TWI330638B - Process for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds - Google Patents

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TWI330638B
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J Stengel Peter
J Stoner Eric
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Liu Jih-Hua
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Description

1330638 九、發明說明： 這是1995年12月13曰建檔之美國專利申請案第 08/572,226號的部份接續申請案。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於抑制反轉錄病毒蛋白酶的新穎化合物和組 合物，以及方法，特別是抑制人類免疫不全病毒（HIV)蛋白
酶，一種抑制反轉錄病毒感染的組合物和方法，特別是HIV 感染，製造該化合物以及在該方法中所使用之合成中間物 的方法。 【先前技術】 反轉錄病毒是那些在其生活史中，利用核糖核酸（RNA) 中間物和RNA-依賴性之脫氧核糖核酸（DNA)聚合酶，反轉 錄酶的病毒。反轉錄病毒包括但不限於反轉錄病毒科的 RNA病毒，以及肝DNA病毒屬（Hepadnavirus)和花椰菜花葉 病毒（Caulimovirus)科的DNA病毒。反轉錄病毒在人類、動 物和植物引起各種的疾病狀態。從病理學觀點來看一些較 重要的反轉錄病毒，包括人類免疫不全病毒（HI V- 1和 HIV-2)，它們在人類引起後天免疫不全徵候群，人類T-細 胞親淋巴性病毒I、II、IV和V，它們引起人類的急性細胞 白血病*以及牛和貌的白血病病毒，它們引起家畜的白血 病。 蛋白酶是在特定肽鍵之處切開蛋白質的酵素。許多生物 學的功能藉著蛋白酶及其互補蛋白酶抑制劑來控制或調 節。例如，蛋白酶腎浩素切開肽血管收縮素原，產生肽血
O:\106\106749.DOC 1330638 官收縮素I。血管收縮素丨再進一步被蛋白酶血管收縮素轉變 酵素（ACE)切開，形成低血壓肽血管收縮素π。已知腎浩素 之抑制劑和ACE可在活體内降低高血壓。反轉錄病毒之蛋 白酶的抑制劑，將可提供由反轉錄病毒引起之疾病的治療、 劑。 編碼蛋白酶之反轉錄病毒的基因組，是引起一或多個諸 如W和g基因產物之類多蛋白前驅物之蛋白水解加工的 原因。參見Wellink，Arch. Vir〇l·丛1 (1988)。反轉錄病毒 蛋白酶最常將gag前驅物加工成核蛋白，亦將p〇1前驅物加 工成反轉錄酶和反轉錄病毒蛋白酶。此外，反轉錄病毒蛋 白酶是具有序列專一性的。參見pead，Nature 32^ 482 (1987)。 對於感染性病毒粒子的集合而言，由反轉錄病毒之蛋白 酶正確地加工前驅物多蛋白是必須的。已經顯示，在活體 外的犬瓷生成產生蛋白酶不全的病毒，導致缺乏感染性之 不成熟核心形式的產生。參見Crawford， J. Virol. 899 (1985)，Katoh等人，Virology 145 280 (1985)。因此反轉錄 病毒之蛋白酶抑制作用，對於抗病毒之治療提供了誘人的 目標。參見 Mitsuya，Nature 325. 775 (1987)。 目則關於病毒性疾疾之治療，通常涉及投予抑制病毒 DNA合成的化合物，目前對於八1]38之治療則涉及投予諸如 3'-疊氮基-3、脫氧胸腺核苷（AZT)、2i，3，_二脫氧胞嘧啶核甞 (DDC)、2’，3’-二脫氧肌苷（DDI)、d4T和3TC之類的化合物， 以及治療因為HIV感染導致之免疫抑制所引起之投機性感
O:\106\106749.DOC 1330638 染的化合物。在治療及/或逆轉該疾·病上，目前的AIDS療法 中沒有一個已被證實是完全有效的。此外，在目前用來 療AIDS的化合物中’許多會引起不利的副作用，包括低血 小板計數、腎毒性和骨髓血細胞減少症。 最近，在美國已經核准用HIV蛋白酶抑制劑律特納菲 (ritonavir)、沙奎納菲（saquinavir)和印地納菲（in(jinavir)來 治療HIV的感染。然而，對於改善HIV蛋白酶抑制劑有持續 的需要。
【發明内容】 根據本發明，有一種式I化合物：
其中心和尺2分別選自包括低碳數烷基、環烷基烷基和芳 烷基；
&為低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基； R4為芳基或雜環； R5為
a)
O:\106\106749.DOC 1330638
X e)
O:\106\106749.DOC 1330638 ο ο
•Re 其中η為1、2或3，m為1、2或3，m，為1或2，χ為〇、s或ΝΗ， Υ為-CH2-、-Ο-、_S-或-N(R6)- ’其中r6為氫、低碳數烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，γ”為_CH2或 -Ν(ΐν’）_，其中R6”為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷 基、芳基或芳烷基，Y，為-N(R6，)-，其中r6，為氩、低碳數烷 基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，且2為〇、 NH ； 且
b) -S-， c) -N(R7)-，其中R7為氫、低碳數烷基、環烷基或環烷基 烷基， d) -0-伸烷基-， e) - S -伸烧基· f) -S(O)-伸烷基-，
O:\106\106749.DOC -11 · 1330638 g) -s(o)2-伸烷基-， h) -N(R7)-伸烷基-，其中R7如同上文之定義， i) -伸烷基-Ο-， j) -伸烷基-S-， k) 伸烷基-N(R7)-，其中R7如同上文之定義， l) 伸烷基，或 m) 伸烯基； 或其在藥學上可接受之鹽、酯或藥物前驅物。 較佳的化合物是其中h和R2為芳烷基，R3為低碳數烷 基，114為芳基，R5為
(CH2)n
(CH2)m
(CH2)m· O:\106\106749.DOC -12- 1330638 d)
其中X、Y、Y，、Y"、Z ' R6"、η、m和m，如同上文之定義， 且Li為-〇 -伸烧基的式I化合物。 更佳的化合物是其中1^和112為芊基，或心為芊基且R2為 低碳數烷基，R3為低碳數烷基，R4為a)以兩個低碳數烷基 來取代的苯基’並可視需要以第三個選自包括低碳數烷 基 '羥基、胺基和鹵素之取代基來取代之，或是b)以兩個 低碳數烷基來取代的吡啶基或嘧啶基，並可視需要以第三
個選自包括低碳數烷基、羥基 '胺基和函素之取代基來取 代之，R5為
a)
其中η為1或2，X為〇或S，且γ為_CH2或·ΝΗ·， O:\106\106749.DOC 13 1330638 其中m為1或2，X為Ο，Y為-CH2·且z為◦，
其中m'為1，X為〇，Z為〇且γ&_ΝΗ_， NX"
d) (CH2)m.
其中m，為1，X為〇’ γ"為_NHjY，為_nh，或 X e) 其中X為0且R6"為氫 且
L!為- O-CH〗 -的式I化合物。 再更佳的化合物是其+RliDR2為节基，或&為爷基且^ 為異丙基’ R3為低碳數烷基，尺4為 2,6-一甲基笨基’其可視需要以第三個選自包括低碳數烷 基和鹵素的取代基所取代，r5為 a)
O:\I06\I06749.DOC
Μ 1330638 其中η為1或2’ X為〇或S，且_CH4_NH_ b) 其中m為1或2 ’ X為Ο ’ Υ為·〇Η2_且Ζ為Ο，
c) 其中m'為1 ’ X為O’ Z為0且γ為-NH_， \ΛΥ.. L )' d) (CH2)m.
其中m1為1 ’ X為O’ Y’’為-NH -且Y’為-NH-， X
z 或 K N-R6·. e) 其中X為O且r6"為氫 且 1^為-〇-(：112·的式I化合物。 最佳的化合物是其中R^R2為芊基，或心為芊基且^為 異丙基’ R_3為低碳數烧基，R4為2,6 -二甲基苯基，其可視需 要以第三個選自包括低碳數烧基和齒素的取代基所取代， O:\106\106749.DOC 15 1330638 為
a) 其中n為1或2’ X為O或S，且丫為_ch2或·ΝΗ-，
b) ΝΗ- 其中m’為1，X為〇，Z為Ο且丫為_
Υ" (CH2)r c) 其中m'為1，X為〇，Y”為-NH-且Y，為-NH-，或
•Re·· d) 其中X為0且R6"為氫 且 L〗為-O-CH2-的式I化合物。 最為優異的化合物是其中RjaR2為苄基，或1為苄基且 尺2為異丙基’ R3為低碳數烷基，R4為2,6-二曱基苯基，其可 視需要以第三個選自包括低碳數烷基和鹵素的取代基所取 O:\106\106749.DOC 16 1330638
代，115為 X (CH2)n-/ 其中η為1或2，X為Ο或S，且Y為-CH2或-NH-， 且 1^為-0-(：112-的式I化合物。 極佳和最佳之式I化合物的實例，係選自包括： (2S,3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-[2S-(l-四氫-嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基]胺基-1,6-二苯 基己烷； (2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺基-1,6-二 苯基己烷； (2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-咪唑啶-2-亞硫醯基）-3·曱基丁醯基）胺基-1,6-二 苯基己烧； (2S，3S，5S)-2-(2,4,6-三曱基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3 -曱基丁醯基）胺基-1，6-二苯基 己烷； (2S，3S，5S)-2-(4-氟-2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基 己院；
O:\106\106749.DOC 1330638 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-吡咯啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1，6-二苯基 己院； (2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-吡咯啶-2,5·二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二 苯基己烷； (2 8,3 8,5 8)-2-(反-3-(2,6-二甲基苯基）丙烯醯基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己烷； (2 3,3 3,5 5)-2-(3-(2,6-二甲基苯基）丙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1,6-二苯 基己烧； (2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯基己烷； (2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(4-氮雜-1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基 -1,6-二苯基己烷； (2S，3S,5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1-苯基-6-甲基庚烷； ‘ (2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2$-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1-苯 基-6-曱基庚烷；以及 O:\106\106749.DOC -18· (2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基笨氧乙醯基）胺基·3羥基 -5_(2S-(4-氮雜·4’5-脫氫-1-嘧啶鲷基）3甲基丁醯基）胺 基-1，6-二笨基己烷； 或其在藥學上可接受的鹽1或藥物前驅物。 極優異之式I化合物為（23,38,58)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯 基）胺基-3-經基-5_[2S仆四氫嘴咬_2_網基）3·甲基丁酿基] 胺基-1，6_二苯基己烧；或其藥學上可接受之鹽、醋或 前驅物。 在某些狀況下，最好是能夠製備非晶形固體狀之 (2S，3S，5S)-2-(2,6_二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-[2S-(1-四氫嘧啶·2•酮基）·3_甲基丁醯基]胺基丄^二^ 基己烷(或其藥學上可接受之鹽、醋或藥物前驅物)。這 非晶形ϋ體’可藉著將（2„8，叫2_(2,6_二甲基苯氧乙酿 基）胺基-3-經基-5_[2S_(1_四氫嘯咬_2酮基）-3甲基丁酿 胺基-Μ·二苯基己烧溶解於有機溶劑（例如乙醇、異丙醇土 丙鲷、乙腊及其類似物)中，然後再將該溶液加至水 備之。較佳的是將（28,38,58)_2.(2,6.二甲基苯氧乙酿基）胺 基-3-經基-5-[2S仆四氫㈣·2_酮基）·3甲基丁酿基]胺義 -1，6-二苯基己院溶解於乙醇中（從約2到約4毫升/克卜並二 該乙醇系溶液加入水中（從約1〇到約⑽毫升…並加心 拌，以提供非晶形之（28,38,5外2_(2,6_二甲基笨氧乙酿基見 胺基冬經基-5供（1_四氫喷咬韻基）3甲基丁酿土 基-1，6-二笨基己烷。 J胺 本發明的其他具體實施例包括扪乂蛋白酶抑制化合物，
O:\106\106749.DOC 19 1330638
X
其包括式II之取代基：
其中r3為低碳數烷基 '羥烷基或環烷基烷基； R5為
(CH2)m
X
O:\106\106749.DOC -20- 1330638
其中η為1、2或3，m為1、2或3，m’為1或2，X為0、S或NH， Y為-CH2-、-Ο-、-S-或-N(R6)-，其中R6為氫、低碳數烷基、 環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，Y"為-CH2-或 O:\I06\106749.DOC •2】· 1330638 -N(R6")-，其中R6"為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基烷 基、芳基或芳烷基，Y'為-n(r6’）-，其中IV為氫 '低碳數烷 基' 環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，且Z為Ο、S或 NH ° 較佳的化合物是含有式II取代基之HIV蛋白酶抑制化合 物，在式II中R3為低碳數烷基，且R5為
a)
Vi L λ2 C) - d. Ζ
O:\106\106749.DOC ·22· 1330638
e) 其中X、Y、Y’、Y"、Z、R6"、η、m和m1均如同上文之定 義。 更佳的化合物是含有式Π取代基之HIV蛋白酶抑制化合
物，在式II中R3為低碳數烷基，且R5為 X
(CH2)nV a) 其中η為1或2，X為Ο或S’且Y為_CH2或-NH-，
b) z 其中m為1或2，X為Ο ’ Y為-CH2-且Z為Ο，
其中m為1 ’ χ為〇’ ζ為Ο且γ為· ν η O:\106\106749.DOC -23- 1330638
(ch2w
其中 m，為 1 ’ X為 〇 ’ γΐ_ΝΗ-且 γ、_ΝΗ_，或 X Ν * Rg··
e) 其中X為Ο，且R6"為氫。 化 再更佳化合物是含有式π取代基之HIV蛋白酶抑制 物’在式II中R3為異丙基，且尺5為
其中η為1或2’Χ為ρ或S’且Υ為
其中m為1或2，X為Ο，Y為-CH2-且Z為〇，
其中m’為1，X為Ο，Z為Ο且γ為_NH O:\106\106749.DOC -24- I33〇638
其中m’為1，X為〇，γ"為-NH_且γ，為，或
其中X為Ο，且R6"為氫。 最佳的化合物是含有式Π取代基之HIV蛋白酶抑制化 物’在式II中R3為異丙基，且尺5為
其中η為1或2，X為Ο或S，且丫為_ch2或-NH-，
其中m’為1，X為0’ Z為0且γ為·νη
X
O:\106\106749.DOC U30638 其中m'為l，X為〇， Υ"為-ΝΗ-且 Υ，為-ΝΗ-，或
d) 其中X為0，且R6"為氫。 最優異之化合物是含有式Π取代基之mv蛋白酶抑制化 合物，在式II中R3為異丙基，且尺5為
其tn為1或2，X為〇或S且Y為-CH2或-NH-。 這類HI V蛋白酶抑制化合物的實例包括： 順-N-第三-丁基-十氫·2·[2(ΙΙ)-羥基-4-苯基-3(S)-(2S-(1-四氫吡啶-2-酮基）·3-甲基丁醯基）胺丁基]-(438,838)-異喳 啉-3(S)-羧醯胺； 順-N-第三-丁基·十氫_2-[2(R)-羥基-4-嘍吩基 -3(S)-(2S-(1-四氫吡啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺丁 基]-(4aS，8aS)-異喳啉·3(8)-羧醯胺；以及 4-胺基-Ν-((2同側，3S)-2-羥基·4·苯基-3-(2S-(l-四氫嘧啶 -2-酮基）-3-甲基丁醯基胺基）-丁基）-N-異丁基-苯磺醯胺； 及其類似物； 或其在藥學上可接受的鹽類。 這類含有式II之取代基的HIV蛋白酶抑制化合物，可藉著 O:\106\106749.DOC • 26- 1330638
Y
Z X
X Υ 將具有胺基（-NH2或-NHR*，其中R*為低碳數院基）、經基 (-OH)或硫醇基（-SH)的適當中間物或前驅物，偶聯到式π 化合物或其鹽或其已活化之酯衍生物上來製備之：
其中r3為低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基；且 R 5為
X .Λ
(CHA b) c) Λ
(j\ (CH2W •27·
O:\106\106749.DOC
X X1330638
其中η為1、2或3，m為1、2或3，m'為1或2, X為0、S或 NH，Y為-CH2-、-0-、-S-或-N(R6)_ ’ 其中 r6為氫、低碳數 烧基、環烷基、環烷基烷基、芳基或芳烷基，γ”為_CH2_ 或-N(R6")·，其中r0”為氫、低碳數烷基 '環烷基、環烧基 烷基、芳基或芳烷基，Y1為-N(R0，)-，其中R，為氫、低碳數 O:\106\106749.DOC •28· 1330638 烷基、環烷基、環烷基烷基、芳i或芳烷基，且Z為ο、s 或NH。 較佳的化合物是式III化合物或其已活化之酯衍生物，其
中R3為低碳數烷基且R5為 X \ /
(CH2)nV
其中X、Y、Υ·、Y"、Z、R6”、η、m和m’均如同上文之定義。 O:\106\106749.DOC -29· 1330638 更佳的化合物是式1^化合物或莫已活化之酯衍生物 中R3為低碳數烧基且r5為
a)
b) 其中m為1或2，X為0，Y為-CH2-且Z為Ο，
c) 其中m，為1，X為〇，Ζ為〇’且Υ為-ΝΗ· \ -Λ Υ” d)
其中m'為1，X為〇，Y"為-NH-且Y1為-NH_，或 X
N - Rg·* N e) 其中X為〇且116"為氫 O:\106\J06749.DOC -30· 1330638 再更佳的化合物是式πι化合物或其已活化之酯衍生物 其中R3為異丙基且1為
a) 其中η為1或2’ X為〇或s，且γ為-CH2或-NH-，
b) 其中m為1或2 ’ X為〇 ’ γ為_ch2-且Z為Ο， c)
其中m’為1，X為〇，Z為〇，且丫為_nh_，
(CH2)r d) 其中 m’為 1 ’ X為 〇 ’ γ"為 _ΝΗ^ γ，為 _Νη·， 或 e)
X
• R^" 其中X為〇且116"為氫 O:\106\106749.DOC •31 - 1330638 最佳的化合物是式III化合物或其已活化之酯衍生物 中R3為異丙基且R5為
其中η為1或2，X為Ο或S，且Y為-CH2或-NH-，
X
其中m'為1，X為Ο，Z為0，且Y為-NH-，
(CH2)m·
其中m’為1，X為Ο，Y"為-NH-且Υ·為-NH-，或
X
d) 其中X為0且R6"為氫。 最優異之化合物是其中R3為異丙基且R5為
O:\106\106749.DOC -32- 1330638 的式III化合物或其已活化之酯衍生物 為Ο或S，且Y為-(:仏或七仏。 ’其中η為1或2
X 本發明之化合物可包括不對稱取代的碳原子。其结果音 指本發明化合物所有的立體異構物均包含在本發明中°= 括消旋混合物、非對映立體異構物的混合物，以及本發= 化合物的單一非對映立體異構物。
"S”和"R”構型一詞，如同 礎立體化學（Fundamental Chem. (1976) 45, 13-30所定 由IUPAC 1974推薦書第e節，基 Stereochemistry), pUre Appl. 義的。
當在本文中使用，，N-保護基"或"N_保護的，,一詞，意指那 些基團企圖保護胺基酸或肽的沁終端，或是保護胺基在合 成過程中對抗不想要的反應。在Greene和Wuts，"在有機合 成中的保護基（Protective Groups In 〇rganic Synthesis)"， (John Wiley & Sons，New York (1991))中揭示 了經常使用的 N-保護基，藉此將其合併於此以作為參考。N_保護基包括 酿基’諸如曱醯基、乙醯基、丙醯基、三甲基乙酿基、第 二-丁基乙醯基、2-^乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、 二氣乙醯基、|太醯基、鄰-确苯氧基乙醢基、QJ -氣丁醢基、 本曱酿基、4-氯苯曱醯基' 4-漠苯曱酿基、4-肖苯甲醯基及 其類似物；績醯基，諸如苯項酿基、對-甲苯續醯基及其類 似物；胺基甲酸形成的基團，諸如芊氧羰基 '對氯芊氧羰 基、對-曱氧芊氧羰基、對-硝苄氧羰基、2-硝苄氧羰基、對 -溴苄氧羰基、3,4-二曱氧基芊氧羰基、3,5-二甲氧基芊氧羰 基、2,4-二曱氧基芊氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5- O:\I06\106749.DOC •33· 1330638 二甲氧基芊氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(對-聯苯 基-1-甲基乙氧羰基、α，α -二甲基-3,5-二甲氧基芊氧羰 基、二苯曱氧羰基、第三-丁氧羰基、二異丙基曱氧羰基、 異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氣乙氧羰基、苯氧羰基、4·硝苯氧羰基、苐基_9_甲氧幾 基、環戊氧羰基、金剛烧氧羰基、環己氧羰基、苯硫幾基 及其類似物；烷基，諸如苄基、三苯甲基、爷氧甲基及其 類似物；以及矽烷基，諸如三甲矽烷基及其類似物。較佳 的N-保護基為甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、三曱基乙酿基、 第三-丁基乙醯基、苯磺醯基、苄基、第三丁氧羰基（B〇c) 和窄氧幾基（Cbz)。 當在本文中使用"已活化之酯衍生物"一詞時，意指醯基 鹵，諸如酿基氯，而已活化之酯類包括但不限於甲酸和乙 自九衍生的酐類，衍生自烧氧羰基齒化物之酐類，諸如異丁 氧羰基氣及其類似物，N-羥基琥珀醯亞胺衍生之酯類、N_ 羥基酞醢亞胺衍生之酯類、N-羥基笨并三唑衍生之酯類、 N-羥基-5-降冰片烯_2,3·二羧醯胺衍生之酷類、2,4,5-三氯 ㈣生類 '苯硫_衍生之δ旨類、丙基膦酸衍生之針類， 及其類似物。 當在本文中使用”烷酿基，，一詞，意指Ri9C(〇)_，其中 為低碳數烷基。 當在本文中使用11仲嫌其丨丨_ 1甲伟基1時，意指衍生自含有從2到 1 0個碳原子，並含有至少一個 ^ 個私-碳雙鍵之直線或支鏈烴的 二價基團·。伸烯基之實例肖括
O:\106\106749.DOC -34- _C(CH3)=ch•、-CH2Ch=chch2-及其類似物。 田在本文中使用"烷氧基”和”硫代烷氧基"一詞時，分別意 指R15〇·和RI5s-，其中Rl5為低碳數烷基。 〜 .1當在本文中使用"烷氧烷氧基”一詞時，意指r22〇_R23〇_， :其中R22為如同上文定義之低碳數烷基，且r23為伸烷基。烷 .氧烧氧基之代表性實例包括甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、第 二-丁氧甲氧基及其類似物。 • 1在本文中使用”烷氧基烷基”-詞時，意指烷氧基附加 在低碳數烷基基團上。 當在本文令使用"烷氧羰基"一詞時，意指R2〇c(0)-，其中 R20為氧基。 田在本文中使用”烷胺基”一詞時，意指·NHR〗6，其中 為低碳數烷基0 當在本文中使用"烷胺基羰基"一詞時，意指R2lC(0)_，其 中R21為烷胺基。 O:\J06\106749.DOC -35- 1 當在本文中使用”伸烷基"一詞時，意指藉著移除兩個氫 原子，何生自含有從1到〗〇個碳原子之直線或支鏈之飽和烴 的二價基團，例如亞甲基（-CH2-)、1>2•伸乙基（_CH2CH2_)、 1，1-伸乙基（-CH=CH3)、1，3·伸丙基（_CH2CH2cH2_)、2 2 二 甲伸丙基（-CH2C(CH3)2CH2-)，及其類似物。 當在本文中使用”胺羰基”一詞時，意指_C(0)NH" 當在本文中使用"芳基”一詞時，意指含有6到12個碳原子 之單-或二環的碳環系統，並具有—或兩個芳香族環，包括 但不於苯基、苔基、四氫萬基、氮雖基、印基及其類似 1330638 物方基了以疋未經取代的，或以一、二或三個分別選自 低碳數烷基、鹵素、齒化烷基、自化烷氧基、烷氧基、垸 氧羰基、硫代烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺羰基、 . 巯基、硝基、羧醛、羧基和羥基的取代基來取代之。 : 當在本文中使用，，芳烷基•，一詞時，意指先前定義之芳基 - 附加在低碳數烷基基團上，例如苄基及其類似物。 當在本文中使用••環烷基"一詞時，意指具有3到8個碳原 # 子之脂肪族環系統，包括但不限於環丙基、環戊基、環己 基及其類似物。 田在本文中使用"環烷基烷基” 一詞時，意指環烷基附加 在低碳數烷基基團上’包括但不限於環己甲基。 當在本文中使用”二烷胺基” 一詞時，意指_NRi6R〗7,其中 R16和R17分別選自低碳數烷基。 當在本文中使用”二烷胺基羰基"―詞時，意指R22C(0)-， 其中R22意指二烷胺基。 • 當在本文中使用·•齒素"一詞，意指-Cl、-Br、-I或-F。 當在本文中使用"齒化院氧基"―詞時，意指RI8〇-，其中 Rl8為南化院基。 *在本文中使用"鹵化烷基丨，一詞時意指低碳數烷基中 有-或多個氫原子被鹵素置換，例如氣甲基、氣乙基、三 氟甲基及其類似物。 當在本文中使用”雜環，，時，意指含有一個選自氧、氮和 硫之雜原子的任何3_或4·員環；或是含有一、二或三個分別 選自包括氮、氧和硫之雜原子的5‘、6_或7·員環，或是含有
O:\106\I06749.DOC 4個氮原子的5_員環；並包括含有— 個氧原子；一個护 、一或三個氮原子；一 固瓜原子，一個氛和 -個氧原子；在不相鄰位置“子’-個氛和 置上的-個氧和一個硫原子.纟固氧原子，在不相鄰位 子;在相鄰位置上的：二:相::置上的兩個硫原 的氮原子和一個炉屈早.虱原子，兩個相鄰 自硫原子，兩個不相鄰的氮原子和一 子，兩個不相鄰的氮原子和一個氧原子的5_、“ :原 7環具有〇·2個雙鍵，而6·和7.員環具有(M㈣鍵 需要將氮雜原子四級銨化。"雜 雜衣—岡亦包括雙環基團， 使任何一個上述的雜環與苯環或環己燒環或其他雜環 融合（例如♦朵基、如林基、異如林基、四氫如林基、苯并 吱=、雙四氫吱嗔或苯并違吩及其類似物）。雜環類包括氮 雜環丁烧基、峨洛基”比洛琳基、咐洛咬基、咐唾基、吡 唑啉基、吡唑啶基、咪唑基 '咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶 基、六氫吡啶基、高六氫吡啶基、吡畊基、六氫吡β井基、 嘧啶基、嗒畊基、哼唑基、噚唑啶基、異噚唑基 '異β号唑 °定基、嗎Ρ林基、Ρ塞β坐基' ρ塞唾咬基、異Ρ塞唾基、異喧η坐咬 基、4丨Ρ朵基、Ρ奎琳基、異》7奎Ρ林基、苯并咪唑基、苯并Ρ塞唑 基、苯并$ °坐基、味喃基、Ρ塞吩基、四氫Ρ失喃基、四氫噻 吩基、嘍唑啶基、異Ρ塞唑基、三唑基' 四唑基、異。号唑基、 呤二唑基、嘧二唑基、吡咯基、嘧啶基和笨并嘍吩基。雜 環類亦包括式
O:\106\106749.DOC -37- 1330638 之化合物’其中X*為-CH2-、·ΝΗ-或-Ο-，丫*為_c(〇)·或 [-C(R")Hv其中R"為氫或cvc4烷基，且V為i、2或3，而z* 為-〇-或-NH-，像是1，3-苯并二氧代基、〗，肛苯并二氧六環 基^及其類似物。 雜環類可以是未經取代的，或是以一、二、三或四個分 別選自包括羥基、鹵素、氧代（=〇)、烷基亞胺基（R*N=，其 中R*為低碳數烷基）、胺基、烷胺基、二烷胺基、烷氧基、 烷氧烷氧基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基' -COOH、-SOaH和低碳數烷基的取代基來取代。此外，雜 環中含有的氮，可以是N-保護的。 當在本文中使用"羥烷基”一詞時，意指低碳數烷基基團 附加在羥基上。
當在本文中使用"低碳數烷基"一詞時，意指含有丨到6個 碳原子之直鏈或支鏈的烷基基團，包括但不限於甲基、乙 基、正-丙基、異·丙基、正_丁基、異丁基、第二_丁基、 第三-丁基、正-戍基、卜甲丁基、2,2_二甲丁基、2_甲戊基、 2,2·二甲丙基、正·已基及其類似物。 當在本文中使用"硫代烷氧基烷基"一詞時，意指硫代烷 氧基附加在低碳數烷基基图上。 可按照在計劃WV中所示的來製備本發明之式他合物。 如同在計劃ί中所略述的，可利用標準肽偶聯試劑和方法將 中間物1和2_ (其中ΡΘΝ.保護基，例如第三-丁氧幾基）偶 聯’例如在1-羥基苯并三唑和諸如二環己基碳化二亞胺 (DCC)或Ν·乙基_Νι·二甲胺基丙基碳化二亞胺㈣及其
O:\106\I06749.DOC •38- 1330638 類似物之類的二醯亞胺的存在下，使1與之反應而獲得i。另 外也可以使中間物1的鹽或已活化酯之衍生物（例如醯基 氯，藉著使羧酸與亞硫醯氣反應來製備）與中間物之反應。 • 可將化合物i脫去N·保護，得到化合物及。2的义脫保護作 - 用中’其中ρι (特別是其中ρι為第三-丁氧羰基）是一個酸性 • 不穩定的N-保護基’會導致不純物的形成，是因為醯基 R4_L】-C(0)-從胺基移至羥基的結果。可藉著執行下列的脫 保S蒦作用來減少或排除該不純物的形成：（1 )在二氣甲烧中 使用三氟乙酸，或（2)在大約室溫下，在乙酸中使用濃氫氯 酸（從約2莫耳當量到約6莫耳當量，較佳的是從約2莫耳當量 到約4莫耳當量）。較佳的N_脫保護作用之方法’包括在從約 0 C到約5 C的溫度下，使化合物i (其中p ]為第三丁氧羰基） 在乙腈（從約2到約10公升/每公斤化合物幻中與濃氫氣酸（從 約10到約20莫耳當量）反應。然後可使化合物坌或其已活化之 酉曰衍生物與化合物支偶聯，而得到式I化合物（也就是6)。 φ 在計劃IIA中展示另一種方法。可將化合物其中匕為^^· 保濩基，例如芊氧羰基）偶聯到化合物么，或其已活化之酯 衍生物（例如醯基氣，藉著使羧酸與亞硫醯氣反應來製備）， 而得到盔。可將化合物及脫去Ν·保護而得到艺。可將化合物艺 與化合物1或其已活化之酯衍生物偶聯，而得到式丨化合物 (也就是色）。 計劃ΙΙΒ顯示另一種較佳的方法，其中係在惰性溶劑中 (例如醋酸乙酯、二甲基甲醯胺、THF、乙腈、醋酸異丙酯 或甲苯及其類似物），在從約至約50°C的溫度下，使Ν·
