TWI244927B - Biocompatible polymer film - Google Patents

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TWI244927B
TWI244927B TW088117682A TW88117682A TWI244927B TW I244927 B TWI244927 B TW I244927B TW 088117682 A TW088117682 A TW 088117682A TW 88117682 A TW88117682 A TW 88117682A TW I244927 B TWI244927 B TW I244927B
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polymer
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polylactone
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Reinhold Deppisch
Ulrich Bauer
Werner Beck
Ruth Dietrich
Hermann Gohl
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Description

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幫助評估可能之生物可相容性的參數。具有最佳臨界表面 張力的材質經常為生物可相容的，但有顯著的例外。例如 _ 乙婦及聚丙埽良好地具有在最佳範圍内的臨界表面張 力’但是其不如預測地為生物可相容的。其他的因素也很 重要。對這些因素的天性沒有一個清楚的了解，生物可相 容性仍為不可預期的。 因為聚晞類及聚胺基甲酸酯之引人注目的結構性質，已 發展不同的混合及共聚技術，而添加更大的生物可相容性 。美國專利4,872,867號揭示改質具水溶性聚合物的聚胺基 甲酸酯，並且就地將之與矽氧烷類偶合劑交聯，形成交聯 且互纏的聚矽氧烷網路。美國專利4,636,552號揭示一種具 有聚内酯支鏈的聚二甲基矽氧烷，當與鹼聚合物組合、或 用以取代可塑劑時，其據說對增加生物可相容性有助益。 美國專利4,929,5 10號揭示具有一個較疏水淚段及一個較不 疏水嵌段的二嵌段共聚物。該二嵌段共聚物在膨脹基質 (matrix)聚合物之溶劑中的溶液，被用來將該二後段導入基 質聚合物的物件中。之後，該物件被轉入水中，迫使加入 之二嵌段共聚物排列，使得較疏水的嵌段嵌入基質中，並 且較不疏水的嵌段曝露於物件的表面。二嵌段共聚物的實 例包括聚（環氧乙烷-環氧丙烷）、N -乙烯基-四氫吡咯酮醋 酸酯及N-乙婦基-四氫p比洛艱|苯乙婦。美國專利4,663,413及 4,675,361號揭示分鏈（segmented)嵌段共聚物，特別是聚石夕 氧燒-聚己内酯的線性嵌段共聚物。後者被加入鹼聚合物材 質中，以改變其表面性質。雖然，起初大量混合於鹼聚合 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) %
裝 訂
線 1244927 五、發明説明（ A7 B7
物中，該共聚物移動到表面上，形成一個特別薄、可能^ 單層的薄膜，其增加所要的表面特性，特別是生物可相容： 性。 具有側加聚内酯（PL)嵌段之聚二甲基矽氧烷（PDMS)嵌段 的三後段共聚物已被敘述，隆敏格（Lovinger)，A· J.等人 ( 1993 年）J. Polymer Sci· Part B. (Polymer Physics)31 : 115- 123。此三嵌段共聚物已加入大量調配物中，且也用做表面 塗層，以減少凝血性（thrombogenicity)，如美國專利 5,702,823號所敘述，在此併於本文為參考。PL-PDMS-PL三 嵌段共聚物為商業上可得的，例如：加州柏克萊的賽羅脫 克實驗室（Thoratec Laboratories, Berkeley，Calif.)，其提供一 系列的被稱為”SMA”的此類聚合物，其中矽酮為二曱基矽 酮且内酯為己内酯，並且以得自德國艾森的Th.果德斯密 A G(Th. Goldschmidt AG，Essen，Germany)之”泰格摩 (Tegomer)’’ [果德斯密（Goldschmidt) AG的註冊商標]為名。 適用於此之聚矽氧烷嵌段的通稱分子量（數量平均）範圍是 從約1000至約5000。，同時己内酯嵌段的通稱分子量範圍 是從約 1 000 至約 10,000。蔡 Tsai，C-C.等人（ 1994) ASAIO Journal 40 : M619-M824 報告了 PL-PDMS-PL混合到聚氯乙婦 及其他驗聚合物中、或塗覆其上做塗層的比較研究。 迪皮旭（Deppisch) R.等人（ 1998 年）Nephrol. Dial. Transplant. 13 : 1354-1359報告了聚醯胺-聚乙晞基四氫吡咯 酮、聚醯胺·聚芳基醚磺胺-聚乙晞基四氫吡咯酮、或聚芳 基酸-聚乙烯基四氫吡咯酮之薄膜或膜組織結構的改進凝血 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐)
