TWI221845B - Peptide analogues - Google Patents

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明係有關新的PACAP(腦下垂體腺苷酸環化酶活 化多胜肽）類似物，及其於治療此述之健康狀況及/或疾病 的用途。 PACAP及其生理功能之回顧評論，歸納於如下 Christophe之J· Biochimica et Biophysica Acta第 1154期第 183-199頁（1993年）乙文。 1 PACAP係一個超級家族之一員，該家族業已包括數 個調節性胜肽，如VIP、PHI、PHV、分泌激素、helodermin、 helospectic I與II、胰高血糖激素、GIP及GRF。具生物活 性之該神經胜肽以二種醯胺化形式存在·· PACAP(l-38)-NH2(PACAP-38)與 PACAP(l-27)-NH2(PACAP-27)。自人 产類（Kimura 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun.第 166 期第81_89頁（1990年）乙文）與大鼠（Ogi等人，Biochem· Biophys. Res. Commun.第 173期第 1271-1279 頁（1990年）乙 文）所演繹出之PACAP-38胺基酸序列，與自羊分離出之 PACAP-38完全相同。 在哺乳動物組織與細胞系中曾述及至少二類PACAP 受體：PACAP-優先之第I型受體，以及結合PACAP-27 、 PACAP-38及VIP(腸血管胜肽）之第II型受體（Cauvin，Α·等 人，Peptides第 11 期第 773-777頁（1990年）及 Shivers等人， Endocrinology 第 128 期第 3055-3 065 頁（1991 年））。此外， 第一型能以二種亞型展現，而第二種型可暫時分成三種 亞型。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — 訂·！II---. 84 2 12 A7 _B7_ 五、發明說明（2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第I型具高度之專一性，其辨識PACAP-27與PACAP-38 之效力優於辨識VIP。之後，PACAP-38與PACAP-27能以 相同的高能力與效力而活化腺苷酸環化酶。然而，基於 放射性配位基，第I型受體能以二種共存之亞型（或狀態） 存在。在大鼠腦膜中（Cauvin，A·等人，Regul. Rept.第35 期第 161-173 頁（1991 年）），PACAP-A亞型對 PACAP-38·之 親和力並未優於對PACAP-27之親和力，而PACAP-B亞型 則以高親和力辨識PACAP-38及以低親和力辨識PACAP-27 〇 第II型受體為典型的VIP受體。目前基於結合親和力 與腺苷酸環化酶之活化作用，顯示第II型受體為非專一 性，因其對PACAP-27、PACAP-38與VIP皆展現類似的高 親和力。 就PACAP在生理上所扮演之角色，已發展出相當廣 範圍的藥學活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 就丘腦下部垂體轴而言，PACAP可能經由伸出至垂 體神經部後葉之旁室及視上核的PACAP-iir(ir=免疫反應性） 神經元，而降低小鼠之食物攝取及增加大鼠血漿中之精 胺酸增壓素。源自丘腦下部之PACAP，亦可經由門脈血 管而輸送至腦下垂體前葉。垂體前葉之數據顯示與生殖 與生長方面相關之角色。PACAP刺激腺苷酸環化酶，及 y 增加親性腺細胞、親軀體細胞與濾泡星狀細胞中之鈣離 子濃度。其增加親黑色素細胞之α-MSH分泌作用，與腦下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 A7 B7 五、發明說明（3) 垂體性濾泡星狀細胞之界白素-6分泌作用。PACAP增強 LHRH(或GnRH，性腺激素釋出激素）對於LH(黃體激素）與 FSH分泌之效應。也許更清楚地，PACAP在1至2天後，增 加LH、GH(生長激素）、PRL(催乳激素）與ACTH的合成。 在人類病理學中，PACAP-27與PACAP-38刺激腦下垂體腺 瘤中，，未生產”與生產性腺激素、GH、及ACTH之膜的腺*苷 酸環化酶活性。 在腦中及在丘腦下部以外，PACAP刺激松果腺細胞 之褪黑激素的合成作用，及可能扮演視覺輸入之整合與 記憶方面的角色。專一性第I型PACAP受鱧廣泛分佈之情 況，與第II型VIP-PACAP受體較集中性之局部化情況相 反。兔眼中之第I型受體，可能有助於視網膜與與脈絡膜 之生理作用。一般而言，藉助於亦由PACAP所刺激之來 自星形細胞的親神經性因子，所引發神經元中cAMP與鈣 離子之增加，可能有助於早期腦部發展、修復、循環回 路之改良。 相較於大鼠肝中之第II型受體，第I型受體係屬少數 (20%)。經由對蜂毒明肽敏感之鈣活化型鉀離子管道之活 化作用，PACAP直接造成消化管自動能力之弛緩，以及 PACAP可能經由黏膜下層神經元而作用為大鼠空腸黏膜 之陰離子分泌神經胜肽。藉由神經節前機制，PACAP造

