TWI243854B - Experimental model and method for evaluation of therapeutic agents against asthenopia - Google Patents

Experimental model and method for evaluation of therapeutic agents against asthenopia Download PDF

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TWI243854B TW091106460A TW91106460A TWI243854B TW I243854 B TWI243854 B TW I243854B TW 091106460 A TW091106460 A TW 091106460A TW 91106460 A TW91106460 A TW 91106460A TW I243854 B TWI243854 B TW I243854B
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Description

1243854 五、發明說明（1) 【發明之技術領域 本發明係關於一種眼睛疲勞 用該模型之評估方法盥利 ;衣作方法、及利 口 本毛月係關於一種以改善調節 砰 節為治瘠目的夕益w P注眼目月疲勞之微細調 即勹/口縻目的之樂劑之評估所 凋 及利用該模型之烊祛古^ m >辑生與其製作方法、 劑。 …古方法與利用該評估方法所選擇之藥 【習用技術】 眼睛疲勞常發生於長時間進行VDT(visuai teonnai，視覺顯示終端機）作業時 P = 改變焦點時。 離W早而頻繁 =艮睛疲勞乃因睫狀肌過度緊張而疲勞時無法順利 凋即而^起（日本眼科學會雜誌，92，1 854一1 858 ( 1 988 ))。 在此所e胃睫狀肌為主要構成眼球組織中以環狀包圍水晶 存在之睫狀肌之平滑肌。 曰曰 、^知睫狀肌對刺激之收縮為單收縮，收縮樣式為肌肉 以一定長度固定兩端使之收縮之等距性。對肌肉重複繼續 刺激時，肌肉之收縮張力漸次減少並發生收縮過程之延、 遲。此現象稱為肌肉疲勞，睫狀肌疲勞引起眼睛疲勞。 對於治療眼睛疲勞使用點眼劑等藥劑。 但至目前為止能夠確實治療眼睛疲勞之藥劑尚不存 在。且其藥劑評估方法亦未確立。 藥劑評估方法現有多種，但在臨床試驗之前進行之試 驗可大別為in vi v0(活體内）系及in vitro(活體外）系。
第4頁 1243854 五、發明說明（2) 但因簡便、快速等理由，名坪估夕“ # vltr〇(活體外）系。在°平之初期階段常使用ln J1: :1二:（活體外）系測量時，睫狀肌疲勞以肌肉收 縮力之：）及收縮、鬆弛過程之延遲等現見 直接觀察測量。 j 具體而言可使用以摘取之睫狀肌為對象之馬格納斯 法。 馬格納斯法通常使用以（丨）馬格納斯管：直徑約i〜 2s、長約2:5Cm之細管，内存人工營養液及浸潰人工營養 液中之臟器；（2)導氣管：導入空氣於人工營養液中 鉸鏈部：固定臟器之一端；（4)張力轉換器：固定臟器之 另一端並測量臟器之張力；及（5)恒溫槽：使馬格納斯管 保持-定溫度（絕大多數為37。〇 ;等為主要構成部件之馬 格納斯裝置。 馬格納斯法如同以生體狀態提供實驗，具有不受被生 體其他部分影響，及被摘取之臟器已去除由中樞神經之控 制但肌肉内殘存神經叢故未失運動功能因此在生理條件下 可以測量等優點。 以馬格納斯法探討藥理作用如於牛睫狀肌探討型蕈 毒驗接受體之例（Hiroshi Masuda et al.，Gen.Pharmac.， 30(4)，579-584(1988))及於牛睫狀肌探討因NO引起肌肉鬆 弛反應之例（S o i c h iro Kami kawa e t a 1. , Exp.Eye Res·，66，1 -7(1998))、（Hiroshi Masuda et al·，Current Eye research, 1 6 ( 1 2 ),1 245- 1 25 1 ( 1 997))等。
第5頁 1243854
尸再者，於日本公開專利公報第平7 — 1 33225號揭示使用 以乳化钟或胺甲醯甲膽鹼暫時性收縮肌肉之睫狀肌標 估睫狀肌緊張緩和劑之例。 —但以上述方法所得睫狀肌標本為被引起收縮物質呈現 收知狀恶之睫狀肌，不能視同正常疲勞狀態之睫狀肌。 因此用不能再現生體中疲勞之標本評估藥劑不能 實施正確之評估。 凡馬 '^者 於上述提示，僅能進行評估對引起收縮物質之
才口抗背]而不能對其他改善眼睛疲勞用藥劑及其效果進行 相對性評估。 订 【本發明欲解決之課題】 本發明者等有鑑於上述實情而精心研究結果，獲知在 in Vltr〇(活體外）系再現發生於生體中疲勞狀態睫狀肌之 標本及其，作方法。同時發現直接且客觀正確評估改善眼 睛疲勞用藥劑藥理效果之方法及與其他藥劑相對比較之方 法乃至完成本發明。 【發明概要】
申明專利範圍第1項之發明與以多次刺激之收縮反應 使睫狀肌之肌肉收縮力實質上穩定減低而形成之眼睛疲勞 申:專利乾圍第2項之發明與申請專利範圍第1項之眼 睛疲勞::型中之眼睛疲勞為調節性眼睛疲勞有關。 申明專利範圍第3項之發明與申請專利範圍第1項或第 2項之眼睛疲勞模型中，其眼睛疲勞模型使用由非人哺乳
1243854 - --—— 五、發明說明（4) 動物或家禽摘取之睫狀肌標本有關。 申請專利範圍第4項之發明與申請 2項之眼睛疲勞模型中，苴肥目圭痛技^ 靶圍弟1員或弟 動物摘取之睫狀肌標本有關月…果型使用由非人清乳 4項：任勞5;::明::：:利範_項至第 平滑肌=縮方^使睫狀肌多次收縮%目月關疲勞模型使用誘導 申清專利範圍第6項之發明盘由士主 5項之任一項眼睛疲勞模型.中，^ 利範圍第1項至第 使用化學物質進行化學刺激有關、。§平滑肌收縮方法以 申請專利範圍第7項之發 睛疲勞模型中，其化學物質使月用、/S月專利範圍第6項之眼 織胺、簟毒驗、於驗、及内皮=酿膽驗、血清素、組 t # ,) r, ^ ^ ° 5項之任一項眼睛疲勞模型中，复：、寻和靶圍第1項至第 使用電氣刺激有關。 ，、誘導平滑肌收縮方法以 申請專利範圍第9項之發明盥 8項之任一項眼睛疲勞模型中，^申明專利範圍第1項至第 複3次使肌肉收縮力實質穩试，、刺激之收縮反應至少重 申請專利範圍第1〇項：發成低有關。 第9項之任一項眼睛疲勞模型中，/、申凊專利範圍第1項至 肉收縮力減低率有關。 ’其睫狀肌顯示5 0 ± 3 0 %肌 申請專利範圍第U項之發 第9項之任一項眼睛疲勞模型 /、申明專利範圍第1項至 ’其睫狀肌顯示50± 20%肌
五、發明說明（5) 肉收縮力減低率有關 ^ 9 ^ #,j ^ ^ ^ ^ 肉收縮力減低率有關。 /、睫狀肌顯不50 ± 1 〇%肌 _請專利範圍第13項之發明盥 a 使睫狀肌之肌肉收縮力實^夕久刺激之收縮反應 型製作方法有關。 、‘疋減低而形成之眼睛疲勞模 »* "Λν：2?^ -V/；?^ ^ ^ 縮率以許估藥劑之眼睛疲勞二盖？/為 ：:广走狀肌^ 善藥劑評估方法有關。 =效果為特斂之眼睛疲勞改 評估：請專利範圍第“項之 進行評估為特徵之評估方法^ =樂别後之睫狀肌收縮率以 申請專利範圍第1 6項之發明盥由往* α μ 第1 5項之評估方法中，使^明 丨】靶圍第1 4項或 估方法有關。 用馬格納斯裝置實施為特徵之評 申請專利範圍第1 7項之發明盥使 項至第16項之任一項方法潠/二使用申睛專利範圍第14 【實施發明之形態】選擇之藥劑有關。 於本發明之評估對象之眼 藥品或外用醫藥品，但亦包含；劑’通常為醫 品）、健康舍口笙诂貼14入特保健用食品（機能性食 健康“口專補助性食品或（一般）食 。 以下說明標本之製作方法及評估方法。 1243854
五、發明說明（6) 首先準備供試標本。 供試標本睫狀肌之取得方法並無特別限制，可 下述方法。 牛W戈口 由全身麻醉之供試動物摘取眼球，切開其鞏膜後沿眼 球赤道線切斷成半，去除水晶體後由鞏膜小心剝離=^ 即得睫狀肌標本。 $ 取得睫狀肌之供試動物使用非人哺乳動物或家禽，例 如、牛、綿羊、豬、山羊、猿、狗、貓、兔、天竺鼠、大 家鼠、小家鼠、雞、鴨、鵪鶉、駝鳥等。其中以非人哺乳 動物中之1種較適合使用。 摘取睫狀肌前之供試動物最好依常法在同一條件下進 行飼育。此乃為儘可能取得相同狀態睫狀肌之故。 摘取睫狀肌後將所得睫狀肌切成需要大小以製成標 本。其大小並無特別限制，但如後述欲在馬格納斯管中進 行反應’則以寬3mm、長6mm之條狀較好。 其次對摘取之睫狀肌施加多次刺激使睫狀肌發生收縮 反應。所使用之刺激只要引起睫狀肌收縮反應者則無特別 限制，但睫狀肌為平滑肌之一種，故使用平滑肌誘導收縮 方法較好。於本發明所謂平滑肌誘導收縮方法意為使平滑 肌引起可逆性收縮之刺激。可舉例如物理刺激、化學刺 激、電氣刺激等’其中以使用在生體内控制睫狀肌收縮、 鬆弛之化學刺激或電氣刺激較好。 使用於化學刺激之物質可舉例如乙醯膽鹼、血清素、 組織胺、簟毒鹼、菸鹼、及内皮素等。其中以使用乙醯膽
