TW585772B

TW585772B - Pharmaceutical composition for reducing oxalate levels in a patient

Info

Publication number: TW585772B
Application number: TW087118238A
Authority: TW
Inventors: Stephen Randall Holmes-Farley; W Harry Mandeville Iii
Original assignee: Genzyme Corp
Priority date: 1997-11-05
Filing date: 1998-11-03
Publication date: 2004-05-01
Also published as: JP4452402B2; US6177478B1; AU1364799A; CA2349620A1; EP1044008B1; EP1645278A3; DE69833134D1; US6281252B1; WO1999022744A1; ZA989671B; EP1645278A2; EP1044008A1; AR016001A1; DE69833134T2; US5985938A; JP2001521902A; CA2349620C

Description

585772 A7 H7 ------：.................. .---- 五、發明説明（/ ) 發明背景大約0· 1 %的美國成人每年均因尿的結石（例如腎結石）而就醫，其中結石中約80%主要爲草酸鈣。具有尿結石高危險性的患者包括患有結石或過去患有結石者，腎臟缺陷者，在日常飮食中含有大量草酸鹽者，患有迥腸疾病、迥腸切除、或空迴腸分流者，患有慢性膽囊或胰臟疾病者，和具有結石的家族病歷者。因此，需要更佳的草酸鹽峄低劑。發明摘要本發明係有關於硏發一種類具有改良的結合草酸鹽性質的聚合物。使用於本發明的聚合物包含於本文中所定義之水不溶解、非吸收、及選擇性交聯的聚胺。本發明的聚胺可爲含有胺或氨之脂肪族聚合物。脂肪族胺聚合物意謂爲藉由聚合脂肪族胺單體而製得之聚合物。在一個較佳具體實施例中，該等聚合物係以一或多個式1單體單位及其鹽類爲特徵： -(CH: - CH)n-

. I 經漪部中央標挲局Η工消费合作社印裝 (CH:)X ⑴

I nh2 其中η爲正整數及X爲0或1至約4之間的整數’較佳爲 1。在一個較佳具體實施例中，該聚合物經由多官能基交聯劑交聯。本發明提供一種使用於由患者中移除草酸鹽的有％卞台张尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4圯格（210χ.：^7 :'Μί:) 585772 Μ \\1 五、發明説明（y) 療（及藉此減少患者的草酸鹽及尿結石之結石排泄物）。$ 發明亦提供本文中所述之聚合物使用於製造治療尿結品的用途，其係結合草酸鹽或降低草酸鹽含量。其他的特徵和優點由下列較佳具體實施例及由申請胃利範圍之敘述而顯而易知。發明詳述 •裝-- - 、本Tjo 經漪部中央標莩局只工消费合作社印¾ 如同上文中所述者，使用於本發明的聚合物包含水不溶_解、非吸收、及選擇性交聯的聚胺。較佳之聚合物爲聚烯丙基胺，聚乙烯基胺和聚二烯丙基胺聚合物。那些聚合物可爲如下文所述之均聚物或共聚物，及可爲經取代或未經取代。可被使用於本發明之上述及其他聚合物已於相關之文獻中報導，例如美國專利號5,487,888，5,496,545， 5,607,669，5,618,530，5,624,963，5,667,775 和 5,679,717。申請中之美國申請案序號08/471,747，08/482,969，08/ 567,933，08/659,264，08/823,699，08/835,857，08/470,940 ，08/461，298，08/826，197，08/777,408，08/927,247，08/ 964,498和08/964,536,其中之全部內容被倂至本文用爲整體性之參考。該聚合物可爲一或多個含胺單體之均聚物或共聚物，或一或多個含胺單體組合一或多個不含胺單體之共聚物。當共聚物係以上述式I單體製成時，該等共聚單體較佳爲惰性、非毒性及/或具有結合草酸鹽之性質。適當的不含胺單體的例子包括乙嫌醇，丙燦酸，丙嫌醯胺，和乙嫌基甲醯胺。含胺單體的例子較佳包括臭有上述之式I單體。 ___ 4 — 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4Ϊΰ~ί( 210χ2^7：μΓ) … '一^ —~ 585772 Λ7

本紙張尺度適用中國國家標專（CNS ) Λ4见格（210x：W公炸） 585772 Μ __________ Η7 五、發明説明（‘） … ^

其中η爲正整數，7及2均爲丨或更高的整數（例如在約 1至約10之間），及每個R，RL，r2，R3及只4分別爲Η或經取代或未經取代之烷基（例如具有1至25個之間或1至含5個之間的碳原子），烷基胺基（例如具有1至含5個之間的碳原子，如乙基胺基或聚（乙基胺基））或芳基（例如苯基），及每個X爲可變的負電荷抗衡離子。在一個較佳聚合物中，至少其中一個R，R 1 ，R ’_R3或R4基爲氫原子。在一個更佳具體實施例中，這些基的每一個均爲氫。在每種情形下，那些R基可攜有一或多個取代基。適當的取代基包括治療用陰離子基，例如四級銨基，或胺基，如一級，二級或三級烷基或芳基胺。其他的適當取代基例子例如包括羥基，烷氧基，羧醯胺，胺磺醯，鹵素，院基，芳基，聯胺，胍，尿素，聚(亞烷基亞胺)如（聚亞乙基亞胺），及羧酸酯。經濟部中央標挲灼只工消资合作社印¾ 較佳者，該聚合物藉由交聯作用而形成水不溶解。該交聯劑係爲具有與單體中胺基反應之官能基而爲特徵。另者’交聯基係爲具有與胺單體進行自由基聚合作用之兩個或多個乙烯基而爲特徵。適當交聯劑的例子包括二丙烯酸酯及二甲基丙烯酸酯 (例如乙二醇二丙烯酸酯，丙二醇二丙烯酸酯，丁二醇二丙烯酸酯，乙二醇二甲基丙烯酸酯，丙二醇二甲基丙烯酸酯，丁二醇二甲基丙烯酸酯；聚乙二醇二甲基丙烯酸酯及聚乙二醇二丙烯酸酯），亞甲基雙丙烯醯胺，亞甲基雙甲基 __________8____ 本紙張尺度適用中國國家彳專（CNS )，\4叱格（210χ ?(Π公/丨.） '' 585772 五、發明説明（’j ) 丙烯醯胺，亞乙基雙丙烯醯胺，亞乙基雙甲基丙烯醯胺，次乙基雙丙烯醯胺，二乙烯基苯，雙酚A，二甲基丙烯酸酯和雙酚A二丙烯酸酯。交聯劑亦可包括丙烯醯氯，表氯醇，丁二醇二縮水甘油基醚，乙二醇二縮水甘油基醚，琥珀醯氯，雙酚A的二縮水甘油醚，苯四酸二酐，甲苯二異氰酸酯，乙二胺及二甲基丁二酸酯。較佳的交聯劑爲表氯醇，其係由於它的高度有效性和低_廉價格。表氯醇亦由於它的低分子量及親水性質，提高聚胺的水溶脹性及凝膠性質而具有優點。交聯程度可使聚合物不溶解且實質地阻抗吸收和降解，因此對胃腸途徑可限制該聚合物的活性。因此，該等組成物在活性上爲非系統性，及於患者上將導至降低副作用。典型地，交聯劑存在量爲基於單體加交聯劑總重之約 0.5-35%或約 0.5-25%重量（如由約 2.5-20%或約 1-10% )。經滴部中央標^-^7H工消费合作社印狀那些聚合物可被進一步衍生，例如烷基化之胺聚合物，其例如被述於美國專利號5,679,717，5,607,669和 5,618,530，其等被倂於本文以爲參考。較佳之烷基化試劑包括疏水基（例如脂肪族疏水基）及/或經四級銨或胺取代之烷基。未經交聯和經交聯的聚烯丙基胺和聚乙烯基胺爲本技藝中所習知者且可爲商用者。製備聚烯丙基胺和聚乙烯基胺及其經交聯衍生物的方法被述於上述之美國專利，該等技藝被完全併至本文以爲參考。Harada及其硏究同仁（美國專利號4,605,701和4,528,337，其等被倂至本文以爲完整 _________9— 本紙张尺度適用中國國家掠苹（CNS ) A 4 ϋΐ()ϋ·>秌-) ---- 585772 Λ 7 ___Η7 五、發明説明（①）性的參考）亦述及製造聚烯丙基胺和經交聯聚烯丙基胺的方法。 "1間讀背而之注"#項本頁如同於上文中所述者，該聚合物可爲鹽的形式給藥。『鹽』一般意謂在重複單位的氮基被質子化以形成帶正電荷的氮原子與帶負電荷的抗衡離子組合。如同特別於下文中所述及者，陽離子抗衡離子能被選擇而將患者的不利效應降至最低。適當的抗衡離子例子包括有機離子，無機離子，或其等之組合，例如鹵化物（〇_ 和 Br·) CH3〇S〇3·，HS〇4·，S〇42·，HCCb·，C〇3·，乙酸鹽，乳酸鹽，丁二酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，抗壞血酸鹽，檸檬酸鹽，二氫檸檬酸鹽，酒石酸鹽，牛磺膽酸鹽，甘胺膽酸鹽，膽酸鹽，氫檸檬酸鹽，順丁烯二酸鹽，苯甲酸鹽，葉酸鹽，胺基酸衍生物，核酸，脂類，或磷脂。抗衡離子可相互地相同，或不同。例如，該聚合物可含有二個不同類型的抗衡離子。

