TWI246422B - DNA-cleaving antitumor agents - Google Patents

Description

1246422 A7 ___B7

五、發明説明（J 發明背景 發明領域 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明大體上係關於供癌治療用的方法及化合物。較 特的-一個體現係關於D N A相互作用化合物之使用，該 DN A相互作用化合物會與D N A結合並且在D N A的存 在下經歷一系列的化學反應產生可切割D N A的反應中間 物。 相關技藝的簡述 在1 9 7 2年，Robert Bergman及合作夥伴證實經取代 的3 —己烯一 1，5 —二炔之氣相熱重排（1A/1B， 圖· 1)，並且建議1，4 —二脫氫苯2在這個方法中爲 中間物（Jones and Bergman, 1972)。單一 1，4 —二脫氫 苯中間物存在的間接證據乃是由溶液相C I D N P試驗所 提供，該中間物產生經取代的苯產物3 (Lockhanand Bergman，1981) 。Bergman的原始發現由整個抗腫瘤抗生素 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 種類探究的觀點來看有增加的額外重要性，該抗生素以 calicheamicin Τι1 作爲示範（如 4 (圖 2 )所示，Lee, 1 9 8 7 )，其透過烯二炔核心的Bergman環化作用產生1 ，4 -二脫氫苯中間物發揮其之有效力的細胞毒性效果。 這二價基從D N A核糖主幹取得氫導致D N A股裂解（ Hangeland, 1 9 9 2 )。 雖然無環的儲二炔達到B e r g m a η環化發生很簡單，但是 要達到Bergman環化所需的溫度高於生理上發生Bergman環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 一 •4- 1246422 A7 B7 五、發明説明（2) 化所需的溫度，受束縛的合成烯二炔在生理條件下可環化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Nicolaou，Dai，Tsay，Estevez，and Wrasidlo，1 992 )而產生 可切割D N A之二價基，許多上述的反應性烯二炔業已被 言史言f，一合成及評估生物活性（Grissom, Gunawardena， K1 ingberg，and Huang，1996)。最近，Bergman環化合成上 的用途主要業已由Grissom探究，Grissom將經取代的3 —己 烯一 1，5 —二炔類及經取代的1，2 —二乙炔苯類的 Bergman環化所產生的1，4 —二脫氫苯中間物應用於其後 的自由基反應中快速地形成多環化合物（Grissom，Calkms, Huang, and McMillen, 1994 ) o 仿造 neocarzinostatin 發色團（Edo，1985) ( 5，圖 3 ) 的推定的D N A股裂解化學的1，4 一二烯一 5 —炔類相 關的可產生二價基的環化作用業已由Myers及合作夥伴所探 究（Myers，1 9 89 )。這些工作者發現烯炔丙二烯6遭受放 熱作用轉變成α， 3 —二脫氫甲苯中間物7，該中間物7 可自1，4 一環己二烯取得氫生成甲苯（8)或與環己二 烯基結合生成加合物9 (圖4 )。此Myers環化作用在具有 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在生理條件下切割D N A的可證實的能力的簡單可產生二 價基的化合物設計場合中業已被許多工作者利用（

Nicolaou，Maligers，Shin and Deleon，1990) 。Myers環化作 用業已由Grissom ( Grissom，Klingberg，Huang，and Slattery， 1997)及 Wang ( Wang，Wang，Tarli，and Gannet，1996)應用 於合成多環分子的構成場合中。

Schmittel及合作夥伴（Schmittel等人，1 9 9 5 )及其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -5- 1246422 A7 _B7___ 五、發明説明（3) 他人（Gill man等人，1995)業已報告烯炔丙一·1〇 之熱環化作用的反常產物12， 13及14(圖5) °上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 述產物在烯炔丙二烯取代基R，R 1或R 2是大基團的場合 中，發一步斷定。在上述場合中，烯炔丙二烯遭受環化作 用變成苯並富瓦烯二價基中間物1 1，該中間物之命運乃 取決於取代基之本性。Schmittel業已證實：遭受此C 2 — C 6環化反應的烯炔丙二儲能夠切割D N A，适也許是由於 氫原子被二價基1 1取得的結果（Schmittel，Maywaid，and Strittmatter, 1997 )。 不管烯二炔類及烯炔丙二烯的化學的約定（合成的及 生物的），這些系統的雜原子取代的變異體沒有被廣泛地 探討。Moore (Moore, 1992)業已發現從環丁烯酮1 5的熱 分解所產生的烯炔烯酮1 6，透過二價基中間物1 7得到 醌1 8 (圖6 )。這些環丁烯酮也顯示切割D N A之能力 ，這也許是因爲二價基中間物從D N A骨幹取得氫原子的 能力之緣故（Sullivan，1994) 。Padwa(Padwa，1993)及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N a k a t a n i ( N a k a t a n i, 1 9 9 4 )業已利用選擇性途徑得到細炔烯 酮，該烯酮業已被發現透過二價基中間物得到經環芳香化 的產物。 1 和經合氧基取代的烯炔丙二烯系統相反，少數的經氮 雜取代的烯二炔或烯炔丙二烯在吾人硏究之前業已被報告 。Wang及合作夥伴業已報告設法使腈（1 9，圖7 )受到 氮雜—Myers環化作用的嘗試已失敗（Wang，Wang，and Sattsangi, 1 996 ) 。Gillman及合作夥伴業已報告相關的2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1246422 A7 B7 五、發明説明（4) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丙二烯基氰苯的類似發現（Giliman and Heckhoff，1 996 )。 最近，Wang及合作夥伴業已展示烯酮亞胺2 0產生由氮雜 —Myers環化作用（2 1 )及C2— C6環化作用（22 )兩 栅-的產物（圖 8 )( Shi and Wang，1 998 )。 發明梗槪 烯二炔，烯炔丙二烯及二丙二烯之新式氮雜衍生物的 合成法及用途被描述於在本說明書中。本說明書中的 ''氮 雜衍生物〃意指氮雜烯二炔，氮雜烯炔及氮雜二丙二烯。 上述氮雜衍生物有產生新式反應中間物的潛力，因而可擔 任在上述中間物的硏究中的重要工具。此外，這些相同的 中間物可被利用來影響核酸股裂解，因而可擔任新式種類 的抗腫瘤或抗病毒化合物的彈頭。 在一體現中的氮雜烯二炔衍生物具有如下通式：

N

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該母體結構乃包括以共價鍵與二個炔基連結的亞胺。 各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置上。任何乙 種一般已知的取代基可被置於該母體結構上，只要產生的 化合物乃相對的安定。 母體結構也可被製成具有如下母體結構的亞胺鐵離子 (即母體結構的鹽）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1246422 A7 B7 五、發明説明（5)

各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置上。任 何乙種一般已知的取代基可被置於該母體結構上，只要產 生的化合物乃相對的安定。氮原子被質子化，烷基化或倂 入環系統中。 在另一體現中氮雜烯二炔衍生物具有如下異構的母體 結構： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 異構的母體結構中的每一個乃包括以共價鍵與炔基及 炔丙基連結的亞胺在內。上述基團可如上所述的與氮或碳 之一連接。各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4·規格（210X297公釐） -8- 1246422 A7 B7 五、發明説明（6) 上。任何乙種一般已知的取代基可被放置於該母體結構上 ，只要產生的化合物乃相對的安定。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 母體結構也可被製成具有如下結構的亞胺鏺離子（即 母結構的鹽）：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置上^任 何乙種一般已知的取代基可被放置於該母體結構上，只要 產生的化合物乃相對的安定。氮原子被質子化，丨完基化或 倂入環系統中。 在一體現中氮雜烯炔丙二烯衍生物具有如下異構的母 體結構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X29*7公釐） -9- 1246422 A7 B7 五、發明説明（7)

R R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異構的母體結構中的每一個乃包括以共價鍵與炔基及 丙二烯基連結的亞胺在內。該基團可如上所述的與氮或碳 之一連接。各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置 上。任何乙種一般已知的取代基可被放置於該母體結構上 ，只要產生的化合物乃相對的安定。 母體結構也可被製成具有如下結構的亞胺鑰離子（即 母體結構的鹽）：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置上°任 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -10- 1246422 A7 B7 五、發明説明（8) 何乙種一般已知的取代基可被放置於該母體結構上，只要 產生的化合物乃相對的安定。氮原子可質子化，烷基化或 倂入環系統中。 一在一體現中氮雜二丙二烯衍生物具有如下通用結構：

R

R 母體結構乃包括以共價鍵與二個丙二烯基團連結的亞 胺在內。各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置上 。任何乙種一般已知的取代基可被放置於該母體結構上， 只要產生的化合物乃相對的安定。 母體結構也可被製成具有如下結構的亞胺鑰離子（即 母體結構的鹽）：

