H)，4.07 (d，J = 4.5赫茲， 1H)，4.20 (m，4H)，4.50 (br s，1H)，6.78 (br d，1H)，7.0 (m， 3H)，7.25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 629。 實例3 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 (25,3^，55)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3-羥基-5-『28-(3-酮基）-3_甲基丁醯基1胺基-16-二苯基己烷 A· 2S-(3-呤唑啶-2-酮基）-3-甲基丁酸甲酯 在L -纈胺酸甲酯氫氯化物（7.6毫莫耳）的溶液中，加入 在乙醇中之環氧乙烷的溶液（1.5當量）。將該溶液維持在〇 °C下0.5小時，然後在室溫下1 8小時，在此時加入〇.〇1當 -67- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（65 量的BF3 · Et20 〇直接使新鮮的環惫…、 、 叮J衣乳乙烷在該溶液中起泡3 到4分鐘。在8小時之後路兮汝、、右：曲A、 傻肘忑，合履很縮至無水，並將殘餘 請 先*· 閲 讀 背· 面· 意 事 項 再 填 m 物溶解於CH2C12中並冷卻至οχ：。在該溶液中加入丨2當量 的三乙胺和L0當量的三光氣。H、時之後，在眞空中移除 溶劑，並以水（30毫升）沖洗殘餘物，並以cH2Ci2(3x5〇 毫升）萃取，脱水並濃縮之》藉著矽膠管柱層析法（5% EtOAc/CH^Cl2)純化粗產物，得到想要的化合物（4 2 %，2 步驟）。300 兆赫兹 iH NMR (CDC13M 0.98 (d，j = 4 〇赫兹， 3H)，1.0 (d，J = 4.0赫兹，3H)，2.16 (m，1H), 3 6〇 (m，2H)， j.7j (s，jH)，4.20 (d，J = 1〇赫茲，1H)，4 37 (m，2H)，質譜： (M+H)+ = 202。 訂 B. 2S-(3-呤唑啶-2-酮某V3-甲某_丁_ 利用實例1M中描述的程序將得自實例3 a之甲酯水解， 得到想要的化合物。300兆赫茲ijj NMR (DMS0-d6) 0.90
(d，J = 6赫兹，3H)，0.95 (d，J = 6赫兹，3H), 2.1 (m, 1H)，3·55 (m，1H)，3.70 (m，1H)，3.88 (d, J = 9赫兹，1H), 4.30 (m, 2H)， 13.0 (br，s，1H)。質譜：（M+NH4)+ = 205。 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 ^[jj.，3S，5S)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3_羥基-5· Il_S-(3-今嗅啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-i，6-二苯基己烷 利用標準偶聯程序（在DMF中之ED AC )，使得自實例1 N 之胺與得自實例3 B之酸偶聯，得到想要的化合物。300兆 赫茲1H NMR (CDC13) d 0.83 (d，J = 4.5赫茲，3H)，0.87 (d，J =4·5赫茲，3H)，1.75 (m，1H)，2·10 (m，1H)，2.20 (s，6H)， 2.65 (m，1H)，2·85 (m，1H), 3.0 (m，3H)，3·30 (m，1H)，3.60 -68 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 __B7_ 五、發明説明（66 ) (m，2H)，3.77 (m，1H)，4.20 (m，4H)，6.25 (br d，J = 6赫茲， 1H)，7·0 (m，3H)，7.25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 616。 請 先二 閲 讀 背， 面· 之 注 意 事 項 再 填 m 實例4 (2S.3S,5SV2-丨（3R，3aS，6aRV雙-四氫呋喃氧基1 胺基-3-·^ 5-『2S-(3-甲基-1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-1,6-二 苯基己烷 訂 A. 2S-(3-甲基-1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁酸甲酯 將在4.5毫升DMF中之1 50毫克得自實例1 L之化合物的 溶液，加至在〇· 5毫升DMi7中之4 5毫克（6 0 %的油分散體） 氫化納懸浮液中。在室溫下2 0分鐘之，加入（1.5當量， 0.07毫升）的甲基碘。在1小時中完成該反應。以飽和的 NHjCl溶液使該反應中止，並以乙醚（1〇〇毫升+ 5 0毫升X 2 ) 卒取’在具：ϊ：中脱水並濃縮之。藉著秒膠管柱層析法 (20% Et〇Ac/CH2Cl2)純化粗產物，得到想要的化合物
(61%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) d 0.95 (d，J = 6赫茲， 3H)，0.97 (d，J = 6赫茲，3H)，2.15 (m，1H)，2·80 (s，3H)，3·32 (m，3H)，3.60 (m，1H)，3.70 (s，3H), 4.25 (d，J = 10.5赫茲， 1H)。質譜：（M+H)+ = 215。 經濟部中央標準局員工消費合作社纸製 Β· 2S-(3 -甲基-1-咪岭淀-2-_基）-3 -甲基丁酸 利用在實例1 Μ中描述的程序，將得自實例4 a的甲g旨水 解，得到想要的化合物。300兆赫茲咕NMR⑴MSO-d6) d 0.85 (d，J = 6赫兹，3H)，0,92 (d，J = 6赫茲，3H)，2.05 (m， 1H)，2.65 (s，3H)，3.25 (m，3H)，3.42 (m，1H)，3·9〇 (d, J = 10 赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 201。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 ____ B7 五、發明説明（67 ) ^~(3R，3aS，6aR)_雙-四氫吱喃_(4-硝苯基、瑞_藜 將二乙胺（0.26耄升，1.85毫莫耳）和氯甲酸對_硝苯酯 (341毫克，1.69毫莫耳）加至在10毫升cH2Ci2中之3R_羥基 -(3aS，6aR)-雙-四氫吱喃[J· Med. Chem. 37, 2506-2508 (1994)] (200耄克’ 1.54耄莫耳）的溶液中。將該溶液保持在室溫 下3天’以CH2CI2 ( 100耄升）稀釋，並以飽和的NaHC03 (1 5毫升）沖洗。在眞空中將有機層脱水並濃縮。藉著矽 膠管柱層析法5% EtOAc/CH2Cl2)純化，得到想要的化合物 (42%)。300 兆赫茲 ^NMI^CDCh) d 2.0 (m，l H)，2.20 (m， 1H)，3.18 (m，1H)，4·0 (m，3H)，4·17 (m，1H)，5.27 (m，1H)， 5.80 (d，J = 6赫茲），7.40 (d，J = 7.5赫茲，2H)，8.30 (d，J = 7.5赫茲，2印。質譜：（乂+：^114)+ = 313。 D· (2S，3S，5SV2-丨(3R,3aS,6aR)-雙-四氫呋喃氧基1胺基-3-羥 基-5-(第三•丁氣蕤基）胺基_1,6-二苯基己坑 經 濟 部 t 標 準 局 員 X 消 t 合 作 社 印- 製 將得自實例1 F之化合物（130毫克，0.34毫莫耳），加至 在3.4毫升DMF中之得自實例4C之碳酸鹽（100毫克，0.34 毫莫耳）的溶液中。將該溶液保持在室溫下過夜，然後在 眞空中濃縮，藉著矽膠管柱層析法（2%到5% MeOH/ CH2C12)純化粗產物，得到想要的化合物（93%)。300兆赫 茲1H NMR (CDC13) d 1.40 (s，9H), 1·64 (m，3H)，2.76 (m， 2H)，2·87 (m，2H)，3·66-4·0 (m，7H)，4.53 (m，1H)，5.06 (m， 2H)，5·68 (d，J = 6赫茲，1H)，7.10-7.28 (m，10H)。質譜： (M+NH4)+ 二 558。 £.(28,3 5.58、-2小311，338,6310-雙-四氫呋喃-氧卷」胺基-3-羥 -70- _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 _______B7 五、發明説明（68 ) 基-S-胺基-1.6-二笨某己说
將5¾升二氟乙酸加至5¾升CH2C12中、得自實例4 D之 化合物（170毫克，〇·3ΐ毫莫耳）的溶液中。在〇 25小時之 後’在眞空中移除溶劑。將殘餘物溶解於i 〇〇毫升Et〇Ac 中，並以飽和的NaHCCh沖洗，然後再以鹽水沖洗，脱水 並濃縮，得到想要的化合物（91%)。300兆赫茲4 NMR (CDC13) β 1.27-1.60 (m，4H)，1.75 (m，2H)，2.47 (m，1H)， 2.80 (m，1H)，2.88 (m，2H)，3.0 (m，2H)，3.80 (m，4H)，4.0 (m， 1H)，5.10 (m，1H)，5.30 (d，J = 10.5 赫茲，1H)，5.70 (d，J = 6 赫茲，1H)，7.05-7.25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 441。 (25,3 5,55)-2-|~(313 38,63幻-雙-四氫呋喃氣基1胺基-3_羥 基二5-丨2S-(3-甲基-1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-1，6-二苯基己燒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )，使得自實例4 B 之羧酸與得自實例4 E之胺基化合物偶聯，得到想要的化 合物。300 兆赫茲 h NMR (CDC13) d 0.82 (d，J = 3赫茲， 3H)，0.85 (d，J =赫茲，3H)，1.65 (m，1H)，2.77 (s，3H)，2·85 (m，3H)，3.17 (m，2H)，3.47 (m，1H)，3.60 (m，2H)，3.75 (m， 1H)，3.87 (m，1H)，4.0 (m，1H)，4.20 (m，1H)，5.05 (m，2H)， 5.68((1，了 = 6赫茲，111)，6.45(1^(1，1 = 7.5赫茲，111)，7.20〇, 10H)。質譜：（M+H)+ = 623。 實例5 (25,38,58>2-丨(311，338,6&幻-雙-四氫呋喃氣基1胺基-3-羥基-5-[2S-n-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-1,6-二苯基己烷 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公H ~ --:------— B7 五、發明説明（69 ) 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，使得自實例4£之胺基 化合物與得自實例1 M之羧酸偶聯，得到想要的化合物。 〕〇〇 兆赫炫 H NMR (CDC13) J 0.85 (d，J = 7赫兹，3H)，0.88 (d，J -赫茲，3H)，1.70 (m，2H)，2·18 (m，1H), 2.80 (m，3H)， 2,95 (m，1H)，3.20 (m, 4H)，3.60 (m，3H)，3.75 (m，2H)，4.0 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (s, 1H)5 5.10 (m, 2H)? 5.67 (d, J = 6赫炫，1H)，6.60 (d，J = 7.5赫茲，1H)，7 2〇 (m，1〇H)。質譜： (M+H)+ = 609 〇 實例6 噻唑基）甲氣羱篡）胺基咪 全基）-3-甲基丁醯基）胺基V3-衮基-1,6-二苯基己烷 △ • 2 -氣-2-甲醯基乙酸乙酉旨 在冷卻至0°C、裝有第三-丁氧基鉀5莫耳，5〇〇毫升 在THF中的1 Μ溶液）和500毫升無水THF的三頸2公升圓底 燒瓶中’在3小時之内從添加漏斗逐滴加入在2〇〇毫升thF 中之氯化乙酸乙酯（0.5莫耳，53.5毫升）和甲酸乙酯（0.5莫 耳、40.4毫升）的溶液。在加成作用完成之後，攪拌該反 應混合物1小時，並容許將其靜置過夜。以二乙醚稀釋所 得的固體，並在冰浴中冷卻。然後利用6Ν HC1使ρ Η値降 低至大約3。分離出有機相，以二乙醚沖洗液層3次。將 混合的醚部份覆以NaS04脱水，並在眞空中濃縮。將粗製 之想要化合物儲存在-30 °C下，並可直接使用不需進一步 純化。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 _ B7_ 五、發明説明（7〇 ) B.嘧唑-5-羧酸乙酯 在圓底燒瓶中加入250毫升無水丙酮、7.5克（0.123莫耳） 硫代甲醯胺和18.54克（0.123莫耳）2-氯-2-甲醯基乙酸乙 酯。將該反應加熱至迴流2小時。在眞空中移除溶劑，並 藉著層析法（Si02，6公分〇.d.管柱，100% CHC13，Rf = 0.25)純化殘餘物，而得到11.6克（60%)淡黃色油狀的想要 化合物。NMR (CDC13) θ 1·39 (t，J = 7赫茲，3H)，4.38 (q，J =7赫兹，2H)，8·50 (s，1Η)，8.95 (s，1H)。 C· 5-(羥甲某吨 經濟部中央標準局員工消費合作社机製 在預先冷卻（冰浴）、含有在250毫升THF中之氫化鋁鋰 (2.89克，76毫莫耳）的三頸5〇〇毫升燒瓶中，在丨5小時之 内逐滴加入在100毫升THF中之p塞唑-5-幾酸乙酯（11.82 兄，75.68¾莫耳），以避免過度起泡。授掉該反應額外的 1小時，並以2.9毫升的水、2.9毫升的15% Na〇H和8 7毫 升的水小心地處理之。過濾固態的鹽類，並將濾液置於一 邊。在100毫升醋酸乙酯中將粗製之鹽類加熱至迴流3 〇分 鐘。過濾所得的混合物，並混合兩種濾液，覆以Na2s04脱 水，並在眞空中濃縮。藉著矽膠層析法純化該產物，連續 以在氯仿中之0%-2%-4%甲醇洗脱，得到想要的化合物， Rf-〇.3 (在氯仿中的4%曱醇），其在靜置時固化，產量 75%。NMR (CDCl3) β 4·92 (s，2H)，7 冗（s, ih)，8刀（s， 1H)。質譜：（M+H)+ = 116。 ((5_-多峻羞丄ϋ)-4_(4-硝菜基）碳酸酯 將在100毫升二氣曱垸中之3.11克（27毫莫耳）的5_(羝甲 -73-
494097 經濟部中央標準局員工消費合作社哝製 A7 _____B7__ 五、發明説明（71 ) 基）違唑和過量N -甲基嗎琳的溶液冷卻至〇 °C，並以8.2克 (41¾莫耳）氣曱酸4 -硝基苯g旨來處理之。在攪：掉1小時之 後，以CHC13稀釋該反應混合物，連續以in HC1、飽和的 含水NaHC03，以及飽和的鹽水沖洗，覆以NaS04脱水，嚴 在眞空中濃縮。藉著矽膠層析法（Si〇2，1-2% MeOH/ CHC13，在4% MeOH/CHCl3中Rf = 0.5 )純化殘餘物，產生 5.9克（78%)黃色固體狀之想要產物。NMR (CDC1J d 5.53 (s，2H)，7·39 (dt，J = 9, 3赫茲，2H)，8.01 (s，1H)，8.29 (dt，J =9, 3赫茲，2H)，8.90 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 281。 E. _ (2S，3S，5SV5-脖基噻唑基）甲氧羰基）胺基V3- 羥基-1,6-二苯某己烷 利用得自實例4 D之程序，使得自實例1 f之胺基化合物 與得自實例6 D之碳酸酯偶聯，接著利用TFA/CH2C12移除 Boc-保護基，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲1h NMR (CDC13) ci 13-1.6 (m，2H)，2.40 (dd，J = 14，8赫茲，1H)， 2.78 (dd，J = 5赫茲，1H)，2.88 (d，J = 7赫茲，2H)，3.01 (m， 1H)，3.72 (br q, 1H)，3.81 (br d，J = 10赫茲，ih)，5.28 (s， 2H)，5.34 (br d，J = 9赫茲，1H)，7·07 (br d，J = 7赫茲，2H)， 7.15-7.35 (m，8H)，7.87 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質譜：（M+H)+ =426 ° F. (.2一S_?3S，5S)_:；2-KN-((5-嘍唑基）甲氣藉基）胺基）_5_((2h 咪吐—嗓甲基丁酿基羥基·〗6•二苯某己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)，使得自實例6E之胺 基化合物與得自實例1M之羧酸偶聯，得到想要的化合物 -74- 本纸張尺度適财關家標準（〇^)44規格（21(^297公楚）— ~ 〈请先閱讀背面之注意事項再填· |^丨 頁
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494097 A7 ______ B7 ' ......... " 11 '" 一 -----—------------- " | 五、發明説明（72 ) (52%)。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) Θ 0.82 (d，J = 7.5赫茲， 311)，0.85(〇1，1=7.5赫茲，311)，1.65(111，211)，2.15(111，111)， 2.70 (m，3H)，2.85 (d，7.5赫茲，2H)，3.08 (m，1H)，3.18 (m， 1H)，3.30 (m，2H)，3.60 (m，3H)，3·80 (m，1H), 4·16 (m，1Η)， 4.40 (s，1H), 5.16 (d，J = 9赫茲，ih), 5.24 (s，2H)，6.60 (d，J =9赫茲，1H)，7.20 (m，10H)，7·83 (s，1H)，8·80 (s，1H)。質 譜：（M+H)+ = 594。 實例7 (2S，3S，5S)-2-(N-((5-嘍唑基）甲氫淼基）胺基羥基-5-(2S-(1-咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯胺基·i，6-二苯基己烷 A. 2S-(1-咪唑啶-2-酮基V3-3-二甲基丁^ 利用在實例1 J到1 Μ中描述的程序，但是以L -第三-丁 基-亮胺酸甲酯來代替L -纈胺酸甲酯，得到想要的化合 物。300 兆赫茲 4 NMR (DMSO-d6) d 1.0 (s，9Η)，3.22 (t，J =7.5赫茲，211)，3.55(9，《[=7.5赫茲，111)，3.65(9，； = 7.5赫 茲，1H)，4.14 (s，1H)，6.40 (s，1H)，12.62 (br s，1H)。質譜： (M+H)+ = 201。 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 B. (2S,3S，5S)-2-(N-((5-噻唑基）-甲氣蕤基）胺基）-3-羥基-5-(2S-(1·咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺某-1.6-二苯基 己烷 利用標準程序（在DMF中之ED AC )將得自實例6 E之胺基 化合物與得自實例7 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (77%)。300 兆赫茲 ^NMR (CDC13) d 1.0 (s，9H)，1.68 (m， 211)，2.60-2.80 (111，311)，2.85((1，1 = 7.5赫茲，111)，3.10(111， -75- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ' "" A7 B7 ^、發明説明（73 t ： 閲 讀 背·· 面 之 注 意 事 項 再 填 m 旧)，3.30 (m，1H)，3.50 (m，1Η)，4.56 (s，1H)，5·15 (d，J = 7.5 赫兹，1H)，5.25 (ABq，1H)，6.50 (d，J = 7赫茲，1H)，7.20 (m， l〇H)，7.83 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 609。 實例8 訂 1^18,58)_2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3-羥基-5-(28-〇-兔至_^·2-酮基二甲基丁醯基）胺基-L6-二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例1 Ν之胺基 化合物與得自實例7 Α之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (80〇/〇)。300 兆赫茲屯 NMR (CDC13) β 1.0 (s，9H)，2.18 (s， 6Η)，2.68 (m，1Η)，2.80 (m，1Η)，2.98 (m，3Η)，3.10 (m，1Η)， 3·27 (q，J = 7赫茲，ih)，3.53 (m，1H)，3.77 (m，1H)，4·0 (s， 】H)，4.20 (m，4H)，6.72 (m，1H)，7.0 (m，3H), 7.10-7.25 (m， l〇H)。質譜：（M+H)+ = 629。 實例9 丨線 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製 (H3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-蕤基-5-(2S-(l-噑唑啶-2-亞硫醯基V3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二笨基己烷 A· 2S-(1_咪唑啶-2-亞硫醯基）-3-甲基丁酸 利用類似在實例1 J到1 Μ中描述的程序，但是以硫 代羰基二咪唑來代替1，1_羰基-二咪唑，得到想要的化合 物。300 兆赫茲NMR (DMSO-d6) β 0.87 (d，J = 6赫茲， 3H)，0.96 (d，J = 6赫茲，3H)，2·11 (m，1H)，3.45 (m，2H)， 3·62 (m，1H)，3.80 (q，J = 9赫茲，1H)，4·80 (d，J = l〇赫茲， 1H)，8.30 (s，1H)，12·75 (br s，1H)。 B. (28,38,58)-2-(2.6-二甲基笨氧乙醯基）胺&-3-羥基-5· -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 ___________B7 五、發明説明（74 ) (2S-(1-兔峻淀-2-亞硫醯基V3-甲基丁醯基）胺某-1,6-二苯基 己烷 利用標準程序（在DMF中之ED AC )將得自實例1 N之胺基 化合物與得自實例9 A之叛酸偶聯，得到想要的化合物 (53%)。300 兆赫茲 ^NMR (CDC13) β 0.82 (d，J = 6赫茲， 3H)，0.93 (d，J = 6赫茲，3H)，1.75 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2.65 (m，1H)，2.84 (m，1H)，3.0 (m，3H)，3.25 (m，1H)，3.40 (m， 2H)，3.54 (d，J =赫茲，1H)，3.78 (m，1H)，4.22 (m，4H)，4.56 (d，J = 10.5赫茲，1H)，5.65 (s，1H)，6.60 (d，J =赫茲，1H)， 7_0 (m，3H)，7.25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 631。 實例1 0 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 t 合 作 社 印， 製 [2S，3S，5S)-2-(4-胺基-2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基經基_ 5一-(2S-(1-咪唑啶-2-酮基V3-甲基丁醯基）胺基-1.6-二苯基己烷 A. 2,6-二甲基-4-硝基苯氧乙酸乙酉旨 慢慢地將50毫升三氟乙酸，加至在1〇〇毫升二氯曱烷中 之10.5克（54.6毫莫耳）的2,6-二甲苯氧基乙酸乙酯和7.5克 (1 0 9愛莫耳）亞硝酸鋼的溶液中。在加成作用之後，該反 應混合物變成固體。加入額外的3 5毫升三氟乙酸。在室 溫下檟:拌該反應混合物3小時之後，細心地使其分配在飽 和的碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間。以鹽水沖洗混合的有 機萃取物，並覆以無水的硫酸鈉脱水，過遽並在減低的壓 力下將其蒸發至無水。使殘餘物在30%醋酸乙酯和己垸中 再結晶，得到4.75克（36%)淡黃色柱狀的2,6-二甲基-4-硝 基苯氧乙酸乙酯。300兆赫茲4 NMR (CDC13) d 1.34 (3H， -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 Μ _________ Β7五、發明説明（75 ) t，J = 7.5赫茲），2·39 (6Η，s)，4.31 (2Η，q，J = 7.5赫茲），7.93 (2H，s)。 B· 2,6-二甲基-4 -硝基苯氣基乙敌 將1毫升3N的氫氧化鈉加至在1〇毫升甲醇中之0.962克 (4.06毫莫耳）2,6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸乙酯的溶液 中。在室溫下攪摔該反應混合物3 0分鐘之後，以3N HC1 酸化’並使其分配在水和二氯甲燒之間，以鹽水沖洗混合 的有機萃取物，並覆以無水的硫酸鈉脱水，過濾並在減低 的壓力下蒸發至無水，得到0.82克（97%)淡黃色固體狀的 2,6-二甲基-4-硝基苯氧基乙酸。300兆赫茲1HNMR(d3-DMSO” 2.35 (6H，s)，4·55 (2H，s)，7.97 (2H，s)，13·02 (1H， br)。 C (2S,3S,5S)-2-(^ 三-丁 氧羰基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l-咪 (請先閱讀背面之注意事項再填· 1 . 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 i啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)，將（2S,3S，5S)-2-(第 二-丁乳談基）胺基-3 -每基-5 -胺基-1，6 - 一苯基己纟见與得自 實例1 Μ之羧酸偶聯，得到想要的化合物（100% )。300兆 赫茲1H NMR (CDC13) d 0.83 (d，J = 6赫茲，3Η)，0.87 (d，J = 6赫茲，311)，1.40(3,911)，1.70(111，211)，2.16(111，111)，2.58-2.80 (m，4H)，3.10-3.30 (m，4H)，3.65 (m，2H)，4.20 (m，1H)， 4.38 (s，1H)，4.83 (d，J =赫茲，1H)，6.53 (d，J = 9赫茲，1H)， 7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 553。 D. (28,3 8,58)-2-胺基-3-羥基-5-(28-(1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲 基丁酿基）胺基-1,6-二苯基己少完 -78 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