經漪部中央標挲局只工消费合作社印裝本發明之聚合物可口服給藥至患者，其劑量爲約1毫克/公斤/天至約1克/公斤/天，較佳爲約10毫克/公斤/天至約200毫克/公斤/天之間；特定劑量係依據個別的患者而定（例如患者的重量和所需移除之草酸鹽）。該聚合物可使用水合物或脫水形式給藥，及如果欲提高患者的接受性，其可被調味或加至食物或飮料內。額外的成份如其他的草酸鹽降低劑或黏合劑（包括鈣），治療其他病徵的成份，或惰性成份如合成染色劑亦可被加入。例如，可降低草酸鹽含量的酶亦可與聚合物共同給藥 10 氏張尺度適用中國國家枕卑（CNS ) 210x*7(T7::> i;' 1 一… · 585772 Λ7 _________ H7 五、發明説明（1 ) 。適當的酶包括草酸鹽脫羧酸酶，草酸鹽氧化酶和可平行作用且例如轉化酶反應產物至無害產品的其他酶類。例如，過氧化酶可被給藥用於轉化由草酸鹽氧化酶所產生的過氧化氫。其他的活性成份，例如酶，能同時地或依序地與草酸鹽結合聚合物給藥。若該等活性成份被同時給藥，該酶可選擇地與聚合物結合，例如藉由共價鍵結或物理性地包封該酶，而至聚合粒子的外部或內部。共價鍵結可藉由聚合物與一或多種酶以適當之交聯劑反應而完成。例如，聚稀丙基胺和酶之交聯可使用表氯醇，聚丙烯醯胺，及酶之交聯可使用亞甲基雙丙烯醯胺和聚-2-丙烯基醯胺基-2-甲基丙基磺酸（及其鹽類），及酶可與亞甲基雙丙烯醯胺交聯。經濟部中央標導局只工消费合作社印¾ 給藥的適當形式（較佳爲口服給藥）包括丸劑，錠劑，膠囊，和粉末（例如撒至食物上或加至飮料中）。九劑，錠劑，膠囊，或粉末可使用適當的物質包覆以保護組成物免於在食道內崩解，但當組成物在胃內且與食物混合以通經患者的小腸時可崩解。該聚合物可單獨給藥’或與藥學上可接受載體物質組合，例如碳酸鎂’乳糖’或可使聚合物形成微膠粒的磷脂。本發明聚合物可被使用於治療患者’較佳爲人類’其串有高的尿內或血淸內草酸鹽含重或问草酸鹽尿症’或问1 的尿內或血淸內草酸鹽含量或高草酸鹽尿症的高危險性者。例如，可被給藥予本文所述之聚合物而治療的患者包括患有或已患有尿結石或腎結石者’由於提高的草酸鹽含量 «萆（CNS ) ) 585772 Λ 7 1Π 五、發明説明（/ Γ ) ( 而腎臟缺陷者，在日常飮食中含有大量草酸鹽者，患有迥腸疾病、迥腸切除、或空迴腸分流者，患有膽囊或胰臟疾病者’和具有結石的家族病歷者。除此之外，亦可使用至患有心肌病，心導疾病，囊腫性纖維病變，克隆氏(Crohn) 疾病，腎衰竭，陰部疼痛（vulvodynia)和腸內Oxalobacter formigenes菌減少之患者。實施例 A_ ·製備聚合物 1 ·聚（乙烯基胺）第一個步驟包括製備次乙基雙乙醯胺。乙醯胺(U8克），乙醛（44.06克），乙酸銅（0.2克），和水（300毫升）被置入1升之三頸燒瓶，其係裝置有冷凝管’溫度計，及被機械攪拌。濃HC1 (34毫升）被加入且混合物被加熱至 45-50°C並攪拌24小時。水然後於真空下移除以殘留濃稠泥狀物，其於冷卻至5 °C時形成結晶。丙酮（ 200毫升）被加入且攪拌數分鐘，之後固體被濾除及丟棄。丙酮被冷卻至0 °C且固體被濾除。該固體於500毫升丙酮中洗滌且風乾18小時以得到次乙基雙乙醯胺爲31.5克。經濟部中炎榡冬局K工消费合作社印奴下一個步驟包括由次乙基雙乙醯胺製備乙烯基乙醯胺。次乙基雙乙醯胺（31.05克），碳酸鈣（2克）和矽藻土 541 ( 2克）被置入一 500毫升的三頸燒瓶’其係裝置有溫度計，和機械攪拌器，頂端爲維格士(viSr0UX)管的蒸餾頭。混合物於24毫米汞柱下真空蒸餾並加熱該反應器至180-225°C。僅收集單一的分餾液（10·8克），其中除了產物外 12 長尺度適用中國國家標枣(CNS ) Λ现格(210Χ2^7;>/ί：) 585772 五、發明説明（（/ ) (由NMR測定）另含有大量的乙醯胺。該產物被溶解於異丙醇（30毫升）以形成被使用爲聚合作用的粗製乙烯基乙醯胺溶液。粗製之乙烯基乙醯胺溶液（15毫升），二乙烯基苯（1 克，技術級，55%純度，混合異構物），和AIBN (0.3克）被混合且在氮大氣下加熱至迴流溫度達90分鐘，形成一固態沈澱物。溶液被冷卻，異丙醇（50毫升）被加入，及固體_藉由離心作用收集。該固體於異丙醇中洗滌兩次，於水中洗滌一次，及在真空箱中乾燥以生成聚（乙烯基乙醯胺）爲0.8克，其依下列所述被使用於製備聚（乙烯基胺）。聚（乙烯基乙醯胺）（0.79克）被置於100毫升之單頸燒瓶，其含有水（25毫升）和濃HC1 ( 25毫升）。混合物被迴流5天，之後固體被過濾，於水中洗滌一次，於異丙醇中洗滌2次，及在真空箱中乾燥以生成產物爲0.77克。紅外線光譜顯示殘留有顯著量的醯胺（1656 ，但未發經濟部中央標沐局β工消资合作社印裝現大量的胺（1606 cm·1)。該反應產物（約0.84克）被懸浮於氫氧化鈉（46克）與水（46克）中，及加熱至沸騰（約 140°C)。由於泡沬關係，溫度被降低且維持在約100°C達2 小時。水（100毫升）被加入且固體被過濾收集。以水洗滌一次後，固體被懸浮於水（ 500毫升）且以乙酸調節酸鹼値至5。固體再次被過濾，以水洗滌，然後以異丙醇洗滌，及在真空箱中乾燥以生成產物爲0.51克。紅外線光譜顯示有顯著量的胺被形成。 2 ·聚(烯丙基胺)鹽酸鹽 13 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) Λϋ(210χ7〔「「" ----- -- - - - _ _ I ——— . _ - 585772 ' Λ7 _____Η*7 五、發明説明（/>) 在一個2升之水套層之反應器中裝置（1 )頂端有氮氣入口之冷凝器，（2 )溫度計，及（3 )機械攪拌器，其被加入濃鹽酸（ 360毫升）。該酸以反應器套層中的循環水 (水溫度=0 °C )冷卻至5 °C。烯丙基胺（328.5毫升， 250克）於攪拌下被逐滴加入且反應溫度維持於5-10°C。加入完成之後，混合物被移出，置於一個3升之單頸燒瓶中，及於60°C下藉由旋轉真空蒸餾器移除206克之液體。水（20毫升）然後被加入，該液體再被倒回反應器內。懸浮於11毫升水中之偶氮雙（脒基丙烷）二鹽酸鹽（0.5克 )被加入。所得的反應混合物於氮大氣之下被加熱至50°C 且攪拌24小時。懸浮於11毫升水中之另外的偶氮雙（脒基丙烷）二鹽酸鹽（5毫升）然後被加入，之後，加熱和攪拌被持續另外的44小時。在此階段結束，蒸餾水（100毫升）被加至該反應混合物且液態混合物於攪拌下冷卻。混合物然後被移出且置於一個2升分離漏斗，之後，其被逐滴加至攪拌之甲醇溶液（4升），造成固體之形成。固體藉由過濾移出，再懸浮於甲醇（4升），攪拌1小時，及過濾收集。該種甲醇洗滌然後重複一次，及固體在真空箱中乾燥以得到215.1克之聚(烯丙基胺)鹽酸鹽爲粒狀白色固體。 3 ·聚(烯丙基胺)鹽酸鹽以表氯醇交聯一個5加侖的容器中被加入製備自實施例2中所述之 .聚(烯丙基胺)鹽酸鹽（1公斤）和水（4升）。混合物被攪拌以溶解鹽酸鹽，及酸鹼値藉由加入固態氫氧化鈉（284 14 ------ — _ 一一•.一一 _ I 一 “ - — - — ·· 本紙張尺度適用中國1¾家代麥（CNS ) Λ心Vi ( 210X 297公)