裝 訂
線 1244927 A7 B7 五、發明説明（4 ) 性質。該改進凝血性質是歸因於親水及疏水表面墊片的微 區域（microdomain)表面結構。 美國專利5,589,563號揭示具有表面改質的端基，例如： 具有硬鏈段（hard segments)及軟鏈段（soft segments)之聚胺 基甲酸酯，其共價鍵結於如：PDMS或芳香基聚碳酸酯的端 基上。表面改質的端基驅向於▲縮在聚合物的表面，增加 表面疏水性。 最近，已經知道：在生物物質及人造材質之間的交互作 用導致凝血、發炎反應，以及微生物及寄主細胞的反應為 更複雜的過程，其中人造物質的表面疏水性為一個因素。 在生物材質及外來物質之間的交互作用已顯示包括最少為 •與互補系統的組份、與kallikrein-kinin系統、與凝固引發 的本質路徑、與血小板及與血液的其他細胞組份，包括： 周邊血液細胞，例如：單核白血板及有粒細胞等的分子交 互作用。 另外，在聚合物表面上的細菌生長及寄主細胞的活化、 和/或增殖，都是有後續嚴重後果的問題，特別是植入或存 在於其中的物件，如：導管及stents。具有改進之生物可相 容性的材質設計必須考慮此類的因素。 本發明之摘要 本發明包括共聚物薄膜及任何物件之生物可相容 種改…，物件為合成/聚合的、有機或金屬起源，在做 為酱茱^療或步驟時，意欲接觸血液、組織或體液。此物 件包括，但不限於：管線、袋子、導管、§她、探針、進
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^線、排液管、血管移殖、人造開關及類似物，不論是 思攸長期或短期接觸血液、組織或其他體液或其血漿或血 球及細胞組成。當與習用有或無所述之聚合物薄膜的物件 或材質比較時，本發明之共聚物薄膜減低凝血性、減少細 菌生長及黏著，減低對寄主細胞的毒性、及滲入並寄種 (seeding)於發炎細胞或寄主細胞。 圖示之簡要說明 圖1 -具有BaS〇4加入導管材質中、用以增強X光對照之導 管剖面的掃描電子顯微鏡圖。在内部，血液接觸表面為最 上面。箭號指出PUR-SMA薄膜塗覆在該基材的内表面。 圖2 -單組份pur(最上面一行）及塗覆了 pui^ SMa薄膜之 PUR的原子強度顯微鏡掃描。左邊一列顯示高度的變化，右 邊一列顯7JT與在探針頂部所拖曳有關之相變化。淺色及深 色的區域具有不同的物化特性，淺色區域指出較軟及親水 的表面特色，深色區域指出相對較硬、疏水的表面，且與 較高PDMS的表面濃度有關。 圖3 -比較雙組份PUR(最上面一行）及有SMA之2組份PUR 塗層表面的原子強度顯微鏡圖。高度及相影像，分別為左 及右邊，如圖2中所述。 圖4 -聚胺基甲酸酯測試板的細菌複製，未塗覆的（第3列） 、及塗覆了 PUR-PL-PDMS-PL薄膜（第2列）、和PUR薄膜（第 5列）、和Pul-PL-PDMS-PL共聚物。平行軸：時間（最多24 小時）；縱軸’在578毫微米的光學密度。在縱軸的字母鑑 別出不同的測試板。 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（6 ) 圖5 -長條圖顯示出已塗覆導管之萃取物的細胞毒性（抑制 細胞的生長），有或無以下及實例8中所述的預塗層。 本發明之詳細說明 本發明包括一個共聚物薄膜，其可塗覆在物件的表面上 ，形成連續的表面，其更具生物可相容性，且比未處理的 物件具有較平滑的表面形態。通常，本發明的共聚物薄膜 可以提供一個疏水聚合物嵌段來形成，如：有官能性-0H端 基的聚二甲基矽氧烷（PDMS)，且-0H端與能和-0H基反應 之薄膜形成聚合物的習用單體或預聚物反應。此反應的例 證是使用聚内酯聚矽氧烷·聚内酯（PL-PDMS-PL)種類的反 應性PDMS三嵌段共聚物、或矽酮聚酯。聚内酯嵌段的-0H 基可在適當的溶劑中，與任何不同的異氰酸酯反應，形成 具有PDMS加入其結構中的聚合物。薄膜可藉由使用在溶劑 中之反應混合物、藉著任何習用之塗覆物件的手段，而施 加至物件的表面，並且容許溶劑蒸發。 具有PDMS嵌段加入聚合物中的聚合薄膜在塗覆表面上形 成。所得的薄膜比PL-PDMS-PL單獨的塗層更具機械強度。 薄膜整體使得可能包覆以與溶劑相容之任何材質製成的任 何結構，溶劑用於溶解起始物。材質的選擇是為了其最佳 的機械性質，然後以所要材質製成的物件可包覆在本發明 之聚合薄膜中，使物件為生物可相容的。本發明之聚合薄 膜進一步的優點為：其可減少存在於物件中的表面粗糙。 做為實例，在聚胺基甲酸酯為基礎的導管中，添加硫酸鋇 以提供X光對照性。