494097 A7 ------- ---_B7 五、發明説明（7¾ ) 藉著標準程序（TFA/CH2C12)將得自實例i〇c之化合物脱 Boc保濩基，得到想要的產物。3〇〇兆赫茲1h NMR (CDCl3W 0.87 (d，j = 6赫兹，3H)，〇 9〇 ⑷ 了 = 6赫兹，3H)， 133 (dd, J = 4.5, 9.0赫兹，1H)，2 18 (m，1H)，2 % (m，ih)， 2.8〇 (m，5H)，3.20 (m，4H)，3.72 (d，j = 1〇赫兹，ih)，4 3〇 (m， Η), 4.50 (s，iH)，6.67 (d，J = 7赫茲，1H)，7 2〇 (m，1〇H)。質 瑨：（M+H)+ = 453。 硝基-2/-二^^^基乙醯某、胺某_3-羥 -2-酮基醯基）胺基-16-二苯 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例1〇D之胺 基化合物與得自實例10B之羧酸偶聯，得到想要的化合 物。300 兆赫茲 iH NMR (CDC13) J 〇·83 (d, j = 7赫茲，3H)， 0.86 (d，J = 7赫茲，3H)，1.70 (m，3H)，2.18 (m，2H)，2.28 (s， 6H)，2.75 (m，3H)，2.95-3.30 (m，6H)，3.67 (d，j = 10·5赫茲， 1H)，j.75 (m，1H)，3.82 (d，J = 4赫茲，iH), 4.25 (m，5H)， 6.55 (d，J = 7赫茲，1H)，7.20 (m，l〇H)，7.92 (s，2H)。質譜： (M+H)+ = 660。 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製 liaig，3S，5S)-2-(4-胺基-2,6-二甲苯氧i 乙醯基）胺基 羞:二5-(2S-(l-咪峻淀-2·酮基）-3 -曱基丁基）胺基-二毛 基己燒 將6 9毫克得自實例10E之化合物的溶液，加至在5毫升 甲醇中之7毫克10〇/oPd/C的懸浮液中。在氫氣壓下激烈地 攪拌該反應混合物（將充滿氫氣的汽球附接在三-向活松 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公H' -—- 494097 A7 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 X 消 f 合 社 印办 製 _____B7 _ 五、發明説明（77 ) 上）。1小時之後，由TLC分析確認反應完成；濾掉催化劑 並在眞2中濃縮濾液。藉著矽膠管層析法（2〇/〇到5〇/0 MeOH/CH2Cl2)純化粗產物，得到想要的化合物（65%)。 300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 0.82 (d，J =赫茲，3H)，0.87 (d，J = 6赫茲，3H)，1.70 (m，2H)，2·1〇 (s，6H)，2.15 (m，2H)， 2.72 (m，2Η)，2.97 (d，J = 7·5赫茲，2Η)，3.08 (m，1Η)，3·15 (m，1H)，3.30 (m，2H)，3.45 (br s, 2H)，3.66 (d5 J = 10赫茲， 1H)，3·72 (m，1H)，3.90 (d，J = 3赫茲，1H)，4.10-4.20 (m，4H)， 4.30 (s，1H)，6.33 (s，2H)，6.57 (d，J = 9赫茲，1H)，7.20 (m， 10H)。質譜：（M+H)+ = 630。 實例1 1 (1多..，38,55)-2-(2,4,6-三甲苯氧基乙醯基）胺基-3_羥基-5-(28-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二笨某己烷 A. 2,4,6-三甲笨氣基乙酸 利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以2,4,6-三甲酚來代 替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) d 2.25 (s，9Η)，4.43 (s，2Η)，6.84 (S，2Η)。質譜： (M+H)+ = 195。 1(28,35,55)-2-(2,4,6-三甲苯氧基乙醯某、賒基_3_羥基-5-(_2S-(1-咪唑啶-2-酮基V3-甲基丁醯基）胺基-i,6-二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例10D之胺 基化合物與得自實例11A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (5 1%)。300 兆赫茲 ^NMRCCDCh) β 0.82 (d，J = 6赫茲， 3H)，0.85 (d，J = 6赫茲，3H)，1.70 (m，4H)，2.13 (s，6H)，2.25 -80- i ： 閱 讀背： 之 注 意 事 項 再
Μ I 訂
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（78 請 先二 閱 讀 Γ· 之 注 意 事 項 再 填 m (s，3H)，2.75 (m，2H)，2.97 (d，J = 7赫茲，1H)，3.13 (m，2H)， 3.28 (m，2H)，3.68 (d，J = ι〇赫茲，in)，3.72 (m，1H)，4.16 (m， 4H)，4.40 (br s，1H)，6.67 (d，J = 8赫茲，1H)，6.80 (s，2H)， 7.20 (m，l〇H)。質譜：（M+H)+ = 629。 實例1 2 (l^_3S，5S)-2-(4-氟^6_二甲苯氧基乙醯基）胺基-3_羥基-5-咪峻淀-2-酮_基）_3·甲基丁醯基）胺基_16•二苯基己烷 氟-2,6-二甲笨氧基乙酸 利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以4-氟-2,6-二甲盼 來代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲ιΗ NMR (CD3CD) d 2.26 (s，6Η)，4·37 (s，2Η)，6.73 (d，J = 9赫 茲，2H)。質譜：M+ = 198。
IT 線 經濟部中央標準局員工消費合作社祀製 _(2 S，3 S，5S)-2-(4-氟-2,6-二甲苯氣基乙醯基）胺基-3-經基· U2S-(1」米唑啶-2-鲷基）-3-甲基丁醯某）胺基-1,6-二苯基己烷 將得自實例10D之胺基化合物與得自實例12A之羧酸偶 聯，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) (ί 0.83 (d，J = 6赫茲，3Η)，0.86 (d，J = 6赫茲，3Η)，1.72 (m， 2H)，2.15 (s，6H)，2·20 (m，1H)，2.76 (m，2H)，2.98 (d J = 7赫 茲，2H)，3.12 (m，2H)，3.30 (m，2H)，3.67 (d，J = 10赫茲，1H)， 3.72 (m，1H)，4.13 (ABq，J = 8.9赫茲，2H)，4.20 (m，2H)， 4.37 (s，1H)，6.64 (d，J = 9赫茲，1H)，6.70 (d，J =赫茲，2H)， 7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 633。 實例1 3 (2S,3S，5S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-5·氧基乙醯基）胺基-3-羥基- -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） A7 B7 五、 發明説明（79 輕濟部中央%率局員工消費合作社哏製 李咬-2-酮基V3-甲基丁醯某）胺基-1,6-二苯基己烷 Δ： 4，6 - —甲基17密淀· 5 ·氧基乙酸 利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以5-羥基-4,6-二甲 土0密咬（根據Chem· Ber. 93, 1998頁，1960製備）來代替2,6-〜甲酚，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲1111^1^[11(〇]^80- 己6) 6 2.45 (s，6H)，4·55 (s，2H)，8.50 (s，1H)。質譜：M+ = 183。 二甲基嘧啶-5-氧基乙醯基）胺基-3-蕤 咪唑啶-2-酮基V3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二^ 咐彳于自實例10D之胺基化合物與得自實例13 A之幾酸偶 ~ ’得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) d 〇·82 (d，J = 6赫茲，3H)，0·85 (d，J = 6赫茲，3H)，1.70 (m， 扣)，2.15 (m，m)，2.40 (s，6H)，2·75 (m，2H)，2.97 (d，J = 7 赫兹，2H)，3·12 (m，2H)，3.30 (m，2H)，3.66 (d, J = 10赫茲， 1H)，3.74 (m，1H)，3.88 (d，J =赫茲，1H)，4.20 (m，4H)，6·62 (d，J = 9赫茲，1H), 7.0 (d，J = 9赫茲，1H)，7·20 (m，l〇H)， 8.7〇 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 617。 實例1 4 二甲基外1：淀-3-氧基乙醯基）胺基-3-經某 唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺某-16-二^ Α· 2·4-二甲基吡啶基-3-氧基乙酸 利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以2,4-二甲基-3-¾ 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 m 訂 丨線 82- 、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 494097 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) 基峨淀（根據 J· Med. Chem· 35，3667-3671 頁，1992 來製備） 來代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。300兆赫茲ijj 請 閱 讀 背、 意 事 項 再 NMR (DMSO-d6) d 2.26 (s，3H), 2·42 (s，3H), 4·44 (s，2H) 7.08 (d，J = 5赫茲，1Η)，8.07 (d，J = 5赫茲，1Η)。質譜： (M+H)+ = 182。 8.(28,38,5 5)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-氧基乙醯基）胺基3_痴 基-5-(第三-丁氧羰基）胺基-1，6-二苯基己烷 訂 利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例10F之胺 基化合物與得自實例14A之羧酸偶聯，得到想要的化合 物。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) β 1.40 (s，9Η)，1.70 (m， 2H)，2.18 (s，3H)，2.40 (s，3H)，2.77 (m，2H)，2·98 (d，J = 7赫 茲，2H)，3.75-3.95 (m，3H)，4.20 (s，2H)，4.22 (m，1H)，4.60 (br d，1H)，7.0 (d，J = 5赫茲，1H)，7.10 (m，3H)，7.25 (m，7H)， 8.16 (d，J = 5赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 548。 <3.(28,38,58)-2-(2,4-二甲基外1:淀-3-氧基乙酿基）胺基-3-#登 基-5-胺基-1,6-二苯基己烷 線 經濟部中央標準局員工消費合作社％製 利用標準程序（TFA/CH2C12)將得自實例14B之化合物脱 去Boc-保護基，得到想要的化合物。300兆赫茲iH NMR (CDC13) d 1.45 (m，1H)，1.62 (m，1H)，2.23 (s, 3H)，2.45 (S， 3H)，2·50 (m，1H)，2.80 (m，1H), 3.0 (m，2H)，3.12 (m，1H)， 3.90 (m，1H)，4.18 (m，1H)，4.25 (ABq，J = 9, 12赫茲，2H)， 6.98 (d，J = 5赫茲，1H)，7.10 (m，2H)，7.30 (m, 8H)，8.17 (d， J = 5赫茲，1H)。質語：（M+H)+ = 448。 包（2S，3S,5S)-2-(2,4-二曱基吡啶-3-氧某乙酿基）胺基-3-羥 -83- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNTS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 Α7 Β7 五、發明説明（81 ) 基-5-(2心(1-咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺基-16-二 苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例14C之胺 基化合物與得自實例7 A之羧酸偶聯，得到想要的化合 物。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) β 1.0 (s，9H)，1.70 (m，3H)， 2.18 (s，3H)，2.42 (s，3H)，2·75 (m，2H)，3·0 (m，4H)，3.30 (m, 1H)，3.55 (m，1H)，3.80 (m，1H)，4·05 (s，1H)，4.20 (m，4H)， 4.60 (s，1H)，6.70 (d，J = 7赫茲，1H)，6.97 (d，J = 5赫茲，1H)， 7.15 (m，3H)，7.25 (m，7H)，8.17 (d，J =赫茲，1H)。質譜： (M+H)+ = 630。 實例1 5 經濟部中央標準局員工消費合作社哝製 (2S，3S，5S)-2-(2,4-二甲基p比淀-3-氧基乙酿基）胺基-3-經基一 5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例14C之胺 基化合物與得自實例1Μ之羧酸偶聯，得到想要的化合 物。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) d 0.82 (d，J =赫茲，3Η)， 0.86 (d，J = 6赫茲，3H)，1·75 (m，3H)，2.15 (m，1H), 2.18 (s， 3H)，2·40 (s，3H)，2·75 (m，2H)，2·97 (d，J = 7.5赫茲，2H)， 3·20 (m，4H)，3·70 (d，J = 10赫茲，1H)，3.75 (m，1H)，4.20 (m， 6H)，4.52 (s，1H)，3.75 (m，1H)，4.20 (m，6H)，4·52 (s，1H)， 6.80 (d，J = 7赫茲，1H)，6.96 (d，J = 4.5赫茲，1H)，7.20 (m， 10H)，8.17 (d，J = 4.5赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 616。 實例1 6 (2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基硫代苯氣乙醯基）胺基-3·羥某-5- -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（82 ) 唑哮—上^^^丁醯基）胺基_16·二茇篡P梡 甲基硫代苽1基λ齡 請 先二 閱 讀 Γ· 意 事 項 再 填 m 利用得自實例1 G和1 Η之程序，但是以2,6-二甲基苯硫 紛來代替2,6-—曱紛，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲1]fi NMR (CDC13) θ 2·56 (s，6H)，3.40 (s，2H)，7·10 (m，3H)。質 譜：M+ = 197 0 旦一1^.，35,58)-^1(2^£1_^基硫代苯氣乙醯某、胺基_3-#某· 咪哇甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己 將得自實例16A之羧酸與得自實例丨〇d之胺基化合物偶 聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲iH nmR (CDC13) d 訂 0.82 (d，J =赫茲，3H)，0.86 (d，J = 6赫茲，3H)，2.15 (m，1H)， 2.52 (s，6H)，2.70 (m, 4H)，3.10 (m，2H), 3·30 (m, 4H)，3.60 (m，2H)，4.0 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.22 (s，1H)，6.39 (d，J = 7赫茲，1H)，6.58 (d，J = 9赫茲，1H)，7.20 (m，13H)。質譜： (M+H)+ = 631 0 實例1 7 經濟部中央標準局員工消費合作社蜞製 (25,38,58)-2-(2,全二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(28^ 吡咯啶-2-酮基）-3-甲基丁醯某1胺基-1,6-二苯基己烷 A· 4-溴丁醯基纈胺酸甲酯 將1.36毫升（16·8毫莫耳）的吡啶加至在3 0毫升CH2C12* 之1.08克（8·4毫莫耳）L-纈胺酸甲酯的溶液中，冷卻至 再加入1.55克（8·4毫莫耳）的4 -溴丁醯氯。在〇°C下攪拌該 溶液4 0分鐘’並在室溫下1小時。以飽和的NaHC〇3、鹽 -85- 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 ____ 五、發明説明（83 ) 水沖洗該溶液，並以無水的Na2S〇4脱水，過濾並在眞空中 濃縮。藉著矽膠管柱層析法（5% EtOAc/CH2Cl2)純化粗產 物，得到1.82克（77%)的想要產物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) d 0.92 (d，J = 6赫茲，3H)，0.96 (d，J = 6赫茲，3H)， 2.20 (m，3H)，2.46 (m，2H)，3.50 (m，2H)，3·76 (s，3H)，4·58 (dd, J = 4·7赫茲，1Η)，5.97 (br d，J =7赫茲，1H)。質譜： (M+H)+ = 297。 B. 2S-(1-吡咯啶-2-酮基）-3-甲基丁酸 將在DMF/CH2C12混合物中之1·49克（5.3毫莫耳）得自實 例17Α之化合物的溶液冷卻至〇°C，並加入0.234克（1.1當 量）在礦物油中的60%氫化鈉。慢慢地將該混合物回溫至 室溫，並攪掉過夜。將該混合物倒入飽和的氯化銨中，並 以醋酸乙酯萃取，脱水並在眞空中濃縮。如同實例1 Η利 用氫氧化麵將粗產物水解，得到想要的化合物。300兆赫 茲1H NMR (CDC13) β 0.96 (d，J = 7赫茲，3Η)，1.06 (d，J = 7 赫茲，3H)，2.10 (m，2H)，2.40 (m，1H)，2.50 (t，J = 7赫茲， 2H)，3·56 (m，2H)，4·14 (d，J = 10赫茲，1H)。質譜··（M+H)+ = 186 〇 經 濟 部 t 央 標 準 員 工 消 費 合 h 社 印-製 1(28,35,55)-2-(2,6_二甲基笨氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-吡咯啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例17B之羧 酸與得自實例1 N之胺偶聯，得到想要的化合物。300兆赫 茲1H NMR (CDC13) 0.77 (d，J = 7赫茲，3H)，0.83 (d, J = 7 赫茲，3H)，1.75 (m，3H)，2.10 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2.25 (m， 一 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（84 ) (請先閱讀背面之注意事項再填· 1H)，2·65 (m，1H)，2.85 (m，1H)，3.0 (d，J = 7赫茲，2H)，3.20 (m，1H)，3.77 (m，2H)，3·88 (d，J = i〇赫茲，1H)，4 20 (m，3H)， 6.30 (d，J = 7赫茲，1H)，6.98 (m，3H)，7.20 (m，10H) 3 質譜： (M+H). = 614 〇 實例1 8 、-=·0