、1T dm 經漓部中央標冬局Μ工消费合作社印狀 585772 五、發明説明（/》）克）而調節。所得的溶液被冷卻至室溫，之後，表氯醇交聯劑（50毫升）於攪拌下一次加入。所得的混合物被輕輕攪拌直至凝膠狀（約35分鐘）。交聯反應於室溫下進行另外的18小時，之後，聚合物凝膠被移出且分數部份與總共爲10升的水置入攪拌器。每一部分被輕輕地攪拌約3分鐘以形成粗粒子，其然後被攪1小時且藉由過濾收集。固體藉由懸浮於水中三次（10升，15升，20升）而洗滌，每次的懸浮液被攪拌1小時，及每次藉由過濾收集固體。所得的固體然後藉由懸浮於異丙醇（17毫升）中洗滌，攪拌該混合物1小時，及然後藉由過濾收集固體，之後’固體在50°C之真空箱中乾燥18小時以生成677克經交聯聚合物 ’其爲粒狀、脆性、白色的固體。 4 ·聚(烯丙基胺)鹽酸鹽以丁二醇二縮水甘油基醚交聯經滴部中央橾冬局Μ工消贽合作社印狀一個5加侖的塑膠桶中被加入製備自實施例2中所述之聚(烯丙基胺)鹽酸鹽（ 500克）和水（2升）。混合物被攪拌以溶解鹽酸鹽及酸鹼値藉由加入固態氫氧化鈉（134·6 克）而調節至10。所得的溶液於桶內冷卻至室溫，之後’ Μ-丁二醇二縮水甘油基醚交聯劑（65毫升）於攪拌下一次加入。所得的混合物被輕輕攪拌至凝膠狀（約6分鐘）° 交聯反應於室溫下進行另外的18小時，之後，聚合物凝朦被移出且在75°C之真空箱中乾燥24小時。乾燥的固體然後被粒化且篩至-30網孔，之後，其被懸浮至6加侖的水^ 攪拌1小時。固體然後被過濾且重複二次洗滌步驟。所的固體然後風乾48小時，接著在50°C之真空箱中乾燥24 _______________15 一本紙張尺度適用中囤阀《枕準（CNS ) 格（210 X m ) 585772 _________ Η7 五、發明説明（If) 小時以生成約415克之經交聯聚合物，其爲白色固體。 5 ·聚(烯丙基胺)鹽酸鹽以乙二醇二縮水甘油基醚交聯一個100毫升的燒杯被加入製備自實施例2中所述之聚(烯丙基胺)鹽酸鹽（10克）和水（40毫升）。混合物被攪拌以溶解鹽酸鹽及酸鹼値藉由加入固態氫氧化鈉而調節。所得的溶液於燒杯內冷卻至室溫，之後，1,2-乙二醇二縮水甘油基醚交聯劑（2.0毫升）於攪拌下一次加入。所得的混_合物被輕輕攪拌至凝膠狀（約4分鐘）。交聯反應於室溫下進行另外的18小時，之後，聚合物凝膠被移出且在500 亳升甲醇中攪拌。固體然後被過濾且懸浮於水（ 500毫升 )。攪拌1小時後，固體被過濾且重複洗滌步驟。所得的固體於異丙醇（ 400毫升）中洗滌二次及然後在50°C之真空箱中乾燥24小時以生成8.7克之經交聯聚合物，其爲白色固體。 6 ·聚(烯丙基胺)鹽酸鹽以二甲基丁二酸鹽交聯經濟部中央標冬局K工消价合作社印說一個500毫升的圓底燒杯被加入製備自實施例2中所述之聚(烯丙基胺)鹽酸鹽（10克），甲醇（1〇〇毫升），和三乙胺（10毫升）。混合物被攪拌及二甲基丁二酸鹽交聯劑 (1毫升）被加入。溶液被加熱至迴流及攪拌在30分鐘之後中斷。18小時之後，溶液被冷卻至室溫，及固體被過濾且在400亳升異丙醇中攪拌。固體然後被過濾且懸浮於水 (1升）。攪拌1小時後，固體被過濾且再重複二次洗滌步驟。固體於異丙醇（ 800毫升）中洗滌一次及然後在50°C 之真空箱中乾燥24小時以生成5.9克之經交聯聚合物，其 16 ^7良尺度適用中國國掌ft苹（CNS ) ( 21()χ Λ jl- ) 一· 585772 五、發明説明（/<) 爲白色固體。 7 ·聚(烯丙基三甲基氯化銨）在一個500毫升之三頸燒瓶中裝置磁攪拌，溫度計，及頂端有氮氣入口之冷凝器’其被加入以表氯醇（5.0克），甲醇（ 300毫升），甲基碘（20毫升），和碳酸鈉(50克）交聯之聚（烯丙基胺）。混合物然後被冷卻且加入水至總體積爲2升。濃鹽酸被加入直至不再有氣泡產生且殘餘之固體被過濾。固體在10%氯化鈉水溶液（1升）中藉由攪拌 1小時而洗滌兩次，接著過濾以收集固體。固體然後藉由懸浮於水（2升）而洗滌三次，攪拌1小時，及過濾以收集固體。最後，固體如同上述步驟地於甲醇中洗滌且於50 °〇之真空箱中乾燥18小時以生成7.7克之白色粒狀固體。 8 ·聚（亞乙基亞胺）/丙烯醯氯經满部中央標革局Κ工消费合作社印裝在一個裝置有機械攪拌器，溫度計，及額外漏斗的5 升三頸燒瓶中加入聚亞乙基亞胺（50%水溶液510克）（相當於255克乾燥聚合物）和異丙醇（2.5升）。丙烯醯氯(50 克)經由該漏斗在超過35分鐘的期間內逐滴加入，其間保持溫度於29°C以下。溶液然後被加熱至60°C且其間攪拌18 小時。溶液被冷卻且固體立刻過濾。固體藉由懸浮於水（ 2加侖）而洗滌三次，攪拌1小時，及過濾以收集固體。固體藉由懸浮於甲醇（2加侖）而洗滌一次，攪拌30分鐘，及過濾以收集固體。最後，固體如同上述步驟地於異丙醇中洗滌且於50°C之真空箱中乾燥18小時以生成206克之淺橙色粒狀固體。本紙張尺度適用中國阀家忧4M CNS ) Λ4太)ΰΓ( 21()χϋ¥ Τ 585772 Λ7 1Π 五、發明説明（//') 9 ·聚(—*甲基胺基丙基丙細酿月女）二甲基胺基丙基丙烯醯胺（克）和亞甲基雙丙嫌醯胺（L1克）在100毫升之三頸燒瓶內溶解於50毫升水中。溶液在氮之下被攪拌10分鐘。過硫酸鉀（〇·3克）和偏亞硫酸鈉（0.3克）分別溶解在2-3毫升的水中然後混合。數秒之後該溶液仍在氮之下被加至單體溶液。凝膠立即形成且放置一夜。凝膠被移出且與500毫升異丙醇攪拌。固體被過濾且以丙酮洗滌三次。固體白色粉末被過濾且在真空箱中乾燥以生成6.1克。 10·聚（甲基丙烯醯胺基丙基三甲基氯化銨）=[聚 (MAPTAC)] 經濟部中央標挲局K工消贽合作社印焚 [3-(甲基丙烯醯基胺基)丙基]三甲基氯化銨（50%水溶液38毫升）及亞甲基雙甲基丙烯醯胺（2.2克）在燒杯中且於室溫下攪拌。甲醇（1〇毫升）被加入’且溶液被溫熱至40°C至雙丙烯醯胺完全溶解。過硫酸鉀（〇·4克）被加入且溶液被攪拌2分鐘。偏亞硫酸鉀（〇·4克）被加入且攪拌被繼續。5分鐘之後溶液在氮大氣之下被置入。20分鐘之後溶液含有許多沈澱，且溶液被放置隔夜。固體以異丙醇洗滌三次及藉由過濾收集。固體然後被懸浮於水（5〇〇毫升）且被離心收集之前攪拌數小時。固體再次以水洗滌及藉由過濾收集。固體然後在真空箱中乾燥以生成21·96 克。 11 ·聚(亞乙基亞胺)〃 Α〃聚亞乙基亞胺（50%水溶液50克；Scientific Polymer 18 ϋ張尺度適用中國阀家彳專（CNS ) AWWft ( 21()Χ：Μ7：λ^ ) 585772 A7