O:\I06\106749.DOC •39· 1330638 保護的胺基醇2^(P3為氫且MN_保護基，或匕㈣都是N. 保護基，較佳的是Pa和I均為苄基），與從約丨到約i3莫耳 當量的叛酸！或其鹽或已活化之醋衍生物（例如酿基氣，'藉 著使叛酸在醋酸乙醋或THF中與亞硫酿氣，或在甲苯麵F 及其類似物中與草醯氯反應來製備），在從約1〇到約4〇莫 耳當量（較佳的是從約2.5到約3·5莫耳當量的有機胺驗（例 如咪唑、1-甲基咪唑、2·甲基咪唑' 2·異丙基咪唑、4·甲基 咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、Ν，Ν_二甲胺基吡啶、^，扣三唑、 吡咯、3·甲基吡咯、三乙胺或冰曱基嗎啉及其類似物），或 從約i到約20莫耳當量之無機鹼（例如碳酸鈉或碳酸氫鈉及 其類似物）的存在下進行反應，而得到化合物紅。較佳的有 機胺驗包括味嗤和1，2,4 -三唆。 以的脫芊基化作用（例如，使用氫和氫化作用催化劑，或 Pd/C和甲酸鹽（例如甲酸銨及其類似物），或Pd/C和甲酸及其 類似物）提供了 。可藉著利用有機羧酸（例如s焦穀胺酸、 破珀酸或反丁稀二酸及其類似物）之催化作用，有利地將化 合物£純化。較佳的有機羧酸是s_焦縠胺酸。 使化合物艺（或化合物£的有機羧酸鹽）與從約1 〇到約J 3 莫耳當量的缓酸1或其已活化之酯衍生物（例如醯基氣），在 (1)從約4到約8莫耳當量（較佳的是從約5到約7莫耳當量）的 無機驗（例如 NaHC03、Na2C03 ' KHC03、K2C03、NaOH 或 KOH及其類似物）的存在下’在惰性溶劑（例如1:1的醋酸乙 酯/水’或醋酸異丙酯/水’或甲苯/水或THF/水及其類似物） 中’在大約室溫下進行反應，或是（2)在從約1〇到約4.〇莫 O:\106\106749.DOC -40· ^30638 耳當量（較佳的是從约2.5到约3.5莫耳當量）之有機胺驗（例 如味唾、基味唾、2_異丙基咪。坐、4甲基 咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、沭冰二歹胺基吡啶、】，2，扣三唑、 k略3-甲基^各、二乙胺或N· f基嗎啦及其類似物）的存 '’在惰性溶劑（例如贈酸乙酯、醋酸異丙醋、THF、甲 乙如一甲基甲醯胺及其類似物）中，在從約〇°C到50 C的溫度下進行反應，而提供化合物丘。 • 纟本發明的較佳具體實施例中（展示於計劃m中），中間 化合物i具有化合物取化學式⑻如同有關式！化合物的定 義’且最好是異丙基）。可以計細巾所㈣各種方法來製 備化合物M。在一個方法中，藉著與適當的氯化甲酸酯及 其類似物反應’將胺基酸以自由幾酸或幾酸醋（也就是 低碳數烷基酯）之形式）轉變為胺基甲酸酯U(r"為苯基、低 碳數烧基取代的苯基、_素取代的苯基、硝基取代的苯基、 三氟甲基苯基及其類似物）。使胺基甲酸酷触從約i, 〇到約 • 1.5莫耳當量的胺^或其酸加成鹽⑴為釋離基，例如口、 Br'I或糾鹽’如甲料酸鹽、三i^酸鹽、對_甲苯績酸 鹽、苯石黃酸鹽及其類似物）’在惰性溶劑（例如thf'曱基第 三-丁驗、二甲氧基乙烧、THF/水、二甲氧基乙烧/水、曱 苯或庚烷及其類似物）中，在從約25到約3 5莫耳當量之含 量的鹼（例如LiOH ' Na〇H、Li2C〇3、Na2C〇3、苯氧化鋰或 苯氧化鈉及其類似物）的存在下進行反應，提供了脲可 將月尿ii_勿離，並藉著在惰性溶劑（例如thf、二曱氧基乙烧、 甲基第—了M f笨或庚烷及其類似物）中，使其與從約2 0 O:\106\106749.DOC -41 - 1330638 到約5.0莫耳當量之含量存在的驗（例如第三-丁氧基卸、鼓 化鋼、氫化鉀或二曱胺基吡啶及其類似物）進一步反應，或 轉變為環脲M。如果II之胺基酸酯是起始物質，則再 • 將該酯水解而提供羧酸过。 - 或者是藉著使胺基酸II (以自由羧酸或羧酸酯之形式）， ' 在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三_ 丁趟 '甲 苯或庚烷及其類似物）中，在鹼的存在下，與從約1〇到約15 鲁 莫耳冨里之異氰酸鹽U(Q為釋離基，例如Cl、Br或I，或項 酸鹽，知甲烷磺酸鹽、三氟磺酸鹽、對_甲苯磺酸鹽、苯磺 酸鹽及其類似物）進行反應，而將其轉變為脲 另外，也可以藉著使胺基酸辽（以自由羧酸或羧酸酯之形 式），在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三_丁 醚甲本或庚燒及其類似物）中，在從約1. 〇到約4. 〇莫耳當 量之含量的鹼（例如NaH或第三_丁氧基鉀及其類似物）的^ 在下，與從約丨.0到約K5莫耳當量的胺^或其N•經保護之衍 • 生物⑴為釋離基’例如α、Br或I ’或績酸鹽，如甲貌績酸 鹽、二氟嶒酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽及其類似物） 進行反應，而將其轉變為二胺^。如果使用^的冰經保護 何生物，則需要]^•脫保護作用。二胺丛與羰基同等物以（例 如光氣、羰基一咪唑及其類似物，#中Q,和為釋離基， 如Cl、Br、I、-0_低碳數烷基' ·〇芳基或咪唑基及其類似 物）’在惰性溶劑（例如THF、二甲氧基乙烷、甲基第三丁 醚、甲苯或庚烷及其類似物）中，在從約2〇到約4〇莫耳當 量之含量的驗（NaH或第三·丁氧基鉀及其類似物）的存在^
O:\106\106749.DOC -42· 1^30638 所進行的反應，得到環脲10^如果11之胺基酸酯是起始物 質’再將該酯水解而提供了羧酸过。 另外也可以如計劃IV中所示，使化合物jj_ (以自由羧酸或 幾' ^自日（也就疋低碳數烧基醋））根據J. Am. Chem. Soc. 72., 2599 (1950)與丙醯腈反應，得到胺腈或者以3_氯丙腈 來置換丙烯腈而提供11。胺腈丛的N-保護作用像胺基曱酸 一樣（Rw為低碳數烷基或苯基或鹵烷基（例如2·氣乙基、2_ /臭乙基及其類似物）及其類似物），係使用標準條件（例如胺 與適當之純的氯化曱酸酯（C1C(〇)〇R3〇，其中R3〇為低碳數烷 基、苯基、函烷基及其類似物），或是在惰性溶劑（例如水、 THF及其類似物）中，在無機鹼（例如NaOH、KOH、K2C03 及其類似物）或有機鹼（例如烷基胺或二烷基胺及其類似物） 及其類似物存在下的反應）提供化合物19在催化劑（例如 Ni-Al合金（鹼性的）或阮内鑷（中性或鹼性的）或pt〇2 (酸性 的）及其類似物）的存在下，在惰性溶劑（例如水或甲醇或乙 醇或THF及其類似物）中的氫化作用’提供了環脲在較 佳的方法中’在Ni-Al合金催化劑的存在下，在惰性溶劑（例 如水或甲醇或乙醇或THF及其類似物）中，在從約1丨到約5 莫耳當量之含量的鹼（例如KOH或NaOH或LiOH或有機胺鹼 及其類似物）的存在下’將化合物丘氫化而提供環脲^。如 果II的胺基酸酯為起始物質，再將該酯水解而提供幾酸1〇。 或者將化合物U之氫化作用（如同上文對化合物1^之描 述）所提供之二胺Μ轉變為如同先前描述的化合物^。如果 II的胺基酸酯為起始物質，再將該酯水解而提供缓酸1〇。 O:\106\106749.DOC •43· 1330638 計劃i
O:\106\106749.DOC -44 - 1330638
計劃IIA
O:\106\106749.DOC -45- 1330638
計劃IIB
nh2
6
O:\106\106749.DOC -46 - 1330638 計劃ΠΙ
R"o(o)c-HN\^co2H r3 12
H2N\^\^Q 13
O:\106\106749.DOC -47- 1330638
計劃ιν 計劃I v
H2hk^C02H r3 "
nh2 co2h
r3
o r3 10 本發明化合物之製備作用的關鍵中間物，包括如同上述 之式III化合物和式IV化合物：
O:\l06\l06749.DOC • 48· 1330638 或其鹽類， 其中P3和P4分別選自氫或N-保護基； 1^和R2分別選自包括低碳數烷基、環烷基烷基和芳烷基； R3為低碳數烷基、羥烷基或環烷基烷基；且 R_5為
X
O:\106\106749.DOC •49- 1330638
〇
其中η為1、2或3，m為1、2或3 ’ m’為1或2，X為〇、s或 NH，Y為_CH2_、_〇_、各或_N(R6)_ ’其中R6為氫' 低碳數 烧基、環烧基、環烧基烧基、芳基或芳烧基，y，^_ch2- 或-n(R6")_，其中Re"為氫、低碳數烷基、環烷基、環烷基 烷基、芳基或芳烷基，γι為-Nd，）-，其中為氫、低碳數 烷基、環烷基.、環烷基烷基、芳基或芳烷基，且2為〇、s 或NH。 較佳的化合物是其中P3,〇P4為氫或爷基，㈣為芳烧 基，R;為低碳數烷基，且r5為 O:\106\106749DOC •50- 1330638
其中X、Υ、Υ，、Υ"、Z、R6"、η、m和m’均如同上文之定 義的式IV化合物。 更佳的化合物是其中1^和112和芊基，或1為芊基而R2為 低碳數烷基，R3為低碳數烷基，且R5為 O:\106M06749.DOC -5卜 1330638
a) 其中n為1或2，X為O或S’且γ為_ch2或-NH-，
其中m為1或2，X為O’ Y為- CH2-且Z為Ο，
其中m’為1，X為O’ Ζ為Ο且丫為 d)
(CH2W 其中m’為1 ’ X為Ο ’ Y"為-NH-且丫，為_NH.，或
X hT^N-Re·· e) 其中X為Ο，且R6”為氫的式IV化合物。 再更佳的化合物是其中^和心和苄基，或&為芊基且& 為異丙基，R3為低碳數烷基，且尺5為 O:\106\l 06749.DOC -52- 1330638
a) 其中n為1或2，X為0或S，且γ為_ch2或-NH-，
z b) 其中m為1或2，X為Ο，Y為-CH2-且Z為Ο，
z c) 其中m’為1，X為O’ Z為〇且γ為_NH_，
(CH2)r d) 其中m'為1，X為0，Y”為—NH-且丫'為,或
X
N R6” N e) 其中X為O ’且RV’為氫的式IV化合物。 最佳的化合物是其中心和^和芊基，或Ri為芊基且化為 異丙基，R;為低碳數焼基，且r5為 O:\106\106749.DOC -53. 1330638
(CH2)nV a) 其中n為1或2 ’ X為〇或S，且或 NH-
b) 其中m'為1 ’ X為〇’ z為Ο且丫為_νη·\ΑL ,ο (CHzW 其中 m’為 1 ’ χ為 Ο，γ，ι_ΝΗ_&γ，為 _ΝΗ，或 X Y” d) hT^N- R6·. 其中X為〇 ’且R0”為氫的式IV化合物。 最優異的化合物是其中1^和尺2為苄基，或Ri為苄基且心 為異丙基，R3為低碳數烷基，且尺5為
X
Y (CH2)n- 其中η為1或2’Χ為Ο或S，且Υ為_(：112或-：^11-的式IV化合物 O:\106\I06749.DOC -54- 1330638 酸鹽切化合物的較佳鹽類是有機叛酸鹽，尤其是叫焦穀胺 【實施方式】 下列實例對本發明之新穎化合物的製備，提供 解釋。 穸的 實例1 (2S，3S，5SH2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基·3羥基 咪唑啶_2_酮基）_3_甲基丙醯基】胺基，心二苯基 乙烷 Α· N，N-二芊基-(L)-苯基丙胺酸芊酯 將含有L-苯基丙胺酸（】61公斤，975莫耳）、碳酸鉀（445 公斤，3220莫耳）、水（675公升）、乙醇（340公升）和苄基氣（41 5 公斤、3275莫耳）的溶液’加熱至9〇± 1 5°C 10-24小B夺。將該 反應混合物冷卻至60°C，並移除下方的水層。在有機物中 加入庚烧（850公升）和水（385公升），攪拌並分離出層次。然 後以水/曱醇混合物（150公升/150公升）沖洗有機物一次。然 後搾乾有機物’得到油狀的想要產物，將其帶到下一個步 驟中，不需純化。 IR (純的）3090, 3050, 3030, 1730，1495, 1450，1160 公分 ·1，1HNMR(3 00兆赫茲，CDCl3)(5 7.5·7_0(m，20H)，5·3(d， 1只，了=13.5赫茲），5.2((1，111，了=13.5赫茲），4.0(£1，211，】= 15赫茲），3.8 (t，2H，J = 8.4赫茲），3.6 (d，2H，J = 15赫茲），3.2 (dd，lH，J = 8·4，14·4赫茲），13CNMR(300兆赫茲，CDCl3) δ 172.0, 139.2, 138.0, 135.98.2, 128.1, 128.1, 126.9, O:\106M06749.DOC *55- 1330638 126.2, 66.0, 62.3, 54.3, 35.6 » [a ]D -79 °(c = 0.9, DMF)。 B* (4S)-4_(N，N-二苄胺基）-3-氧代-5-苯基-戊腈 在氮氣之下，將在520毫升四氫呋喃和420毫升乙腈中含 有實例1A之產物（也就是芊酯）（大約〇 45莫.耳）的溶液冷卻 至-40t。將第二個在850毫升四氫呋喃中含有胺化鈉（487 克，1.25莫耳）的溶液冷卻至_4〇°c。在胺化鈉溶液中慢慢地 加入75毫升乙腈，並在_4(rc下再攪拌所得的溶液15分鐘。 然後在-40°C下，將胺化鈉/乙腈溶液慢慢地加至芊酯溶液 中在-4〇 C下授拌已混合的溶液1小時，然後以11 $〇毫升 的25% (體重/體重）擰檬酸溶液使其中止。使所得的淤漿回 溫至周圍溫度，並分離出有機物。然後以3 5 〇毫升2 5 % (重 量/體積）氣化鈉溶液沖洗該有機物，再以9〇〇毫升庚烧稀釋 之。然後以900毫升5。/〇 (重量/體積）之氯化鈉溶液沖洗該有 機物三次’以900毫升1 〇〇/。的甲醇系水溶液沖洗兩次，以9〇〇 毫升1 5%的甲醇系水溶液沖洗一次，然後再以9〇〇毫升2〇% 的甲醇系水溶液沖洗一次。搾乾有機物，並將所得的.物質 溶解於700毫升的熱乙醇中。當冷卻室溫時，想要的產物便 沉殿出來。過濾而得到想要的產物，從L_苯基丙胺酸中產 量為 59%。IR (CHC13) 3 090, 305 0, 3030, 2250，1735，1600, 1490，1450，1370，1300，1215 公分-1，4 NMR (CDC13) <5 7.3 (m，15H)，3.9 (d，1H，J = 19.5赫茲），3.8 (d，2H，J = 13.5 赫茲），3.6 (d，2H, J = 13.5赫茲），3.5 (dd，1H，J = 4.0, 10.50 赫茲），3.2 (dd，1H，J = 10.5, 13.5赫茲），3 〇 (dd, 1H, J = 4.0, O:\106\106749.DOC -56. 1330638 13·5 赫兹），3.0 (d，1H，j = 19 5 赫兹），％ nmr _ 兆赫 ^ » CDC13) ^ 197.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4 〇 [a ]D -96〇(c = 0.5, DMF)。 C. (5S)-2-胺基-5·(Ν，Ν_二苄胺基）4·氧代-m二苯基 己-2-稀 將氯化苄基鎂（378公斤，在THF中2M，7〇8莫耳）加至 -5°C、在四氫呋喃（288公升）中之實例⑶的腈產物（9〇公 斤，244莫耳）溶液中。將該溶液回溫至周圍溫度並授拌之， 直到分析顯示沒有起始物質為止。然後再將該溶液冷卻至5 °c，並慢慢地移至15%檸檬酸（465公斤）的溶液中。利用額 外的四氫呋喃（85公升）沖洗原先的容器，並將該沖洗液加至 該檸檬酸中止容器中。分離出有機物並以1〇%氣化鈉（235 公斤）沖洗，再搾乾該固體。再度從乙醇（289公升）中搾乾該 產物，然後溶解於80 C的乙腈（5 8 1公升）中。在冷卻至室溫 後’攪拌12小時。過濾所得的產物，並在3〇〇c的真空烘箱 中脫水’得到大約95公斤的想要產物。炫點1 〇丨_丨〇2°c，ir (CDC13) 3630，3500，3110，3060，3030，2230，1620，1595, 1520，1495，1450公分_丨，4\]\411(3 00兆赫茲，〇0(：13)(19.8 (br s，1H)，7.2 (m，20H)，5‘1 (s，1H)，4.9 (br s，1H)，3.8 (d， 2H，J = 14.7 赫茲），3.6 (d，2H，J = 14_7 赫茲），3_5 (m，3H), 3.2((1(1，出，】=7.5，14.4赫茲），3.0卩(1，11^1 = 6.6，14.4赫 茲），13C NMR (CDC13) d 198.0，162.8，140.2，140.1，136.0, 129.5，129.3，128.9, 128.7，128.1，128.0，127.3, 126.7, O:\106\106749.DOC -57- 1330638 a ]d -147〇(c = 0.5, 125.6, 96.9, 66 5 3，42.3，32.4 DMF)。 苯二28,38取胺基娜糾胺基)一 i)將在四風p夫喃（157八/- 尺南（157公升）中之硼氫化鈉（66公斤，ΐ75 莫耳）的懸浮液冷;g卩5 yto# 低於-10±5°C。慢慢地加入甲烷磺酸 (41.6 公斤，433 莖：ϋ、 w . 。、矣耳）’並在加成作用期間將溫度維持在〇 C以下。旦完成加成作用，慢慢地將水（6公升，333莫耳）、 實例1C之產物（2〇公斤’43莫耳）和四氫咬喃（6丄公升）的溶 液加人’同時在加成作用期間中將溫度維持在0°C以下。在 〇±5°C下攪拌該混合物至少19小時。 η)在分離燒瓶中加入爛氣化納（66公彳，175莫耳）和四 氫咬鳴（157公升）。在冷卻[5±5β(：之後，加人三說乙酸 (24·8公斤，21 8莫耳）’同時將溫度維持在15t以下。在15 ±5 C下攪拌該溶液30分鐘，然後將其加至步驟丨所得的反應 混合物中，保持溫度在2〇〇c以下。在2〇±5<t下攪拌，直到 反應完成為止。然後將該溶液冷卻至1〇±5〇c，並以Na〇H (195公斤）使其中止。在與第三_丁基曱醚（162公升）一起攪 拌後分離出有機層’並以0.5N NaOH (200公斤）沖洗一次， 以20〇/。重量/體積之含水氯化銨（195公斤）沖洗一次並以 25%含水氯化鈉（160公斤）沖洗兩次。搾乾有機物而得到油 狀之想要產物’直接在下一個步驟中使用它。 IR (CHC13) 3510, 3400, 3】10, 3060, 3030，1630,公分·】， 4>^11(300兆赫茲，〇0(：13)6 7.2(«1，201^)，4.1((1，2]«， O:\106\I06749.DOC *58- =13.5赫茲），，3.65(111，11^)，3.5((!，211,1=13.5赫茲），3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)，13CNMR (300兆赫茲，CDC13) <5 140.8, 140.1，138.2, 129.4，129.4，128.6，128.4，128.3，128.2，126.8，126.3, 125.7, 72.0, 63.6， 54.9， 53.3, 46.2, 40.1， 30.2 。 E. (2S，3S，5S)-2_(N，N-二苄胺基）冬經基冬（第三丁氧 羰基胺基）-1,6-二苯基己烷 將BOC酐（65公斤’ 373莫耳）和10。/〇碳酸鉀（550公斤）加至 在 MTBE (1096公升）中之[28,38,5 8]-2->1，1<[-二芊胺基-3-羥 基-5-胺基-1，6-二苯基己烷（大約1〇5公斤，226莫耳）的溶液 中。攪拌該混合物直到反應完成為止（大約i小時）。移出底 層並以水（665公升）沖洗有機物。然後搾乾該溶液而得到油 狀的想要產物。300赫茲公分-1，NMR (CDC13) 5 1.40 (s, 9H), 1.58 (s5 2H), 2.45-2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3.38 (d5 2H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (d, 2H), 4.35 (s, 1H)，4·85 (s,廣闊的，m)，7.0-7.38 (m，20H)。 F_1* (2S，3s，5S)-2-胺基_3·羥基4-(第三-丁氧羰基胺 基）-l，6-二苯基己烷 在經過攪拌、在甲醇（350毫升）中之[2S，3S，5S]_2_n，n^ 芊胺基羥基-5-第三-丁氧羰基胺基-1，6-二苯基己烷（12 克’ 21·3毫莫耳）的溶液中，將入曱酸銨（8_05克，128毫莫 耳’ 6.0當量）和1〇%鈀碳（2 4克）。在6〇它和氮氣之下攪拌該 溶液三小時’然後在75°C下攪拌12小時。加入額外的曱酸 敍（6克）和10%鈀碳（1.5克），以及1毫升冰醋酸。使該反應在
O:\106\106749.DOC -59- 1330638 迴机/皿度下於2小時内完成。然後將該反應混合物冷卻至室 溫，並通過矽藻土墊過濾之。以甲醇（75毫升）沖洗濾餅，並 在減低的壓力下將混合的濾液濃縮。將殘餘物溶解於1Ν NaOH(300毫升）中，並萃取至二氯甲烷（2 X 2〇〇毫升）中。 :以鹽水(25〇毫升)沖洗混合的有機層，並覆以硫酸鈉脫水。 • 在減低的壓力下濃縮該溶液，得到淡色油狀的想要產物， 它慢慢地在靜置之下形成結晶（5克）。可藉著閃爍層析法完 φ 成該產物的進一步純化作用（矽膠，在二氣甲烷中的5%甲 醇）。300死赫兹 lHNMR(CDci3)占 l 42(s，9H) i 58^， 出)，i.70 (m，1H), 2.20 (s，寬闊的，2H), 2.52 (m，1H)， 2.76 2.95 (m，4H)，3.50 (m，1H)，3.95 (m，1H)，4.80 (d，寬 闊的，1H)，7.15-7.30 (m，l〇H)。 F-2· (2S，3S，5S)_2•胺基_3_經基_5第三· 丁氧幾基胺基 -1,6-二苯基己院號珀酸酯 將5%纪碳（24公斤）的甲醇系淤焚（285毫升）加入在甲醇 # (437么升）中之[2S，3S，5S]-2-N，N-二苄胺基-3-經基_5-第三- 丁氧幾基胺基-1，6-二苯基己院（大約127公斤，225莫耳 溶液中。在其中加入在甲醇（361公升）中之甲酸錄（Μ公升， 1332莫耳）的溶液。將該溶液加熱至75。以_12小時然後冷 卻至室溫。利用塗覆有助溏劑（石夕藻土）的遽紙，從該反應混 合物中過滤固體’並利用熱和真空（高達7〇β〇從該反應混合 物中除去曱醇。將殘餘物溶解於醋酸異丙醋（44〇〇公斤）中， 加熱(40C)’然後以1〇%碳酸鈉溶液(725公斤)沖洗 以水⑽公升）沖洗。兩個沖洗步驟均在赋下進行，並將
O:\106\106749.DOC •60- 1330638 產物保存在溶液中。在真空中利用熱（高達7〇t>c)來移除溶 劑。然後加入異丙醇（475公升），並汽提以移除殘餘的溶劑。 將異丙醇（1200公升）加至殘餘物中，並攪拌直到其均質化為 止。在該溶液中加入在異丙醇（12〇〇公升）中的琥珀酸（Η仂 公斤）溶液。將該溶液套管加熱至7(rc，以便溶解所有的固 體，然後容許慢慢地將其冷卻至室溫，並攪拌6小時。然後 過濾该溶液’得到白色固體狀之想要產物（55_8〇公斤）。 熔點：145-146°C。NMR: (Me2SO-d6, 300兆赫茲）6 0.97 (d，3H，IPA)，1.20 (s，9H)，1.57 (t，2H)，2.20 (S，2H，號 ϊ白酸），2.55 (m，2H), 2.66 (m，2H)，2·98 (m，1H)，3.42 (m， 1H)，3.70 (m，1H)，3.72 (m，1H，IPA)，6.60 (d, 1H，醯胺 NH)，7·0-7_3 (m，10H)。 】HNMR(CD3OD’300 兆赫茲）d 1.11((1，311，】=7赫茲， IPA)，1.29 (s，9H)，1.70 (m，2H)，2.47 (s，2H，琥珀酸），2.65 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 7.05-7.35 (m，10H)。 G. 2,6-二甲苯氧基乙酸乙酯 將溴乙酸乙酯（18.2毫升，164毫莫耳）和碳酸铯（58克，176 毫莫耳）加至在二氧六環（600毫升）中之2,6-二甲酚（8.0克， 6 6毫莫耳）的溶液中。加熱該反應混合物至迴流丨8小時，冷 卻至室溫’過滤、並在真空中濃縮。藉著石夕耀管柱層析法純 化（5%到20%在己烷中之乙醚），得到想要的化合物（80%)。 300兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 1.35 (t，J = 7.5赫茲），2.30 (s，6H)，4.31 (q，J = 7.5赫茲，2H)，4.40 (s，2H), 7.0 (m，3H)。 O:\106\I06749.DOC -61 - Η· 2,6-二甲苯氧基乙酸 在〇°C下將5.3克的氫氧化鋰加至在曱醇（170毫升）和水 (56毫升）中之得自實例1(}的化合物（5 15克，24 7毫莫耳）溶 液中’並在室溫下攪拌該溶液1.5小時，並在真空中濃縮。 以0.5M HC1將殘餘物酸化，並以醋酸乙酯（3〇〇毫升）萃取。 將有機層脫水並濃縮之，得到白色的固體（4.05克，91%)。 300 兆赫茲 ^HNMRfDCh) δ 2.30(s，6H)，4.48(s, 2Η)， 7 〇 (m，3H)。 I· (28,38,58)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基_3-羥基 5-(第二丁氧幾基胺基）-1,6-二苯基己烧 利用標準EDAC偶聯程序將得自實例丨f的胺與得自實例 1H的酸偶聯’得到想要的化合物（78%)。3〇〇兆赫茲iH NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9Η), 1.65 (m, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.78 (m，2H)，2.98 (d，J = 9赫茲，2H)，3.75 (m, 1H)，3.90 (m，1H), 4.15 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.25 (m, l〇H)。質譜：（m=H)+ = 547。 J* 2-N-(苄氧羰基）胺基-乙醛 在- 78C下將1.34毫升草醯氯逐滴加至在2〇毫升ch2C12中 之1.45毫升DMSO的溶液中。在-78eC下15分鐘之後，加入 在40毫升CHzC】2中之N-Cbz-胺基乙醇的溶液。在_781τ15 分鐘和〇°C下2分鐘之後，將該溶液冷卻至_78〇c，並逐滴加 入三乙胺（6.14毫升）。在·78Τ：下攪拌該溶液3〇分鐘，並將 其倒入毫升冰冷的10%含水檸檬酸中，再以乙醚（15〇毫 升）萃取。以鹽水沖洗混合的有機層，並以無水的Na2s〇4 O:\106\106749.DOC * 62 - 1330638 脫水；過濾並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法將粗產 物純化（10% EtOAc/CH2Cl2) ’得到想要的化合物（42%)。3〇〇 兆赫兹】HNMR(CDC13)占 4.17 (£1，1 = 6赫兹，2印，5.15 (s，2H)，5.40 (br s，1H)，7.36 (m，5H)，9.66 (s，1H)。質譜： (M+NH4)+ = 211。 Κ· N-(字氧獄基胺基）_乙基綠胺酸甲酯 將網胺酸曱酯氫氯化物（0.72克，4.29毫莫耳）、醋酸鈉（〇7 克’ 8.58毫莫耳）和鼠基硼氫化鈉（0.54克，8·58毫莫耳）力口至 在17毫升曱醇中，得自實例υ之醛（〇 829克，4 29毫莫耳） 的溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，並在真空中蒸發 溶劑。將殘餘物溶解於醋酸乙酯（1 〇〇毫升）中，並以餘和的 NaHC〇3 (10毫升）沖洗，再以醋酸乙酯（2 X 5〇毫升）萃取液 層。以鹽水沖洗混合的有機層’並以無水的硫酸納將其脫 水’過濾並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2〇%
EtOAc/CH2Cl2)純化殘餘物，得到想要的化合物（6〇%p 3〇〇 兆赫茲 4 NMR (CDC13) (5 0.91 (d，J = 3赫茲，3H)，0.94 (d， J = 3赫茲，3H)，1.90 (m，1H)，2.55 (m，1H)，2.80 (m，1H)， 2.98 (d，J = 6赫茲，1H)，3.20 (m，1H)，3.30 (m，1H)，3.71 (s， 3H), 5.10 (s, 2H)，5.27 (br s，1H)，7.37 (m，5H)。質譜： (M+H)+ = 309。 L. 2S-(1-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁酸甲酯 藉著氫解作用移除實例1K中之化合物的Cbz-保護，並以 一當ϊ在CHAl2中的1，1 -1炭基二。米。坐來處理粗產物，得到想 要的化合物（64%)，3 00兆赫茲NMR (CDC13) (5 0.95 (d， O:\106\106749.DOC •63 · 丄项638 - 7·5 赫茲），〇·98 (d，j = 7 5赫茲，3H)，2 15 (m，1H)，3 47 (m，3H)，3.71 (s，3H)，3.73 (m，1H)，4.23 (d，J = 10.5赫兹， ⑴)，4.81 (br s，1H)，質譜：（M+H)+ = 2〇卜 M. 2S-(1-咪唑啶_2_酮基）_3_曱基丁酸 在0C下將氫氧化鋰單水合物（2〇當量）加至在2 5毫升水 和5毫升二氧六環中，得自實例1L之化合物（151毫克，0.75 毫莫耳）的溶液中。在〇。〇下攪拌該溶液丨5小時，並在室溫 下1小時。以IN HC1將其酸化，以EtOAc (1〇〇毫升+2 χ 5〇 毫升）萃取，以硫酸鈉將其脫水，並在真空中蒸發經過過濾 的溶液’得到想要的化合物（88%)。300兆赫茲iH NMR (DMSO-d6) 5 0.85 (d, J = 12# ϋ , 3H), 0.92 (d, J = 12# 茲 ’ 3H)，2.05 (m，1H)，3.25 (m，2H)，3.30 (m，1H)，3.50 (m， 1H)，3.90 (d，J = 15赫茲，1H)，6.40 (br s，1H)，12_60 (br S， 1H)。質譜：（m+h)+ = 187。 Ν· (28,38,58)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基_3_羥基 _5•胺基二苯基己基 在4.5克得自實例II之化合物中。加入ch2C12和三氟乙酸 各40毫升》將該溶液留在室溫下1小時。在真空中濃縮該溶 液’得到想要的化合物（100°/c))。3 00兆赫茲1HNMR(CDCl3) 1.48 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.0-3.10 (m, 4H), 3.90 (d, J = l〇 赫茲，1H)，4.17 (m，1H)，4.26 (ABq，J = 13.5赫茲，2H), 7.0 (m，3H)，7.10 (m，2H)，7.30 (m，7H)，7.41 (d，J = 10赫兹， 1H)。質譜：（m+H)+ = 447。 O:\106\106749.DOC -64- 1330638 〇·(叫38’58)_2，(2,6_二甲笨氧基乙酿基）胺基1經基 己=(ι-咪唾咬·2·網基）-3_甲基丁酿基】胺基^二苯基 /用標準偶聯程序[在_中的1♦二甲胺基丙基）-3乙 土石反化二亞胺]’使得自實例1N的胺基化合物與得自實例 1M的酸偶聯’得到想要的化合（8〇%)。3。㈣赫茲*腿 (CDCl3) 5 〇.83 (d，J = 6赫兹，3H)，0.86 (d，J = 6H，3H)，