R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

/ R <

R

R 各式各樣的取代基可連接到母體結構的R位置上。任 何乙種一般已知的取代基可被放置於該母體結構上，只要 產生的化合物乃相對的安定。氮原子被質子化，烷基化， 或倂入環系統中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -11- 1246422 Α7 Β7 五、發明説明（9) 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物是具有由如上述的 氮雜衍生物所組成的二聚的或齊聚的結構的化合物。R取 代基R 1，R 2，R 3或R 4中的任何乙者可被用來使上述化 含1¾逄' 結在一起。''二聚的"結構意指化合物其中二個相 同的結構乃接合在一起者。''齊聚的〃結構意指化合物其 上有二個以上具有相同的或不同的結構的化合物乃連接在 一起者。個別的氮雜衍生物可由連結基連接在一起。 氮雜衍生物可在癌及其他增生性疾病的治療場合中使 用。此外，上述氮雜衍生物可用於其他疾病情況（如病毒 及細菌感染）中。上述的氮雜衍生物可被充作螢光染料使 用，根據其所涉及的二價基化學，上述化合物可用於下列 物質的製造場合中：不褪色染料螢光材料（如塑膠及作爲 供下I S Η及流動血球計數法用的生化探針）。同樣地根 據上述氮雜衍生物在非常溫和的條件下所生成的二價基中 間物，上述氮雜衍生物可被用作基團反應（包括聚合反應 )的起始劑。 在氮雜衍生物的臨床上的應用被允許的場合中，必須 將錯合物製成適合指定應用的藥學組成物。 通常，氮雜衍生物的合成乃藉由以親電子化合物使亞 胺起作用的方式予以實現。亞胺類可藉由以親核的胺衍生 物使羰基化合物（例如酮或醛）起反應予以製成。以親核 的胺使羰基起反應也可被用來製造身爲亞胺鐵鹽類的氮雜 衍生物。 吾人咸信上述化合物由切割核酸顯示出細胞毒性效果 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1246422 ____ B7 五、發明説明（1(j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。當以氮雜衍生物處理核酸時，核酸與氮雜衍生物的相互 作用會使衍生物遭受氮雜Bergman型反應。吾人咸信氮雜 Berg man反應會產生二價基。吾人咸信此二價基與核酸起相 互节肝會造成核酸股裂解。此相互作用機制可用於癌，病 毒感染或細菌感染的治療場合中。 本發明的其他及進一步的觀點，特徵，益處及優點從 爲了揭露而提供的本發明合宜體現之下列描述中將明瞭。 圖示的簡述 職是之故，重要事項一其中，本發明之前述特徵，優 點及目的，以及將變得明白之其他種種乃被達成且可被詳 細如悉（本發明之更詳盡解說乃簡要地摘錄如前）者，可 藉由某些體現予以實現，該體現乃被解說於附屬之圖示內 。這些圖示構成本說明書的一部份。待提及的是（然而） :附屬之圖示示範了本發明之合宜體現，因而不被考慮限 定其之範圍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合宜體現之詳述 烯二炔類，烯炔丙二烯類，及二丙二烯類之新式氮雜 衍生物之合成及用途乃在本說明書中予以描述。適當構築 的氮雜衍生物可遭受熱反應而產生二價基中間物。吾人咸 信：氮雜衍生物遭受產生上述二價基之反應的傾向及上述 二價基中間物遭受自由基原子取得反應或其他會導致 D N A股裂解的反應的容易性乃取決於在起始的烯二炔， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 1246422 1

A7 B7 五、發明説明（d 烯炔丙二烯或丙二烯前質中的氮原子位置以及取代基的本 質。氮雜Bergman環化作用有遠比對應的Bergman環化作用 容易發生的優點。因此，上述氮雜衍生物或許可以在生5里 條一件下—誘發D N A股裂解。 在一體現中，氮雜衍生物具有如下結構A : (A) 其中R1及R4乃獨立的是： 具有如下結構的經取代的乙炔基： •R5 具有如下結構的經取代的丙二烯基 R5、 R6 R7 具有如下結構的經取代的炔丙基·· 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 環院

基，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，烷基 c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） -14- 1246422 A7 --------B7_ 五、發明説明（θ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} C 4 )方基，經丨兀基，經取代的經院基，院基竣酸衍生物 烯基羧酸衍生物，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞硕， 砸，雜環取代基，或其中R 5，R 6及R 7可與本身聯合或 互10聯'合形成9 一 2 6節之環； 或者，R1或R4之一乃獨立的是： 鹵素，擴酸酯，院基，或 具有如下結構之經取代的烯基：

缝濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5，及R6乃如先前所定義，R2。，R21，及R22 乃獨立的是氫，鹵素，羧酸衍生物，磺酸酯衍生物，磷酸 酶衍生物，或在玻管內或活體內能夠被轉變成經取代的乙 炔基，經取代的丙二烯基，或經取代的炔丙基的醇，而且 R 1或R 4之一乃獨立的是經取代的乙炔基，經取代的丙二 烯基，或經取代的炔丙基；並且在此二情況之中，R 3是 R1，烷基，苯基，芳基，烷基（CX-C4)芳基，雜環 取代基及由式一〇R8，一 SR8，一 NR8R9代表的基團 ，其中R8及R9乃獨立的是氫，烷基，苯基，芳基，烷基 (C 1 一 C 4 )芳基，雜環取代基，三氟甲苯磺醯，甲矽烷 基，經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基，經取代的炔丙 基，糖，核酸相互作用化合物或C 一甙。 如本說明書中使用， ''烷基〃乃企圖將分枝的，環狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公羡） -15- 1246422 A7 B7 五、發明説明（ 的及直鏈的飽和脂族烴基團包括在內。 > 烯基〃乃企圖將 直的，環狀的或分枝的構形之一的烴鏈及一個以上的可在 沿著鏈的任何一個安定點中存在的不飽和碳-碳鍵包括在 內一。i炔基〃乃企圖將直的，環狀的或分枝的構形之一的 烴鏈及一個以上的可在沿著鏈的任何一個安定點中存在的 ''環烷基〃乃企圖將飽和的環基團 環系統，如環丙基，環丁基，環戊 金剛烷基及環辛基）包括在內。'' 羰基與化合物在標明的位置上的基 原子的烷基包括在內。''烷氧羰基 化合物在標明的位置上的基團連接 烷氧基包括在內。''苯基〃乃企圖 置上的基團連接的苯環包括在內。 代的芳香環系統包括在內，其中環 ，烷基，烯基，炔基，環烷基，光 ，鹵化的烷基，芳基（c i 一 C 4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 碳-碳參 (包括單 基，環己 烷羰基〃 團連接的 "乃企圖 的指定數 將與化合 ''芳基" 可被下列 擬基，院 鍵包括在內。 ，雙或多環的 基，環庚基， 乃企圖將透過 指定數目的碳 將透過羰基與 目的碳原子的 物在標明的位 乃企圖將經取 基團取代：氫 氧羰基，鹵素 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基，及由式一N〇2，一 CN，一 SCN代表的基團，及 雜環取代基一〇R，一 S R，一 N R ’ R ’’ ，一 C〇‘2 R ’ —R N C ( = N R ) N R R /，及 —C ( = NR) NRR/ (其中R是氫，烷基，烷基（C! 一 C4)芳基，或芳基。'、方基（Cl—C4)《元基乃企 圖將透過C 1 - C 4烷基與化合物在標明的位置上的基團連 接的芳基包括在內。'、碳環的〃乃企圖意指任何乙種安定 的3至8節的單環或雙環系統，或7至1 4節的雙環或三 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -16- 1246422 A7 ______B7____

五、發明説明（U (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 環系統，或至多2 6節的多環的碳環，其中任何一者或許 是飽和的（如環己基），部份不飽和的（如環己烯），或 芳香的。這樣的碳環之實例乃包括（但不限於）：環丙基 ，一環虎基，環己基，苯基，聯苯基，萘基，茚滿基，及金 剛烷基。''核酸相互作用化合物〃在本說明書中被定義成 寡核酸，肽，類肽，插入子，冠醚，肽核酸，G -四重相 互作用劑，三重相互作用劑，R N A相互作用劑，R N A —D N A雜二重相互作用劑，D N A烷基化劑，R N A烷 基化劑，D N A切割劑，R N A切割劑，D N A金屬化劑 ，R N A金屬化劑，D N A溝粘合劑，樸啉，胺甙，糖， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或寡糖。''羥烷基〃乃企圖意指經由碳連接的化合物（具 有通式C η Η 2 η〇Η，其中η是正整數）。&經取代的羥 烷基〃乃企圖意指經由碳連接的化合物（具有通式 C II Η 2 η 0 R ,其中η是正整數，R是院基，芳基，芳基 (c i 一 C 4 )烷基，雜環取代基，磺醯，或甲矽烷基）。 ''烷基羧酸衍生物〃乃企圖意指經由碳連接的化合物（具 有通式CnH2n〇R，其中R是氫，烷基，芳基，芳基（ Ci— C4)烷基，或胺基，而且η是正整數）。、'烯基殘 酸衍生物〃乃企圖意指經由碳連接的化合物（具有通式 C π Η ! ( 2 η 2 ) q i C 0 2 R ,其中R是氣，院基，芳基 方基（Ci — C4)院基或胺基，11是正整數，而且（^代表 介於第一個碳基及末端羧酸衍生物之間的雙鍵數目）。、、 膦化氧〃乃企圖意指經由磷連接的化合物（具有通式p ( =〇）RR>，其中R及R/乃獨立的是烷基，苯基，芳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） * '—' -— - -17- 1246422 A7 -- _______B7 _

五、發明説明（A 基，芳基（C i — C 4 )烷基或—〇烷基）。 '、亞砸〃乃企 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖意指經由硫連接的化合物（具有通式s (二〇）R，其 中R是丨元基’本基’芳基，芳基（Ci— C.4)院基，或雜 環·艰代基）。碾〃乃企圖意指經由硫連接的化合物（具 有通式一SO2R，其中R是院基，苯基，芳基，芳基（ Cl— C4)院基，或雜環取代基）。 如本說明書中使用的，、、雜環〃乃企圖意指安定的5 至7節的單環或雙環或7至1 〇節的雙環，該環是飽和的 或不飽和的，而且該環乃由碳原子及1至4個雜原子組成 ，這樣的環乃包括任何乙種雙環基團（其中上述雜環之中 的任何乙種乃與苯環稠合）。、、雜原子〃乃意指氮，氧， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 硫，或硒原子，其中氮，硫及硒原子可任意被氧化，並且 氮可任意被季化。''雜環取代基〃乃意指以共價鍵與代替 氫或其他取代基的另一種有機分子連結的雜環。雜環取代 基可在任何乙個可導致安定結構的雜原子或碳原子上與其 之突出的基團連接。本說明書中描述的雜原子環可在碳上 或在氮上被取代（假如產生的化合物是安定的話）。雜環 取代基之實例乃包括（但不限於）：二氮雜罩，氧雜氮雜 簞，1 Η -吲唑，2 —吡咯烷酮基，2 Η，6 Η — 1，5 ，2 -二噻嗪基，2 Η —吡咯基，3 Η —吲哚基，4 —哌 啶酮基，4aH —咔唑，4H —喹嗪基，6H—1，2 , 5 -噻二嗪基，吖啶基，氮雜環三烯，苯並呋喃基，苯並 咪唑基，苯並噻唑基，苯並噻吩基，卡唑，色滿基，色烯 基，噌啉基，十氫喹啉基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基， 本紙^度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ' "〜' -18- 1246422 A7 ___B7_ 五、發明説明（4 咪唑啉基，咪唑基，吲哚滿基，苯並吡嗪，吲哚基，異苯 並呋喃基，異色滿基，異吲哚滿基，異喹啉基（苯並咪唑 基），異噻唑基，異噁唑基，嗎啉基，萘啶基，八氫異咱 晰基，一氧氮雜罩基，噁唑烷基，噁唑基，菲啶基，菲繞啉 基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，夾氧硫蒽基，吩噁嗪 基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶，嘌呤基，吡喃基， 吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基 ，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，喹唑 啉基，喹啉基，_噁啉基，奎寧環基，咔啉基，四氫呋喃 基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，四唑基，噻蒽基，噻唑 基，噻嗯基，噻吩基，三嗪基，咕噸基。稠環及螺環化合 物（含有（例如）上述雜環）也包括在內。 在另一體現中，氮雜衍生物具有如下結構：