二甲基苯氧乙醯基）胺基·3_羥基· !^ι^2,5-二酮基）-3_甲基丁醯基）胺基_16_二苯基己烷 Δι.....吡咯啶-2,5-二酮某）-3-甲某丁酸芊酯 和1當量的琥珀肝加至在6毫升氣仿中之700毫克（3.38毫 莫耳）之L-纈胺酸芊酯的溶液中。在室溫下i小時之後，在 眞文中移除溶劑，並將該殘餘物溶解於2 〇毫升DMF中。 在该落液中加入0.52克N-羥基苯幷三唑、〇 68克EDAC和 0.52毫升三乙胺。在室溫下24小時之後，加入2〇毫克4-一曱胺基说啶基。將該溶液留在室溫下3天。在標準處理 之後’藉著矽膠管柱層析法純化粗產物，得到〇 25克的想 要產物（26%)。300 兆赫茲 iHNMRfDCh) d 0.84 (d，J = 7 赫炫，3H)，1.12 (d，J = 7赫茲，3H)，2.70 (m, 1H)，2.71 (s， 4H)，4·45 (d，J = 9赫茲，1H)，5.15 (s，2H)，7.30 (m，5H)。 經濟部中央標準局員工消費合作社%製 旦二吡咯啶-2,5-二酮基V3-甲基丁酸 在氫氣壓下（充滿氫氣的汽球），激烈地攪拌在5 〇毫升甲 醇中之0.245克得自實例18A之產物和30毫克10%釔碳的 混合物1小時。濾掉催化劑，並在眞空之下移除溶劑，得 到168毫克想要的化合物。3〇〇兆赫茲iH nmr (CDC13) d 0·84 (d，J = 6赫茲，3H)，i 13 (d，j = 6赫茲，3H)，2·65 (m， -87- 尽、.，氏張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐 494097 Α7 Β7 五、發明説明（85 !Η)，2·80 (s，4Η)，4.45 (d，J = 8赫茲，1Η)。質譜：（Μ+Η)+ -200 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填· 基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-淀-2,5-二週甲基丁醯基）胺基二苯基 己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC )將得自實例18B之羧 酸與得自實例1 N之胺偶聯，得到想要的產物（75% )。3〇〇 兆赫兹 4 NMR (CDC13) d 〇·70 (d，J = 4赫茲，3H)，0.72 (d， J = 4赫兹，3H)，1.70 (m，1H)，2 20 (s，6H)，2 45 (m，2H)， 2.60 (s，4H)，2.80 (m, 2H)，3.0 (m，2H)，3.76 (m，1H), 4·20 (m 6H)，7.0 (m，3H)，7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 628。 實例1 9 (反-3_(2,6·二甲苯基）丙烯醯基）胺基_3_羥基· 氫癌啶-2-酮某VI甲基丁醢其、fe Jt J 6-二芄其 己烷 A. 2,6-二甲基本甲趁 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製 藉著標準斯溫（Swern)氧化作用程序（草醯氯/DMS〇)將 2，6-二甲基苯甲醇氧化，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲 !H NMR (CDC13) d 2.62 (s, 6H)? 7.10 (m? 2H), 7.33 (t? J = 7 赫茲，1H)，10.63 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 135 Β· 反-3-(2,6-二曱苯基）丙晞酸甲酷 將36¾克氫化鋼（在油中60%)加至在15毫升THF中之膦 酸乙酸三甲酯（149毫克，0.82毫莫耳）的溶液中。15分鐘 之後，右入在2毫升THF中之100毫克得自實例19Α的化合 -88-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（86 ) 物。在2小時之後，小心地以使使該反應中止，並以醋酸 乙酯（70毫升）萃取，脱水並濃縮之。藉著矽膠管柱層析法 (己烷/EtOAc 95:5)純化粗產物，得到想要的化合物 (75%)。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) β 2.35 (s，6H)，3.82 (s 3Η)，6.07 (d，J = 16赫茲，1Η)，7.10 (m，3Η)，7.85 (d，J = 16 赫茲，1H)。質譜：（M+NH4)+ = 191。 C.反-3-(2,6-二甲苯基）丙烯酸 在甲醇和水的混合物中利用氫氧化鋰將得自實例10B之 甲酯水解，得到想要的化合物（84% )。300兆赫茲巾NMR (CDC13) δ 2.38 (s，6Η)，6.13 (d，J = 16赫茲，1Η)，7·10 (m， 3H)，7.96 (d，J = 16赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 194。 _(2S，3S，5S)-2-(反-3·(2,6 -二甲苯基）丙晞醯基）胺基·3·經 基(第二-丁氧羰基）胺基-6_二苯基己烷 利用標準程序（EDAC/DMF)將得自實例19C之羧酸與得 自實例1 F之胺偶聯，得到想要的化合物（84% )。3 00兆赫 茲咕 NMR (CDC13) J 1·40 (s，9H)，1.68 (m，1H)，2.34 (s， 6H), 2.75 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 經濟部中央標準局員工消費合作社机製 4.08 (m，2H)，4.60 (m，1H)，5.88 (d，J = 10赫茲，1H)，5.94 (d， J = 16赫茲，1H)，7.10 (m，5H)，7.25 (m，8H)，7.72 (d，J = 16 赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 543。 l_IZU_S，5S)-2-(反-3-(2,6-二甲笨基）丙烯醯基）胺基-3-羥 基四氫嘧啶-2-酮基V3-甲基丙醯基）胺基-1,6-二 苯基己燒 移除得自實例19D之化合物的Boc_保護基（TFa/CH2C12)， ___ ·89· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇^77公瘦） ' 494097 A7 _________ B7 五、發明説明（87 ) 並利用標準程序（ED AC/DMF )將所得的胺與得自實例2 a 之羧酸偶聯，得到想要的化合物（73%)。300兆赫茲in NMR (CDC13) β 0.82 (d，J = 6赫茲，3H)，0.87 (d，J = 6赫兹， 3H)，1.50 (m，1H)，1.70 (m，2H)，2·20 (m，1H)，2·33 (s，6H)， 2.68 (m，1H)，2.78 (m，1H)，2·85 (m，1H)，3.05 (m，5H)，3.73 (m，m)，4.17 (m，1H)，4.30 (d，J = 3赫茲，1H)，4.60 (s，1H)， 5 95 (d，J 一 15赫從，1H)，6.0 (d，J =9赫兹，1H)，6.80 (d，J = 7赫茲，1H)，7.25 (m，13H)，7.70 (d，J = 15赫兹，ih)。質譜： (M + H)+ = 625。 實例2 0 (25,38,55)-2-(3-(2,6-二甲苯基）丙酿基）胺基-3_輕基_；5彳28_ (1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苽1 p/烷 A· 3-(2,6-二甲苯基）丙酸甲酯 在氫氣壓（汽球壓力）下激烈地攪拌在2 5毫升甲醇和4 0 毫升10% Pd/C中之400毫克得自實例19B之化合物的溶液3 小時。濾掉催化劑，並在眞空中濃縮濾液，得到想要的產 經濟部中央標李局員工消費合作社咕製 物（98%)。300 兆赫茲 ^NMR (CDC13) d 2.35 (s，6H)，2.45 (m，2H)，2.98 (m，2H)，3.22 (s，3H)，7.02 (s，3H)。質譜： (M+H)+ = 210 〇 Β· 3-(2,6-二甲苯基）丙酸 在甲醇和水中，和用氫氧化鋰得自實例2〇Α之甲酯水 解，得到想要的化合物（93%)。300兆赫茲hNMRfDCh) β 2.36 (s，6H)，2·50 (m，2H)，3.0 (m，2H)，7·03 (s，3H)。質 譜：（Μ+ΝΗ4)+ = 196。 -90- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 494097 A7 __— —__B7_____ 五、發明説明（88 ) —~G-S._，3S，5S)-2-(^llU-二甲笨基）丙醯基）胺基-3_羥基-5二 【多三-T氧羰基）酱_羞二1，6-二苯基己烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF )將得自實例20B之羧酸 與得自實例1 F之胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲 NMR (CDC13) β 1.40 (s，9H)，1.55 (m，2H)，2.20 (m5 2H)， 2.30 (s，6H)，2.74 (m，2H)，2.85 (m，4H)，3.66 (m, 1H)，3.82 (m，1H)，3.95 (m，2H)，4.57 (br d，1H)，5.66 (d，J = 9赫兹， 1H)，7.0 (s，3H)，7.22 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 545。 _(?.8,38,58)-2-(3-(2,6-二甲苯基）丙醯基）胺基-3-幾基-5· (2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基V3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己烷 利用在CHC12中之三氟乙酸，移除得自實例20C之化合 物Boc-保護基，並利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)將所得 的胺與得自實例2 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300 經濟部中央標準局員工消費合作社机製 兆赫茲 4 NMR (CDC13) β 0.82 (d，J = 6赫茲，3H)，0.86 (d, J = 6赫茲，3H)，1.55 (m, 2H)，1.65 (m，1H)，1.70 (s，3H)， 2.20 (m，3H)，2.30 (s，6H)，2.65 (m，1H)，2.75 (m，1H), 2.86 (m，5H), 3.10 (m，3H)，3.68 (m，1H)，4.10 (m，4H)，4.63 (s， 1H)，5.75 (d，J = 7赫茲，1H)，6.76 (d，J = 7赫茲，1H)，7.0 (m， 3H)，7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 627。 實例2 1 (25,3 8,55)-2-(2,6-二甲基-4-羰基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基_ 5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基V3-曱基丁醯基）胺基-1,6-二笨某 己烷 -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社根製 A7 ____B7五、發明説明（89 ) 二甲基_4_第三丁^二甲矽烷氫基酚 將200毫克的Pd/C (20%)加至在5毫升甲醇中之2.5克 (14.7耄莫耳）2,6-二甲基苯自昆的溶液中。在1大氣壓的氫 氣下，檟:拌該反應混合物過夜。在碎藻土塾上移除Pd/c， 並在減低的壓力下蒸發溶劑至無水，得到2.〇克（1 〇〇% )淡 黃色油狀的2,6-二甲基二氫苯醌。 在0°C下，連續將1.2克（17.6毫莫耳）咪唑和22克（147 宅莫耳）第三-丁基二甲石夕燒基氯加至在10毫升二氯甲燒 中之2.0克（14.7毫莫耳）2.6-二甲基二氫苯醌的溶液中。按 照TLC的指示’在反應完成之後，使其分配在二氯甲垸和 j N氣化氲與鹽水之1:1混合物之間。以鹽水沖洗有機層， 覆以硫酸鋼脱水，過濾、並在減低的壓力下蒸發至無水。利 用5%醋酸乙酯：己烷進行矽膠層析法，得到丨8克（49%) 白色固體狀之2,6 -一甲基-4-第二-丁基二甲石夕燒氧基紛。 300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) J 〇16 (s，6H)，0.98 (s，9H) 2.19 (s, 6H)，4.22 (s，1H)，6.48 (s，2H)。質譜：（m+H)+ = 253 〇 j_2,6-二甲基-4-第三-丁基二甲碎苯氧乙酸乙酯 以2.0克（1.43毫莫耳）碳酸鉀和830微升（7.5毫莫耳）溪化 乙酸乙酯來處理在5毫升二甲基甲醯胺中之18克（71毫莫 耳）2,6-二曱基-4-第三-丁基二甲矽烷氧基酚的溶液。將 所得的溶液加熱至7 0 °C 4小時。在冷卻至室溫後，使該反 應混合物分配到醋酸乙酯和3 N氯化氫之間。以稀釋之睡 水沖洗混合的有機層，覆以硫酸鎂脱水，過濾並在眞空中 -92- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' --- (請先閲讀背面之注意事項再填· 頁
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五、 發明説明（9〇 A7 B7 經濟部中央榡隼局員工消費合作社¥製 為發。利用5 %醋酸乙酯：己烷進行矽膠層析法，得到 克（85%)淡黃色油狀之2,6-二甲基-4-第三· 丁基二甲石夕 ^氧基苯氧乙酸乙酯。300兆赫茲4 NMR (CDC13) d 0.17 (s，6H)，0.97 (s，9H)，1.33 (t，3H，J = 6.3赫茲），2.22 (s，6H)， 4·30 (q，2H，J = 6.3赫茲），4.35 (s，2H)，6.57 (s，2H)。質譜： (m+h)、356。 C. 2,6-二甲基-4-羥基苯氧乙酸 將4毫升3N氫氧化鈉，加至在i〇毫升甲醇中之2.03克 (6〇毫莫耳）2,6-二甲基第三-丁基二甲矽烷氧基苯氧乙 酸乙酷的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物3 〇分鐘之 便’以3N HC1將其酸化。容許再攪拌該反應額外的1小 時’然後使其分配在水和二氣甲燒之間。以鹽水沖洗混合 的有機萃取物，並覆以無水的硫酸鈉脱水，過濾並在減低 的壓力下蒸發至無水。與己烷一起研磨，得到91〇毫克 (77%)白色固體狀之2,6-二甲基-4-羥基苯氧乙酸。300兆 赫兹1H NMR (CD3OD) d 2.18 (s，6H)，4.31 (s，2H)，6.41 (s， 2H)。質譜：（m+H)+ = 214。 ^1^，3$，58)-2-(2.6-二曱基-4-羥基苯氧乙醯基）胺基-3-羥_ 第兰-丁氧羰基）胺基-1,6-二笨基己烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，將得自實例21C之羧 故與得自實例1 F之胺偶聯，得到想要的化合物。300兆赫 兹1H NMR (CDC13) β 1.40 (s，9Η)，1.68 (m，2Η)，2·07 (s， 6H)，2.77 (d，J = 6赫茲，2H)，2·98 (m，2H)，3.74 (m，1H)， 3.90 (m，1H)，4.10 (m，3H)，4.58 (m，1H)，5.20 (m，1H)，6.44 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 1¾ 之 注 項 再 填 m 訂 L線 494097 A7 _____ _B7 五、發明説明（91 ) (S，2H)，7.10-7.30 (m，10H)。 益—I1^3S，5S)-2-(2，^甲基_4-羰基苯氫乙醯基）胺基_3•色 四氫喊酮基）-3-甲基丁醢其、 苯基己烷 ， 利用tfa/ci^cI2，移除得自實例21D之化合物的B〇c_保 護基，並利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)將所得的胺與得 自賞例2A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲1h NMR (CDC13) β 〇·78 (d，卜 5赫兹，3H)，0.81 (d，J = 5赫兹， 3H), 1.47 (m? 1H)? 2.03 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.62 (m, 1H)5 2.80 (m，2H)，3.05 (m，6H)，3.78 (m，1H)，4.12 (m，6H)，4.37 (m，1H)，4.71 (s，1H)，6.47 (s，2H)，6.94 (br d，1H)，7.20 (m， l〇H)。質譜：（m+H)+ = 645。 ’ 實例2 2
脖棊_3-無碁-5-(2S-(上^氫嘧啶酮某V3-甲基丁醯某、胳: 基-1,6-二苯基己嫁a 經濟部中央標準局員工消費合作社％製 —~歷(土）-2-異丙基-3-經基四氫p塞吩 小心地將乙醇鈉（16·75克，〇 246莫耳）分成數次加至在 200笔升乙醇中的3_巯基丙酸乙酯（27乃毫升，〇 246莫耳） /谷液中。然後將所得的懸浮液冷卻至_2〇。〇，並在2小時内 逐滴加入在50亳升乙醇中之2_溴異戊酸乙酯（5〇克，〇239 莫耳）。在加成作用完成之後，將該反應加溫至周圍溫 度’並攬拌3小時。將該混合物倒入6〇〇毫升醋酸乙酯和 600笔升飽和的NH/l中。移出醋酸乙酯層，並以醋酸乙 ____________ 94 - 本紙張&適财酬家辟T^NS ) Μ規格 494097 A7 _________B7 五、發明説明（92 ) 酯萃取液層（2 X 200笔升）。將混合的有機層覆以硫酸鈉脱 水’過濾並在眞2中濃縮’得到橘色的油。將該油溶解於 500毫升的甲本中’並加入乙醇鈉（16.75克，0.246莫 界）。將該反應混合物加熱至迴流6小時，冷卻至室溫， 然後倒入冰冷的IN HC1 (235毫升）溶液中，並以醋酸乙酯 (3 X 150毫升）萃取。將混合的有機層覆以硫酸鈉脱水，過 濾並濃縮成油，將其直接使用在下一個步驟中，不需進一 步純化。 將該粗產物加至500毫升含水丨0%硫酸中，並將所得的 混合物加熱至迴流數小時，然後冷卻至室溫並以6 N氫氧 化鈉中和，再以醋酸乙酯（3 X 300毫升）萃取之。將混合的 有機層脱水，過濾並在眞空中濃縮，得到暗葡萄色的油。 藉著在75-80°C下的眞空蒸餾純化粗產物（酮）。300兆赫茲 4 NMR (CDC13) β 0.93 (d，J = 9赫茲，3H)，1.03 (d，J = 9赫 茲，3H)，2.32 (m，1H)，2.55-2.70 (m，2H)，2·93 (t，J = 7·5赫茲， 2H)，3·38 (d，J = 4赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 145。 經濟部中央標準局員工消費合作社稂製 在20分鐘内，將氫化二異丁基鋁（86毫升，1M在THF 中）逐滴加至在0°C下，經過攪拌之在125毫升CH2C12中上 述之酮的溶液中。容許該反應混合物回溫至室溫，然後藉 著小心地加入IN HC1 (255毫升）使其中止。以乙瞇（3 X 1 5 0毫升）萃取該反應混合物，並以飽和的碳酸氫納、鹽水 沖洗混合的醚溶液，再覆以硫酸鎂脱水。在眞空中濃縮該 溶液，並藉著矽膠管柱層析法（10% EtOAc/己烷）純化所 得的油。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) 1.03 (d，J = 7赫茲， -95- 本紙張尺度it用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐) 一 494097 A7 _ B7 五、發明説明（93 ) 3H)，1_〇8 (d，J = 7赫茲，3H)，1·80 (d，J = 9赫茲，1H)，1.90 (m，2H)，2.24 (m, 1H)，2.90-3.10 (m，3H)，4.36 (m，1H)。質 譜··（M+H)+ = 147。 B_順_(± )-2-(異丙基-3-嘍吩基V242-吡啶基）碳酸酯 將二異丙基乙胺（4.65毫升，26.7毫莫耳）和二-(2-吡啶基） 碳酸酯（5.42克，25.1毫莫耳）加至在4〇毫升CH2C12中之得 自實例22A的產物（2.29克，15.7毫莫耳）中。在室溫下18 小時之後，以氯仿稀釋該反應混合物，並連續以丨〇%檸檬 酸、飽和的碳酸氫鈉、鹽水沖洗，然後覆以硫酸鈉脱水； 過濾並在眞空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2〇% EtOAc/ 己烷）純化粗產物，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲ιΗ NMR (CDC13) d 1.05 (d，J = 7赫茲，3H)，1.08 (d，J = 7赫兹， 3H)，1.90 (m，1H)，2·05 (m，2H)，2.58 (dd，J = 6, 15赫茲，2H)， 3·10 (m，2H)，3.28 (dd，J = 3，12赫茲，1H)，5.47 (m，1H)， 7·12 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7.80 (m，1H)，8.41 (m，1H)。質 譜：（M+H)+ = 268。 ^~C2S，HjS)-2-(順（± )-2-異丙基-3-四藍.嘍吩氣某）胺基冬 羥羞_5·(第三-丁氧羰基）胺基-1.6-二苯某己烷 經濟部中央標準局員工消費合作社％製 將得自實例1 F的胺（791毫克，2·06毫莫耳）加至在5毫 升CEbCh中之得自實例22Β之化合物（ 500毫克，187毫莫 耳）的溶液中。在室溫下攪;掉該反應，直到耗盡所有得自 貫例22B的化合物爲止。以氣仿稀釋該反應混合物，並以 10%檸檬酸、飽和的碳酸氫鈉、鹽水沖洗，然後利用硫酸 鈉脱水，過濾並在眞空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2% -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Xi297公釐） "" -- 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社机製 A7 --—___ _B7__五、發明説明~ ^^ 一—-^ MeOH/CHAl2)純化粗產物，得到想要的化合物（73%)。 3〇〇 兆赫茲 4 NMR (CDC13) d 0.83-1.05 (m，6H)，ΐ·4〇 (s 9H)，1·90 (m，3H)，2·2〇 (m，1H)，2 75 (m，2H)，2 85 加，*乳 2.95-3.15 (m，3H)，3·67-3·90〇, 4H)，4.55 (m，1H)，5 1〇 (m 1H)，5.30 (m，1H)，7.10-7.26 (m，l〇H)。質譜：（M+H)+ 二 )-1，卜二氧代 第三·丁氣羰基）胺基 將過硫酸氫鉀製劑（0x0ne)( 839毫克，L37亳莫耳）和碳 酸氫鈉（152毫克，i.82毫莫耳）加至在10毫升丙酮和〇 5毫 升水中之得自實例22C之化合物（523毫克，〇·9ΐ毫莫耳） 的溶液中。攪拌所得的溶液2小時，在此時有白色的沉殿 物出現。以含水的亞硫酸氫鈉使該反應中止，並以酷酸乙 醋（2 X 1 〇〇毫升）萃取之，以硫酸鈉脱水，過濾並在眞空中 濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2% MeOH/CH2Cl2)純化粗產 物，得到422毫克的產物。300兆赫茲NMR (CDC13) d1.20 (m，6H)，1.40 (s，9H)，1.60 (m，4H)，2.10-2.32 (m, 4H)， 2.67(m，2H)，2.75(m，2H)，2.85(m，2H)，3.15(m，2H)，3.70-3.90 (m，3H)，4.56 (m，1H)，5·30 (m，2H)，7·10-7·30 (m， 10H)。 E. (2S，3S，5SV2-(順（土）-1,1-二氧代-2-異丙基-3·四氫嘍吩氣 赢释基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基、 胺基-1,6-二苯基己虎 利用TFA/CHsCh移除自實例22D之化合物的Boc-保護 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公缝） f請先閎讀背面之注意事項再填寫. — -訂-