第9頁 1243854 五、發明說明（8) 烈升壓作用（Nature，332, 411-415 (1988);FEBS Letters， 231,440-444(1988))。 使用於化學刺激之化學物質濃度可因應依使用化學物 質種類、其目的及狀況而適當設定。其中以1 〇-ig〜 10—imol/L較好，1〇-9 〜10-2m〇1/L 更好。 使用電氣刺激以製作本發明之模型時可適宜設定電氣 負載方法（直接刺激、間接刺激）、電流種類（交流、直 流）、電流及電壓強度斤電流、處理時間、處理次數、各 f理間之間隔等各條件以改變刺激強度。使用條件可因應 標本欲引起之疲勞程度而適當調整，並無特別限制。 採用y氣刺激時因所使用裝置、使用電極種類（形 狀西材料等）、標本大小、標本與電極之位置關係、存在 於4示本與電極間之物質種類（尤其採用間接刺激時）等各種 1 而改變電氣刺激之程度；但設定符合本發明之目的之 =件時，只要是本業者可參照Masuda等 —a· PhaFmaC· ’ 30，579-584 ( 1 988 ))所記載條件而適當設 52ΐ反應時所使用裝置並無特別限制，但以使用 之袖婭狄生丨 f。其原因為摘取之臟器雖己去除由中樞 _ 之僖駐Γ ’’但仍殘存肌肉中神經叢，故有未失運動功能 玆說明使g 首先，用馬袼納斯裝置之一實施例。 納斯管下部之2格納斯管中將條狀睫狀肌之一端掛在馬格 々鏈’另一端則安裝於張力轉換器之掛鉤
1243854 五、發明說明⑼ 、 後’依常法將調製之人工營養液注滿馬格納斯管中，再由 f入管將二氧化碳5%與氧氣95%之混合氣體通入馬格納斯 吕中’以手動上下調整張力轉換器之張力以賦予負載於標 本’即完成設定於馬格納斯裝置。 在馬袼納斯管中設定一定時間後，如使用乙醯膽驗等 為平滑肌收縮作用藥時，則於設定後3〇分鐘第1次加該藥 使其最終濃度成為丨〇-4mol/L。 其次’在反應到達平高線時進行洗清，並確認復原至 基準線後再度重複收縮作用藥之刺激。 $ 。刺激次數設定成獲得所需具有穩定疲勞狀態之睫狀肌 即可’依每次施加刺激之質及強度而改變，但通常為3次 "5 0次，並以3次〜2 〇次更好，4次〜1 5次最好。增加重複 ^ 了引起較南程度之疲勞條件，但通常重複次以上時 :t給予睫狀肌更高效果之疲勞。又通常以不太強之刺激 複某一程度之次數時可獲得較穩定之疲勞狀態。
化
接著’就上述製作標本記錄因刺激產生收縮率之變 其方法並無特別限制，具体而言可考慮下述方法。 、，首先在每次刺激後測量標本之張力。其次以第1次刺 ί後之收^張力減去基準線之收縮張力之張力為1 00%，^ 據上：測量值計算收縮率並記錄。 Ϊ狀肌收縮率之減低趨於穩定時’以顯示50 土 玄0杀士车目^)減低率之睫狀肌當做標本’並以5〇±20〇/〇減* 率更好、5〇± 10%減低 將化學刺激改A / 又為電氣刺激而使用馬格納斯裝置以製 1243854 五、發明說明（10) _ 本發明之標本時，睫狀肌收縮率亦以 低之睫狀肌標本提供評估，並以5〇+ 2〇%〜穩定減 好。 又好、50 ± 1 〇%最 其後，對依上述製得之標本使用 進行反應。其方法並無特別限制，具体而之供試藥劑 方法。 Q可舉例如下述 例如使用馬格納斯裝置時，在最後丨 一定濃度供試藥劑之人工營養 利敎前以含有 營養液。 呂養液取代馬格納斯管中之人工 隨後用該液反應後再以上述 之變化。 边方法3己錄该襟本之收縮率 上述試驗在供試藥劑之正式試驗前可备 劑之基劑之預備試驗進行以做為指標=關於供試藥 驗之結果與供試藥劑正式 =比較此預備試 比較試驗。 锹之π果’即可進行藥效藥理 供試藥劑如效果己究明之現存藥劑火 ，之？穎開發中藥劑等並無特別限制，所有：劑m: 最低藥效量等均可評估。本發明之二了糸：之效果及 素Β12(氰鈷銨）势咧之埒吞 貫軛例可舉例如維生 鈷樂點目_ G2n日越點眼液G·m(參天製藥製）、 0 〇2%(千Γ奥Λ制本f眼樂研究所製）、蘇菲得點眼液 及』t 發爾康點眼液°. 〇2%(東洋發魯馬製） i二酸製劑之FAD點眼^^ 〇"〇5°/C a ^ j · 〇5/°(日東美第克製）、日點FA眼液 • ° 點眼藥研究所製）、必達速點眼液〇 · 〇 5%及 1243854 五、發明說明（11) 〇 · 1 % (千哥製藥製）、復必丹點眼液〇 · 〇 5 % (東亞營養製） 等。 再者’以對照製劑代替上述正式試驗中之供試藥劑進 行比較對照試驗，比較此等結果以進行藥效比較試驗亦 玎。 對照製劑可使用上述試驗所使用以外之眼睛疲勞改盖 用藥劑。 ϋ 此種藥效藥理比較試驗須同一條件下之供試體始有可 能進行，同時於本發明因使用能夠再現在生體内發生之原 來之疲勞狀態之睫狀肌當做標本，故可進行客觀且相對之 比較。 【實施例】 以下根據實施例說明本發明，但本發明不受此等實施 例之限定。 (製作標本） 供試動物取兔子8隻，經檢疫、馴化後供試。 飼育環境為設定於室溫21 ± 3 °C、相對濕度50 ± 20%、 照明時間1 2小時（上午7時開燈，下午7時關燈）、換氣次數 1 0〜1 5次/小時等條件下之室内動物飼養架中進行個別飼 養。 上述供試動物以肌肉注射可多樂·西樂多（4 ·· 5)混合 液1 mL/kg進行全身麻醉後摘取眼球。 又，麻醉劑使用鹽酸氯胺酮注射液（日本三共製藥公 司製’商品名稱可多樂5 〇、肌肉注射用）及鹽酸曱笨噻嗉
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國拜耳公司製，商品名稱 將摘取之眼球切開其鞏膜後、，/'狗注射用）。 半，去除水晶體後由鞏膜小心剝離二球赤道線切斷成 成寬3_、長6_之條狀即製成標本。狀虮。所得睫狀肌切 摘取手術使用角膜刀、微小刀、 手術器具。 錄子、剪刀等眼科用 (製作疲勞狀態）
==得之睫狀肌標本懸吊於馬格納斯管中。 並&中通入軋氣95% ·二氧化碳5%混合氣體， 並/主滿Krebs - Henseleit營養液。 i 1 e ' t營養液由下列A溶液1容積、B溶萍 1夺積、及c浴液丨谷積混合後加蒸餾水6容積，經充分混乂 後再加D溶液1容積調製而成。所得溶液隔絕光線，加溫^ 3 7 °C使用。 以下列示A〜D溶液之調製方法。a溶液：
NaCl(69.2g)、KCl(3.50g)、KH2P〇4 (l.63g)、MgS04 ·
7Η2〇(2· 96g)、加蒸餾水溶解使全量為1〇〇〇mL。b溶液：葡 萄糖（4· OOg)加蒸餾水溶解使全量為2〇〇mL。C溶液： NaHC03 ( 4. 20g)加蒸餾水溶解使全量為2〇〇mL。D溶液： CaCl2 .2H20( 3.68g)加蒸餾水溶解使全量為i〇〇mL。 首先使用張力轉換器（等距轉換器、FD轉換TB -6 11 T型、日本光電工業製）對馬袼納斯管中之標本賦予 0 · 4 g之負荷懸吊。3 0分鐘後加乙醯膽鹼（氯化乙醯膽鹼、 SIGMA公司製）使其最終濃度為l〇-4mol/L當做第1次之刺
第15頁 1243854
激反應到達平肖線時進彳f洗清，並確認復原至基準線後 再度以相同方法施加刺激。此方法重複9次。 回應各_人刺激之標本張力介上述張力轉換器、輸入箱 (JD 1128型、日本光電工業製）、失真壓力用放大器（ap -621G型、日本光電工業製）、及―轉換板（pci — 2 0 428、INTELLIGENT INSTRUMENTATION 製）記錄於數據收 集軟體（VISUAL DESIGNER ver.2.3 'INTELLIGENT INSTRUMENTATION 製）。 根據其測量值，由第1次之收縮刺激劑刺激後之收縮 張力減去基準線之收縮張力之張力為1 00%計算收縮率並記 錄0 其結果如表1〜5及圖1所示。 又為確認標本是否對乙醯膽鹼之刺激反應，對以最終 濃度為10_6mol/L之阿托品前處理之標本亦測量其張力。 其結果如表6〜8所示。
第16頁 1243854 發明說明（14) 表1】 **:p<0b1 . *:p<0b5，N.sbo significant (衮 Dunnett~^ itt 筇恥) 10th |維生素b12濃度| CD 9 00 9 cn 9 9 CO 2nd 測量次數 CJ 1 |+ 47.5 d 0¾ io 1 |+ οι ΟΙ 1丨+ σ> — 1 |+ ω b 1 |+ σ> 09 bi 1丨+ ϋΐ bo 1 |+ oo cn 1 |+ σ> L· § CO -Nj ▲ σ> CO CO ro ro CO bi 二 Ls Κ ^sj ο S z ^ ro CJl ϋτ ro Ζ « 2 b <〇 2 ^ σ> N3 z — σ> Z = Z ^ i ι+ s ώ l+ * 1+ t 1+ ^ l+ δ 1+ W 1+ w 1+ ώ 1+ ΰ p o .S 一 (O .s o CJ <〇 CO 甘 1+ ο ο cn Z ^ Cl σ> 5 z 61 fr ix a> z尝 14» σ> CO z ^ fr tx z ^ ^ 1+ § si 箐It 00 运 at汁 p C/j It cn ro (Λ IT b GO 1卞 <〇 b (/) Cl σ> (A it p (/) IT Ϊ ζ/i 00 CJ S 卡 J ο § O z ® 〇Λ Η* CJ 00 Ο! ζ运 $ 1+ σ> Z = ^ 1+ 61.1 土 N.S 53.9 土 N.S 63.3 ± N.S -j z = ^ 1+ 1+ a»»W 8 Μ 迖 • to b <〇 K £ <〇 00 b> K CJ O) b> s b> * 1+ Ο ο δ 48.9 ± 1 N.S. 49.6 ± 1 N.S. 54.9 ± 1 N.S. 57.5 ± 5 NS. 53.8 ± 2 N.S. 60.8 士 1 N.S. 70.9 ± 2 N.S. 75.6 土 5 N.S. ω bi <〇 b> ro c5 Ka o Cd K5 •备 ο b cn CJ bi CO σι cn ro σ> 00 σ> Νί ± 1 N.S. § ro σ> jyj l+ ± 1 N.S. ± 1 N.S. ± i N.S. ± 1 N.S. ± 1 N.S. ± 1 N.S. ±： N.S. σ> b b bi 00 CO σ> 第17頁 1243854 五、發明說明（15) 【表2】 表2 組別 濃度 測量次數 摘取器官No.