該硫酸鋇增加表面的粗糙，其可減低生 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1244927 A7 ___B7 五、發明説明（7 ) 物可相容性，減少流動的擾動或增進細胞或細菌的沉積。 塗覆於導管表面的聚合物薄膜不只以改變表面的化學組成 來增加生物可相容性’也減低表面的粗糙。表面粗糙的並 他種類’如：在製造期間被導入，例如：以射出成型或二 擠壓、或在尖端成形期間的熱處理、或在機械製造步驟， 像是：以機械或雷射為基礎的鑽洞，可以塗覆本發明之聚 合物薄膜來減少。 不意欲被特別的操作理論所束縛，在此提供的資料是說 明本發明之聚合物薄膜具有的表面特性，其與現在所了解 之有關的生物可相客表面一致。此現在的了解要注意的因 素為：細胞、蛋白質及其他的生物材質不特定地以不同的 方式與表面互相作用’包括：以疏水、親水、及離子或靜 黾的方式互相作用’鍵結通常是合作的天性。此互相作用 的回顧被發現於迪皮旭（Deppisch)R.等人（1998年）之 Nephrol· Dial· Transplant· 13 : 1354-1359 中，在此併於本文 為參考。因此，提供最少機會做互相作用的表面種類，考 慮為一個代表不勻稱（patchy)的表面，其上具有各式各樣特 色的區域係小於通常發現於蛋白質、細胞及類似物的相對 應互相作用區域。本發明之共聚物薄膜的特色為··具有不 同性質之區域的不均句表面。與此區域相關的特色包括： 疏水/親水、粗糙/平滑、硬/軟、及類似物。最佳的尺寸是 落在從0.1-100毫微米之平均直徑的範圍，雖然界限不被規 則地或精確地描述，區域的大小不需均勻，且在最佳範圍 之外的區域係具功能性的。具有此最理想之不規則的表面 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 裝 訂
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五、發明説明（8 ) 對任何所給的表面特性不提供足夠的接觸區域，來容許生 本發明之聚合物薄膜的表面以原子 。在此所呈現的結果說明做示範的 面，其具有不同疏水性及硬度之區 物材質的非特定鍵結。本 強度顯微鏡（AFM)分析。 此薄膜具有不規則的表面 域，且具有〇 · 1 - 1 〇 〇亳微米之平均直徑範圍。 在此呈現的資料說明與未塗覆之表面比較，以本發明聚 合物薄膜覆蓋之表面的生物可相容性大大地增加。 Q此，本發明包括·將疏水聚合物嵌段，例如：含 $具有反應性-0H基的嵌段共聚物，與形成薄膜聚合物的單 體或預聚物反應’例如：異氰酸酯或異氰酸-多醇混合物。 根據本發明，有許多形成共聚物薄膜的方法。適當的疏水 聚合物嵌段包括:，不同的矽氧烷聚合物、氟聚合物、聚乙 二醇-聚二甲基矽氧烷共聚物、矽酮聚酯、聚醯胺、聚砜、 聚芳基醚砜、聚碳酸酯、包括環婦·共聚物的聚烯及類似物 。基本上根據所述之發明，所有種類的嵌段共聚物可用做 塗層薄膜來塗覆。在疏水聚合物嵌段上的反應性端基，可 以是任何種類的反應性基團，其適於將疏水聚合物嵌段與 形成薄膜聚合物之單體或預聚物單位偶合。另外，偶合劑 可用於與疏水嵌段反應，且然後與形成薄膜聚合物之單體 或預聚物單位反應。 形成薄膜聚合物的實例包括：聚胺基甲酸酯、聚缔類、 聚碳酸酯、聚氯乙婦、聚醯胺、聚砜、聚芳基醚砜、纖維 聚合物、環烯-共聚物及類似物。較佳的為聚胺基甲酸酯 (PUR)，其可以異氣故酉旨與多醇反應而形成。pl_pdms_pl且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（9 ) 有-0H基，其容許它藉著與游離的異氰酸酯基團反應，而加 入聚胺基甲酸酯的内部。 本發明也提供以聚合物薄膜塗覆物件的方法，將所述溶 劑中之反應產物塗覆在物件的表面上，且移除溶劑，因而 在溶劑移除時形成薄膜。 本發明以兩種聚合物薄膜來示範··在一個組份、與聚胺 基甲酸酯預聚物[迪斯摩度（Desmodur)E22或E23，註冊商 標，拜耳公司（Bayer Corp·)]的反應中，使用商業可得之 PL-PDMS-PL嵌段共聚物，如：SMA 422、SMA 423、SMA 425[註冊商標，加州柏克萊的赛羅脫克實驗室公司 (Thoratec Laboratories Corp.，Berkeley, Calif·)]，或石夕酮聚 酯，如：泰格摩（Tegomer) Η-Si 6440 [德國艾森的Th.果德 斯密 AG(Th· Goldschmidt AG，Essen，Germany)]，或兩個組 份、與異氰酸酯、PL-PDMS-PL嵌段共聚物及多醇的反應。 在兩個反應中，PL-PDMS-PL嵌段做為雙官能性的單位來反 應，其變成加入PUR聚合物鏈的内部。 反應條件可改變，以控制疏水嵌段對聚胺基甲酸酯的比 例。OH/NCO端基的較佳莫耳比率是在0 · 1至1 0的範圍。趨 向於增加疏水嵌段比例的反應條件也趨向於增加所得薄膜 的整體疏水性，且增加疏水片斷的平均直徑。 