R5 R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R5的各實例乃獨立的是氫，烷基，烯基，炔基，環烷 基，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，芳基（Ci-Ci) 烷基，羥烷基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基 羧酸衍生物，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞硕，硕， 芳基（C i 一 C 4 )烷基，或雜環取代基； 其中γ是R1，烷基，苯基，芳基，芳基（Cl— C4)烷 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19- 1246422 Α7 Β7 五、發明説明（俦 基，或雜環取代基及由式—OR8，一 SR8，— NR8R I 代表的基團，其中R8及R9乃獨立的是氫，，垸基 苯基 芳基，芳基（Cl — C4)院基，三氟甲基磺醯，甲矽烷基 ，一經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基，經取代的诀丙基 ，或雜環基團，糖，核酸相互作用化合物或c 。 在一體現中，Y是一〇Me，一〇Tf， — SMe， N M e 2 ,苯基，對M e C 4 Η 6，對M e〇c 4 H 6 對叔 丁基C4H6，或對三氟甲基C4H6 ; Ri是苯基或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —CH2〇TMS ; R2 是苯基或一CHsCHaCH 二 CHC〇2Me。在另一體現中，Y是〜NR3Ri，其中 R 3或R 4之一是經取代的乙炔基，經取代的丙二稀基，經 取代的炔丙基。上述化合物之實例可具有如下結構：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R，R /，R 〃，及R 乃獨立的是氫，烷基，苯基 ，芳基，芳基（C i 一 C 4 )烷基，羥烷基，經取代的羥烷 基，院基竣酸衍生物及稀基殘酸衍生物，方基（C 1 - C 4 )烷基，雜環取代基或核酸相互作用化合物。 在另一體現中，Y是雜環取代基。在γ是雜環化合物 的體現中，該化合物可具有如下結構： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） -20 - 1246422 A7 B7 五、發明説明（&

其中R 5的各個實例乃獨立的如同先前所描述 在另一體現中，氮雜衍生物具有如下結構

6 7 R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 5，R 6及R 7的各個實例乃獨立的是氫，烷基，烯 基，炔基，環烷基，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，羥 烷基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生 物，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞硕，硕，芳基（C i 一 C 4 )烷基或雜環取代基； 其中Y是R 1，烷基，苯基，芳基，雜環取代基及由式

〇R

S R NR8R9代表的基團，其中R8及 R9乃獨立的是氫，烷基，苯基，芳基，硕，芳基（Ci — C〗）烷基，雜環取代基，三氟甲基磺醯，甲矽烷基，經取 代的乙炔基，經取代的丙二烯基，經取代的炔丙基，糖， C -甙，核酸相互作用化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 1246422 A7 ____ B7五、發明説明（彳《 在另一體現中，Υ是甲基；乙炔基取代基R 5是苯基， R2及R3是氫，丙二烯取代基R5是一 P〇Me2或甲基。 在另一體現中， 氮雜衍生物具有如下結構： R5

N / R7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R5，R6及R7的各個實例乃獨立的是氫，烷基，烯 基，炔基，環烷基，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，羥 烷基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生 物，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞硕，碼，芳基（C i 一 C 4 )烷基或雜環取代基；其中Y是R 1，烷基，苯基， 芳基，芳基（C ! 一 C 4 )烷基，雜環取代基及由式 -〇R8，一 SR8，一 NR8R9代表的基團，其中R8及 R 9乃獨立的是氫，烷基，苯基，芳基，碾，芳基（C i 一 C 4 )烷基，雜環取代基，三氟甲基磺醯，甲矽烷基，經取 代的乙炔基，經取代的丙二烯基，經取代的炔丙基，糖， C —武。 在另一體現中，氮雜衍生物具有如下結構： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- 1246422 A7 B7 五、發明説明（2¾ R5

N -R7 6 其中R5，R6及R7的各個實例乃獨立的是氫，烷基，烯 基，炔基，環烷基，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，羥 烷基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生 物，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞硕，硕，芳基（C , 一 C 4 )烷基，或雜環取代基； 其中Y是R1，烷基，苯基，芳基，芳基（Cl— 〇4)院 基，雜環取代基及由式—0R8，一 SR8，一NR8R9代 表的基團，其中R8及R9乃獨立的是氫，院基，苯基，芳 基，芳基（Ci 一 C4)烷基，三氟甲基磺醯，甲矽烷基， 經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基，經取代的炔丙基， 雜環基團，糖，或C一甙。 在另一體現中，，氮雜衍生物具有如下結構： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中R ' R 基，炔基，環院基，院碳基，院氧鑛基，苯基，芳基，羥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1246422 A7 B7 五、發明説明（2) 烷基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生 物，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞硕，硕，芳基（C ! 一 C 4 )烷基’或雜環取代基； 其"中Y-是R 1，烷基，苯基，芳基，芳基（C i 一 C 4 )烷 基，雜環取代基及由式一〇R8，一 SR8，—NR8R9代 表的基團，其中R8及R9乃獨立的是氫，院基，苯基，芳 基，二氟甲基磺醯，甲砂院基，經取代的乙炔基，經取代 的丙二烯基，經取代的炔丙基，雜環取代基，糖，C -甙 ，核酸衍生物。 在另一體現中，氮雜衍生物具有如下結構： rAv__^R6 产-<r7 其中R 5，R 6及R 7的各個實例乃獨立的是氫，烷基，烯 基，炔基，環院基，院鑛基，院氧猿基，苯基，芳基，芳 基（C i 一 C 4 )烷基，羥烷基，經取代的羥烷基，烷基羧 酸衍生物，烯基羧酸衍生物，核酸相互作用化合物，膦化 氧，亞碾，碼，芳基（C i 一 C 4 )烷基，雜環取代基；其 中Y是R 1，烷基，芳基，芳基（C i 一 C 4 )烷基，雜環 取代基及由式一〇R8，— SR8，一 NR8R9代表的基團 ，其中R8及R9乃獨立的是氫，烷基，苯基，芳基，芳基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -24- 1246422 A7 B7 C 1 — c 取代 五、發明説明（2全 )烷基，三氟甲基磺醯，甲矽烷基，經耳又π @ 乙块基，經取代的丙二烯基，經取代的炔丙基，雜環 基，糖，C 一甙，或核酸衍生物。 '^在3 -體現中，氮雜衍生物具有如下鹽結構Β : (Β) 其中R 1及R 4乃獨立的是經取代的乙炔基，經取代的炔丙 基或經取代的丙二烯基，上述基團中的每個具有如先前所 示的結構；其中R 5，R 6及R 7 (屬於如先前敘述的經取 代的乙炔基，經取代的炔丙基及經取代的丙二烯基）乃獨 立的是氫，烷基，經取代的烷基，烯基，炔基，環烷基， 院羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，芳基（Ci 一 c4)烷基 ，經院基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸 衍1生物，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞碾，硕，芳基 ----------|丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 C 1 — c

烷基，或雜環取代基，或其中R R 6及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 7可與本身聯合或互相聯合形成9 — 2 6節的環。 或者，R1或R4之一乃獨立的是：鹵素，磺酸酯，烷 基，或具有如下結構的經取代的烯基：

21 或 其中R5及R6乃如先前所定義，R2。，R21，及R22乃 獨立的是氫，鹵素，羧酸衍生物，磺酸酯衍生物，磷酸酶 Ρ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 1246422 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2¾ 衍生物，或在玻管內或活體內能夠被轉變成經取代的乙炔 基，經取代的丙二烯基，或經取代的炔丙基的醇，而且R 1 或R 1之一乃獨立的是經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基 ，1轿取代的炔丙基；並且在此二情況之中，R 2是R 1， 烷基，苯基，芳基，芳基（Ci-C4)烷基，雜環取代基 ;其中在此二情況之中，R 3是R 1，烷基，經取代的烷基 ，苯基，芳基，芳基（C2-C4)烷基，雜環取代基及由 式一〇R8，一 SR8，一 NR8R9代表的基團，其中R8 及R9乃獨立的是氫，烷基，苯基，芳基，三氟甲基磺醯， 甲矽烷基，經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基，經取代 的炔丙基，糖，C 一甙，核酸相互作用化合物，芳基（C ! 一 C 4 )烷基，或雜環取代基；另外在兩個情況之中，R 2 及R 3和分子的亞胺鏺部份可一同結合形成雜環或經取代的 雜環。可形成的雜環的實例乃包括（但不限於）：二氮雜 罩，1 Η —吲唑，2 —吡咯烷酮，2 Η， 6 Η — 1， 5， 2 —二噻嗪基，2 Η —吡咯，3 Η —吲哚，4 一哌啶酮， 4aH —咔唑，4H — d奎嗪基，6H-1，2，5 —噻二 嗪基，吖啶基，氮雜八環三烯，苯並呋喃基，苯並咪唑， 苯並噻唑，苯並呋喃，苯並噻吩，卡唑，色滿基，色烯基 ，噌啉，十氫d奎啉，呋喃，呋咱，咪唑烷，咪唑啉，咪唑 .，吲哚滿，苯並吡嗪，吲哚，異苯並呋喃，異色滿，異吲 哚滿，異喹啉（苯並咪唑），異噻唑，異噁唑基，嗎啉， 萘啶，八氫異喹啉，氧氮雜簞，噁唑烷，噁唑，菲啶，菲 繞啉，吩砒嗪，吩嗪，吩噻嗪，夾氧硫蒽，吩噁嗪，酞嗪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） " ' ' 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢)