~； / 收縮張力（2) ] 2 3 4 5 6 1st 0.0199 0.0315 0.1726 0.1400 0.1520 0.1824 2nd 0.0404 0.0476 0.1721 0.1273 0.1316 0.1291 3rd 0.0428 0.0608 0.1609 0.1053 0.0969 0.1184 4th 0.0355 0.0569 0.1365 0.1336 0.0916 0.1174 對照 5th 0.0404 0.0442 0.1316 0.0755 0.0881 0.0984 0S 6th 0.0106 0.0120 0.0745 0.0701 0.0813 0.0974 7th 0.0179 0.0193 0.1287 0.0511 0.0803 0.0847 8th 0.0159 0.0242 0.0901 0.0359 0.0671 0.0754 9th 10th 0.0316 0.0154 0.0911 0.0320 0.0564 0.0686 0.0174 0.0139 0.0872 0.0218 0.0476 0.0583 1st 0.1648 0.1399 0.0624 0.1135 0.1594 0.2184 2nd 0.1614 0.1546 0.0638 0.1316 0.1340 0.1706 3rd 0.1780 0.1433 0.0750 0.1004 0.1227 0.1721 4th 0.1819 0.1384 0.0677 0.1106 0.0959 0.1555 5th 0.1189 0.1370 0.0682 0.0789 0.0695 0.1306 6th 0.1170 0.1370 0.0638 0.0823 0.0407 0.1052 7th 0.1280 0.1038 0.0482 0.0545 0.0261 0.1013 8th 0.1052 0.0467 0.0467 0.0462 0.0256 0.0837 9th 0.0955 0.0477 0.0477 0.0237 0.0192 0.0773 0.02% 10th 0.0769 0.0389 0.0389 0.0227 0.0056 0.0358 1st 0.0959 0.0950 0.0540 0.0871 0.0730 0.1111 2nd 0.0872 0.1199 0.0462 0.0905 0.0633 0.1121 3rd 0.0872 0.1155 0.0564 0.0812 0.0535 0.1009 4th 0.0891 0.0989 0.0642 0.0690 0.0506 0.1184 1 ! 5th 0.0530 0.0867 0.0286 0.0558 0.0271 0.0647 1 6th 0.0398 0.0857 0.0266 0.0588 0.0257 0.0774 i 7th 0.0354 0.0730 0.0149 0.0378 0.0393 0.0730 1 8th 0.0417 0.0666 0.0208 0.0422 0.0232 0.0711 維 9th 0.0315 0.0579 0.0159 0.0226 0.0183 0.0506 生 0.012% 10th 0.0540 0.0125 0.0140 0.0231 0.0164 0.0262 素 1st 0.0725 0.0823 0.1086 0.0594 0.1394 0.1540 Bi2 2nd 0.0921 0.0779 0.1282 0.0980 0.0925 0.1458 3rd 0.0413 0.0862 0.1282 0.0955 0.0823 0.1418 4th 0.0769 0.0843 0.1145 0.0975 0.0799 0.1228 5th 0.0286 0.0686 0.0891 0.0843 0.0706 0.1160 6th 0.0467 0.0618 0.0823 0.0589 0.0691 0.1018 7th 0.0384 0.0628 0.0720 0.0526 0.0667 0.0774 8th 0.0418 0.0462 0.0735 0.0262 0.0642 0.0764 9th 0.0159 0.0481 0.0144 0.0321 0.0481 0.0676 0.0072% 10th 0.0657 0.0301 0.0115 0.0301 0.0520 0.0535 1st 0.0804 0.1140 0.0667 0.1243 0.1043 0.0935 2nd 0.0696 0.1150 0.0540 0.1414 0.0848 0.0935 3rd 0.0301 0.1101 0.0321 0.0940 0.1053 0.0716 4th 0.0403 0.1028 0.0384 0.0613 0.0984 0.0535 5th 0.0369 0.0935 0.0282 0.0583 0.0789 0.0530 6th 0.0340 0.0832 0.0260 0.0691 0.0584 0.0457 7th 0.0350 0.0901 0.0267 0.0374 0.0467 0.0350 8th 0.0393 0.0847 0.0174 0.0256 0.0467 0.0374 9th 0.0472 0.0716 O.OIOt 0.0256 0.0350 0.0232 0.0043X 10th 0.0140 0.0921 0.0067 0.0100 0.0462 0.0310 1st 0.1175 0.0814 0.1189 0.1091 0.0760 0.0853 2nd 0.1165 0.1004 0.0989 0.1101 0.0867 0.0916 3rd 0.1072 0.1112 0.0657 0.1038 0.0687 0.0760 4th 0.Π06 0.0814 0.0642 0.0637 0.0667 0.0760 1 5th 0.1072 0.0838 0.0500 0.0657 0.0540 0.0794 6th 0.0955 0.0487 0.0461 0.0681 0.0575 0.0701 7th 0.0882 0.0604 0.0398 0.0584 0.0653 0.0540 8th 0.0799 0.0404 0.0315 0.0452 0.0623 0.0438 9th 0.0813 0.0282 0.0232 0.0281 0.0506 0.0355 0.0026% 10th 0.0662 0.0248 0.0247 0.0252 0.0350 0.0286 阿托品 10*emol/L 1st 0.0228 0.0262 — 1·· 第18頁 1243854 五、發明說明（16) 【表3】 表3 組別 濃度 測量次數 摘取器官 No.~· 7 縮張力（£f) 1 2 3 4 5 6 1st 0.1214 0.0989 0.2649 0.2479 0.2131 0.2136 2nd 0.1048 0.1013 0.2439 0.2186 0.1995 0.1609 3rd 0J121 0.0984 0.2205 0.1761 0.1609 0.1482 對照 4th 0.0936 0.0906 0.2166 0.1766 0.1492 0.1433 5th 0.1043 0.0759 0.1960 0.1458 0.1384 0.1330 0% 6th 0.0667 0.0515 0.1233 0.1219 0.1326 0.1247 7 th 0.0726 0.07 Π 0.1526 0.1219 0.1199 0.1028 8th 0.0692 0.0598 0.t5l1 0.0760 0.1272 0.0954 9th 0Ό726 Q.0510 0.1316 0.0770 0.0842 0.0876 10th 0.0658 0.0476 0.1091 0.0413 0.0618 0.0754 1st 0.2434 0.1936 0.1136 0.2083 0.1955 0.3015 2nd 0.2283 0.1800 0.1039 0.2014 0.1530 0.2531 3rd 0.2263 0.1721 0.1009 0.1555 0.1428 0.2453 4th 0.2229 0.1687 0.0995 0.1409 0.1286 0.2214 5th 0.1458 0.1594 0.0995 