如本發明的另一個觀點，生物可相容性，特別是降低的 細胞毒性，可以提供物件表面及塗層薄膜間的夾層來改善 。夾層可以具有游離-Ο Η基的疏水材質來形成，如：多醇 或也為塗層薄膜之組份的一員，如：PL-PDMS-PL [也被稱 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（10 ) 為此中之註冊商標SMA或泰格摩（Tegomer)]。夾層，例如 :PL-PDMS-PL可以塗料塗覆、或將要塗覆的物件浸入 PL-PDMS-PL溶解於適當溶劑的溶液中，例如：甲基異丁基 酮，然後容許溶劑蒸發。該方法，術語稱為預先塗覆，產 生一個PL-PDMS-PL層，其接著以本發明之聚合物薄膜塗覆 ，使得PL-PDMS-PL塗層在物件表面及聚合物塗層之間形成 夾層。夾層的形成可優越地減低塗覆物件的細胞毒性，該 物件如：導管，特別是其中導管以具有可濾去異氰酸酯之 聚胺基甲酸酯為基礎的聚合物製成。也可製備多層薄膜， 以提供單層塗層所不可得之組合物的物理性質。 實例1 步驟1 : 2 5克的甲基異丁基酮 1.5 克的 SMA 422[賽羅脫克公司（Thoratec Corp.)] 在輕微攪拌下加溫至4 0 °C，約5分鐘， SMA 422是一個聚己内酯-聚二甲基矽氧烷-聚己内酯 嵌段的三嵌段共聚物，具有的通稱分子量分別為4000 、2000及4000 ° 步騾2 : 添加23.5克的迪斯摩度（Desmodur) E22[拜耳公司（Bayer Co.)] 稍微攪拌避免氣泡形成。反應可在溫度範圍0 °C - 6 0 °c下 進行高至2小時。 排氣 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1244927 A7 _— B7 五、發明説明（~ 迪斯摩度（Desmodur·) E22是以二苯基甲烷二異氰酸酯 為基礎的聚異氰酸酯預聚物。-NCO含量為8.6重量％ 。當量重為488。 步驟3 : (a) 在玻璃板上，以鑄造刮刀（casting knife)、有或無支 撐箔，例如：P E (聚乙烯或由聚胺基甲酸酯製成之射 出成型板）鑄成不同厚度的薄膜；或 (b) 將溶液經由導管（内徑i_3公釐或任何其他的形狀）運 送而形成薄膜。聚合的薄膜然後以掃描電子顯微鏡檢 視（見圖1 )。 實例2 : 步騾1 : 0·45克 SMA 422 23.7克多醇[VP51拜耳公司（Bayer Co.)] 15.9異氰酸酯[迪斯摩度（Desmodur) PF拜耳公司（Bayer Co.)] 異氰酸酯及SMA 4 22容許在60 t下、一起反應高至10分 鐘。然後添加多醇，且反應再如實例1之步驟2進行。在 室溫下混合及排氣。 步驟2 : (如上所述地）鑄膜或製造。 在PL-PDMS-PL上之OH基的其他反應已在此藝中所熟知 ’且可被利用將疏水嵌段加入形成薄膜的聚合物中。PL_ PDMS- PL的反應可以與偶合劑反應而增加，該偶合劑然後 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（12 ) 可與存在於其他聚合物或單體中的官能基反應。與具有-0H 官能基之單體或預聚物的偶合，可使用烷基或芳基磺胺來 進行，例如：甲苯磺醯氯，其可與單體或預聚物，R-OH反 應，然後以PL-PDMS-PL的0H基取代。 具有胺、硫醇或醇官能基的單體或預聚物，可以三聚 氰酸氯來活化，然後與P L-PDMS-PL偶合。具有環氧基的 PL-PDMS-PL可直接與PL-PDMS-PL的0H基反應。其他的偶 合劑包括酸酐，如：順丁二酸酐或順丁二酸酐共聚物；活 性的酯類，如：N -羥基丁二醯亞胺；及羧酸的酯類、或以 不同碳化二亞胺活化的叛酸。通常，廣泛種類的此偶合反 應在此藝中已知，且可使用已知的反應條件，而利用將疏 水嵌段加入形成薄膜的聚合物中。 實例3 :測試/評估凝血性： 薄膜或已塗覆的導管做凝血性評估的測試，使用新捐獻 的血液。在血液組份材質接觸期間，分析凝血膦·抗凝血臃 III錯合物（TAT)的動力產生，做為凝血臃形成的指標。凝血 臃是凝固路徑的主要組份，因凝血膦是血小板的有效活化 劑，且將纖維蛋白原切斷成血纖維蛋白，其最後導致一個 聚合網路，即··凝血塊。根據製造者[德國的伯林公司 (Behring Co. ? Germany)的指示，T AT以商業上可得之 ELISA測試來測定。材質/表面比較的進行是直接比較改質 及未改質的聚合物系統。T A T的加速反應動力指出較不具 生物可相容性、較多凝血的材質。 對凝血評估之方法學的細節：迪皮旭（Deppisch) R.等人 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（13 ) (1993 年）Nephrol· Dial. Transplant. Supp. 3(1994 年）17-23 及 蔡（Tsai)等人（ 1994 年）ASAIO J· 40 : M619-M624。 試管分析的進行是以新捐獻的人類全血來進行。在實例2 -SMA、2組份的PUR中，測量出類似的結果，即：TAT的減 少。
