TWI230157B - Process for the preparation of 5-hydroxymethyl 2-oxazolidinone and novel intermediate - Google Patents

Description

1230157 A7 ___ B7 五、發明説明（03 )

Angew. Chem· Int. Ed· 26: (9) 894-895 (1987 年 9 月）.及

Seneci，P·，Caspani，M.，Ripam〇nti F.，Ciabatti，R·，“„号〇坐 啶-2-酮及相關雜環之合成及抗微生物活性”，j. Chem Soc. Perk T 1 (16) 2345-2351 (1994 年 8 月 21 曰）。 谔唑啶酮顯然為藥物發展中極重要之一種，尤其是抗 微生物領域（Diekima，D. J·，等人，Drugs 59 7-16 (2000)及行 為障礙（Brenner，R·，等人，Clin· Therapeut. 22 4 411_419 (2000))。其對於最具抗藥性之人類病原中的某些，包括抗 萬古黴素之腸球菌、抗甲氧苯青黴素之金黃色葡萄球菌、 抗頭孢菌素之肺炎鏈球菌及數種顯示抗青黴素性質之有機 體特別具有活性（Diekema，D. J·，等人，Drugs 59 7-16 (2000))。林若利（Linezoid)係最近建議用以治療抗生素抗 藥性菌株之感染的藥物，尤其是抗萬古黴素者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} r

Ο N 〇 Η 'NyCH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 旋光性3,4-二羥基丁酸及其内酯係為對掌性之重要 來源。其可於工業量下藉著氧化降解而得自醣類諸如澱 粉、乳糖、麥芽糖糊精、纖維素及阿拉伯糖(Hollingsworth， R.I. Biotechnology Annual Review 2 281-291 (1996);

Hollingsworth，R.I·，J· Org. Chem· 64 7633_7634 (1999)) 〇 亦參照Hollings>vorth之美國專利第5,292,939號、第 5,080，107 號、第 5,319，110 號及第 5,374,773 號。雖可自 酸及内酯輕易地製備3,4-二羥基丁醯胺，但該醯胺因為被 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1230157 A7 B7 —— 五、發明説明（〇4 ) 4-羥基干擾而無法直接進行霍夫曼（Hofmann)反應。 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明提出罩蓋及後續去除罩蓋此基團之方式。完成 此目的之方法一其中去除罩蓋係於轉化期間進行—之方法 極具價值。此情況下，使用硼酸酯達成此目的。 發明簡述 本發明有關一種製備5-經甲基-2-谔唾咬_之方法，其 包括： (a) 3,4-二羥基丁醯胺之3,4-環狀硼酸酯與驗金屬或驗 土金屬次鹵酸鹽於驗土金屬或驗金屬氫氧化物存在下進行 反應，產生5-羥曱基-2-碍唑啶酮； (b) 自該反應混合物分離該5-經曱基-2-4 σ坐咬酮。 -訂 本發明另外有關一種製備5-經曱基-2-谔。坐。定_之方 法，其包括： U)於反應混合物中，使3,4-二羥基丁醯胺與朋酸 於溶劑中進行反應，產生環狀硼酸酯，其中R係為含有i 至20個碳原子之烷基或芳基； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (b)該環狀硼酸酯與次||酸鹽及鹼於作為反應混合物 之水溶液中進行反應，產生5-羥甲基-2-呤唑啶酮；及 (0自該反應混合物分離該5-羥甲基-2-嘮唑咬酮。 此方法之其他優點係為形成硼酸酯之條件並非極嚴 苛，可容受適當量之水。此方法之另一優點係為該醯胺之 罗厌基片段未於重排過程中喪失，而於該4。垒σ定酮環中保留 為.基。此係其中經保護之二經基丁醯胺直接由霍夫曼重 排產生谔唑啶酮之唯一情況。此方法中，多階方法縮減為 1230157 A7 ---~-___ Β7_ 五、發明説明（〇5 ) 簡易之單鋼方法。 本發明提出一種阻斷不利位置之游離羥基，以防止其 參與隹夫曼及相關反應之方法，諸如克提司（Curtius)、羅 (ssen)貝克曼（Beckman)及史米特（Schmidt)反應，其 中形成缺電子氮物質，導致重排，而產生此處所述之產物。 本發明特別提出一種阻斷羥基參與霍夫曼反應之方 法，其於所需之轉化過程中去除阻斷，而不需個別之去除 阻斷順序。 μ 目的 本發明之目的係於單純高產率下，自3,4-二羥基丁醯 胺製備5-羥甲基嘮唑啶酮，諸如羥甲基谔唑啶 酮（1)，而不需進行複雜之保護基/脫保護序列，且不需進 行個別之羰基化步驟。 本發明另一目的係提出一種經濟且相對易於進行之方 式。此等及其他目的可參照以下描述而明瞭。 八有光孓純度之3，4- 一 基丁酿胺之芳族或脂族侧酸 酯係藉霍夫曼重排於單一步驟中轉化，以直接產生具有光 予純度之5-羥甲基_嘮唑啶酮。並未如前文針對其他經保 濩之3,4-二羥基丁醯胺所描述般地得到經保護之胺基-二醇 (Wang，G·等人，j· 〇rg Chem 64 1〇36_1〇38 (1999))。避免 使用光氣、氯曱酸乙酯或部分類似試劑之個別羰基化反 應。 新穎方法係說明於以下流程圖1中： 8

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HCT NH〇 RB(OH)2 --► °ΓΥΎ B—〇 〇 ΝΗ〇 ocr Β—Ο