^75 (m, 2h), 2.16 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.76 (m, 2H), 2.97 (d，J = 7.5赫兹，2H)，3.14 (m，2H)，3 3〇 (m，2H)，3 7〇 ⑷ 了 = 卜赫兹，1H)，3.75 (m，1H)，4.20 (m, 4H)，4.50 (br s, 1H)， (d’ J 7 5赫兹，1H)，7.0 (m，3H)，7.25 (m，1 OH)。質 譜：（M+H)+ = 615。 實例2 US，3S，5S)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醢基）胺基_3_羥基 -S-[2S-(1-四氫嘧啶_2_酮基）_3_甲基丁醯基]胺基·二苯 基己烷 A. 2S-(1-四氫嘧啶酮基）-3-曱基丁酸 利用實例1J到1M中描述的程序，但是aN_Cbz_3_胺基丙 醇來代替實例1J中的N-Cbz-胺基乙醇，得到想要的化合 物。300兆赫茲]H NMR (DMSO-d3) 5 0.82 (d, J = 7赫兹， 3H)，0.93 (d，J = 7赫茲，3H)，j 77 (m，2H)，2 1〇 (m，1H)， 3.10-3.23 (m，4H)，4.42 (d，J = ΐ〇·5赫茲，1H)，6.37 (br s， 1H)。質譜：（M+H)+ = 201。 B. (28,38,58)-2-(2,6-二曱苯氧基乙醯基）胺基_3_羥基 O:\106\106749.DOC ·65· 1330638 -5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基】胺基β1，6_二苯 基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC) ’使得自實例1N之胺基 化合物與得自實例2A之酸偶聯，得到想要的化合物（7〇%)。 300兆赫茲 4 NMR (CDC13) δ 〇.80 (d，J = 4.5赫茲，3Η)， 0.83 (d，J = 4.5赫茲，3H)，1.50 (m, 1H)，1.65-1.72 (m, 6H)， 2.20 (S，6H)，2.68 (m，1H)，2.82 (m，2H)，3.0 (d，J = 7.5赫茲， 111)，3.05(111，411)，3.77(8，11€)，4.07(<!，】=4.5赫茲，1^)， 4.20 (m，4H)，4.50 (br s，1H)，6.78 (br d，1H)，7.0 (m，3H)， 7.25 (m, l〇H)。質譜：（M+H)+ = 629。 實例3 (2S，；3S，5S)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基_3經基 -5-[2S-(3-噚唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基】胺基二苯基 己烧 A. 2S-(3-噚唑啶-2-酮基）-3-甲基丁酸甲醋 • 在1-纈胺酸甲酯氫氯化物（7.6毫莫耳）的溶液中，加入在 乙醇中之環氧乙烷的溶液（1.5當量）。將該溶液維持在〇它下 0.5小時，然後在室溫下丨8小時，在此時加入〇 〇1當量的 BF3· EhO。直接使新鮮的環氧乙烷在該溶液中起泡3到4分 鐘。在8小時之後將該溶液濃縮至無水，並將殘餘物溶解於 CH2C12中並冷卻至。在該溶液中加入丨2當量的三乙胺 和1.0當量的三光氣。1小時之後，在真空中移除溶劑，並 以水（30毫升）沖洗殘餘物，並以cj^c〗2 (3 χ 5〇毫升）萃取， 脫水並濃縮之。藉著矽膠管柱層析法（5% Et〇Ac/CH2Cl2)純 O:\106\106749.DOC * 66 - 化粗產物~到想要的化合物（42%，2步驟卜挪死赫兹 NMR (CDC丨3)占 G.98 (d，）= 4·〇赫兹，3H)，1.0 (d，J = 4·〇 赫兹，3H)，2.16 (m，1H)，3.60 (m，2H)，3.73 (s，3H)，4.20 (d， J = 10赫兹，1H)，4.37 (m，2H)，質譜：（M+H)+ = 202。 Β· 2S-(3·噚唑啶_2_酮基）_3•甲基_丁酸 利用貫例1M中描述的程序將得自實例3 a之曱酯水解，得 到想要的化合物。300兆赫茲lHNMR(DMS〇 d6) 3 〇 9〇 (d，J = 6赫茲，3H)，0.95 (d’ J = 6赫兹，3H), 2.1 (m，1H)，3.55 (m，1H)，3.70 (m，1H)，3_88 (d，J = 9赫兹，1H)，4.30 (m，2H)， 13.0 (br，s，1H)。質譜：（m+NH4)+ = 205。 C· (28,38,58)-2-(2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3-羥基 -5-[2S-(3-噚唑啶-2-酮基）-3_曱基丁醢基】胺基-1，6-二苯基 己烷 利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)，使得自實例1N之 胺與得自實例3B之酸偶聯，得到想要的化合物。300兆赫茲 *H NMR (CDC13) δ 0.83 (d，J = 4.5赫茲，3Η)，0.87 (d，J = 4.5赫茲，311),1.75(111，111)，2.10(111，111)，2.20(3,611),2.65 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (m, 1H)，4.20 (m，4H)，6.25 (br d，J = 6赫茲，1H)， 7.0 (m，3H)，7.25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 616。 實例4 (2S，3S,5S)-2-【(3R，3aS，6aR)-雙-四氫呋喃氧基】胺基-3-羥 基-5-【2S-(3·甲基-1-咪唑啶-2-酮基）-3·甲基丁醢基]胺基 -1，6-二苯基己烷 O:\106\106749.DOC •67· 1330638 A. 2S-(3-曱基-1-咪唑啶-2-酮基）-3-曱基丁酸甲醋 將在4.5毫升DMF中之150毫克得自實例1L之化合物的溶 液，加至在0.5毫升DMF中之45毫克（60%的油分散體）氫化 鈉懸浮液中》在室溫下20分鐘之，加入（1_5當量，〇.〇7毫升） 的曱基破。在1小時中完成該反應。以飽和的NH4C1溶液使 該反應中止’並以乙醚（100毫升+50毫升χ2)萃取，在真空 中脫水並濃縮之。藉著矽膠管柱層析法（2〇% EtOAc/CH^Cl2)純化粗產物’得到想要的化合物（61%)。3〇〇 兆赫茲NMR (CDC13) <5 0.95 (d, J = 6赫莛，3H)，0.97 (d，J = 6赫茲，3H)，2·15 (m，1H)，2.80 (s, 3H)，3.32 (m，3H)， 3.60 (m，1H)，3.70 (s，3H)，4.25 (d，J = 10.5赫兹，1H)。質 譜：（M+H)+ = 215。 B. 2S-(3-甲基-1-啤唾咬-2-嗣基）·3·甲基丁酸 利用在實例1Μ中描述的程序，將得自實例4八的甲酯水 解，得到想要的化合物。300兆赫茲NMR (DMSO-d6) 5 0.85 (d, J = 6赫兹，3H)，0.92 (d，J = 6赫茲，3H)，2.05 (m, 1H)，2.65 (s，3H)，3.25 (m，3H)，3.42 (m，1H), 3.90 (d，J = 10 赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 201。 C. (3R，3aS，6aR)-雙·四氫p失味_(4_頌苯基）碳酸鹽 將二乙胺（0.26毫升，1.85毫莫耳）和氯曱酸對_硝苯酯（341 毫克，1.69毫莫耳）加至在1〇毫升（：112(：12中之3R羥基 -(3aS，6aR)-雙-四氫呋喃[j. Med Chem 37，25〇6 25〇8 (1994)] (200毫克，1.54毫莫耳）的溶液中。將該溶液保持在 室溫下3天，以C^ChUOO毫升）稀釋，並以飽和的NaHC〇3 O:\106M06749.DOC -68· 1330638 (15毫升）沖洗。在真空中將有機層脫水並濃縮。藉著石夕膠管 柱層析法5% EtOAc/CHzCl2)純化，得到想要的化合物 (42%)。300兆赫茲 NMR (CDC13) δ 2.0 (m,l Η), 2.20 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.0 (m, 3H), 4.17 (m5 1H), 5.27 (m, 1H)，5.80 (d，J = 6赫茲），7.40 (d，J = 7.5赫茲，2H)，8.30 (d，J =7.5赫茲，2H)。質譜：（M+NH4)+ = 313。 D. (28,38,58)-2-[(3比338,631^)-雙-四氫呋喃氧基]胺奉 -3·羥基·5_(第三_丁氧羰基）胺基4,6-二苯基己烷 將得自實例1F之化合物（130毫克，0.34毫莫耳），加至在 3.4毫升DMF中之得自實例4C之碳酸鹽（100毫克，0.34毫莫 耳）的溶液中。將該溶液保持在室溫下過夜，然後在真空中 濃縮’藉著矽膠管柱層析法（2%到5% MeOH/ CH2C12)純化 粗產物’得到想要的化合物（93%)。300死赫兹】h NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9H), 1.64 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 2.87 (m5 2H), 3.66-4.0 (m, 7H), 4.53 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 5.68 (d，J = 6赫茲，1H), 7.10-7.28 (m，10H)。質譜：（M+NH4)+ = 558 ° E. (2S，3S，5S)-2-[(3R，3aS，6aR)-雙-四氫吱畴氧基】胺基 -3-羥基·5-胺基-1，6-二苯基己烷 將5毫升三氟乙酸加至5毫升CH2C12中、得自實例4D之化 合物（170毫克，0.31毫莫耳）的溶液中。在〇25小時之後， 在真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於10〇毫升Et〇Ac中，並 以飽和的NaHC〇3沖洗，然後再以鹽水沖洗，脫水並濃縮， 得到想要的化合物（91%)。300兆赫茲NMR (CDC13) 5 O:\106\1O6749.DOC -69. 1330638 1.27-1.60 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 3.0 (m, 2H)} 3.80 (m, 4H), 4.0 (m, 1H), 5.10 (m，1H)，5.30 (d，J = 10.5赫茲，1H)，5.70 (d，J = 6赫茲，1H)， ' 7.05-7.25 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 441。 F. (28,38,58)-2-丨(311，338,6311)-雙-四氫呋喃氧基]胺基 -3-羥基-5_[2S-(3-甲基-1-咪唑啶-2-明基）-3-甲基丁醢基]胺 基-1,6-二苯基己烷 φ 利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)，使得自實例4B之 羧酸與得自實例4E之胺基化合物偶聯，得到想要的化合 物。300兆赫茲屯 NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J = 3赫茲，3H)， 〇·85 (d，J =赫茲，3H)，1.65 (m，1H)，2.77 (s，3H)，2.85 (m， 3H)，3.17 (m，2H), 3.47 (m，1H)，3.60 (m，2H)，3.75 (m，1H)， 3.87 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 5.68 (d，J = 6赫茲，1H)，6·45 (br d，J = 7.5赫茲，1H)，7.20 (m， 10H)。質譜：（m+H)+ = 623。 # 實例5 (28,38,58)-2-[(311，338,6311)-雙-四氫呋喃氧基】胺基-3-羥 基-5-[2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基]胺基-1,6-二苯 基己烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，使得自實例4E之胺基 化合物與得自實例1Μ之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.85 (d，J = 7赫茲，3Η)，0.88 (d，J =赫茲，3H)，1.70 (m，2H)，2.18 (m，1H)，2.80 (m, 3H)， 2.95 (m，1H)，3.20 (m，4H), 3.60 (m, 3H), 3.75 (m, 2H)，4.0 O:\106\106749.DOC -70- 1330638 45 (s，1H)，5.10 (m，2H)，5.67 (d，J 、7.5赫茲，1H)，7.20 (m, 10H)。質 (m，1H)，4.20 (m，1H)，4 =6赫茲，ih)，6.60 (d，j s普，（M+H)+ = 609。 實例6 (2s，3s，5s)-2-[(n-((s鸲唑基）甲氧羰基）胺基㈦s⑴蜂 峻咬⑽基)-3-甲基丁酿基）胺基卜3經基从二苯基己燒 A. 2-氣-2-甲醯基乙酸乙酯 在冷卻至0°C、裝有筮-—s w 第一 ·丁氧基鉀（0.5莫耳，500毫升在 THF中的1M溶液）和5〇〇毫 , 毛开無水THF的二頸2公升圓底燒 瓶中，在3小時之内從添加漏斗逐滴加入在2〇〇毫升中 之氣化乙酸乙醋（0.5莫耳，53 5毫升）和甲酸乙醋（〇.5莫耳' 40.4毫升）的溶液。在加成作用完成之後，㈣該反應混合 物1小時’並谷許將其靜置過夜。以二乙醚稀釋所得的固 體，並在冰浴中冷卻》然後利用6NHC1使pH值降低至大約 3。刀離出有機相，以二乙醚沖洗液層3次。將混合的醚部 份覆以NaS〇4脫水，並在真空中濃縮。將粗製之想要化合物 儲存在-30°C下，並可直接使用不需進—步純化。 B. 嘧唑-5-羧酸乙酯 在圓底燒瓶中加入250毫升無水丙酮、7 5克（〇1 23莫耳） 硫代甲醯胺和18.54克（0.123莫耳）2-氣-2-甲醯基乙酸乙 酯。將該反應加熱至迴流2小時。在真空中移除溶劑，並藉 著層析法（Si〇2，6公分 o.d.管柱，100% ，Rf = 0.25) 純化殘餘物’而得到11 ·6克（60%)淡黃色油狀的想要化合 物。NMR (CDC13) δ 1 ·39 (t，J = 7赫茲，3Η), 4.38 (q，J = 7 O:\106\106749.DOC -7卜 1330638 赫茲，2H)，8.50 (s, 1H)，8.95 (s，1H) » C. 5-(羥甲基）嘧唑 在預先冷卻（冰浴）、含有在25〇毫升THF中之氫化銘鐘 (2.89克，76毫莫耳）的三頸500毫升燒瓶中，在15小時之内 逐滴加入在100毫升THF中之噻唑-5-羧酸乙酯（11.82克， 75.68毫莫耳）’以避免過度起泡。攪拌該反應額外的1小時， 並以2.9毫升的水、2.9毫升的15% NaOH和8.7毫升的水小心 地處理之。過濾固態的鹽類’並將濾液置於一邊。在1 〇〇 毫升醋酸乙酯中將粗製之鹽類加熱至迴流3 〇分鐘。過濾所 得的混合物’並混合兩種濾液，覆以Na2S〇4脫水，並在真 空中濃縮。藉著矽膠層析法純化該產物，連續以在氯仿中 之0%-2%-4°/。曱醇洗脫’得到想要的化合物，Rf _ 〇 3 (在氯 仿中的4%甲醇）’其在靜置時固化，產量75%。NMR (CDCl3) 5 4.92 (s，2H)，7.78 (s，1H)，8.77 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 116。 D· ((5-嘧峻基）甲基）-4-(4-硝苯基）碳酸酯 將在100毫升二氣曱烷中之3.11克（27毫莫耳）的5_(羥曱 基）嘧唑和過量N-曱基嗎啉的溶液冷卻至〇。〇，並以8.2克（4 1 毫莫耳）氯曱酸4-确基苯酯來處理之。在攪拌丨小時之後，以 CHC】3稀釋該反應混合物’連續以1N HQ、飽和的含水 NaHC03 ’以及飽和的鹽水沖洗，覆以Nas〇4脫水’並在真 空中濃縮。藉著矽膠層析法（Si〇2，i_2% MeOH/ CHC13，在 4% MeOH/CHCl3中Rf = 0.5)純化殘餘物，產生5 9克（78%) 黃色固體狀之想要產物。NMR (CDC13) 6 5.53 (s, 2H), O:\106\106749.DOC ·72· 1330638 7.3 9 (dt，J = 9, 3赫茲，2H)，8.01 (s, 1H)，8.29 (dt，J = 9, 3赫 茲，2H)，8.90 (s，1H)。質譜：（m+H)+ = 281。 E. (2S，3S，5S)-5-胺基-2-(N-((5-嘍唑基）甲氧羰基）胺 基）-3-羥基-1,6-二苯基己烷 利用得自實例4D之程序，使得自實例if之胺基化合物與 得自實例6D之碳酸酯偶聯，接著利用tfa/CH2C12移除Boc-保護基，得到想要的化合物q〇〇兆赫茲4 NMR (CDC13) (5 1.3-1.6 (m，2H)，2.40 (dd，J = 14, 8赫茲，1H)，2.78 (dd，J = 5 赫兹，1H)，2.88 (d，J = 7赫茲，2H)，3.01 (m，1H), 3.72 (br q， 1H)，3.81 (br d，J = l〇赫茲，ih)，5.28 (s，2H)，5.34 (br d，J = 9赫兹，1H)，7.07 (br d，J = 7赫茲，2H)，7.15-7.35 (m，8H)， 7.87 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 426。 F· (2S，3S，5S)-2-[(N-((5-嘍唑基）甲氧羰基）胺 基）-5-((2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基羥基 -1,6-二苯基己烷 利用標準程序.(在DMF中之EDAC)’使得自實例6E之胺基 化合物與得自實例1Μ之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (52〇/0)。3〇〇兆赫茲 WNMRiCDCh) 5 〇.82(d，j = 7.5赫茲， 3H)，0.85 (d, J = 7.5赫茲，3H)，1.65 (m，2H)，2.15 (m，1H)， 1H)，3.30 (m，2H)，3.60 (m，3H)，3.80 (m，1H)，4.16 (m，1H)， 4‘40 (s，1H)，5.16 (d，J == 9赫茲，1H)，5.24 (s，2H), 6.60 (d，J -9赫茲，ih)，7.20 (m，10H)，7.83 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質 譜：（M+H)+ = 594。 O:\I06\106749.DOC •73- 1330638 實例7 (2S，3S，5S)-2-(N-(d吐基）甲氧数基）胺基）-3-經基 -5-(2S-(1-M咬-2-酮基）_3,3_二甲基丁酿基）胺基从二 苯基己烷 A. 2S-(1-咪唑啶-2-酮基）_3,3·二甲基丁酸 利用在實例1J到1M中描述的程序，但是以^第三_丁基_ 亮胺酸甲酯來代替L-纈胺酸甲酯，得到想要的化合物。3〇〇 死赫兹 ^HNMROMSOo ά 1〇(s 9H)，3 22 (t J = 7 5 赫炫，2H)，3.55 (q，J = 7.5赫茲，1H)，3 65 (q，】=7 5赫茲， 1H)，4·14 (s，1H)，6.40 (s，1H)，12.62 (br s，1H)。質譜： (M+H)+ = 201。 Β· (2S，3S，5S)-2-(N-((5·嘍唑基）·甲氧羰基）胺基）_3•羥基 -5-(2S-(l·咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁酿基）胺基_1>6_二 苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例6E之胺基 化合物與得自實例7A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (77%)。300兆赫茲111顧11(〇〇(：13)(5 1.0(8,911)，1,68(111, 2H)，2.60-2.80 (m，3H)，2.85 (d，J = 7.5赫茲，1H)，3.10 (m， 1H)，3.30 (m，1H)，3.50 (m，1H)，4.56 (s，1H)，5.15 (d，J = 7.5赫茲，1H)，5.25 (ABq，1H)，6.50 (d，J = 7赫茲，ih), 7.20 (m，10H)，7.83 (s，1H)，8.80 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 609。 實例8 (2S，3S，5S)_2-(2,6-二甲基笨氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-(2S-(l-咪唑啶_2_酮基）_3,3·二甲基丁醯基）胺基山卜二 C S》 O:\106\106749.DOC •74- 1330638 苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例IN之胺基 化合物與得自實例7A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (80%)。300兆赫茲 ^NMI^CDCb) δ 1.0 (s, 9H), 2.18 (s, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.98 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.27 (q，J = 7赫茲 ’ 1H), 3.53 (m，1H), 3.77 (m，1H)，4.0 (s， 1H), 4.20 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.10-7.25 (m, 10H)。質譜：（M+H)+ = 629 » 實例9 (2S,3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醢基）胺基-3_羥基 -5-(2S-(l-味嗤咬-2-亞硫酿基）-3 -甲基丁酿基）胺基-1，6 -二 苯基己烷 A. 2S-(1-咪唑啶-2-亞硫醯基）-3-甲基丁酸 利用類似在實例1J到1M中描述的程序，但是以〖j-硫代 幾基二咪嗤來代替1,1 ·蘿基-二咪嗤，得到想要的化合物。 300兆赫茲 4 NMR (DMSO-d6) <5 0.87 (d，J = 6赫兹，3H)， 0.96 (d，J = 6赫茲，3H)，2.11 (m，1H), 3.45 (m，2H)，3.62 (m， 1H)，3.80 (q，J = 9赫茲，1H)，4.80 (d，J = 10赫茲，iH)，8.30 (s，1H)，12.75 (br s，1H)。 B. (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-(2S-(l-咪唑啶-2-亞硫醯基）-3-甲基丁醢基）胺基4,6_: 苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例ιΝ之胺基 化合物與得自實例9 A之羧酸偶聯，得到想要的化合物
O:\106\106749.DOC -75·
1330638 (53%)。300死赫兹NMR (CDC13) (5 0.82 (d, J = 6赫兹， 3H)，0.93 (d，J = 6赫茲，3H)，i 75 (m，1H)，2 2〇 (s，6H)，2 65 (m，1H)，2.84 (m，1H)，3.0 (m，3H)，3.25 (m，1H)，3.40 (m， 2H)，3.54 (d，J =赫茲，ih)，3.78 (m，1H)，4.22 (m，4H)， 4.56 (d，J = 10.5赫茲，1H)，5.65 (s，1H)，6.60 (d，J =赫兹， 1H)，7.0 (m，3H)，7.25 (m，i〇H)。質譜：（m+H)+ = 631。 實例10 (2S，3S，5S)-2-(4-胺基二甲基笨氧乙醢基）胺基-3·羥 基-5-(2S-(l-咪吐啶-2·酮基）_3_曱基丁醯基）胺基-1,6-二苯 基己烷 A. 2,6-二甲基-4-硝基苯氧乙酸乙酯 慢慢地將50毫升三氟乙酸，加至在ι〇〇毫升二氯甲烷中之 10.5克（54.6毫莫耳）的2,6-二曱笨氧基乙酸乙酯和7.5克（109 毫莫耳）亞硝酸鈉的溶液中。在加成作用之後，該反應混合 物臺成固體。加入額外的35毫升三氟乙酸。在室溫下授拌 該反應混合物3小時之後’細心地使其分配在飽和的碳酸氫 納溶液和二氯曱烷之間。以鹽水沖洗混合的有機萃取物， 並覆以無水的硫酸鈉脫水，過濾並在減低的壓力下將其蒸 發至無水。使殘餘物在30%醋酸乙酯和己烷中再結晶，得 到4.75克（36%)淡黃色柱狀的2,6_二曱基硝基苯氧乙酸乙 酯。300兆赫茲1^^乂11(匚〇(：13)(5 1.34(311，^ = 7.5赫 紅），2.39 (6H，s)，4.3 1 (2H，q，J = 7.5 赫茲），7.93 (2H，s)。 B. 2,6 甲基項基苯氧基乙酸 將1毫升3N的氫氧化鈉加至在1〇毫升曱醇中之〇 962克 O:\106\106749.DOC •76- 1330638 (4.06毫莫耳）2，6·二甲基_4_硝基苯氧基乙酸乙酯的溶液 中。在室溫下攪拌該反應混合物3 0分鐘之後，以3N HC1酸 化’並使其分配在水和二氣甲烷之間，以鹽水沖洗混合的 有機萃取物，並覆以無水的硫酸鈉脫水，過濾並在減低的 壓力下蒸發至無水，得到0.82克（97%)淡黃色固體狀的2,6-二甲基-4-硝基笨氧基乙酸。300兆赫茲】η NMR (d3-DMSO) δ 2·35 (6Η，s)，4.55 (2Η，s)，7.97 (2Η，s)，13.02 (1Η，br)。 C. (2S，3S，5S)-2-(第三-丁氧羰基）胺基-3-羥基 •S-(2S-(1-咪唑啶_2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-1，6-二苯基 已烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)，將（25,35,55)-2-(第三 -丁氧羰基）胺基-3-羥基-5-胺基-1,6-二苯基己烷與得自實例 1M之羧酸偶聯，得到想要的化合物（1〇〇%ρ 300兆赫茲 NMR (CDC13) δ 0.83 (d, J = 6赫茲，3Η)，0.87 (d，J = 6赫 茲，3H)，1.40 (s，9H)，1.70 (m，2H)，2.16 (m，1H)，2.58-2.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m5 4H), 3.65 (m, 2H), 4.20 (m5 1H), 4.38 (s，1H)，4.83 (d，J =赫茲，1H)，6.53 (d，J = 9赫茲，1H)，7.20 (m，10H) » 質譜：（M+H)+ = 553。 D. (2S，3S，5S)-2·胺基-3-羥基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮 基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基己烷 藉著標準程序（TFA/CH2C12)將得自實例10C之化合物脫 去Boc-保護基，得到想要的產物。300兆赫茲屯NMR (CDC13) δ 0.87 (d，J = 6赫茲，3Η)，0.90 (d，J = 6赫茲， 3H)，1.33 (dd, J = 4.5, 9.0赫茲，1H)，2.18 (m，1H)，2.50 (m， O:\I06\I06749.DOC -77- 1330638 1H)，2.80 (m，5H)，3.20 (m，4H)，3.72 (d，J = 10赫茲，1H)， 4.30 (m，1H)，4.50 (s，1H)，6.67 (d，J = 7赫茲，1H)，7.20 (m， 10H)。質譜：（M+H)+ = 453。 E. (28,38,58)-2-(4-硝基-2,6-二曱笨氧基乙醯基）胺基 -3-羥基-S-(2S-(1-咪唑啶-2-酮基）-3-曱基丁酿基）胺基 二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例i〇d之胺基 化合物與得自實例10B之缓酸偶聯，得到想要的化合物q〇〇 兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.83 (d，J = 7赫茲，3H)，0.86 (d，J = 7赫茲，3H)，1.70 (m，3H)，2.18 (m，2H)，2.28 (s，6H)， 2.75 (m，3H)，2.95-3.30 (m，6H)，3.67 (d，J = 10.5赫茲，1H)， 3.75 (m，1H)，3.82 (d，J = 4赫茲，1H)，4.25 (m，5H)，6.55 (d, J = 7赫茲，1H)，7.20 (m，10H)，7.92 (s，2H)。質譖：（M+H)+ =660 ° F· (2S，3S，5S)-2_(4·胺基_2,6_二曱笨氧基乙醯基）胺基 _3_羥基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基_M_ 二苯基己烷 將69毫克得自實例1 〇£之化合物的溶液，加至在$毫升甲 醇中之7毫克1 〇% pd/c的懸浮液中。在氫氣壓下激烈地攪拌 該反應混合物（將充滿氫氣的汽球附接在三·向活栓上）。ι 小叶之後，由TLC分析確認反應完成；濾掉催化劑並在真 二中濃縮濾液《藉著矽膠管層析法（2%到5〇/〇 純化粗產物，得到想要的化合物（65%)。3〇〇兆赫茲1hnmr (CDC13) <5 0.82 (d，J =赫兹，3H)，〇 87 (d，J 二 6赫兹，