-26- 246422 A7 B7 五、發明説明（ ，哌嗪，哌啶，蝶啶，嘌呤，吡喃，吡嗪，吡唑烷，吡唑 啉，吡唑，噠嗪，吡啶，嘧啶，吡咯烷，吡咯啉，吡咯， 喹唑，喹啉啉，喹噁啉，奎寧環，咔啉，四氫呋喃，四氫 異1奎啉-Γ四氫喹啉，四唑，噻嗯，噻唑，噻嗯，噻吩，三 嗪，及咕噸。稠環及螺環化合物（含有（例如）上述雜環 )也包括在內。 ''經取代的雜環〃意指在本說明書中描述 的雜環，其在碳上或在氮上被取代（假如產生的化合物是 安定的話）。 雜環之體現乃包括： 具有如下結構的吲哚環：

η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有如下結構的吡啶鏺環： ,R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 10 η R4 具有如下結構的（稠合的）雜環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 1246422 A7 B7 五、發明説明（i

下 如 有 具

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下 如 有 具

環 呤 嘌 的 構 結 下 如 有 具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 1246422 A7 B7 五、發明説明（允

環 啶 嘧 的 構 結 下 如 有 具

環 唑 噁 或 唑 噻 的 構 結 下 如 有 具 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇 S， 唑 三 的 構 結 下 如 有 具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -29- 1246422 A7 B7 五、發明説明（2> Μ

具有如下結構的二環系統：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 具有如下結構的吡啶酮環系統：

X

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其 中 X是氧， 硫或N R 1 4 ； 其中Y乃獨立的是 C R 1 〇或 Ν R 1 4 ;R 1 ^是氫， 烷基， 經取代的院基，嫌基， 炔基， 院 基， 硝基 ，氧基 ，硫氰基，烷羰基， 烷氧羰基 ，鹵素 鹵 化的烷基 ，苯基 ，芳基， 雜環取代基 ，糖 ，由 式 — 〇 R 1 2 y S R 1 2，- N R 1 2 R 1 3， -C 〇2 R 1 2， 一 R 1 2 N C ( =N R 1 2 ) N R 1 2 R 1 3， 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -30- 1246422 A7 〜----------- 五、發明説明（2》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ( = NR12) NR12R13代表的基團，其中R12及 R13乃獨立的是氣，院基，苯基，芳基，芳基（Ci一 c 4 )烷基，或雜環取代基，其中R11是烷基，苯基，芳基， t基f -C i 一 C .!)烷基；其中R 1 4是氫，烷基，苯基，芳 基，芳基（C i 一 c 4 )烷基，雜環取代基，經取代的乙炔 基，經取代的丙二烯基，經取代的炔丙基，糖，C -甙或 核酸。 在雜環結構之合宜體現中，R1是甲基並且R4是具有 結構一 C三C ( P h )的經取代的乙炔基，或具有結構 〜C H = C ( P h )〇C Η 3的經取代的丙二烯基；R 2， R5，R6及R7乃如先前所定義並且R3是—SR8或 〜NR8R9，其中R8乃如先前所定義，R9是甲基；並且 R 2及R 3和母體的亞胺鐵一同結合形成苯並咪唑，苯並噻 唑，噻唑或吡啶環； 具有此鹽結構之化合物擁有締合的平衡離子（例如陰 ^子）。平衡離子之實例乃包括（但不限於）：氟，氯， Μ，碘，四氟甲硼烷，醋酸根絡，磺酸根絡及磷酸根絡。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環構 雜結 的下 代如 取有 經具

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -31 - 1246422 A7 B7 五、發明説明（2¾

-_ R1 其中X是氮或碳並且唑被酚或吡啶環所取代 在一體現中，氮雜衍生物具有如下結構

R 〇 〇

R

R rsr 炔基，， 丙二烯基， 炔丙基 炔基， 丙二烯基， 炔丙基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其中炔基，丙二烯基，及炔丙基意指具有先前所描述的結 構的經取代的炔基，經取代的丙二烯基，及經取代的炔丙 基。R是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，硝基，氰基， 硫氰基，烷羰基，烷氧羰基，鹵素，鹵化的烷基，芳基（ C ! 一 C 4 )烷基，雜環取代基，及由式一〇R 1 2， -S R 1 2 , - N R 1 2 R 1 3 , - C 0 2 R 1 2 , -R 1 2 N C (二 NR12) NR12R13，及 —C (=NR12) NR12R13代表的基團，其中R12及 R13乃獨立的是氫，烷基，苯基，芳基，芳基（Ci — Cd )烷基或雜環取代基。 在另一體現中，氮雜衍生物具有結構（B)，其中R1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） lp-_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -32- 1246422 A7 B7 五、發明説明（3ί) 及R 4之一（但不是兩者）是經取代的烯基，而該烯基可以 被轉變成如同先前所定義的經取代的乙诀基’經取代的丙 二烯基或經取代的炔丙基。此經取代的烯基在此體現中被 费'示或/ R /。 在一合宜的體現中，化合物具有如下的結構： 唑

-V

R R1 /Vr4 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡啶

y=N. O. or S

、N+，、R R1

、N+久 R4 i R 其中R 1及R 4是經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基，或 經取代的炔丙基，並且R是鹵素，磺酸酯，烷基，烯基， 或能夠被轉變成如上所述的R 1或R 4之一的基團。 在另一合宜體現中，可被轉變成經取代的乙炔基，經 取代的丙二烯基，或經取代的炔丙基的基團具有如下結構 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中R5及R6乃如同先前所定義，R2〇，尺21及1^22乃 獨立的是氫，鹵素，殘酸衍生物，磺酸酯衍生物，磷酸酶 衍生物，或醇。 在另一體現中，氮雜衍生物是具有由具有通式A或B 本紙張又St用中國國家標準（CNS ) ( 21〇><297公董） •33- 1246422 A7 ___B7 五、發明説明（3)| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的化合物組成的二聚或齊聚的結構的化合物。R取代基R ，R2，R3或R4之中的任何乙者可被用來將上述化合物 連結在一起。 ''二聚的〃結構意指在化合物中有二個相同 的構乃聯合在一起。''齊聚的〃結構意指在化合物中有 二個以上的擁有相同的或不同的結構之化合物乃連接在一 起。 齊聚的氮雜衍生物之一體現具有如下結構：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X及Y是氧，硫或NR25， n=〇至4， R“是氫， 烷基，烯基，炔基，環烷基，烷羰基，烷氧羰基，苯基， 芳基，芳基（C i 一 C 4 )烷基，羥烷基，經取代的羥烷基 ，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生物，核酸相交作用化合 物，膦化氧，或亞硕；並且R b及R 2 5是氫，烷基，苯基 ，芳基，芳基（C i 一 C 4 )烷基，經取代的乙炔基，經取 代的丙二烯基，經取代的炔丙基，糖，C -甙，或核酸相 互作用化合物。 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構： 其中，X， Y， W， V及Z是氧，硫或NR25， n=〇至 4，R a是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，烷羰基，烷氧 羰基，苯基，芳基，芳基（C i 一 C 4 )烷基，羥烷基，經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -34 - A7 1246422 _B7____ 五、發明说明（3全 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代的羥烷基，院基羧酸衍生物，烯基竣酸衍生物’核酸 相互作用化合物，膦化氧，或亞硕；並且R h及R 2 5是氫 ，烷基，苯基，芳基，芳基（c i 一 c 4 )烷基，經取代的 &炔基經取代的丙二烯基，經取代的炔丙基，糖，C 一 甙。 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構：

其中X及Υ是氧，硫或nr25， η=〇至4， 之各個 實例乃獨立的是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，院羯基 ，院氧碳基，苯基，芳基，芳基（Ci 一 C4)院基，經院 基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍1生物 ，核酸相互作用化合物，膦化氧，亞硕；並且R 2 6是氫， 火完基，苯基，芳基，經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基 ，經取代的炔丙基，糖，或c 一甙。 ' 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X及Y是氧，硫，或NR25， n=〇至4， Ra之各 個實例是氫，院基，矯基，快基，環院基，院鐵基，院氧 羰基，苯基，芳基，芳基（C Λ — C 4 )烷基，羥烷基，經 取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生物，核酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS以4規格（210x297公釐） -35 - 1246422 A7 B7 五、發明説明（3¾ 相互作用化合物，膦化氧，或亞硕；R 2 5是氫，烷基，苯 基，芳基，芳基（C i〜c 4 )烷基，經取代的乙炔基，經 取代的丙二烯基，經取代的炔丙基，糖，或C 一甙，並且 Li蛋結基分子，其中l是單鍵，烷基，烯基，炔基，環 院基，院羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，芳基（Ci—Ci )院基，經院基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯 基羧酸衍生物，或雜原子或雜環取代基。 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X， Y及Z是氧，硫，或NR25， n=〇至4， Rd 之各個實例乃獨立的是氫，烷基，烯基，炔基，環烷基， 硝基，氰基，硫氰基，烷羰基，烷氧羰基，鹵素，鹵化的 烷基，及由式一〇R"，— sr12，—nr12r13， —C〇2Ri2代表的基團，其中r12及r13乃獨立的是氫 ，烷基，苯基，芳基，芳基（Ci—Ca)烷基，。 在另一體現中，齊的氮雜衍生物具有如下結構：