R

R H+. Ο Η20 ,ΟΗ

Scheme 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R係為非干擾性基團。 該方法基本上僅包括兩個步驟。第一係自該二羥基丁 醯胺2»製備硼酸酯〇_)。此醯胺係於室溫下使用氨水處理該 3-羥基丁内酯，而於定量產率下製得叩及 H〇llingSWOrth，J. 〇rg. Chem M 1〇36一1〇38 (1999))。第二 個步驟係於霍夫曼條件下進行該酯之重排，其中該中間體 %狀硼酸酯異氰酸酯i成為開環形式使相鄰羥基參與。 水與水不可溶混之有機溶劑的較佳2相系統保護該最終產 物’防止鹼水解。此情況直接於>9〇百分比之單離產率及 >99百分比之光學純度下產生該羥甲基σ号唑σ定酮丄。表示 在基本上3-4個步驟中，自澱粉、麥芽糖、乳糖或類似各 經鍵結醣來源合成重要而具有光學純度之5-(羥甲基）_2_谔 °坐σ疋’的驚人經濟性。該驗金屬可為納或钟或鋰。該鹼土 金屬可為鈣或鎂。次画酸鹽係使用過量，較佳係以該硼酸 酯計為2至6比1。以OC1-為佳，但可使用次溴酸鹽。 Ο

-訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1230157 ---— 、發明説明（07 該溶劑係為2相水/有機系μ 吱喃或趟二$燒十該溶:二較佳有機溶劑係為四氫 醇中之揮發性酸，以移除幵错洛發而移除’而添加甲 酸。該反應之溫度係介於約㈣ 该硼酸具有R基，其以 或芳基為佳。可使用並他非；f至20個碳原子之烷基 參與反應。其他非干擾性基團，其先決條件為不 貫施例 (S)-5-羥甲基—2-嘮唑啶嗣l之製備·· 用於製備及單離之典型方法幻A 3,4_二誠丁酿胺 Ϊ本狐醋溶解於2G毫升時夫終於此溶液中添加10 =升百刀比之—人氯酸鈉。該混合物於室溫下攪拌丨2小 t之後由NMR光譜顯示完全重排。該反應混合物隨之 經濃縮，添加1毫升2NH〇及1〇〇毫升甲醇於該燒瓶中。 該混合物旋轉蒸發至乾燥。此甲醇之添加及移除係重複3 次，以移除所有硼酸。殘留物使用丙酮萃取數次。結合萃 取物，再次濃縮以移除所有溶劑。殘留物分佈於二氯曱烷 及水混合物中。水層濃縮以產生淡棕色固狀之5_羥甲基_2_ 5唑啶酮。產量：0·27克（93.8百分比）。粗製物質藉著自乙 醇及一氯甲烷再結晶而純化。熔點89 〇-9〇 〇。 ΜΗ+:118·16 】HNMR (300MHz，CD3OD) 5ppm: 4.70 (m，1Η) 3.76 (dd，1H，>12·4, 3·6Ηζ)，3·64 (m，2H)，3.44 (dd，J=8.7， 6·6Ηζ)·】3C NMR (75MHz，CD3OD)，5 ppm: 162.4, 78.6, 63.5, 42.8, FTIR，波數，cm·1 3309，1734，1437，1247， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 訂

1230157 A7 B7 五、發明説明（08) 1084，1029，77卜 a25D = 38.4，乙醇，c = 1.35，a25D= 48.4， 甲醇，c = 0.5 Lit20 a25D=39。，乙醇，c=2.7，a20D==48， c= L〇，曱醇。使用甲氧基三氟甲基）苯基 乙酸衍生物之GC分析測定該化合物之光學純度>99.9 % e.e. ° 前文描述僅供作本發明之說明，而本發明僅限於下述 申請專利範圍。 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

、1T

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）

Claims (1)

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_請專利範圍（01) 第090122962號（93年06月17日）完整修正本 1、 一種製備5-羥甲基-2-谔唑啶酮之方法’其包括： (a) 3,4_二羥基丁醯胺之3,4-環狀硼酸酯與鹼金屬或鹼 土金屬次函酸鹽進行反應’產生5-經甲基-2-°号也淀酉同； (b) 自該反應混合物分離該5-經甲基-2-4峻淀g同。 2、 一種製備5-羥甲基-2-嘮唑啶酮之方法，其包括： (a) 於反應混合物中，使3,4-二羥基丁醯胺與R-硼酸於 溶劑中進行反應，產生環狀硼酸酯，其中R係為含有1至 20個碳原子之垸基或芳基； (b) 該環狀硼酸酯與次函酸鹽及一種能釋出〇H化合物 之鹼於作為反應混合物之水溶液中進行反應，產生5-羥甲 基-2-#嗤淀嗣；及 (c) 自該反應混合物分離該5-羥甲基-2-噚唑啶酮。 3、 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該3，4-二經基 丁醯胺及該5-羥甲基-2-谔唑啶酮係具光學純度。 4、 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該次鹵酸鹽係 為次氯酸鹽。 5 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中添加含鹵化物 之揮發性酸於含有甲醇之反應混合物中，以使三甲基硼酸 酿可自該反應混合物揮發。 方法，，其中該次氯酸鹽係 如申請專利範圍第1或2項之方 為2至6比1硼酸酯之莫耳比。 12 (02) 1230157 7、 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該鹼金屬係選自 包括鋰、鈉、鉀及其混合物之群，其中該鹼土金屬係選自包括鎂及 鈣及其混合物之群，且其中該次齒酸鹽係選自包括次氯酸鹽及次溴 酸鹽之群。 8、 如申請專利範圍第1或2項之方法，其係於介於約10。及 50°C之間的溫度下進行。 13