表I 根據實例1之SMA-PUR塗覆管線的TAT資料 種類 血液接觸時間 TAT (微克/毫升） t=21分鐘 TAT (微克/毫升） t=42分鐘 TAT (微克/毫升） t=81分鐘 TAT (微克/毫升） t=81分鐘 未處理 2 251 1570 血塊已形成 處理過(60%溶 劑/5%SMA， 35% E22) 1 73 605 1313 處理過(50%溶 劑/5%SMA， 45% E22) 1 1 54 65 复姓4 : Si/PDMS表面的濃度（XPS) 為了評估S i的存在，在PDMS分子的中心組份使用X光螢 光光譜儀。所用的技術是如前所述，例如：蔡（Tsai)等人 ( 1994 年）ASAIO J. 40 : M619-M624 報告之 PVC-SMA 混合 物0 不含或含3 % SMA(相對於異氰酸酯化合物）薄膜的結果， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1244927 A7 _ _B7___ 五、發明説明（14 ) " 以不同take- off角度（T〇A)，即：1 〇、4 5及90。得到。重要 的疋注意到take- off角度越大，分析的滲透深度越高。
表II 種類 原子(％) 原子(％) 原子(％) T0A 10° T0A 45° T0A 90° 實例1產品，未處理 0 0 0 實例1產品， 17.9 12.4 9.62 以3% SMA處理過 這些資料顯示：由於在SMA-PUR中存在PDMS的含量，當 如上述鑄造時，Si增加，T0A減少，表示富含SMA-PUR。 在所給的實例中，了解到約2 0倍的增加。此實驗說明PDMS 的增加發生在表面上。
表III 種類 原子(％)T0A 10 原子(％)ΤΟΑ45 原子(％)ΤΟΑ90 PUR2組份，未處理 0 0 0 PUR2組份，處理過 (3% SMA) 15.7 8.2 6.0 這些資料確定了SMA-PUR聚合物鏈在最上層表面的富含。 實例H掃描電子顯微鏡（SEM) 以剖切面製備之導管上的未改質及SMA-改質薄膜，以薄 的Pt/Au層濺鍍塗覆，且以飛利浦（phiiips)電子顯微鏡分析 -17- 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS) A4規格(21〇X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（15 ) 。如圖1所示，形成約2 0微米的塗層薄膜，被標示為” SMA-PUR”塗層。塗覆的方法容許薄膜的厚度變化，最佳是從約 〇· 1微米至100微米。更進一步，SEM也鑑別出小白點，其 是因添加BaS04到導管材質中。BaS04在SEM中的電子釋出 上產生變化。圖1顯示BaS〇4與血液接觸表面有清楚的分離 。結論為：有塗覆、與血液接觸的表面，因BaS04結晶而缺 乏粗糙性，沒有釋出BaS04到血液中，而是BaS04留在導管 材質中。 實例6 ·· tapping狀態下的AFM圖 分析的下一個事項是確認假設之毫微區域。原子強度顯 微鏡（AFM)是分析包含有不同化學或物化性質之斷片毫微 結構的最有力技術。 AFM的分析是使用tapping狀態下的技術，以小力道在懸 臂的尖端進行[方法參照：瑪哥模（Magonov)等人（ 1996年） 在 Surface Analysis with STM and AFM，VCH，偉漢 (Weinheim)]見圖 2 及圖 3。 在tapping時，以AFM照出或產生的表面照片，顯示毫微 米大小（1 0 - 100毫微米直徑）的不同點。當懸臂或尖端在表 面上”刮動”或移動時（例如：因為化學力或不同的軟度）， 以高度影像界定出來的照片顯示深度型態，而以相位移影 像界定出來的照片顯示相位移。淺色區域更軟且親水。深 色區域具有更高的PDMS且更硬。變化塗層聚合物的分子量 或鏈長，習知此藝者可容易地改變毫微區域形態的側面結 構。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（16 ) 實例7 :細菌的黏著 共聚物薄膜及塗覆測試板的細菌黏著評估是以貝卻特 (Bechert，T ·)等人（1998年），第Η--屆生物材質艾沉研討會 的海報26(XIth Aachen Colloquium on Biomaterials, Poster 26)，德國專利（German Offenlegung DE) 19751581 Al 的方法 進行。Staphylococcus epidermis在材質表面上的黏著，是使 用ELISA反應來固定染料到黏著於材質表面的細胞上，以光 度測定計的裝置來量化。光學密度的測定，在標準化的條 件下提供一個黏著細菌的相對量化測量。 