其中R是氫，烷基，烷基（（C i 一 C 4 )芳基，烯基，块 基，環烷基，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，羥烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^~ ^ -36- 1246422 A7 B7 五、發明説明（3i 經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生物，核 酸相互作用化合物，膦化氧，或亞硕；R 2是R 1 ,烷基， 苯基，芳基，芳基（Ci—C4)烷基，雜環取代基並且 F或-許經由一個以上的碳或雜原子相連接與另一個R 2結 合；L是一個連結基分子，其中L是一個鍵，烷基，烯基 ，炔基，環烷基，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，經院 基，經取代羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧酸衍生物， 或雜原子或雜環取代基。 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) / R5 其中L是一個鍵並且R 5乃如同先前的經取代的乙炔基所描 述。 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構：

X=C，N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1及R 4乃如同先前所描述，L是氮或碳，並且氮雜 分子之R 2乃以雜環產生爲原則與其他分子的R 2相連結。 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構： 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37- 1246422 A7 _______ _B7 五、發明説明（3七

皆中R -2，R 3及R 5之各個實例乃如同先前所描述，L是 連結基，其中L是一個單鍵，烷基，烯基，炔基，環烷基 ，烷羰基，烷氧羰基，苯基，芳基，烷基（C i 一 C .1 )芳 基，羥烷基，經取代的羥烷基，烷基羧酸衍生物，烯基羧 酸衍生物，或雜原子或雜環取代基。 在另一體現中，齊聚的氮雜衍生物具有如下結構： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1的各個實例乃獨立的是透過經取代的炔丙基或經取 代的丙二烯基的取代基R 5與第二個分子之R 1連接的經取 代的炔丙基或經取代的丙二烯基；R 4之各個實例乃獨立的 是經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基或經取代的乙炔基 :並且R 3之各個實例乃獨立的是苯基，芳基，雜環取代基

1 中 R 現 N體 或一 ο 1 在 R 述構 描結 所下 前如 先有 同具 如物 乃生 14衍 R雜 及氮 ο 的 R聚

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38- 1246422 A7 B7 五、發明説明（3七 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 其中氮雜衍生物之經取代的炔丙基乃經由一個鍵與第二個 氮雜衍生物之經取代的炔丙基相連結（其中一經取代的炔 丙基之R 5乃是與第二個經取代的炔丙基相連結的鍵）。氮 雜-衍生物也被經取代的的乙炔基及酚所取代。 在上述氮雜衍生物之臨床上的應用被嘗試的場合中， 必須將錯合物製成適合於所欲之應用的藥學組成物。通常 ,這樣將需要製造本質上沒有熱原以及任何其他的可以對 人或動物有害的雜質的藥學組成物。通常也需要使用合適 的緩衝液使錯合物安定以及考慮到被標的細胞攝入。 本發明之含水組成物乃包括有效份量的氮雜衍生物， 其被進一步分散於藥學上可接受的載體或含水介質中。這 樣的組成物也被稱爲接種物。''藥學上或藥理學上可接受 的〃意指在視情況被投服至人或動物的時候不會產生不利 的，過敏性的或其它不良反應的組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如本說明書中使用的， ''藥學上可接受的載體〃乃包 括任何及所有的溶劑，分散體介質，包衣，抗細菌及抗黴 菌劑，等張及吸收延後性劑等等。這類供藥學活性物用的 介質及藥劑乃被技藝中人士所熟悉。除非任何乙種傳統的 介質或藥劑與活性拼料不相容，否則其之在治療學組成物 中的用途被期待著。輔活性拼料也可被倂入該組成物中。 治療組成物之溶液可在由水中合適的與界面活性劑（ 例如羥丙基纖維素）混合製成。分散體也可在甘油，液狀 聚乙二醇，其之混合物及在油類中製成。在貯存及使用之 普通條件下，上述製劑含有防腐劑防止微生物生長。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39 - 1246422 A7 ____B7

五、發明説明（3V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之治療學組成物在以可注射的組成物（如液體 溶液或懸浮液之一）的形式被投服上面是有利的；在注射 之前適合供液體溶液或懸浮液用的固體形式也可被製成。 ir述製劑也可被製成乳劑。供這樣的目的用的典型組成物 乃含有藥學上可接受的載體。例如，該組成物可含有每毫 升磷酸鹽緩衝的鹽溶液有1 0 m g，2 5 m g，5 0 m g 或至多約1 0 Omg的人血淸蛋白。其他藥學上可受的載 體乃包括含水溶液，無毒賦形劑（包括鹽類，防腐劑，緩 衝液等）。 非水溶劑之實例是丙二醇，聚乙二醇，植物油及可注 射的有機酯類（如油酸乙酯）。水性載體乃包括：水，醇 /水溶液，鹽溶液，胃腸外賦形劑（如氯化鈉），Rmger氏 葡萄糖等。靜脈內賦形劑乃包括液體及營養補充物在內。 防腐劑乃包括抗菌劑，抗氧化劑，螫合劑及惰性氣體。各 種組成份及藥璺組成物之p Η及恰量濃度乃依據已知的參 數予以調整。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 額外的調和物乃適合於口服。口服調和物乃包括如下 藥學等級的典型賦形劑：甘露糖醇，乳糖，澱粉，硬脂酸 鎂，糖精鈉，纖維素，碳酸鎂等。組成物乃採用如下形式 :溶液，懸浮體，藥錠，藥九，膠囊，持續釋出式調和物 或粉末。當投服途徑是局部式的時候，組成物之形式或許 是乳膏，軟膏，油膏或噴霧劑。 本發明之治療組成物可包括典型的藥學製劑。依據本 發明治療組成物之投服可經由任何常見途徑投服，只要經 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 Χ297公釐） -40- 1246422 A7 B7 五、發明説明（洼 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 由該途徑可到達標組織即可。這樣的途徑乃包括：口服， 鼻部投服，頰側投服，直腸投服，陰道投服或局部投服。 局部投服對皮膚癌之治療特別有益，利防止化學治療誘發 的^禿髮或其他皮膚過度增生性疾病。另外，投服將會是藉 由正位的，皮內皮下的，肌內的，腹膜內的，靜脈內的注 射。這樣的組成物正常會以藥學上可接受的組成物（包括 生理上可接受的載體，緩衝液或其他賦形劑在內）的形式 投服。就肺的症狀治療而言，合宜的途徑是以氣溶膠輸送 至肺部。氣溶膠之體積乃是介於約莫0 · 0 1 m 1及 〇· 5 m 1之間。同樣地，供結腸相關疾病治療用的合宜 的方法是經由灌腸法。灌腸劑之體積乃介於約莫1 m 1及 1 0 0 m 1之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 治療組成物之有效份量乃根據所欲之目標予以決定。 ''單位劑量〃或''劑量〃意指適於在病患體內使用的物理 上分散的單位，每個單位含有如同上述的被計算可產生所 欲的反應的治療組成物之預定份量，該份量與單位劑量之 投服（即合宜的途徑及治療攝生法）有關連。待被投服的 份量（根據治療數目及單位劑量）乃取決於所欲的保護。 治療組成物之精確的份量也取決於行醫者之判斷並且 爲每個個體所特有的。可影響劑量的因素乃包括病患之物 理及臨床情況，投服之途徑，治療之所欲目標（徵候之緩 和對照料）及特有治療物之功效，安定性及毒性。就立即 之應用而言，可想像含有單位劑量之治療組成物的份量會 是約莫5至3 Omg的氮雜衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -41 - 1246422 A7 B7 五、發明説明（3^ 所聲言的化合物可藉由一種以上的通用途徑予以合成 。在一體現之中，合宜的酮或醛（R3C OR4)被胺（ R2NQ)縮合（其中R4及R3乃如上文所定義，或是能 _ 變成上述基團的基團，並且Q是氫，含有基團的矽 ，含有基團的錫，或金屬及金屬之相關配位基）。使產生 的亞胺被親電子化合物R 2 X反應（其中R 2乃如同上文所 定義，或是可轉變成該基團的基團，並且X是離去基）。

在另一體現中，化合物可藉由以胺（R 2 N Q R 1 )使 合適的醛或酮（R3C OR4)縮合直接製成（其中R1， R 2，R 3及R 4乃如同上文所描述，或是能夠被轉變成該 基團之基團，並且Q是氫，含有基團之矽，或金屬）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一體現中，化合物可藉由以胺（R 2 N Q )使合適 的酮或醛（R3C〇R4)縮合直接製成（其中R1，R2， R 3及R 4乃如同上文所描述，或是能夠被轉變成該基團之 基團，並且Q是氫，含有基團之矽，含有基團之錫，或金 屬及金屬之相關配位基）。使產生的亞胺被親電子化合物 RiX反應（其中R1乃如同上文所定義，或是可轉變成該 基團之基團，並且X是離去基）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） -42- 1246422 A7 B7 五、發明説明（4ib

R

+ /R Q2N R、

R

R

R 一 在另一體現中，化合物可由合適的醯胺，硫醯胺，或 脒（R4CYNQR2)製成（其中R4及R2乃如同上文所 述，或是能夠轉變成該基團之基團，Y是氧，硫或（經取 代的）氮，Q是氫，含有基團之矽，含有基團之錫，或金 屬及金屬之相關配位基，以及親電子化合物R3 x (其中 R 3 /在與Y連接形成R 3 z Y的時候R 3 β等於是R 3或R 3 '是能夠轉變成R 3之基團，並且X是離去基））。以親電 子化合物R / X使產生的亞胺反應（其中R1乃如同上文所 定義，或可被轉變成該基團之基團，並且X是離去基）° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NQR FT，、