O:\106\I06749.DOC •78· 1330638 3H), 1.70 (m, 2H)} 2.10 (s, 6H), 2.15 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.97 (d，J = 7.5赫茲，2H)，3.08 (m，1H)，3.15 (m，1H)，3.30 (m，2H)，3.45 (br s，2H)，3.66 (d，J = 10赫茲，1H), 3.72 (m， ' iH)’ 3.90 (d，J = 3赫茲，1H)，4.10-4-20 (m，4H)，4.30 (s， 1H)，6.33 (s，2H)，6.57 (d，J = 9赫茲，1H)，7.20 (m，10H)。 . 質譜：（M+H)+ = 630。 實例11 φ (2S，3S，5S)-2-(2,4,6-三甲苯氧基乙醯基）胺基-3-羥基 -5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1，6-二苯基 已烷 A. 2,4,6-三甲苯氧基乙酸 利用得自實例1G和1H之程序，但是以2,4,6-三甲酚來代 替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDCI3) δ 2.25 (s，9Η)，4.43 (s，2Η)，6.84 (s，2Η)。質譜： (Μ+Η)+ = 195 0 φ Β· (2S，3S，5S)-2-(2,4,6-三甲苯氧基乙醯基）胺基-3-羥 基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3·甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯 基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例10D之胺基 化合物與得自實例11A之羧酸偶聯，得到想要的化合物 (51%)。300兆赫茲咕 NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J = 6赫茲， 3H)，0.85 (d，J = 6赫茲，3H)，1.70 (m，4H)，2.13 (s，6H)，2.25 (s，3H)，2.75 (m，2H)，2.97 (d, J = 7赫茲，1H)，3.13 (m，2H)， 3.28 (m，2H)，3.68 (d，J = 10赫茲，1H)，3.72 (m，1H)，4.16 O:\106\106749.DOC •79- (m，4H) 4 40 (br s，1H)，6.67 (d，J = 8赫兹，1H)，6.80 (s， 2ii)，7.20 (m，l〇H)。質譜：（M+H)+ = 629。 實例12 (2S，3S，5 氣_2,6-二甲苯氧基乙酿基）胺基-3-經基 味嗅咬-2 -闕基）-3-甲基丁酿基）胺基-1，6-—-笨基 已烷 A. 4_氟_2,6-二·甲苯氧基乙酸 利用得自實例1G和1H之程序，但是以4-氟-2,6-二甲酚來 代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物^ 300兆赫茲4 NMR (cD3CD) δ 2.26 (s，6Η)，4‘37 (s，2Η)，6.73 (d，J = 9赫茲， 2H)。質譜：m+ = 198。 Β· (2S，3S，5S)-2-(4-氟-2,6-二甲苯氧基乙醯基）胺基-3-經基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醮基）胺基-1,6-二 苯基己燒 將得自實例10D之胺基化合物與得自實例12 A之羧酸偶 聯’得到想要的化合物。300兆赫茲NMR (CDC13) <5 〇·83 (d，J = 6赫茲，3H)，0.86 (d，J = 6赫茲，3H)，1.72 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.20 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.98 (d J = 7 赫兹，2H)，3.12 (m，2H)，3.30 (m，2H)，3.67 (d，J = 10赫兹， 1H)，3.72 (m，1H)，4·13 (ABq，J = 8.9赫茲，2H)，4.20 (m， 2H)，4.37 (s，1H)，6.64 (d，J = 9赫茲，1H)，6.70 (d，J =赫兹， 2H)，7.20 (m，10H)。質譜：（m+H)+ = 633。 實例13 (28,38,58)-2-(4,6-二曱基嘧啶_5_氧基乙酿基）胺基_3_羥 O:\106\106749.DOC -80· 1330638 基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-l，6-二苯 基己炫 A. 4,6-二甲基嘧啶-5-氧基乙酸 利用得自實例1G和1Η之程序，但是以5-羥基-4,6-二甲基 嘧啶（根據Chem. Ber. 93，1998頁，1960製備）來代替2,6-二 甲酚’得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (〇MSO-d6) δ 2.45 (s，6Η)，4.55 (s，2Η)，8.50 (s，1Η)。質譜：Μ+ = 183。 B. (28,38,58)-2-(4,6-二甲基嘧啶-5-氧基乙醯基）胺基 -3-羥基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-曱基丁醯基）胺基-i，6-二苯基己烷 將得自實例1 0D之胺基化合物與得自實例13 A之叛酸偶 聯，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC1J <5 0.82 (d，J = 6赫茲，3H)，0.85 (d，J = 6赫茲，3H)，1.70 (m， 2H)，2.15 (m，1H)，2.40 (s，6H)，2.75 (m, 2H)，2.97 (d, J = 7 赫兹，2H)，3.12 (m，2H)，3.30 (m，2H)，3.66 (d，J = 10赫兹， 1H)，3.74 (m, 1H)，3.88 (d，J =赫茲，ih)，4.20 (m，4H)， 6.62 (d，J = 9赫茲，1H)，7.0 (d，J = 9赫茲，^)，7.20 (m， l〇H)，8.70 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 617。 實例14 (28,38,58)-2-(2,4-二甲基晚咬-3-氧基乙酿基）胺基-3-羥 基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺基_ι，6-二苯基己烷 A. 2.4-二甲基p比咬基_3_氧基乙酸 利用得自實例1G和1Η之程序，但是以2,4-二甲基-3-羥基
O:\106\106749.DOC 1330638 吡啶（根據 J. Med. Chem. 35, 3667-3671 頁，1992 來製備）來
代替2,6-二甲酚，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲〗H nmR (DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3Η), 2.42 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.08 (d，J = 5赫茲，ih), 8.07 (d，J = 5赫茲，m)。質譜：（M+H)+ = 182。 Β· (2S，3S，5S)-2-(2,4-二甲基ν»比咬·；3·氧基乙醯基）胺基 -3-羥基-5-(第三·丁氧羰基）胺基qj·二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例10F之胺基 化合物與得自實例14A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。3〇〇 兆赫茲 4 NMR (CDC13)占 i_4〇 (s，9H)，1.70 (m，2H)， 2.18 (s，3H)，2.40 (s，3H)，2.77 (ms 2H)，2.98 (d，J = 7赫茲， 2H)，3.75-3.95 (m，3H)，4.20 (s，2H)，4.22 (m，1H)，4.60 (br d，1H)，7.0 (d，J = 5赫茲，1H)，7.10 (m，3H)，7.25 (m，7H)， 8.16 (d，J = 5赫茲，1H)。質譜：（m+H)+ = 548。 C. (2 S，3S，5 S)-2-(2,4-二甲基p比咬_3 -氧基乙酿基）胺基 -3-經基-5-胺基-1，6-二苯基己烧 利用標準程序（TFA/CH2C12)將得自實例14B之化合物脫 去Boc-保護基，得到想要的化合物^ 300兆赫茲4 NMR (CDC13) δ 1.45 (m，1Η)，1.62 (m, 1Η)，2.23 (s，3Η)，2.45 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.80 (m3 1H), 3.0 (m, 2H), 3.12 (m, 1H)，3.90 (m，1H)，4.18 (m，1H)，4.25 (ABq，J = 9, 12赫茲， 2H)，6.98 (d，J = 5赫茲，1H)，7.10 (m，2H)，7.30 (m，8H)， 8.17 (d，J = 5赫茲，1H)。質譜：（m+H)+ = 448。 D. (2S,3S，5S)-2-(2,4-二甲基吡啶氧基乙醯基）胺基 O:\106\106749.DOC -82- 1330638 -3-羥基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3,3-二甲基丁醯基）胺基 -1，6·二苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例14C之胺基 化合物與得自實例7Α之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫茲NMR (CDC13) <5 1.0 (s，9Η)，1.70 (m，3Η)，2·18 (s, 3Η), 2.42 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.0 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.60 (s，1H)，6.70 (d，J = 7赫茲，1H)，6.97 (d，J = 5赫茲， 1H)，7.15 (m，3H)，7.25 (m, 7H)，8.17 (d，J =赫茲，1H)。質 譜：（M+H)+ = 630。 實例15 (28,38,58)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-氧基乙醯基）胺基-3-羥 基-5-(2S-(l-咪唑啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二苯 基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例14C之胺基 化合物與得自實例1M之羧酸偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J =赫茲，3H)，0-86 (d，J = 6赫茲，3H)，1.75 (m，3H)，2.15 (m，1H)，2.18 (s，3H), 2.40 (s，3H)，2.75 (m，2H)，2.97 (d，J = 7.5赫茲，2H), 3.20 (m，4H)，3.70 (d，J = 10赫茲，1H)，3.75 (m，1H)，4·20 (m， 6H), 4.52 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.20 (m, 6H), 4.52 (s, 1H), 6.80 (d，J = 7赫茲，1H), 6.96 (d，J = 4.5赫茲，1H), 7.20 (m， 10H)，8.17 (d，J = 4.5赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 616。 實例16 O:\106\106749.DOC ^83- 1330638 (28,38,58)-2-(2,6-二甲基硫代苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 •5_(2S-(i-咪唑啶-2-鲖基）_3·曱基丁醯基）胺基_ι，6_二苯基 己烷 Α· 2,6-二甲基硫代苯氧基乙酸 利用得自實例1G和1H之程序，但是以2,6-二甲基苯硫酚 來代替2,6-二甲酚’得到想要的化合物。300兆赫茲iH nmr (CDC13) (5 2.56 (s，6H)，3.40 (s，2H)，7.10 (m，3H)。質譜： = 197 〇 B. (28,38,58)-2-(2,6-二曱基硫代苯氧乙醯基）胺基_3-經基-5-(2S-(l-咪嗅啶-2-輞基）·3·甲基丁醯基）胺基q，6•二 苯基己燒 將得自實例16A之羧酸與得自實例1〇D之胺基化合物偶 聯’得到想要的化合物。300兆赫茲〗h NMR (CDC13) 5 0.82 (d，J =赫茲，3H)，0.86 (d, J = 6赫兹，3H)，2.15 (m， 1H)，2.52 (s，6H)，2.70 (m，4H)，3.10 (m，2H)，3·30 (m，4H)， 3.60 (m，2H)，4.0 (m，1H)，4.10 (m，ih)，4.22 (s，1H)，6.39 (d，J = 7赫茲，1H)，6.58 (d，J = 9赫茲，ih)，7.20 (m，13H)。 質譜：（M十H)+ = 631。 實例17 (2S，3S，5S)-2_(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基3羥基 -5-(2S-(l·吡咯啶-2-酮基）_3_甲基丁醯基）胺基·^6二苯基 己烷 A. 4-溴丁醢基_L-綠胺酸甲g旨 將1.36毫升（16.8毫莫耳）的吡啶加至在3〇毫升CH2Ci2* O:\106\106749.DOC •84- 1330638 之1.08克（8.4毫莫耳）L-纈胺酸甲酯的溶液中，冷卻至〇°c再 加入1.55克（8.4毫莫耳）的4-溴丁醯氯。在〇°C下攪拌該溶液 40分鐘，並在室溫下1小時。以飽和的NaHC03、鹽水沖洗 該溶液，並以無水的Na2S04脫水，過濾並在真空中濃縮。 藉著矽膠管柱層析法（5%EtOAc/CH2Ch)純化粗產物，得到 1.82克（77%)的想要產物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) <5 0.92 (d，J = 6赫茲，3H)，0·96 (d，J = 6赫茲，3H)，2.20 (m, 3H), 2.46 (m5 2H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.58 (dd, J = 4.7赫茲，1H), 5.97 (br d, J =7赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 297 ° B. 2S-(1-吡咯啶-2-酮基）-3-甲基丁酸
將在DMF/CH^Cl2混合物中之1.49克（5.3毫莫耳）得自實例 17A之化合物的溶液冷卻至〇。〇，並加入〇 234克（丨」當量） 在礦物油中的60%氫化鈉。慢慢地將該混合物回溫至室 溫’並攪拌過夜。將該混合物倒入飽和的氯化銨中，並以 醋酸乙酯萃取’脫水並在真空中濃縮。如同實例1H利用氫 氧化链將粗產物水解’得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲lH NMR (CDC13) 5 0.96 (d，J = 7赫茲，3H)，1.06 (d，J = 7赫 兹，3H)，2.10 (m，2H)，2.40 (m，1H)，2.50 (t，J = 7赫茲，2H)， 3.56 (m，2H)，4.14 (d，J = 10赫茲，1H)。質譜··（M+H)+ = 186 ° C· (2S，3S，5S)-2-(2,6-:甲基苯氧乙醯基）胺基·3_羥基 -5-(2S-(1-p比洛咬_2·酮基）-3-曱基丁醢基）胺基_ι，6-二苯基 己燒 O:\106\106749.DOC -85- 1330638 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例17B之羧酸 與得自實例1N之胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲 NMR (CDC13) ά 0.77 (d，J = 7赫茲，3H)，0.83 (d，J = 7赫 茲，3H)，1.75 (m，3H)，2.10 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2.25 (m， 出），2.65 (m，1H)，2.85 (m，1H)，3.0 (d，J = 7赫茲，2H)，3.20 (m，1H)，3.77 (m, 2H)，3.88 (d，J = 10赫茲，1H)，4.20 (m， 3H)，6.30 (d，J = 7赫茲，1H)，6.98 (m，3H)，7.20 (m，10H)。 質譜：（M+H)+ = 614。 實例18 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-(2S-(l-吡咯啶-2,5-二酮基）_3-甲基丁醯基）胺基_1，6_二 苯基己烷 A. 2S-(1-p比哈咬·2,5-二酮基）-3-甲基丁酸芊酯 將1當量的琥珀酐加至在6毫升氯仿中之700毫克（3 ·3 8毫 莫耳）之L-纈胺酸苄酯的溶液中。在室溫下1小時之後，在 真空中移除溶劑，並將該殘餘物溶解於20毫升DMF中。在 該溶液中加入〇·52克N-羥基苯并三唑、〇_68克EDAC和0.52 毫升二乙胺。在室溫下24小時之後，加入20毫克4-二曱胺 基咐咬基。將該溶液留在室溫下3天。在標準處理之後，藉 著石夕膠管柱層析法純化粗產物，得到〇 25克的想要產物 (26%) ° 300死赫兹】H NMR (CDC13) (5 0.84 (d，J = 7赫兹， 3H)，1.12 (d，J = 7赫茲，3H)，2.70 (m，1H)，2.71 (s，4H)，4.45 (d，J _ 9赫兹，1H)，5.15 (s，2H)，7.30 (m，5H)。 B. 2S_(1-吡咯啶-2,5-二酮基）-3-曱基丁酸
O:\106\106749.DOC • 86 - 在氫氣壓下（充滿氫氣的汽球）’激烈地授拌在5 ο毫升曱 醇中之0.245克彳寸自貫例1 8Α之產物和30毫克10%纪碳的混 合物1小時。濾掉催化劑，並在真空之下移除溶劑，得到i68 毫克想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 0.84 (d，J = 6赫兹，3H)，1.13 (d，J = 6赫兹，3H)，2.65 (m，1H)， 2·80 (s，4H)，4.45 (d，J = 8赫茲，1H)。質譜：（m+H)+ = 200 ◊ C. (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -S-(2S-(1-吡咯啶·2,5-二酮基）-3-甲基丁醯基）胺基·1>6•二 苯基己烷 利用標準程序（在DMF中之EDAC)將得自實例18B之羧酸 與得自貫例1N之胺偶聯，得到想要的產物（75%)。3〇〇兆赫 故 H NMR (CDC13) <5 〇.7〇 (d，J = 4赫茲，3H)，0.72 (d，J = 4赫啟，3H)，1.70 (m，1H), 2.20 (s，6H)，2.45 (m，2H)，2.60 (s，4H)，2.80 (m，2H)，3.0 (m，2H)，3.76 (m，1H)，4.20 (m， 6H)，7.0 (m，3H)，7.20 (m，l〇H)。質譜：（m+H)+ = 628。 實例19 (2S，3S，5S)-2-(反-3-(2,6-二甲苯基）丙烯醯基）胺基_3•羥 基-5-(2S-(l·四氫嘧啶鲖基）_3_甲基丁醯基）胺基“，^二 苯基己烷 A. 2,6-二曱基苯甲醛 藉著標準斯溫（Swern)氧化作用程序（草醯氯/DMS〇)將 2,6-二甲基苯甲酵氧化’得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲lfi NMR (CDC13) (5 2.62 (s，6H)，7.10 (m，2H), 7.33 (t，J = 7 赫 k，1H)，10.63 (s，1H)。質譜：（M+H)+ = 135
O:\106\106749.DOC 1330638 B. 反-3-(2,6-二甲苯基）丙烯酸甲酯 將36毫克氫化納（在油中60%)加至在15毫升THF中之膦 酸乙酸三甲酯（149毫克，〇·82毫莫耳）的溶液中。15分鐘之 . 後’右入在2毫升THF中之100毫克得自實例丨9Α的化合物。 : 在2小時之後’小心地以使使該反應中止，並以醋酸乙酯（70 . 毫升）萃取’脫水並濃縮之。藉著矽膠管柱層析法（己烷 /EtOAc 95:5)純化粗產物，得到想要的化合物（75%) 〇 3〇〇 φ 兆赫兹 lH NMR (CDC13) 5 2.35 (s，6H)，3.82 (s, 3H)，6.07 (d，J = 16赫茲，1H)，7.10 (m，3H)，7.85 (d, J = 16赫兹， 1H)。質譜：（M+NH4)+ = 191。 C. 反-3-(2,6-二甲笨基）丙烯酸
在甲醇和水的混合物中利用氫氧化裡將得自實例丨0B之 曱酯水解，得到想要的化合物（84%)。300兆赫茲4 NMR (CDC13) ό 2.38 (s，6H)，6.13 (d，J = 16赫茲，1H)，7.10 (m， 3H)，7.96 (d，J = 16赫兹，1H)。質譜：（μ+Η)+ = 194。 φ D· (2S，3S，5S)_2_(反_3_(2,6-二甲苯基）丙烯醯基）胺基 -3-羥基-5-(第二_丁氧羰基）胺基二苯基己烷 利用標準程序（EDAC/DMF)將得自實例19C之叛酸與得 自實例1F之胺偶聯’得到想要的化合物（84%)。3 〇〇兆赫茲 'H NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.75 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m，2H)，4.60 (m，1H)，5.88 (d，J = 10赫茲，1H)，5.94 (d，J = 16赫茲，1H)，7.10 (m，5H)，7.25 (m, 8H)，7.72 (d，J = 16赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ = 543。 O:\106\106749.DOC -88- 1330638 E. (28,38,58)-2-(反-3-(2,6-二甲苯基）丙烯醯基）胺基 -3 -經基- 5-(2S-(l -四氫喊咬-2 -嗣基）-3-甲基丙酿基）胺基 -1,6-二苯基己烧 移除得自實例19D之化合物的Boc-保護基 (TFA/CH2C12)，並利用標準程序（EDAC/DMF)將所得的胺與 得自實例2A之羧酸偶聯，得到想要的化合物（73%) » 300兆 赫茲1H NMR (CDC13) δ 0.82 (d，J = 6赫茲，3Η)，0.87 (d, J =6赫茲，3H)，1.50 (m，1H)，1.70 (m，2H)，2,20 (m，1H)，2.33 (s, 6H), 2.68 (m, 1H), 2.78 (m5 1H), 2.85 (m, 1H)S 3.05 (m, 5H)，3.73 (m，1H)，4.17 (m，1H)，4.30 (d，J = 3赫茲，1H)， 4,60 (s，1H)，5.95 (d，J = 15赫茲，1H)，6.0 (d，J =9赫茲，1H), 6.80 (d，J = 7赫茲，1H)，7.25 (m，13H)，7.70 (d, J = 15赫茲， 1H)。質譜：（M+H)+ = 625。 實例20 (2S，3S，5S)-2-(3-(2,6-二甲苯基）丙酿基）胺基·3-羥基 -5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醢基）胺基-1，6-二苯 基己炫 A. 3-(2,6-二甲苯基）丙酸甲酯 在氫氣壓（汽球壓力）下激烈地攪拌在25毫升甲醇和40毫 升10% Pd/C中之400毫克得自實例19B之化合物的溶液3小 時。濾掉催化劑，並在真空中濃縮濾液，得到想要的產物 (98%)。300兆赫茲 NMR (CDC13) δ 2.35 (s，6Η)，2.45 (m，2H), 2.98 (m，2H)，3.22 (s，3H)，7.02 (s，3H)。質譜： (M+H)+ = 210。 O:\106\106749.DOC -89- 1330638 Β* 3·(2,6-二甲苯基）丙酸 在曱醇和水中’和用氫氧化鋰得自實例2〇Α之曱酯水解， 得到想要的化合物（93%)。300兆赫茲NMR (CDCI3)占 2.36 (s，6H)，2.50 (m，2H)，3.0 (m，2H)，7.03 (s，3H)。質譜： (M+NH4)+ ：= 196。 C* (28,38,58)-2-(3-(2,6-二曱苯基）丙醯基）胺基_3-羥基 -5-(第三-丁氧羰基）胺基二苯基己烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)將得自實例20B之羧酸 與得自實例1F之胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲lH NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.30 (s，6H), 2.74 (m5 2H)，2.85 (m，4H), 3.66 (m，1H)，3.82 (m，1H)，3.95 (m，2H)，4.57 (br d，1H)，5.66 (d，J = 9赫兹， 1H)，7.0 (s，3H)，7.22 (m，i〇H)。質譜：（M+H)+ = 545。 D· (2S，3S，5S)-2-(3-(2,6-jl甲苯基）丙醢基）胺基_3羥基 -S-(2S-(1-四氫嘧啶_2·酮基卜夂甲基丁醯基）胺基屮6•二苯 基己烷 利用在CHCh中之三氟乙酸，移除得自實例2〇c之化合物 Boc-保護基，並利用標準偶聯程序（edac/dmf)將所得的胺 與付自實例2A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲 iNMMCDCh) 5 〇.82(d，J = 6赫茲，3H)，〇86(dJ = 6 赫兹，3H)，1.55 (m, 2H)，1.65 (m，1H)，17〇 (s，3H), 2 2〇 (m， 3H), 2.30 (s, 6H)S 2.65 (m, 1H)5 2.75 (m, 1H), 2.86 (m5 5H), 3.10 (m5 3H)} 3.68 (m, iH), 4.l〇 (m5 4H)5 4.63 (s5 1H), 5.75 (d，J = 7赫兹，1H)，6·76 (d，J = 7赫兹，1H)，7.0 (m，3H)，7.20 O:\106\106749.DOC •90· 1330638 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 627。 實例21 (28,38,58)-2-(2,6-二甲基-4-羰基苯氧乙醯基）胺基-3-羥 基-5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醯基）胺基-1,6-二 苯基己烷 A. 2,6-二甲基-4-第三-丁基二甲矽烷氧基酚 將200毫克的Pd/C (20%)加至在5毫升甲醇中之2.5克（14.7 毫莫耳）2,6-二甲基苯醌的溶液中。在1大氣壓的氫氣下， 攪拌該反應混合物過夜。在矽藻土墊上移除Pd/C，並在減 低的壓力下蒸發溶劑至無水，得到2.〇克（100%)淡黃色油狀 的2,6-二曱基二氫苯醌。
在0°C下’連續將1.2克（17.6毫莫耳）咪唑和2.2克（14.7毫 莫耳）弟二-丁基一甲梦烧基氣加至在10毫升二氯甲院中之 2.0克（14.7毫莫耳）2.6-二曱基二氫苯醌的溶液中。按照TLC 的指示，在反應完成之後’使其分配在二氯甲烷和3N氯化 氫與鹽水之1:1混合物之間。以鹽水沖洗有機層，覆以硫酸 鋼脫水’過滤並在減低的壓力下蒸發至無水。利用5%醋酸 乙酯：己烷進行矽膠層析法’得到1 8克（49〇/〇)白色固體狀 之2,6-二甲基-4-第三-丁基二甲矽烷氧基酚。3〇〇兆赫茲〗H NMR (CDC13) 5 0.16 (s，6H)，0.98 (s，9H)，2.19 (s，6H), 4·22 (s，1H)，6,48 (s, 2H)。質譜：（m+H)+ = 253。 Β· 2,6·二甲基-4-第三-丁基二甲矽烷氧基苯氧乙酸乙酯 以2.0克（1.43毫莫耳）碳酸鉀和83〇微升（7 5毫莫耳）溴化 乙酸乙酯來處理在5毫升二甲基甲醯胺中之18克（71毫莫
O:\106\106749.DOC •91 · 1330638 耳）2,6-二曱基-4-第二-丁基一甲矽烷氧基酚的溶液。將所 得的溶液加熱至70°C4小時。在冷卻至室溫後，使該反應混 合物分配到醋酸乙酯和3N氯化氫之間。以稀釋之鹽水沖洗 . 混合的有機層’覆以硫酸鎂脫水，過濾並在真空中蒸發。 : 利用5%醋酸乙酯：己烷進行矽膠層析法，得到2 〇3克（85〇/〇) . 淡黃色油狀之2,6_二甲基-4·第三-丁基二甲矽烷氧基苯氧 乙酸乙酯。300兆赫茲丨HNMR(CDC13) 5 〇.17(s 6H) Φ 0.97 (S，9H)，L33 3H，J = 6,3赫茲），2.22 (s，6Η), 4.30 (q， 2H，J = 6.3赫茲），4·35 (s，2H)，6.57 (s，2H)。質譜：（M+H)+ =356。 C. 2,6-二甲基-4-羥基苯氧乙酸 將4毫升3N氫氧化鈉，加至在10毫升甲醇中之2 〇3克（6 〇 毫莫耳）2,6-二甲基-4-第三-丁基二曱矽烷氧基苯氧乙酸乙 酯的溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物3〇分鐘之後，以 3NHC1將其酸化。容許再攪拌該反應額外的i小時，然後使 • 其分配在水和二氣甲烷之間β以鹽水沖洗混合的有機萃取 物，並覆以無水的硫酸鈉脫水，過濾並在減低的壓力下蒸 發至無水。與己烷一起研磨，得到91〇毫克（77%)白色固體 狀之2,6-二甲基·4·羥基苯氧乙酸。3〇〇兆赫茲1h nmr (CD3OD) δ 2.18 (s, 6H), 4.31 (s, 2H), 6.41 (s, 2H) 〇 f 譜：（M+H)+ = 214。 D' (28’38,58)-2-(2,6-二曱基-4-羥基苯氧乙醯基）胺基 冬經基_5-(第三-丁氧羰基）胺基-1，6-二苯基己烷 利用私準偶聯程序（EDAC/DMF) ’將得自實例21(：之羧酸