V 成有知覺的狗中膽囊之收縮作用。在活體内，PACAP經 由膽鹼激導機制而增加狗中澱粉酶之分泌，及增加小鼠 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 公釐) --------訂---------線- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221845 A7 _____________ B7 五、發明說明（4) 中胰高血糖激素之釋出。 PACAP刺激大鼠腎上腺兒茶酚胺之過度分泌與合成 作用，及促進有絲分裂、神經突發生，及所培養的大鼠 交感神經胚細胞之存活。PACAP之靜脈快速濃注引發血 壓之兩相變化（降低後再升高），其伴隨著全身血管抗力之 兩相變化。高血壓之反應係歸因於腎上腺釋出兒茶酚胺·。 在分離的兔子經預收縮之主動脈環中，PACAP降低血壓 之作用比VIP強100倍以上，及令人意外地持久，而且與 内皮無關。在人類皮膚中，PACAP亦為強力的微血管舒 張劑，其作用亦屬長效型。PACAP-38造成新生大鼠心肌 細胞的跳動速率之增加，及刺激諸與犬類心室之純化肌 纖維膜的腺苷酸環化酶。PACAP造成天竺鼠、大鼠與貓 肺中氣管與血管平滑肌之鬆弛作用。PACAP-ir在大鼠睪 丸中之含量豐富，而精子中之第I型受體可能在精子自動 能力方面扮演某種角色。 此外，PACAP可能介入神經系統之個鱧發生過程， 及調節數種細胞系之有絲分裂與分化作用（如神經突赘生 物），其中惡性疾病有時係在於第I型受體發生之源頭。 因此，亟需尋找PACAP之類似物，其活性優於 PACAP-27及/或PACAP-38及/或在病人中之半生期較長。 美國專利第5,208,320號揭露具有c-AMP活性之一些 y 胜肷。Robberecht，Ρ·等人於Molecular Pharmacology第 42 期第347-355頁（1992年）乙文中，揭露一系列之PACAP-27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5) 與PACAP-3 8類似物。PCT公報W0 96/09064揭露用以預防 或治療腦部傷害之一系列PACAP類似物。 發明之摘要說明 本發明係有關化學式（I)之胜肽， (R^^A^A^A^A^A^A^A^A^A^A10^11^12-Α13-Α14-Α15-Α16-Α17-Α18·Α19-Α20-Α21-Α22-Α23-Α24-， Α25-Α26·Α27-Α28-Α29-Α30㈣Α31-Α32·Α33-Α34-Α35·Α36- a37-a38-r3 (I) 或為其藥學上可接受之鹽類，其中 A1為組織胺酸或Pal ; A2為絲·胺酸、酥胺酸或h絲胺酸； A3為天冬胺酸或麩胺酸； A4為甘胺酸、β-丙胺酸、Gaba、Ava、Aib、Acc或 HN-(CH2)m-C(0)； A5為異亮胺酸、白胺酸、Cha、Nle、纈胺酸、Tie、

Abu、Aib ; Acc 或 Nva ; A6為苯丙胺酸、對-X-苯丙胺酸、β-Nal、Cha、酪 胺酸、色胺酸、Acc或Aib ; A7為酥胺酸、絲胺酸或纈胺酸； A8為天冬胺酸或麩胺酸； A9為絲胺酸、酥胺酸或h絲胺酸； A10為酪胺酸、對-X-苯丙胺酸、苯丙胺酸、Amp、 -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II I I -I ϋ I^OJ ·1 n 1 ϋ ·1 ϋ ϋ I - 1221845 A7 B7 五、發明說明（6) β-Nal、色胺酸或Acc ; A11為絲胺酸、酥胺酸或h絲胺酸；與 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A12，A14與A15係各獨立地選自精胺酸、離胺酸、

Orn、h精胺酸與HN-CH((CH2)n-NH-R4)-C(0); A13為酪胺酸、對-X-苯丙胺酸、苯丙胺酸、Amp、 β-Nal、色胺酸或Acc ; A16為麩胺醯胺酸、麩胺酸、天冬胺酸或天冬醯胺 酸； A17為甲硫胺酸、白胺酸、Nle、Abu、Tie、綠胺酸、 異亮胺酸、Cha、丙胺酸、Aib、Acc或Nva ; A18為丙胺酸、Aib或Acc ; A19為纈胺酸、白胺酸、異亮胺酸、丙胺酸、Abu、 Tie、Cha、Aib、Acc、Nle或 Nva ; A20、A21、A29、A3。、A32、A34、A36及 A38 係各獨 立地選自離胺酸、精胺酸、Orn、h精胺酸與HN-CH((CH2)n-NH-R4)_C(0)或被刪除； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A22為酪胺酸、對-X-苯丙胺酸、苯丙胺酸、Amp、 β-Nal，色胺酸，Acc或被刪除； A23為白胺酸、異亮胺酸、Nle、Tie、甲硫胺酸、 纈胺酸、丙胺酸、Aib、Acc、Cha、對-X-苯丙胺 酸、Abu、Nva或被刪除； A24為丙胺酸、Aib、纈胺酸、Abu、Acc、異亮胺 酸、白胺酸、Nle、Tie、Nva或被刪除； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1221845

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7) A25為丙胺酸、麩胺酸、Aib、纈胺酸、Abu、Acc、 異亮胺酸、白胺酸、Nle、Nva、Tie或被刪除； A26為纈胺酸、白胺酸、異亮胺酸、丙胺酸、Abu、 Tie、Cha、Aib、Acc、Nva、Nle或被刪除； A27為白胺酸、異亮胺酸、Nle、Tie、甲硫胺酸、 綠胺酸、丙胺酸、Aib、Acc、Nva、Cha、苯丙胺· 酸、對-X-苯丙胺酸、Abu或被刪除； A28為甘胺酸、Aib、Acc、β-丙胺酸、Gaba、Ava、 HN-(CH2)m-C(0)或被刪除； A31為酪胺酸、對-X-苯丙胺酸、苯丙胺酸、Amp、 β-Nal、色胺酸、Acc或被刪除； A33為麩胺醢胺酸、天冬醯胺酸、麩胺酸、天冬胺 酸或被刪除； A35為纈胺酸、白胺酸、異亮胺酸、丙胺酸、Abu、 Tie、Cha、Aib、Nva、Acc、Nle或被刪除； A37為天冬醯胺酸、麩胺醯胺酸、天冬胺酸、麩胺 酸、丙胺酸；Aib、Acc或被刪除； R1與R2係各獨立地選自於氫、（Κ3。)烷基、（C2-C30) 鏈烯基、苯基-(CrC30)烷基、萘基-(CrC3())烷基、 羥基-(CrC3〇)烷基、羥基-(C2-C3())鏈烯基、羥基-苯 烷基或羥基-萘基-(CVCm)烷基；

