TWI239337B - Reversible photocoupling nucleic acid and phosphoroamidite - Google Patents
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Description
1239337 , A7 B7 五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係有關於一種可逆之光連結性核酸與碟隨胺 酯，以及利用此等之光連結與光解裂之方法。更詳一 本發明係關於气反意DNA、抗原dNA、光基因診斷=療 及DNA-蛋白質相互作用解析等方面之應用甚為有用，且 可藉由光來控制生體相關高分子連結構造之形成或特殊歹， 解之新穎可逆之光連結性核酸及其合成中 1 尺τ名用之磷醯胺 酯，以及利用此等材料之光連結與光裂解方法者。 [背景技術] 傳統上，大家都體認到對於生物體機能之闡明或生理 活性機轉，乃至生理活性物質之創新製備而言，、 RNA、PNA及蛋白質等彼此間互相連結或局部之裂解之控 制甚為重要。
例如’控制 DNA-DNA、DNA-RNA、DNA-PNA、DNA 蛋白質等連結構造之形成及該等分子之裂解，對反意 DNA、抗原dna、基因診斷治療 '以及DNA_蛋白質等相 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 互作用之闡明，或根據此等作用對生物體分子構造加以控 制極為重要。 因此，傳統上，有關如何使此等分子連結或裂解之方 案不斷檢討中，而藉由光照射之方法也一直在檢討之列。 然而，至目前為止所報告之實例中，連結收率仍偏低 為 左右，而且亦多有副反應之問題。再者，只有將連 結部分進行特異的光裂解之技術例尚不為人知。 _^ ^決上述以往技術之問題點，本發明乃提供 311755 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) “氏張尺度適？?準（CNS)A4規格（2_i〇 χ 297公髮）---p- 1239337 A7 B7 五、發明說明（2 ) 一種獲得可選擇性地高度連結收率，而連結部分亦可能進 行特異的光裂解’且可自由而可逆地控制光連結與光裂解 之新技術方法。 [發明之揭示] 為解決上述之問題，本發明首先提供一種由下式（1) 表示之可逆之光連結控制核酸。
(1) 其次，本發明亦提供一種由下式（2)表示之磷醯胺酯Ο _ 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(2) 第二，本發明提供一種光連結方法，其特徵為將光照 射於上述可逆之光連結性核酸與生體相關高分子之反應系 中，使形成兩者之連結構造者。第四，本發明提供一種光 裂解方法’其特”由較短波長之光照射，使可逆之光連 本纸張尺度適用中國國家標準各（210 χ 297公爱)—---- 311755 1239337 A7 B7 五、發明說明（3 ) 結性核酸與生體相關高分子之連結構造裂解者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上所述之可逆之光連結性核酸，亦即藉由含有光連 結核苷之DNA之光照射，1)使DNA-DNA、DNA-RNA、 DNA-PNA、DNA-蛋白質等能夠進行連結與裂解反應，而 可廣泛利用於a)反意DNA、b)抗原DNA、c)光基因診斷治 療、d)DNA-蛋白質相互作用之解析等。 因此，根據本發明，可獲得95%以上之極高連結收率， 1且可藉由光之作用，使連結部分能夠進行特異之裂解。 [圖式之簡單說明] 第1圖為可逆之光連結與光裂解反應例之吸收光譜 圖。 [發明之最佳實施形態] 本發明具有上述之特徵，有關其實施形態則說明如 下。 > 有關本發明上述式（1)之可逆之光連結性核酸，亦即， 經趣部智慧財產局員工消費合作社印製 含光連結性核苷之DNA，係於嘧碇環之第5位置具有乙烯 基特徵之構造。而該構造中乙烯基之存在，使其與例如 DNA、RNA、PNA及蛋白質等作為反應對象之生體相關高 分子之連結和裂解，可利用光來控制。又，該可逆之光連 結性核酸亦可稱為含乙烯基胞嘧啶機能性核酸。該、可逆之 光連結性核酸，其嘧碇環或核苷部分亦可以有其他可容許 之取代基，而且胺基（NH2)、羥基（0H)由.容許之保護基保 護亦可。本發明亦包含此等分子之衍生物。 式（1)表示之本發明之光連結性核酸，係根據例如下式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3 311755 1239337 A7 B7 五、發明說明（4 ) 之步驟1及步驟2之途徑，經由上述式（2)表示之磷醯胺西I 可簡便的合成。 -1^1
0H 步驟1
〇=〒-〇、 OH DNA 步驟2 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •Γ 於步驟1中，例如使醯胺化劑對5-乙烯基脫氧尿嘧淀 DMTr體起進行反應而合成乙烯基胞,唆驢胺前驅物，接 著使其與1，2, 4-三唑進行反應。此時所使用之醯胺化劑為 下列所示者。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 〇
Cl 人 2-氰，乙基N，N，N’N’-四 異丙基磷醯胺酯 〇_p—〇·_-，__n 人 2-氰乙基N，N-二異丙 基氣化磷醯胺酯 311755 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239337