:，R3’X

R， r1x r2Yr—A. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一體現中，化合物可由合適的醯胺，硫醯胺，或 脒（R 4 C Y N Q R 1 )製成（其中R 1及R 4乃如同上文所 述，或是能夠被轉變成R 1或R 4之基團；Y是氧，硫，或 (經取代的）氮，Q是氫，含有基團之矽，含有基團之錫 ，或金屬及金屬之相關配位基，以及親電子化合物R 3 ' X (其中R3'在與Y連接形成R3'Y的時候Ri等於是R3 或R3>是能夠變成R3之基團，並且X是離去基））。以 親電子化合物R 2 X使產生的亞胺反應（其中R 2乃如同上 文所定義，或是可轉變成R2之基團，並且X是離去基）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -43 1246422 A7 B7 五、發明説明（4

一在·另一體現中，化合物可由合適的醯胺，硫醯胺，或 脒（RdCYNR1!^2)製成（其中R1，R2及R4乃如 同上文所述，或是能夠被轉變成R 1，R 2及R 4之基團； Y是氧，硫，或（經取代的）氮，以及親電子化合物 R 3 ' X (其中R 3 <在與Y連接形成R 3 ' Y的時候R 3 >等 於是R3或R3'是能夠變成R3之基團，並且X是離去基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 在另一體現中，化合物可由亞胺衍生物 R 3 ( C = N X ) R 4製成（其中R 3及R 4乃如同上文所述 ，或是能夠被轉變成R 3或R4的基團；並且X是離去基， 以及親核化合物R 1 Μ (其中R 1乃如同上文所述或能夠被 轉變成R1之基團，並且Μ是氫，含有基團之錫，含有基團 之矽，或金屬及金屬之相關配位基））。以親電子化合物 R 2 X使產生的亞胺起反應（其中R 1乃如同上文所定義， 或可轉變成R1之基團，並且X是離去基）。 ，· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 1246422 A7 B7 五、發明説明（4 在另一體現中，化合物可由亞胺衍生物 R3 (C = NX) R4製成（其中R4及R3乃如同上文所述 ，或是能夠被轉變成R 4或R 3之基團。並且X是離去基， 以^及親核化合物R 2 Μ (其中R 2乃如同上文所描述或能夠 被轉變成R2之基團，並且Μ是氫，含有基團之錫，含有基 團之矽，或金屬及金屬之相關配位基））。以親電子化合 物R 1 X使產生的亞胺起反應（其中R 1乃如同上文所定義 ，或可轉變成R1之基團，並且X是離去基）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

X

R Μ

/R

R1X

R

R

R

FT

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一體現中，化合物可由合適的亞胺衍生物 R3 (C^NR1) X -製成（其中R1及R3乃如同上文所 述，或是能夠被轉變成R1或R3之基團，並且X是離去基 ，以及親核化合物R 4 Μ (其中R 4乃如同上文所述或能夠 被轉變成R 4之基團，並且Μ是氫，含有基團之錫，含有基 團之矽，或金屬及金屬之相關配位基））。以親電子化合 物R 2 X使產生的亞胺起反應（其中R 2乃如同上文所定義 ，或是可轉變成R2之基團，並且X是離子基）。

R

X

R .r4m

R

R X R，

R

R 在另一體現中，化合物可由合適的亞胺衍生物 R4 (C二NR1) X製成（其中R1及R4乃如同上文所述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 1246422 Α7 Β7 五、發明説明（4b ，或是能夠被轉變成R 1或R 4的基團，X是離去基； R 3 Μ親核化合物（其中R 3乃如上文所述或是能夠被轉變 成R3之基團，並且Μ是氫，含有基團之錫，含有基團之矽 ，一或金-屬及金屬之相關配位基））。以親電子化合物R 2 X 使產生的亞胺起反應（其中R2乃如同上文所定義，或可轉 變成R2之基團，並且X是離去基）。

R

/R

X R， R Μ

R

R R3 入 R4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一體現中，化合物可由合適的亞胺衍生物 R4 ( C = NR2) X製成（其中R4及R2乃如同上文所述 ，或是能夠被轉變成R4或R2之基團，並且X是離去基， 以及親核化合物R 3 Μ (其中R 3乃如同上文所述或是能夠 被轉變成R3之基團，Μ是氫，含有基團之錫，含有基團之 矽，或金屬及金屬之相關配位基））。以親電子化合物 RiX使產生的亞胺起反應（其中R1乃如同上文所定義， 或可轉變成R1之基團，並且X是離去基）。

R

RM

R X

X R、

R2\ /R

、R” 在另一體現中，化合物可由合適的亞胺衍生物 R3 (C = NR2) X製成（其中R2及R3乃如同上文所述 ，並且可結合形成雜環；X是離去基；R 4 Μ親核化合物（ 其中R4乃如上文所述或是能夠被轉變成R4之基團，並且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -46- 1246422 Α7 Β7 五、發明説明（ώ Μ是氫，含有基團之錫，含有基團之矽，或金屬及金屬之 相關配位基））。以親電子化合物R 1 X使產生的亞胺起反 應（其中R1乃如同上文所定義，或可轉變成R1之基團， X-是離去基）。 R，

R Μ

X R、 Λ

R X

R

R 在另一體現中，氮雜衍生物具有結構（A)或（B) ，其中基團R1及R4之中任一者（但不是兩者）係由可被 轉變成經取代的乙炔基，經取代的丙二烯基或經取代的炔 丙基之基團（被定義爲供本體現用之R)組成。 在一合宜體現中，化合物（可由此方法製成者）胃有* 如下結構： 唑

-R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 —N:

R1 X=N, O, or S

/>-R4 R X=N, O, or S -^wl. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

C^R4

R 其中R 1及R 4是如先前定義的經取代的乙炔基，經取代的 丙二烯基，或經取代的炔丙基，R是如先定義的®素，磺 關家標準（CNS ) ( 21GX297公釐） 1246422 Α7 Β7

五、發明説明（4 酸酯，烷基，烯基，或能夠被轉變成R 1或R 4之基團。 在另一合宜體現中，可被轉變成經取代的炔丙基，經 取代的丙二烯基，或經取代的炔丙基之基團具有如下結構 R20 \^yr21 R22 其中R5及R6乃如同先前定義，R2Q，R21及R22乃獨 立的是氫，鹵素，羧酸衍生物，磺酸酯衍生物，磷酸酯衍 生物，或醇。 一般而言，上述化合物或許是可與核酸結合的不可水 解的陽離子化合物。該化合物也可在核酸的存在下遭受一 系列的化學反應產生可切割D N A之反應中間物。化合物 可在活體內被轉變成能夠產生D N A切割性反應中間物之 化合物。上述化合物可有選擇的定位於癌細胞的位置，此 乃由於其之親脂性及陰離子性之故。因此化合物或許是癌 選擇性細胞毒性藥劑。上述化合物可以每種化合物有對抗 各種癌類型之獨特活性譜爲原則予以分別最適化。 上述化合物可用於許多疾病症狀之治療場合中。除了 癌及其他增生性疾病之外，上述化合物可用於其他疾病症 狀（如病毒及細菌感染）場合中。此外，上述化合物或許 是螢光染料，根據其所涉及的二價基化學，上述化合物可 用於下列物質的製造場合中：不褪色染料螢光物（如塑膠 )及作爲供F I S Η及流動血球計數法用的生化探針）。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48- 1246422 A7 A7 B7 五、發明説明（4b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 同樣地根據上述化合物在非吊溫和的條件下所產生的一《價 基中間物，上述化合物可用作基團反應（包括聚合反應） 的起始劑。 一這類化合物擁有許多特徵，該特徵使化合物容易被修 飾以便使效力達到最大及使不要的效果達到最少。例如， 取代基之本性可被修飾以便保留水解安定性而卻改變與 D N A及其他有潛力的受體的相互作用之程度及本性。二 價基中間物之生成速率及二價基中間物使D N A切割化學 實現的能力也可藉由適當選擇在氮雜衍生物內的取代基予 以改變。 以下的實施例被本說明書所包含來證實本發明之體現 。由本說明書之觀點來看，精於此藝人士應瞭解··許多改 變可在所揭露的專一實施例中完成並且在不違反本發明之 精神及範圍之情況下依然能得到相似或相同的結果。 實施例1 N -二炔亞胺(3 —氮環—烯二炔類）3 3 a，b之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成及測試 c，N —二炔亞胺（3 —氮環—烯二炔類）3 3 a， b之通用合成途徑乃在圖9中被描述。上述亞胺類經層離 之後被單離成在空氣中穩定的黃色油體。當使3 3 a苯溶 液在回流下被加熱整夜時，產生產率8 8 %的腈3 5 a ( 圖1〇)。使腈3 5 a被單離成單一的立體異構物，該異 構物經與真實的（E ) 一 3 5 a比較被指定爲（Z )幾何 本紙張尺度適财關家义準（CNS ) A4· ( 21GX297公釐） -49- 1246422 A7 £7____ 五、發明説明（4^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 異構物。真實的（E) — 3 a乃藉由下列方式合成：使1 一丙炔三丁基錫及2 —氰基一 2 —苯乙醯苯之（E ) —烯 醇三氟甲磺酸酯經由鈀催化予以偶合。使亞胺3 3 a之苯 溶^液 < 含有充作氫原子陷阴1之過量的1，4 一環己二儲（ 1，4 一 chd)或適量的1，4 —環己二烯）在150 °C下加熱2小時，得到僅可單離的產物的腈3 5 a。亞胺 3 3 b含有可擔任供推定的二價基中間物3 4用之分子內 阱之突出的雙鍵（圖1 0 )。吾人發現將含有過量的1， 4 -環己二烯之3 3 b之苯溶液加熱會只得到接近定量產 率的腈35b。上述反應中沒有任何因2， 5 — ddp中 間物3 4之截留而產生的產物（例如3 6或3 8 )被偵測 到。 在1 1 0 t：下3 3 a至3 5 a之熱異構化作用的 t %乃介於4 0及5 0分鐘之間（不管溶劑極性）。對 應的（Z) — 1，6 ——苯基己一 3 —燒—1，5—二炔 (3 9 )變成鄰聯三苯之Bergman環化作用之t 大約是 比3 3 A變成3 5 A之重排作用慢約1 〇 〇 〇倍。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 鱼有4 —氮雜—3 —烯一 1, 6-二炔部分之噻唑鑰及苯 並噻唑鑰類似物及其之鹽類之合成 應用在鈀觸媒之存在下以合適的乙炔使2 -經鹵基取 代的雜環起反應的通用合成圖，得到2 -經炔基取代的雜 環（圖15A/15B/15C—19)。上述雜環可以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -50- 1246422 A7 B7 五、發明説明（4b 甲基或炔丙基三氟甲磺酸酯處理予以烷基化，得到所欲的 氮雜烯二烯雜環；亦即噻唑鏺，苯並噻唑鏺，吡啶鐵及咪 唑鏺化合物。（圖2 0 - 2 3 )。