或R1或R2之一為COX2，其中X2為（CVU烷基、 (C2-C3())鏈烯基、苯基-(CVC3())烷基、萘基-(CVCJ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I-------------^-----1—^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221845

五、發明說明（8) 烧基、經基-(Ci-C3〇)烧基、經基-(C2-C3。)鍵烯基、 經基-苯基-(CrC3〇)垸基、或經基-萘基-((VC30)烷 基； R3為羥基、胺基4ΝΗΚ2Η-Ζ ,其中Y為一個（C厂 c30)碳氫化合物部份，及z為c〇2H^CONH2 ; 其中各個X皆獨立地選自羥基、甲氧基、氟、， 氣、溴與甲基； 各個m皆獨立地為5至10之整數； 各個m皆獨立地為1至5之整數；及 各個R4皆獨立地為（CVCw)烷基，（C^Cso)醯基 或-C((NH)(NH2)) 〇 化學式（I)胜肷之較佳群組，稱作A組，係其中a5、A17、 A18、A19、A23、A27、A28及A35中至少一者為Acc之胜肷， 或其藥學上可接受之鹽類。 A組胜肽之較佳群組，稱作b組，係其中a5、a17、A18、 A19、A23、A27、A28及A35中至少一者為A6c或A5c之胜肽， 或其藥學上可接受之鹽類。 B組胜狀之較佳群組，稱作c組，係其中A5、A18、及 A19中至少一者為A5c之胜肷，或其藥學上可接受之鹽類。 B組胜狀之較佳群組，稱作D組，係其中A17、A19、a23、 A27、A28及A35中至少一者為A6c之胜肽，或其藥學上可接 受之鹽類。 化學式（I)胜肽之較佳群組，稱作E組，係其中A4及a28 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·* --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 A7 B7 五、發明說明（9) 中至少一者為β-丙胺酸、Gaba或Ava之胜肤，或其藥學上 可接受之鹽類。 E組胜肽之較佳群組，稱作F組，係其中A4及A28中至 少一者為β-丙胺酸之胜肽，或其藥學上可接受之鹽類。 Ε組胜肽之較佳群組，稱作G組，係其中Α28為Gaba或 Ava之胜狀，或其藥學上可接受之鹽類。 * 化學式（I)胜肽之較佳群組，稱作Η組，係其中A18 , A24、Α25及Α37中至少一者為Aib之胜肽，或其藥學上可接 受之鹽類。 化學式（I)胜肽之較佳群組，稱作I組，係其中A16、A25 及A33中至少一者為麩胺酸之胜肽，或其藥學上可接受之 鹽類。 化學式（I)胜肽之較佳群組，稱作J組，係其中A38為 離胺酸-Ν-ε-十八烷醯基之胜肽。 C組胜肽之較佳群組，稱作Κ組，為[A5c5]hPACAP(l-38)ΝΗ2、[Α5(：19]1ιΡΑΟΑΡ(1·38)ΝΗ2、[白胺酸17，八5(：19]11?八€八卩(1-38)NH2、[Nle17，A5c19]hPACAP(l-38)NH2、[Ν-α-十八烷醯基-組 織胺酸 1、A5c19]hPACAP(l-38)NH2、[A5c19、（離胺酸-Ν-ε-十八 烷醯基)38]1^人€人？(1-38)]^112及[人5(：18]11?人€人？(1-38)>^2。 D組胜肽之較佳群組，稱作L組，為 [A6c23,27]hP AC ΑΡ( 1 -3 8)NH2 、 [A6c17]hPAC ΑΡ( 1 -3 8)NH2 、 [A6c19,23]hPACAP (1-38) NH2、[A6c23]hPACAP(l-38)NH2、 [A6c27]hP AC AP( 1 -3 8)NH2 ， [ A6c28]hP AC AP( 1 -3 8)NH2 、 -12· 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明說明（10) [A6c35]hPACAP(l-38)NH2及[A6 c19]hPACAP(l-38)NH2。 F組胜肽之較佳群組，稱作Μ組，為[β«丙胺酸28]hPACAP (1-38)NH2、[A5c19，β« 丙胺酸 28]hPACAP(l-38)NH2 及[β« 丙胺酸 4]hPACAP(l-38)NH2 〇 G組胜肽之較佳群組，稱作N組，為[Gaba28]hPACAP (1-38)NH2& [Ava28]hPACAP(l-38)NH2。 · Η組胜肽之較佳群組，稱作〇組，為[八比37]11?入€入？(1-38)NH2、[Aib24，A6c27]hPACAP(l-38)NH2、[Aib18，A6c23] hPACAP(l-38)NH2、[Aib18,25，A6c23]hPACAP(l-38)NH2及[A6c23， Aib25]hPACAP(l-38)NH2。 I組胜肽之較佳群組，稱作P組，為[麩胺酸16]hPACAP (1-38)NH2，[麩胺酸33]hPACAP (1-38)NH2，[Aib24，麩胺 酸25]hPACAP(l-38)NH2及[麩胺綾33，A6c35]hPACAP(l-38) NH2 〇 就另一方面而言，本發明係有關一種藥學組成物， 其包括有效量之上述化學式（I)的胜肽或其藥學上可接受 之鹽類，以及藥學上可接受之載體。 就另一方面而言，本發明係有關一種治療哺乳動物 之腦血管缺血、雄性性無能、運動神經元疾病、神經病、 疼痛、抑繁症、焦慮症、腦部外傷、記憶力受損、癡呆 症、認知失調症、中樞神經系統疾病（如帕金森症、阿耳 茲海默症）、偏頭痛、神經變性疾病、缺血性心臟病、心 肌梗塞、纖維變性、再度狹窄化、糖尿病、肌肉疾病、 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 戴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 1221845 A7 一-*----------—___ 五、發明說明（11) 胃潰瘍、巾風 '動脈硬化、高4、敗錢休克、栓塞、 視網膜疾病、心血管疾病、腎衰竭或心臟衰竭或防止神 經細胞之死亡的方法，其包括對該哺㈣物投予有效量 之上述北學式（I)的胜肽或其藥學上可接受之鹽類。 