HI 五、發明説明（Zj )

Products)被溶解於水（100毫升）。表氯醇（4·6毫升）被逐滴加入。溶液被加熱至55°〇達4小時，之後其爲凝膠狀。凝膠被移出，與水（1升）攪拌及固體被過濾。其再懸浮於水（2升）且攪拌1〇分鐘。固體被過濾，以水重複洗滌一次且以異丙醇洗滌兩次，及所得之凝膠在真空箱中乾燥以生成似橡膠固體26.3克。聚（亞乙基亞胺）〃 Β 〃和聚（亞乙基亞胺）〃 C 〃以相做的方式製造，除了分別使用9.2和2.3毫升的表氯醇。 12 ·聚（甲基甲基丙烯酸酯-共聚合〜二乙烯基苯）甲基甲基丙烯酸酯（50克）和二乙烯基苯（5克）和偶氮二異丁腈〇·〇克）被溶解於異丙醇（ 500毫升）且於氮14大氣壓下加熱至迴流達18小時。固體白色沈澱被過濾，在丙酮中洗滌一次（藉由離心作用收集），在水中洗滌一次（藉由過濾收集）且在真空箱中乾燥以生成19.4克。 13 ·聚(二乙三胺甲基丙烯醯胺）經漪部中央標挲局Β工消价合作社印狀聚（甲基甲基丙烯酸酯-共聚合-二乙烯基苯）（20克）被懸浮在二乙三胺（ 200毫升）且於氮大氣下加熱至迴流達18小時。固體藉由過濾收集，再懸浮於水（ 500毫升），攪拌30分鐘，過濾，再懸浮於水（500毫升），攪拌30 分鐘，過濾，稍於異丙醇中洗滌，和在真空箱中乾燥以生成18.0克。聚（五乙六胺甲基丙烯醯胺），聚（四乙五胺甲基丙烯醯胺），及聚（三乙四胺甲基丙烯醯胺）以相似於聚（二乙三胺甲基丙烯醯胺）的方式製造’其分別得自五乙六胺，四乙 19 $紙张尺度適用中國國家樣準（CNS ) Λ( 21 OX 29 7 ) 585772 經满部中央標挲局K工消阶合作社印狀 Λ7 ___________________旧.................... .....五、發明説明（/广）五胺’及三乙四胺。 U ·聚（甲基甲基丙烯酸酯/ρΕΙ) 聚（甲基甲基丙烯酸酯-共聚合-二乙烯基苯）（1.0克 )被加至含有己醇（9150毫升）和聚亞乙基亞胺（15克於 15克水）之混合物。混合物在氮之下被加熱至迴流達4天。反應被冷卻及固體被過濾，懸浮於甲醇（ 300毫升），攪拌1小時，及過濾。以異丙醇重複洗滌一次，及固體在真空箱中乾燥以生成〇·71克。 15 ·聚(胺基乙基甲基丙烯醯胺）聚（甲基甲基丙烯酸酯-共聚合-二乙烯基苯）（20克）被懸浮於乙二胺（ 200毫升）中且在氮之下被加熱至迴流達3天。固體藉由離心作用收集，藉由再懸浮於水（500 毫升）而洗滌，攪拌30分鐘，及過濾固體。固體於水中再洗滌二次，於異丙醇中洗滌一次，及在真空箱中乾燥以生成17.3克。 16 ·聚(二乙基胺基丙基甲基丙烯醯胺）聚（甲基甲基丙烯酸酯-共聚合-二乙烯基苯）（20克）被懸浮於二乙基胺基丙基胺（ 200毫升）及在氮之下被加熱至迴流達18小時。固體藉由過濾收集，再懸浮於水(500 毫升），過濾，再懸浮於水（ 500毫升），藉由過濾收集，於異丙醇中稍洗滌，及在真空箱中乾燥以生成8.2克。 17 · NHS-丙烯酸酯 Ν-羥基丁二醯亞胺（NHS，157.5克）於5升燒瓶內溶解於氯仿（ 2300毫升）。溶液被冷卻至〇°C且在保持溫度 20 ^张足度適用中國阀孓彳:丨:專（CNS) X4，οΓΤΤι〇:ϋ /ί ) 『尤間讀背而之注本頁 -狀· 訂齟 Λ7 __ Ji7 五、發明説明（Γ/ ) 於2 °C時丙烯醯氯（132克）被逐滴加入。加入完成之後，溶液被攪拌1.5小時，使用水（1100毫升）在分離漏斗中洗滌及以無水硫酸鈉乾燥。溶劑在真空之下移除，及少量乙酸乙酯被加至殘餘物。混合物被倒入攪拌之己烷（200 毫升）。溶液被加熱至迴流，加入更多的乙酸乙酯（ 400毫升）。不溶解的NHS被過濾，己烷（1升）被加入，溶液被加熱至迴流，乙酸乙酯（ 400毫升）被加入，及溶液被冷卻至<10°C。固體然後被過濾且在真空箱中乾燥以生成 125.9克。第二部份之80克接著藉由進一步的冷卻而收集〇 18 ·聚(NHS-丙烯酸酯） NHS-丙烯酸酯（28.5克），亞甲基雙丙烯醯胺(1.5克）和四氫呋喃（ 500毫升）在1升之燒瓶中混合且在氮大氣之下加熱至50°C。偶氮二異丁腈（〇.2克）被加入，溶液被攪拌1小時，過濾以移除過量之N-羥基丁二醯亞胺，及在氮大氣之下加熱至50°C達4.5小時。溶液然後被冷卻，及固體被過瀘，於四氫呋喃中洗滌，及在真空箱中乾燥以生成16.1克。經濟部中央標擎局只工消费合作社印狀 19 ·聚(胍基丁基丙稀酿胺）聚(NHS-丙烯酸酯）（1.5克）被懸浮於已使用固態氫氧化鈉調整至PH9且含有胍基丁胺（1.5克）之水（25毫升）。溶液被攪拌4天，之後，酸鹼値被降至6.3。水被加入至總共爲500毫升，溶液被攪拌3〇分鐘，及固體被過濾。固體於水中洗滌兩次，於異丙醇中洗滌兩次，及在真空 21 張尺度適用中國因家it·準（cns )八4，"^775777;了:“;]—-------------------- 585772