測試聚胺基甲酸酯（PUR)薄膜、PUR及PL-PDMS-PL的共 聚物薄膜、有及無共聚物薄膜塗覆之聚胺基甲酸酯測試板 的不同組合。 以特可福雷斯（T e c 〇 f 1 ex) EG60DB20[麻州魏爾本的斯美 蒂克斯有限公司（Thermedics，Inc· Woburn，Mass·)]所製成 的測試板，是一種熱塑性、脂肪基的聚胺基曱酸酯，以亞 甲基雙（環己基）二異氰酸酯（4 0%)、聚四亞甲基醚甘醇 (9 · 6 % )及1，4 -二醇鏈延伸劑（3 0 · 4 %)及硫酸鋇（20.0%)合 成，來產生X光不透明度。塗層材質是單組份的聚胺基甲酸 酯，基本上是如實例1，從35%的迪斯摩度（Desmodur) E22 、5% 的 PL-PDMS-PL[泰格摩（Tegomer)]及 6 0% 甲基異丁 基酮（MIBK)形成，鑄成薄膜或塗覆在特可福雷斯（Tecoflex) 測試板上。 測試板或薄膜被曝露於活的S . epidermis培養中4 8小時的 時間’每二十分鐘記錄吸收的讀數。 -19- h張尺度適用中國國家g(CNS) A4規格(210X 297公釐ϊ 1244927
結果顯示於圖4中。光學密度被緣於縱抽，時間在橫抽， 重覆A-F的-系列測試。未塗覆的板（第洲快速地並再現 地支持黏著細菌增加的密度。在相同的時間内，有塗覆的 、不支持可測里得到的細菌黏著。以聚胺基甲酸酯單獨形 成的薄膜不支持可測量得到的黏著。puR及 共聚物薄膜，與為未塗覆的測試板比較，以平均約3〇小時 相同的光學铪度而·g·，大大地阻礙細菌的黏著。另人驚 野的是：PDMS存在於表面，在劑量依賴性的情形下，減少 了細囷的黏著及增殖。 f例8 ··細胞的毒性研究 測試板材質、薄膜塗層及有薄膜塗覆測試板之不同組合 的母性’疋以測量細胞生長的抑制（ICG)來評估。ICG的測 量是製成不同測試材質之水溶性的洗出液來測量，然後在 含有洗出液的培養介質中，培養哺乳動物細胞，然後以中 性的red uptake評估細胞的活存。 ICG測試是於96孔的組織培養板種晶（seeding) 15〇〇-2〇〇〇 個老乳誠維組織母細胞（L - 929系）開始，該老鼠纖維組織母 細胞先前已於完全伊果（Eagle，s)MEM中48至72小時而培 養成次聚集物（subconfluence)。板子在37°C下培養24小 時。然後移除介質，並且添加測試的洗出液。測試的洗出 液是在蒸餾水（每1 0平方公分測試材質有1毫升）中、7 0 °C 下培養測試板或薄膜2 4小時而製成的。 對每一個板子而言，250微升的0.4%中性紅（Neutral red) 溶液與20毫升之完全伊果（Eagle’s)MEM混合。洗出液培養 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1244927 A7 B7 五、發明説明（18 ) 介質被移除並添加200微升/孔的含中性紅介質。板子然後 在3 7 °C下培養3小時。然後丟棄溶液，板子以200微升的 PBS/孔來洗滌。之後，添加在蒸餾水中之200微升/孔的 50 %(體積/體積）乙醇及1%(體積/體積）的醋酸。10分鐘等 待之後，測量每一孔在540毫微米的吸收。ICG%以 A k · Α τ ---x 100來計算，其中Ατ =在測試溶液中的平均吸收減
Ak 去在空白中的平均吸收，A k =控制組（無細胞）中的平均吸收 減去在空白中的平均吸收。若如威斯萊德（Wieslander)等人 (1991 年）Kindey International 49 : 77-79所述的 ICG<30%， 該材質被認為是無毒的。 使用下列的材質： 完全伊果（Eaglis)MEM : 500毫升的伊果（Eagles)MEM 50毫升的牛胎（Fetel calf)血清 5毫升之200毫升的ML-麩胺酸 5.毫升的非必要胺基酸溶液。 0 · 5毫升的Gentamycin 50毫克/毫升 PBS(10倍母液）：
NaCl 80克 KC1 2 克 KH2P〇4 2 克
Na2HP04 1 1 克 -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1244927 A7 B7 五、發明説明（19 ) 溶解於H20中，成為1000毫升的最終體積。 該母液被稀釋10倍，且pH被調整成7.2。 5 0 %乙醇、1 %醋酸溶液： 500毫升的乙醇（9 6%) 490毫升的水 1 0毫升的冰醋酸 4 %中性紅的母液： 4毫升的中性紅[默克號碼（Merck No·) 1376] 100毫升的蒸館水 在使用前用水稀釋1 0倍。 在平行實驗中，未塗覆特可福雷斯（Tecoflex)導管及共聚 物薄膜為無毒的，即：與水或矽氧烷溶液做參考來比較， 其ICG<3 0%。然而，塗覆了共聚物薄膜的導管及測試板為 有毒的。以迪斯摩度（Desmodur) E23取代迪斯摩度 (Desmodur) E22造成：共聚物薄膜為薄膜時無毒，且當其 用於導管或測試板時亦無毒。