前述方法中之較佳方法，其所▲、底 丹W /口療之中樞神經系統 疾病為帕金森症或阿耳茲海默症。 ， 另一方面，本發明係提供在有t求之哺乳動物中結 合PACAP受體之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量 之上述化學式（I)的胜肽或其藥學上可接受之鹽類。 另一方面，本發明係提供在有需求之哺乳動物中自 PACAP受趙激導同效劑效應之方法，其包括對該哺乳動 物投予有效量之上述化學式⑴的胜肽或其藥學上可接受 之鹽類。 發明之詳細說明 除了 N-末端之胺基酸之外，本揭露内容中之所有胺 基酸縮寫（如A1之丙胺酸）係指-NH-CH(R)-CO-之結構，其 中在前述之化學式中R為胺基酸之支鏈（如在丙胺酸中為 甲基）。就N-末端之胺基酸而言，縮寫係指（rir”_N-CH(R)_CO-之結構，其中R為胺基酸之支鏈而ri與r2如上 所界定。 下列為一些胺基酸之縮寫：β-Να1=β_(2-萘基）丙胺酸； Nle =正白胺酸；Cha =環己基丙胺酸；Nva =正綠胺酸； Amp = 4-胺基-苯基丙胺酸；Pal = 0-(3-11比咬基）丙胺酸； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 A7 ____B7____ 五、發明說明（12) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Aib = a-胺基異丁酸；h絲胺酸=高絲胺酸；β-Ala = β-丙 胺酸；Gaba = y-胺基異丁酸；Ava = 5-胺基戊酸；及Abu = α-胺基丁酸。

Acc係環烷基胺基酸之共通縮寫，其包括但不限於： 1-胺基-1-環丙烷羧酸（A3c) ; 1·胺基-1-環丁烷羧酸（A4c); 1-胺基-1-環戊烷羧酸（A5c) ; 1-胺基-1-環己烷羧酸（A6c>; 卜胺基-1-環庚烷羧酸（A7c) ; 1-胺基-1-環辛烷羧酸（A8c); 及1-胺基-1-環壬烷羧酸（A9c)。羥烷基、羥苯基烷基、及 羥萘基烷基等詞，係指在烷基及/或苯基與萘基上可能有 一或多個羥基取代基。COX2係代表-(C=0)X2，-(C=0)X2 之實例包括乙烯基與苯基丙醯基。碳氩化合物部 份”係指一個烷基、鏈烯基或炔基，在鏈烯基或炔基之情 況下，可知至少需有二個碳存在。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之胜肽，在此亦以另一種形式表示，即[β-丙 胺酸28]hPACAP(l-38)NH2，將來自天然序列之經取代的 胺基酸置於方括弧之間（如β-丙胺酸28取代hPACAP中之甘 丙胺酸28)。縮寫hPACAP係代表人類PACAP。圓括弧間之 數字係指存在於胜肽之胺基酸序號（如hPACAP(l-38)為人 類PACAP胜肽序列之第1個胺基酸至第38個胺基酸）。 hPACAP(l-38)之序列歹j 於 Christophe 之 J· Biochimica et Biophvsica Acta 第 1154期第 183-199 頁（1993年）乙文中。 hPACAP(l-38)NH2中之“NH2”係指胜肽之C末端經醯胺 化。反之，PACAP(l-38)具有一個游離C末端。 •15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 84 Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（13) 本發明之胜肽能以藥學上可接受之鹽類形式提供。 該等鹽類之實例包括，但不限於，與有機酸（如乙酸、乳 酸、順式丁稀二酸、檸檬酸、經基丁二酸、抗壞血酸、 球；轴酸、苯甲磺酸、甲苯磺酸、或雙羥萘酸）、無機酸（如 氫氣酸、硫酸、或磷酸）、及多元酸（丹寧酸、羧甲基纖維 素、聚乳酸、聚乙醇酸、或聚乳酸-乙醇酸之共聚物）所•形 成者。 如習知技藝者所熟知，PACAP具有各種與多面向之 已知的與潛在的用途[見Arimura，A·，Regulatory Peptides 第 37期（1992年）第 287-303 頁；Christophe, J·，J· Biochimica etJBiophysica ActaH 1154期（1993年）第 183-199頁；Arimura， Α·與 Shioda，S·，Frontiers in Neuroendocrinology 第 Ιό 期 (1995年）第53-88頁]。因此，為達激導同效劑效應之目的 而投予本發明之化合物，可產生與PACAP相同之效應與 用途。PACAP不同的用途可歸納如次：腦血管缺血、阿 耳茲海默症、雄性性無能、運動神經元疾病、神經病、 咚痛、抑鬱症、焦慮症、腦部外傷、記憶力受損、癡呆 症、認知失調症、中枢神經系統疾病（如帕金森症、阿耳 茲海默症）、偏頭痛、神經變性疾病、防止神經細胞之死 亡、缺血性心臟病、心肌梗塞、纖維變性、再度狹窄化、 糖尿病、肌肉疾病、胃溃瘍、中風、動脈硬化、高血壓、 ν 敗血性休克、栓塞、視網膜疾病、心血管疾病、腎衰竭 及心臟衰竭。 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221845 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1、發明說明（14) 因此，本發明在其範疇内包括藥學組成物，其包含 至少一種化學式（I)之化合物作為其活性成份，以及一種 藥學上可接受之載體。 本發明組成物之活性成份劑量可為不同；然而，活 性成份的量必須足以獲得適宜的劑量形式。劑量之選擇 依所需的治療效果、投藥方式、及治療期間而定。