494097 A 7 ----- B7 ____ 五、發明説明（95 ) 基，並將所得的胺與得自實例2 A之羧酸偶聯，得到想要 的化合物（82%)。300 兆赫茲 iH nMR (CDC13) β 0.82 (m， 6H)，1.0-1.20 (m，6H)，1.60 (m，2H)，2.07 (m，1H)，2.25 (m， 2H)，2.65-3.20 (m，12H)，3.70(m，lH)，3.90(m，lH)，4.10-4.20 (m，2H)，5.07 (m，ih)，5.37 (m，1H)，5.87-5.98 (m，1H)， 6.95-7.05 (m，1H)，7.20 (m，i〇H)。質譜：（M+H)+ = 671。 實例2 3 ^J__g，5S)-2-(2,6·二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_5·(28·η_ 三密咬二酮基）_3-甲基丁醯基）胺基-1，6·二苯基己烷 Λ一Ν-(2-乙氧基丙烯醯基VN，-(1S·甲氧羰基-2-甲丙某、踫 將3.90克（0.026莫耳）的氰酸銀加至在1 8毫升甲苯中之 1.74克（0.013莫耳）的2_乙氧丙烯醯氯中。將該混合物加熱 至迴流0·75小時。容許該混合物回溫至室溫，並容許沉澱 物沉降。回收上清液（9.6毫升），並加入1 8毫升的無水 DMF和5毫升EhO，冷卻至-15°C 45分鐘，並留在冰箱中 過夜。在眞空中蒸發溶劑，並藉著矽膠管柱層析法（2% MeOH/CH^2)純化殘餘物，得到丨59克想要的化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社肊製 (90.2%)。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) (ί 〇·96 (d，J = 7赫茲， j>H), 1.0 (d，J = 7赫茲，3H)，1·37 (t，J = 7.5赫茲，3H)，2·25 (m，1H)，3.74 (s，3H)，3·97 (q，J = 7·5赫茲，2H)，4·42 (dd，J = 4.5，8.0赫炫，1H)，5.25 (d，J = 12赫兹，ih)，7.68 (d J = 12 赫 ^，1H)，8·55 (s，1H)，9.10 (d，J = 8赫兹，ih)。質譜： (M+H)+ = 273 〇 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 494097 A7 ________B7 五、發明説明（96 ) B· _2S-(1-二氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁酸 使在1 0毫升2N硫酸中之174毫克（0.64毫莫耳）得自實例 2 ^ A之化合物的溶液迴流2小時，冷卻至室溫並將其留在 冰箱中過夜。濃縮該混合物，並以醋酸乙酯（2 X 1 〇〇毫升） 萃取殘餘物，在眞空中脱水和濃縮，得到122毫克想要的 化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) d 1.06 (d, J = 7赫茲， 3H)，1.13 (d，J = 7赫茲，3H)，2.25 (m，1H)，5.04 (d，J = 10赫 茲，1H)，5.74 (d，J = 7赫茲，1H)，7.50 (d，J = 10赫茲，1H)， 8.43 (s，1H)。 ^(18,38,58)_2-(2,6-二甲基笨氧乙醯基）胺基-3- 二氫嘧啶-2,4·二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯 基己貌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)將得自實例23Β 之羧酸與得自實例1 Ν之胺偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) β 0.81 (d，J = 7赫茲，3Η)，0.92 (d， J = 7赫茲，3H)，2.18 (s，6H)，2.23 (m，1H)，2·63 (m，1H)， 2.85 (m，1H)，3.0 (m，2H)，3.78 (m，1H)，4.20 (m，4H)，4.58 (d，J = 10赫茲，m)，5.68 (dd，J = 1.5, 7.5赫茲，1H)，7.0-7.25 (m，13H)，7.50 (d，J = 7.5赫茲，1H)，9.50 (s，1H)。質譜： (M+H)+ = 640 〇 實例2 4 (^，—#?58):^：：^，6-二甲基苯氣乙醯基）胺基-3_羥基_5-『25_(卜 羞喃咬基）-3-甲基丁醯基1胺基-i，6_二苯基己烷的 另一種製備法 -99- 本纸張尺度適财S ®家標準（0奶）八4規格（2似297公釐) 494097 A7 __^__B7_ 五、發明説明（97 ) A. 2,6-二曱基苯氧乙酸 將在1000毫升H2〇中之2,6-二甲紛（102.8克，0.842莫 耳）和氯化乙酸（159.6克，1.68莫耳），加入3_公升附有機 械攪摔和水-冷冷凝器的3 -頸圓底燒瓶中。經由添加漏斗 將溶解於500毫升水中之NaH (134.9克，3.37莫耳）的溶液 慢慢地加至上述的混合物中，並加熱至迴流。在2小時之 後。在該反應混合物中加入額外的氯化乙酸（79.4克，0.84 莫耳）和NaOH溶液（67.2克，在200毫升水中之ι·68莫 耳）。在1 9小時之後，在該反應混合物中加入額外的氣化 乙酸（39.8克，0.42莫耳）和NaOH溶液（33.6克，在1〇〇毫 升水中之0· 84莫耳），並持續迴流，直到耗盡起始的酚爲 止。在冰水浴中冷卻該反應燒瓶，並以濃HC1將其酸化至 pH=l，引起沉澱物的形成。在冰浴中攪拌所得的淤漿1小 時，然後將其過濾。將固體溶解於熱（100 °C )水中再將其 冷，使產物結晶成白色的板狀，溶點=1 3 6 - 1 3 7 °C，產量 = 78.8 克，52%， 經濟部中央標準局員工消費合作社够製 B. (2S，3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥某-5彳篚 三-丁氧羰基胺基)-1,6-二苯基己烷 將草醯氣（36.3毫升，0.42莫耳）加至在500毫升甲苯中 之2,6-二曱基苯氧乙酸（50克，0.28莫耳）的於漿中，接著 再加入5滴DMF，並在室溫下攪拌3 0分鐘，然後在55°C下 1.5小時。在旋轉式汽化器上移除甲苯，並在眞空中移除 殘餘的揮發物，獲得黃褐色油狀之2,6-二甲基苯氧乙醯 氣，5 5 克，100%。 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 _______B7 五、發明説明（98 ) 將[2S，3S，5S]-2-胺基-3-羥基-5-第三-丁氧羰基胺基丄卜二 苯基己烷X 0.5琥珀酸鹽（111.9克，0.25莫耳）裝入2公 升、附有機械攪拌的3-頸圓底燒瓶中。加入NaHCC^ (106 克’ 1·26莫耳）、600毫升H20和600毫升EtOAc，並激烈地 攪拌，直到所有的固體均溶解爲止（1 5分鐘）。減慢攪 拌，並經由添加漏斗以窄流將2,6-二甲基苯氧乙醯氯和 EtOAc (1〇〇毫升）加入。在攪捽30分鐘之後，耗盡起始物 質（HPLC分析），並分離出層次。以EtOAc萃取液層，混 合有機層，並以200毫升1M NaOH、200毫升的10% HC1、 200毫升鹽水沖洗，覆以MgS04脱水，過濾並濃縮，得到 白色固體狀之想要產物。 _(2S，jS，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基-3-¾基-5-(第 三-丁基羰基胺基VI,6-二苯基己烷 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印- 製 混合（23,38,53)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(第三-丁氧羰基胺基）-1，6-二苯基己烷（175.1克，0.32莫再） 和500毫升CH2C12，並加以攪拌。加入CF3C02H (249毫 升，3 . 2莫耳）並攪拌2 0 - 2 5分鐘，然後將該反應混合物倒 入含有1000毫升水和200毫升CH2C12的分液漏斗中。小心 地搖盪所得的混合物，並分離出層次。再次以500毫升的 水沖洗有機層，然後以3 X 500毫升NaHC03沖洗，最後以 5〇〇毫升鹽水沖洗。將有機溶液覆以MgS04脱水，過濾炎 濃縮，得到金黃色的油，將其抽吸成一團泡沫，將300毫 升二乙醚加至粗產物中，並劇烈地搖盪至溶解。在數分鐘 内固體開始形成結晶，且該混合物變成黏稠狀。加入足夠 -101 - 本紙張尺度適用中國國家標牮（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 _______B7 五、發明説明（99 ) 的二乙醚使該混合物得以撥拌，並在室溫下攪拌該混合物 1小時。過濾該固體並將其風乾，得到115克白色針^的 想要產物，產量81 %。 將HC1 /二乙醚之落液加至遽液中，使殘餘的產物以HC1 鹽之形式沉澱出來。藉著過遽收集略帶淡紅色的固體，小 心地將該固體保持在充滿N2之中，同時以乙醚使其潮濕。 在脱水之時，將該胺鹽移至分液漏斗中，並以CHWb和 NaHC〇3 (含水的）萃取之。以鹽水沖洗有機層，覆以 MgS〇4脱水，濃縮並以上述方式處理，得到額外的丨5克押、 要產物，總產量爲91 %。 經濟部中央標準局員工消費合作社也製 D. N-羰基爷氧基-3-胺基丙醇 在1 2公升3-頸圓底燒瓶中，加入乙酸異丙酯（6:5公 升）。在冰水浴中將溶劑冷卻至〇 X：，並一次加入3-胺基_ 卜丙嗣（1.14公斤，15.1莫耳，2.15當量）。在這個迅速攪 摔的溶液中，於2小時内逐滴加入氯化甲酸芊酯（丨2〇公 斤，7.03莫耳，1.0當量），同時將燒瓶的内部溫度維持在 l〇°C到15°C之間。在加成作用完成之後，容許在…。◦到。 °C之間攪拌該反應混合物額外的〇 3小時，在這段時間之 後一次加入水（3 · 5公升），然後分配該溶液，並以額外2 χ 3.5公升的水沖洗。將有機層覆以碳酸鉀脱水並濃縮之， 得到固體，將其溶解於過量的乙酸異丙酯中，並藉著將該 化合物加至庚烷中而使其從溶液中沉澱出來。在氮氣下過 濾、固體，得到1.20公斤（82%)無色固體狀之想要產物。 _____-102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公慶） 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社啦製 Μ ______ Β7五、發明説明（1〇0 ) g^N-羰基芝氧基-3-胺基丙醛 混合335毫升二甲亞鐵和9公升的二氯甲貌，並冷卻至 °C。在2 5分鐘内加入3 13亳升的草醯氯，以便維持溫度低 於-40 C。冷卻至-48 °C，並加入溶解於1公升二氯甲垸中 之500克N-Cbz-3-胺基-1-丙醇，以便維持溫度低於·4(rc。 在-45°C下攪拌額外的1小時。以能夠將溫度維持在 以下的速度加入1325毫升三乙胺。在-40χ：下攪拌額外的 15分鐘之後，容許將該混合物回溫至-3〇。〇，然後加入2 $ 公升20%含水的磷酸二氫鉀。攪拌1小時，然後分離出層 次，以鹽水沖洗有機層，並以硫酸鎂將其脱水。將所得的 醛保留在-20°C的溶液中，直到需要爲止。 £^.N-(N-(芊氧羰基-3-胺基）丙基）纈胺酸甲酯 在5公升3-頸圓底燒瓶中加入實例24E之粗產物（未經過 層析的）（115克，0.555莫耳，1·〇當量），接著加入水（4〇〇 毫升）和曱醇（1600毫升）。在整個反應過程中，將該反應 混合物維持在25°C。在該溶液變成均質化之後，一次加入 (S)-纈胺酸甲酯氫氣化物（90.2克，〇·538莫耳，〇.97當 量），接著按順序迅速加入乙酸鈉三水合物（丨5丨克，丨i i 莫耳，2·0當量）和氰基硼氫化鈉（73 2克，117莫耳，2」 當f)。表許在室溫下攪摔該反應混合物〇5小時，並在眞 空中濃縮，以便移除所有存在的甲醇。在該溶液中，加入 飽和的含水碳酸氫鈉（400毫升），並以乙酸異丙酯（丨公升） 萃取该混合物。以水（2 X 400毫升）沖洗有機層，覆以硫酸 鈉脱水並濃縮之’付到15 0克的粗產物，將其溶解於乙酸 -103- i-· fid ml (請先閱讀背面之注意事項再填·
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本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210X297公釐） 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社私製 A7 _____ _五、發明説明（1〇1 ) 異丙酯（300毫升）和庚烷（2400毫升）中。使無水的HC1在 其中起泡，並在該溶液中有油狀的固體沉澱出來。拋棄固 體以外的液體，並將其溶解於二氯曱烷（3公升）中。以水 (600毫升）和飽和的含水碳酸氫鈉（600毫升）沖洗該溶液， 並覆以硫酸鈉脱水。在眞空中濃縮，得到1〇5克（59%)淡 黃色油狀之想要產物。 胺基）丙某纈胺酸甲酯 在3公升燒瓶中加入實例24F的產物（120克，0.372莫耳） 和甲醇（1公升）。容許該溶液在阮内鎳（丨8〇克）的存在下 攪拌1小時。在藉著過濾移除阮内鎳之後，加入Pd(〇H)2 (24克），並容許在60磅/平方英吋的氫氣壓力下攪拌該溶 液1 2小時。以氮氣吹掃該溶液，並再度在6 〇磅/平方英吋 的氫氣壓力下額外的1小時。過濾該溶液並濃縮之，得到 6 3克的油（90% )。在該油中加入甲苯（丨2〇毫升），並再次 於眞空中濃縮該溶液，得到想要的產物。 η二ϋίΐ-jg：氫嘧啶酮基）-3-甲基丁酸甲酉旨 在附有攪拌棒的5公升3-頸圓底燒瓶中加入實例24G之粗 產物（15〇克’ 0.8莫耳）和二氯甲烷（32公升）。在25分鐘 内慢慢地分批加入羰基二咪唾（232克，1.44莫耳，1.8當 量）。容許該溶液在周圍溫度下攪拌4 〇小時。在1小時之 内加入水（200毫升），並小心地攪拌，直到沒有更多的氣 體發生爲止。在正在攪拌的溶液中慢慢地加入35% HCi之 溶液，直到孩落液變成酸性爲止。然後使該溶液分配，並 以水（2 X 300耄升）沖洗。將有機層覆以硫酸鈉脱水並將其 _ -104- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公慶） " "~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫‘
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494097 A7 _ B7 -------------- 五、發明説明（1〇2 ) 濃縮’知到126克（74% )無色固體之想要產物。
L— 2S.-(1-四氫嘧啶_2_酮基»甲&丁酸甲醋 在附有攪摔棒的1 2公升3-頸圓底燒瓶中，加入實例24H 之產物（126克，0.58 8莫耳）、水（1.3公升）和THF (3.9公 升）。將该溶液在冰浴中冷卻至〇。〇，並一次加入氫氧化 鋰單水合物（74克，1.76莫耳，3.0當量），迅速地加以檀 拌。容許在0 °C下攪拌該溶液1 4小時。然後藉著慢慢地加 入50%含水磷酸將其酸化至pH 11，並在眞空中移除 THF。以乙酸異丙酯（2公升）沖洗液相，接著藉著慢慢地 加入3 5%含水HC1將p Η値酸化。然後以醋酸乙醋（5 X 2.2 公升）萃取液層。濃縮混合的有機層，得到白色固體狀之 想要產物（105克）。然後藉著加入乙酸異丙酯（5〇〇毫升）和 乙醇（1 5毫升）純化該化合物，並將該溶液煮沸，並加以 迅速地攪拌，直到5 0毫升的溶劑蒸發爲止。將該溶液冷 卻至0 °C並過濾之，得到9 2克（75% )純的想要產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 L_(2一各，3 5,5 5)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基_5_ 四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-U6-二苯基己烷 在2公升3-頸圓底燒瓶中，混合實例24C (1〇〇克，0.22 莫耳）、實例241之產物（44.8克，0.22莫耳）和750毫升 DMF，並在冰/水浴中冷卻該混合物。加入ηοβΤ (90·9 克，0.67莫耳）、£〇八(：（86克，0.45莫耳）和三乙胺（62.5 毫升，0.45莫耳），並移開冰浴，容許攪掉該反應混合 物，並加溫至室溫5小時。以1000毫升IP AC稀釋該反應， 並以1000毫升水使其中止。搖盪該混合物並分離之，以i -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 494097 A7
X 400毫升IPAC萃取液層’以j χ 4〇〇毫升1〇%⑽、工X 500毫升NaHC〇3冲洗有機物，以1〇〇毫升己烷稀釋，然後 以4 X 500 Φ升水，1 X 5〇〇毫升鹽水沖洗，覆以““山脱 水，過濾並濃縮之，得到白色泡沫狀之想要產物。 A例2 5 (lgAS，5S)-2:m:二甲基醯基）胺基小與卷二5_『2n 密症-2?.4二^嗣基丁醯基1胺某d 6•二^基己烷 A. N-U氧羰乙基-L-_胺_第三-丁酷 將9.0毫升丙烯酸甲酯加至在10毫升甲醇中之丨乃克L_ 纈胺酸第二-丁醋的溶液中。將該溶液加熱至迴流過 夜。再加入另外0.9克毫升丙烯酸甲酯，並持續迴流2 4小 時。在眞空中蒸發溶劑，並藉著矽膠管柱層析法（2 〇%在 己烷中之醋酸乙酯）純化粗產物，得到2.435克想要的產物 (93.9%)。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) β 0.91 (d，J = 3.5 赫 茲，3H)，0·93 (d，J = 3.5赫茲，3H)，1.47 (s，9H)，1.85 (m，1H)， 2.47 (t，J = 7赫茲，2H)，2.68 (m, 1H)，2.81 (d，J = 6赫茲，1H)， 2.95 (m，1H)，3.68 (s，3H)。質譜：（M+H). = 260。 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 衽 印* 製 Β· Ν-(2·叛基醯胺基）乙基-L-纈胺酸第三-丁酯 將在10.8毫升水中之0.415克氫氧化鋰單水合物加至在5 毫升THF中之1.86克得自實例25A之產物的溶液中。在40 分鐘後，加入10.8毫升IN HC1。將反應混合物蒸發至無 水，並加入無水的说咬，旅蒸發至無水兩次。將該殘餘物 溶解於25毫升乙腈中，並加入0.62毫升無水吡啶。在該溶 液中加入2.02克N，N’-二琥珀醯亞胺碳酸酯。攪拌該反應混 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社略製 五、發明説明（1〇4 ) 合物3·5小時。在眞空中移除溶劑，並加入9〇亳升thf， 接著加入1·43笔升濃氫氧化銨。容許該反應進行過夜。過 濾孩反應混合物並在眞空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於醋 酸乙酯中，並以碳酸氫鈉、鹽水沖洗，並以無水的硫酸鈉 將其脱水。在遽掉脱水劑之後，在眞空中濃縮濾液，並藉 著石夕膠管柱層析法（5% MeOH在CH2C12中），得到1.19克 (68%)想要的化合物。3〇〇兆赫茲iH nmr (CDC13) d 0.95 (d，J = 7赫茲，3H)，0.97 (d，J = 7赫茲，3H)，1·48 (s，9H)， 1.93 (m，1H)，2.37 (m，2H)，2·65 (m，1H)，2.95 (m，2H)，5.30 (br s，1H)，7.85 (bi* s，1H)。質譜：（M+H)+ = 245。 二.2S-n-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁酸第三-丁酯 將在1 0毫升THF中之0.92克得自實例25B之產物的溶液 和1·83克羧基二咪唑（CDI)迴流26小時。然後再加入丨83 克CDI，並再度迴流該溶液7 2小時。在眞空中蒸發溶劑， 並將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，以水、飽和的碳酸氫鈉、 稀氫氣酸沖洗，然後再以鹽水沖洗。將有機層脱水、過濾 並在眞空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2 %到5 %在 CH2C12中之MeOH)純化粗產物，得到〇·54克（52%)想要的 化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) d 〇·96 (d，J = 7赫茲， 3H)，1.05 (d，J = 7赫茲，3H)，1·48 (s，9H)，2.20 (m，1H)，2·66 (m，2H)，3.43 (m，1H)，3.75 (m，1H)，4.63 (d，J = 9赫茲，1Η)， 7.35 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 271。D· 2S-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3 -甲基丁酸 在〇°C下攪拌在5毫升三氟乙酸中之0.53克得自實例25C -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) _ ί — - - · (請先閲讀背面之注意事項再填寫.
、1T
A7 B7 五、發明説明（1〇5 ) 〈化合物的溶液1.25小時。在眞空中蒸發溶劑，脱水並藉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫 著石夕膠管柱層析法（2% MeOH/4% HOAc在CH2C12中）純化， 知到0.36克想要的化合物。300兆赫茲iH nmR (DMSO_d6) β 0·86 (d，J = 7赫茲，3H)，0.97 (d，J = 7赫茲，3H)，2·15 (m， 1H)，3.40 (m，4H)，4·39 (d，J = 10赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 215 〇 6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5· 氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-1，6-二苯 羞己燒 訂
利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )將得自實例1 Ν之 胺基化合物與得自實例25D之酸偶聯，得到想要的化合物 (68%)。300 兆赫茲咕 NMR (CDC13) d 0.83 (d，J = 7赫茲， 3H)，〇·88 (d，J = 7赫茲，3H)，1.80 (m，2H)，2.20 (s，6H)，2.40 (m，1H)，2.58 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2.92 (m，1H)，3.05 (m， 3H)，3·65 (d，J = 5赫茲，1H)，3.83 (m，1H)，4.20 (m，5H)， 6.18 (d，J = 9赫茲，1H)，7·0-7·38 (m，14H)。質譜：（M+H)+ = 643 〇 實例2 6 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 (^，38,55)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-衮某-5-『28-〔4-JL雜-1-四氫喊咬-2-酮基）-3 -曱基丁酿基1胺基-1,6-二笨某 己烷 A. N(l)-第三-丁氧羰基-N(2V烯丙某胼 將19.0克碳酸鉀加至在50毫升乙腈中之18.18克第三-丁 氧羰基保護之肼的溶液中，接著加入11.9毫升烯丙基溴。 -108-本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 ____ B7 五、發明説明（1〇6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫· 將該反應混合物加熱至迴流總共3小時，過濾並在眞空中 濃縮。將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，以飽和的碳酸氫鈉沖 洗’並以無水的硫酸鈉將其脱水再過濾之。在眞空中濃縮 心後’藉著碎膠管柱層析法（2〇% Et〇Ac /己烷）純化粗產 物’得到4.47克想要的產物。3〇〇兆赫茲iH nmr (CDC13) d l.45 (s，9H)，3.46 (m，2H)，4.0 (br s，1H)，5·10 (m，2H)， 5.83 (m，1H)，6_0 (br s，1H)。質譜··（M+H)+ = 173。 訂 H(l)-第三基-N(2V烯丙基-N(2V芊氧羰某肼 將4· 69克芊氧羰基氧基琥珀酿亞胺加至在i5毫升dmf中 之4.8克得自實例26A之化合物的溶液中。在室溫下攪拌 1¾反應混合物7 2小時，並在眞空中蒸發溶劑。將殘餘物 洛解於醋酸乙酯中，以飽和的碳酸氫鈉沖洗，並以無水的 硫酸鋼將其脱水。藉著矽膠管柱層析法（2〇%到5〇% EtOAc，在己烷中）純化在濃縮後獲得的粗產物，得到5 27 克想要的化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) d .1.43 (br s 9H), 4.15 (br s, 2H), 5.18 (s, 2H)? 5.20 (m, 2H), 5.82 (m, 1H),
6.39 (br s，1H)，7.36 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 307。 Q·.. N(i)-第三-丁氧羰基甲醯基甲基-N(2V芊氩藥基胁 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製 利用無水的冰/丙酮浴將在100毫升甲醇中之6 5克得自 實例26B之化合物的溶液冷卻。使臭氧在其中起泡丨75小 時，直到持續呈淡藍色爲止。使空氣通過該溶液1 〇分 鐘’然後加入15·6毫升二甲硫，並容許該反應混合物逐漸 地回溫至室溫過夜。在眞空中蒸發溶劑，並將殘餘物溶解 於醋酸乙酯中，再以水沖洗，然後以鹽水沖洗數次。以無 -109- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） 494097 A7 B7五、發明説明（1〇7 ) 水的硫酸納將有機層脫水，過遽並在眞空中濃縮，得到 7.2克想要的化合物。300兆赫茲巾NMR (CDC13) d 1.40 (br s，9H)，4·35 (m, 2H)，5.20 (s，2H)，6.65 (br s，1H)，7.36 (s， 5H)，9.70 (br s，1H)。質譜：（M+NH4)+ = 326。 D. N-丨2-(N-(2)-芊氧羰基第三-丁氣·某胼基1乙基二 L-纈胺酸甲酯 將3.55克L-纈胺酸甲酯氫氯化物加至在1〇〇毫升甲醇中 之7.2克得自實例26C之化合物的溶液中，接著加入3.48克 乙酸鈉和1.33克氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌該反應混合 物過夜。過濾該混合物並在眞空中濃縮。藉著矽膠管柱層 析法（2% MeOH在Ci^Ch中）純化粗產物，得到5.8克想要 的化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) β 0·90 (d，J = 6赫 茲，6H)，1·43 (br s，9H)，1·87 (m，1H)，2.60-3.0 (m，4H)，3·72 (s，3H)，5.18 (s，2H)，7·37 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 424。 E. 2S-『4·芊氧羰基氮雜-1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醢甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫* — Ή 經濟部中央標準局員工消費合作社咕策 在室溫下，在氬氣之下攪掉在20毫升HC1和二氧六環中 之2.4克得自實例26D之化合物的溶液1小時。在眞空中蒸 發溶劑，並以飽和的碳酸氫納沖洗殘餘物，並以醋酸乙酉旨 萃取之。將有機層脱水，過濾並在眞空中濃縮。將粗產物 物溶解於28毫升CH^Cl2中，並加入〇·56克談基二味峻。將 該溶液留在室溫下4 8小時。移除溶劑並藉著矽膠管柱層 析法（1 0 %到30% EtOAc在CH2C12中），得到0.78克想要的 化合物。300兆赫茲咕NMR (CDC13) β 0.90 (d，J = 7赫茲， 3H)，0.98 (d，J = 7赫茲，3H)，2.17 (m，1H)，3.34 (m，1H)， -110 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