Λ7 JH 五、發明説明（γ ) 箱中乾燥以生成0.45克。 20 ·聚（甲基丙烯醯氯）甲基丙烯醯氯（20毫升），二乙烯基苯（80%純度4 毫升），AIBN ( 0.4克），及THF ( 150毫升）在氮大氣之下及60°C下攪拌18小時。溶液被冷卻，及固體被過濾，在 THF中洗滌，然後在丙酮中洗滌，及真空箱中乾燥以生成 8.1 克。 21 ·聚(胍基丁基甲基丙烯醯胺）聚（甲基丙烯醯氯）（0.5克），硫酸胍基丁胺（1.0克），三乙基胺（2.5毫升），和丙酮（50毫升）共同被攬拌4 天。水（100毫升）被加入及混合物被攪拌6小時。固體被過濾及藉由再懸浮於水（500毫升）洗滌，攪拌30分鐘，及過濾該固體。重複於水中之洗滌兩次，於甲醇中一次，及該固體在真空箱中乾燥以生成0.41克。 22 ·聚(胍基丙烯醯胺）聚（胍基丁基丙烯醯胺）之步驟被進行，但以胺基碳酸氫胍（5.0克）取代胍基丁胺’生成〇·75克。 23 ·聚（ΡΕΗ/ΕΡΙ) 經漪部中央標挲局β工消费合作社印狀表氯醇（1·5克）被逐滴加至含有五乙六胺(ΡΕΗ) (20 克）和水（100毫升）之溶液內，保持溫度在65°C。溶液被攪拌直到凝膠狀’及加熱繼續4小時（在65°C )。在室溫下放置隔夜後’凝膠被移出且以水（1升）攪拌。固體被過濾，水被加入（1升），及攪拌及過濾被重複。凝膠被懸浮於異丙醇中及所得之固體藉由過濾收集’及在真空箱 22 本紙張尺度適用( CNS ) Λ4说格(21()χ297：λ/；： ^ 585772 Λ7 __________________Η 7 五、發明説明（>ι) 中乾燥以生成28.2克。 24 ·次乙基雙乙醯胺乙醯胺（118克），乙醛（ 44.06克），乙酸銅(0.2克)和水（ 300毫升）被置入裝置有冷凝管，溫度計，和機械攪拌之1升二頸燒瓶。辰HC1 ( 34毫升）被加入且混合物被加熱至35-50°C且攪拌24小時。水然後在真空下移除以殘留濃稠泥狀物，其於冷卻至5 °C時形成結晶。丙酮（200 晕升）被加入且攪拌數分鐘，之後固體被濾除及丟棄。丙酮被冷卻至0°C且固體被濾除。該固體於500毫升丙酮中洗滌且風乾18小時以生成31.5克。 25 ·乙烯基乙醯胺次乙基雙乙醯胺（31.05克），碳酸鈣（2克）和矽藻土 541 ( 2克）被置入一 500毫升的三頸燒瓶，其係裝置有溫度計，機械攪拌器，和頂端爲維格士管的蒸餾頭。混合物於35毫米汞柱下真空蒸餾並加熱該反應器至180-225 °C。僅收集單一的分餾液（1〇·8克），其中除產物外（由 NMR測定）另含有大量的乙醯胺。該產物被溶解於異丙醇 (30毫升）以形成被使用爲聚合作用的粗製溶液。經漪部中央標擎局Η工消费合作社印裝 26 ·聚（乙烯基乙醯胺）粗製之乙烯基乙醯胺溶液（丨5毫升），二乙烯基苯（1 克，技術級，55%純度，混合異構物），和AIBN (0.3克）被混合且在氮大氣下加熱至迴流溫度達90分鐘’形成一固態沈澱物。溶液被冷卻，異丙醇（50毫升）被加入’及固體藉由離心作用收集。該固體於異丙醇中洗滌兩次’於水 23 I紙张尺度適用中國國家if:冬（CNS ) ( 21 Ox Α/ί ) 585772 五、發明説明（>') 中洗滌一次，及在真空箱中乾燥以生成0.8克， 27 ·聚（乙烯基胺）聚（乙烯基乙醯胺）（〇·79克）被置於100毫升之單頸燒瓶，其含有25毫升之水和25毫升之濃HC1。混合物被迴流5天，之後固體被過濾，於水中洗滌一次，於異丙醇中洗滌2次，及在真空箱中乾燥以生成產物爲0.77克。該反應產物（約0.84克）被懸浮於氫氧化鈉（46克）與水（ 46克）中，及加熱至沸騰（約14(TC)。由於泡沬關係，溫度被降低且維持在約100°C達2小時。水（100毫升）被加入且固體被過濾收集。以水洗滌一次後，固體被懸浮於水 ( 500毫升）且以乙酸調節酸鹼値至5。固體再次被過濾，以水洗滌，然後以異丙醇洗滌，及在真空箱中乾燥以生成產物爲0.51克。 28 ·聚（亞乙基亞胺）鹽經濟部中央標沐局只工消费合作社印¾ 聚亞乙基亞胺（25克溶解於25克水中）被溶解於水 (100毫升）且與甲苯（1升）混合。表氯醇（2.3毫升）被加入且混合物被加熱至60°C且劇烈機械攪拌18小時。混合物被冷卻且固體被過濾，再懸浮於甲醇（2升），攪拌1 小時，及藉由離心作用收集。固體被懸浮於水（2升），攪拌1小時，過濾，懸浮於水（4升），攪拌1小時，及再過濾。固體懸浮於丙酮（4升）且攪拌1 5分鐘，液體被倒出，丙酮（2升）被加入，混合物被攪拌1 5分鐘，丙酮再被倒出，及固體在真空箱中乾燥以形成中間體〃 D〃。 29 ·聚（亞乙基亞胺硫酸鹽A ) 24 本紙張尺度適用中國國家彳:!:準(CNS ) Λ4Αϋ ( 210λ297/μΓ) .............. 一^ 585772 Λ 7 ___ 五、發明説明 / 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以硫酸（1.1克）部份中和。混合物另外攪拌 30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5 分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 30 ·聚（亞乙基亞胺硫酸鹽B ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以硫酸（0.57克）部份中和。混合物另外攪拌 30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5 分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 31 ·聚（亞乙基亞胺硫酸鹽C ) 中間體〃 D〃（1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以硫酸（0.28克）部份中和。混合物另外攪拌 30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5 分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 32 ·聚（亞乙基亞胺硫酸鹽D ) 經濟部中央標挲趵只工消资合作社印¾ 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以硫酸（0.11克）部份中和。混合物另外攪拌 30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5 分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 33 ·聚（亞乙基亞胺酒石酸鹽A ) 中間體〃 D〃（1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以酒石酸（1.72克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 25 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) AWt松（210 X W公丨;·） 585772 Λ7 ___ _ H7 五、發明説明（>t) 34 ·聚（亞乙基亞胺酒石酸鹽Β ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 3〇分鐘，及以酒石酸（0.86克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪袢5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 35 ·聚（亞乙基亞胺酒石酸鹽C ) 中間體〃 D〃（1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以酒石酸（0.43克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 36 ·聚（亞乙基亞胺抗壞血酸鹽A ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以抗壞血酸（4.05克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 37 ·聚（亞乙基亞胺抗壞血酸鹽B ) 經濟部中央標導局员工消费合作社印奴中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以抗壞血酸（2.02克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 38 ·聚（亞乙基亞胺抗壞血酸鹽C ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以抗壞血酸（1.01克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升）， 26 張尺度適用中國國家樣苹（CNS )八4化彳^~( 210^297 ) 585772 Λ 7 Η 7 五、發明説明（4 ) ^ 攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 39 ·聚（亞乙基亞胺檸檬酸鹽A ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以檸檬酸（1.47克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 40 ·聚（亞乙基亞胺檸檬酸鹽B ) _中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以檸檬酸（0.74克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 41 ·聚（亞乙基亞胺檸檬酸鹽C ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以檸檬酸（0.37克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 42 ·聚（亞乙基亞胺丁二酸鹽A ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以丁二酸（1.36克）部份中和。混合物另外攪拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 43 ·聚（亞乙基亞胺丁二酸鹽B ) 中間體〃 D〃（ 1.0克）被懸浮於水（150毫升），攪拌 30分鐘，及以丁二酸（0.68克）部份中和。混合物另外攪 27 本紙張尺度適用中國國家it專（CNS ) ( 210χ ?^Τ：λ ") 請先閱讀背而之注&事項·期填寫本瓦 -裝_ 、1Τ 經濟部中央標孪局只工消贽合作社印¾ 585772 Λ 7 ____ Η 7 五、發明説明卜I：) ^ 拌30分鐘，固體被過濾，再懸浮於甲醇（ 200毫升），攪拌5分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥。 28 ·聚（亞乙基亞胺氯）聚亞乙基亞胺（100克溶解於100克水中）被溶解於水（640毫升）且酸鹼値以濃HC1調整至10。異丙醇（u 升）被加入，接著表氯醇（19.2毫升）被加入。混合物在 60°C及於氮大氣之下被攪拌18小時。固體被過濾及於漏斗中以甲醇（ 300毫升）洗滌。固體藉由再懸浮於甲醇（4 升）以洗滌，攪拌3 0分鐘，及過濾固體。固體以甲醇重複洗滌兩次，接著懸浮於水（1加侖）。酸鹼値再以濃Ηα 調整至1.0，混合物攪拌30分鐘，及固體過濾。甲醇之洗滌再重複及固體在真空箱中乾燥生成112.4克。 45 ·聚(二甲基亞乙基亞胺氯）經漪部中央標挲局K工消费合作社印裝聚(亞乙基亞胺氯）（5.0克）被懸浮於甲醇（ 300毫升）及碳酸鈉（50克）被加入。甲基碘（20毫升）被加入，及混合物被加熱至迴流達3天。水被加入以達到總體積爲500毫升，混合物被攪拌15分鐘，及固體被過濾。固體被懸浮於水（ 500毫升），攪拌30分鐘，及過濾。固體懸浮於水（1升），以濃HC1調節酸鹼値至7.0，及混合物攪拌10分鐘。固體被過濾，再懸浮於異丙醇（1升），攪拌 30分鐘，過濾，及在真空箱中乾燥以生成6.33克。 46 ·聚（甲基丙烯醯氯）甲基丙烯醯氯（20毫升），二乙烯基苯（80%純度4 毫升），ΑΙΒΝ ( 0.4克），及THF ( 150毫升）在氮大氣之下 28 本紙張尺度適用中國國家彳:?:$ ( CNS ) Λ4/〇Γ( 2丨0 Λ ^ .·— 585772 Λ 7 Η7 • ----------- . ________ 五、發明説明（yj) 及60°C下攪拌18小時。溶液被冷卻，及固體被過濾，在 THF中洗滌，然後在丙酮中洗滌，及真空箱中乾燥以生成 8.1 克。 47 ·聚(胍基丁基甲基丙烯醯胺）聚（甲基丙烯醯氯）（0.5克），硫酸胍基丁胺（1.0克），三乙基胺（2.5毫升），和丙酮（50毫升）共同被攪拌4 天。水（100毫升）被加入及混合物被攪拌6小時。固體被過濾及藉由再懸浮於水（ 500毫升）洗滌，攪拌30分鐘，及過濾該固體。重複於水中之洗滌兩次，於甲醇中一次，及該固體在真空箱中乾燥以生成0.41克。 48 ·聚(ΡΕΗ/ΕΠ) 表氯醇（21.5克）被逐滴加至含有五乙六胺（20克）和水（100毫升）之溶液內，保持溫度在低於65°C。溶液被攪拌直到凝膠狀，及加熱繼續4小時（在65°C )。在室溫下放置隔夜後，凝膠被移出且以水（1升）攪拌。固體被過濾，水被加入（1升），及攪拌及過濾被重複。凝膠被懸浮於異丙醇中及所得之固體藉由過濾收集，及在真空箱中乾燥以生成28.2克。經濟部中央標冬局只工消资合作社印裝 49 ·聚(TAEA-丙烯醯胺）聚(NHS-丙烯酸酯）（4.4克）被懸浮於已使用濃HC1 調整至PH9且含有水（100毫升）及三(2-胺基乙基)胺（30 毫升）之溶液。溶液被攪拌4天後’固體被過濾’及重複洗滌。固體然後於水中稍洗滌兩次，於異丙醇中洗滌一次，及在真空箱中乾燥以生成3.4克。 29 _ $紙張尺度適用中國國家彳:?:·準（CNS ) ΛΟί格(210χ?^；Λ^.) 585772 Λ7 _ H7 五、發明説明（）（） :丨’ 50 ·聚(PEH-丙烯醯胺）聚(NHS-丙烯酸酯）（5.0克）被懸浮於已使用濃HC1 調整至pHIO且含有水（100毫升）及五乙六胺（30毫升）之溶液。溶液被攪拌4天後，固體被過濾，及再懸浮於水 (500毫升）。混合物被擾伴4小時’固體被過爐’及重複洗滌。固體然後於水中稍洗滌兩次，於異丙醇中洗滌一次，及在真空箱中乾燥以生成4.7克。 51 ·聚(MI/EPI) 經濟部中央標苹局员工消费合作社印裝在一個500毫升燒瓶中加入2-甲基咪唑（41.00克， 0.50莫耳）和水（100毫升）。溶液被加熱至55°C，及表氯醇（46.3克，0.50莫耳）於超過1〇〇分鐘期間被逐滴加入。在加入期間所達到之最大溫度爲75°C。當加入完成時，溶液被加熱至90°C且保持於該溫度達18小時。在次早，反應被冷卻至45°C，及表氯醇（8.7克，0.094莫耳）被逐滴加入。當加入完成後，溶液在45°C攪拌2小時。在這時，氫氧化鈉（3.78克，0.094莫耳）於水（15毫升）的溶液被製備。反應被冷卻，及氫氧化鈉溶液在28°C及超過10分鐘期間逐滴加入。溶液攪拌另外的15分鐘，然後轉移至燒杯且在熱板上加熱至95°C。當反應硬化時，其被置於125。〇之烤箱5小時以熟化。冷卻至室溫後，聚合物被打碎且加至2000毫升的水。混合物被靜置3小時然後分二部份擾泮。水合的凝膠被過濾然後在攪拌器中以異丙醇分二個[步驟脫水。過濾和真空乾燥以得到標題聚合物83.51克。 52 ·含有草酸鹽脫錢酿之聚(2-丙嫌酿胺基-2-甲基丙基礦酸 30 ^紙張尺度適用中國國家彳專（CNS 了 Λ4见仏(210 X 297 A …… -- 585772 Μ 五、發明説明（) / )(10%交聯）在一個10毫升燒杯中加入2-丙烯醯胺基-2-甲基丙基磺酸（0.25克），水（2.5毫升），亞甲基雙丙烯醯胺（0.028 克），和草酸鹽脫羧酶（3毫克；得自C. Veludpes ; Sigma) 。氮氣體被通至試樣10分鐘，接著加入過硫酸鉀（3毫克）和偏亞硫酸鉀（3毫克）。混合物被放置18小時且在檸檬酸鈉水溶液（ 500毫升；0.2 M)中以攪拌器打碎。固體被過濾收集並且測試。 53 ·含有草酸鹽脫羧酶之聚(2-丙烯醯胺基-2-甲基丙基磺酸 )(5 %交聯）在一個10毫升燒杯中加入2-丙烯醯胺基-2-甲基丙基磺酸（0.25克），水（2.5毫升），亞甲基雙丙烯醯胺（0.014 克），和草酸鹽脫竣酶（3毫克；得自C. Velutipes ; Sigma) 。氮氣體被通至試樣10分鐘，接著加入過硫酸鉀（3毫克）和偏亞硫酸鉀（3毫克）。混合物被放置18小時，接著第二次加入過硫酸鉀（3毫克)和偏亞硫酸鉀（3毫克）。在另外的18小時後，凝膠於檸檬酸鈉水溶液（ 500毫升；0.2 Μ ;ρΗ4)中以攪拌器打碎。固體被過濾收集並且測試。 54·含有草酸鹽脫羧酶之共聚合（丙烯醯胺-共聚合-2-丙烯醯胺基-2-甲基丙基磺酸）（10%交聯）在一個10毫升燒杯中加入2-丙烯醯胺基-2-甲基丙基磺酸（0.186克），丙烯醯胺（0.064克），水（2.5毫升），亞甲基雙丙烯醯胺（ 0.028克），和草酸鹽脫羧酶（3毫克；得自C. Velutipes ; Sigma)。氮氣體被通至試樣10分鐘，接 31 本紙張尺度適用中國國家彳專（CNS ) 格（210χ2^7:ΜΜ