一 *般 而言，本發明活性物質之有效劑量介於0.00001至200毫克 /公斤/曰之範圍，較佳0.001至100毫克/公斤/日，其能以 單一劑量或分開成多重劑量施用。 本發明之化合物能以口服、非經腸（如肌内、腹膜内、 靜脈内或皮下注射，或植入）、鼻、陰道、直腸、舌下或 局部之路徑施用，及能與藥學上可接受之載體配方，而 提供適於各投藥路徑之劑型。 用於口服投藥之固態劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、 粉末與顆粒《在該固態劑型中，活性化合物係摻合至少 一種惰性的藥學上可接受之載體，諸如蔗糖、乳糖或澱 粉。依一般慣例，該劑型亦可包括該惰性稀釋劑以外的 物質，如潤滑劑諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑與丸劑之 情況，該劑型亦可包括緩衝劑。錠劑與丸劑另外能以腸 外膠製備。 用以口服投藥之液態劑型包括藥學上可接受之乳 劑、溶液、懸浮液、糖漿、含有技藝中一般所用之惰性 稀釋劑如水之酏劑。除了惰性稀釋劑之外，組成物亦可 -17· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--— II----線-

A7 五、發明說明（15) 匕括佐藥，諸如濕潤劑，乳化與懸浮劑，及甜化、風味 與香料劑。 如本發明用於非經腸投藥之製備物，包括無菌水溶 、或非水;谷液，懸浮液，或乳劑。非水溶劑或賦形藥之 實例為丙二醇、乙二醇、植物油諸如橄欖油與玉米油、 日月 7Ά —p 可注射型有機酯類如油酸乙酯。該劑型亦可•包 括佐藥，諸如保存、濕潤、乳化、與懸浮劑。其殺菌方 式可為’例如，過濾通過一個留置細菌的過濾器，在組 成物中納入殺菌劑，以紫外線照射組成物，或加熱組成 物。其亦能以無菌固態組成物的形式生產，在使用前再 4亍溶於無菌水或其他無菌可注射型基質中。 用於直腸或陰道投藥之組成物較佳為栓劑，其除了 含有活性物質之外，尚包含輔藥如可可脂或栓劑蝶。 用於鼻或舌下投藥之組成物，亦以技藝中所熟知之 標準辅藥製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更進一步，本發明之化合物能以續釋型組成物施用。 如述於下列專利與專利申請者。美國專利第5,672,659號 教導包含一種生物活性劑與一種聚酯之續釋型組成物。 美國專利第5,672,659號教導續釋型組成物，其包含一種 可凝膠化形式之生物活性劑。1997年9月9日提出之美國 專利申請第08/740,778號，教導包含一種生物活性劑與環 糊精之續釋型組成物。1998年1月29日提出之美國專利申 請第09/015,394號，教導一種生物活性劑可吸收性續釋型 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 497公餐） 1221845 A7 B7_ 五、發明說明（I6) 組成物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除非另外界定，在此所用之所有技術與科學名詞， 與習知本發明所屬技藝範圍者一般所瞭解之意涵相同。 同時，在此所提及之所有出版品、專利申請、專利、及 其他參考文獻，皆在此併入本案以為參考資料。 體外分析：依下列方法，測試本發明化合物結*合 PACAP第I型與第II型受體之能力。 細胞培養：將表現PACAP-I受體之大鼠AR42J胰細胞 (美國馬里蘭州Rockville之ATCC公司），置於含有10%牛 胎兒血清之Dulbecco改良Eagle基質（DMEM)中培養，及維 持於5%二氧化碳/95%空氣之濕化環境中。 動物：雄性大鼠（美國紐約州Germantown之Taconic 公司）以斷頭方式殺死，取其肝臟作為PACAP-Π受體的來 源。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 放射性配位基之結合：藉由在20毫升冰冷的50 mM Tris-HCl中，以Brinkman Polytron(美國紐約州 Westbury之 Brinkman公司）（設定6，1 5秒）將AR42J細胞（用以取得 PACAP-Ι受體）與肝細胞（用以取得PACAP-Π受體）均一 化，而製備放射性配位基之結合研究所需之膜。均質物 質以離心作用（39,000 g/ΙΟ分鐘）清洗二次，將最終之沈澱 物懸浮於含有2.5 mM氣化鎂、0.1亳克/毫升桿菌肽（美國 密蘇里州聖路易之Sigma化學公司）及0.1%BSA之50 mM Tris-HCl中。就分析而言，在添加或不添加0.05毫升未標 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1221845 A7 B7 五、發明說明（Π) 示之競爭測試化合物之下，將整分部份（〇·4毫升）與0.05 ηΜ [125I]PACAP-27(2200居里/毫莫耳，美國麻州波士頓之New England Nuclear公司）培養。培養40分鐘（25 °C)之後，藉 由快速過濾通過曾浸泡於0.3%聚乙撐亞胺之GF/B過濾器 (美國馬里蘭州Gaithersburg之Brandel公司），而將結合的 [125I] PACAP-27與游離的[125I]PACAP-27分離。然後以，冰 冷的50 mM TRIS-HC1之5毫升整分部份清洗過濾器三次， 以γ光譜測定法（美國馬里蘭州Gaithersburg之Wallac LKB 公司）計數留置於過濾器上之結合放射性。第I型受體或第 II型受體之專一性結合，係界定為[125I]PACAP-27之結合 總量減去在1000 nM PACAP-27(美國加州Torrence之 Bachem公司）存在下之結合量。 合成 能以標準固相合成作用，製備本發明之胜肽。見如 Stewart，J· M·等人之固相合成作用（Pierce化學公司第2 版，1984年）。