，Y R-

X= N (Me), S Y= Br, I

PdCl2(PPh3)2 -^ Cul, Et3N 55-60 °C

R R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

X= N(Me), S 烷基或芳基 R'=甲基或炔丙基^ 表1顯示示範的2 -炔基雜環之合成及所獲得的產量 百分率。表2顯示上述2 -炔基雜環之鹽類之合成及所獲 得的產量百分率。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -51 - 1246422 A7 B7 五、發明説明（ 表1 2-炔基雜環之合成

R 產率(%) 物 產 R= c6H5 42 0 R= c6h5 R=4-CH3-C6H4 R=(CH3)3Si 41 30 65 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R=[CH(CH3)2] Si 63

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -52- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246422 A7 B7 五、發明説明（以 表2 2-炔基雜環鹽類之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -^^1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- 1246422 A7 B7 五、發明説明（5) 然而，若干上述雜環鹽類在親核性溶劑（像甲醇）中 是不安定的◦上述鹽類之C D 3 0 D溶液之安定性可以由 N M R予以監測（表3 )。在2 -位置炔取代基上帶有佔 大空間之基團的鹽類是相對安定的，然而帶有在空間上沒 有阻礙的基團的鹽類卻在幾分鐘內遭受反應。顯示於下的 甲醇加成產物被單離並且結構鞏固。此烯醇醚被定量的製 成指明的立體異構物並且藉由η〇e試驗予以確定。

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嫁濟部智慧財表^,消骨合作社印製 實施例3 割D N A之雜環變異體之設計 簡單的無環的氮雜烯二炔遭受與烯二炔之Berg man重排 相似的熱互變作用。烯二炔被顯示作爲能夠產生二價基中 間物的幾種有效力的抗腫瘤天然產物之核心組份°氮雜火希 二炔在天然烯二炔上有幾個優點；其在較溫和的條件下遭 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） -54- 1246422 A7 _______B7__ 五、發明説明（5么 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 受轉變並且或許比其之天然互補物有較低的毒性。雜環取 代可考慮到反應性之修飾；可逆的炔化物生成作用提供進 一步的水解安定性（因爲去定位之故）並且可容許被轉變 成活性的可產生二價基的形式（藉由抑制逆氮雜-Bergman 反應）。

KeAZBOOl , KeAZB002，KeAZB003 , KeAZB008， KeAZB009，KeAZBO 1 6及 KeAZBO 1 7及展示於圖 2 4 中，其 之切割D N A的能力乃展示於圖2 5中。KeAZB002在溫和 條件下以微莫耳濃度的形式切割D N A。此雜環氮雜烯二 炔顯示在玻管內的對抗數種腫瘤細胞株之活性並且證實在 爲體內的抗腫瘤活性。另外，吡啶雜環KeAZB009顯示比 KeAZB002更有效力的D N A切割百分率（圖2 6 A及 2 6 B )。 實施例4 KeAZB002之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供合成用之化學品（圖1 2 )乃購自AldrichChemical 公司並且在沒有進一步提純之情況下使用（除了在特別提 及的場合以外）。反應乃使用經火爐乾燥之玻璃器皿在氬 氣氛下進行。苯炔丙基醛（1 m L，8 . 1 8 m m ο 1 ) 乃以注射器加入1，2 —苯二胺（4 3 7 m g，4 . 0 5 m m ο 1，從甲苯中再次結晶）之2 0 m L無水甲苯溶液 中。將催化份量的8 8 %甲酸（1 6 0 // 1 )加入，使溶 液回流3小時，利用Dean Stark阱將水去除。俟利用旋轉蒸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- [246422 A7 B7 五、發明説明（5¾ 發及管柱層離（二氧化矽，三氯甲烷）將溶劑去除之後， 利用再次結晶法從甲醇中得到黃色晶體。在典型方法中， 將苯並咪唑（8 7 m g，〇. mmol 之 111 蒸 餾的1，2 烷溶液經由插管加至三甲氧鑰四氟硼 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 酸鹽（5 1 m g，，〇· 3 4 m m〇1 )之之2 m L蒸留的 1，2 -二氯乙烷溶液中。使反應混合物回流數小時或使 反應混合物在室溫下攪拌整夜。使反應混合物濃縮成一半 體積，將乙醚加入使產物沈澱出。俟冷凍之後，將產物過 濾。從二氯甲烷/己烷中再結晶出褐色固體。 KeAZB002在中性pH値下是不明確穩定的，但其在鹼 性水溶液中遭受一系列的反應（圖1 3 )。當同螺旋狀雙 螺旋的D N A靜置反應時，KeAZB002會切割D N A產生明 顯的單股斷裂（圖1 1 ) 。KeAZB002在此D N A切割試驗 中的效力乃等於烯二炔天然產物炔烯黴素（dynemycin)之 最高階的合成類似物所報導者。 實施例5 起因於KeAZB002之D N A切割 在圖1 4中描述的凝膠代表具有KeAZB002之D N A切 割試驗之結果。在2 0 °C下以〇 ( 1，5道），1(2， 6道），1〇〇（3， 7道），或1〇〇〇(4道）//M 的KeAZB002與螺旋狀雙螺旋DNA其之5 OmM T R I S磷酸鹽緩衝液5 〇 // Μ，ρ Η 8〕靜置反應2 4 小時。使5 - 8道的樣本堆積於瓊脂糖凝膠上，使1 一 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ρ. 各纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公着） -56- 1246422 A7 B7 五、發明説明（β 道的在堆積於凝膠之上之前在7 0 °C下加熱9 0秒。俟在 6 Ο V下電泳2小時之後，以溴化乙啶及紫外線透照法使 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D N A產物可見化。 在與化合物靜置反應之後D NA被KeAZB002切割不需 熱或基礎處理。然而，DNA被KeAZB002切割是強溫度依 存性的，並且D N A切割百分率因鹼性提高而較高。另外 ，疊氮化鈉強烈地抑制了 D N A被KeAZB002切割（以西咪 替丁及使切割百分率變成很差的程度的溴化鉀來抑制）（ 數據未顯示）。 實施例δ 玻管內及活體內利用KeAZB002之細胞毒件硏究 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在玻管內KeAZB002對各式各樣的癌細胞株類型（尤其 非小型細胞_癌細胞株A 5 4 9及淋巴瘤細胞株）而言是 細胞毒性的（圖2 7 )。化合物以高可誘發水平的腫瘤抑 制基因m d m - 2來選擇性抑制癌細胞生長，提議 KeAZB002誘發的脫噬作用以及與m d m — 2的相互作用可 涉及脫噬信號傳導道。

KeAZB002對抗被植入A 5 4 9細胞的S C I D小鼠之 活體內評估證實化合物在此鼠模型系統中有適度的抗腫瘤 活性；與以1 7曰程的KeAZB002投服來抑制相比較之下腫 瘤之重量前後一致的減少（圖2 8 )。 實施例7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） -57- 1246422 A7 B7 五、發明説明（5¾ 含有4 一氦雜-3 —烯一 1，6 —二炔部份的噻唑鑰及苯. 並噻唑鎰鹽之D N A切割百分率硏究 氮雜烯二炔雜環之D N A切割效力乃由以螺旋狀雙螺 旋質粒D N A與氮雜烯二炔靜置反應卞以確定。以5〇 m Μ T R I S緩衝液使螺旋狀雙螺旋D Ν Α稀釋成5〇 U M b ρ ( ρ Η 8 · 〇 )。使含有 1 Ο 〇 m 或 1 m Μ 氮雜烯二炔雜環之D Ν Α切割反應混合物（3 Ο " L， 1 3 % v / v DMS〇一d6最終濃度）在37°C下靜 置反應2 4小時。利用電泳法（〇 . 8 %瓊脂糖，lx T B E，8 2 V， 1小時又1 〇分鐘）使D N A局部異構 物分離，以溴化乙啶（0 · 2 5 // g / ni L )使其著色， 利用磷顯像劑將影像分析。在對照樣本（只以D M S〇處 理的D N A )中的少量（1 0 — 2 5 % )缺口鬆驰的 D N A經標準化的D N A切割百分率被報導（表4 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1246422 Α7 Β7 五、發明説明（5έ 表3 影響親核劑之反應性的因素 結構 NMR 溶劑 c=c 化學位移 在甲醇中 的安定性 (最初的分解). DNA 切割 ΙΟΟμΜ

DNA 切割 ImM Ο CD2C12 73.25 76.52 78.03 114.96 '30分 46% 100% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CD2CI2 73.19 76.49 78.02 114.89 20-30 分 nd 100% CDC13 + DMSO- d6 75.02 116.08 10-15 分 nd 96%

-TMS CDC13 72.85 77.4288.00 117.48 10-15 分 nd 100% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-TIPS CD2C12 CDCb 72.86 78.01 90.37 117.79 > 24小時 >24小時 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nd nd 0% 5% -59- 1246422

7 B 五、發明説明（分 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • CD2C12 72.73 >24 hr 14.4% 43.3% 0^0 80.82 81.09 109.04 CDC13 70.17 >24 hr 1.4% 10% CH3 75.25 75.73 107.95 CDC13 74.40 nd 27% 113.10 CC^ CDC13 72.96 〜24 hr 76% 100% + 74.00 DMS0- 78.53 d6 114.59 i y~=—Ph CDCI3 >24 hr nd 1.5% ---------0_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 f. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -60- 1246422 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（5¾ 表4 缺口鬆弛的DNA之標準化之DNA切割百分率之標準化