詡1閱讀背而之注*帘項！本TJC -裝· ，1Τ 經濟部中央標挛局β工消费合作社印¾ 585772 Λ 7 \\1 ________________________________________ ______ 五、發明説明（7 L) 著加入過硫酸鉀（6毫克)和偏亞硫酸鉀（6毫克）。混合物被放置18小時且在檸檬酸鈉水溶液(500毫升；0.2 Μ ; ΡΗ4)中以攪拌器打碎。固體被過濾收集並且測試。 55 ·含有草酸鹽脫羧酶之聚(丙烯醯胺）在一個10毫升燒杯中被加入丙烯醯胺（0.25克），水 (2.5毫升），亞甲基雙丙烯醯胺（ 0.027克）’和草酸鹽脫羧酶（3毫克；得自C. Velutipes ; Sigma)。氮氣體被通至試樣10分鐘，接著加入過硫酸鉀（6毫克)和偏亞硫酸鉀（6 毫克）。混合物被放置18小時且在檸檬酸鈉水溶液（500 毫升；0.2 Μ ; pH 4)中以攪拌器打碎。固體被過濾收集並且測試。 56 ·聚烯丙基胺以表氯醇交聯經濟部中央橾擎局K工消费合作社印裝聚（烯丙基鹽酸鹽)水溶液（50.7%水溶液500磅）以水（751磅）稀釋且以氫氧化鈉水溶液（50%水溶液171磅 )中和。溶液被冷卻至大約25°C，及乙腈（1340磅）和表氯醇（26.2磅）被加入。溶液被劇烈攪拌21小時。在此期間，反應器內容物由二個液體相變爲在液體內的粒子泥狀物。固體凝膠產物藉由過濾分離。該凝膠在淘析步驟 (elutriation process)中以水（136,708膀）洗淌。凝膠藉由過濾分離且以異丙醇洗滌。該凝膠與異丙醇（1269磅）形成泥狀物且過濾分離。異丙醇/水濕性凝膠在真空乾燥箱中於60°C下乾燥。已乾燥產物通經50篩目之篩子粒化以得到適合於藥理學使用之產物（166磅，73%)。活體外測試 32 本紙張尺度適用中國國家ft專（CNS ) A4^tf ( 210x7^V：*> 一 585772 A 7 --------Η 7 五、發明説明（^；丨）一些具體實施例之測試係藉由將其等在酸鹼値爲7之含草酸鹽溶液中攪拌，典型地爲3小時。溶液被調製成模仿在小腸中的條件。大多數測試之施行係使用ImM草酸鹽溶液，但是一些測試使用較高的濃度。下列的表顯示實際的測試溶液。溶液含量 ImM草酸 80mM氯化鈉 30mM碳酸鈉以濃HC1調節至pH 7 -裝、π 經濟部中央標擎局员工消费合作社印裝酸鹼値在測試一開始及測試結束時，使用ImM氫氧化鈉或1M HC1調節至7。3小時後（除非特別指出），聚合物被過濾，及在測試溶液中的殘餘草酸鹽濃度以光譜儀測定。草酸鹽最初濃度和最後濃度之間的差値係用以測定草酸鹽被結合至聚合物，或被聚合物破壞。此結果以每克起始聚合物之毫當量（meq/g)表示。 33 本紙張尺中國國家彳^- ( CNS ) /以现格(210Χ?^：λ/ί·) 585772 Λ7 五、發明説明下表顯示數個實施例所得到的結果。更高數目表示更有效的聚合物。聚合物草酸鹽結合力（mea/g)* 聚(亞乙基亞胺）〃 A〃 0.24 聚（亞乙基亞胺）〃 B" 0.09 聚（MI/EPI) 0.08 聚（二甲基胺基丙基丙烯醯胺） 0.08 聚（PEH/EP) 0.07 聚(二乙三胺甲基丙烯醯胺） 0.04 聚(MAPTAC) 0.04 聚(PEH-丙烯醯胺） 0.02 聚(胺基丙基丙烯醯胺）HC1 0.01 聚(TAEA-丙烯醯胺） 0.01 聚(胍基丁基甲基丙烯醯胺） 0.01 *當殘餘溶液之草酸鹽含量爲約0.5至0.8mM時施用該等値用於比較之目的，下表顯示以相似的測試但使用其他草酸鹽結合物質所得之結果。相較於下表所示之習知草酸鹽黏合劑，本發明聚合物爲極有效的草酸鹽黏合劑。聚合物草酸鹽結合力（mea/2)* 乳酸鈣 1.8 〇x-Absorb® 0.09 氫氧化鋁，經乾燥凝膠 0.04 經濟部中央橾擎局負工消费合作社印裝 *當殘餘溶液之草酸鹽含量爲約0.5至0.9mM時施用該等値草酸鹽結合力亦在不同於上述實施例之濃度下測試。當草酸鹽濃度昇高時，本發明的聚合物結合較多的草酸鹽〇含有草酸鹽降解酶的本發明聚合物（例如草酸鹽脫竣 34 本紙张尺度適用中國國家;(:?:專（CNS ) A4AWM 2丨) 585772 Λ7 _____Η 7 五、發明説明（ \〜酶）亦可使用相似的方式測試。下表顯示數種這些材料的效率。由每克乾燥的當量數聚合物被破壞的草酸鹽量顯示，這些物質爲極有效的草酸鹽除去劑。聚合物歷 EH 被破壞草酸鹽（mea/g)* 丙烯醯胺草酸鹽去羧酶 3 1.5 10%交聯草酸鹽去羧酶 5 0.3 草酸鹽去羧酶 7 —— AMPS 草酸鹽去羧酶 3 0.6 _ 5%交聯草酸鹽去羧酶 5 0.5 草酸鹽去羧酶 7 0.5 AMPS 草酸鹽去羧酶 3 0.6 10%交聯草酸鹽去羧酶 5 1.0 草酸鹽去羧酶 7 一一 AMPS/丙烯醯胺草酸鹽去羧酶 3 0.4 10%交聯草酸鹽去羧酶 5 0.3 草酸鹽去羧酶 7 *當殘餘溶液之草酸鹽含量爲約l〇mM時施用該等値。數値爲乾燥聚合物當量數之meq/g。經濟部中央標挲局员工消费合作社印焚然而，應理解者爲本發明前文之敘述僅爲欲經由實施例以說明本發明，且對熟於此藝者而言，顯而易知之其他修正，具體實施例’和等同敘述並未偏離本發明之精神。 35 尺度適用中國國家檑李(CNS ) Λ视格（210x297公焯）