迪斯摩度（Desmodur) E23具 有15%的NCO基團。 在塗覆共聚物薄膜之前，以插入一個多醇或PL- SMA- PL 的夾層到測試材質上，也會將毒性減低或排除。測試的導 管以0.125%或1.0%的PL-PDMS-PL預先塗覆··是將在甲基 異丁基酮溶液中的預塗層塗覆，並在4 (TC下固化來移除溶 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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線 1244927 A7 B7 五、發明説明（20 ) 劑。測試的導管然後大體上以實例1所述的共聚物塗覆，除 了共聚物起始溶液為4 5 %的迪斯摩度（Desmodur) E23、 5%PL-PDMS-PL及5 0%MBK。資料顯示於圖5。以PL-PDMS- P L夾層預先塗層的導管大大地減少毒性，雖然無夾 層之已塗覆的導管也在3 〇 % ICG的毒性門摇之下。因此，毒 4生可以插入具有游離0 H基的夾層來減低，或使用快速反應 的組份’來形成共聚物薄膜。策略是要避免或減少共聚物 薄膜之反應組份、與形成被塗覆物件之基底聚合物間的反 應可能性。如上所述的此一多層觀念，容許在組成聚合物 上有較大的彈性。 1例9 :哺乳動物細胞的不附著性 如：纖維組織母細胞之哺乳動物細胞，附著且長滿塗覆 了本發明之共聚物薄膜的物件上，其失敗以下列的方式說 明·纖維組織母細胞在一個底部預先塗覆了本發明之共聚 物薄膜的組織培養板上培養，其一部分蓋在整個裝置浸於 生長介質中的玻璃板上。在共聚物表面的生長與在玻璃板 表面的生長比較。在玻璃表面上的細胞生長，但在共聚物 表面的附著或增殖失敗。細胞在本發明之共聚物薄膜表面 上附著或增殖的失敗指出：當寄主細胞組織植入、向内生 長或長滿時，此表面不可能被損壞。 、、本發明以本發明操作原則之特定具體實施例的實例來敘 述，其它的具體實施例續以通常的教導及在此所教導或建 議的原則，而為習知此藝者所了解。那些落於本發明範疇 <内的變化包括：形成本發明共聚物薄膜之另外材質的使 •23- 本紙張尺度適用巾國國家標準(CNS) Μ規格(細χ297公釐)"~—- 1244927 A7 B7 五、發明説明（21 ) 用、薄膜形成及/或塗層的其它反應條件、爽層形成或其組 合的變化。 結果的摘要： 所述的SMA-PUR薄膜顯示一系列關於性質的改進： 1.與簡單的PL-PDMS-PL塗層比較之薄膜的機械穩定性； 2 .與至今所用技術比較，減少粗糙到〇 . 1毫微米以下； 3 .以AMF證明之微/毫微區域在5 - 100毫微米的範圍； 4 ·減少凝血性：較低的TAT產生動力；及 5·以ESCA及XPS分析記錄PDMS對表面的增進。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

1244927 as B8 C8 __ D8_ 六、申請專利範圍 1 · 一種共聚物薄膜，包含形成薄膜之聚合物組份及具有反 應性端基的疏水聚合物後段，該薄膜具有非均勻表面， 其特徵為具有於疏水性、粗糙度或硬度或其它物理化學 屬性上具不同性質之區域，該等區域具有平均直徑為 〇 . 1 -100毫微米，其中該形成薄膜的聚合物是選自由聚 胺基甲酸酯、聚烯類、纖維聚合物、聚碳酸酯、聚芳基 醚職、聚砜、聚氯乙晞及聚醯胺所組成之群組，且該疏 水聚合物嵌段是選自由矽氧燒聚合物、氟聚合物、聚乙 二醇-聚二甲基矽氧烷共聚物、矽酮聚酯及聚内酯-聚矽 氧烷-聚内酯的三嵌段共聚物所組成之群組。 2 ·如申請專利範圍第1項的共聚物薄膜，其中該形成薄膜 的聚合物為聚胺基甲酸酯，且該疏水聚合物嵌段是聚内 酉旨-聚矽氧烷-聚内酯的三嵌段共聚物。 3 ·如申請專利範圍第1項的共聚物薄膜，其中該形成薄膜 的聚合物是聚二苯基甲烷二異氰酸酯預聚物，且該疏水 欲ί又疋聚己内酯-聚二甲基石夕氧燒-聚己内酯三嵌段共聚 物。 4 ·如申請專利範圍第3項的薄膜，其中在縮合之前，在該 疏水嵌段上之-〇 Η基相對於該形成薄膜聚合物上之_ N c 〇 基的比例是在〇 · 1至1 〇·〇的範圍。 5 · 一種製造共聚物薄膜的方法，包含的步驟為： (a)將形成薄膜聚合物的組份、與具有對該形成薄膜聚 合物組份有反應性端基之疏水聚合物嵌段結合，在溶劑 的存在下，使得所有的組份溶解於溶劑中，其中該形成