線 494097 A7 __ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社¥製 五、發明説明（1〇8 ) 3.61 (m，2H)，3.72 (s，3H)，3.98 (m，1H)，4 71 (d，j = 1〇赫兹， 1H), 5.20 (s，2H)，6.72 (br s，1H)，7.38 (m，5H)。質譜： (M+H)+ = 3 50 〇 t 2S-(4_苄氧羰基氮雜]_四氫嘧啶酮基）·3·甲基丁良 在含水的二氧六環中，利用氫氧化鋰將〇 78克得自實例 26E足化合物水解，得到〇 35克想要的化合物。3〇〇兆赫 么么 H NMR (CDC13) d 0.85 (d，J = 7赫茲，3H)，1.04 (d，J = 7 赫茲，3H)，2·40 (m，1H)，3·40 (m，1H)，3.50 (m，1H)，3·80 (m， 2H)，3.95 (d，J = l〇赫茲，1H)，5 2〇 (s，2H), 7 3〇 (s, 1H)， 7.36 (s，5H)。質譜：（M+H)+ = 336。 —~幽.，38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯某）胺基_3_羥基_5_ 〇(苄氧羰基氮雜-1-四氫喃淀·2-酮基甲基丁酷基1胺 基-1,6-二笨基己烷 利用標準偶聯程序（ED AC/DMF )將得自實例1 n之胺基化 合物與得自實例26F之酸偶聯，得到想要的化合物 (36%)。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) d 〇·72 (d，J = 7赫兹， 3H)，0.83 (d，J = 7赫茲，3H)，2.20 (s，6H)，2.65 (m，1H)，2·83 (m，lH)，3.0-3.10(m，4H)，3.90(m，lH)，6.65(m，lH)，7.0-7.3 5 (m，18H)。質譜：（m+H)+ = 764。 —~[^_，38,58)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯某）胺基-3-經基-5· IlS-(4-氮雜-1-四氮嘧啶-2_酮基）_3_甲基丁醯基〗胺基—n 二苯基己烷 利用10%飽碳作爲催化劑，藉著氫解作用將得自實例 26G之化合物的苄氧羰基保護基移除，得到想要的化合 -111 - 本紙張尺度適财酬家轉（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' ' (請先閲讀背面之注意事項再填. -- 訂 線
494097 A7 ____B7_ 五、發明説明（1〇9 ) 物。300 兆赫茲巾 NMR (CDC13) β 0.83 (d，J = 4.5赫茲， 3H)，0.86 (d，J = 4·5赫茲，3H)，1.80 (m，1H)，2.20 (s，6H)， 2.58 (m，1H)，2.67 (m，1H)，2.90 (m, 2H)，3.0 (m，1H)，3.80 (m，1H)，4·20 (m，3H)，6.72 (m，1H)，7.0 (m，2H)，7.20 (m， 11H)。質譜：（M+H)+ = 630。 實例2 7 £28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基-3-輕基-5-『28-(1-i氫嘧啶-2-酮基甲基丁醯基1胺基-1-苯基-6_甲某庵烷 _【2S，3S，5S)-2-胺基-3-經基- 5-(第三-丁氣蕤基胺基笑 基-6-甲基庚烷 依據在實例1 A到實例1F-1中描述的程序，但是在實例 1 C中以氯化芊基鎂來取代氯化異丙基鎂，得到想要的化 合物。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) β 0.88 (d，J = 7赫兹， 3H)，0.92 (d, J = 7赫茲，3H)，1.43 (s，9H)，1.50-1.80 (m，4H)， 2.55 (m, 1H)，2·90 (m，1H)，3.0 (m，1H)，3·54 (m，2H)，4_62 (m，1H)，7.30 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 337。 —~(1-8,3 8,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_超基_5_(第 f -丁乳談基胺基）-1-苯基-6-甲基庚燒 經濟部中央標準局員工消費合作社木製 利用標準EDAC偶聯程序，將得自實例27A之胺基化合 物與得自實例1 Η之酸偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫 茲1H NMR (CDC13) d 0.85 (d，J = 7赫茲，3Η)，0.90 (d J = 7 赫兹，3H)，1.43 (s，9H)，1.70 (m，2H)，2·20 (s，6H)，3.03 (d，J =8赫茲，2H)，3.42 (m，1H)，3.80 (m，1H)，4.20 (m，2H)，4·22 (s，2H)，4.55 (m，1H)，7.0 (m，3H), 7.30 (m，5H)。質譜： -112- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 494097 A7 __B7 五、發明説明（11〇 ) (M+H)+ = 499。 L (2S，3S,5^)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-jj基」-胺 基-1-苯基-6-曱基庚烷 利用實例1 N之程序，將得自實例27B之化合物的第三-丁氧羰基保護基移除，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) d 0.90 (d，J = 3赫茲，3H)，0.94 (d，J = 3赫兹， 3H)，1.60 (m，4H)，2·20 (s，6H)，2.85 (m，2H)，3·0 (m，1H)， 3.85 (m，1H), 4·20 (m，2H)，7.0 (m，2H)，7.35 (m，6H) 0 質 譜：（M+H)+ = 3 99。 ^—(2S，jS，5S)-2-(2,6 - 一甲基苯氧·乙酿基）胺基-3 -起基-5· Lmi-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺某-1-苯基-6-甲 基庚烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，將得自實例27C之胺 基化合物與得自實例2 A之酸偶聯，得到想要的化合物。 300 兆赫茲 W NMR (CDC13) d 0.88 (m，12H)，1.67 (m，2H)， 1.90 (m，1H)，2.20 (s，6H)，3.0 (d，J == 8赫兹，2H)，3.22 (m， 4H)，3.67 (m, 1H)，3.77 (m，1H)，4.20 (s，2H)，4.40 (m，1H)， 4.76 (m，1H)，7.0 (m，3H)，7.30 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 581 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社也製 實例2 8 (28,38,55)-2-(2.6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-丨28彳1-!氫嘧啶-2,4-二酮基V3-甲基丁醯基1胺某-i-苯基甲基 庚烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，將得自實例27C之胺 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） " 一 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社吟製 A7 ________B7 五、發明説明（111 ) 基化合物與得自實例25D之酸偶聯，得到想要的化合物。 3〇〇 兆赫茲 4 NMR (CDC13) d 0.83 (d，J = 7赫茲，6H)，0.92 (t，J = 7赫茲，6H)，1.73 (m，2H)，2·18 (s，6H)，2·30 (m，1H)， 2.62 (m，2H)，3·03 (m，2H)，3.45 (m，1H)，.3.55 (m，1H)，4.72 (m，2H)，4.20 (m，4H)，6.40 (br d，J = 9赫茲，1H)，7.0 (m， 3H)，7.30 (m，5H)，7.62 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 595。 實例2 9 m^H5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-「2S-n-jL羞二酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-1,6-二苯基己烷 __gS-(4·苄氧羰基-1-六氫吡畊-2,3-二酮基）-1，6-甲基丁酸 甲酯 將0.79克草醯二咪唑加至在20毫升甲苯和1〇毫升乙腈 中之m克N-(卞氧談基胺基）·乙基顯胺酸甲@旨的溶液 中。將該反應混合物保持在5 (TC下24小時，並加入0.2克 的草醯二咪唑。將該反應混合物保持在5 〇 °C下另7 2小 時。在眞空中蒸發溶劑，並藉著矽膠管柱層析法（10〇/〇 EtOAc，在CH2C12中）純化粗產物，得到想要的化合物。 300 兆赫茲NMR (CDC13) d 0.95 (d，J = 7赫茲，3H)，1·〇3 (d，J = 7赫茲，3H), 2.20 (m, 1H)，3·60 〇, 1H)，3.73 (s，3H)， 3.85 (m，1H)，4.0 (m，1H)，4·10 (m，1H)，4.90 (d，J = 10赫茲， 1H)，5.36 (s，2H)，7,20 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 380。 g_.__ 2S-(1-六氫吡畊-2·3-二酮基）-3-甲某丁酸甲酯 藉著氫解作用，利用10% Pd/C作爲催化劑，將得自實例 29A之化合物的苄氧羰基保護基移除，得到想要化合物。 -114- 本纸張尺度適用中關家標準(CNS ) A4規格（21GX297公釐)' (請先閱讀背面之注意事項存填寫 __ 、1Τ
494097 A7 B7 五、發明説明（112 (請先閱讀背面之注意事項再填寫 300 兆赫茲 ^ NMR (CDC13) β 0·95 (d，J = 7赫茲，3H)，1.03 (d, J = 7赫茲，3H)，2·20 (m，1H)，3·50 (m，3H)，3.74 (s，3H)， 3.83 (m，1H)，5.0 (d，J = 10赫茲，1H)，7.30 (br s，1H)。質 譜：（M+H)+ = 229。 —~-ijS，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-#垔基-5-ma-六氫吡畊-2,3-二酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-ι，6-二茉 基己燒 、11 利用實例1 Μ之程序將得自實例29B之甲酯水解，並利 用標準EDAC偶聯程序將所得的酸與得自實例1 Ν的胺基化 合物偶聯，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) β 0.82 (d，J = 6赫茲，3H), 0·85 (d，J = 6赫茲，3H)，1.80 (m， 2H)，2.18 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2.65 (m，1H)，2.82-3.0 (m， 4H)，3.30 (m，3H)，3.70 (m，1H)，3.82 (m，1H)，4.22 (m，3H)， 4.54 (d，J = 10赫茲，1H)，6.30 (br，s，1H)，6.65 (br d，1H)， 7.0-7.30 (m，13H)。質譜：（M+H)+ = 643。 實例3 0 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基-3-輕基- 5- f2S-(4-
氧雜-4,5-脱氫-1-嘧啶-2-酮基V3-甲基丁醯基1胺基- ΐ，6-二 苯基己烷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A· 2S-(4-氮雜-4,5-脱氫-1-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁酸 從實例26F之水解產物混合物中，在管柱層析（5% MeOH/5% AcOH，在CH2C12中）之後分離出想要的產物，產 量 12.5%。300 兆赫茲巾 NMR (CD3OD) d 〇·93 (d，J = 7赫 么么，3H)，1.04 (d，J = 7赫兹，3H)，2.20 (m，1H)，3.92 (dd，J = -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 __B7_ 五、發明説明（113 ) 15, 3赫茲，1H)，4.0 (dd，J = 15, 3赫茲，1H)，4.50 (d，J = 1〇 赫茲，1H)，6.95 (t，J = 3赫茲，1H)。質譜··（M+H)+ = 334。 旦_.__(28,3 5,58)-2-(2,6-二甲某茉氧乙醯基）胺基_3-羥基-5-『25-(4-氮雜-4,5-脱氫-1-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯某1胺基-1，6- 二苯基己烷 利用標準偶聯程序（ED AC/DMF )，將得自實例1 N之化合 物與得自實例30A之酸偶聯，得到想要的化合物（70% )。 300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) d 0.80 (d，J = 7赫茲，3H)，0.85 (d，J = 7赫茲，3H)，1.75 (m，2H)，2·15 (m，1H)，2.20 (s，6H)， 2.62 (m，l H)，2.85 (m，1H), 3·02 Cm，2H)，3.55 (m，2H)，3.80 (m，1H)，4.20 (m，4H)，6.38 (br d，1H)，6.72 (t，J = 3赫茲， 1H)，7.0 (m, 3H)，7.22 (m，10H)，7.63 (s，1H)。質譜：（M+H)+ =628。 實例3 1 選-N-第三-丁基-十氫-2-丨2(R)-羥基-4-笨基-3(SM2S-il_ra (請先閲讀背面之注意事項再填寫 - 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社^製 急酮基）-3-甲基丁醯基）胺基丁基M4aS，8aS)-異π杏毗 -3(SV羧醯胺 可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)，藉著將實例 2 A之產物與順第三-丁基-十氫-2-[2(R)-#l基-4-苯基_ 3(S)-胺丁基]-(4aS，8aS) -異峻^-3(S)-致酿胺（揭示於PCT專 利申請案第W09426749號和1993年3月23日發布之美國專 利第5,196,438號中，將兩者合併於此以作爲參考）偶聯， 來製備標題化合物。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
494097 A7 ____B7 _ 五、發明説明（114 ) 實例3 2 順-N-第三-丁基-十氫軺某_4_苯硫基-3(SK2S-(1-P氫嘧啶-2-酮基V3-甲基丁醯某）胺基丁基l-(4aS，8aS)-異4 啉醯胺 可利用標準偶聯程序（在DMF中之ED AC )，藉著將實例 2 A之產物與順-N-第三-丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯硫基-j(S)-胺丁基]_(4aS，8aS)-異4琳-3(S)-複酿胺（揭示於1995年 4月1 3曰公告之PCT專利申請案第WO95/09843號和1996年 1月16曰發布之美國專利第5,484_，926號中，將兩者合併於 此以作爲參考）偶聯，來製備標題化合物。 實例3 3 t胺基順，3S)_h羥基-4-苯基-3-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮 羞上3-甲基丁一醯基胺基）丁基異丁基-苯磺醯胺 可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC )，藉著將實例 2八之產物與4-胺基_；^((2順，33)_2-羥基-4-苯基-3_胺基）_丁 基）-N-異丁基-苯績醯胺（揭示於丨9 94年3月17日公告之 pct專利申請案第w〇94/〇5639號冲，將其合併於此以作 爲參考）偶聯，來製備標題化合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社^製 實例3 4 ~^-^^^1^?3 8,58)-2-(2,6-二甲基苯氫乙醯基）胺某_ 二苯基己烷的古气 ^裝設有機械檀摔子、hKem溫度探針、滴液添加漏斗 和無水氮線路的}公升3_頸燒瓶中，裝入3〇 〇克（54 87毫 莫耳）實例Η之產物和120毫升乙腈。將所得的淤漿冷卻 -117-
494097 A7 _____ B7 五、發明説明（115 ) 至0-5T，並慢慢地加入54」克（549毫莫耳）37%的含水氫 氯酸，在加成作用期間，維持内部溫度不超過。在〇_ 5 C下攪掉該反應混合物，並定期取出試樣，藉著HpLc (Zorbax管柱，移動相=1:1乙腈/〇 1%含水磷酸，流速=1 5 毫升/分鐘，在205毫微米處檢測）分析起始物質的消耗。 在攪拌3小時之後完成該反應。藉著慢慢地加入丨〇 $毫升 20%含水氫氧化鈉使該反應中止。在加成作用期間再度維 持内邵溫度不超過+5°C。一旦證實該反應混合物的ρ η値 爲驗性’便將該溶液回溫至室溫_。加入醋酸乙酯（丨8〇毫升） 並加以攪拌，在沉降之後分離出—下層的液相並將其拋棄。 然後以1 05毫升1 〇%含水氣化鈉沖洗有機相一次。 使標題化合物從1 2毫升/克的1 : 2醋酸乙酯/庚烷中結晶 (產量 80-85%)。 製備（2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氣乙醯某）胺基-胺基-1,6-二苯基己烷的方法 經濟部中央標隼局員工消費合作社％製 在附帶有機械攪拌棒和溫度計的圓底3-頸之丨公升燒瓶 中’加入實例1 I之產物6克，〇 Ο%莫耳）和1〇〇毫升冰 醋酸。在所得的懸浮液中一次加入35%含水的HC1 ( 1〇·5 毫升，0.103莫耳）。容許在N2氣壓下攪拌該溶液3小時， 在此時加入額外的10.5毫升35%含水的HC1。在額外的1·5 小時之後，將反應燒瓶浸入冰浴中，並以維持該燒瓶之内 邵溫度低於30。(：的速度加入NaOH溶液（16毫升，0.198莫 耳）。加入水（200毫升），並以4 X 200毫升的乙酸異丙酯 來萃取該混合物。以2.5M NaOH (2 X 20毫升）、100毫升 -118 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNs ) a4規格（210X29*7公釐） 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社也製 A7 ___ B7 五、發明説明（116 ) ^2〇、鹽水沖洗混合的有機層，覆以Na2S04脱水，過濾並 在眞空中濃縮，產生39.7克（94%)無色固體狀之（粗）產 物，經由HPLC超過95%的純度。可藉著將產物溶解於200 毫升異丙醇中，在蒸氣浴中加熱，容許冷卻至〇-5°C並加 以攪拌，來一步純化產物，產生32.2克（76%)想要的產 物，熔點= 131°C。 實例3 5 屋二種製備2S-1(1-四氫嘧啶-2·酮基）-3-甲基丁酸的方法 A. N-苯氧羰基-L-纈胺酸 可根據1996年6月28曰申諫之美國專利甲請案第 〇8/08/671，893號中揭示的程序來製備N-苯氧羰基-L-纈胺 酸’將其合併於此以作爲參考，且其包括下列方法。 在裝射有架空攪拌子、冷卻器、p Η値探針和熱電偶的 反應器中，加入氯化鋰（15.6克，386莫耳）、L-纈胺酸 (26.0公斤，222莫耳）、中性礬土（8.1公斤，150篩目， Aldrich)和156公斤的蒸餾水。攪拌這不均勻的混合物，並 冷卻至-14。(： 士 5°C。以10%含水的氫氧化鋰將pH値調整到 10.1。將預先冷卻（-20X：)的氯化甲酸苯酯（36.6公斤，234 莫耳）加入，同時將溫度維持在-9°C以下，並在反應期間 利用連續加入10%含水的氫氧化鋰來控制p Η値（將p Η値 維持在9.5到ΐ〇·5的範圍内，目標是ι〇·〇)。 在大約-14°C下攪拌該反應2小時。通過矽藻土過濾該反 應混合物，並以4 2公斤的蒸餾水沖洗濾餅。以甲基第三-丁醚（6 5公斤）萃取含水的濾液，以移除殘餘的驗。然後 _ -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫 寫
、1T 線
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將液相冷卻至0-5°C，並與200公斤甲苯混合。利用25% (重量/重量）硫酸將經過攪拌的兩相溶液調整成p h値^ 2.0。在不超過40°C下濃縮甲苯層，至大約12〇公升，過濾 (3 0公斤甲苯沖洗），然後再度在不超過4〇χ：下濃縮成大 約120公升。 在所得的溶液中加入44·2公斤的庚烷，並將所得的溶液 加熱至40 C ± 1 0 C 1 5分鐘。移除熱源，將該溶液播種，並 攪拌過夜。產物在反應器的壁上結晶，並將其再懸浮於 80公斤的甲苯中’在不超過5〇°c下再濃縮成大約13〇公 升’然後加入45·2公斤的庚燒。然後將所得的溶液加熱至 4〇°C ± 1(TC至少1 5分鐘，然後以2 〇。〇以下/小時之速率將 其冷卻至18°C 土 5°C。在不低於：2小時之後，將所得的白 色於漿冷卻至14°C ± 5°C，並攪拌3小時以上。過濾白色的 淤漿，並以41公斤1:1的甲苯/庚烷沖洗該固體。在不超過 5 〇 °C之下使該固體產物脱水，得到白色粉末狀之想要產 物（47.8公斤）。 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 g—· 2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基V3-甲基丁酸 將在THF(250毫升）中之N-苯氧羰基-L-纈胺酸（25克， 〇·1〇6莫耳）和3-氯丙胺氫氯化物（15·2克，0.116莫耳）的混 合物冷卻至2 °C。在正在攪拌的懸浮液中加入氫氧化鈉 (12.7克’ 〇·318莫耳）。在大約3 5分鐘之後，發生慢慢的 放熱至10 C。在1 〇°C以下擺摔該反應2小時。在1 〇分鐘之 内加入在125毫升THF中之第三-丁醇鉀（296克，〇.265莫 耳），接著以2 0毫升THF沖洗。在加成作用期間内，容許 -120- 本纸張尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（118 ) 該反應混合物的溫度昇高到20°C。在室溫下攪拌該反應混 合物1 9小時。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫· 、1Τ