以下敘述係有關[β-丙胺酸28]hPACAP(l-38) NH2之製備。習知技藝者可藉由此述的教導，而以類似的 方式製備本發明之其他胜肽。 本發明胜肽之藥學上可接受的鹽類之製備，亦為習 知技藝者所熟知。例如，可藉由將胜肽溶於水中及添加 適宜的弱氣化氫水溶液，然後將溶液低壓冷凍乾燥，而 製備胜肽之氣化氫鹽。能以類似的方式或習知技藝者所 知之其他方法，如鹽交換作用，製備其他鹽類。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 A7 B7 五、發明說明（18) 第1例 [β-丙胺酸28]hPACAP(l-38)NH2 在 Applied Biosystems(美國加州 Foster City)型號430A 之胜肽合成器上，其經改良以加速Boc·化學固相胜肽合 成作用，合成標題胜肽。見Schnoize等人之Int· J· Peptide Protein Res·，第90期第180頁（1992年）乙文。使用具有〇·，93 毫莫耳/克取代之4-曱基二苯甲基胺（ΜΒΗΑ)。在下列之側 基保護下，使用Boc胺基酸（美國加州之Bachem ;加州之, Terrance ;加州 LaJolla之 Nova Biochem公司）：Boc_ 丙胺 酸-OH，Boc-精胺酸（Tos)-OH，Boc-天冬胺酸（OcHex)-OH， Boc_酪胺酸（2BrZ)-OH，Boc-組織胺酸（DNP)-OH，Boc-纈 胺酸-OH，Boc-白胺酸-OH，Boc-甘胺酸-OH，Boc-麵胺 醯胺酸-OH，Boc-異亮胺酸-OH，Boc-離胺酸（2C1Z)-0H， Boc-穌胺酸（Bzl)_OH，Boc-絲胺酸（Bzl)-OH，Boc-苯丙胺 酸-OH，Boc-甲硫胺酸-OH，及Boc-β-丙胺酸-OH。合成作 用於0.14亳莫耳之規模進行。以100%TFA處理2 x 1分鐘， 以除去Boc基。Boc胺基酸（2.5毫莫耳）於4毫升之DMF中以 HBTU(2.0毫莫耳）與DIEA(1.0毫升）預活化，及未經胜肽-樹脂TFA鹽之中和作用即進行偶合。 在組合胜肽終結時，樹脂以DMF中20%酼基乙醇 /10%DIEA之溶液進行2 X 30分鐘之處理，以除去組織胺 酸側基上之DNP基。然後以100%TFA處理2 X 2分鐘，以 除去N-末端之Boc基。部份去保護的胜肽-樹脂以DMF與 t -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----— — — — — — — · - ------^ « — — — — — — —I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1221845 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（19) DCM清洗，及在減壓下乾燥。藉由在〇 〇c在含有1毫升苯 甲醚與二硫蘇糖醇（24亳克）之10毫升HF中攪拌胜肽-樹脂 75分鐘，而完成最終之分裂作用》藉由氮氣流而除去HI^ 以乙醚（6 X 10毫升）清洗殘餘物，及以4N乙酸（6 χ 1〇毫升） 萃取。 含水萃取物中之胜肽混合物，以逆相製備級高壓，液 相層析法（HPLC)使用逆相VydacTMC18管柱（美國麻州 Southborough之Nest集團）而加以純化。管柱以1〇毫升/分 鐘之流速（溶液A =含有〇·1 %TFA的水；溶液A ==含有0.1% TFA的乙腈），以線性梯度（於13〇分鐘之期間自至45% 的溶液B)洗提。收集級分部分，及以分析級HpLC檢視。 結合含有純產物之該等部分，及加以冷凍乾燥。獲得286 毫克之白色固體。基於分析級HPLC之分析，其純度大於 99〇/。。以電子喷射質譜儀測得分子量為4548·5(與計算所 得之分子量4548.4相符）。 本發明其他類似物之合成作用，以與上述仏丙胺酸 28]hPACAP(l-38) ΝΗ2合成相同之方式進行，惟使用適宜 之保護型胺基酸。 如下合成保護型胺基酸1-[N-特-丁氧羧基-胺基>;1-環 己烷-叛酸（Boc-A6c-OH)。將19.1克（〇·ι33莫耳u•胺基] 環己燒羧酸（美國賓州匹茲堡Fisher Scientific公司之Acr〇s Organics)，溶於200毫升二噁烷與ι〇〇亳水中。對其添加67 毫升之2N氩氧化鈉。在冰水浴中冷卻溶液。在溶液中添 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—句---------鱗- •22- 1221845 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ——___B7 五、發明說明（2今 加32·0克（0.147莫耳）重碳酸二-特 丁基酯。在室溫中將反 應混合物攪拌過夜。然後在減壓下除去二噁烷。在剩餘 之水溶液中添加200毫升乙酸乙酯。在冰水浴中冷卻混合 物。藉由恭加4Ν氫氣酸，而將水層之ρΗ值調整至約3。分 離有機層。以乙酸乙酯（1 X 100毫升）萃取水層。結合二次 之有機層及以水（2 X 150毫升）清洗，以無水硫酸鎂乾燥，， 過濾，及在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物於乙酸乙酯/己 烷中再結晶化。獲得9.2克純產物。產量為29%。 以與Boc-A6c-OH類似之方式合成b〇c-A5c_OH。藉由 此述之教導，習知技藝者能以類似的方式製備其他的保 護型Acc胺基酸。 在本發明含有A5c、A6c及/或Aib之PACAP類似物的 合成作用中，該等殘餘物與其後之殘餘物之偶合時間為2 小時。 在此所用縮寫之全名如下：Boc為特-丁基氧羰基，HF 為氟化氩，Fm為甲醯基，Xan為夾氧雜蔥基，Bzl為节基， Tos為甲苯磺醯，DNP為2,4-二硝苯基，DMF為二甲基甲 醯胺，DMC為二氣甲烷，HBTU為2-(1Η-苯並三唾」_基）_ 1，1，3,3-四甲基脲六氟磷酸酯，DIEA為二異丙基乙基胺， HOAc為乙酸，TFA為三氟乙酸，2C1Z為2·氣苄基氧幾基， 2BrZ為2-溴节基氧羰基，及〇cHex為鄰-環己基。 