0： 序號 濃度 標準化的切割百分率 (μΜ) (%) 1 25 37.31 2 50 56.84 3 100 67.29 4 250… 92.79 tM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T Ρ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -61 - 1246422 Δ7 Α7 Β7

五、發明説明（4 所有的雜環鹽類皆證實一些D 而中性的噻唑及苯並噻唑類似物具 。一般而言噻唑及苯並噻唑所衍生 衍生物更有效力的D N A切割劑。 環系之中，N —甲基鹽類切割D N N A切 有少許 的鹽類 在苯並 A不如 被斷定 那般好，此差異性在噻唑鏺系中更 N -炔丙基苯並噻唑鎗鹽之 取代基之本性。在2 -炔部 鹽類較不可以切 的鹽類相比較） 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 系相比較） 也取決於2 佔空間之取 上帶有較小 ，介於D N 相互關係。 D N A就如 化合物之苯 電子機制， 許是非親電 在本說 性的體現將 釋成僅及是 式的目的的 本發明形式 代本說明書 逆轉，本發 受惠於本發 代基的 的基團 A切割 然而， 同較不 並噻唑 而苯並 子機制 明書中 爲精於 爲了教 示範。 被認爲 中舉例 明有些 明說明 效力及甲醇鹽溶 相對安定的N — 安定的苯並噻唑 鑰系中，D N A 咪唑鎩及吡啶鏺

割D N 。在苯 液之不 炔丙基 鑰類似 切割反 系之D 割活性 D N A 是比咪 噻唑鑰 N -炔 (與苯 D N A 份的末 A (與 並噻唑 安定度 水平，然 切割活性 口坐或嘧π定 及噻唑鑰 丙基鹽類 並噻唑鏺 切割效力 端上帶有 在此位置 鏺鹽系中 之間有~~ 噻唑鏠鹽切割 物一樣的好。在 應似乎使用了親 N A切割反應或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本發明 此藝人 導精於 據瞭解 是目前 及描述 特徵可 書之後 之各種觀 士所明瞭 此藝人士 :在本說 合宜的體 的元件及 獨立的被 的精於此 點的進一步修飾及選擇 。於是，本說明書被解 進行本發明之槪括性方 明書中所顯示及描述的 現。可用元件及材料替 材料，零件及方法可被 利用，以上全部會被在 痛之人士所明白。在不 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62- A7 1246422 B7 五、發明説明（6ib 違背在以下申請專利範圍中所描述的本發明之精神及範圍 的情況下可在本說明書中描述的元件中作出改變。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖式說明 圖1乃敘述經取代的3 —己烯一 1， 5 —二炔類之氣 相熱重排。 圖2乃敘述分子calicheamicin 7】1。 圖3乃敘述neocarzinostatin發色團。 圖4乃敘述1，2，4 一二嫌—5 —炔類之可產生二 價基的環化作用。 基5乃敘述烯炔丙二烯類之熱環化作用。 圖6乃敘述烯炔烯酮重排透過二價基中間物得到醌。 圖7乃敘述丙二烯腈。 圖8乃敘述烯酮亞胺產生由氮雜Myers環化作用及C 2 - C 6環化作用二者預示的產物的反應。 圖9乃敘述C，N -二炔亞胺類（3 -氮雜一烯二炔 類）的合成途徑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖1 0乃敘述C，N —二炔亞胺類之反應。 圖1 1乃敘述烯二炔分子轉變成腈類的能量圖。 圖1 2乃敘述氮雜一烯二炔之合成。 圖1 3乃敘述Η -烯二炔之反應。 圖1 4乃敘述利用氮雜一烯二炔的D Ν Α切割試驗之 結果。 圖1 5A及1 5B乃敘述2 —炔基苯並咪唑之合成° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -63- 1246422 A7 B7 五、發明説明（6)| 圖1 5 C乃敘述N -炔基苯並咪唑之合成。 圖1 6乃敘述苯並咪唑鎰鹽類之合成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖1 7乃敘述2 —炔基一 N -炔丙基咪唑之合成。 圖1 8乃欽述2 -快基一 N -快丙基D疋及D[：t D定之合 成。 圖1 9乃敘述2 -炔基一 N -炔丙基噻唑及苯並噻唑 之合成。 圖2 0乃敘述2 —炔基一 N —炔丙基吡啶之反應。 圖21A — D乃敘述N —（苯炔丙基）一 2 —（2 — -苯乙炔基）苯並咪D坐之反應。 圖2 2乃敘述2 —炔基- N -炔丙基咪唑及吡啶之反 應。 圖2 3乃敘述2 -炔基一 N -炔丙基噻唑及苯並噻唑 之反應。 圖 2 4 乃敘述 KeAZBOOl，KeAZB002 , KeAZB003， KeAZB008， KeAZB009， KeAZB016，及KeAZB017。 圖2 5乃敘述標準化的D N A被如圖2 4之雜環變異 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 體切割百分率。 圖2 6乃敘述標準化的D N A切割百分率對KeAZB002 (圖 2 6 A )及KeAZB009 (圖 2 6 B )的濃度。 圖2 7乃敘述在各種癌細胞株上KeAZB002的珠管內的 細胞毒性效果。 圖2 8乃敘述在被植入A 5 4 9非小型細胞肺癌細胞 的S C I D小鼠內的依據腫瘤重量的KeAZB002之效果。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64 -

Claims (1)

1246422 Α8 Β8 C8 D8 并年7月认日修沒)正本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件2A: 第9010881 3號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國94年7月22臼修正 1 · 一種化學組成物，其含有具有結構R4R3C：= N R 1 R 2的氮雜衍生物之亞胺鏺離子， 其中R1乃獨立的是Ci—C4烷基或炔丙基，R4是具 有結構一 C ξ C ( R 5 )的經取代的乙炔基； 其中在各個實例中，R5爲苯基或苯基（Ci — Cd) 烷基； 其中R 2及R 3乃與母體亞胺鏺一起結合形成經取代的 苯並咪唑，噻唑，苯並噻唑，咪唑或嘧啶； 其中該化合物乃與平衡離子聯合；且 其中該平衡離子是氟、氯、溴、碘、四氟甲硼烷、醋 酸根絡、磺酸根絡、三氟甲烷磺酸根絡或磷酸根絡。 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中R 1是甲基 或炔丙基，R4是—C^C (苯基），R3是NR8R9，其 中R9是甲基，而且其中R2及R8乃與母體亞胺鎩一起結 合形成經取代的苯並咪唑環。 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中R 1是甲基 或炔丙基，R4是—CeC (苯基），尺3是8118，其中 R 2及R 8乃與母體亞胺鏺一起結合形成經取代的苯並噻唑 丁 tm ί哀。 4 _如申請專利範圍第1項之組成物，其中R 1是甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） -1 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1246422 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 或炔丙基，R4是—CeC (苯基），尺3是31^8，其中 R 2及R 8乃與母體亞胺鏺一起結合形成經取代的噻唑環。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中R 1是甲基 或炔丙基，R4是—CHe (苯基），R3是NR8R9，其 中R 9爲甲基，且其中R 2及R 8乃與母體亞胺鑰一起結合 形成咪唑環。 6 _如申請專利範圍第2項之組成物，其中R 1是甲基 或炔丙基，R4是—CeC (苯基），R3是NR8R9，其 中R 9是甲基，R 2及R 8乃與母體亞胺繙一起結合形成嘧 D定環。 7 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該平衡離 子爲二氟甲院磺酸根絡（T f〇—）。 8 .如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該化合物 可以在生理情況下產生二價基中間物。 9 _如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合物 乃與核酸結合。 1 0 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物乃與核酸結合，而其中該化合物之構型可達成核酸之切 割。 1 1 · 一種用以治療腫瘤之藥學組成物，其含有具有 結構R 4 R 3 c =:：NR1R2之氮雜衍生物之亞胺鏺離子， 其中R1乃獨立的是Ci-Ca烷基或炔丙基，R4是具 有結構—C三C ( R 5 )的經取代的乙炔基； 其中在各個實例中，R 5是苯基或苯基（C i — C 4 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _2 - 1246422 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 烷基； 其中R 2及R 3乃與母體亞胺鎩一起結合形成經取代的 苯並咪唑，噻唑，苯並噻唑，咪唑或嘧啶； 其中該化合物乃與平衡離子聯合；且 其中該平衡離子是氟、氯、溴、碘、四氟甲硼烷、醋 酸根絡、磺酸根絡、三氟甲烷磺酸根絡或磷酸根絡。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中R 1是 甲基或炔丙基，R4是一 C = C (苯基），R3是NR8R9 ，其中R9是甲基，R2及R 8乃與母體亞胺鑰一起結合形 成經取代的苯並咪唑環。 1 3 ·如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中R 1是 甲基或炔丙基，R4是一 CeC (苯基），R3是NR8R9 ，其中R9是甲基，R2及R8乃與母體亞胺鎩一起結合形 成經取代的苯並噻唑環。 1 4 ·如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中R 1是 甲基或炔丙基，R4是—C^C (苯基），尺3是8118, 其中R 2及R 8乃與母體亞胺鏺一起結合形成經取代的噻唑 土拉。 1 5 ·如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中R 1是 甲基或炔丙基，R4是—C = C (苯基），R3是NR8R9 ’其中R 9是甲基，R 2及r 8乃與母體亞胺鑰一起結合形 成咪唑環。 1 6 ·如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中R 1是 甲基或炔丙基，R4是—CeC (苯基），R3是NR8R9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4说格（210X297公釐） _ 3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1246422 々、申請專利範圍 ;其中R 9是甲基，R 2及R 8乃與母體亞胺鏺一起結合形 成嘧啶鏺環。 1 7 .如申請專利範圍第1 1項之組成物，其中該平 衡離子爲三氟甲烷磺酸根絡（T f〇—）。 本紙張尺度適用中國國家#準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本K )