線 以200毫升蒸館水使該反應混合物中止，然後利用26.2 克的濃氫氯酸將其酸化至pΗ 9，保持溫度在3〇。〇以下。 分離出液層，並以另外的125毫升THF沖洗之。在已分離 之液層中加入乙醇3Α (75毫升），並以12.3克的濃氫氯酸 將該混合物酸化至ρΗ<3，保持溫度在25°C以下。以醋酸 乙酯（250毫升和150毫升）萃取已經酸化之混合物兩次。 在旋轉式汽化器上，在低於50°C的溫度下將混合的有機層 蒸發至無水。以250毫升醋酸乙酯沖洗殘餘的固體，在迴 流溫度下，將殘餘的固體溶解於150毫升乙醇3 A中，並通 過覆有助濾、劑的5克Darco-G60螯將其過濾、，接著以5 0毫 升熱乙醇沖洗。在旋轉式汽化器上，在低於5〇°C的溫度下 將濾液蒸發至無水。在殘餘中加入醋酸乙酯（7 5毫升）， 並迴流3 0分鐘。將該懸浮液冷卻至1 〇°C以下2小時。藉著 過濾收集固體，並以2 0毫升冰冷的醋酸乙酯（5-8°C )沖 洗。在40°C下脱水7 2小時之後，獲得白色固體狀之想要 產物（15.6 克，74%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 實例3 6 另一種製備2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁酸 將苯氧羰基-L-纈胺酸（250克，1.05莫耳；根據在1996年 6月28日提出申請之美國專利申請案第08/671,893號中揭 示的程序’將其合併於此以作爲參考）和3 -氣丙胺氫氯化 物（151克，1.16莫耳）在THF (2.5公升）中之混合物冷卻至 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 —_____B7___ 五、發明説明（119 ) 2C。在正在擾拌的懸浮液中加入氫氧化鋼（m克，3.2莫 耳）。在大約45分鐘後，發生迅速的放熱至1〇。0。在1-5。0 下攪掉該反應2小時。加入額外的3 -氯丙胺（1〇克，〇〇8莫 耳），並持續攪拌1小時。然後在30分鐘之内加入在125 公升THF中之第三-丁醇鉀（296克，26莫耳）的溶液，接 著以100毫升THF沖洗。在加成作用期間中，容許使該反 應混合物的溫度昇高到20°C，在室溫下攪拌該反應混合物 12-16小時。 以2公升蒸餾水使該反應混合物中止，並冷卻至丨， 然後利用25 8兄（2· 6莫耳）的濃氫^氯酸將其酸化至pH 9， 保持溫度低於30°C。分離出液層。在已分離之液層中加入 乙醇3A ( 625毫升），並以116克（1_2莫耳）的濃氫氣酸將該 混合物酸化至PH<3，保持溫度低於25。〇。將經過酸化的 混合物以醋酸乙酯（2.5公升和L5公升）萃取兩次。在旋轉 式汽化器上，在低於5(TC的溫度下將混合的有機層蒸發至 典水。藉著與醋酸乙酯（4x 1公升）一起蒸餾，重複將殘餘 的固體脱水。將殘餘的固體溶解於750毫升甲醇中，並以 脱色後（1 0克Darc〇-G60墊）處理，在室溫下過夜。藉著通 過矽藻土過濾來移除碳。在旋轉式汽化器上，在低於5〇。〇 的溫度下將濾液蒸發至無水。將醋酸乙酯（15公升）加至 殘餘物中，並在旋轉式汽化器上移除大約5〇〇毫升。將該 懸洋液冷卻至10°C以下> 1小時。藉著過濾收集固體，並 以2 X 100毫升冷的醋酸乙酯（5_8X：)沖洗。在5〇τ下脱水 7 2小時之後，獲得想要的產物。 -122- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（训心7公廣) 494097 A7 B7 五、發明説明〇20 實例3 7 請 先 閱 % 背 δ 之 注 意 事 項 再 填 名一後製甲基丁酸的方免 基纈胺酸 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社够製 在附有機械攪拌子的5公升3_頸燒瓶中，加入（s)_纈胺酸 (170.1克，1·45莫耳）和水145毫升。以冰水浴將該溶液冷 仰至0 C，並在20分鐘内逐滴加入在18〇毫升水中之丨〇當 量KOH(93克的88%固態尺〇11)的溶液。在加成作用完成 之後，逐滴加入丙烯腈1〇 ( 95 5毫升）並激烈地攪摔，同 時將該燒瓶的内部溫度維持在5 t以下。容許在〇_5。〇之間 攪拌該溶液4· 5小時。加入水（600毫升），並將酸鹼度計插 入孩溶液中。逐滴加入氯化曱酸甲酯〗〇當量（112毫升）， 同時利用10%含水的K〇H將該溶液的ρ η値維持在9.5到 10.5之間。在〇·5小時之内進行該加成作用。然後以濃HC1 和磷酸將該溶液酸化至ρ Η 2，並接著以2公升乙酸異丙酯 萃取之。在眞空之下濃縮有機層，得到2〇1克（60%)無色 的油，其在靜置之下會固化。熔點65-66°C。在25°C下旋 光度鈉D線爲-〇·44 (c = 4.3，乙醇）。IR (公分' CDC13) 2960，1740，1710，1470 〇1HNMR(3 0(^Ui^,CDCl3);((y TMS，0·00) ppm 0.93 (d，3H，J = 7赫茲），1.07 (d，3H，J = 6赫 茲），2.16-2.36 (m，1H)，2·62-2·86 (m，2H)，3.62 (t，2H，J = 7.5 赫茲），3.77 (s，1·2Η 旋轉體），3.82 (s，1.8H，旋轉體）， 4.15-4.30 (m，1H)，9·76-9·96 (brs，1H) 0 ms (CDI/NH3) 246, 185，146，125。FABhrms :關於（M+H)+ 之計算値： 229.1 188 ;實驗値：229.1 185。 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 、發明説明（121 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫. —~2_S-(1-四氫喊咬-2·酮基）-3-甲某丁醢 在2公升壓力瓶中加入實例37A之產物（19〇克，〇 833莫 耳）、水（900毫升）和K〇H(3當量，14〇克）。在周圍溫度 y，在該溶液中加入鎳鋁合金（阮内_型）75克。注意到這 是未經活化之形式。將該溶液密封在壓力彈中並放置在 6 0磅/平方英吋的氫氣壓下。將所得的溶液加熱至ι〇〇Ό4 1、時。將該溶液冷卻至周圍溫度之後，將其過濾，以900 I升一氣甲力元沖洗，接著酸化至pH 1。以2 x 900毫升二 氣甲烷萃取含水的溶液。將混合妁有機層濃縮，得到12〇 克的粗產物，使其在乙酸異丙醞中形成淤漿，得到70克 的標題化合物。 訂 實例3 8 --違製備（2S一，3 8?58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基、胺基_3-經 基二四氫喃^酮基）-3·甲基丁醯基1胺某_16-二 I基己虎的方法 經濟部中央標準局員工消費合作社咕製 △二 1. 2S-(1-四羞嘧啶-2-酮基）-3_甲某丁醯氣 使28-(1-四氫’淀_2-酮基）_3_甲基丁酸〇76克，87.9毫 莫耳）在THF (240毫升）中形成淤漿，並冷卻至<5〇c。在5 分鐘内加入亞硫醯氣（14·3克，120毫莫耳）（放熱的）。在 20 C下攪拌該於漿7 〇分鐘，直到由HPLC得知完成爲止 (在甲醇中使試樣中止）。藉著旋轉汽化作用移除THF ;加 入庚燒（9 0毫升），並藉著旋轉汽化作用移除，得到潮濕 的固體塊。使該物質在DMF (85毫升）中形成於漿。 H另二種製U_S-(1-四氫嘧啶-2-酮基V3-甲基丁醯氣的 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公爱） 494097 A7 B7 五、發明説明（122 ) 方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫· 使2S-(1-四氫喃淀-2-嗣基）-3 -甲基丁酸（39 6克，198毫莫 耳）在THF ( 590毫升）中形成淤漿，並冷卻至。在5分 鐘之内加入亞硫酿氣（28.3克’ 238愛莫耳）（放熱的）。在 20 C下擾拌該於漿2小時。在旋轉式汽化器上移除THF ; 加入THF ( 200毫升），並在旋轉式汽化器上移除，得到潮 濕的固體塊。使該物質在DMF (225毫升）中形成於衆。 ^_11^115_，38,58)-2>?，1^二芊胺基-3-羥某-5-『?8-(1-四氫嘧啶-I-嗣基）-3 -甲基丁酿基1胺基-1,6-二笨基乙燒 將（2S,3S,5S)-2-N，N-二爷胺基-3_-羥基胺基」，卜二苯基 己烷（大約8 3毫莫耳；1996年2月13日提出申請之美國專 利第5,491，253號，將其合併於此以作爲參考）和咪嗤（82 克，120毫莫耳）溶解於醋酸乙酯（ 350毫升，KF<0.1%) 中’並冷卻至2 °C。加入實例3 8 A-1已形成淤漿之產物（放 熱的，最大溫度爲10°C )，接著以DMF ( 1 5毫升）沖洗。授 掉居反應’開始是冰冷的’然後容許慢慢地加溫至室溫， 再攪拌過夜。 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 以100毫升水使該反應中止，並攪拌30分鐘。分離出有 機層’並以3 X 125毫升的5% NaCl沖洗。過濾有機溶液， 並在旋轉式汽化器上濃縮成黏稠的糖漿，6 2克。HPLC純 度約爲8 5 % (高峰區）。異構體含量約11 2 %。 CIMS (NH3) m/z 647 (M+H)+。 'Η NMR (300 兆赫茲，〇〇(：13)6 7.35-7.10(111，1011)，7.13-7.06 (m，1H)，6.87 (br d，1H)，5·22 (br s，1H)，4.28 (d，1H)， -125- 本纸張尺度適用巾關家鮮（CNS ) A4規格（21GX297公釐) "~~ "" 494097 A7 _____B7五、發明説明（123 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4·20·4·05 (m，1H)，3.95 (d，2H)，3.65-3.56 (m，1H)，3.37 (d， 2H)，3.12-2.89 (m，5H)，2.83-2.53 (m，4H)，2.23-2.08 (m，1H)， 1.74-1.40 (m，4H)，0.87-0.75 (m，6H)。 C NMR (75 兆赫茲，CDC13) d i7〇 〇，156 6，14〇 2，139]， 1^8.4, 129.3, 129.1，128.9, 128.4, 128.3, 127.1，126.0, 125.8, 69.1，64_0, 63.1 (br)，54.2, 49.2, 41.2, 40.5, 40.0, 39.7, 31.5, 25.4, 21.6, 19.5, 18.6 ° g.:2·另一逢製備二芊胺基-3-羥基-5-r2S_ 山四氮<淀-2·嗣美上胺基]6_二茇基？烷 的方法 — 將（25,3心55)-2氺，义二；胺基-3_羥基_5-胺基个6-二苯基 己烷（大約180笔莫耳；1996年2月13日提出申請之美國專 利第5,491，253號，將其合併於此以作爲參考）和咪唑（38^ 克，560耄莫耳）溶解於醋酸乙酯（675毫升，KF<〇 1%) 中，並冷卻土 1 C。在3 0分鐘内慢慢地加入實例3 8 A-2已 形成於梁的產物（放熱的，最大溫度爲6。〇，接著以醋酸 乙酯（ 225毫升）沖洗。在冰冷環境下攪拌該反應15小時， 然後容許慢慢地加溫至大約27°C，並攪拌約2 〇小時。 以HC1的稀溶液（在225毫升水中的36.75克濃HC1)使該 反應中止，並攪掉2 0分鐘。過遽兩相的混合物，以丨〇〇毫 升醋酸乙酯沖洗。分離出有機層，並以3 χ 125毫升5% NaCl沖洗。分離出有機層，並以3 X 225毫升5% NaCl和2 χ 225宅升5% NaHCCh沖洗。藉著旋轉汽化作用濃縮該有 機溶液，得到黏稠糖漿狀之想要產物。 •126- 本纸悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫· 冩 訂
97 40 49 A7 _________B7_ 五、發明説明（124 ) ——(j_S?jS75S)-2-胺基-3-备基-5 -丨2S-(1·四氯 ^密咬-2 -嗣基）·3· i基丁醯基1胺基-1,6-二苽某己烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫
、1T 將實例38B之粗產物（約83毫莫耳）溶解於甲醇（260毫升） 中。加入Pd/C(50%潮濕的pearleman’s催化劑，10.4克濕重） 和甲酸銨（15.1克，239毫莫耳），並將該混合物加溫至50 °C。在2.5小時之後，藉著TLC得知反應完成。將該混合 物冷卻至35°C，並藉著通過矽藻土過濾移除催化劑，接著 以甲醇（250毫升）沖洗。在旋轉式汽化器上濃縮混合的濾 液。將殘餘物溶解於二氧六環（U0毫升）中並加溫。在旋 轉式汽化器上移除二氧六環，得6 0克黃色的油。HPLC 純度約爲88.2% (高峰區），異構體含量>7.9% (然而從主 要的高峰處未分離出一個異構體）。 CIMS (NH3) m/z 467 (M+H)+
4 NMR (300 兆赫茲，〇0300)6 7.35-7.10(111，1011)，4.40-4·20 (m，1H)，4.25 (d，1H)，3.68-3.57 (m，1H)，3.20-3.09 (m， 2H)，3.08-2.90 (m，3H), 2.90-2.74 (m, 2H)，2.65-2.49 (m, 2H)， 2.20-2.04 (m，1H)，1.92-1.78 (m，1H)，1.78-1.60 (m，2H)， 1.60-1.45 (m，1H)，0.88-0.77 (m，6H) 經濟部中央標準局員工消費合作社%製 13C NMR (75 兆赫茲，CD3OD) d 171.3，158.4，140.5，139.8, 130.6，130.4，129.5，129.3，127.3，127.0，71.5，63.9，57.1， 49.1，41.8, 41.6, 41.4, 40·7, 40.5, 26.9, 22.5, 20.0, 18.9 4 NMR (300 兆赫茲，CD3OD) β 7.35-7.13 (m，l〇H)，5.35 (s， 1H)，4.40-4.23 (m，2H)，3.60-3.52 (m，1H)，3.25-2.65 (m，8H)， 2.58-2.45 (dd，1H)，2.30-2.10 (m，1H)，1.90-1.65 (m，3H)， -127- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 ----------B7 五、發明説明（125 ) [65-1.50 (m，1H)，0.91 (d，3H)，〇 84 (d，3H) 13C NMR (75 兆赫兹，CDC13) d 171.2, 156.6, 139.1，i38 5 129.3, 129.2, 128.5, 128.2, 126.3, 126.0, 71.6, 63.1 (br)，56 3 48.7, 41.6, 41.0, 40.6, 4〇·〇, 39 6, 25 5, 21 7, 19 7, 18.7 巷—基-ji基·5_丨2S_(卜四氫嘧啶 里孽基]胺基—:1，6:1：基己烷〇焦穀胺酸鹽 知實例38C之粗產物溶解於二氧六環（37〇毫升， 0.07%濕度）中。加入S-焦穀胺酸（10 3克，8 〇毫莫耳），並 將懸洋液加溫至50°C，得到澄清_的溶液。在攪拌i小時之 後’以少量產物鹽的結晶來播種該溶液。慢慢地沉擬出 鹽。將該淤漿慢慢地冷卻，並在室溫下攪拌過夜。藉著過 濾分離產物，並以二氧六環（100毫升）沖洗。濕濾餅重 1 20克。在60°c的眞空烘箱中，以氮氣吹掃使產物脱水。 產生35.2克灰白色的粉末。HPLC純度>98% (高峰區包括 焦殺胺酸）。異構體含量約爲1 % (然而從主要的高峰處未 分離出一個異構體）。 熔點 135-141°C ’ [a]D25 = -21.9° (c=2.5, CH30H) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 CIMS (NH3) m/z 467 (關於鹼的M+H)+，147 (關於焦穀胺酸 的M+NH4)+，l3〇 (關於焦穀胺酸的M+H)+ IR (Kbr) 1586, 1655, 1682 公分-1 4 NMR (400兆赫茲，DMS0-d6) d 7.62 (s，1H)，7.54 (d，1H)， 7.32-7.06 (m，10H)，6.33 (s，1H)，4.26 (d，1H)，4.11.3.99 (m， 1H)，3.82 (dd，1H)，3.57-3.48 (m，1H)，3.27-3.19 (m，1H)， -128- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ' 五、發明説明（126 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫今百〇 3.08-2.95 (m，2H)，2.92-2.70 (m，5H)，2.53-2.43 (m，1H)， 2.26-2.14 (m, 1H), 2.13-1.99 (m? 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.72-1.61 (m，2H)，1.61-1.49 (m，1H), 1.46-1.35 (m, 1H)，0.70 (d，3H)，0.64 (d，3H)。 13C NMR (100 兆赫茲，DMSO-d6) d 176.9，176.1，169.2, 155.5，138.8，137.7，129.3，128.3，127.8，126.4，125.5，66.9, 61.5, 56.9, 55.3, 46.8, 40.2, 39.6, 39.4, 38.8, 37.4, 29.8, 25.4, 25.3, 21.6, 19.6, 18.7 - !H NMR (300 兆赫茲，〇0300)6 -7.32-7.03 〇，1011)，4.23-4.12 (m，1H)，4·12 (d，1H)，3.98 (dd，1H)，3.71-3.63 (m，1Η), 3.46-3.37 (m，1H)，3.11-2.98 (m，2H)，2.97-2.80 (m，4H)， 2.70-2.59 (m，1H)，2.49-2.38 (m，1H)，2.38-2.12 (m，3H)， 2.07-1.92 (m, 2H)，1.75-1.63 (m，2H)，1.63-1.50 (m，1H)， 1.45-1.32 (m，1H)，0.74-0.65 (m，6H)。 13C NMR (75 兆赫茲，CD3OD) Θ 181.0，179.6, 171.6，158.4, 139.5，137.3，130.5，130.0, 129.4，128.3，127.2，68.1，64.0, 59.6, 57.7, 48.8, 41.7, 41.1，40.7, 40.6, 37.9, 31.1，26.9, 26.9, 22.5, 20.1，18.9 〇 4 NMR (300兆赫茲，D20) θ 7.30-6.97 (m，10H), 4.16-4.03 (m，1H)，3.99-3.91 (m，2H)，3.71-3.63 (m，1H)，3.43-3.35 (m, 1H)，3.00-2.68 (m，6H)，2.40-2.13 (m，5H)，1.88-1.72 (m，3H)， 1.68-1.56 (m，1H)，1.52-1.37 (m，1H)，1.32-1.18 (m，1H)， 0.60-0.52 (m，6H) 〇 13C NMR (75 兆赫茲，D20) d 181.6，180.1，171.0，157.3, -129- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社根製 A7 ___ B7__ 五、發明説明（127 ) 137.9, 135.2, 129.3, 129.2, 129·1，128.4, 127.6, 126.4, 67.3, 62.6, 58.2, 56.7, 47.5, 40.1，39.4, 39.2, 38.7, 35·7, 29.6, 25.3, 25.2, 20.5, 18.5, 17.6。 二1^，35,551_-2-(2,6-二甲基笨氧乙醯基）胺基-3-羥某-% LiUl··四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-1,6-二笨某氏忮 使實例1 Η之產物（7.26克，40.3毫莫耳）在醋酸乙酯（22 毫升）中形成淤漿，並加入亞硫醯氯（5.75克，48.3毫莫 耳），接著加入一滴DMF。將該混合物加溫到5〇°C，並擾 拌5小時。將所得的醯基氣溶液冷卻至22°C，並適用於後 續的偶聯反應。 — 在燒瓶中混合實例3 8D之產物（2 0克，3 1.7毫莫耳，對 於一氧κ環的含量加以修正）、碳酸氫鋼（16.5克，197毫 莫耳）、醋酸乙醋（150毫升）和水（150毫升），並檀摔直到 貫例38D之產物已經溶解爲止（一些鹽殘留不溶解）。在5 分鐘内加入上述製備之醯基氯的溶液，接著以醋酸乙醋 (5毫升）沖洗。加成作用是溫和放熱的（最大溫度爲23 C )。授拌該混合物過夜。 分離出有機層，並以5%碳酸氫鈉（100毫升）和水（1〇〇毫 升）沖洗。在旋轉式汽化器上移除溶劑。將殘餘物溶解於 醋酸乙g旨（100毫升）中並過濾之，以醋酸乙酯（5 〇毫升）沖 洗。在旋轉式汽化器上從混合的濾液中移除溶劑。將殘餘 物溶解於熱醋酸乙酯（105毫升）中，並加入庚垸（1〇5毫 升）；產物開始迅速地結晶。將該淤漿冷卻，並在2〇_23^ 下攪拌5小時。藉著過濾收集產物，並以ιη (體積/體積） _ -130- 本紙張尺度顧㈣國家料（CNS ) M規格（21QX 297公釐N '——----—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫· 寫 訂
494097 A7 B7 .— ------ ~ ---— * -- 五、發明説明（128 ) 醋酸乙酯/庚烷（30毫升）沖洗。在70°C的眞空供箱下使產 物脱水，得到18.8克白色粉末狀的想要產物。 實例3 9 製備非晶艰之（2S，3S,5SV2-(2.6-二甲基苯氣乙氣^3胺基-3-羥基-5-f2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3·甲基丁醯基丄磨基-1,6- 彡苯基己烷 A .將實例3 8E之產物（2.5克）溶解於8毫升的無水乙醇 中。將該溶液慢慢地逐滴加至250毫升9 °C的冷水中，並 激烈地攪拌。立刻出現白色的固體。持續攪拌！ 5分鐘， 並藉著過濾收集該固體。在50°C下眞空脱水1 2小時，得 到2·32克非晶形固體狀之想要產物。 B .將實例3 8E之產物（2.5克）溶解於6毫升的無水乙醇 中。將該溶液慢慢地逐滴加至3 1毫升7-9°C的冷水中，並 激烈地攪拌。出現白色的固體。持續攪拌2 〇分鐘，並藉 著過濾收集該固體。在50°C下眞空脱水1 2小時，得到2.24 克非晶形固體狀之想要產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社权製 C·將實例38E之產物（0.5克）溶解於8毫升的異丙醇中。 將該溶液慢慢地逐滴加至100毫升1CM5°C的冷水中，並激 烈地攪拌。出現白色的固體。持續攪拌2 〇分鐘，並藉著 過濾收集該固體。風乾而得到0.48克非晶形固體狀之想要 產物。 D ·將實例38E之產物（〇·5克）溶解於8毫升丙酮和〇·2毫 升無水乙醇中。將該溶液慢慢地逐滴加至1〇〇毫升 的冷水中，並激烈地攪拌。出現白色的固體。持續攪拌 _ -131 - 本纸張尺度適用 1「國國家標隼（CNS ) Μ瓦格（2ι〇、χ 297公釐）------- 494097 經濟部中央標隼局員工消費合作社叫製 A7 _____—___B7_ . 五、發明説明（129 ) 1 0分鐘，並藉著過濾收集該固體。風乾而得到〇 46克非 晶形固體狀之想要產物。 E·將實例38E之產物（0.5克）溶解於2毫升乙腈中。將該 溶液慢慢地逐滴加至100毫升1〇-1yC的冷水中，並激烈地 攪摔。出現白色的固體。持續攪拌2〇分鐘，並藉著過濾 收集該固體。風乾而得到0.46克非晶形固體狀之想要產 物0 實例4 0 丙基胺基羰基-)-纈胺酸甲酯 將異氰酸3-氯丙酯（0·31毫升^ 3 〇毫莫耳）加至在thf (10毫升）中之L-纈胺酸甲酯氫氯化物（〇5克，3 〇毫莫耳） 和三乙胺（0.42毫升，3.0毫莫耳）的淤漿中。在室溫下攪 拌泫反應混合物4小時，然後加入含水的碳酸氫鈉使其中 止。以醋酸乙酯萃取已經中止的反應混合物。分離出有機 層，脱水並蒸發，得到想要的產物。 實例4 1 二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥 翌氧二4-皇__基·嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基1胺基-〗_^一苯某 己烷 土 使在二氣甲烷中之實例25E之產物的溶液與硼氫化鋼反 應，得到想要的產物。 實例4 2 二曱基苯氧乙醯基）胺基-3-羥^ 包喊啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基1胺基
• In I - — I (請先閲讀背面之注意事項再填. I I- · 寫 訂
-132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 29*7公釐） 97 ο 94 4 經濟部中央標準局員工消費合作社絍製 A7 ________B7 _ 五、發明説明（13〇 ) 己烷 在37°C下，將已經完成在乙醯基部份之羰基基團上以 (50"M，6.0微居里）標示之（2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙 醯基）胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫-6·羥基-嘧啶-2-酮基）-3-甲 基丁醯基]胺基-1，6-二苯基己燒的300毫升培養物，與大鼠 肝臟微粒體（0.5毫克/毫升微粒體蛋白質）和NADPH-產生 系統一起培養6 0分鐘。藉著加入300毫升乙腈使該代謝反 應停止。在眞空中將以3000 RPM離心1 〇分鐘之後獲得的 上清液蒸發至無水。在2毫升HPLC流動相中，重建該殘 餘物。在周圍溫度下，利用Allkch Ultrasphere 5微米C18 筒型保護管柱連結的Bechman Ultrasphere 5微米10x1 50 冗米匚！8管柱’冗成想要產物的分離。以28毫升/分離之 成速’在5 7分鐘内，利用在緩衝溶液（25 mM乙酸銨，以 甲酸將pH値調整到4.8)中25-55%乙腈的直線梯度作爲管 柱洗脱液。 篮選HIV蛋白酶之抑制劑的螢光生成分折 可藉著下列方法來決定本發明化合物的抑制效力。 將本發明之化合物溶解於DMSO中，並將一小等份再以 DMSO溶解成1 〇〇倍，爲測試所希望的終濃度。該反應在6 X 50宅米，總體積3〇〇毫升的試管中進行。在反應緩衝溶 液中各成份的終濃度爲：125 mM乙酸鈉，1 M氯化鋼，5 mM二硫蘇糖醇，〇·5毫克/毫升牛血清白蛋白，ι3 "μ螢 光生成受酶質，2% (體積/體積）二甲亞颯，pH 4.5。在加 入抑制劑之後，將反應混合物置於螢光計小隔間的支架 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -*~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫· 寫 、11
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贫光生成文酶 S :Dabcyl-Gaba-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-GlnEDANS，其中DABCYL=4-(4-二甲胺基-苯基）偶氮 苯甲酸’ Gaba= τ"-胺基丁酸’且EDANS = 5-((2·胺乙基）胺 基）-奈-1 -續酸0 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規福厂(210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（132 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 實例之化合物 表1 抑制百分比 抑制劑濃度（毫微莫耳) 1P 92.6 0.5 2B 93.2 0.5 3C 86.9 0.5 4F 49.7 0.5 5 80.8 0.5 6F 61.4 0.5 7B 67.1 0.5 8 55.6 一 0.5 9B 62.6 0.5 10F 81.0 0.5 11B 91.1 0.5 12B 76.8 0.5 13B 56.2 1.0 14D 52.7 0.5 15 48 0.5 17C 87.2 0.5 18C 57.8 0.5 19E 68.5 0.5 22E 71.8 0.5 23C 86.0 0.5 25E 100 0.5 26H 94.6 0.5 27D 92.9 0.5 28 86.6 0.5 29C 72.6 0.5 30B 91.0 0.5 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫 線