Claims

585772 398855 ABCD 申請專利範圍 X

r2 χ· X

(CIi2)y—Ν〈一R3 r2 X* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 -N Ir2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585772 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

X* /\ R1 R2

其中X爲可變的負電荷抗衡離子且y及Z彼此獨立爲1及 10之間的整數，且R，Ri，R2及R3分別爲Η或經取代或未經取代之C!-C25烷基，CVG烷基胺基或苯基。 2 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該聚合物係藉由多官能基交聯劑交聯，該試劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之0.5-25重量％。 3 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該交聯劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之2.5-20重量％。 4 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 585772 頜 C8 D8 六、申請專利範圍交聯劑包括表氯醇。 5 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該聚合物爲均聚物。 6 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該聚合物爲聚烯丙基胺。 7 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該聚合物爲聚二烯丙基胺。 8 ·根據申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中該聚合物爲聚乙稀基胺。 9 ·根據申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該聚合物之特徵爲每個式中至少一個R，Ri ，R2，R3 及R 4爲氫。 1 Ο · —種降低患者草酸鹽含量之醫藥組成物，其包括治療有效量之一經交聯聚合物，其中該聚合物係爲不溶於水及非可吸收的且其特徵在於具有以下式重複單元及其鹽類： ⑴ CH〇—CH 一 I (CH2)x I nh2 τ 其中X爲0，1，2，3或4，其中該聚合物係藉由多官能基交聯劑交聯，該試劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之約0.5-35重量％。 1 1 ·根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

585772 C8 D8 六、申請專利範圍中該交聯劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之約 2.5- 20 重量％。 1 2 ·根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該交聯劑包括表氯醇。 1 3 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該聚合物爲均聚物。 1 4 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中 X爲1。 _ 1 5 ·根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中 X爲0。 1 6 ·根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其包括治療有效量之經交聯均聚烯丙基胺。 1 7 ·根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該經交聯均聚烯丙基胺係藉由多官能基交聯劑交聯，該試劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之約1-25重量 %。 1 8 ·根據申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該交聯劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之約 2.5- 20 重量％。 1 9 ·根據申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該交聯劑包括表氯醇。 2 0 ·根據申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其包括治療有效量之經交聯均聚乙烯基胺。 2 1 ·根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

585772 A8B8C8D8 六、申請專利範圍中該經交聯均聚乙烯基胺係藉由多官能基交聯劑交聯，該試劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之約1-25重量 % ° 2 2 ·根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該交聯劑之存在量爲基於單體與交聯劑合倂重量之約 2.5-20 重量％。 2 3 ·根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該交聯劑包括表氯醇。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 6 ,ιτί 線、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝訂線 585772 ga 3.,3 A7 _B7__ 五、發明說明（)）較佳者，單體爲脂肪族。最佳者，聚合物爲均聚物，例如均聚烯丙基胺，均聚乙烯基胺或均聚二烯丙基胺。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其他的較佳聚合物包括以一或多個示於下列之重複單體爲特徵之聚合物或其共聚物

5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）辛85772 A7

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）