O:\106M06749.DOC 92· 1330638 與得自實例IF之胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲ιΗ NMR (CDC13) δ 1.40 (s, 9Η), 1.68 (m, 2H), 2.07 (s5 6H), 2.77 (d，J = 6赫兹，2H)，2.98 (m，2H)，3·74 (m, 1H)，3.90 (m， 1H), 4.10 (m, 3H), 4.58 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 6.44 (s, 2H) 7.10-7.30 (m，10H)。 E. (28,38,58)-2-(2,6-二甲基-4-獄基苯氧乙醯基）胺基 -3-羥基-5-(2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3_甲基丁醯基）胺基 -1，6-二苯基己燒 利用TFA/CH2C12,移除得自實例21D之化合物的Boc-保護 基，並利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)將所得的胺與得自實 例2A之羧酸偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲咕NMr (CDC13) ά 0.78 (d，J = 5赫茲，3H)，0.81 (d，J = 5赫兹 3H), 1.47 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.62 (m, 1H) 2.80 (m, 2H), 3.05 (m, 6H), 3.78 (m, 1H), 4.12 (m, 6H), 4.37 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.94 (br d, 1H), 7.20 (m, 10H)。質譜：（M+H)+ = 645。 實例22 (28,38,58)-2-(順（±)-1，1-二氧代_2_異丙基_3_四氫11塞吩氧 基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫喷咬-2-酮基）_3_曱基丁酿基） 胺基-1,6-二苯基己烷 A. 順（±)-2-異丙基_3_經基四氫p塞吩 小心地將乙醇鈉（16.75克，0.246莫耳）分成數次加至在 200毫升乙醇中的3-巯基丙酸乙酯（27·25毫升，〇 246莫耳） 溶液中。然後將所得的懸浮液冷卻至_2〇»c，並在2小時内 O:\106\106749.DOC •93· 1330638 逐滴加入在50毫升乙醇中之2_溴異戊酸乙酯（5〇克，〇239 莫耳）。在加成作用完成之後，將該反應加溫至周圍溫度， 並授摔3小時。將s玄混合物倒入6 〇 〇毫升醋酸乙醋和6 〇 〇毫升 飽和的ΝΗβΙ中》移出醋酸乙酯層’並以醋酸乙酯萃取液層 (2 X 200毫升）。將混合的有機層覆以硫酸鈉脫水，過據並 在真空中濃縮’得到橘色的油。將該油溶解於5 〇 〇毫升的甲 苯中，並加入乙醇鈉（16.75克，0.246莫耳）。將該反應混合 物加熱至迴流6小時，冷卻至室溫，然後倒入冰冷的1 n hc 1 (235毫升）溶液中，並以醋酸乙酯（3 X 150毫升）萃取。將混 合的有機層覆以硫酸鋼脫水’過濾並濃縮成油，將其直接 使用在下一個步驟中’不需進一步純化。 將該粗產物加至500毫升含水10%硫酸中，並將所得的混 合物加熱至迴流數小時，然後冷卻至室溫並以6N氫氧化鈉 中和’再以醋酸乙酯（3 X 300毫升）萃取之。將混合的有機 層脫水，過濾並在真空中濃縮，得到暗葡萄色的油。藉著 在75-80 °C下的真空蒸餾純化粗產物（酮）。300兆赫茲 NMR (CDC13) δ 0.93 (d，J = 9赫茲，3Η)，1.03 (d, J = 9赫 茲，311)，2.32(111，111)，2.55-2.70 (111，211)，2.93(1，】=7.5赫 茲，2H)，3.38 (d，J = 4赫茲，1H) » 質譜：（m+H)+ = 145。 在20分鐘内’將氫化二異丁基鋁（86毫升，1M在THF中） 逐滴加至在〇°C下，經過攪拌之在125毫升CH2C12中上述之 酮的溶液中。容許該反應混合物回溫至室溫，然後藉著小 心地加入1NHC1 (255毫升）使其中止。以乙醚（3 X 150毫升） 萃取該反應混合物，並以飽和的碳酸氫納、鹽水沖洗混合 O:\106\106749.DOC -94- 1330638 的醚溶液，再覆以硫酸鎂脫水《在真空中濃縮該溶液，並 藉著矽膠管柱層析法（10% EtOAc/己烷）純化所得的油。300 兆赫茲 4 NMR (CDC13) δ 1.03 (d，J = 7赫茲，3H)，1.08 (d，J = 7赫茲，3H)，1·80 (d，J = 9赫茲，1H)，1.90 (m, 2H)， 2.24 (m，1H)，2.90-3.10 (m，3H)，4.36 (m，1H)。質譜：（M+H)+ =147。 B. 順（±)-2-(異丙基-3-p塞吩基）-2·(2-ρ比咬基）碳酸酯
將二異丙基乙胺（4.65毫升’ 26.7毫莫耳）和二-(2-吡啶基） 碳酸酯（5.42克’ 25.1毫莫耳）加至在4〇毫升CH2C12中之得自 貫例22A的產物（2_29克，15.7毫莫耳）中。在室溫下18小時 之後，以氣仿稀釋該反應混合物，並連續以1 〇%檸檬酸、 飽和的碳酸氫鈉、鹽水沖洗’然後覆以硫酸鈉脫水；過濾 並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2〇〇/〇 EtOAc/己烷） 純化粗產物’得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲NMR (CDC13) 6 l.〇5.(d，J = 7赫兹，3H)，1.08 (d，J = 7赫兹， 3H)，1.90 (m，1H)，2.05 (m，2H)，2.58 (dd，J = 6, 15赫兹， 2H)，3.10 (m，2H)，3.28 (dd，J = 3，12赫茲，ih)，5.47 (m， 1H)，7.12 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7.80 (m，1H)，8.41 (m， 1H)。質譜：（M+H)+ = 268。 C. (2S，3S，5S)-2-(順（±)-2-異丙基-3·四氫遷吩氧基）胺 基-3-羥基-5-(第三-丁氧羰基）胺基-16-二苯基己烷 將得自實例1F的胺（791毫克，2.06毫莫耳）加至在5毫升 CH2C12中之得自實例22B之化合物（500毫克，j 87毫莫耳） 的溶液中。在室溫下攪拌該反應，直到耗盡所有得自實例 O:\106\106749.DOC •95· 22B的化合物為止。以惫权 Λ氣仿稀釋該反應混合物，並以10%檸 檬酸、飽和的碳酸H铷、臨 欠納鹽水沖洗，然後利用硫酸鈉脫水， 過遽並在真令Φ :普e ^ 丹二〒/辰如。猎著矽膠管柱層析法（2〇/〇
MeOH/CHAl^化粗產物，得到想要的化合物（73%)。 兆赫兹】H NMR (CDC13)占 0.83105 (m，6H)，1.40 (s， 9H), 1.90 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.95-3.15 (m, 3H), 3.67-3.90 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 5.10 (m, 1H)，5.30 (m，1H)，7.10-7.26 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 557。 D. (2S，3S，5S)-2-(順（±)-i，i·二氧代 _2_異丙基 _3_四氫嘍吩 氧基）胺基-3-羥基_5_(第三_丁氧羰基）胺基“，心二苯基己烷 將過硫酸氫鉀製劑（〇xone)(839毫克，丨37毫莫耳）和碳酸 氫鈉（152毫克’ 1.82毫莫耳）加至在1〇毫升丙酮和〇.5毫升水 中之得自實例22C之化合物（523毫克，0.91毫莫耳）的溶液 中。攪拌所得的溶液2小時，在此時有白色的沉澱物出現。 以含水的亞硫酸氫鈉使該反應中止，並以醋酸乙酯（2 X 1 〇〇 毫升）萃取之，以硫酸鈉脫水，過濾並在真空中濃縮。藉著 矽膠管柱層析法（2% MeOH/CH2Cl2)純化粗產物，得到422 毫克的產物。300兆赫茲]H NMR (CDCI3) (5 1,20 (m，6H)， 1.40 (s, 9H), 1.60 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.70-3.90 (m, 3H), 4.56 (m，1H)，5.30 (m，2H), 7.10-7.30 (m，10H)。 E. (2S，3S，5S)-2-(順（±)-l,l-二氧代-2-異丙基-3-四氫嘍 吩氧基）胺基-3-羥基-5-(2S-(l-四氫啦啶-2-酮基）-3-甲基丁 酿基）胺基-1，6-二苯基己烧 O:\106\106749.DOC -96- 1330638 利用TFA/CH/h移除自實例22D之化合物的Boc-保護 基’並將所得的胺與得自實例2A之羧酸偶聯，得到想要的 化合物（82%)。300兆赫茲11^]\411(匚〇(：13)(5 0,82(«1，6印， 1-0-1.20 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.65-3.20 (m3 12H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 5.07 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.87-5.98 (m, 1H), 6.95-7.05 (m，1H)，7.20 (m，10H)。質譜：（M+H)+ = 671。 實例23 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基_3_羥基 -5-(2S-(l-二氫嘧啶_2,4_二鲖基）_3_甲基丁醢基）胺基 二苯基己烷 Α· Ν-(2·乙氧基丙烯醯基）_N，_(1S•甲氧羰基_2甲丙基）脲 將3.90克（〇.〇2 6莫耳）的氰酸銀加至在18毫升甲笨中之 1.74克（〇.〇 13莫耳）的2-乙氧丙烯醯氯中。將該混合物加熱至 迴流0.75小時。容許該混合物回溫至室溫，並容許沉澱物 /儿降。回收上清液（9.6毫升）’並加入18毫升的無水dmf和5 毫升EhO，冷卻至_15。〇45分鐘，並留在冰箱中過夜。在真 空中蒸發 >谷劑’並藉著矽膠管柱層析法（2% Me〇H/CH2Cl2) 純化殘餘物，得到159克想要的化合物（9〇 2%)。3〇〇兆赫茲 H NMR (CDC13) (5 0.96 (d，J = 7赫兹，3H)，1.0 (d，J = 7 赫兹，3H)，1·37 (t，j = 7_5 赫茲，3H)，2 25 (m，1H), 3 74 (s， 3H)，3.97 (q，J = 7 5赫茲，2H)，4·42 (dd，J = 4.5, 8.0赫茲， 1H)，5.25 (d，J = 12赫茲，1H)，7.68 (d, J = 12赫茲，1H)，8.55 (s, 1H)，9.10 (d，J = 8赫茲，ih)。質譜：（m+h)+ = 273。 O:\106\106749.DOC •97- 1330638 B. 2S-(1-二氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁酸 使在10毫升2N硫酸中之174毫克（0.64毫莫耳）得自實例 23 A之化合物的溶液迴流2小時，冷卻至室溫並將其留在冰 ， 箱中過夜。濃縮該混合物，並以醋酸乙酯（2 X 1〇〇毫升）萃 -取殘餘物’在真空中脫水和濃縮，得到122毫克想要的化合 . 物。300兆赫茲咕 NMR (CDC13) 6 1.06 (d，J = 7赫茲，3H), 1.13 (d，J = 7赫茲，3H)，2.25 (m，1H)，5.04 (d，J = 1〇赫兹， 1H)，5.74 (d，J = 7赫茲，1H)，7.50 (d，J = 10赫茲，1H), 8 43 • (s，1H” C· (2S，3S，5S)-2-(2,6-*=·甲基苯氧&醢基）胺基_3_經基 -5-(2S-(l-二氫嘧啶_2,仁二酮基）_3_甲基丁醯基）胺基 二苯基己烧 利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)將得自實例23B之 羧酸與得自實例1N之胺偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫 錄 H NMR (CDC13) 5 0.81 (d，J = 7赫茲，3H)，0.92 (d, J = • 7赫兹，3H)，2.18 (s，6H)，2.23 (m，1H)，2.63 (m，1H)，2.85 (m，1H)，3.0 (m，2H)，3.78 (m，1H)，4.20 (m，4H)，4.58 (d，J = l〇赫兹，1H)，5.68 (dd，J = i，5, 7·5赫茲，ih), 7.0-7.25 (m， UH), 7·50 (d，J = 7.5赫兹，ih), 9.50 (s，1H)。質譜：（M+H)+ =640。 實例24 i2S’3S’5S)_2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3•經基 _5-[2S-(1-四氫嘧啶酮基）-3-甲基丁醯基]胺基·1，6-二苯 基己烷的另一種製備法
O:\106M06749.DOC -98- 1330638 A. 2,6·二甲基苯氧乙酸 將在looo毫升h2o中之2 6·二甲盼（1〇2 8克，〇 842莫耳） 和氯化乙酸（159.6克，U8莫耳），加入3公升附有機械授掉 - 和水-冷冷凝器的3-頸圓底燒瓶中。經由添加漏斗將溶解於 50G毫升水中之NaH (134.9克，3.37莫耳）的溶液慢慢地加至 , 上述的混合物中，並加熱至迴流。在2小時之後。在該反應 混合物中加入額外的氯化乙酸（79 4克，〇 84莫耳）和Na〇· Φ 液（67.2克，在200毫升水中之I·68莫耳）。在19小時之後， 在該反應混合物中加入額外的氯化乙酸（39 8克，0 42莫耳） 和NaOH溶液（33.6克’在100毫升水中之〇 84莫耳），並持續 迴流’直到耗盡起始的盼為止。在冰水浴中冷卻該反應燒 瓶，並以濃HC1將其酸化至pH=1，引起沉殿物的形成。在 冰浴中㈣所得㈣漿H、時，^制其料。制體溶解 於熱（100°C )水中再將其冷，使產物結晶成白色的板狀，熔 點=136-137°C ’ 產量=78.8克，52%， • B. (2S，3S，SS)-2_(2,6·:甲基苯氧乙醯基）胺基經基 -5-(第二-丁氧羰基胺基二苯基己烧 將草酿氣（36.3毫升，0.42莫耳）加至在·毫升甲苯中之 2,6-二甲基苯氧乙酸(50克’ 〇 28莫耳)的淤漿中，接著再加 入5滴DMF’並在室溫下攪拌3〇分鐘，然後在饥” 5小 時。在旋轉式汽化器上移除甲苯，並在真空中移除殘餘的 揮發物’獲得黃褐色油狀之2,6_:甲基苯氧乙醯氣，55克， 100%。 將叩风叫！-胺基-3_經基_5_第^丁氧幾基胺基山卜 O:\106\106749.DOC •99- 1330638 二苯基己烷x 0.5琥珀酸鹽（111.9克，0.25莫耳）裝入2公 升、附有機械攪拌的3-頸圓底燒瓶中。加入NaHC03 (106 克’ 1.26莫耳）、600毫升H20和600毫升EtOAc，並激烈地攪 - 拌’直到所有的固體均溶解為止（1 5分鐘p減慢攪拌，並經 : 由添加漏斗以窄流將2,6-二曱基苯氧乙醯氯和Et0Ac (100 • 毫升）加入。在攪拌30分鐘之後，耗盡起始物質（HPLC分 析），並分離出層次。以EtOAc萃取液層，混合有機層，並 參以200毫升1M NaOH、200毫升的1〇% HC1、2〇〇毫升鹽水沖 洗，覆以MgS〇4脫水，過遽並濃縮，得到白色固體狀之想 要產物。 C. (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-(第三-丁基羰基胺基）4/•二苯基己烷 混合（28,38,58)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基 -3-羥基 5 (第一-丁氧羰基胺基）_1>6二苯基己烷（I”」克，莫 耳）和5 00毫升（：112(：12，並加以攪拌。加入（^3€〇211 (249毫 # 升3.2莫耳）並攪拌20-25分鐘，然後將該反應混合物倒入 含有1000毫升水和200毫升CH2Cl2的分液漏斗中。小心地搖 i m H物’並分離出層次。再次以·毫升的水沖洗 有機層」後以3 X 500毫升NaHC〇3沖洗，最後以500毫升 a K冲;先將有機〉谷液覆以MgS〇4脫水，過遽並濃縮，得 J金Η色的油’將其扯吸成—團泡沫將綱毫升二乙驗加 至粗產物中，並劇烈地搖堡至溶解。在數分鐘内固體開始 形成結晶，且該混合物變成黏稍狀。加入足夠的二乙_使 該混合物得以攪拌’並在室溫下攪拌該混合物^小時
O:\106\106749.DOC •100- 1330638 該固體並將其風乾，得卯5克白色針狀㈣要產物，產量 81%。 將肥/二乙敎溶液加至濾液中，使殘餘的產物以肥 鹽之形式沉澱出|。藉著過遽收集略帶淡紅色的固體，小 心地將該固體保持在充滿n2之中，同時以乙喊使其潮濕。 在脫水之時，將該胺鹽移至分液漏斗中，並以CH2C丨2和
NaHC〇3(含水的）萃取之。以鹽水沖洗有機層，覆以峋叫 脫水’濃縮並以上述方式處理，得到額外的15克想要產物， 總產量為91 % ^ D. N-幾基芊氧基-3-胺基丙醇 在12公升3-頸圓底燒瓶中，加入乙酸異丙酿（65公升 在冰水浴中將溶劑冷卻至，並一次加入3_胺基小丙酬 (1.14公斤，15.丨莫耳，2.15當量卜在這個迅速攪拌的溶液 中’於2小時内逐滴加入氣化甲酸爷酿（ι·2〇公斤，7〇3莫 耳，1.0 §里）’同時將燒瓶的内部溫度維持在到l^C之 間在加成作用完成之後，容許在丨0°c到丨5 °c之間攪拌該 反應混合物額外的〇·3小時’在這段時間之後一次加入水 (3.5 a升），然後分配該溶液，並以額外2 3 $公升的水沖 洗將有機層覆以碳酸卸脫水並濃縮之，得到固體，將其 冷解於過里的乙酸異丙酯中，並藉著將該化合物加至庚烷 中而使其攸洛液中沉澱出來。在氮氣下過濾固體得到1 2〇 公斤（82%)無色固體狀之想要產物。 Ε. Ν-羰基苄氧基_3_胺基丙醛 混D 335毫升二曱亞砜和9公升的二氣曱烷，並冷卻至48
O:\106\106749.DOC -101 - !33〇638 °C。在25分鐘内加入313毫升的草醯氣，以便維持溫度低於 -40 C。冷卻至-4 8C，並加入溶解於1公升二氣甲烧中之5 〇〇 克N-Cbz-3-胺基-1·丙醇，以便維持溫度低於_4〇t>c。在_45 C下攪拌額外的1小時。以能夠將溫度维持在以下的 ' 速度加入1325毫升三乙胺。在_4〇°C下攪拌額外的15分鐘之 • 後，容許將該混合物回溫至-30°C，然後加入2.5公升2〇%含 水的磷酸二氫鉀。攪拌丨小時，然後分離出層次，以鹽水沖 _ 洗有機層，並以硫酸鎂將其脫水。將所得的醛保留在_2(rc 的溶液中，直到需要為止。 F· N-(N-(卞氧羰基-3-胺基）丙基）纈胺酸甲醋 在5公升3-頸圓底燒瓶中加入實例24E之粗產物（未經過 層析的）（115克，0.555莫耳，1.〇當量），接著加入水（4〇〇毫 升）和甲醇（16〇〇毫升在整個反應過程中，將該反應混合 物維持在25°C。在該溶液變成均質化之後，一次加入（s)_ 纈胺酸甲酯氫氯化物（90.2克，〇 538莫耳，〇 97當量），接著 • 按順序迅速加入乙酸納三水合物（m克，η!莫耳，2.〇當 量）和氰基删氫化納（π.2克，l n莫耳，u當量）。容許在 至溫下授拌該反應混合物0·5小時，並在真空中濃縮，以便 移除所有存在的甲醇。在該溶液中，加入飽和的含水碳酸 氯納（400毫升），並以乙酸異丙酿（1公升）萃取該混合物。以 水（2 X 400毫升）沖洗有機層，覆以硫酸鈉脫水並濃縮之， 得到1 50克的粗產物’將其溶解於乙酸異丙酯（3 〇〇毫升）和庚 烧（鳩毫升）中。使無水的⑽在其中起泡，並在該溶液中 有油狀的固體沉激出來。拋棄固體以外的液體，並將其溶
O:\I06\106749.DOC •102· 1330638 解於二氯曱烷（3公升）中。以水（600毫升）和飽和的含水碳酸 氫鈉（600毫升）沖洗該溶液’並覆以硫酸鈉脫水。在真空中 濃縮’得到105克（59%)淡黃色油狀之想要產物。 G. N-(3-胺基）丙基纈胺酸甲酯 在3公升燒瓶中加入實例24F的產物（120克，〇,372莫耳） 和曱醇（1公升）。容許該溶液在阮内鎳（丨8〇克）的存在下授拌 1小時。在藉著過濾移除阮内鎳之後，加入Pd(〇H)2 (24克）， 並容許在60磅/平方英吋的氫氣壓力下攪拌該溶液丨之小 時。以氮氣吹掃該溶液，並再度在60磅/平方英吋的氫氣壓 力下額外的1小時。過濾該溶液並濃縮之，得到63克的油 (9 0〇/〇)。在該油中加入甲苯（12〇毫升），並再次於真空中濃縮 該溶液’得到想要的產物。 H. 2S-(1-四氫嘧啶_3_酮基）-3-甲基丁酸甲酯 在附有搜拌棒的5公升3 -頸圓底燒航中加入實例24G之粗 產物（150克，〇.8莫耳）和二氯甲烷（3.2公升在25分鐘内慢 慢地分批加入羰基二咪唑（232克，1.44莫耳，1.8當量）。容 許該溶液在周圍溫度下攪拌40小時。在i小時之内加入水 (200毫升），並小心地攪拌’直到沒有更多的氣體發生為止。 在正在攪拌的溶液中慢慢地加入35D/〇 HC1之溶液，直到該溶 液變成酸性為止》然後使該溶液分配，並以水（2 X 3〇〇毫升） 沖洗。將有機層覆以硫酸鈉脫水並將其濃縮，得到126克 (74%)無色固體之想要產物。 I. 2S-(1-四氫嘧啶·2·酮基甲基丁酸甲酯 在附有攪拌棒的12公升3-頸圓底燒瓶中，加入實例24η之
O:\106\106749.DOC •103· (S ) 1330638 產物（126克，〇.588莫耳）' 水（1 3公升）和thf 9公升）。將 該岭液在冰浴中冷卻至〇«>c，並一次加入氫氧化鋰單水合物 (74克，1.76莫耳，3 〇當量），迅速地加以攪拌。容許在〇。〇 下授掉該溶液14小時。然後藉著慢慢地加入5〇%含水磷酸 將其酸化至pH 11，並在真空中移除thf。以乙酸異丙酯（2 公升）沖洗液相’接著藉著慢慢地加入35%含水HC1將pH值 酸化。然後以醋酸乙酯（5 χ 2 2公升）萃取液層。濃縮混合的 有機層，得到白色固體狀之想要產物（1〇5克）。然後藉著加 入乙酸異丙醋（500毫升）和乙醇（15毫升）純化該化合物，並 將該溶液煮沸’並加以迅速地攪拌，直到5 〇毫升的溶劑蒸 發為止。將該溶液冷卻至〇°C並過濾之，得到92克（75%)純 的想要產物。 J· (2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基-3-經基 -5-【2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醢基]胺基-i，6_二苯 基己烷 在2公升3-頸圓底燒瓶中，混合實例24C (100克，0.22莫 耳）' 實例241之產物（44.8克，0.22莫耳）和750毫升DMF，並 在冰/水浴中冷卻該混合物。加入HOBT (90.9克，0·67莫 耳）、EDAC (86克，0.45莫耳）和三乙胺（62.5毫升，0.45莫 耳），並移開冰浴，容許攪拌該反應混合物，並加溫至室溫 5小時》以1000毫升IPAC稀釋該反應，並以1000毫升水使其 中止。搖盪該混合物並分離之’以1 X 400毫升IPAC萃取液 層，以1 X 400毫升1 〇% HC1、1 X 500毫升NaHC03沖洗有機 物，以1 00毫升己烷稀釋’然後以4 X 5 00毫升水，1 X 500
O:\106\106749.DOC -104- 1330638 毫升鹽水沖洗’覆以MgS04脫水，過濾並濃縮之，得到白 色泡沐·狀之想要產物。 實例25 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二曱基苯氧乙醯基）胺基_3-羥基 -5-[2S-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁醯基]胺基-1,6-二苯基己烷 A. N-(2_f氧羰基）乙基_L-纈胺酸第三-丁酯 將9.0毫升丙烯酸曱酯加至在1〇毫升曱醇中之173克l-纈 第二-丁 Sb的溶液中。將該溶液加熱至迴流過夜。再 加入另外0.9克毫升丙烯酸甲酯，並持續迴流24小時。在真 空中蒸發溶劑’並藉著矽膠管柱層析法（2〇〇/0在己烷中之醋 酸乙酯）純化粗產物，得到2.435克想要的產物（93.9%)。300 死赫兹 iNMRCCDClJ (5 0.91(d，J = 3.5赫茲，3H)，0.93 (d, J = 3.5赫茲，3H)，1.47 (s，9H)，1.85 (m，1H)，2.47 (t，J = 7赫兹，2H)，2.68 (m，1H)，2.81 (d，J = 6赫茲，1H)，2.95 (m， 1H)，3.68 (s，3H)。質譜：（m+H)+ = 260。 B. N-(2-羧基醯胺基）乙基_L-纈胺酸第三-丁酯 將在10.8毫升水中之0.415克氫氧化鋰單水合物加至在5 毫升THF中之1.86克得自實例25A之產物的溶液中。在40分 鐘後’加入10.8毫升IN HC1。將反應混合物蒸發至無水， 並加入無水的吡啶，並蒸發至無水兩次。將該殘餘物溶解 於25毫升乙腈中’並加入〇·62毫升無水p比咬。在該溶液中 加入2.02克Ν，Ν，-二琥珀醯亞胺碳酸酯。攪拌該反應混合物 3.5小時。在真空中移除溶劑，並加入9〇毫升tHf，接著加 O:\106\106749.DOC -105- 1330638 入1.43毫升濃氫氧化銨。容許該反應進行過夜。過濾該反 應混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於醋酸乙酯 中’並以碳酸氫鈉、鹽水沖洗，並以無水的硫酸鈉將其脫 水。在遽掉脫水劑之後，在真空中濃縮濾液，並藉著矽膠 管柱層析法（5% MeOH在CH2Cld)，得到1.19克（68%)想要 的化合物。300兆赫茲 NMR (CDC13) 5 0.95 (d，J = 7赫 兹，3H)，0.97 (d，J = 7赫茲，3H)，1.48 (s，9H)，1.93 (m，1H), 2.37 (m，2H)，2.65 (m，1H)，2.95 (m，2H)，5·30 (br s，1H)， 7.85 (br s，1H)。質譜：（m+H)+ = 245。 C. 2S_(1-四氫嘧啶_2,4_二酮基）_3·甲基丁酸第三-丁醋 將在10毫升THF中之0.92克得自實例25Β之產物的溶液 和1_83克羧基二咪唑（cdi)迴流26小時。然後再加入丨.83克 CDI，並再度迴流該溶液72小時。在真空中蒸發溶劑，並將 殘餘物溶解於醋酸乙酯中，以水、飽和的碳酸氫鈉、稀氮 氯酸沖洗’然後再以鹽水沖洗。將有機層脫水、過濾並在 真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析法（2%到5%在CH2C12中之 MeOH)純化粗產物，得到0.54克（52%)想要的化合物。3〇〇 兆赫茲NMR (CDC13) 5 0.96 (d，J = 7赫茲，3H)，1.05 (d，J = 7赫茲，3H), 1.48 (s, 9H)，2.20 (m，1H), 2.66 (m，2H) 3.43 (m，1H)，3.75 (m, 1H)，4.63 (d，J = 9赫茲，ih)，7.35 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 271。 D. 2S-(1-四氫嘧啶-2,4-二酮基）-3-甲基丁酸 在0°C下攪拌在5毫升三氟乙酸中之0.53克得自實例25c 之化合物的溶液1.25小時《在真空中蒸發溶劑，脫水並藉 O:\106\106749.DOC -】06· 1330638 著矽膠管柱層析法（2% MeOH/4% HOAc在CH2C12中）純化， 得到0.36克想要的化合物。300兆赫茲咕NMR (DMSO-d6) 占 0.86 (d，J = 7赫茲，3H)，0.97 (d，J = 7赫茲，3H)，2.15 (m， 1H)，3.40 (m，4H)，4.39 (d，J = 10赫茲，1H)。質譜：（M+H)+ =2 1 5 〇
E· (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5-[2S-(l-四氫嘧啶·2,4-二酮基）-3-甲基丁醯基]胺基-i，6-二苯基己烷 利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)將得自實例1N之 胺基化合物與得自實例25D之酸偶聯，得到想要的化合物 (680/o)。300兆赫茲1HNMR(CDCl3)(5 0.83(d，J = 7赫茲， 3H)，0.88 (d，J = 7赫茲，3H)，1.80 (m，2H)，2.20 (s，6H)，2.40 (m，1H)，2.58 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2.92 (m，1H)，3.05 (m, 3H)，3.65 (d，J = 5赫茲，1H)，3.83 (m，1H)，4.20 (m，5H)，
6.18 (d，J = 9赫茲，1H)，7.0-7.38 (m，14H)。質譜：（M+H)+ = 643 ° 實例26 , (2S，3S，SS)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3羥基 -5-[2S-(4-氮雜-1-四氫嘧啶_2•酮基）·3_甲基丁醯基]胺基 -1,6-二苯基己烷 A. N(l)-第三·丁氧羰基_Ν(2)·烯丙基肼 將19.0克碳酸鉀加至在5〇毫升乙腈中之18^克第三丁 氧幾基保護之胼的溶液中，接著加人U 9毫升烯丙基漠。 將該反應混合物加熱至迴流總共3小時，過遽並在真空中漠
〇：U06\1〇6749.DOC ^ 107- 1330638 縮。將殘餘物溶解於醋酸乙酯中，以飽和的碳酸氫鈉沖洗， 並以無水的硫酸鈉將其脫水再過濾之。在真空中濃縮之 後’藉著矽膠管柱層析法（20% EtOAc/己烷）純化粗產物， 得到4.47克想要的產物。300兆赫茲NMR (CDC13) (5 1.45 (s，9H)，3.46 (m，2H)，4.0 (br s，1H)，5.10 (m，2H)，5.83 (m，1H)，6.0 (br s’ 1H)。質譜：（m+H)+ = 173。 B. N(l)-第三-丁氧羰基·Ν(2)_烯丙基·Ν(2)_苄氧羰基肼 將4.69克芊氧羰基氧基琥珀醯亞胺加至在15毫升DMF中 之4.8克得自實例26Α之化合物的溶液中。在室溫下攪拌該 反應混合物72小時’並在真空中蒸發溶劑。將殘餘物溶解 於醋酸乙酯中’以飽和的碳酸氫鈉沖洗，並以無水的硫酸 納將其脫水。藉著矽膠管柱層析法（2〇%到50% EtOAc，在 己烧中）純化在濃縮後獲得的粗產物，得到5 27克想要的化 合物。300兆赫茲 iHNMR(CDCl3)占 143(brs 9H) 415 (br s，2H)，5.18 (s，2H)，5.20 (m，2H), 5.82 (m, 1H), 6·39 (br s，1H)，7.36 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 307。 C, N(l)-第三-丁氧羰*_N(2)_甲醢基甲基·Ν(2)_苄氧羰 基胼 利用無水的冰/丙酮浴將在1〇〇毫升甲醇中之6 5克得自實 例26Β之化合物的溶液冷卻。使臭氧在其中起泡丨.75小時， 直到持續呈淡藍色為止。使空氣通過該溶液1〇分鐘，然後 加入15·6毫升二曱硫，並容許該反應混合物逐漸地回溫至 室溫過夜。在真空中蒸發溶劑，並將殘餘物溶解於醋酸乙 酯中，再以水沖洗，然後以鹽水沖洗數次。以無水的硫酸