1244927 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 薄膜的聚合物是選自由聚胺基甲酸酯、聚烯類、纖維聚 石物氷峡酸酉日、聚芳基醚礙、聚職、聚氯乙埽及聚醯 胺所組成之群組，且該疏水聚合物嵌段是選自由矽氧烷 聚合物、氟聚合物、聚乙二醇_聚二甲基矽氧烷共聚物、 矽酮聚酯及聚内酯-聚矽氧烷_聚内酯的三嵌段共聚物所 組成之群組； (b )將溶解於溶劑.中的組份施加至一欲塗覆之表面；且 (Ο在答許溶劑蒸發及組份互相反應的條件下，在該欲 塗覆的表面上形成薄膜； 藉此獲得一具有非均勾表面之共聚物薄膜，其特徵在於 具有於疏水性、粗糙度、硬度或其他物理化學屬性上具 不同性質之區域，且該等區域具有〇 .丨_ i 〇 〇亳微米的平 均直徑。 6 ·如申請專利範圍第5項的方法，其中該形成薄膜聚合物 的組份為形成聚胺基甲酸酯的組份，且該疏水聚合物嵌 段是聚内酯-聚矽氧烷-聚内酯的三嵌段共聚物。 Ί·如申請專利範圍第6項的方法，在反應之前，在該疏水 嵌段上之-0Η基相對於該形成薄膜聚合物上之·NC〇基的 比例是在0· 1至10.0的範圍。 8 _如申請專利範圍第6項的方法，其中該形成薄膜聚合物 的組份基本上由異氰酸酯及多醇的混合物所組成。 9·如申請專利範圍第5項的方法，其中將溶解於溶劑中的 組份施加至一欲塗覆之表面的步驟是將該要被薄膜塗覆 的物件浸於溶液中，然後移出物件，容許溶劑蒸發。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8
1244927 六、申請專利範園 1 0 .如申請專利範圍第5項的方法，其中該欲塗覆之表面上 已預塗了包含多醇、或聚内酯-聚矽氧烷·聚内酯三嵌段 共聚物的一層。 1 1 · 一種以生物可相容之共聚物薄膜塗覆表面的方法，其包 含： " (a)將表面以溶液覆蓋，該溶液包含形成薄膜聚合物的 組份、及具有對形成薄膜聚合物組份有反應性端基之疏 水水合物肷#又，該等組份係溶解於溶劑中，其中該形成 薄膜的聚合物是選自由聚胺基甲酸酯、聚婦類、纖維聚 合物、聚碳酸酯、聚芳基醚颯、聚砜、聚氯乙烯及聚醯 胺所組成I群組，且該疏水聚合物嵌段是選自由矽氧烷 聚合物、氟聚合物、聚乙二醇_聚二甲基矽氧烷共聚物、 矽酮聚酯及聚内酯_聚矽氧烷_聚内酯的三嵌段共聚物所 組成之群組；及 (b )將;容劑從覆盖表面的溶液移除，使组份互相反應， 藉此在表面上形成一具有非均勻表面之共聚物薄膜，其 特徵在於具有於疏水性、粗糙度、硬度或其他物理化學 屬f生上具不同性質之區域，且該等區域具有毫 微米的平均直徑。 12·如申請專利範圍第丨丨項的方法，其中該形成薄膜聚合物 的組份為形成聚胺基甲酸酯的組份，且該疏水聚合物嵌 段是聚内酯-聚矽氧烷_聚内酯的三嵌段共聚物。 13.=1請專利範圍第12項的方法，在反應之前，在該疏水 瓜ί又上之-0H基相對於該形成薄膜聚合物上之· NC〇基的 -3 - 1244927 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 比例是在Ο · 1至1 〇·〇的範圍。 14·如申請專利範圍第12項的方法，其中該形成薄膜聚合物 的組份基本上由異氰酸酯及多醇的混合物所組成。 1 5 .如申請專利範圍第i i項的方法，其中該表面上已預塗了 包含多醇、或聚内酉旨-聚矽氧烷·聚内酉旨三嵌段共聚物的一 層。 16.如申請專利範圍第15項的方法，其包含在形成該生物可 相容之共聚物薄膜前，先在該預塗層上形成一層薄膜的 附加步驟。 1 7 · —個具有意欲接觸血液、組織或體液之表面的物件，該 物件具有共聚物薄膜覆蓋於該表面，該共聚物薄膜包含 形成薄膜聚合物的組份、及具有反應性端基之疏水聚合 物嵌段，該薄膜具有非均勾表面，其特徵為具有於疏水 性、粗糙度或硬度上具不同性質之區域，該等區域具有 平均直徑為0· 1 - 100毫微米，其中該形成薄膜的聚合物 是選自由聚胺基甲酸酯、聚烯類、纖維聚合物、聚碳酸 酯、聚芳基醚颯、聚砜、聚氯乙烯及聚醯胺所組成之群 組’且該疏水聚合物嵌段是選自由矽氧烷聚合物、氟聚 合物、聚乙二醇-聚二曱基矽氧烷共聚物、矽酮聚酯及聚 内酯-聚矽氧烷-聚内酯的三嵌段共聚物所組成之群組。 1 8 ·根據申請專利範圍第i 7項的物件，其中該形成薄膜的聚 合物為聚胺基曱酸酯，且該疏水聚合物嵌段是聚内酯-聚 矽氧烷-聚内酯的三嵌段共聚物。 1 9 .根據申請專利範圍第1 7項的物件，其中該形成薄膜的聚 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1244927 as Β8 C8 ---------D8 六、申請專利範園 合物疋水一苯基甲烷二異氰酸酯預聚物，且該疏水嵌段 是聚己内醋·聚二甲基硬氧、燒-聚己内醋三嵌段共聚物。 20·根據中請專利範圍第19嚷的物件，纟中在縮合之前，在 該疏水嵌段上之-OH基相對於該形成薄膜聚合物上之一 NCO基的比例是在〇 · 1至1〇 〇的範圍。 21 •根據申請專利範圍第17,的物件，其具有一個第一塗層 ，包^多、醇或聚内酉旨-聚碎氧燒.聚内酉旨的三嵌段共聚物 ，$亥弟一 &層在該共聚物薄膜下面。 22.根據申請專利範圍第21項的物件，其進一步包含在該第 一塗層上面而在該聚物薄膜下面的一個夾層。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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