0.1341 0.0720 0.2097 6th 0.1521 0.1585 0.0941 0.1140 0.0490 0.1828 7th 0.1428 0.1341 0.0672 0.0852 0.0602 0.1647 8th 0.1155 0.0594 0.0594 0.0789 0.0319 0.1174 9th 0.1272 0.0619 0.0619 0.0501 0.0319 0.1086 0.02% 10th 0.1526 0.1068 0.1068 0.1160 0.0500 0.1682 1st 0:1443 0.2078 0.1067 0.2101 0.1370 0.1809 2nd 0.1404 0.2180 0.0857 0.2131 0.1018 0.1809 3rd 0.1331 0.2131 0.0872 0.1857 0.0925 0.1575 4th 0.1267 0.1941 0.0901 0.1730 0.0891 0.1556 5th 0.0837 0.1687 0.0525 0.1564 0.0574 0.1194 6th 0.0691 0.1594 0.0579 0.1472 0.0559 0.1267 7th 0,0710 0.1360 0.0467 0.1193 0.0506 0.1194 維 8th 0.0710 0.1160 0.0457 0.0768 0.0466 0.1194 9th 0.0574 0.1125 0.0467 0.1252 0.0413 0.0833 生 0.012% 10th 0.1189 0.2390 0.0721 0.1965 0.0598 0.1072 素 1st 0.1722 0.1546 0.1794 0.2386 0.1712 0.2366 Bi2 2nd 0.1673 0.1433 0.1575 0.2196 0.1179 0.2068 3rd 0.1282 0.1380 0.1409 0.2000 0.1072 0.1965 4th 0.1346 0.1311 0.1272 0.1947 0.0979 0.1824 5th 0.0955 0.1204 0.1082 0.1785 0.0965 0.1711 6th 0.1092 0.1233 0.0974 0.1444 0.0960 0.1594 7th 0.0794 0.0979 0.0925 0.1346 0.0872 0.1404 8th 0.0647 0.0686 0.0901 0.1273 0.0813 0.1130 9th 0.0569 0.0921 0.0364 0.1224 0.0759 0.0955 0.0072% 10th 0.1629 0.1346 0.0691 0.2000 0.0906 0.1584 1st 0.1116 0.1853 0.1629 0.2034 0.1629 0.1839 2nd 0.0955 0.1619 0.1248 0.1711 0.1409 0.1819 3rd 0.0584 0.1594 0.1165 0.1262 0.1341 0.1512 4th 0.0638 0.1482 0.0994 0.0925 0.1238 0.1253 5th 0.0657 0.1326 0.0809 0.0857 0.0940 0.1077 6th 0.0603 0.1301 0.083E 0.0930 0.0804 0.1062 7th 0.0603 0.1272 0.0819 0.0603 0.0745 0.0916 8th 0.0652 0.1121 0.0726 0.0476 0.0691 0.0852 9th 0.0691 0.1121 0.0448 0.0549 0.0569 0.0735 0.0043% 10th 0.0520 0.1150 0.1195 0.0906 0.0975 0.0950 Ht 0.1814 0.1512 0.2185 0.1594 0.1805 0.2034 2nd 0.1736 0.1664 0.1912 0.1443 0.1781 0.1922 3rd 0.1590 0.1610 0.1658 0.1350 0.1366 0.1561 4th 0.1487 0.1253 0.1643 0.0984 0.1424 0.1600 5th 0.1477 0.1288 0.1428 0.1048 0.1234 0.1600 6th 0.133Ϊ 0.0941 0.1448 0.0994 0.1214 0.1248 7th 0.1316 0.1039 0.1291 0.0930 0.1097 0.1224 8th 0.1165 0.0716 0.1018 0.0652 0.1146 0.1126 9th 0.1170 0.0692 0.0608 0.0364 0.0726 0.0731 0.0026% 10th 0.1023 0.0609 0.0608 0.0388 0.0687 0.0442 阿托品 10'6mol/L 1st 0.0330 0.0472 li·· 第19頁 1243854 五、發明說明（17)【表4】 表4 組別 濃度 測量次數 摘取器官 No：； / 彳欠縮張力（g) 1 2 3 4 5 6 1st 0.1015 0.0674 0.0923 0.1079 0.0611 0.0312 2nd 0.0644 0.0537 0.0718 0.0913 0.0679 0.0318 3rd 0.0693 0.0376 0.0596 0.0708 0.0640 0.0298 對照 4th 0.0581 0.0337 0.0801 0.0430 0.0576 0.0259 5th 0.0639 0.0317 0.0644 0.0703 0.0503 0.0346 0S 6th 0.0561 0.0395 0.0488 0.0518 0.0513 0.0273 7th 0.0547 0.0518 0.0239 0.0708 0.0396 0.0181 8th 0.0533 0.0356 0.0610 0.0401 0.0601 0.0200 9th 0.0410 0.0356 0.0405 0.0450 0.0278 0.0190 10th 0.0484 0.0337 0.0219 0.0195 0.0142 0.0171 1st 0.0786 0.0537 0.0512 0.0948 0.0361 0.0831 2nd 0.0669 0.0254 0.0401 0.0698 0.0190 0.0825 3rd 0.0483 0.0288 0.0259 0.0551 0.0201 0.0732 4th 0.0410 0.0303 0.0318 0.0303 0.0327 0.0659 5th 0.0269 0.0224 0.0313 0.0552 0.0025 0.0791 6th 0,0351 0.0215 0.0303 0.0317 0.0083 0.0776 7th 0.0148 0.0303 0.0190 0.0307 0.0341 0.0634 8th 0.0103 0.0127 0.0127 0.0327 0.0063 0.0337 9th 0.0317 0.0142 0.0142 0.0264 0.0127 0.0313 0.02X 10th 0.0757 0.0679 0.0679 0.0933 0.0444 0.1324 1st 0.0484 0.1128 0.0527 0.1230 0.0640 0.0698 2nd 0.0532 0.0981 0.0395 0.1226 0.0385 0.0688 3rd 0.0459 0.0976 0.0308 0.1045 0.0390 0.0566 4th 0.0376 0.0952 0.0259 0.1040 0.0385 0.0372 5th 0.0307 0.0820 0.0239 0.1006 0.0303 0.0547 6th 0.0293 0.0737 0.0313 0.0884 0.0302 0.0493 7th 0.0356 0.0630 0.0318 0.0815 0.0113 0.0464 維 8th 0.0293 0.0494 0.0249 0.0346 0.0234 0.0483 9th 0.0259 0.0546 0.0308 0.1026 0.0230 0.0327 生 0.012% 10th 0.0649 0.2265 0.0581 0.1734 0.0434 0.0810 素 1st 0.0997 0.0723 0.0708 0.1792 0.0318 0.0826 Bi2 2nd 0.0752 0.0654 0.0293 0.1216 0.0254 0.0610 3rd 0.0869 0.0518 0.0127 0.1045 0.0249 0.0547 4th 0.0577 0.0468 0.0127 0.0972 0.0180 0.0596 5th 0.0669 0.0518 0.0191 0.0942 0.0259 0.0551 6th 0.0625 0.0615 0.0151 0.0855 0.0269 0.0576 7th 