O:\106\106749.DOC -108- 1330638 鈉將有機層脫水，過濾並在真空中濃縮，得到7·2克想要的 化合物。300兆赫兹】H NMR (CDCl3) d i 4〇 (br s，9Η)， 4.35 (m，2H), 5.20 (s，2H)，6.65 (br s，1H)，7.36 (s，5H)，9·70 (br s，1H) » 質譜：（M+NH4)+ = 326。 D· N-[2-(N-(2)-苄氧羰基_〜(1)_第三_丁氧羰基肼基】乙 基-L-纈胺酸甲酯 將3.55克L-绳胺酸甲i旨氫氣化物加至在1〇〇毫升曱醇中 之7·2克得自實例26C之化合物的溶液中，接著加入3 48克乙 酸鈉和1 ·33克氰基硼氫化鈉。在室溫下攪拌該反應混合物 過夜。過濾該混合物並在真空中濃縮。藉著矽膠管柱層析 法（2% MeΟΗ在CH/l2中）純化粗產物，得到5 8克想要的化 合物。300 兆赫茲 ^NMMCDCh)占 0.90(<1，了 = 6赫茲， 6H), 1.43 (br s, 9H), 1.87 (m, 1H), 2.60-3.0 (m, 4H)S 3.72 (s5 3H)，5.18 (s，2H), 7.37 (m，5H)。質譜：（m+H)+ = 424。 E. 2S-[4-爷氧擬基氮雜-1-四氫变咬_2_嗣基）·3_甲基丁 酸甲酯 在至溫下’在鼠氣之下授摔在20¾升HC1和二氧六環中之 2.4克得自實例26D之化合物的溶液1小時。在真空中蒸發溶 劑’並以飽和的碳酸氫鈉沖洗殘餘物，並以醋酸乙酯萃取 之。將有機層脫水’過濾並在真空中濃縮。將粗產物物溶 解於28毫升CH/l2中’並加入0.56克羰基二咪唑。將該溶 液留在室溫下48小時。移除溶劑並藉著矽膠管柱層析法 (10%到30% EtOAc在CH2C12中），得到0.78克想要的化合 物。300 死赫茲〗H NMR (CDC13) (5 0.90 (d，J = 7赫茲，3H), O:\106\106749.DOC •109· 1330638 °·9δ (d, J = 7# ιι ? 3H), 2.17 (m, 1H), 3.34 (m, iH)j 3.61 (m, 2H)，3.72 (s，3H)，3 98 (m，m)，4 71 (d，j = i〇赫兹岡，’ 5·20 (s，2H)，6.72 (br s，1H)，7.38 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 350 ° F· 2S-(4-芊氧羰基氮雜四氫嘧啶_2•酮基卜3•甲基丁酸 在含水的二氧六環中，利用氫氧化鋰將〇 78克得自實例 26E之化合物水解，得到〇.35克想要的化合物。〇〇兆赫茲咕 φ NMR (CDCl3) δ 〇.85 (d，J = 7赫兹，3H)，1.04 (d，j = 7赫 茲，3H)，2.40 (m，1H)，3.40 (m，1H)，3‘50 (m，1H)，3 8〇 (m， 2H)，3.95 (d，j = 1〇赫兹，1H)，5.2〇 (s，2H)，7 3〇 (s，吼 7·36 (s，5H)。質譜：（m+H)+ = 336。 G. (28,38,58)-2-(2,6-二曱基笨氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-[2S-(芊氧羰基氮雜a·四氫嘧啶-2_酮基）甲基丁酿基] 胺基-1,6-二苯基己烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)將得自實例^之胺基化 • 合物與得自實例2奸之酸偶聯，得到想要的化合物（36❶I)。 300 把赫兹 iHNMR(CDCl3) 5 〇.72(d，卜 7 赫兹 3Η) U3 (d，卜 7赫兹，3H)，2.2〇 (s，6H)，2必（m, ih)，2 83 ㈤ 1H)，3.0-3.10 (m，4H)，3.90 (m，1H)，6.65 (m，1Ηχ 7 ()_7 35 (m，1 8Η)。質譜：（μ+Η)+ = 764。 H. (2S，3S，5S)-2_(2,6‘甲基苯氧乙酿基）胺基3-經基 -5-[2S-(4-氮雜-1-四氫嘧啶-2-酮基）_3_甲奚 ^ ^ T暴丁醯基]胺基 •1，6-二苯基己烷 利用10%鈀碳作為催化劑，藉著氫解作
乳鮮作用將得自實例26G O:\106\I06749.DOC . π〇. 1330638 之化合物的芊氧羰基保護基移除，得到想要的化合物。300 兆赫茲hNMR^CDCh) 5 (d，J = 4.5赫茲，3H), 1.80 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2.58 (m， 1H), 2.67 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.0 (m, iH), 3.80 (m, 1H)} 4.20 (m，3H)，6.72 (m，1H)，7.0 (m，2H)，7.20 (m，11H)。質 譜：（M+H)+ = 630。 實例27 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基_3•經基 -5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁醢基]胺基苯基_6· 甲基庚烷 A. (2S’3S,5S)-2_胺基-3-經基-5-(第三-丁氧幾基胺 基）-1-苯基-6-f基庚烷 依據在實例1A到實例1F-1中描述的程序，但是在實例j c 中以氯化卞基鎂來取代氣化異丙基鎂，得到想要的化合 物。300兆赫兹 iHNMR(CDci3) 5 〇 88(d J = m^，3H)， 0.92 (d, J = 7#^, 3H), 1.43 (s> 9H), 1.50-1.80 (m, 4H)} 2.55 (m, 1H), 2.90 (m, 1H)} 3.0 (m, iH), 3.54 (m, 2H), 4.62 (m，1H)，7.30 (m，5H)。質譜：（m+h)+ = 337。 Β· (2S’3S，5S)-2-(2,6·: T基苯氧乙酿基）胺基 -3-羥基 -5-(第二-丁氧羰基胺基）_ι苯基_6甲基庚烷 利用標準EDAC偶聯程序’將得自實例27A之胺基化合物 與付自實例1H之酸偶聯，得到想要的化合物。3〇〇兆赫茲4 NMR (CDC13) (5 0.85 (d，J = 7赫兹，3H)，〇 9〇 (d 】=7赫 ^ , 3H), 1.43 (s, 9H), 1.70 (mj 2H), 2.20 (s, 6H), 3.03 (d, J =
O:\106\106749.DOC -川- < S 1330638 8赫兹，2H)，3.42 (m，1H)，3.80 (m，1H)，4.20 (m，2H)，4·22 (S’ 2H)，4.55 (m，1H)，7.0 (m，3H)，7.30 (m，5H)。質譜： (M+H)+ = 499。 C· (28,38,58)-2_(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 -5·胺基-i-苯基基庚烷
利用實例IN之裎序，將得自實例27B之化合物的第三_丁 氧幾基保護基移除，得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDCl3) 5 〇.90 (d，J = 3赫兹，3H)，0.94 (d，J = 3赫兹， 3H)，1.60 (m，4H)，2.20 (s，6H), 2.85 (m，2H)，3.0 (m, 1H), 3·85 (m’ 1H)，4·20 (m, 2H)，7.0 (m，2H)，7.35 (m，6H)。質 譜 : (M+H)+ = 399。 D <28’38’58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基-3-羥基 5 [2S-(1-四氫’咬_2嗣基卜3甲基丁酿基]胺基小苯基·6一 甲基庚烷 用榣準偶聯程序（EDAC/DMF)，將得自實例We之胺基 化合物與得自實例2 A之酸低碑 /β j t "偶聯，得到想要的化合物。300 兆赫故丨H NMR fr'Dr'i、a· λ (CDCl3) δ °·88 (m, 12Η), 1.67 (m, 2Η), ^), 2.20 (s, 6H), 3.0 (d, J = 8# , 2H), 3.22 (m, 4H)，3,67 (ms 1H)i 3·77 ^ 1H), 4.20 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), (’】H), 7.0 (m，3H), 7.3〇 (m，5H)。質譜：（M+H)+ = 581 〇 實例28 (S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3經基 5-[2S-(l-四氫喊咬_2,4.二調基）_3_甲基丁酿基】胺基小苯
O:\106\106749.DOC 112 1330638 基曱基庚烷 2用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，將得自實例27C之胺基 化合物與得自實例25D之酸偶聯，得到想要的化合物。300 NMR (CDC13) 5 0-83 (d, J = 6H)> 0.92 (t，J = 7赫兹，6H)，l73 (m，2H)，2.18 (s，6H)，2.30 (m，1H)，
2·62 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), .3.55 (m, 1H), 4.72 (m，2H)，4.20 (m，4H)，6.40 (br d，J = 9赫茲，1H)，7 〇 (m， 3H)，7.30 (m，5H)，7.62 (br s，1H)。質譜：（M+H)+ = 595。 實例29 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醢基）胺基_3_羥基 -5-[2S-(l-六氫吡畊_2,3_二酮基）_3_甲基丁醯基】胺基 二苯基己烷 A. 2S-(4-苄氧羰基_1_六氫吡啩_2,3_二酮基甲基 丁酸曱酯
將〇·79克草醯二味》坐加至在2〇毫升甲苯和1〇毫升乙猜中 之0.77克Ν-(芊氧羰基胺基）·乙基-l_纈胺酸甲酯的溶液 中。將該反應混合物保持在50°C下24小時，並加入0.2克的 草醯二咪唑。將該反應混合物保持在5〇下另72小時。在 真空中蒸發溶劑’並藉著矽膠管柱層析法（丨〇% EtOAc，在 CH/】2中）純化粗產物’得到想要的化合物。300兆赫茲4 NMR (CDC13) 5 0.95 (d，J = 7赫茲，3H)，1.03 (d，J = 7赫 茲，3H), 2.20 (m，1H)，3.60 (m, 1H)，3.73 (s，3H)，3.85 (m， 1H)，4.0 (m，1H)，4.10 (m，1H)，4.90 (d，J = 10赫茲，1H)， 5.36 (s，2H)，7.20 (m，5H)。質譜：（m+H)+ = 380。 O:\106\106749.DOC 113 1330638 Β· 2S-(1-六氫吡喷_2,3·二酮基）_3_甲基丁酸曱酯 藉著氫解作用，利用丨〇% Pd/C作為催化劑，將得自實例 29A之化合物的芊氧幾基保護基移除’得到想要化合物。3⑼ 兆赫兹 hNMRfDCh)占 0.95 (d，J = 7赫茲， (d，J = 7赫茲，3H)，2.20 (m，1H)，3.50 (m，3H), 3.74 (s，3H)， 3.83 (m，1H)，5.0 (d，J = 1〇赫茲，1H)，7.30 (br s，1H)。質 譜：（M+H)+ = 229。 C· (2S，3S，5S)-2-(2,6-·^甲基苯氧乙醯基）胺基_3_經基 -5-[2S-(l-六氫吡畊·2,3·二酮基）-3-曱基丁醢基]胺基_ι，6· 二笨基己烧 利用實例1M之程序將得自實例29B之甲酯水解，並利用 標準EDAC偶聯程序將所得的酸與得自實例1N的胺基化合 物偶聯’得到想要的化合物。30〇兆赫茲〗H NMr (CDC13) 5 0.82 (d，J = 6赫兹，3H)，0.85 (d，J = 6赫兹，3H)，1.80 (m， 2H)，2.18 (m，1H)，2.20 (s，6H)，2.65 (m，1H)，2.82-3.0 (m， 4H)，3.30 (m，3H)，3.70 (m，1H)，3.82 (m，1H)，4.22 (m, 3H)， 4.54 (d，J = 10赫茲，1H)，6.30 (br，s，1H), 6.65 (br d，1H), 7.0-7.30 (m，13H) » 質譜：（m+H)+ = 643。 實例30 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基笨氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-[2 8-(4-氮雜-4,5-脫氫-1_峨咬_2_網基）_3_甲基丁醯基】胺 基-1,6-二苯基己烧 A. 2 8-(4-氮雜_4,5-脫氫-1-喷咬_2-酮基）-3-甲基丁酸 從實例2 6 F之水解產物混合物中，在管柱層析（5 〇/〇 O:\106\106749.DOC •114- 1330638
MeOH/5% AcOH，在C^C〗2中）之後分離出想要的產物，產 量 12·5%。300兆赫茲 WNMMCDsOD) 6 〇 93(d J = _ 茲，3H)，1.04 (d，J = 7赫茲，3H)，2.20 (m，1H)，3 92 (dd，；= 15, 3赫兹，1H)，4.0 (dd，J = 15, 3赫兹，1H)，4.50 (d，J= 10 赫效，1H)，6.95 (t，J = 3赫茲，1H)。質譜：（m+h)+ = 334。 Β· (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3_羥基 -5-【2S-(4_氣雜·4,5-脫氫_1_嘴啶_2_嗣基）_3_甲基丁醢基】胺 基-1，6-二苯基己烷 利用標準偶聯程序（EDAC/DMF)，將得自實例1Ν之化合 物與付自貫例3〇Α之酸偶聯，得到想要的化合物（7〇%)。3〇〇 兆赫茲 WNMMCDCh) 5 0_80(d，J = 7赫茲，3Η)，〇 85 (d，J = 7赫茲，3Η)，1·75 (m，2Η)，2.15 (m，1H)，2.2〇 (s，6Η)， 2.62 (m,l Η), 2.85 (m, 1Η), 3.02 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.80 (m，1H)，4.20 (m，4H)，6.38 (br d，1H)，6.72 (t，J = 3赫兹， 1H), 7.0 (m，3H)，7·22 (m，10H)，7.63 (s，1H)。質譜：（M+H)+ =628。 實例31 順-N-第二-丁基-十氫·2·丨2(R)-經基 苯基 _3(s)_(2s_(i_ 四氫喊啶-2-酮基）-3-甲基丁醢基）胺基丁基】_(4aS，8aS)·異 喳啉-3(S)-羧醯胺 可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)，藉著將實例2A 之產物與順-N-第三-丁基-十氫- 2-[2(R)-羥基·4-苯基-3(S)-胺丁基]-(4aS，8aS)-異峻-3(S)-羧醯胺（揭示於pcT專利申 請案第W09426749號和1993年3月23曰發布之美國專利第 O:\I06\I06749.DOC -115- 1330638 5，196,438號中，將兩者合併於此以作為參考）偶聯來製備 標題化合物。 實例32 順-N-第三-丁基-十氫_2_[2(R)_羥基_4苯硫基 -3(S)-(2S-(1-四氫嘧啶_2•酮基）·3·甲基丁醯基）胺基丁 基】-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)·羧酿胺
可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)，藉著將實例2A • 之產物與順-N-第三-丁基-十氫羥基·4_笨硫基 -3(S)-胺丁基H4aS，8aS)_異喳啉_3(s)_羧醯胺（揭示於η% 年4月13日公告之PCT專利申請案第w〇95/〇9843號和Η% 年1月16曰發布之美國專利第5,484,926號中，將兩者合併於 此以作為參考）偶聯，來製備標題化合物。 實例33 4_胺基-Ν·((2順，3S)_2·羥基-4-苯基_3_(2§_(1_四氫嘧啶_2_ 酮基）-3-甲基丁醯基胺基）丁基）_〜異丁基苯磺醯胺 # 可利用標準偶聯程序（在DMF中之EDAC)，藉著將實例2A 之產物與4·胺基_N_((2順，3：5)·2_羥基_4_苯基_3_胺基丁 基）-Ν-異丁基-苯磺醯胺（揭示於1994年3月17曰公告之 專利申請案第WO94/05639號中，將其合併於此以作為參考） 偶聯，來製備標題化合物。 實例34 Α.另一種製備（28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-羥基-5-胺基-ΐ，6-二苯基己烷的方法 在裝設有機械攪拌子、J-Kem溫度探針、滴液添加漏斗和 O:\I06\106749.DOC •116· 1330638 無水氮線路的1公升3_頸燒瓶中，裝入3〇〇克（54 87毫莫耳） 實例II之產物和12〇毫升乙腈。將所得的淤漿冷卻至〇、5〇c， 並慢慢地加入54.1克（549毫莫耳）37%的含水氫氯酸，在加 ’ 成作用期間’維持内部溫度不超過+5°C。在0-5。(：下攪拌該 反應混合物，並定期取出試樣，藉著HPLC (Zorbax管柱， 移動相=1:1乙腈/〇. 1%含水墙酸’流速=〗5毫升/分鐘，在205 毫微米處檢測）分析起始物質的消耗。 φ 在授拌3小時之後完成該反應。藉著慢慢地加入105毫升 20%含水氫氧化鈉使該反應中止。在加成作用期間再度維 持内部溫度不超過+5。(：。一旦證實該反應混合物的pH值為 鹼性’便將該溶液回溫至室溫。加入醋酸乙酯（丨8 〇毫升）並 加以攪拌，在沉降之後分離出下層的液相並將其拋棄，然 後以105毫升10%含水氯化鈉沖洗有機相一次。 使標題化合物從12毫升/克的1:2醋酸乙酯/庚烧中結晶 (產量 80-85%)。 φ Β·另一種製備（28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基） 胺基-3-經基-5-胺基-1,6-二苯基己烧的方法 在附帶有機械擾拌棒和溫度計的圓底3 -頸之1公升燒瓶 中’加入實例II之產物（51.6克’ 0.095莫耳）和1〇〇毫升冰醋 酸。在所得的懸浮液中一次加入35%含水的HC1 (10.5毫 升，0.103莫耳容許在Ν2氣壓下攪拌該溶液3小時，在此 時加入額外的10.5毫升35%含水的HC1。在額外的1>5小時之 後，將反應燒瓶浸入冰浴中，並以維持該燒瓶之内部溫度 低於30°C的速度加入NaOH溶液（16毫升，〇」98莫耳）。加入 O:\106\106749.DOC -117 - 1330638 水（200毫升），並以4 x 毫升的乙酸異丙g旨來萃取該“ 物。以2.5MNa〇H(2x2G毫升）、⑽毫升H2〇、鹽水沖洗^ 合的有機層，覆以NajO4脫水，過濾並在真空中濃縮，產 生39.7克（94%)無色固體狀之（粗）產物，經由HpLc超過㈣ 的純度。可藉著將產物溶解於2〇〇毫升異丙醇中，在蒸氣浴 中加熱’容許冷卻至ο-rc並加以攪拌，來—步純化二 產生32.2克（76%)想要的產物，炼點=131。匚。
實例35 另一種製備2S-1(1-四氫嘧啶_2_酮基）甲基丁酸的方法 A. N-苯氧羰基-L-纈胺酸 可根據1996年6月28日申請之美國專利甲請案第 08/08/67M93號中揭示的程序來製備1^•苯氧羰基_l纈胺 酉文，將其合併於此以作為參考，且其包括下列方法。 在裝射有架空攪拌子、冷卻器、pH值探針和熱電偶的反 應器t，加入氯化鋰（15.6克，386莫耳）、L_纈胺醆（26〇公 斤，222莫耳）' 中性礬土（8」公斤，15〇筛目，AidHch)和156 公斤的蒸餾水。攪拌這不均勻的混合物，並冷卻至_i4C>c±5 °C。以10%含水的氫氧化鋰將pH值調整到10」。將預先冷卻 (_20°C)的氣化曱酸笨酯（36.6公斤，234莫耳）加入，同時將 溫度維持在-91以下，並在反應期間利用連續加入〗〇%含水 的氫氧化經來控制pH值（將pH值維持在9.5到10.5的範圍 内，目標是10.0)。 在大約-14°C下攪拌該反應2小時。通過矽藻土過濾該反 應混合物，並以42公斤的蒸餾水沖洗濾餅。以甲基第三丁 O:\106\106749.DOC • I i 8 - 1330638 驗（65公斤）萃取含水的濾液，以移除殘餘的酚。然後將液相 冷卻至0-5°C ’並與200公斤甲苯混合。利用25% (重量/重量） 硫酸將經過攪拌的兩相溶液調整成pH值1.8-2.0。在不超過 4 0 C下濃縮甲苯層’至大約12 0公升，過濾（3 0公斤甲苯沖 洗）’然後再度在不超過40°C下濃縮成大約120公升。 在所得的溶液中加入44.2公斤的庚烷，並將所得的溶液 加熱至40°C±10°C 15分鐘。移除熱源’將該溶液播種，並攪 拌過夜。產物在反應器的壁上結晶，並將其再懸浮於8〇公 斤的曱苯中，在不超過50°C下再濃縮成大約130公升，然後 加入45.2公斤的庚烷❶然後將所得的溶液加熱至4(Γ(：±1〇(^ 至少I5分鐘，然後以2〇eC以下/小時之速率將其冷卻至18〇c ±5°C。在不低於12小時之後，將所得的白色淤漿冷卻至14 C ±5 C，並授拌3小時以上。過渡白色的於漿，並以* 1公斤 1:1的甲苯/庚烷沖洗該固體。在不超過5〇t之下使該固體產 物脫水，得到白色粉末狀之想要產物（47 8公斤）。 B· 2S-(1·四氫嘧啶_2_酮基）_3_甲基丁酸 將在THF(250毫升）中之N_苯氧羰基_L_纈胺酸（25克， 〇.106莫耳）和3_氣丙胺氫氣化物（15.2克，0.116莫耳）的混合 物冷卻至2。(：。在正在攪拌的懸浮液中加入氫氧化鈉（12 7 克，〇·318莫耳）。在大約35分鐘之後，發生慢慢的放熱至10 C在10C以下授拌s玄反應2小時。在分鐘之内加入在us 毫升THF中之第三-丁醇鉀（29 6克’ 〇 265莫耳），接著以2〇 毫升沖洗。在加成作用期間内’容許該反應混合物的 溫度昇高到2〇°C。在室溫下授拌該反應混合物19小時。
O:\106\106749.DOC -】J9. 1330638 以2 0 0宅升蒸館水使該反應混合物中止，然後利用2 6 2克 的濃氫氯酸將其酸化至pH 9，保持溫度在30〇c以下。分離 出液層，並以另外的125毫升THF沖洗之。在已分離之液層 中加入乙醇3A (75毫升），並以12.3克的濃氫氯酸將該混合 物酸化至pH<3 ’保持溫度在25°C以下。以醋酸乙酯（25〇毫 升和150毫升）萃取已經酸化之混合物兩次。在旋轉式汽化 器上’在低於5 0 C的溫度下將混合的有機層蒸發至無水。 以250毫升醋酸乙酯沖洗殘餘的固體，在迴流溫度下，將殘 餘的固體溶解於1 50毫升乙醇3 A中，並通過覆有助濾劑的5 克DarCO-G60墊將其過濾，接著以5〇毫升熱乙醇沖洗。在旋 轉式汽化器上，在低於50Ϊ的溫度下將濾液蒸發至無水。 在殘餘中加入醋酸乙酯（75毫升），並迪流3〇分鐘。將該懸浮 液冷卻至10eC以下2小時。藉著過濾收集固體，並以2〇毫升 冰冷的醋酸乙酯（5-8。〇沖洗。在4(rc下脫水72小時之後， 獲得白色固體狀之想要產物（15.6克，74。/〇)。 實例36 另一種製備2S-(1-四氫嘧啶_2_酮基）_3甲基丁酸 將苯氧羰基-L-纈胺酸（25〇克，丨.“莫耳；根據在1996年6 月28曰提出申請之美國專利申請案第〇8/671，893號中揭示 的程序，將其合併於此以作為參考）和3_氯丙胺氫氯化物 (151克，1.16莫耳）在THF (2.5公升）中之混合物冷卻至2*>c。 在正在攪拌的懸浮液中加入氫氧化鈉（127克，3 2莫耳在 大約45分鐘後，發生迅速的放熱至1〇。〇。在15它下攪拌該 反應2小時。加入額外的3_氯丙胺（1〇克，〇 〇8莫耳），並持 O:\106\106749.DOC ^ 120* 續视拌1小時。然後在3G分鐘之内加人在i 25公升THF中之 第一 丁醇斜（296克，2·6莫耳）的溶液，接著以1〇〇毫升THF 沖洗。在加成作用期間巾，容許使該反應混合物的溫度昇 高到2〇°C，在室溫下攪拌該反應混合物12-16小時。 乂 2 a升蒸館水使該反應混合物中止，並冷卻至12。匸，然 後利用258克（2.6莫耳）的濃氫氣酸將其酸化至pH 9，保持溫 度低於30°C。分離出液層。在已分離之液層中加入乙醇从 (625毫升），並以116克（12莫耳）的濃氫氯酸將該混合物酸化 至pH<3，保持溫度低於25t。將經過酸化的混合物以醋酸 乙酯（2.5公升和1.5公升）萃取兩次。在旋轉式汽化器上，在 低於50°C的溫度下將混合的有機層蒸發至無水。藉著與醋 酸乙酯（4 X 1公升）一起蒸餾，重複將殘餘的固體脫水。將 殘餘的固體溶解於750毫升曱醇中，並以脫色碳（1〇克 DarC〇-G60墊）處理’在室溫下過夜。藉著通過矽藻土過濾 來移除碳。在旋轉式汽化器上，在低於5〇〇c的溫度下將濾 液蒸發至無水。將醋酸乙酯（丨· 5公升）加至殘餘物中，並在 旋轉式汽化器上移除大約500毫升。將該懸浮液冷卻至1〇 °C以下>1小時。藉著過濾收集固體，並以2 X ι〇〇毫升冷的 醋酸乙酯（5-8 C )沖洗。在50°C下脫水72小時之後’獲得想 要的產物。 實例37 另一種製備2S_(1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁酸的方法 A· (S)-(-)-N-羧曱基-N(万）氰乙基纈胺酸 在附有機械授拌子的5公升3-頸燒瓶中，加入（s)-纈胺酸 O:\106\106749.DOC Ϊ2! 1330638 (170.1克’ 1.45莫耳）和水145毫升。以冰水浴將該溶液冷卻 至0°C ’並在20分鐘内逐滴加入在ι8〇毫升水中之1〇當量 KOH (93克的88%固態KOH)的溶液。在加成作用完成之 後，逐滴加入丙烯腈L〇 (95.5毫升）並激烈地攪拌，同時將 該燒瓶的内部溫度維持在5 °C以下。容許在〇·5 °C之間攪拌 該溶液4.5小時。加入水（6〇〇毫升），並將酸鹼度計插入該溶 液中。逐滴加入氣化曱酸曱酯1.0當量（112毫升），同時利用 10%含水的KOH將該溶液的pH值維持在9.5到10.5之間。在 0.5小時之内進行該加成作用。然後以濃HC1和磷酸將該溶 液酸化至pH 2,並接著以2公升乙酸異丙酯萃取之。在真空 之下濃縮有機層，得到201克（60%)無色的油，其在靜置之 下會固化。熔點65-66°C。在25°C下旋光度鈉D線為-0.44 (c =4.3 ’ 乙醇）。IR (公分】，CDC13) 2960，1740, 1710，1470。 4 NMR (300兆赫茲，CDC13) ; (<5 TMS，0.00) ppm 0.93 (d， 3H，J = 7赫茲），1.07 (d，3H，J = 6赫茲），2.16-2.36 (m，1H)， 2.62-2.86 (m，2H)，3.62 (t，2H，J = 7·5赫茲），3.77 (s，1.2H 旋轉體），3_82 (s，1.8H，旋轉體），4.15-4.30 (m，1H)， 9.76-9.96 (brs，1H)。ms (CDI/NH3) 246，185，146，125。 FABhrms :關於（M+H)+之計算值：229.1 188 ;實驗值： 229.1185 ° B. 2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基）-3-甲基丁酸 在2公升壓力瓶中加入實例37A之產物（190克，0.833莫 耳）、水（900毫升）和KOH (3當量，140克）。在周圍溫度下， 在該溶液中加入鎳鋁合金（阮内-型）75克。注意到這是未經 O:\106\106749.DOC -122- 1330638 活化之形式。將該溶液密封在壓力彈中並放置在6〇磅/平方 英吋的氫氣壓下。將所得的溶液加熱至1〇〇t4小時。將該 溶液冷卻至周圍溫度之後，將其過濾，以9〇〇毫升二氯甲烷 沖洗，接著酸化至pH 1 ^以2 x 9〇〇毫升二氯甲烷萃取含水 的溶液。將混合的有機層濃縮，得到12〇克的粗產物，使其 在乙酸異丙酯中形成淤漿，得到7〇克的標題化合物。 實例38 另種製備（28,38,58)-2_(2,6-二甲基苯氧乙酿基）胺基 -3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）_3_甲基丁酿基】胺基 -1,6-二苯基己烷的方法 A-1. 2S-(1-四氫嘧啶酮基）·3_甲基丁醯氣 使2S-(1-四氫略咬-2-酮基）-3 -曱基丁酸（17.6克，87.9毫莫 耳）在THF (240毫升）中形成淤漿，並冷卻至<5 °c。在5分鐘 内加入亞硫醯氯（14·3克’ 120毫莫耳）（放熱的）。在2〇〇c下 攪拌該淤漿70分鐘，直到由HPLC得知完成為止（在甲醇中 使試樣中止）》藉著旋轉汽化作用移除THF ;加入庚烷（9〇 毫升），並藉著旋轉汽化作用移除’得到潮濕的固體塊。使 該物質在DMF (85毫升）中形成齡漿。 A.2. 另一種製備2S-(1-四氫喊咬-2 -酮基）-3-甲基丁酿 氣的方法
使2S-(1-四氫哺咬_2_酮基）_3~曱基丁酸（39.6克，198毫莫 耳）在THF (590毫升）中形成淤漿，並冷卻至1°C。在5分鐘之 内加入亞硫醯氯（28.3克，238毫莫耳）（放熱的）。在2〇。(：下 攪拌該淤漿2小時。在旋轉式汽化器上移除THF ;加入THF O:\106\106749.DOC • 123· 1330638 ⑽毫升），並在旋轉式汽化器上移除，得到潮濕的固體塊 使該物質在DMF (225毫升）中形成淤漿。 B-1. (2_科2__二宇胺基_3經基_5_印_(1_四氮 嘧啶酮基）-3_甲基丁醯基]胺基·1，6-二笨基乙烷
己烷(大約83毫莫耳；1996年2月13日提出申請之美國專利 第5,491，253號，將其合併於此以作為參考）和咪唑（82克， 120毫莫耳）溶解於醋酸乙酯（35〇毫升，KF<〇 ι%)中，並冷 卻至2°C。加入實例38A4已形成淤漿之產物（放熱的，最大 溫度為10°C)’接著以DMF(15毫升）沖洗。攪拌該反應，開 始是冰冷的’然後容許慢慢地加溫至室溫，再攪拌過夜。 以100毫升水使該反應中止，並攪拌3〇分鐘。分離出有機 層’並以3 X 125毫升的5% NaCl沖洗》過濾有機溶液，並 在方疋轉式汽化器上濃縮成黏稠的糖漿，62克。HPLC純声約 為85% (高峰區）。異構體含量約11.2%。