494097 經濟部中央標率局員工消費合作社咕製 A7 _____ B7五、發明説明（133) 抗病毒之活性 根據下列的程序，可在MT4細胞上測定本發明化合物抗 -HIV的活性。以0.003之感染複數（M〇I)，利用ΗΙνιΠΒ不 含-細胞的上清液（以已知之5〇%組織培養感染劑量 (TCID5〇)預先冷;東）感染MT4細胞一小時。在一小時的感 染之後，沖洗細胞兩次以移除殘餘的病毒，再懸浮於培養 基中，並以每孔1 x 104個細胞的量，與各種半-對數稀釋 之化合物一起播種在96-孔組織培養盤上。在毒性和細胞 對照組中包括未感染的細胞。利用帶有1 〇%胎牛血清的 RPMI 1640 (Gibco)作爲培養基2在培養基中加入各種濃 度的人類血清（Sigma) 50%、25%和12.5%，得到60%、 3 5%和22.5%總血清的終濃度。在37°C下在培養器中培養 所有的分析盤5天。在所有的孔中，以每孔2 5微升加入 MTT (Sigma，5毫克/毫升儲藏在PBS中），培養4小時。以 每孔50微升的量，加入帶有0.02N在水中之HC1的20% SDS，以溶解細胞。爲了完全溶解，將培養盤培養過夜， 在57〇/650毫微米波長處，在微滴定培養盤讀取器上讀 取，定出細胞光密度（O.D.)。藉著下列公式對抑制百分比 分析原始數據： O.D.測試孔-O.D.病真對照組xlOO O.D.細胞對照組-O.D.病毒對照組 藉著中點效力方程式（Chou，1975，Proc. Int. Cong. Pharmacol·第六版，619頁）計算50 %有效濃度（EC50) ’定 出化合物的效力。利用未感染的MT4細胞計算50%致死濃 (請先閱讀背面之注意事項再填* 寫 訂 線
-136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（134 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社牴製 度（LC50)。 在這些條件之下 ，獲得下列的數據（η = =4重複確定 表2 實例之化合物 ("Μ, 0%血漿） LCso (μΜ) 1P 0.01 41.32 2B 0.016 17.78 3C 0.025 49.5 4F 0.101 >100 5 0.368 >100 6F 0.193 - >100 7B 0.204 — >100 8 0.019 17.78 9B 0.272 19.33 10F 0.047 91.97 1 1B 0.19 18.16 12B 0.093 19.11 14D 0.053 >100 15 0.119 >100 17C 0.051 18.96 18C 0.329 19.1 19E 0.395 17.95 20D 0.283 24.08 25E 0.012 22.88 26H 0.015 33.0 27D 0.03 56.23 28 0.011 72.2 29C 0.427 56 30B 0.003 18 -137- (請先閱讀背面之注意事項再填寫. 、11 線
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經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 五、發明説明（135 ) 可使用以衍生自無機或有機酸之鹽類形式的本發明化合 物。這些鹽類包括但不限於下列：乙酸鹽、己·一故鹽、藻 酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、二 硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、葡萄 庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽（hemisulfate)、庚酸鹽、 己酸鹽、反丁烯二酸鹽、氫氯化物、氫溴化物、氫碘化 物、2-羥基乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）乳酸鹽、順丁烯二酸 鹽、甲燒績酸鹽、於驗酸鹽、2-蒸橫酸鹽、草酸鹽、帕馬 酸鹽（pamoate )、果膠@旨酸鹽、-過硫酸鹽、3 -苯基丙酸 鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯績酸鹽和Η 燒酸鹽。亦可利用 諸如低碳數烷基函，像是甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴 和碘；硫酸二烷基酯，像硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和 二戊醋，長鏈的_化物，如癸基、十二燒基、十四燒基和 硬脂酸基氯、溴和破，芳院基函，如爷基溴和苯乙基溪及 其他的製劑將鹼性的含氮基團四級化。藉此而獲得水或油 -溶性，或可分散之產物。 形成藥學上可接受之酸加成鹽可使用之酸類的實例，包 括諸如氫氯酸、硫酸和嶙酸之類的無機酸，以及諸如草 酸、順丁烯二酸、琥珀酸和檸檬酸之類的有機酸。其他的 鹽類包括與驗金屬或驗土金屬，如納、钾、舞或镁，或是 與有機鹼一起形成的鹽類。 本發明化合物之較佳鹽類包括氫氣化物；甲烷磺酸鹽、 -138- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） f請先閎讀背面之注意事項再填. 1 -寫
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五、發明説明（Ί36 ) 磺酸鹽、膦酸鹽和羥乙磺酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社¾製 也可以以醋類之形式來使用本發明之化合物。這類酯類 的實例包括其中在本發明化合物中之羥基，已經利用下列 殘基將其驗基化的化合物：經保護或未經保護之胺基酸 殘基、磷酸官能、半琥珀酸鹽殘基、式R*C(〇)_或R*C(S)-之醯基殘基，其中R*爲氫、低碳數烷基、自烷基、烷氧 基、硫代燒氧基、烷氧烷基、硫代烷氧烷基或_烷氧基， 或是式 Ra-C(Rb)(Rd)-C(0)-或 Ra_C(Rb)(Rd)-C(S)-之醯基殘 基，其中Rb* Rd分別選自氫或低碳數烷基，且^爲 -N(Re)(Rf)、〇1或-SRe，其中Re和Rf分別選自氫、低碳數 虎基和卣烷基，或式Ri80nh(ch2)2-nhch2c(o) -或 R1S0NH(CH2)2OCH2C(O)-之胺-醯基殘基，其中r18〇爲氫、 低碳數坑基、芳燒基、環燒基垸基、鏈燒醯基、苯甲醯基 或α -胺醯基。特別感興趣之胺基酸酯類爲甘胺酸和離胺 酸；然而也可以使用其他的胺基酸殘基，包括其中胺醯基 爲-C(O)CH2NR200R201的那些，其中R200和r201分別選自氫 和低碳數烷基，或基團-NR200 R201形成雜環中所含有的 氮。這些酯類擔任本發明化合物之藥物前驅物的職務，並 在胃腸道中增加這些物質的溶解度。這些酯類也可以增加 該化合物之靜脈内投藥的溶解度。其他的藥物前驅物包括 其中在本發明化合物上之羥基，利用-CH(Rg)0C(0)Ri8i4 -CH(Rg)〇C(S)Rlgl之取代基將其官能化的化合物，其中rui 爲低碳數燒基、_燒基、院氧基、硫代燒氧基或卣燒氧 基，且Rg爲氫、低碳數烷基、鹵烷基、烷氧羰基、胺幾 -139- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 社 製 五、發明説明（137 ) 基纟元胺基幾基或一燒胺基幾基。可根據Schreiber之程序 (Tetrahedron Lett· 1983, 24, 2363 )，藉著在甲醇中將相對 應之甲基丙晞g旨的臭氧分解，接著以乙酸肝處理，來製備 這類藥物前驅物。 在活體内代謝本發明之藥物前驅物，而得到本發明之化 合物。藥物前驅物酯類的製備，係藉著使本發明化合物與 已活化之胺醯基、磷醯基、半琥珀醯基或如同上述之醯炅 衍生物反應來完成之。然後將所得的產物脱保護，得到想 要的藥物前驅物酯類。本發明之藥物前驅物酯類，也可以 藉著羥基與（卣烷基）酯類之烷基化作用、利用雙_(烷醯基） 縮醛I乙醞基轉移作用，或羥基與已活化之醛的縮合作 用’接著是中間物半縮醛之酯化作用來製備之。 本發明t化合物可用來抑制反轉錄病毒的蛋白酶，特別 在活體外或活體内的HIV蛋白酶（尤其是在哺乳動物，特 別是在人類）。本發明之化合物也可以用來在活體内抑制 反轉錄病毒，尤其是人類免疫不全病毒(Ηιν)。本發明之 化合物也可以用來治療或預防由反轉錄病毒引起的‘ 特別是後天免疫不全症候群，或是在人類或其他哺乳動 身上的HIV感染 以單-或分開之劑量’投予人類或其他哺乳動物的每 總劑量，可以是例如從〇 〇〇1到3〇〇毫克/每公斤槭 的用量，較常見的是。.⑻。毫克/每公斤體重每：。”； ^立組合物可含有這樣含量的幾分之_，以便調製每二 訂 物 曰 天 量 量 劑
-140- 本纸張尺度適财關家㊈CNS 格（ 494097 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社咏製 五、發明説明（138 ) 可以將活性成份的含量與載劑物質混合，產生單一劑量 形式，其將依據待治療之宿主和特定的投藥方式來改變。 然而，將會瞭解到供任何特定患者使用之獨特劑量，將 依據各種因素，包括所使用之特定化合物的活性、年齡、 姐重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途 徑、排泄速率、藥物組成以及接受治療之疾病的嚴重程 度。 本發明之化合物可以劑量單位調配物之形式，含有傳統 然母性之藥學上可接受之想要的載劑、佐劑和媒劑，以口 服、非經腸投藥、舌下、藉著吸入噴霧、直腸或局部方式 投藥。局部投藥亦可涉及經皮投藥的使用，諸如經皮貼片 或離子電滲透療法裝置。當在本文中使用非經腸一詞時， 包括皮下〉王射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或輸液技 術。 可注射的製品，例如可根據已知的技藝，利用適當之分 散劑或濕潤劑及懸浮劑，來調配無菌可注射的含水或含油 心浮液典菌可主射的製品也可以是在無毒性非經腸可接 受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在 1，3-丙一醇中之溶液。在可接受的媒劑和溶劑中，可以使 用的是水、林格氏液和等張的氯化鈉溶液。此外，在傳統 上可使用無菌的固定油作爲溶劑或懸浮介質。爲了此一目 的，任何概和的固定油都可以使用，包括單酸甘油酯或甘 油二酯。此外，發現在可注射物的製備中使用脂肪酸，如 油酸。 -141 - 本纸張尺度適财關家標2H)X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫. 馬 、11 線
• - = I -- -- 1. A7 __________ 五、發明説明（139 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社也製 供直腸投藥之藥物使用的坐劑，可藉著將藥物與適當之 無刺激性賦㈣，諸如可可油和聚乙二醇混合來製備之， 其在常溫下匕，但是在直腸溫度下液化，並因此在直腸 中將會融化並釋放於該藥物。 供口服使用的固體劑量形式可包括膠囊、錠劑、丸劑、 散劑和顆粒。在這類固體劑量形式中，可將活性化合物與 •^少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之類的惰性稀釋劑混合。 沒類劑量形式也可以包括惰性稀釋以外的添加物質，就像 在一般的慣例中，例如像硬脂酸鎂之類的潤滑劑。在膠 囊、錠劑和丸劑的案例中，劑量澎式也可以含有緩衝劑。 錠劑和丸劑可額外地以腸衣膜來製備之。 供口服使用之液體劑量形式，可包括藥學上可接受之乳 刎、溶液、懸浮液、糖漿和酊劑，含有在此項技藝中常用 的惰性稀釋劑，如水。這類組合物也可以包含佐劑，如濕 潤劑、礼化劑和懸浮劑，以及增甜劑、調味劑和香料。 本發明之化合物也可以以微脂粒之形式投藥。如同此項 技藝中已熟知的，微脂粒通常衍生自磷脂類或其他脂質物 質。藉著將單-或多-層之水合液晶分散在含水介質中，形 成微脂粒。可以使用任何無毒性、生理學上可接受並可代 謝’能夠形成微脂粒的脂質。以微脂粒形式存在的本發明 組合物，除了本發明化合物之外，還可以含有穩定劑、防 腐劑、賦形劑及其類似物。較佳的脂質爲天然和合成的兩 種磷脂類和磷脂醯膽鹼（卵磷脂）。 形成微脂粒的方法是此項技藝中已熟知的。參見例如 一—_ -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫-一 訂 線
494097 第86101654號專利申請案— ;A:7 中文說明書修正頁（89年7丨月坤.τ，2§ Ά ‘ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（140) Prescott 編著，Methods in Cell Biology，第 XIV 冊， Academic Press, New York，Ν·Υ· (1976)，第 33 頁以下。 本發明化合物的一些較佳之劑量形式，揭示於美國專利 申請案第08/754,390號，於1996年1 1月2 1日以Lipari，L.A. Al-Razzak，S. Ghosh和R. Gao之名提出申請，名叫 Pharmaceutical Composition，將其合併於此以作為參考。 本發明化合物較佳的劑量形式包括（a)按總溶液之重量 計，以從約1 %到約50% (較佳的是從約5%到約30% )之含 量存在的式I化合物，和（b)按總溶液之重量計，以從約 0 %到約20% (較佳的是從約5 %到約10% )含量存在之多氧 基3 5蓖麻油的溶液，存在藥學上可接受之有機溶劑中，其 包括（i)按總溶液之重量計，以從約20%到約99% (較佳的 是從約30%到約70% ;更佳的是從約40%到約65% )含量存 在的油酸，或（ii)(l)按總溶液之重量計，以從約20%到約 99% (較佳的是從約30%到約70% ;更佳的是從約40%到約 65%)含量存在的油酸，與（2)按總溶液之重量計，以從約 0 %到12% (較佳的是約10%)含量存在的乙醇或丙二醇或 其混合物的混合物。在本發明更佳的具體實施例中，將該 溶液包膠於軟而有彈性之明膠膠囊（SEC)中，或硬明膠膠 囊中。 本發明最佳的組合物，包括（a)按總溶液之重量計，以 大約30%含量存在的式I化合物，和（b )按總溶液之重量 計，以大約10%之含量存在之多氧基3 5蓖麻油的溶液，在 藥學上可接受之有機溶劑中，其包括（1 )按總溶液之重量 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項
頁 訂 494097 A7 B7 五、發明説明（141 計，以大約50%含量存在的油酸，與（2)按總溶液之重量 计’以大約10%含量存在的乙醇的混合物。在本發明最佳 的具aa B施例中’將该丨谷液包膠於軟而有彈性之明膠勝囊 (SEC)中，或硬明膠膠囊中，且該溶液亦包含按總溶液之 重量计’以從約0.01%到約〇·08% (較佳的是按總溶液之 重量計’從約0.01%到約0·05%)之含量存在的抗氧化劑 (較佳的是ΒΗΤ (丁基化之羥基曱苯））。 在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫· 成份 重量％ 實例2 Β之化合物（自由鹼） — 30 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基35蓖麻油（Cremophor® EL ) 10 油酸，6321，NF 50 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F 0.01 上述組合物之製備：
、1T 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（499 9克）和 乙醇（100克）。將丁基化之羥基甲苯（匕丨克）裝入該槽中， 並混合直到該溶液澄清爲止。將實例2 Β之化合物（300克） 慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清爲止。在該槽 中加入多氧基3 5蓖麻油（100克）並混合之。將所得的溶液 填裝至軟而有彈性之膠囊（ 0.333克溶液/SEC)中，得到 1〇〇毫克實例2B之化合物/SEC的劑量，或是〇 607克 / SEC，得到200毫克實例2 B之化合物/ SEC的劑量。 在將本發明之化合物作爲唯一活性醫藥製劑來投藥的同 -144- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 494097 經濟部中央標準局員工消費合作社私製 A7 B7五、發明説明（142 ) 時，也可以將其與一或多種免疫調節劑、抗病毒劑、其他 抗感染劑或疫苗混合使用。可以與本發明化合物混合投予 的其他抗病毒劑，包括AL-721、/5干擾素、聚甘露乙酸 @旨、反轉錄酶抑制劑（例如二脱氧胞喃咬核嘗（ddC ;沙西 塔必（zalcitabine))、二脱氧肌苷（ddl ;迪達諾信（土〇13-nosine))、BCH-189、AzdU、卡波菲（carbovir)、ddA、 d4C、d4T (斯塔謬定（stavudine))、3TC (拉米謬定 (lamivudine))、DP-AZT、FLT (氟胸腺核：y：)、BCH-189、 5- i素-3’-嘍-二脱氧胞嘧啶核甞、PMEA、雙-POMPMEA、易得謬定（zidovudine) (AZT)、莕菲拉平 (nevirapine)、迪菲如定（delviridine)、MSA-300、楚菲定 (trovirdine )及其類似物），非-核芬反轉錄酶抑制劑（例如 R82193、L-697,661、BI-RG-587 (莕菲拉平），反轉錄病毒 之蛋白酶抑制劑（例如HIV蛋白酶抑制劑，像是律特納菲 (ritonavir)、Ro 31-8959 (沙奎納菲（saquinavir))、SC-52151 、 VX-478 、 AG1343 ( 内 非納菲 （nelfinavir)) 、 BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、DMP-450、KNI-227、KNI-272、U-140690、N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基）-2(S)-NL第三-丁基羧醯胺基）-六氫吡畊基）)-戊烷醯胺（MK-639 ;印地納菲（indinavir))、5(S)-Boc-胺基 _4(s)_ 羥基-6-苯 基-2(R)-苯甲基己醯基-(L)-纈胺酸-(L)-苯丙胺酸-嗎啉-4-基 醯胺、1-莕氧乙醯基曱硫基-丙胺酸-(2S，3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1，3-嘍唑啶-4-第三-丁基醯胺（也就是1-莕 請 先 閱 讀 背 i 事 項 再 填 m 訂 線
-145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 Α7 Β7 五 、發明説明（143 經濟部中央榡準局員工消費合作衽够製 氧乙驗基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-異喹啉氧 基乙酸基-甲硫基-丙胺酸_(2S，3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯 基1，〇-遠峻淀-4-第二-丁基醯胺（也就是iQoa-]vita-Apns-Thz-NHtBu)及其類似物），HEPT 化合物（L，697,639、 R82150、U-87201E及其類似物），HIV整合酶抑制劑（易特 菲（Zintevir)及其類似物），TAT抑制劑（例如RO-24-7429 及其類似物），膦醯基甲酸三鈉、HPA-23、艾弗洛尼信 (eflonithine)、肽T、網織素（Reticulose)(核磷蛋白）、安 薩傲素（ansamycin) LM 427、三甲翠赛特（trimetrexate)、 UA001 、三氮峻核：y： (ribavirin)厶以干擾素、歐色特語素 (oxetanocin )、歐色特諾素-G、赛可巴特（cyclobut)-G、賽 可巴特 _ A、ara-M、BW882C87、佛斯卡内特（foscarnet)、 BW256U87、BW348U87、L-693,989、BV ara-U、CMV 三 株抗體、FIAC、HOE-602、HPMPC、MSL-109、Tl-23、 三福瑞定（trifluridine )、維達瑞必（vidarabine )、飛西可非 (famciclovir)、盤西可菲（penciclovir)、阿賽可菲 (acyclovir)、根西可菲（ganciclovir)、卡斯特語斯普明 (castanospermine)、rCD4/CD4-IgG、CD4-PE40、丁基-DNJ、金絲桃素（hypericin )、氧雜肉豆蔻酸、硫酸葡聚糖 和多硫酸戊聚糖。可以與本發明化合物混合投予的免疫調 節劑，包括布普羅明（bropirimine)、安普禮根 (Ampligen)、抗-人類以干擾素抗體、菌落刺激因子、 CL246,738、Imreg-1、Imreg-2、二乙基二硫代胺基甲酸 鹽、介白素-2、干擾素、肌嘗普儉諾貝克斯 -146 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x 297公瘦） 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 笨丨 頁
訂 494097 A7 B7 五、發明説明（144 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫·
、1T (pranobex)、甲硫胺酸腦菲肽、胞壁醯基-三肽、TP-5、 促紅血球生成素、納崔酮（naltrexone )、腫瘤壞死因子、 卢干擾素、r干擾素、介白素-3、介白素-4、自體的 €08 +輸液、“干擾素免疫球蛋白、10?-1、抗-1^11-3八、 自體接種、生物刺激、體外的光泳現象、環孢多肽、納巴 黴素（rapamycin)、FK-565、FK-506、G-CSF、GM-CSF、 高熱、異平諾信（isopinosine)、IVIG、HIVIG、被動免疫 療法和白疫苗的高度免疫。可以與本發明化合物混合投予 的其他抗感染劑包括異硫代羥酸五脒。各種HIV或AIDS疫 苗中的任何一個（例如gpl20 (重4且的）、Env2-3 (gpl20)、 HIVAC-le (gpl20) 、gpl60 (重組的）、VaxSyn HIV-1 (gpl60)、免疫-Ag (gpl60)、HGP-30、HIV-免疫原、p24 (重 組6¾ )、VaxSyn HIV-1 (p24)均可以與本發明之化合物混合 使用。
經濟部中央標準局員工消費合作社吶製 其他可與本發明化合物混合使用的製劑爲安薩黴素LM 427、無漂吟核酸、ABPP、AI-721、卡瑞塞（carrisyn)、 AS-101、阿佛醇（avarol )、阿易美松（azimexon )、秋水仙 素、化合物Q、CS-85、N-乙醯基半胱胺酸、（2-氧代嘍唑 啶-4-羧醯鹽）、D-青黴素、二苯基内醯脲、EL-10、保紅 血球生成素、梭鏈孢酸、葡聚糖、HPA-23、人類生長荷 爾蒙、經氯奎（hydroxchloroquine )、艾司卡登（iscador )、 L-歐服洛沙西（ofloxacin )及其他4锘酮（quinolone )抗生 素、蘑茹多糖、碳酸鋰、MM-1、單月桂脂、MTP-PE、納 崔酮、神經營養素（neur〇tropin)、臭氧、PAI、人參 -147- 本纸張尺度適用中國國家( CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐)~ 494097 A7 _ B7 五、發明説明（Ί45 ) (panax ginseng )、己基可可驗（pentofylline )、己酮可可驗 (pentoxifylline )、肽T、松毯萃取物、聚干露乙酸酯、網 織素、律多原（retrogen)、三氮唑核茹、核糖酵素 (ribozymes)、RS_47、Sdc-28、矽鎢酸鹽、THA、胸腺體液 因子、胸腺生成素（thymopentin )、胸腺素片段5、胸腺素 α 1、胸腺刺激素（thymostimulin )、UA001、尿喃淀核芬、 維生素B12和伍伯謀格（wobemugos)。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑爲抗眞菌劑，如 兩性黴素（amphotericin )B、氣三苯甲咪峻（clotrimazole )、 5-氟胞σ密淀（flucytosine)、氟可那-峻（fluconazole)、易錯可 那峻（itraconazole)、SJI 多可那咬（ketoconazole)和制黴菌 素及其類似物。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑爲抗細菌劑，如 石荒酸氨基輕丁基卡那徽素（amikacin)、阿際色徽素 (azithromycin )、西普洛薩素（ciprofloxacin )、特蘇洛薩素 (tosufloxacin)、克拉如色黴素（clarithromycin)、克風敏 (clofazimine )、乙烯二氨基二丁醇（ethambutol)、異煙胼 (isoniazid) 、 口比嗪醯胺（pyrazinamide)、利福必 丁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (rifabutin )、利福平（rifampin )、鏈黴素和 TLC G_65 及其 類似物。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑爲抗贅生物劑， 如α千擾素、COMP (環磷醯胺、長春新鹼、胺甲碟呤和 脱氫可的松）、鬼臼乙叉武（etoposide )、mB ACOD (胺甲碟 呤、博菜黴素、阿黴素（doxorubicin)、環磷醯胺、長春新 -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（1你） 鹼和地塞米松）、PRO-MACE/MOPP (脱氫可體松、胺甲碟 呤（w/白菲（leucovin)救援）、阿黴素、環磷醯胺、紅豆杉 醇（taxol)、鬼臼乙叉武/氮芥（mechl〇rethamine )、長春新 驗、脱氫可的松和普魯苄耕（Pr〇carbazine ))、長春新驗、 長春花驗、血管抑制素（angi〇inhibins )、多硫酸戊聚糖、 血小板因子4和SP-PG及其類似物。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑爲治療神經學疾 病的藥物，如肽T、喊醋甲酯（ritalin)、麵、艾拉菲爾 (elavil)、二苯乙内酿脫（phenytoin)、氨甲醯苯革 (carbamazipine)、慢心利（mexitetine)、肝素和阿拉伯糖胞 芸及其類似物。 經濟部中央標準局員工消費合作社够製 其他可與本發明化合物混合使用的製劑爲抗-原蟲劑， 如丙硫咪也（albendazole )、阿際色黴素、克拉如色黴素、 克林達黴素、皮質類固醇、氨苯戚（dapsone)、DIMP、艾 弗洛尼信、566C80、凡思達（fansidar)、呋喃唑酮 (furazolidone)、L，671，329、雷峻如瑞（letrazuril)、甲硝丨I 峻（metronidazole)、巴龍黴素、培佛薩素（pefloxacin)、戊 燒脒（pentamidine)、皮利崔欣（piritrexim)、伯氨 4 (primaquine )、乙氨喃淀（pyrimethamine )、生長激素釋放 之抑制因子、螺旋黴素、橫胺嘧症（sulfadiazine )、三甲氧 苄二氨嘧啶、TMP/SMX、三甲翠赛特（trimetrexate )和WR 6026及其類似物。 在與本發明化合物混合的抑制或治療HIV或AIDS之製劑 中，較佳的是反轉錄酶抑制劑，尤其是AZT (易得謬定）、 -149- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（147 (請先閲讀背面之注意事項再填寫 ddl (迪達“足）、ddC (沙西塔必）、d4T (斯塔謬定）、3TC (扭米讓定）、奈菲拉平、迪菲如定、楚菲定、PMEa、雙· POMPMEA 和 MSA-300 〇 訂