0.0410 0.0351 0.0205 0.0820 0.0205 0.0630 8th 0.0229 0.0224 0.0166 0.1011 0.0171 0.0366 9th 10th 0.0410 0.0440 0.0220 0.0903 0.0278 0.0279 0.0072% 0.0972 0.1045 0.0576 0.1699 0.0386 0.1049 1st 0.0312 0.0713 0.0962 0.0791 0.0586 0.0904 2nd 0.0259 0.0469 0.0708 0.0297 0.0561 0.0884 3rd 0.0283 0.0493 0.0844 0.0322 0.0288 0.0796 4th 0.0235 0.0454 0.0610 0.0312 0.0254 0.0718 5th 0.0288 0.0391 0.0527 0.0274 0.0151 0.0547 6th 0.0263 0.0469 0.0578 0.0239 0.0220 0.0605 7th 0.0253 0.0371 0.0552 0.0229 0.0278 0.0566 8th 0.0259 0.0274 0.0552 0.0220 0.0224 0.0478 9th 0.0219 0.0405 0.0347 0.0293 0.0219 0.0503 0.0043% 10th 0.0380 0.0229 0.1128 0.0806 0.0513 0.0640 1st 0.0639 0.0698 0.0996 0.0503 0.1045 0.1181 2nd 0.0571 0.0660 0.0923 0.0342 0.0914 0.1006 3rd 0.0518 0.0498 0.1001 0.0312 0.0679 0.0801 | 4th 0.0381 0.0439 0.1001 0.0347 0.0757 0.0840 5 th 0.0405 0.0450 0.0928 0.0391 0.0694 0.0806 6th 0.0376 0.0454 0.0987 0.0313 0.0639 0.0547 7th 0.0434 0.0435 0.0893 0.0346 0.0444 0.0684 8th 0.0366 0.0312 0.0703 0.0200 0.0523 0.0688 1 9th 0.0357 0.0410 0.0376 0.0083 0.0220 0.0376 0.0026% 10th 0.0361 0.0361 0.0361 0.0136 0.0337 0.0156 阿托品 i 10"emo!/L 1st 0.0102 0.0210
111· 第20頁 1243854 五、發明說明（18)【表5】 表 維生素β,2 阿托品 摘取器官 No. / > 收縮張力 U) 〉展/又 剧置-人双 1 2 3 4 5 6 1st 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2nd 63.4 79.7 77.8 84.6 111.1 101.9 3rd 68.3 55.8 64.6 65.6 104.7 95.5 4th 57.2 50.0 86.8 39.9 94.3 83.0 對照 5th 63.0 47.0 69.8 65.2 82.3 110.9 0% 6th 55.3 58.6 52.9 48.0 84.0 87.5 7th 53.9 76.9 25.9 65.6 64.8 58.0 8th 52.5 52.8 66.1 37.2 98.4 64.1 9th 40.4 52.8 43.9 41.7 45.5 60.9 10th 47.7 50.0 23.7 18.1 23.2 54.8 1st 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2nd 85.1 47.3 78.3 73.6 52.6 99.3 3rd 61.5 53.6 50.6 58.1 55.7 88.1 4th 52,2 56.4 62.1 32.0 90.6 79.3 5th 34.2 41.7 61.1 58.2 6.9 95.2 6th 44.7 40.0 59.2 33.4 23.0 93.4 7th 18.8 56.4 37.1 32.4 94.5 76.3 8th 13.1 23.6 24.8 34.5 17.5 40.6 9th 40.3 26.4 27.7 27.8 35.2 37.7 0.02% 10th 96.3 126.4 132.6 98.4 123.0 159.3 1st 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2nd 109.9 87.0 75.0 99.7 60.2 98.6 3rd 94.8 86.5 58.4 85.0 60.9 81.1 4th 77.7 84.4 49.1 84.6 60.2 53.3 5th 63.4 72.7 45.4 81.8 47.3 78.4 6th 60.5 65.3 59.4 71.9 47.2 70.6 7th 73.6 55.9 60.3 66.3 17.7 66.5 8th 60.5 43.8 47.2 28.1 36.6 69.2 9th 53.5 48.4 58.4 83.4 35.9 46.8 0.012Χ 10th 134.1 200.8 110.2 141.0 67.8 116.0 1st 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2nd 75.4 90.5 41.4 67.9 79.9 73.8 3rd 87.2 71.6 17.9 58.3 78.3 66.2 4th 57.9 64.7 17.9 54.2 56.6 72.2 5th 67.1 71.6 27.0 52.6 81.4 66.7 6th 62.7 85.1 21.3 47.7 84.6 69.7 7th 41.1 48.5 29.0 45.8 64.5 76.3 8th 23.0 31.0 23.4 56.4 53.8 44.3 9th 41.1 60.9 31.1 50.4 87.4 33.8 0.0072% 10th 97.5 144.5 81.4 94.8 121.4 127.0 1st 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2nd 83.0 65.8 73.6 37.5 95.7 97.8 ! 3rd 90.7 69.1 87.7 40.7 49.1 88.1 4th 75.3 63.7 63.4 39.4 43.3 79.4 5th 92.3 54.8 54.8 34.6 25.8 60.5 6th 84.3 65.8 60.1 30.2 37.5 66.9 7th 81.1 52.0 57.4 29.0 47.4 62.6 8th 83.0 38.4 57.4 27.8 38.2 52.9 9th 70.2 56.8 36.1 37.0 37.4 55.6 0.0043% 10th 121.8 32.1 117.3 101.9 87.5 70.8 1st 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 2nd 89.4 94.6 92.7 68.0 87.5 85.2 3rd 81.1 71.3 100.5 62.0 65.0 67.8 4th 59.6 62.9 100.5 69.0 72.4 7t.1 5th 63.4 64.5 93.2 77.7 66.4 68.2 6th 58.8 65.0 99.1 62.2 61.1 46.3 7th 67.9 62.3 89.7 68.8 42.5 57.9 8th 57.3 44.7 70.6 39.8 50.0 58.3 9th 55.9 58.7 37.8 16.5 21.1 31.8 0.0026% 10th 56.5 51.7 36.2 27.0 32.2 13.2 10_6mol/L 1st - -
11BI1 第21頁 1243854 五、發明説明（19) 【表6】 翻 摘取器官-號/收縮張力(g) 平均値±樣準誤差 抑制率 (%) 1 2 丽 0.1487 0.1693 0.15卯 ±0.0146 — l〇-6moiyL 0.0228 0.0262 0.024510.0024 84.6 【表7】 摘取器言編號/收ί 賭蒗力(g) 平均繼棟準誤差 抑制率 傷) 1 2 對照 0.1829 0.2630 0.223010.0566 一 l〇-6mol/L 0.0330 0.0472 0.0401±0.0100 82.0 【表8】 鰱 摘取蒱官編號/收〗 宿張力(g) 平均嶽棟準誤差 抑制率 (%) 1 「2 對照 0.0342 0.0937 0.064010.0421 一 10'6moI/L 0.0102 0.0210 0.0156±0.0076 75.6 如表1〜5及圖1所示，以乙醯膽驗重複刺激結果使收 縮率減少亦即收縮張力減少，獲知可製作睫狀肌之疲勞狀 態。又由表6〜8可知乙醯膽驗在睫狀肌引起收縮反應，但 被阿托品前處理抑制，因此可確認乙醯膽鹼之收縮反應為 介蕈毒鹼受體之反應，可知兩者為生理條件極相近之收縮 刺激劑。 (預備試驗） 在施加上述刺激後且於施加第1 0次刺激前，以含有 〇 %、0 · 0 2 %、0 · 0 1 2 %、0 · 0 0 7 2 %、0 · 0 0 4 3 %、及 ο · ο 〇 2 6 % 等濃 度維生素B12之Krebs-Hense 1 e i t液取代馬格納斯管中之溶 液，並以與上述相同方式記錄標本之張力。