上述一般化學式中之取代基R1與R2，可藉由技藝中 之標準方法而連接至N-末端胺基酸之游離胺。例如能以 -23- 本k張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} — — — — — — I— I----— II · 1221845 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（4 還原式烷基化作用而連接烷基，如（CrC^)烷基。能以還 原式烷基化作用而連接羥烷基，如(^_12羥烷基，其中以 特-丁基酯保護羥基。藉由在二氯甲烷中，將完成的樹脂 與3莫耳當量之游離酸與二異丙基碳化二亞胺混合約1小 時，進而將游離酸如X^OOH偶合至N-末端胺基酸之游離 胺’而連接醢基如COX1。若游離酸含有一個游離經基 如對-羥基苯基丙酸，則偶合作用應在另外添加3莫耳當量 HOBT下進行。 第2·29例 使用適宜的保護型胺基酸，依據第1例所述之方法合 成第2-29例。 實例 化學式 質譜儀所得 計算所得 之分子量* 之分子量 2 [Α6(^7]1ιΡΑΟΑΡ(1-38)ΝΗ2 4559.2 4558.7 3 [Aib37]hPACAP(l-38)NH2 4505.5 4505.4 4 [A6c17]hP ACAP( 1 -3 8)NH2 4527.8 4528.3 5 [A6c19^]hPACAP(l-38)NH2 4571.1 4572.4 6 [A6c23]hPACAP(l-38)NH2 4546.4 4546.4 7 [Aib18, A6c23]hPACAP(l-38)NH2 4560.3 4560.4 8 [Aib18,25, A6c23]hPACAP(l-38)NH2 4574.8 4574.4 9 [Aib24, A6c27]hPACAP(l-38)NH2 4560.7 4560.4 10 [A6c23, Aib25]hPACAP(l-38)NH2 4560.7 4560.4 11 [A6c27]hPACAP(l-38)NH2 4547.0 4546.4 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂--------- 1221845 A7 B7___ 五、發明說明（23) 醯基)38]hPACAP(l-38)NH2 *質譜儀數值得自Finnigan Mat SSQ 7000，電子喷射離子化質譜 儀0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格mo X 297·公釐）

Claims (1)

1221845 公告本 A8 B8 C8 9a 3·如修正 年月曰 D8 I六、申請專利範圍 第88108929號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期：93年3月 請 先 Μ 背 面 之 注 意 事 項 m % 本 頁 1· 一種具有化學式（I)之胜肽： (R^^A^A^A^A^A^A^A^A^A^A10^11^12^13- A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A2、A24-A25-A26 -a27-a28-a29-a30-a31-a32-a3、a34-a35-a36-a37-a38-r3 (I) 或其藥學上可接受之鹽類，其中 β Α1為組織胺酸（His); A2為絲胺酸（Ser); A3為天冬胺酸（Asp); A4為甘胺酸（Gly)或β-丙胺酸（β-Ala); Α5為異亮胺酸（lie)或A5c ; A6為苯丙胺酸（Phe); A7為酥胺酸（Thr);

A8為天冬胺酸（Asp); A9為絲胺酸（Ser); A]G為酪胺酸（Tyr); 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 η 社 印 製 An為絲胺酸（Ser);與 A12為精胺酸（Arg); A13為酪胺酸（Tyr); A14為精胺酸（Arg); A15為離胺酸（Lys); A16為麩胺醯胺酸（Gin)或麩胺酸（Glu); -27- 本紙張尺度適用中舀國家標半（CNS)A4現格（2〗0 X ‘297公发） 1221845 8 8 99 ABCD 六、申請專利範圍 A17為甲硫胺酸（Met)、白胺酸（Leu)、Nle或 A6c ; A18 為丙胺酸（Ala)、Aib 或 A5c ; A 為綠胺酸（Val)、A5c或A6c ; A20、A21、A29、A32及A36係各獨立為離胺酸 (Lys)； A3G，及A34係各獨立為精胺酸（Arg); A38係離胺酸（Lys)或離胺酸·Ν-ε-十八烷醯基； Α22為酪胺酸（Tyr); A23為白胺酸（Leu)或A6c ; A24為丙胺酸（Ala)或Aib ; A25為丙胺酸（Ala)、麩胺酸（Glu)或Aib ; A26為纈胺酸（Val); A27為白胺酸（Leu)或A6c ; A28 為甘胺酸（Gly)、A6c、β-丙胺酸（β-Ala)、 Gaba ^ Ava ； A31為酪胺酸（Tyr); A33為麩胺醯胺酸（Gin)或麩胺酸（Glu); A35為纈胺酸（Val)或A6c ; A37為天冬醯胺酸（Asn)或Aib; R1與R2係各獨立地為氫； 或R】或R2之一者係為COX2,其令X2為（cvC3〇) 烷基； R3為胺基； -28- 本紙疮尺度適用中國國家標參疋NS)M現格（210.x 297公g ) 锖先M讀背面之注意事項I 寫本頁.) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1221845 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 式（I)胜肽不是 [Leu17]hPACAP(l-38)NH2 但，該化學 [NleI7]hPACAP(l-38)NH2 或 hPACAP(l-38)。 請先M讀背面之注意事寫本頁) 2·如申請專利範圍第1項之胜肽，其中A5、、 A19、A23、A27、及 A35 中至少一者為 A6c 或 A5c， 或其藥學上可接受之鹽類。 3·如申請專利範圍第2項之胜肽，其中A5、A18及a19中 至少一者為A5c，或其藥學上可接受之鹽類。 4.如申請專利範圍第2項之胜肽，其中ai7、八19、a23、 A27，A28及A35中至少一者為A6c，或其藥學上可接受 之鹽類。 5·如申請專利範圍第1項之胜肽，其中A4及A28中至，1、 一者為β-丙胺酸（β-Ala)、Gaba或Ava，或其藥學上可 接受之鹽類。 6·如申請專利範圍第5項之胜肽，其中a4及A。中至+ 一者為β-丙胺酸（β-Ala)，或其藥學上可接受之鹽類。^ 7·如申請專利範圍第5項之胜肽，其中A#及A。中至，丨、 一者為Gaba或Ava，或其藥學上可接受之鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8·如申請專利範圍第1項之胜肽，其中a]8、a24、a25 A37中至少一者為Aib，或其藥學上可接受之鹽類。 9·如申請專利範圍第1項之胜肽，中a】6、Ah及Ay中至 少一者為麩胺酸（Glu)，或其藥學上可接受之鹽類。 1〇·如申請專利範圍第1項之胜肽，A中 μ /、τ A 係為離胺酸 -Ν-ε-十八烧醯基。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標毕（CiSS)/\4規格（210 X 297公g 1221845 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 請先Μ讀背面之注意事寫本頁) 11 ·如申請專利範圍第3項之胜肽，其中該胜肽係為 [A5c5]hPACAP(l-38)NH2、[A5c19]hPACAP(l-38)NH2、[白胺酸 17 ， A5c19]hPA CAP(1-38)NH2 ， [Nle17 ， A5c19] hPACAP(l-38)NH2、[Ν-α-十八烷醯基-組織胺酸1，A5 c19]hPACAP(l-38)NH2、[A5c19，（離胺酸-Ν-ε-十八烷醢 基)38]hPACAP(l-38)NH2 或[A5c18]hPACAP(l-38) ΝΗ2。 12·如申請專利範圍第4項之胜肽，其中該胜肽係為 [A6c23,27]hPACAP (1-3·8)ΝΗ2、[A6c17]hPACAP(l-38) ΝΗ2、 [A6c19,23]hPACAP (1-38)ΝΗ2，[A6c23]hPACAP(l- 38)ΝΗ2、 [A6c27]hPAC ΑΡ( 1 -3 8)ΝΗ2 、[A6c28]hP AC ΑΡ( 1 - 38)ΝΗ2 ， [A6c35]hPACAP(l-38)NH2 或[A6c19]hPACAP (1-38)ΝΗ2。 13·如申請專利範圍第6項之胜肽，其中該胜肽係為[β-丙胺 酸 28]hPACAP (1-38)NH2、[A5c19，β·丙胺酸 28]hPACAP (1-38)NH2 或[β-丙胺酸 4]hPACAP(l_38)NH2。 14.如申請專利範圍第7項之胜肽，其中該胜肽係為[Gaba28] hPACAP(l-38)NH24[Ava28]hPACAP(l-38)NH2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·如申請專利範圍第8項之胜肽，其中該胜肽係為 [Aib37]hPACAP(l-38)NH2、[Aib24，A6c27]hPACAP(l-38)NH2、 [Aib18 ， A6c23]hPACAP(l-38)NH2 、 [Aib18,25 ， A 6c23]hPACAP(l-38)NH2 或[A6c23，Aib25]hPACAP(l-38)NH2。 16.如申請專利範圍第9項之胜肽，其中該胜肽係為[麩胺 酸 16]hPACAP (1-38)NH2、[麵胺酸 33]hPACAP (1-3 8)NH2、[Aib24,麩胺酸 25]hP ACAP (1-3 8)NH2 或[麩 胺酸 33，A6c35]hPACAP(l-38)NH2。 -30- 本紙張尺度適用中®國家標毕 (CNS)A4現格（210‘χ 297公;g ) 1221845 A3 B8 CS D8 /、、申清專利範圍 1 7 •種用以治療哺乳動物之腦血管缺血、雄性性無能、運 動神經7L疾病、神經病、疼痛、抑鬱症、焦慮症、腦部 卜傷。己隐力叉損、癡呆症、認知失調症、中樞神經系 統疾病（如帕金森症、阿耳兹海默症）、偏頭痛、神經變 性疾病、缺血性心臟病、心肌梗塞、纖維變性、再度狹 窄化、糖尿病、肌肉疾病、胃潰瘍、中風、動脈硬化、 =血壓、敗血性休克、栓塞、視網膜疾病、心血管疾病、 月衰竭及心臟衰竭，及防止神經細胞死亡之藥學組成 物，其包括一有效量之一如申請專利範圍第丨項的胜肽 或其藥學上可接受之鹽類。 18•如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該中枢神 、’’呈系統疾病為帕金森症或阿耳茲海默症。 19. 一種用以在有需要的哺乳動物體内結合pAcAp受體之 藥子、、且成物’其包括一有效量之一如申請專利範圍第1 項的胜肽或其藥學上可接受之鹽類。 20. —種用以在有需要的哺乳動物體内激導出一源自 PACAP受體之同效劑效應之藥學組成物，其包括一有 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 效量之一如申請專利範圍帛！項的胜肽或其藥學上可 接受之鹽類。 本紙張尺度適用中舀固家標準（CNS)/V.l⑸⑵0