濟 部 中 央 標 準 % 貝 消 ，费 合 作 社 印- t 與本發明化合物混合的抑制或治療HIV或aids之其他較 佳的製劑，特別是ABT-538 (律特納菲）及相關的化合物， 揭不在1996年7月30日公告之美國專利第5,541，206號，和 1996年2月13日公告之美國專利第5,491，253號，將其合併 於此以作爲參考’ N-(2(R)-羥基_i(s)_氫茚基）_2(R)-苯甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3_吡啶甲基今2(S)-N·-(第三-丁基羰醯 胺）-六氫说畊基））-戊烷醯胺（也就是印地納菲）及相關的化 合物，揭示在1993年5月1 2日公告之歐洲專利申請案第 54丨I68號和1995年5月9日公告之美國專利第5,413,999 號，將其合併於此以作爲參考；N-第三-丁基-十氫-2-[2(R)-#i基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基）-L-天冬醯胺醯 基]胺基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-羧醯胺（也就是沙奎 納菲）及相關的化合物，揭示在1993年3月2 3日公告之美 國專利第5,196,438號，將其合併於此以作爲參考；5(S)-Boc-胺基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯甲基己醯基-(L)-纈胺酸 -(L)-苯丙胺酸-嗎啉-4-基醯胺及相關的化合物，揭示在 1993年3月1 7日公告之歐洲專利申請案第532466號，將其 合併於此以作爲參考；1-莕氧乙醯基-0 -曱硫基-丙胺酸-(2S，3S)-3-胺基-2-輕基-4-丁醯基-1，3-β塞唑啶-4-第三-丁基 醯胺（也就是 1- g:氧乙醯基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)，5-異4啉氧基乙醯基-卢-甲硫基-丙胺酸_(2S，3S)-3- -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（148 ) 胺基-2-羥基-4-丁醯基-1，3-嘧唑啶-4-第三-丁基醯胺（也就 是iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)及相關的化合物，揭示在 1992年6月1 7日公告之歐洲專利申請案第490667號，和 Chem. Pharm. Bull. 40. (8) 2251 (1992)中，將其合併於此以 作爲參考；二甲乙基）胺 基]羰基](2-甲丙基）胺基]-2-羥基-1-(苯甲基）丙基]-2-[(2-喹啉基羰基）胺基]丁烷二醯胺（也就是SC-52151)及相關的 化合物，揭示於1992年5月29日公告之PCT專利申請案第 W092/08701號，以及1993年1 1月2 5日公告之PCT專利申 請案第W093/23368號中，將其合-併於此以作爲參考； (請先閱讀背面之注意事項再填寫
nh2 經濟部中央標準局員工消費合作社咻裂 (也就是VX-478 )及相關的化合物，揭示在1994年3月17日 公告之PCT專利申請案第WO94/05639號中，將其合併於 此以作爲參考；
(也就是DMP-323)或 151 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（149 )
(也就是DMP_45〇) 及相關的化合物，揭示於1993年4月1 5日公告之PCT專利 申請案第WO93/07128號中，將其合併於此以作爲參考；
經濟部中央標準局員工消費合作社够製 (也就是AG1343 (内非納菲))， 揭示在1995年4月1 3曰公告之PCT專利申請案第 WO95/09843號，以及1996年1月16日公告之美國專利第 5,484,926號中，將其合併於此作爲參考；
Ο (也就是 BMS 1δ6,318) -152- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 97 40 49 A7 B7 五、發明説明（15〇 ) 揭示於1994年1月26日公告之歐洲專利申請案第580402號 中，將其合併於此以作爲參考；
- (也就是 SC-55389a) 揭示在人類反轉錄病毒及相關感染的第二次全國會議， (Washington，D.C.，1 月 29 曰至2 月 2 曰，1995 年）88 會 期；以及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫 寫
、1T Μ
泉. 經濟部中央標準局員工消費合作社中製 (也就是BILA 1096 BS)和相關的化合物，揭示在1993年9 月1 5日公告之歐洲專利申請案第560268號中，將其合併 於此以作爲參考；以及 -153- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） /
ir3 經濟部中央榡準局員工消費合作社^製 和相關的化合物，揭示於 （也就疋U 14〇69( 利申請案第卿/3。67。號中=月人16日公告之叫 考·力μ、… /ϋ唬中’ $其合併於此以作爲參 考，或上述任何一者之藥學上可接受的鹽。 ，在最佳的組合中’本發明化合物與律特納菲混合-起投 :。這樣的组合對於抑制人類的㈣蛋白酶是特別有用 :。這樣的組合對於抑制或治療人類的hiv感染也是特別 用的。當在這樣的組合中使用本發明化合物時，可以分 開Τ量之形式’以相同或不同次數來投予本發明化合物： 或是將它們碉配成含有兩種化合物的單一組合物。 當與本發明化合物一起投予時，律特納菲對本發明之化 合物的藥物動力學產生了改善（也就是増加半衰期、増加 昇高血漿濃度的時間、增加血液中含量）。 律特納菲較佳的劑量形式包括（a)供口服使用之液體劑 量形式，如同在1996年1月19日公告之美國專利第 5,484,801號中揭示的，將其合併於此以作爲參考，（b)包 膠的固體或半-固體之劑量形式，如同在丨995年3月23日 公告之PCT專利申請案第WO95/07696號和1995年3月1 3曰 -154- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNs ) A4規格（210X29*7公釐）
494097 第86101654珑牟利中請案 中文說明書修正頁（89年7月）γ ^ 五 ^發明说明（152)~"I；； /·；； 提出中請之美國專利序列第08/4〇2,69〇號中所揭示的，將 其合併於此以作為參考，以及（c)包膠之固體劑量形式， 如同在1995年4月1 3日公告之pct專利申請案第 WO95/09614號和1996年9月24曰公告之美國專利第 5,559，158號，將其合併於此以作為參考。 律特納菲較佳之劑量形式的其他實例，揭示於美國專利 申請案第08/754,390號，於1996年1 1月2 1日以Lipari，l A Al-Razzak, S· Ghosh和R. Gao之名提出申請，名叫 Pharmaceutical Composition ,將其合併於此以作為參考。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 律特納菲的較佳組合物包括（a)按總溶液之重量計，以 從约1 %到约3 0 % (較佳的是從約5 %到約2 5 % )之含量存 在的律特納菲，和（b)按總溶液之重量計，以從約〇%到約 20% (較佳的是從約5%到約1〇%)含量存在之聚氧基35蓖 麻油的溶液，在藥學上可接受有機溶劑中，其包括（丨）^ 總落液之重量計，以從約1 5 %到約9 9 % (較佳的是從約 3 0 %到约7 0 % ;更佳的是從約4 〇 %到約6 5 % )之含量存在 的/由’或（i i ) ( 1 )按總溶液之重量計，以從約1 5 %到約 9 9 % (較佳的是從約3 〇 %到約7 〇 % ;更佳的是從約4 〇 %到 約6 5 % )之含量存在的油酸，與（2 )按總溶液之重量計，以 從约0%到12% (較佳的是約1〇%)之含量存在的乙醇或丙 一醇或其混合物的混合物。在本發明最佳的具體實施例 中，將該溶液包膠到軟而有彈性之明膠膠囊（SEC)，或硬 明膠膠囊中，且該溶液也可以包含按總溶液之重量計，以 從約0.01%到約0.08% (較佳的是按總溶液之重量計，從約 -155- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 494097 A7 B7 五、發明説明（153 ) 〇_〇1%到約〇.〇5%)之含量存在的抗氧化劑（較佳的是 (丁基化之羥基甲苯））。 20 10 5 65 0.01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫. 在下文中提供這類組合物之實例及其製備#、去 底份 律特納菲（自由驗） 乙醇（USP，200標準強度） 多氧基35蓖麻油（Cremophor® EL ) 油酸，6321，NF 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F -上述組合物之製備： — 、-口 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（649 9克）和 乙醇（100克）。將該混合物加溫至大約33。〇 (29 37。〇) 並 經濟部中央標準局員工消費合作祍%製 保持在該溫度下。將丁基化之羥基甲笨（〇丨克）裝入該槽 中，並混合直到該溶液澄清爲止。將律特納菲（2〇〇克）^ 慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清爲止。在該槽$ 加入多氧基3 5蓖麻油（50克）並混合之。中斷加熱並容許 該溶液冷卻至周圍溫度（20-30°C )。將所得的溶液填裝至 軟而有彈性之膠囊（0·5克溶液/SEC)中，得到1〇〇毫克律 特納菲/SEC的劑量，或是[ο克/SEC，得到2〇〇毫克律特 納菲/SEC的劑量。 % 律特納菲（自由鹼） ^ 乙醇（USP，200標準強度） 1〇 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL ) 1〇 -156- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 494097 第86101654號專利申請案 中文說明書修正頁（89年7，月) A7 B7 五、發明说明（彳54) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 油酸，6321，NF 丁基化之羥基甲苯（BHT)，N F 上述組合物之製備： 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（599 9克）和乙 醇（100克）。將該混合物加溫至大約33°C (29-37°C)，並保 持在該溫度下。將丁基化之羥基甲苯（〇1克）裝入該槽 中，並混合直到該溶液澄清為止。將律特納菲（2〇〇克）慢 慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中 加入多乳基35¾麻油（1〇〇克）並混合之。中斷加熱並容許 該溶液冷卻至周圍溫度（20-30°C )。將所得的溶液填裝至 軟而有彈性之膠囊（0.5克溶液/SEC)中，得到1〇〇毫克律特 納菲/SEC的劑量，或是ι·〇克/SEC，得到200毫克律特納 菲/SEC的劑量。 包含律特納菲和式I化合物之較佳單一劑量形式的實 例，揭示於美國專利申請案第08/754,390號，於1996年1 1 月 2 1 日以 Lipari，L· A. Al-Razzak，S· Ghosh 和 R. Gao 之名提 出申請，名叫Pharmaceutical Composition，將其合併於此 以作為參考。 包含律特納菲和式I化合物之單一劑量形式的較佳組合 物，包括（a)按總溶液之重量計，以從約1%到約3〇% (較 佳的是從約5%到約25%)之含量存在的律特納菲，和按總 溶液之重量計，以從約1 %到約50% (較佳的是從約5 %到 約40% )含量存在的式I化合物的混合物，與（b )按總溶液 之重量計’以大約10%含量存在之聚氧基3 5蓖麻油的溶 600.01 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項
訂 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公羡） 494097 A7
五、發明説明（155 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社幣製 液’在藥學上可接受有機溶劑中，其包括（丨）按總溶液之 重量計，以從約1〇%到約88%(較佳的是從约4〇%到約65%) <含量存在的油酸，與（ii)按總溶液之重量計，以大約 10%含量存在的乙醇的混合物。在本發明最佳的具體實施 例中，將該落液包膠到軟而有彈性之明膠膠囊（SEc )，或 硬明膠膠囊中，且該溶液也可以包含按總溶液之重量計， 以k約0.01%到約0 08% (較佳的是按總溶液之重量計，從 約0.01%到約0.05%)之含量存在的抗氧化劑（較佳的是BHT (丁基化之羥基甲苯））。 _ 在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法。 律特納菲（自由鹼） 5 實例2 B之化合物（自由驗） 30 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基35董麻油（Cremophor® 1 EL) 10 油酸，6321，NF 45 丁基化之羥基甲苯（BHT )，N F 0.01 成份 重量％ 律特納菲（自由驗） 15 實例2 B之化合物（自由鹼） 15 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® | EL) 10 油酸，6321，NF 50 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4^4097 A7 _____B7 五、發明説明（156 ) 丁基化之羥基甲苯（BHT)，NF 0.01 成份 重量％ 律特納菲（自由鹼） 15 實例2 B之化合物（自由鹼） 15 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基35蓋麻油（Cremophor® EL ) 5 油酸，6321，NF 55 丁基化之羥基甲苯（BHT)，NF - 0.01 上述組合物之製備： — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（549 9克）和 乙醇（1〇〇克）。將丁基化之羥基甲苯（〇1克）裝入該槽中， 並混合直到該溶液澄清爲止。將律特納菲（15〇克）慢慢地 裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清爲止。將實例2B之 化合物（150克）慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄 清爲止。在該槽中加入多氧基3 5蓖麻油（1〇〇克）並混合 之。將所得的溶液填裝至軟而有彈性之膠囊（1〇克溶液 / SEC)中，得到律特納菲和實例2 B之化合物各1 50毫克 /SEC的劑量。 成份 重量％ 律特納菲（自由鹼） 15 實例2 B之化合物（自由鹼） 5 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基3 5蓖麻油（Cremophor® EL) 10 ___ -159- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社咻製 五、 發明説明（157 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜哏製 油酸，6321，NF 丁基化之幾基甲苯（bht)，nf 〇〇ι ::-或分開之劑量投予人類或其他哺乳動物宿主之律 ，非(與本發明化合物一起投予)的每日總劑i，可以是 A 攸 0.001到300耄克/每公斤體重每天的含量，較 :見的疋0.1到i φ克律特納菲。劑量單位組合物可含有 境類劑量的幾分之_，以便製造每日劑量。 在含有律特納菲和實例叫匕合物七昆合物的組合 ^特納菲和實例2Β化合物之比例（重量/重量）的 ρ疋攸力116到約5:1 (較佳妁是從約1:6到約3:1 ) 間〇 $其他最佳的組合中，將本發明化合物與律特納菲及一 或多個反轉錄酶抑制劑（較佳的是—或多個選自包括αζτ (易得謬定）、ddi (迪達諾定）、ddc (沙西塔必）、d4T (斯 塔謬定）和3TC (拉米謬定）的化合物）_起投予。這類組 對於抑制或治療人類的HIV感染是特別有用的。當在這 組合中使用時，本發明化合物和律特納菲，以及二或多 反轉錄酶抑制劑，可以分開製劑之形式，以相同或不同 次數來投予，或是將它們調製成含有兩或多個化合物的 合物。特佳的治療組合包括與律特納菲、Αζτ和3tc混 在一起的式I化合物（尤其是實例2 B之化合物）。 將會瞭解到可與本發明化合物混合，用來抑制、治療或 預防AIDS或HIV感染的製劑，並不限於上文列舉的那些， 但是原則上包含任何可用來治療或預防AIDS4Hiv感染的 60 0.01 物 之 合 類 個 的 合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫 #· "寫
-160- 五、發明説明（158 製劑。 當混合投藥時，可搖、、A2 _ # t 、/〇潦^凋製成以相同次數或不同；i 數給予的分開組合物，戋县 治療劑。 ㉜次…-組合物之形式來給” 前文是本發明的主要說明，· 揭于之化人妝+ ^ ，未止圖將本發明限制在已 柄κ化合物中。企圖將針熟請此 杜 和改變包含在本發明的範圍和性質；：月顯的變处 範圍中將其加以定義。 ’在附綠的中請專矛. (請先閱讀背面之注意事項再填寫. 新· 訂
經濟部中央標準局員工消費合作杜_製 -161 -
Claims (1)
- •化合物（2S，3S，5S)-2-(2,6·二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-經基·5·[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基] 胺基·1，6 -二苯基己烷。 2 # 種用於抑制Η I V蛋白酶之醫藥組合物，其包含藥學 載劑與治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合 物。 3· 一種用於抑制HIV感染之醫藥組合物，其包含藥學載 劑與治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 4 ·如申請專利範圍第丨項之化合物，其係使用作為藥 劑。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係使用作為抑制 ΗIV蛋白酶之藥劑。 6 ’如申請專利範圍第！項之化合物，其係使用作為 HIV感染之藥劑。 7· —種用於抑制HIV蛋白酶之醫藥組合物，其包含藥學 載劑及治療有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物^ 與律特納菲（r i t ο n a v i r )之結合物。 8. —種用於抑制HIV感染之醫藥组合物，其包含藥學 劑及治療有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物"'血 律特納菲（ritonavir)之結合物。 ” 9. 如申請專利範圍第i項之化合物，其係與律特納菲 (ritonavir)結合使用作為藥劑。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係與律特纳菲 (ritonavir)結合使用作為抑制HIV蛋白酶之藥 、申請專利範園 U·如申請專利範圍第i項之化合物，其係與律特納菲 種用於製備如申請專利範圍第i項之化合物之方 法，包括：“）將（28,3 8,58)-2-；^，>1-二苄胺基-3-羥基_5_胺基-1，6· 一苯基己烷與四氫_嘧啶_2_酮基）_3_ 甲基丁酸或其鹽或其經活化酯衍生物反應，以提供 (2S，3S，5S)-2-N，N-二苄胺基 羥基-5-(2S_ (1-四氫·嘧啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯基）胺基-丨，6-二苯基己烷； 訂 (b)將步驟（a)之產物去苄基化，以提供（2s，3s，5s)_ .2-胺基-3-經基·5-(2S-(l_四氫-嘧啶-2-_基）-3-甲基丁醯基）胺基-l，6-二苯基己烷；及 (Ο將步驟（b)之產物與2,6_二甲基苯氧乙酸或其鹽或 其經活化酯衍生物反應。 13.如申請專利範圍第1 2項之方法，其中經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 U)將（2S，3S，5S)-2-N，N-二：f胺基-3_經基-5-胺基-l，6·二苯基己垸與2S-(l_四氫-p密淀-2-酮基）-3-甲基丁醯氯反應，以提供（2S，3S，5S)-2-N，N-二 苄胺基-3-羥基- 5- (2S-(l -四氳-嘧啶_2·酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1，6 -二苯基己烷； (b)將步驟（a)之產物氫化以提供（2S，3S，5S)-2 -胺基-3-經基- 5- (2S-(l -四氫密淀-2-嗣基）-3 -甲基丁 酿基）胺基· 1，6 -二苯基己燒，及 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c)將步驟（b)之產物與2,6 -二甲基苯氧乙醯氯反應 14·—種用於製備如申請專利範圍第1項之化合物之方 法’包括將（2S，3S，5S)-2-胺基-3-羥基-5-(2S-(i- 四氫·嘧啶-2-酮基）-3 -甲基丁醯基）胺基-U6-二苯基 己k與2，6 ·二甲基苯氧乙酸或其鹽或其經活化酯衍生 物反應。 15·如申凊專利範圍第1 4項之方法，其中係將 (2S，3S，5S)-2-胺基-3-羥基- 5- (2S-(l -四氫-嘧啶· 酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-it二苯基己烷與2,6_ 二甲基苯氧乙醯氯反應。 16· —種用於製備呈非晶形固體狀態之如申請專利範園第 項之化合物之方法，包括將（2S，3s，5s)-2-(2,6· — 基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l —四氫-嘧啶 酮基）-3 -甲基丁酿基）胺基_ι，6 -二苯基己燒溶於有 溶劑中，接著將溶液加入水中。 、 · 17·如申請專利範圍第1 6項之方法，其中將（2 s，3 s 5 s ) 2·(2,6 - 一甲基苯氧乙酿基）胺基_3 -幾基 四氫-喊淀-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基q，6·二笨基 己烷溶於乙醇（從2至4毫升/克）中，接著將乙醇溶液 加入水（從10至100毫升/克）中。 請 先 閲讀 背 面 之 注 I 頁甲 i-3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇><297公釐）
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