第22頁 1243854 五、發明說明（20) 在此預備試驗使用維生素Blg之原因為在下述正式試驗 所使用供試藥劑之有效成分為維生素B12之故。 其結果如表1〜5、圖1及圖2所示。 又’含有維生素心之Krebs-Henseleit液以下述方法 調製。亦即混合上述A溶液1容積、B溶液1容積、及c溶液j 容積後加蒸餾水5容積及維生素心之10倍濃縮液}容積，經 充分混合後再加D溶液1容積調製而成。所得溶液隔絕光 線，加溫至3 7 °C使用。
如表1〜5、圖1及圖2所示，〇· 0026%維生素B12未顯示 任何影響，但〇· 0043%以上則依濃度抑制因乙醯膽鹼引起 之收細反應之減弱。又如表2所示，維生素&之〇 〇〇43%以 上之任何濃度對基準線之收縮張力均無影響，可知 〇· 004 3%以上之維生素心本身並不呈現直接作用而有抗疲 勞效果。同時維生素心之抗疲勞效果在〇· 〇12%濃度時 約到達平高線。 由上述結果設定正式試驗之指標（index)藥劑維生素 B!2之濃度為0· 012%當做下述正式試驗之指標。 、 (正式試驗） 以供试藥劑維生素βΐ2〇· 02%點眼劑TP263 (日本東洋發 &馬版伤有限公司製）及對照藥劑散克巴點眼液（參天製 月又=有限公司製）取代上述預備試驗所使I維生素 進' :與上述預備試驗相同之試驗。丨結果以 法評估。 平又 結果示如表9、圖3及圖4。 1243854 五、發明說明（21) 【表9】 表9 有無製劑 刺激次數 平均值±標準誤差 Tukey多重比較 77.3 ±19.2 ]N.S — 一 76.3 士 17.6 N.S. N.S. =] N.S. 無 2nd 75.7 ±12.3 □ n.s~ N.S. 83.1 土〗8.6 — 61·2±17·3 □ n.s~ — 55J ± 12.1 N.S. N.S. =] N.S. 無 3rd 68.0 ± 9.0 一 N.S. 70.8 ±14.9 — 51.6±:15.1 □ n.s~ — 56.6 ±17.7 N.S. N.S. =] N.S. 無 4th 58.6 土 12.2 ]N.S — N.S. 64.8 ±21.0 — — 54.7 ±18.0 □ n.s~ 50.4 ±13.8 N.S. N.S. =] N.S. 無 5th 50.5 土 14.1 ]N.S•一 N.S. 54.3 ±14.9 —, 48.1 土 14.1 ]N.S， 55.4 土 16.6 N.S. N.S. =] N.S. 無 6th 50.9 ± 8.8 N.S. 52.0 ±18.2 — — 44.0 ±10.7 □ n.s~ — 39.6 土 15.6 N.S. N.S. =] N.S. 無 7th 50.3 ±12.8 □ n.s_ N.S. 56.2 ±15.2 _J —1 44.7 ±16.7 — 43.8 ± 13.6 N.S. N.S. =] N.S. 無 8th 47.6 ± 12.3 ]N.S·」 N.S. 49.0 ±16.3 — — 43.0 ± 14.0 ]N.S — — 41.7 ± 14.4 N.S. N.S. =] N.S. 無 9th 43.8 ±14.0 □ N.S. N.S. 46.9 ± 14.5 — — 未添加製劑 40.7± Π.7 一 供试製劑基劑 48.4 ± 19.3 供試製劑 10th 91.9± 18.2 -1 - ** 對照製劑 84.2 ±35.4 N.S. 一 一 **:P<0.01 , *:P<0.05 . N.S.:no significant imi 第24頁 1243854 五、發明說明（22) “由々ί9、Λ3及圖4所示可知供試藥劑對睫狀肌具有抗 疲勞效果。同日寸其效果較供試藥劑基劑為高。 …再ΐ二3供試藥劑與對照藥劑時；者均對睫狀肌 具有抗疲勞效果，且其效果亦大約相等。 【發明效果】 本發明之模型如本說明書之【發明概 利用於評估眼睛疲勞改善藥之 】u: 本發明之模型之製作方法及使 ：：另匕卜f獒供 方牛。趄祉復白>▲ 從用不努明之標本之藥物評估 棱仏優良平估系統對開發優良之筚郝j為不可$ 缺，亦與提供優良之藥劑關連之重要發明樂J為不了或 本發明之in vitro(活體外、禮刑θ + 雖為in vitr〇(活體外）試驗在近下列優點··（1) 進行評估；（2)以改變製作昧夕了從在从接近生理條件之條件下 把握供試物質之作用強二上本，父可能以定量性 近實際眼睛疲勞之模型。 $用方法比較時為較接 習用in Vi tro(活體外） 平11 33225號記載之模型 Ί(如日本公開專利公報第 拮抗作用之藥劑進行 、、目狀肌暫時性之收縮顯示 疲勞並非起因於睫狀肌暫:寺：2 : J適當之系、统，但眼睛 善藥之評估系統似不甚妥者。之收縮，故當做眼睛疲勞改 收縮前添加供試藥劑進=二。再者由於是在引起睫狀肌之 做預防肌肉收縮藥劑订二估之系統（預防投藥系），故當 做治療藥之評估系統時==評估系統時為適當，但當 1243854
五、發明說明（23) 相對於上述習用i n v i t r 〇 (活體外）模型’本發明之模 型為使用引起收縮、鬆弛所得穩定疲勞狀態睫狀肌之評估 系統，與習用模型比較時為使用較接近實際眼睛疲勞狀態 睫狀肌之模型。再者由於是在製作疲勞狀態後添加供試^ 劑進行評估之系統（治療投藥系），故當做治療藥之評 統極為適當。 示 =外使用本發明之標本之評估方法並具（丨）可以良 果；Γ 3 ) * 物之效果；（2 )可以定量性把握藥物之效 ’ 各易比較對照藥與供試荦之作用強声· f 、女m 現存藥或新_鐘+ 一 、伢^ ^之作用強度，（4)有用於 頓樂之師選等優點。 1243854 圖式簡單說明 【圖式之簡單說明】 【圖1】 製作標本及預備試驗時因乙醯膽鹼刺激引起之收縮率 變化之曲線圖。 【圖2】 預備試驗時因第1 0次之乙醯膽鹼刺激引起之收縮率之 比較曲線圖。 【圖3】 正式試驗時因乙醯膽鹼刺激引起之收縮率變化之曲線 圖。 【圖4】 正式試驗時因第1 0次之乙醯膽鹼刺激引起之收縮率之 比較曲線圖。
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Claims (1)

1243^4-——! 公告本 第091106460號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年6月） 拾、申請專利範圍 年月曰修(更)正本 6.广 7_ 1· 一種眼睛疲勞模型，其以多次刺激之收縮反應使睫狀 肌之肌肉收縮力實質上穩定減低。 2·如申請專利範圍第1項之眼睛疲勞模型，其中，該眼 睛疲勞為調節性眼睛疲勞。 3·如申請專利範圍第1項之眼睛疲勞模型，其中，使用 由非人哺乳動物或家禽摘取之睫狀肌標本。 4.如申請專利範圍第2項之眼睛疲勞模型，其中，使用 由非人哺乳動物或家禽摘取之睫狀肌標本。 5·如申請專利範圍第1項之眼睛疲勞模型，其中，使用 由非人哺乳動物摘取之睫狀肌標本。 6·如申請專利範圍第2項之眼睛疲勞模型，其中，使用 由非人哺乳動物摘取之睫狀肌標本。 7. 如申請專利範圍第1項之眼睛疲勞模型，其中，使用 謗導平滑肌收縮方法，使睫狀肌多次收縮。 8. 如申請專利範圍第2項之眼睛疲勞模型，其中，使用 謗導平滑肌收縮方法，使睫狀肌多次收縮。 9. 如申請專利範圍第3項之眼睛疲勞模型，其中，使用 謗導平滑肌收縮方法，使睫狀肌多次收縮。 10·如申請專利範圍第4項之眼睛疲勞模型，其中，使用 謗導平滑肌收縮方法，使睫狀肌多次收縮。 11·如申請專利範圍第5項之眼睛疲勞模型，其中，使用 謗導平滑肌收縮方法，使睫狀肌多次收縮。 使用 12·如申請專利範圍第6項之眼睛疲勞模型，其中， 1243854 申請專利範圍續頁 謗導平滑肌收縮方法，使睫狀肌多次收縮。 13·如申請專利範圍第1項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 14·如申請專利範圍第2項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 15·如申請專利範圍第3項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 16.如申請專利範圍第4項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 17·如申請專利範圍第5項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 18·如申請專利範圍第6項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 19·如申請專利範圍第7項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 20·如申請專利範圍第8項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 1243854 _ 申請鲁利範圍續頁 激。 