A7 五、發明說明（5 ) 一又，步驟2係於DNA合成儀中用固相合成法合成職 .券聚物而達成。 藉光所產生之連結作用，係可在作為反應對象之生 體相關高分子，亦即DNA、RNA、PNA或蛋白質之共存下， 利用光照射而完成之。另一太而 _ „ τ 几取之另方面，有關光裂解反應，可用 較短波長之光予以照射，使連結部位進行特異的裂解。具 體而言，藉由例如以較330nm為長之波長之光激發而發生 光連結反應，以較320nm為短之短波長之光激發可發生裂 解反應。 以光照射之方法而言，可從各種裝置作選擇，例如可 使用透照器（transilluminatoi*)。 以下將藉實施例更詳細說明本發明。 [實施例] <實施例1> (合成） 依據上述反應式之步驟1及步驟2，可合成含乙烯基 胞嘴σ定之機能性核酸作為本發明之可逆之光連結性核酸。 (a)步驟1 於5-乙烯基脫氧尿嘧啶DMTr體（166 mg，0.2 98 mmol) 之CH3CN溶液中，添加酸胺化劑（98.0//L、0,309 mmol) 與含0.5M四唑之CH3CN 2·0 ml，將反應混合物擾拌1 〇 小時後進行萃取操作，將有機層乾燥，於CH3CN共沸，而 得定量228mg之乙烯基胞嘴咬醯胺前驅物。接著，於3 氣化碟（0.32 g，2.10 mmol)、1，2，4_ 三唾（〇·667 g，9.676 mmol)之CH3CN混合溶液中，於0°C分3次添加乙稀基胞 311755 ----------------I----訂-------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經脣部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1239337 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（6 ) 嘧啶醯胺前驅物，攪拌3小時，然後進行萃取操作，將有 機層乾燥，於CH3CN共沸而得75%收率之乙烯基胞嘧啶醯 胺 95.7 mg(0.118 mmol) 〇 表 1 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.21 (ddd, J = 12Λ Hz, J = 7.4 Hz, J = 6.3 Hz, 1H, Η·2·β)，2·35 (ddd，J = 12·1 Hz，J = 6.1 Hz，J = 3·1 Hz，1H，H-2’a), 2.95 (dd，J = 10-6 Hz? J = 3.4 Hz, 1H，H-5，)，3.38 (dd，J = 10.6Hz，J = 3.4 Hz, 1H, Η·5，)，3.71 (s, 6H, OCH3 x 2), 3.90-3.99 (m, 1H, H-4〇, 4.45-4.48 (m, 3H, H.3*), 4.86 (dd, J = 10.2Hzt 2.0 Hz, 1H, vinyl trans)f 5.60-5.73 (m, 1H, vinyl ds, H-l〇, 6.29 (dd, J = 7.4 Hz, J = 6.1Hz, 1H, Η-Γ), 6.73-6.77 (m, 4H; Η-β to OCH3 x 4), 7.17*7.23 (m, 9H, phenyl), 7.29-7.32 (m, 1H, 7.58 (s, 1H, H-6), 8.23 (bs, 1H, NH). 3lP NMR (CDC13; 85% - H3P04 ia D20 ext. 0 ppm) δ 149.811 & 150.386 (cliastereomer of the products). (b)步驟2 將步驟1所製得之乙烯基胞嘧啶醯胺之CH3CN溶液 (0.1 M, 3 ml)，置於全自動DN A合成儀中，使用一般之固 相合成法合成DNA寡聚物，經切取、脫保護後利用高速 液相色層分析法（HPLC)予以精製。 利用ESI-TOFF法測定分子量進行化合物之鑑定。 <實施例2> (可逆之光連結與光解裂） 在作為模板之寡聚物（5’-CACGCGAGCACA- 3’、25 mM)存在下，將欲連結之募聚物（5’-TGTGCT-3’、20 mM) 及含乙烯基胞嘴咬之寡聚物（5’-VCGCGTG-3’、20 mM)混 合之，於500mM卡可基酸緩衝液（50mM、pH7.0)中，使 用透照器以波長366 nm進行光照射。以90%以上之收率 成功完成募聚物之連結（第1圖；a)，b))。 其次，對此溶液使用透照器以3 02 nm波長進行光照 丨— 餐 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 訂-------Γ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 311755 1239337
五、發明說明（7 ) 射時，成功地使大致定量的募聚物裂解（第工圖；b)，c))。 然後利用ESI-TOFF測定5，-VCGCGTG-3,之分子量。 其結果如表2所示。 表2 £S 丨一TOFFmasscalcd. for CS0H75N23O35P5 (M — H), 1832.36: found· 1832.34 [產業上利用性之可行性] 如以上所詳述，依照本發明可選擇性地 獲得高連結收率，亦可將連結部分施以特異之光裂 解’而提供一種可自由控制可逆的光連結與光裂解的新技 術。 -------------裝---------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 7 311755
Claims (1)
1239337 附 經濟部中央標準局員Η福利委員會印製
Ψ •气 笫89117263號專利申請宰 申請專利範圍修正本 ^ , 一 （92 年 8 月 28 曰） 牙由下式（1 )表示之可逆之光連結性核酸： NM.
m 等 % 本 案 i# 正 後 是 否 變 更 鳜 實 賀 内 t 4, H0·^ 〇 〇J-〇N OH X〇NA 種由下式（2)表示之磷醯胺酯： 0
(1) 一種光連結方法，其特徵為利用較33〇nm為長之波 之光照射如申請專利範圍第丨項之可逆之光連結性才 酸與屬於生體關連高分子之DNa、RNA、PNA或蛋 負之反應系，使形成兩者之連結構造者。 一種光解裂方法，其特徵為利用較32〇nrn為短之短〜 長之光照射如申請專利範圍第1項之可逆之光連結七 核酸與屬於生體關連高分子之DNA、RNA、PNA或 白質之連結構造而使之裂解者。 尽紙張尺度適用中國國家標進（ - ¾ 公 / MS N 311755
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