CIMS (NH3) m/z 647 (M+H)+。 ]H NMR (300 兆赫茲，CDC13) δ 7,35-7.10 (m> 1〇Η) 7.13-7.06 (m，1Η)，6.87 (br d，1Η)，5.22 (br s，1Η)，4.28 (d 1H)，4.20-4.05 (m，1H)，3.95 (d，2H)，3.65-3.56 (m，ih) 3.37 (d, 2H), 3.12-2.89 (m, 5H), 2.83-2.53 (m，4H)， 2.23-2.08 (m，1H)，1.74-1.40 (m，4H)，0.87-0.75 (m，6H) 〇 13C NMR (75 兆赫茲 ’ CDC13) δ 170.0，156.6，14〇.2 139.1，138.4，129.3，129.1，128.9，128.4，128.3，127.1 126.0，125.8, 69.1，64.0, 63.1 (br)，54.2, 49.2, 41.2, 40.5 O:\106\106749.DOC -124 - 1330638 40.0, 39·7, 31.5, 25.4, 21.6, 19.5, 18_6。 B'2*另一種製備（2S,3S，5S)-2-N，N-二苄胺基-3-羥基 •5-【2S-(l-四氫嘧啶·2_酮基）·3甲基丁醯基】胺基-二苯 基己烧的方法 將（2S,3S，5S)-2-N，N-二芊胺基-3-羥基_5-胺基-1，6-二苯基 己烷（大約180毫莫耳；1996年2月13日提出申請之美國專利 第5,491，253號，將其合併於此以作為參考）和咪唑（381克， 560毫莫耳）溶解於醋酸乙酯（675毫升，KF<0_1%)中，並冷 卻至1 C。在3 0分鐘内慢慢地加入實例3 8 A_2已形成淤漿的 產物（放熱的，最大溫度為6。〇,接著以醋酸乙酯（225毫升） 沖洗。在冰冷環境下攪拌該反應1.5小時，然後容許慢慢地 加溫至大約27。(：，並攪拌約20小時。 以HC1的稀溶液（在225毫升水中的36.75克濃HC1)使該反 應中止，並授拌2 0分鐘。過濾兩相的混合物，以I 〇 〇毫升醋 酸乙酯沖洗。分離出有機層，並以3 χ 125毫升5% NaC1沖 洗。分離出有機層，並以3 x 225毫升5% NaC%2 χ 225毫 升5% NaHC〇3沖洗。藉著旋轉汽化作用濃縮該有機溶液， 得到黏稠糖漿狀之想要產物。 C. (2S，3S，5S)-2-胺基-3-經基-5-【2S-(l-四氫喊咬-2-酮 基）-3-甲基丁醯基]胺基-i，6-二苯基己烷 將貫例38B之粗產物（約83毫莫耳）溶解於曱醇（26〇毫升） 中。加入Pd/C(50%潮濕的卩6&1*1611131118催化劑，1〇.4克濕重） 和曱酸銨（15.1克，239毫莫耳），並將該混合物加溫至5〇〇c。 在2.5小時之後’藉著TLC得知反應完成。將該混合物冷卻 O:\106\106749.DOC -125- 1330638 至35t，並藉著通過矽藻土過濾移除催化劑，接著以甲醇 (250毫升）沖洗。在旋轉式汽化器上濃縮混合的濾液。將殘 餘物溶解於二氧六環（15 0毫升）中並加溫。在旋轉式汽化器 上移除一氧六環’得到60克黃色的油。HPLC純度約為88.2% (高峰區）’異構體含量27.9% (然而從主要的高峰處未分離 出一個異構體）。 CIMS (NH3) m/z 467 (M+H)+ 4 NMR (300兆赫茲，CD3OD) δ 7.35-7.10 (m, ι〇η)5 4.40-4.20 (m, 1Η)，4.25 (d，1Η)，3.68-3.57 (m，1Η)， 3.20-3.09 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 3H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.65-2.49 (m，2H)，2.20-2.04 (m，1H)，1.92-1.78 (m，1H)， 1.78-1.60 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 6H) 13C NMR (75 兆赫茲，CD3〇D) δ 171.3, 158.4, 14〇.5, 139.8, 130.6, 130.4, 129.5, 129.3, 127.3, 127.0, 71.5, 63.9, 57.1, 49.1, 41.8, 41.6, 41.4, 40.7, 40.5, 26.9, 22.5, 20.0, 18.9 4 NMR (300兆赫茲，CD3OD) δ 7.35-7.13 (m, i〇h), 5.35 (s， 1H), 4.40-4.23 (m， 2H)， 3.60-3.52 (m， m)， 3.25-2.65 (m，8H)，2.58-2.45 (dd，1H)，2.30-2.10 (m，m)， 1.90-1.65 (m，3H)，1.65-1.50 (m，1H)，0.91 (d，3H)，0.84 (d， 3H) 13C NMR (75 兆赫茲，CDC13) δ 171.2, 156.6, 139.1, 138.5，129.3，129.2，128.5，128.2，126.3，126_0, 71.6’ 63.1 (br), 56.3, 48.7, 41.6, 41.0, 40.6, 40.0, 39.6, 25.5, 21.7, O:\106\106749.DOC •126· 1330638 19.7, 18.7 D. (2S，3S，5S)-2-胺基-3-羥基-5-[2S-(l-四氫嘧啶·2-酮 基）_3_曱基丁醯基】胺基二苯基己烷（s)焦穀胺酸鹽 將貫例38C之粗產物溶解於二氧六環（370毫升，kf= 0.07%濕度）中。加入S-焦穀胺酸（10.3克，8〇毫莫耳），並將 懸浮液加溫至50°C，得到澄清的溶液。在攪拌】小時之後， 以少量產物鹽的結晶來播種該溶液。慢慢地沉殺出鹽。將 該淤漿慢慢地冷卻，並在室溫下攪拌過夜。藉著過濾分離 產物，並以二氧六環（100毫升）沖洗。濕濾餅重12〇克。在6〇 C的真空烘柏中’以氮氣吹掃使產物脫水。產生μ 2克灰 白色的粉末。HPLC純度>98〇/〇 (高峰區包括焦穀胺酸p異 構體含里約為1¾ (然而從主要的南峰處未分離出一個異構 體）。
熔點 135-141°C
[a]D25 = -21.9 (c=2.5, CH3OH) CIMS (NH3) m/z 467 (關於鹼的M+H)+，147 (關於焦穀胺 酸的M+NH4)+，130(關於焦榖胺酸的m+H)+ IR (Kbr) 1586, 1655, 1682公分-1 NMR (400 兆赫茲，DMSO-d6) <5 7.62 (s, 1H), 7 54 (d，1H)，7.32-7.06 (m, 10H)，6.33 (s，1H)，4.26 (d，1H)， 4.11-3.99 (m, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 2H), 2.92-2.70 (m, 5H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.99-1.87 (m，2H), 1.72-1.61 (m, 2H)，1.61-1.49 (m，ih)， •127-
O:\106\106749.DOC 1330638 1.46-1.35 (m, 1H)，0.70 (d，3H)，0_64 (d，3H)。 13C NMR (100兆赫茲，DMSO-d6) δ 176.9, 176.1, 169.2, 155.5, 138.8, 137.7, 129.3, 128.3, 127.8, 126.4, 125.5, 66.9, 61.5, 56.9, 55.3, 46.8, 40.2, 39.6, 39.4, 38.8, 37.4, 29.8, 25.4, 25.3, 21.6, 19.6, 18.7 ° NMR (300兆赫茲，CD3OD) δ 7.32-7.03 (m，10H)， 4.23-4.12 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.98 (dd3 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.46-3.37 (m，1H), 3.11-2.98 (m, 2H)，2.97-2.80 (m， 4H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.49-2.38 (m5 1H), 2.38-2.12 (m, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.75-1.63 (m5 2H), 1.63-1.50 (m, 1H)，1.45-1.32 (m，1H)，0.74-0.65 (m, 6H)。 13C NMR (75 兆赫茲，CD3OD) δ 181.0, 179.6, 171.6, 158.4, 139.5, 137.3, 130.5, 130.0, 129.4, 128.3, 127.2, 68.1, 64.0, 59.6, 57.7, 48.8, 41.7, 41.1, 40.7, 40.6, 37.9, 31.1, 26.9, 26·9, 22.5, 20.1，18.9 ° NMR (300 兆赫茲，D20) δ 7.30-6.97 (m，10Η)， 4.16-4.03 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.00-2.68 (m, 6H), 2.40-2.13 (m, 5H), 1.88-1.72 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H)，0.60-0.52 (m, 6H)。 13C NMR (75 兆赫茲，D20) (5 181.6, 180.1, 171.0, 157.3, 137.9, 135.2, 129.3, 129.2, 129.1, 128.4, 127.6, 126.4，67.3，62.6, 58.2, 56.7, 47.5, 40.1，39.4, 39.2, 38.7, 35.7, 29.6, 25.3, 25.2, 20.5, 18.5, 17.6 ° O:\106\106749.DOC -128- 1330638 Ε· (28,38,58)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3-羥基 -5-[2S-(l-四氫嘧啶_2-酮基）-3-甲基丁醢基]胺基_Μ-二苯 基己烧 使貫例1Η之產物（7.26克’ 40.3毫莫耳）在醋酸乙酯（22毫升） 中形成淤漿，並加入亞硫醯氯（5.75克，48.3毫莫耳），接著加 入一滴DMF。將該混合物加溫到5〇°c，並攪拌5小時。將所 得的醯基氣溶液冷卻至22°C，並適用於後續的偶聯反應。 φ 在燒瓶中混合實例38D之產物（20克，31.7毫莫耳，對於二 氧六環的含量加以修正）' 碳酸氫鈉（16 5克，197毫莫耳）、 醋酸乙酯（150毫升）和水（150毫升），並攪拌直到實例38D之產 物已經溶解為止（一些鹽殘留不溶解）。在5分鐘内加入上述製 備之醯基氯的溶液，接著以醋酸乙酯（5毫升）沖洗。加成作用 是溫和放熱的（最大溫度為23〇c)。攪拌該混合物過夜。 分離出有機層，並以5%碳酸氫鈉（1〇〇毫升）和水（1〇〇毫 升）沖洗。在旋轉式汽化器上移除溶劑。將殘餘物溶解於醋 • 酸乙酯（100毫升）中並過濾之，以醋酸乙酯（50毫升）沖洗。 在旋轉式汽化器上從混合的濾液中移除溶劑。將殘餘物溶 解於熱醋酸乙酿（105毫升）中，並加入庚烷（1〇5毫升）；產物 開始迅速地結晶❶將該淤漿冷卻，並在2〇_23C>c下攪掉^小 時。藉著過遽收集產物，並以W1 (體積/體積）醋酸乙酿/庚 貌（30毫升）沖洗。在7(TC的真空烘箱下使產物脫水，得到 18.8克白色粉末狀的想要產物。 實例39 製備非晶形之（2S，3S，5S)-2-(2,6-:甲基#氧乙酿基）坡基
O:\I06\I06749.DOC -129- 1330638 _3_羥基-5-【2S-(l-四氫嘧啶-2-酮基）_3·甲基丁醯基]胺基 -1，6-二笨基己烷 Α.將實例38Ε之產物（2.5克）溶解於8毫升的無水乙醇 中。將該溶液慢慢地逐滴加至250毫升9°C的冷水中，並激 烈地攪拌》立刻出現白色的固體《持續攪拌15分鐘，並藉 著過濾收集該固體。在50°C下真空脫水12小時，得到2 32 克非晶形固體狀之想要產物。 B_將實例38E之產物（2_5克）溶解於6毫升的無水乙醇 中。將該溶液慢慢地逐滴加至31毫升7_9t的冷水中並激 烈地攪拌。出現白色的固體。持續攪拌2〇分鐘，並藉著過 遽收集該固體。在50°C下真空脫水12小時，得到2·24克非 晶形固體狀之想要產物。 C·將實例38Ε之產物（0.5克）溶解於8毫升的異丙醇中。將 該溶液慢慢地逐滴加至1〇〇毫升10_15t：的冷水中，並激烈 地攪拌。出現白色的固體。持續攪拌2〇分鐘，並藉著過濾 收集該固體。風乾而得到0.48克非晶形固體狀之想要產物。 D. 將實例38E之產物（〇.5克）溶解於8毫升丙酮和〇2毫升 無水乙醇中。將該溶液慢慢地逐滴加至1〇〇毫升l〇_i5<t的 冷水中，並激烈地授拌。出現白色的固體。持續授拌1 〇分 金里並藉著過;慮收集該固體。風乾而得到0 · 4 6克非晶形固 體狀之想要產物。 E. 將實例38E之產物（0.5克）溶解於2毫升乙腈中。將該溶 液慢慢地逐滴加至1〇〇毫升10_15〇c的冷水中，並激烈地攪 拌。出現白色的固體。持續攪拌2〇分鐘，並藉著過濾收集 -J30-
O:\W6M06749.DOC 1330638 该固體。風乾而得到〇 46克非晶形固體狀之想要產物。 實例40 N-(3-氣丙基胺基羰基）_纈胺酸甲酯 將異氰酸3-氯丙酯（0.31毫升，3 〇毫莫耳）加至sthf (ι〇 毫升）中之L-纈胺酸甲酯氫氣化物（〇 5克，3 〇毫莫耳）和三乙 胺（0.42毫升，3.〇毫莫耳）的於毁中。在室溫下攪拌該反應 混合物4小時，然後加入含水的碳酸氫鈉使其中止。以醋酸 乙酯萃取已經中止的反應混合物。分離出有機層，脫水並 蒸發’得到想要的產物。 實例41 (2S，3S，5S)-2-(2,6-二甲基苯氧乙醯基）胺基_3羥基 -5-【2S-(l-四氫_4_羥基·嘧啶酮基）_3甲基丁醯基】胺基 -1，6-二苯基己炫 使在二氯甲垸中之實例25E之產物的溶液與硼氫化納反 應，得到想要的產物。
實例42 (2S，3S，5S)-2-(2,6·二甲基苯氧乙醯基）腔基·3羥基 -5-[2S-(l-四氫_6_羥基-嘧啶_2_酮基广3甲基丁醯基】胺基 -1，6-二苯基己烷 在37°C下，將已經完成在乙醯基部份之羰基基團上以丨忙 (50" M’ 6.0微居里）標示之（2S，3Sa5S)_2_(26•二甲基苯氧乙 醯基）胺基·3-羥基-5-[2S_(l-®氫-6·羥基·嘯啶_2銅基）_3· 甲基丁酿基]胺基-二苯基已烷的3〇〇亳升培養物，與大 鼠肝臟微粒體（0.5毫克/毫升微粒體蛋白質）和ΝΑ〇ρΗ產生 O:\J06\106749.DOC -131 - < S ) 1330638 系統一起培養60分鐘。藉著加入300毫升乙腈使該代謝反應 停止。在真空中將以3000 RPM離心1〇分鐘之後獲得的上清 液蒸發至無水。在2毫升HPLC流動相中，重建該殘餘物。 在周圍溫度下’利用Alltech Ultrasphere 5微米Ci8筒型保護 管才主連結的Bechman Ultrasphere 5微米10x150毫米C丨8管 柱’完成想要產物的分離》以2.8毫升/分離之流速，在57 分鐘内’利用在緩衝溶液（25mM乙酸銨，以甲酸將pH值調 φ 整到4.8)中25-55%乙腈的直線梯度作為管柱洗脫液。 篩選HIV蛋白酶之抑制劑的螢光生成分析 可藉著下列方法來決定本發明化合物的抑制效力。 將本發明之化合物溶解於DMSO中，並將一小等份再以 DMSO溶解成100倍，為測試所希望的終濃度。該反應在6χ 50毫米，總體積3⑼毫升的試管中進行。在反應緩衝溶液中 各成份的終濃度為：125 mM乙酸鈉，1Μ氣化鈉，5 mM二 硫蘇糖醇，0.5毫克/毫升牛血清白蛋白，13以]^螢光生成 • 受酶質，2% (體積/體積）二曱亞砜，pH 4·5。在加入抑制劑 之後，將反應混合物置於螢光計小隔間的支架上並在3 〇 C下培養數分鐘。藉著加入一小等份冰冷的mv蛋白酶反應 開始。記錄螢光強度（激發34〇毫微米，放射49〇毫微米）作為 時間的函數。前6到8分鐘定出反應速率。所觀察到的速率， 與每單位時間被切開之受酶質的莫耳數成正比。抑制百分 比為100χ(1-(抑制劑存在的速率）/(缺乏抑制劑之速率》。 螢光生成受酶質：
Ile-Val-Gln-EDANS ’其中 DABCYL=4 (4 二甲胺基苯基）
O:\106\I06749.DOC -132- 1330638 偶氮苯甲酸，Gaba= r -胺基丁酸，且EDANS = 5-((2-胺乙基）
胺基）-莕-1-磺酸。 表1 實例之化合物 抑制百分比 抑制劑濃度 (毫微莫耳） 1P 92.6 0.5 2B 93.2 0.5 3C 86.9 0.5 4F 49.7 0.5 5 80.8 0.5 6F 61.4 0.5 7B 67.1 0.5 8 55.6 0.5 9B 62.6 0.5 10F 81.0 0.5 11B 91.1 0.5 12B 76.8 0.5 13B 56.2 1.0 14D 52.7 0.5 15 48 0.5 17C 87.2 0.5 18C 57.8 0.5 19E 68.5 0.5 22E 71.8 0.5 23C 86.0 0.5 25E 100 0.5 26H 94.6 0.5 27D 92.9 0.5 28 86.6 0.5 29C 72.6 0.5 30B 91.0 0.5 O:\106\106749.DOC -133 - 1330638 抗病毒之活性 根據下列的程序’可在MT4細胞上測定本發明化合物抗 -HIV的活性。以0.003之感染複數（MOI)，利用HIVIIIB不含 -細胞的上清液（以已知之5 0〇/。組織培養感染劑量（TCId5g)預 先冷;東）感+ ΜT4細胞一小時。在一小時的感染之後，沖洗 細胞兩次以移除殘餘的病毒，再懸浮於培養基中，並以每 孔1 X 104個細胞的量，與各種半-對數稀釋之化合物一起播 種在96-孔组織培養盤上。在毒性和細胞對照組中包括未感 染的細胞。利用帶有10%胎牛全清的RPMI 1640 (Gibco)作 為培養基。在培養基中加入各種濃度的人類血清（Sigma) 5 0%、25°/。和12.5%，得到60%、35%和22.5%總血清的終濃 度。在37°C下在培養器中培養所有的分析盤5天。在所有的 孔中’以每孔25微升加入MTT (Sigma’ 5毫克/毫升儲藏在 PBS中），培養4小時。以每孔50微升的量，加入帶有〇 〇2N 在水中之HC1的20% SDS ’以溶解細胞。為了完全溶解，將 培養盤培養過夜，在570/650亳微米波長處，在微滴定培養 盤讀取器上讀取，定出細胞光密度（O.D·)。藉著下列公式對 抑制百分比分析原始數據： O.D.測試孔-O.D.病毒對照組 xl0〇 Ο _ D ·細胞對照組-Ο. D.病毒對照組 藉著中點效力方程式（Chou, 1975，Proc. Int. c〇ng. Pharmacol.第六版，619頁）計算50%有效濃度（ECso)，定出 化合物的效力。利用未感染的MT4細胞計算50%致死濃度 (LC50)。 O:\106\106749.DOC -134- 1330638 在這些條件之下，獲得下列的數據（n=4重複確定）： 表2
實例之化合物 IC5。（μΜ, 0。/。血漿） LCso (μΜ) 1P 0.01 41.32 2B 0.016 17.78 3C 0.025 49.5 4F 0.101 >100 5 0.368 >100 6F 0.193 >100 7B 0.204 >100 8 0.019 17.78 9B 0.272 19.33 10F 0.047 91.97 1 1B 0.19 18.16 12B 0.093 19.11 14D 0.053 >100 15 0.119 >100 17C 0.051 18.96 18C 0.329 19.1 19E 0.395 17.95 20D 0.283 24.08 25E 0.012 22.88 26H 0.015 33.0 27D 0.03 56.23 28 0.011 72.2 29C 0.427 56 30B 0.003 18 O:\106\106749.DOC •135- 1330638 可使用以衍生自無機或有機酸之鹽類形式的本發明化合 '物。這些鹽類包括但不限於下列：乙酸鹽、己二酸鹽、藻 酸鹽、檸·檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯項酸鹽、二 硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、 環戊烧丙酸鹽、十二烧基硫酸鹽、乙烧續酸鹽、葡萄庚酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽（hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、 反丁烯二酸鹽、氫氣化物、氫溴化物、氫蛾化物、2_羥基 籲 乙烷磺酸鹽（羥乙磺酸鹽）乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸 鹽、菸鹼酸鹽、2-莕磺酸鹽、草酸鹽、帕馬酸鹽（pam〇ate)、 果勝酯酸鹽、過硫酸鹽' 3 -苯基丙酸鹽 '苦味酸鹽、新戍 酸鹽、丙酸鹽、琥ίέ酸鹽、酒石酸鹽、·硫氰酸鹽、對-甲苯 磺酸鹽和十一烷酸鹽。亦可利用諸如低碳數烷基鹵，像是 甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，像 硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，長鏈的齒化物， 如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酸基氣、溴和碘，芳 _ 烷基鹵，如卞基溴和苯乙基溴及其他的製劑將鹼性的含氮 基團四級化。藉此而獲得水或油溶性，或可分散之產物。 形成藥學上可接受之酸加成鹽可使用之酸類的實例，包 括諸如氫氣酸、硫酸和磷酸之類的無機酸，以及諸如草酸、 順丁烯二酸、琥珀酸和檸檬酸之類的有機酸。其他的鹽類 包括與鹼金屬或鹼土金屬，如鈉、鉀、鈣或鎂，或是與有 機鹼一起形成的鹽類。 本發明化合物之較佳鹽類包括氫氣化物；甲烷磺酸鹽、 石夤酸鹽、膦酸鹽和羥乙續酸鹽。
O:\106\I06749.DOC -136- 也可以以酯類之形式來使用本發明之化合物。這類酯類 的實例包括其中在本發明化合物中之羥基，已經利用下列 殘基將其醯基化的化合物：N·經保護或未經保護之胺基酸 殘基、磷酸官能、半琥珀酸鹽殘基、式R*C(0)-或R*C(S)-之醯基殘基，其中R*為氫、低碳數烷基、鹵烷基、烷氧基、 硫代烷氧基、烷氧烷基、硫代烷氧烷基或_烷氧基，或是 式 Ra-C(Rb)(Rd)-C(0)-或 Ra-C(Rb)(Rd)_C(S)-之醯基殘基，其 中Rb和Rd分別選自氫或低碳數烷基，且1為 -N(Re)(Rf)、〇Re或-SRe，其中R>Rf分別選自氫、低碳 數烷基和自烷基，或式R18()NH(CH2)2-NHCH2C(0)-或 R180NH(CH2)2OCH2C(O)-之胺-醯基殘基，其中Ri80為氫、低 碳數烷基、芳烷基、環烷基烷基、鏈烷醯基、苯甲醯基或 Q：-胺醯基。特別感興趣之胺基酸酯類為甘胺酸和離胺酸； 然而也可以使用其他的胺基酸殘基，包括其中胺醯基為 -C(0)CH2NR2〇0R2〇1的那些’其中R200和r201分別選自氫和低 石反數烧基’或基團-NR2〇〇R2〇1形成雜環中所含有的氮。這些 酯類擔任本發明化合物之藥物前驅物的職務，並在胃腸道 中增加這些物質的溶解度。這些酯類也可以增加該化合物 之靜脈内投藥的溶解度。其他的藥物前驅物包括其中在本 發明化合物上之羥基’利用-CH(Rg)〇c(〇)R18丨或 -CHCRJOCHS)!^8!之取代基將其官能化的化合物，其中 R〗S1為低碳數烷基、函烷基、烷氧基、硫代烷氧基或齒燒氧 基’且Rg為氫、低碳數烷基、鹵烷基、烷氧羰基、胺载基' 烧胺基羰基或二烷胺基羰基。可根據Schreiber之程序 O:\106\106749.DOC •137· 1330638 (Tetrahedron Lett. W83, 24, 2363)，藉著在曱醇中將相對應 之曱基丙稀酷的臭氧分解，接著以乙酸酐處理，來製備這 類藥物前驅物。 在活體内代謝本發明之藥物前驅物，而得到本發明之化 合物。藥物前驅物酯類的製備，係藉著使本發明化合物與 已活化之胺醯基、磷醯基、半琥珀醯基或如同上述之醯基 何生物反應來完成之。然後將所得的產物脫保護，得到想 φ 要的藥物前驅物酯類。本發明之藥物前驅物酯類，也可以 藉著羥基與（鹵烷基）醋類之烷基化作用、利用雙_(烷醯基） 縮醛之乙醯基轉移作用，或羥基與已活化之醛的縮合作 用’接著是中間物半縮醛之酯化作用來製備之。 本發明之化合物可用來抑制反轉錄病毒的蛋白酶，特別 在活體外或活體内的HIV蛋白酶（尤其是在哺乳動物，特別 是在人類）。本發明之化合物也可以用來在活體内抑制反轉 錄病毒，尤其是人類免疫不全病毒（HIV)<}本發明之化合物 鲁也可以用來治療或預防由反轉錄病毒引起的疾病，特別是 後天免疫不全症候群，或是在人類或其他哺乳動物身上的 HIV感染。 以單一或分開之劑量，投予人類或其他哺乳動物的每曰 總劑量’可以是例如從0.001到300毫克/每公斤體重每天的 用量，較常見的是〇.g,j20毫克/每公斤體重每天。劑量單位 組合物可含有這樣含量的幾分之_，以便調製每日劑量。 可以將活性成份的含量與載劑物質混合，產生單一劑量 形式，其將依據待治療之宿主和特定的投藥方式來改變。 O:\106\106749.DOC • 138- 工33〇638 然而’將會瞭解到供 ^ 7特疋患者使用之獨特劑詈，胺 依據各種因素，包括 獨特劑里’將 ^. 所使用之特疋化合物的活性、年齡、 體重、一般健康狀況、性別、飲 4j, J f人艮技樂時間、投華狳僻 排泄速率、藥物組成 之 ’、、二、 接又/0療之疾病的嚴重程度。 本發明之化合物可LV A丨县σο 盔矣κ 劑置早位調配物之形式，含有傳统 無毒性之藥學上可接受4目 統 那心 又之^要的载劑、佐劑和媒劑，以口 服、非經腸投藥、舌下、择菩 浐玆& 藉者及入噴霧、直腸或局部方式 才又樂。局部投藥亦可涉及經古 j"汉i皮投樂的使用， 或離子電滲透療法裝置。' 置田在本文中使用非經腸一詞時， 包括皮下注射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或輸液技術。 可左射的製品’例如可根據已知的技藝，利用適當之分 散劑或濕潤劑及懸浮劑，夾嘴 剤來凋配無逵可注射的含水或含油 I浮液。無菌可注射的|g品士·^ β 、 也了以疋在無毒性非經腸可接 受之稀釋劑或溶劑中的盖菌 _ 幻…、固Τ /主射洛液或懸浮液，例如在 1，3-丙二醇中之溶液。在可接受的媒劑和溶劑中，可以使用 的是水、林格氏液和等張的氣化納溶液。此外，在傳統上 可使用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質。為了此一目 的’任何溫和的固定油都可以使用’包括單酸甘油醋或甘 油二酷。此外’發現在可注射物的製備中使用脂肪酸，如 油酸。 供直腸投藥之藥物使用的坐劑，可藉著將藥物與適當之 無刺激性賦形劑，諸如可可油和聚乙二醇混合來製備之， 其在常溫下固化，但是在直腸溫度下液化，並因此在直腸 中將會融化並釋放於該藥物。 O:\1O6\106749.DOC -139- 1330638 供口服使用的固體劑量形式可 ^括膠囊、錠劑、 散劑和顆粒。在這類固體劑量形 》 ’可將活性化合物盘 至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉 、 疋類的惰性稀釋劑混人。 這類劑量形式也可以包括惰性稀經 ° 稀釋以外的添加物質，就俊 在一般的慣例中’例如像硬脂酸錄 文鎮之類的潤滑劑。在膠囊' 錠劑和丸劑的案例中，劑量形诖 y 士式也可以含有緩衝劑。錠劑 和丸劑可額外地以腸衣膜來製備之。 供口服使用之液體劑量形式，可 括樂學上可接受之乳 劑、溶液、懸浮液、糖漿和町劑，含有在此項技藝中常用 的惰性稀釋劑，如水。這類組合物也可以包含佐:，如濕 潤劑、乳化劑和懸浮劑，以及增甜劑、調味劑和香料。.、 本發明之化合物也可以以微脂粒之形式投藥。如同此項 技藝中已熟知的，微脂粒通常衍生自碌脂類或其他脂質物 質。藉著將單-或多-層之水合液晶分散在含水介質中，形成 微脂粒。可以使用任何無毒性、生理學上可接受並可代謝， 能夠形成微脂粒的脂質。以微脂粒形式存在的本發明組合 物，除了本發明化合物之外，還可以含有穩定劑、防腐劑' 賦形劑及其類似物。較佳的脂質為天然和合成的兩種磷脂 類和墙脂酿膽驗（卵碌脂）。 形成微脂粒的方法是此項技藝中已熟知的。參見例如
Prescott編著，Methods in Cell Biology，第 XIV冊，Academic Press，New York，Ν·Υ. (1976)，第 33頁以下。 本發明化合物的一些較佳之劑量形式，揭示於美國專利 申請案第08/754,390號，於1996年11月21日以Lipari，L.A. O:\I06\I06749.DOC .140· 1330638
Al-Razzak，S. Ghosh和R· Gao之名提出申請，名叫 Pharmaceutical Composition，將其合併於此以作為參考。 本發明化合物較佳的劑量形式包括（&)按總溶液之重量 計，以從約1%到約50% (較佳的是從約5%到約3〇%)之含量 存在的式I化合物，和（b)按總溶液之重量計，以從約〇%到 約20% (較佳的是從約5%到約！ 〇%)含量存在之多氧基^蓖 麻油的溶液，存在藥學上可接受之有機溶劑中，其包括⑴ 按總溶液之重量計，以從約2〇%到約99% (較佳的是從約 30%到約7G% ;更佳較從約4G%到約65%)含量存在的油 酸，或⑻⑴按總溶液之重量計，以從約2〇%到約99% (較 佳的是從約30%到約70% ;更佳的是從約4〇%到約65%)含量 存在的油西义’與（2)按總溶液之重量計，以從約㈣到m (較 佳的是約1〇%)含量存在的乙醇或丙二醇或其混合物的混合 物。在本發明更佳的具體實施例中，將該溶液包膠於軟而 有彈性之明膠膠囊(SEC)令，或硬明膠膠囊中。 本發明最佳的組合物，包括⑷按總溶液之重量計，以大 約3〇%含量存在的式1化合物’和⑻按總溶液之重量計，以 大約㈣之含量存在之多氧基35!麻油的溶液，在藥學上 °接又之有機,合劑中，其包括⑴按總溶液之重量計，以大 約50%含量存在的油酸，鱼〜 按總 >谷液之重量計，以大約 1 〇%含量存在的乙醇的混人 σ物。在本發明最佳的具體實施 例將該冷液包膠於軟而有彈性之明膠膠囊中 硬明膠膠囊中，且兮：交油介— '液亦包含按總溶液之重量計’以從 約0 · 0 1 %到約0 〇 8 % (較佳 θ 1佳的疋钕總溶液之重量計，從約
O:\I06\106749.DOC 1330638 0.01%到約0.05%)之含量存在的抗氧