21·如申請專利範圍第9項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 22·如申請專利範圍第1 0項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 23·如申請專利範圍第1 1項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 24·如申請專利範圍第1 2項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用化學物質所造成之化學刺 激。 25·如申請專利範圍第1 3項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酿膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 26·如申請專利範圍第1 4項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酿膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 27·如申請專利範圍第1 5項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酿膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 28·如申請專利範圍第1 6項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙ϊ盔膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 1243854 申請專利範圍續頁 及内皮素等中選擇之物質。 29·如申請專利範圍第1 7項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙i盔膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 30·如申請專利範圍第1 8項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酿膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 31.如申請專利範圍第1 9項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酸膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 32·如申請專利範圍第20項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酸膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 33·如申請專利範圍第2 1項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酸膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 34·如申請專利範圍第22項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙醯膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 35·如申請專利範圍第23項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酿膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 及内皮素等中選擇之物質。 36·如申請專利範圍第24項之眼睛疲勞模型，其中，該化 學物質使用由乙酿膽驗、血清素、組織胺、蕈毒驗、 1243854 申請專利範菌續頁 及内皮素等中選擇之物質。 37·如申請專利範圍第1項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 38·如申請專利範圍第2項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 39.如申請專利範圍第3項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 40·如申請專利範圍第4項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 41·如申請專利範圍第5項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 42.如申請專利範圍第6項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 43·如申請專利範圍第7項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 44.如申請專利範圍第8項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 45·如申請專利範圍第9項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 46·如申請專利範圍第1 0項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 47. 如申請專利範圍第1 1項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 48. 如申請專利範圍第1 2項之眼睛疲勞模型，其中，該謗 1243854 ,_ 申請專利範圍續頁 導平滑肌收縮方法係使用電氣刺激。 49·如申請專利範圍第1項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 50·如申請專利範圍第2項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 51·如申請專利範圍第3項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 52·如申請專利範圍第4項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 53·如申請專利範圍第5項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 54·如申請專利範圍第6項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 55·如申請專利範圍第7項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 56·如申請專利範圍第8項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 1243854 _ 申請專利範圍續頁 力實質穩定減低。 57·如申請專利範圍第9項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 58·如申請專利範圍第1 0項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 59.如申請專利範圍第1 1項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 60·如申請專利範圍第1 2項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 61·如申請專利範圍第1 3項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 62·如申請專利範圍第1 4項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 63·如申請專利範圍第1 5項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 64·如申請專利範圍第1 6項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 1243854 申請專利範圍續頁 力實質穩定減低。 65·如申請專利範圍第1 7項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 66. 如申請專利範圍第1 8項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 67. 如申請專利範圍第1 9項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 68·如申請專利範圍第20項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 69·如申請專利範圍第2 1項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 70·如申請專利範圍第22項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 71·如申請專利範圍第23項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 72·如申請專利範圍第24項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 1243854 申請專:轉範圍續頁 力實質穩定減低。 73.如申請專利範圍第2 5項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 74·如申請專利範圍第2 6項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 75·如申請專利範圍第2 7項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 76·如申請專利範圍第2 8項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 77·如申請專利範圍第29項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 78.如申請專利範圍第3 0項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 79·如申請專利範圍第3 1項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 80·如申請專利範圍第3 2項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 1243854 申請專利範、圍續頁 力實質穩定減低。 81·如申請專利範圍第3 3項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 82·如申請專利範圍第3 4項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 83·如申請專利範圍第3 5項之眼睛疲勞模型，其中，藉由馨 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 84·如申請專利範圍第3 6項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 85·如申請專利範圍第3 7項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 帽 86·如申請專利範圍第3 8項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 87·如申請專利範圍第3 9項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 88·如申請專利範圍第40項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 -10- 1243854 申請專利範圍續頁: 力實質穩定減低。 89·如申請專利範圍第4 1項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 90·如申請專利範圍第42項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 91·如申請專利範圍第43項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 92·如申請專利範圍第44項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 93·如申請專利範圍第45項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 94.如申請專利範圍第46項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 95·如申請專利範圍第47項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 力實質穩定減低。 96·如申請專利範圍第4 8項之眼睛疲勞模型，其中，藉由 使因該刺激之收縮反應至少重複3次，而使肌肉收縮 1243854 _ 申請專利範圍續頁 力實質穩定減低。 97·如申請專利範圍第1項至第9 6項中任一項之眼睛疲勞 模型，其中，該睫狀肌顯示 5 0 ± 3 0 %肌肉收縮力減低 率。 98·如申請專利範圍第1項至第9 6項中任一項之眼睛疲勞 模型，其中，該睫狀肌顯示 50 ±20%肌肉收縮力減低 率。 99·如申請專利範圍第1項至第9 6項中任一項之眼睛疲勞 · 模型，其中，該睫狀肌顯示 50 ± 10%肌肉收縮力減低 率。 100.—種眼睛疲勞模型之製作方法，藉由多次刺激之收縮 反應使睫狀肌之肌肉收縮力實質上穩定減低。 101·—種眼睛疲勞改善藥劑之評估方法，其使藥劑接觸申 請專利範圍第1項至第9 6項中任一項之眼睛疲勞模 型，測量睫狀肌收縮率以評估藥劑之眼睛疲勞改善效 果。 钃 102·—種眼睛疲勞改善藥劑之評估方法，其使藥劑接觸申 請專利範圍第97項之眼睛疲勞模型，測量睫狀肌收縮 率以評估藥劑之眼睛疲勞改善效果。 103·—種眼睛疲勞改善藥劑之評估方法，其使藥劑接觸申 請專利範圍第9 8項之眼睛疲勞模型，測量睫狀肌收縮 率以評估藥劑之眼睛疲勞改善效果。 104·—種眼睛疲勞改善藥劑之評估方法，其使藥劑接觸申 請專利範圍第99項之眼睛疲勞模型，測量睫狀肌收縮 -12- 1243854 申請專利範圍續頁 率以評估藥劑之眼睛疲勞改善效果。 105·如申請專利範圍第1 0 1項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，藉由測量、比較藥劑投藥前後之睫狀肌 收縮率以進行評估。 106·如申請專利範圍第1 02項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，藉由測量、比較藥劑投藥前後之睫狀肌 收縮率以進行評估。 107·如申請專利範圍第1 03項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 ® 方法，其中，藉由測量、比較藥劑投藥前後之睫狀肌 收縮率以進行評估。 108·如申請專利範圍第1 04項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，藉由測量、比較藥劑投藥前後之睫狀肌 收縮率以進行評估。 109·如申請專利範圍第1 0 1項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。 110·如申請專利範圍第1 02項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 _ 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。 111·如申請專利範圍第1 03項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。 112·如申請專利範圍第1 04項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。 113·如申請專利範圍第1 05項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。 114·如申請專利範圍第1 06項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 -13 - 1243854 中、#專利範圍續頁 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。 115·如申請專利範圍第1 07項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。 116·如申請專利範圍第1 0 8項之眼睛疲勞改善藥劑之評估 方法，其中，使用馬格納斯裝置實施評估。
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