J机乳化劑（較佳的是BHT (丁基化之羥基甲苯））。 在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法 成份 重量％ 實例2B之化合物（自由鹼） 30 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基35蓖麻油（Cremophor® EL) 10 油酸，6321，NF 50 丁基化之羥基甲苯（BHT)，NF 0.01 上述組合物之製備： 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（499 9克）和乙 醇（100克）。將丁基化之羥基曱苯（(^丨克）裝入該槽中，並混 s直到該溶液澄清為止。將實例2B之化合物（3〇〇克）慢慢地 裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中加入 夕氧基3 5蓖麻油（1 0 〇克）並混合之。將所得的溶液填裝至軟 而有彈性之膠囊（0.333克溶液/SEC)中，得到1〇〇毫克實例 2B之化合物/SEC的劑量，或是0.667克/SEC，得到2〇〇毫克 實例2B之化合物/SEC的劑量。 在將本發明之化合物作為唯一活性醫藥製劑來投藥的同 時，也可以將其與一或多種免疫調節劑、抗病毒劑、其他 k感染劑或疫苗混合使用。可以與本發明化合物混合投予 的其他抗病毒劑，包括AL-721、/3干擾素、聚甘露乙酸酯、 反轉錄酶抑制劑（例如二脫氧胞嘧啶核苷（ddC ;沙西塔必 (zalcitabine))、二脫氧肌:y：(ddI;迪達諾信（dida_n〇sine))、 〇：\1 〇6\106749.DOC 、142- 1330638 BCH-189、AzdU、卡波菲（carb〇vir)、ddA、d4C、d4T (斯 塔谬定（stavudine))、3TC (拉米謬定（lamivudine))、 DP-AZT、FLT(氣胸腺核苷）、BCH_189、5_ 自素 _3，_,塞_ 二脫 氧胞嘧啶核苷' PMEA、雙-POMPMEA '易得謬定 (Zid〇VUdine)(AZT) ' 莕菲拉平（nevirapine)、迪菲如定 (delviridine)、MSA-300、楚菲定（trovirdine)及其類似物）’ 非-核苷反轉錄酶抑制劑（例如R82193、L-697,661、 BI-RG-587 (莕菲拉平），反轉錄病毒之蛋白酶抑制劑（例如 HIV蛋白酶抑制劑，像是律特納菲（rit〇navir)、3卜8959 (沙奎納菲（saquinavir))、SC-52151、VX-478、AG 1343 (内 非納菲（nelfinavir))、BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS ' DMP-323、DMP-450、ΚΝΙ·227、KNI-272、U-140690、 N-(2(R)-羥基-1(S)-氫茚基）-2(R)-苯甲基-4(S)-羥基 -5-(1-(4-(3-吡啶甲基）-2(S)-N’-第三-丁基羧醯胺基）-六氫吡 p井基））-戍炫酿胺（MK-639 ;印地納菲（indinavir))、5(S)-Boc_ 胺基-4(s)-羥基-6-笨基-2(R)-苯甲基己醯基-(L)-纈胺酸 -(L)-苯丙胺酸-嗎啉-4-基醯胺、1 -莕氧乙醢基-点·甲硫基-丙胺酸-(2S，3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1，3-嘍唑啶-4-第 三-丁 基醯胺（也就是 1-莕氧乙醯基 -Mta-(2S,3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-異 4 啉氧基乙醯基-冷-甲硫基-丙胺酸-(2S,3S)-3-胺基-2-羥基-4-丁醯基-1，3-嘧 唑啶-4-第三-丁基醯胺（也就是iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu) 及其類似物），HEPT化合物（L,697,639 ' R82150、U-87201E 及其類似物），HIV整合酶抑制劑（易特菲（Zintevir)及其類似 O:\106\106749.DOC •143· 1330638 物），TAT抑制劑（例如RO-24-7429及其類似物），膦醯基曱 酸三鈉' HPA-23、艾弗洛尼信（eflonithine)、肽T、網織素 (Reticulose)(核構蛋白）、安薩黴素（ansamycin) LM 427、三 甲翠賽特（trimetrexate)、UA00 1、三氮。坐核菩（ribavirin)、 α干擾素、歐色特諾素（oxetanocin)、歐色特諾素-G、赛可 巴特（cyclobut)-G、賽可巴特-A、ara-M、BW882C87、佛斯 卡内特（foscarnet)、BW256U87、BW348U87、L-693,989、 BV ara-U、CMV三株抗體、FIAC、HOE-602、HPMPC、 MSL-109、Tl-23、三福瑞定（trifluridine)、維達瑞必 (vidarabine) ' 飛西可非（famciclovir)、盤西可菲 (penciclovir)、阿賽可菲（acyclovir)、根西可菲 (ganciclovir)、卡斯特諾斯普明（castanospermine)、 rCD4/CD4-IgG 、 CD4-PE40 、 丁基-DNJ 、金絲桃素 (hypericin)、氧雜肉豆證酸、硫酸葡聚糖和多硫酸戊聚糖。 可以與本發明化合物混合投予的免疫調節劑，包括布普羅 明（bropirimine)、安普禮根（Ampligen)、抗-人類α干擾素抗 體、菌落刺激因子、CL246,738 ' Imreg-1、Imreg-2、二乙 基二硫代胺基曱酸鹽、介白素-2、α-干擾素、肌苷普倫諾 貝克斯（pranobex)、曱硫胺酸腦菲肽、胞壁醯基-三肽、 TP-5、促紅血球生成素、納崔酮（naltrexone)、腫瘤壞死因 子、々干擾素、7*干擾素、介白素-3、介白素-4、自體的 CD8 +輸液、α干擾素免疫球蛋白、IGF-1、抗-Leu-3A、自 體接種、生物刺激、體外的光泳現象、環孢多肽、納巴黴 素（rapamycin)、FK-5 65、FK-5 06 ' G-CSF、GM-CSF、高熱、 O:\106\106749.DOC -144- 1330638 異平諾信（iS0pin0Sine)、IVIG、HIVIG、被動免疫療法和白 疫苗的高度免疫。可以與本發明化合物混合投予的其他抗 感染劑包括異硫代羥酸五脒。各種HIV或AIDS疫苗中的任 何一個（例如 gpl2〇 (重組的）、Env2-3 (gP120)、HIVAC-Ie (gpl20)、gpl60(重組的）、vaxsynmvq (gpl6〇)、免疫_Ag (gpl60)、HGP-30、HIV-免疫原、p24 (重組的）、VaxSyn mv] (p24)均可以與本發明之化合物混合使用。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑為安薩黴素 427、無嗓吟核酸、ABPP、AI-721、卡瑞塞（carrisyn)、 as-i(h、阿佛醇（avarol)、阿易美松（azimex〇n)、秋水仙素、 化合物Q、CS-85 ' N-乙醯基半胱胺酸、（2-氧代p塞唑啶_4_ 缓鹽）、D_青黴素、二苯基内醯脲、EL_1〇、保紅血球生 成素、梭鏈孢酸、葡聚糖、HPA_23、人類生長荷爾蒙、羥 氯奎（hydroxchloroquine)、艾司卡登（iscador)、L-歐服洛沙 西（ofloxacin)及其他τ»奎諾_ (qUin〇i〇ne^生素、蘑茹多糖、 碳酸鋰、MM-1、單月桂脂、MTP-PE、納崔酮、神經營養 素（neurotropin)、臭氧、PAI、人參（panax ginseng)、己基可 可驗（pentofylline)、己酿)可可驗（pentohfyUhe)、肽τ、松 毬萃取物、聚干露乙酸酯、網織素、律多原（retr〇gen)、三 氮°坐核菩、核糖酵素（rib〇zymes)、rs_47、Sdc_28、石夕鎢酸 鹽' THA、胸腺體液因子、胸腺生成素（thym〇pentin)、胸 腺素片段5、胸腺素α i、胸腺刺激素（thym〇stimuUn)、 UA0(H '尿嘧啶核：y：、維生素B 12和伍伯謀袼（w〇bemug〇s)。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗真菌劑如 O:\106M06749.DOC -145 - 1330638 兩性黴素（amphotericin) B、氯三苯曱咪唑（clotrimazole)、 5-氟胞嘧啶（flucytosine)、氟可那唑（fiuconaz〇ie)、易錯可 那。坐（itraconazole)、飢多可那〇坐（ketoconazole)和制徽菌素 及其類似物。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗細菌劑，如 硫酸氣基輕丁基卡那黴素（amikacin)、阿際色黴素 (azithromycin)、西普洛薩素（ciprofi〇xacin)、特蘇洛薩素 (tosufloxacin)、克拉如色黴素（clarithromycin)、克風敏 (clofazimine)、乙烯二氨基二丁醇（ethambutol)、異煙骈 (isoniazid)、p比嗔醯胺（pyrazinamide)、利福必丁（rifabutin)、 利福平（rifampin)、鏈黴素和TLC G-65及其類似物。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗贅生物劑， 如α干擾素、COMP (環磷醯胺、長春新鹼、胺甲碟吟和脫 氫可的松）、鬼臼乙叉武（etoposide)、mBACOD (胺甲螺吟、 博菜黴素、阿黴素（doxorubicin)、環碗醯胺、長春新驗和地 塞米松）、PRO-MACE/MOPP (脫氫可體松、胺甲碟呤（〜/白 菲（leucovin)救援）、阿黴素、環碌醯胺、紅豆杉醇（tax〇i)、 鬼臼乙叉C /氮芥（mechlorethamine)、長春新驗、脫氫可的 松和普魯苄肼（procarbazine))、長春新驗、長春花驗、血管 抑制素（angioinhibins)、多硫酸戊聚糖、血小板因子4和 S P - P G及其類似物。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑為治療神經學疾 病的藥物，如肽T、咏醋曱酷（ritalin)'鐘、艾拉菲爾（eiavu)、 二苯乙内醢脲（phenytoin)、氦甲醯苯箪（carbamazipine) '慢 O:\106\106749.DOC -146· 1330638 心利（mexitetine)、肝素和阿拉伯糖胞芬及其類似物。 其他可與本發明化合物混合使用的製劑為抗-原蟲劑’如 丙硫°米°坐（albendazole)、阿際色黴素、克拉如色黴素、克林 達黴素、皮質類固醇、氨苯戚（dapsone)、DIMP、艾弗洛尼 信、566C80 ' 凡思達（fansidar)、呋喃唑酮（furazolidone)、 L，67 1,329、雷 σ坐如瑞（letrazuril)、甲硝’峻 (metronidazole)、巴龍黴素 '培佛薩素（pefloxacin)、戊烷脒 (pentamidine)、皮利崔欣（piritrexim)、伯氨卩奎（primaquine)、 乙氨喊咬（pyrimethamine)、生長激素釋放之抑制因子、螺 旋黴素、續胺°密咬（sulfadiazine)、三曱氧爷二氨嘴咬、 TMP/SMX、三甲翠赛特（trimetrexate)和WR 6026及其類似 物。 在與本發明化合物混合的抑制或治療HIV或AIDS之製劑 中，較佳的是反轉錄酶抑制劑，尤其是AZT (易得謬定）、 ddl (迪達諾定）、ddC (沙西塔必）、d4T (斯塔謬定）、3TC (拉 米謬定）、荅菲拉平、迪菲如定、楚菲定、PMEA、雙 -POMPMEA和 MSA-300。 與本發明化合物混合的抑制或治療HIV或AIDS之其他較 佳的製劑，特別是ABT-538 (律特納菲）及相關的化合物，揭 示在1996年7月30日公告之美國專利第5,541，206號，和1996 年2月13日公告之美國專利第5,491,253號’將其合併於此以 作為參考’ N-(2(R)-羥基](S)-氫茚基）_2(R)_苯甲基-4(S)-羥基_5-(卜（4_(3-吡啶甲基-)2(S)-N'-(第三-丁基羰醯胺）_六 氫p比畊基））-戊烧醯胺（也就是印地納菲）及相關的化合物，
O:\106\106749.DOC - 147 - 1330638 揭示在1993年5月12曰公告之歐洲專利申請案第541168號 和1995年5月9日公告之美國專利第5,413,999號，將其合併 於此以作為參考；N-第三-丁基-十氫·2-[2(κ)羥基_4•苯基 -3(S)-[[N-(2· ρ奎啉基羰基）_L_天冬醯胺醯基]胺基]丁 基]-(4aS，8aS)-異喳啉_3(S)_羧醯胺（也就是沙奎納菲）及相 關的化合物，揭示在1993年3月23日公告之美國專利第 5，196,438號，將其合併於此以作為參考；5(s) B〇c胺基 -4(8)-羥基-6-苯基-2(11)-苯甲基己醯基_(]1)_纈胺酸_(]1)_苯 丙胺酸-嗎啉-4-基醯胺及相關的化合物，揭示在1993年3月 17曰公告之歐洲專利申請案第532466號，將其合併於此以 作為參考；1-莕氧乙醯基-冷·甲硫基_丙胺酸_(2S，3S)_3_胺基 -2-羥基-4- 丁醢基· 1,3-嘍唑啶-4-第三·丁基醯胺（也就是卜 各氧乙酿基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)，5-異 p奎琳氧 基乙醯基-召_甲硫基-丙胺酸_(2S，3S)_弘胺基_2_羥基_4_ 丁 酿基-1，3-嘧唾啶_4_第三-丁基醯胺（也就是 iQoa-Mta-Apns-Thz-NHtBu)及相關的化合物，揭示在1992 年6月17日公告之歐洲專利申請案第490667號，和Chem. Pharm. Bull.妞（8) 2251 (1992)中，將其合併於此以作為參 考；[lS-nRIRyjSq-Ni-OQKl，】-二甲乙基）胺基]幾 基](2-甲丙基）胺基]-2-經基-1-(苯甲基）丙基]_2_[(2_·4 P林基 羰基）胺基]丁烷二醯胺（也就是SC-52151)及相關的化合 物，揭示於1992年5月29日公告之PCT專利申請案第 W092/08701號’以及1993年11月25曰公告之PCT專利申請 案第W093/23368號中’將其合併於此以作為參考； O:\106\106749.DOC •148· 1330638
(也就是VX-478)及相關的化合物，揭示在1994年3月17曰 公告之PCT專利申請案第WO94/05639號中，將其合併於此 以作為參考；
(也就是DMP-323)或 (也就是DMP-450) 及相關的化合物，揭示於1993年4月15曰公告之PCT專利 申請案第WO93/07128號中，將其合併於此以作為參考；
(也就是AG1343 (内非納菲））, O:\106\106749.DOC -149- 1330638 揭示在1995年4月13曰公告之PCT專利申請案第 WO95/09843號，以及1996年1月16日公告之美國專利第 5,484,926號中，將其合併於此作為參考；
(也就是 BMS 186,318) 揭示於1994年1月26日公告之歐洲專利申請案第580402 號中，將其合併於此以作為參考；
(也就是 SC-55389a) 揭示在人類反轉錄病毒及相關感染的第二次全國會議， (Washington，D.C·，1月 29 日至2月 2日，1995 年）88會期； 以及
O:\106\106749.DOC -150- 1330638 (也就是BILA 1096 BS)和相關的化合物，揭示在1993年9 月15日公告之歐洲專利申請案$ 560268號中，將其合併於 此以作為參考；以及
OH
(也就是U-140690)和相關 的化合物，揭示於1995年11月16日公告之PCT專利申請案第 W095/30670號中，將其合併於此以作為參考；或上述任何 一者之藥學上可接受的鹽。
在最佳的組合中，本發明化合物與律特納菲混合一起投 予。這樣的組合對於抑制人類的HIV蛋白酶是特別有用的。 這樣的組合對於抑制或治療人類的HIV感染也是特別有用 的。當在這樣的組合中使用本發明化合物時，可以分開劑 量之形式，以相同或不同次數來投予本發明化合物，或是 將它們調配成含有兩種化合物的單一組合物。 當與本發明化合物一起投予時，律特納菲對本發明之化 合物的藥物動力學產生了改善（也就是增加半衰期、增加昇 高血漿濃度的時間、增加血液中含量）。 律特納菲較佳的劑量形式包括（a)供口服使用之液體劑量 形式，如同在1996年1月19曰公告之美國專利第5,484,801 號中揭示的，將其合併於此以作為參考，（b)包膠的固體或 O:\106\106749.DOC -151 - 1330638 半-固體之劑量形式，如同在1995年3月23曰公告之pcT專利 申請案第WO95/07696號和1995年3月13曰提出申請之美國 專利序列第08/402,690號中所揭示的，將其合併於此以作為 參考，以及（c)包膠之固體劑量形式，如同在1995年4月13 日公告之PCT專利申請案第W〇95/09614號和1996年9月24 曰公告之美國專利第5,559，158號，將其合併於此以作為參
考。 M 律特納菲較佳之劑量形式的其他實例，揭示於美國專利 申請案第08/754,390號，於1996年11月21日以Lipad，L A Al-Razzak，S. Ghosh和R. Gao之名提出申請，名叫 Pharmaceutical Composition，將其合併於此以作為參考。 律特納菲的較佳組合物包括（a)按總溶液之重量計，以從 約1 %到約30。/。（較佳的是從約5%到約25%)之含量存在的律 特納菲，和（b)按總溶液之重量計，以從約〇%到約2〇% (較 佳的疋從約5%到約1〇%)含量存在之聚氧基35蓖麻油的溶 液，在藥學上可接受有機溶劑中，其包括（i)按總溶液之重 置計’以從約15❶/。到約99。/。（較佳的是從約30%到約7〇% ;更 佳的是從約40%到約65%)之含量存在的油酸，或（ii)(1)按總 洛液之重量計，以從約】5%到約99% (較佳的是從約30%到 約70% ;更佳的是從約4〇%到約65%)之含量存在的油酸，與 (2)按總溶液之重量計，以從約〇%到12% (較佳的是約 之含量存在的乙醇或丙二醇或其混合物的混合物β在本發 明最佳的具體實施例中，將該溶液包膠到軟而有彈性之明 膠膠囊（SEC)，或硬明膠膠囊中，且該溶液也可以包含按總
O:\J06M06749.DOC -152- 1330638 溶液之重量計，以從約〇 01%到約〇 〇8% (較佳的是按總々 液之重量計，從約〇.〇1%到約〇.〇5%)之含量存在的抗氧化^ (較佳的是BHT (丁基化之羥基甲苯））。 在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法。 成份 重量％
律特納菲（自由驗） 2 乙醇（USiP，200標準強度） 1 多氧基35蓖麻油（Cremophor® EL) 5
油酸，6321，NF 65 丁基化之羥基甲苯（BHT)，NF 〇.〇! 上述組合物之製備：
以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（649.9克）和乙 醇（1 〇〇克）。將該混合物加溫至大約33。(： （29-3 7°c )，並保 持在该溫度下。將丁基化之羥基曱苯（〇_丨克）裝入該槽中， 並混合直到該溶液澄清為止。將律特納菲（2〇〇克）慢慢地裝 入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中加入多 氧基3 5蓖麻油（5 〇克）並混合之。中斷加熱並容許該溶液冷卻 至周圍溫度（20-30°C )。將所得的溶液填裝至軟而有彈性之 膠囊（〇.5克溶液/SEC)中，得到1 〇〇毫克律特納菲/SEc的劑 里，或是1.0克/SEC，得到200毫克律特納菲/SEc的劑量。 成份 重量％ 律特納菲（自由驗） 2 〇 乙醇（USP，200標準強度） 1〇 多氧基35蓖麻油（Cremophor® EL) 1 〇 O:\106\106749.DOC • 153 - 1330638 油酸，6321，NF 6〇 丁基化之羥基甲笨（ΒΗΤ)，NF 〇.〇! 上述組合物之製備： 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（599.9克）和乙 醇（1 〇〇克）。將該混合物加溫至大約33(29-37°C )，並保持 在該溫度下。將丁基化之羥基曱苯（〇1克）裝入該槽中，並 混合直到該溶液澄清為止。將律特納菲（2〇〇克）慢慢地裝入 該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該槽中加入多氧 基35蓖麻油（1〇〇克）並混合之。中斷加熱並容許該溶液冷卻 至周圍溫度（20-3CTC )。將所得的溶液填裝至軟而有彈性之 膠囊（〇.5克溶液/SEC)中，得到100毫克律特納菲/SEC的劑 里，或疋1.0克/SEC，得到200毫克律特納菲/SEc的劑量。 包含律特納菲和式I化合物之較佳單一劑量形式的實 例，揭不於美國專利申請案第〇8/754,39〇號，於1996年u 月 21 日以 Lipan，l.A. Al-Razzak，S. Ghosh和 R. Gao之名提 出申凊名叫Pharmaceutical Composition，將其合併於此 以作為參考。 包含律特納菲和式Ϊ化合物之單一劑量形式的較佳組合 包括（a)按總溶液之重量計，以從約} %到約3(較佳 之疋=5%到約25%)之含量存在的律特納菲，和按總溶液 人曰量。t以從約1%到約50%(較佳的是從約5%到約4〇%) 、子在的式1化合物的混合物’與（b)按總溶液之重量計， :乂大約ίο%含量存在之聚氧基35藥麻油的溶液在藥學上 °接又有機>谷劑中’其包括⑴按總溶液之重量計以從約
O.\I06\106749.DOC -154 - 1330638 】〇%到約88% (較佳的是從約4〇%到約65%)之含量存在的油 酸，與（ii)按總溶液之重量計，以大約1〇%含量存在的乙醇 的混合物《在本發明最佳的具體實施例中，將該溶液包膠 到軟而有彈性之明膠膠囊（SEC)，或硬明膠膠囊中，且該溶 液也可以包含按總溶液之重量計，以從約〇 〇1%到約〇 〇8% (較佳的是按總溶液之重量計，從約〇 〇1%到約〇 〇5%)之含 量存在的抗氧化劑（較佳的是BHT (丁基化之羥基甲苯））。
在下文中提供這類組合物之實例及其製備方法。 律特納菲（自由驗） 5 實例2B之化合物（自由鹼） ％ 乙醇（USP，200標準強度） 1〇 多氧基 3 5 Μ 麻油（Cremophor® EL) 1 〇 油酸，6321，NF 45 丁基化之羥基曱苯（BHT)，NF 〇.〇! 成份 重量％ 律特納菲（自由驗） 15 實例2B之化合物（自由驗） 15 乙醇（USP，200標準強度） 1〇 多氧基35蓖麻油（Cremophor® EL) 1 〇 油酸，6321，NF 50 丁基化之羥基曱苯（BHT)，NF 0.01 O:\106\106749.DOC •155- 1330638
成份 重量％ 律特納菲（自由鹼） 15 實例2B之化合物（自由鹼） 15 乙酵（USP，200標準強度） 多氧基3 5說麻油（Cremophor® EL) 10 5 油酸，6321，NF 55 丁基化之羥基曱苯（BHT)，NF 0.01 上述組合物之製備： 以氮氣吹掃混合水槽。在該槽中混合油酸（549 9克）和乙 醇（1〇〇克）。將丁基化之羥基曱苯（01克）裝入該槽中，並混 合直到該溶液澄清為止。將律特納菲（i 5 〇克）慢慢地裝入該 槽中’並混合直到該溶液澄清為止。 將實例2B之化合物（150 克）慢慢地裝入該槽中，並混合直到該溶液澄清為止。在該 槽中加入多氧基35蓖麻油（1〇〇克）並 混合之。將所得的溶液 填裝至軟而有彈性之膠囊（1.〇克溶液/SEC)中，得到律特納 菲和實例2B之化合物各15 0毫克/SEC的劑量。 成份 重量％ 律特納菲（自由鹼） 15 實例2 B之化合物（自由驗） 5 乙醇（USP，200標準強度） 10 多氧基35蓖麻油（Cremophor® EL) 10 油酸，6321，NF 60 丁基化之羥基甲苯（BHT)，NF 0.01 以單一或分開之劑量投予人類或其他哺乳動物宿主之律 O:\106\106749.DOC •156· 特納菲（與本發明化合物一起投予）的每日總劑量，可以是例 如.從約0.001到300毫克/每公斤體重每天的含量，較常見 的是0.1到1 0毫克律特納菲。劑量單位組合物可含有這類劑 量的幾分之一，以便製造每日劑量。 在含有律特納菲和實例23化合物之混合物的組合物中， 律特納菲和實例2B化合物之比例（重量/重量）的範圍，是從 約1:16到約5:1 (較佳的是從約i <到約3:1)之間。
在其他最佳的組合中，將本發明化合物與律特納菲及— 或多個反轉錄酶抑制劑（較佳的是一或多個選自包括Αζτ (易得謬定）' ddi (迪達諾定）、ddc (沙西塔必）、d4T (斯塔 w定）和3TC (拉米謬定）的化合物）—起投予。這類組合對於 抑制或治療人類的HIV感染是特別有用的。當在這類組合中 使用時，本發明化合物和律特納菲，以及一或多個反轉錄 -每抑制η丨可以分開製劑之形式，以相同或不同的次數來 投予，或是將它們調製成含有兩或多個化合物的組合物。
特佳的治療組合包括與律特納菲、ΑΖΤ和3Tc混合在一起的 式1化合物（尤其是實例2B之化合物）。 將會瞭解到可與本發明化合物混合，用來抑制、治療或 預防娜S或HIV感染的製劑，並不限於上文列舉的那些， 但是原則上包含任何可用來治療或預防卿或㈣感染的 當混合投藥時，可將治瘅麻丨査 J打〜縻澍凋製成以相同次數或不同次 數給予的分開組合物，或是以單— 之形式來給予的 治療劑。
O:\lO6\106749.DOC -157- 1330638 月*J文是本發明的主要說明 里不企、圓將本發明 已揭示之化合物中。企圖將對熟諳 化和改變舍合力*总 贫者而έ ’明 文身包3在本發明的範圍和性利範圍中將其加以定義。 内，在 附錄的 限制在 顯的變 t請專
O:\106\106749.DOC -158 -
< S

Claims (2)

1330638 ，十、申請專利範圍：
第096136647號專利申請案 、 .中文申請專利範圍替換本(99年7月）
R5 與下式化合物或其鹽或經活化之酯類衍生物反應： Ο Li OH 其中心和R2分別選自由Cl_C6烷基、C3_C8環烷基 烧基和CcCi2芳基Cl-C6烷基所組成之群； R3為cvc6烧基、羥c〗_c6烧基或c3_c8環烷基Ci_c6燒基； R·4為Cs-Cu芳基或含有一或多個選自〇、N及S之雜原子 之C3-C7雜環；
R5為
123853.990715.doc 1330638 d) e) f)
g)
义 N^^N—R6
h) i) ώ 〇H 或 N—Re 其中n為1、2或3，m為1、2或3，„1，為，乂為〇、8或 νη，γ為 _ch2-、-〇-、-s-或-n(r6)_，其中 R6為氫、Ci_C6 烧基、C3-C8環烧基、C3-C8環烧基C〗-C6烧基、C6-C12芳基 或C6-C〗2芳基CVC6烧基’ Y"為-CH2-或-N(R6")-，其中R6” 為氫、CVC6院基、（：3-(：8環烷基、C3-C8環烷基CVC6烧基、 C6-C12芳基或C6-C12芳基烷基，Y'為-N(R6，）-，其中 «V為氫、CVC6烷基、c3_c^烷基、c3_c8環烷基Ci_c6 烧基、C6-C12芳基或c6-c12芳基（：丨-(：6烧基，且z為〇、S或 NH ； 123853-990715.doc •2- 丄训〇兆 且 L丨係選自由以下所組成之群： a) -0-， b) -S- ’ c) -N(R7)-，其中r7為氫 C3-C8環烧基c「C6烷基 Cl_C6炫*基、〇3-(：8環烷基或 cO-O-Ci-C,。伸烷基 _，
e) -S-Ci-CiQ 伸烧基 _， f) -Si^C^-CVC!。伸烧基·， ghSCOh-Ci-Cio伸燒基·， W-NdhCVCw伸烷基_，其中I如同上文之定義 i) -Ci-Ciq伸烧基-〇-， j) -Ci-Cio伸烧基-S- ’ k) -C!-Ci〇伸烧基-N(R7)- ’其中如同上文之定義 l) -CVCu伸烷基’及 m) -C2-C1()伸稀基。 2.如申請專利範圍第1項之方法， 該方法包括使下式化合物：
與下式化合物或其鹽或經活化之酯類衍生物反應： 123853-990715.doc 1330638 ΟΆη 其中Ri和R2分別選自由C〗-C6炫基、〇3_匸8環炫基Ci-C6 烷基和c6-c12芳基C^-Ce烷基所組成之群； R3為CVC6烷基'羥CVC6烷基或c3-c8環烷基Ci-C6烷基； R5為
其中η為1、2或3，X為0、S或NH，且 Υ為-Ο-或-Nd)-，其中Re為氫、Ci_C6烷基、C3_Cyt烷基、 c3-c8環烧基Cl-C6院基、C6_Ci2芳基或c6_c〗2芳基Ci_c& 基，且
L,係選自由以下所組成之群： a) _0_， b)-S- ’ c) -N(R7)- ’ 其中 R?為氣、 〇3_〇8線炫基 dhO-CVCw 伸烷基 _， e) -S-Ci-Ci。伸烧基-， C1 -Cg统基、
f) -SCOhCi-C〗。伸燒基、 g) -SCOh-CrCw伸燒基 h) -NiRd-Ci-Cw伸燒基 i) -CVC】。伸烷基-〇_， 其中r7如同上文之定義 j) -CVC,。伸烷基 , 123853-990715.doc -4. 13.30638
10-Ci-Cio伸院基-N(R7)-，其中r7如同上文之定義， l) -CVC^o伸院基，及 m) -C2-C1G伸稀基。 3..如申請專利範圍第2項之方法，其中心及化為C6_Ci2 芳基CVC6烷基，R3為d-C6烷基，R4為c6_Ci2芳基， 且Li為-〇-C】-C1()伸烧基-。 4_如申凊專利範圍第2項之方法，其中Ri及I為苄基，或 心為苄基且I為異丙基，&為Ci_Q烷基，&為視情況 經取代之2,6-二甲基苯基，該取代基係選自由Ci_C6烷基 及鹵素所組成之群，LlS_〇_CH2_，n為1或2, χ為^ 或 S ’ 且 Υ 為 _CH2-或-ΝΗ-。 5. 如申請專利範圍第2項之方法，其中^2為节基， 心為CA烧基，以為2,6_二甲基苯基，^為_〇·^-， π為1或2’X為〇或S，且γ為_NH_。 6. -種製備式！ '合物或r其藥學上可接受之鹽之方法， OH r2 ο (I) 該方法包括使下式化合物： 123853-990715.doc
ΝΗ, 與下式化合物或其鹽或經活化之酷類衍生物反應 1330638 HO
r5 其中1^和112分別選自由cvc6烷基、c3-c8環烷基cvc6 烷基和C6-C12芳基(^-(：6烷基所組成之群； 113為CVC6烷基、羥CVC6烷基或C3-C8環烷基CVC6烷基； R4為C6-C12芳基或含有一或多個選自Ο、N及S之雜原子 之C 3 _ C 7雜壞， R5為 X a) \(叫」
Y γ b) z d) e) 0 -(CH2)巾 C)
z '(CH2)m. XI /Y. 、(CH2)m.
123853-990715.doc -6- 13,306.38
ΌΗ 或 其中η為1、2或3，爪為i、2或3，m，為，又為〇、^ νη ’ γ為-Ch2_、·〇_、_s 或_N(R6)_，其中 &為氫、 烷基、c3-c8環烷基、c3_c8環烷基Ci_c6烧基、〇6(：12芳4 或匸6-(：12芳基Cl_C6烷基，γ"為·，其中以 為氫CVC6烷基、c3-c8環烷基、c3-c8環烷基（：「(：6烷基 c6-c12芳基或 c6_Ci2芳基Ci_c6烷基，γ，為-N(R6,)，其 4 R6’為氫、CVC6烷基、c3_c8環烷基、C3_C8環烷基Ci C ’元基C6 C〗2芳基或C6-C丨2芳基C丨-C6烷基，且z為〇、S邊 NH ； 且 L1係選自由以下所組成之群. a) - 〇_ ’ b) -S·， C「C6烧基、C3-C8環炫•基或 c) -N(R7)- ’其中r7為氣 c3-c8環烷基Cl_C6境基 cO-O-CVCw 伸院基 _， e) -S-C^-C!❶伸燒基_， 123853-990715.doc 1330638 f) -SCCO-CVCw 伸烷基-， g) -S(0)2-Ci-Ci〇伸烧基-， 伸烧基其中r7如同上文之定義， i) -Ci_Ci〇伸炫基-Ο - ’ j) _Ci-Ci〇伸炫基-S- ’ JO-Ci-Cio伸炫基-Nd)-，其中r7如同上文之定義， 1) -Cl-ClQ伸炫基’及 nO-C^-C!。伸烯基。 7.如申請專利範圍第6項之方法， 該方法包括使下式化合物：
與下式化合物或其鹽或經活化之酯類衍生物反應：
其中R^R2分別選自由Cl_C6烷基、C3-C8環烷基CVC6 烷基和C6-C12芳基Ci-Ce烷基所組成之群； Κ·3為C〗-C6烷基、羥C〗-C6烷基或C3-C8環烷基C〗-C6烷基； R 4 為 C 6 * C 1 2 方基，
R5為 ·‘川 ，其中n為1、2或3，X為Ο、S或NH，且 123853-990715.doc 1330638 Y為-Ο-或-N(R6)-’其中R為 ’’、、氧、CVCg燒基、c3-c»環其 c3-c8環烷基Cl-C6烷基、c 8%烷基、 基且 12方基或C6-C〗2芳基(^•匕烷 Li係選自由以下所組成之群· a) -0-， b) -S-，
c)-N(R7)- ’其中r7為氡、Ci_c6烷基 〇3-0：8環烧基crC6烷基， (O-O-C^-C^o伸烧基-， O-S-CfCi。伸燒基_， f) -scoyCi-c!。伸烧基_， ghscoh-Ci-Cw 伸烷基 _ lO-NCRJ-CVC,。伸烷基_ i) -Ci-Ci〇伸燒基-〇-， j) -Ci-Ci。伸烧基-S-，
C3_C8環烷基或 其中R7如同上文之定義 lO-CrCw伸烷基-N(R7)-，其中心如同上文之定義 1) -G-Cw伸烷基，及 m)-C2-C1()伸烯基、 =申請專利範圍第7項之方法，其令R丨及化為C6_Ci2 芳基烷基，113為Cl-C6烷基，心為〇6<12芳基， 且Li為-O-Ci-C^。伸炫基-。 9·如申請專利範圍第7項之方法，其中心及心為节基，或 Ri為苄基且R2為異丙基，1為Cl-C6烷基，心為視情況 經取代之2,6-二甲基苯基，該取代基係選自由Ci C6炫基 ^3853-990715^ 1330638 及鹵素所組成之群，L!為-0-(：112-，η為1或2，X為Ο 或 S，且 Υ 為-CH2-或-ΝΗ-。 1 0.如申請專利範圍第7項之方法，其中R,及R2為苄基， R3為C1 -C6棍#基’ R4為2，6-二甲基苯基’ L!為-O-CH〕- ’ η為1或2，X為Ο或S，且Y為-ΝΗ·。
123853-990715.doc -10-
TW96136647A 1996-11-21 1997-02-13 Process for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds TWI330638B (en)

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