TW580391B - Sulfated oligosaccharides having anticoagulant/antithrombotic activity - Google Patents
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 B7 五、發明說明(I ) 發明領域 本發明是有關於硫酸化寡糖類,特別地是有關於作爲 抗凝血及/或抗血栓形成的作用劑之特定硫酸化寡糖類的使 用。 發明背景 肝素(Heparin),一種由哺乳動物肥大細胞所產生的 硫酸化葡萄糖胺聚合糖(glycosaminoglycan),已在過去 50年間被廣泛地使用,作爲用於預防手術後之血栓形成, 以及治療急性靜脈血栓形成的抗凝血劑。肝素主要是藉由 促進蛋白酶抑制劑抗凝血酶III的能力,而運用其抗凝血的 活性,以使在凝血瀑布(cascade)效應中的許多關鍵蛋白酶 失去活性(1,2),最値得注意的是第Xa因子以及凝血酶 (thrombin),凝血酶是在此瀑布效應中的終點酵素,其將 可溶性的血纖維蛋白原(fibrinogen)轉變爲不可溶性的血 纖維蛋白(fibrin)。事實上,已在肝素中鑑定出一特殊的 五糖,其以高度親和力與抗凝血酶III結合,並且在此抑制 劑中產生構型上的改變(3)。這個五糖足以增強藉由抗凝 血酶III所造成的蛋白酶(例如,第Xa因子)之失活( inactivation)。相對地,肝素需要將抗凝血酶III與凝血酶 交叉連結,以增強凝血酶失活的發生。 雖然它以作爲抗凝血劑而被廣泛地臨床使用,但是’ 肝素仍有許多主要的缺點。第一,它在構造上極端地變異 ,其在分子量、單糖序列以及硫酸化作用的模式上呈現多 樣化(4)。由於這個多樣性,在大部分的製劑中’少於 3 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)~"" --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 B7 五、發明說明(V ) 50%的肝素分子是真正地包含與抗凝血酶ΠΙ結合的五糖( 1-3)。因此,不同批肝素的品質管制是困難的。第二,肝 素是動物的副產品,因此具有被動物病原體污染的危險, 這是目前管制局的一個主要考量。第三,當皮下注射時, 因爲它顯現不佳的生物可獲得性,且由於其高分子量,所 以肝素只可以靜脈注射地給藥(5,6)。再者,肝素的高 分子量(10-15仟道耳吞)阻礙藥物之有效的口服傳遞。第 四,在臨床效力方面,肝素顯現極端陡峭的劑量反應曲線 。因此,必須持續地監視病患血漿的凝血時間,以確保藥 物過量不會發生。適當之肝素劑量的給藥更由於病患在肝 素反應上的顯著變異性而混淆。特別當此藥物是用做長期 的治療時,這些困難導致不可接受的流血,是肝素治療的 倂發症(5,6)。最後,顯著數目的病患在延長的肝素暴 露時間之後,發展出肝素所誘導的血小板減少症(HIT)( 5, 6),這是一種阻礙在這些個體中進一步使用肝素的狀 況。 在用以克服一些與肝素相關之問題的企圖中,已發展 並核准許多低分子量(LMW)(分子量4000-6500)的肝素 製劑(5, 6)。這些製劑已保留天然肝素之抗第Xa因子以 及抗凝血酶的活性,但較少有效能的抗凝血劑。結果,低 分子量肝素較不可能誘導病患的流血倂發症。此外,由於 它們的分子較小,因此具有改良的生物可獲得性,並且可 皮下地給藥。 另外的方法是使用相關的葡萄糖胺聚合糖,硫酸皮膚 4 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 _ B7 五、發明說明(今) 素(dermatan sulfate),以作爲一種抗血栓形成作用劑(7 )。令人感興趣地,和肝素不同的是,硫酸皮膚素是藉由 凝血酶之第二天然抑制劑(肝素輔助因子Π),而催化凝 血酶的抑制(8)。然而,雖然低分子量肝素以及硫酸皮膚 素的可獲得性’但是對於結構上妥善定義的抗凝血劑及/或 抗血栓形成劑,仍有値得考慮的需要,其爲非動物衍生的 、給予可再現的病患反應、可口服給藥並且不會容易誘導 血小板減少症。 先前的國際專利申請案第PCT/AU96/00238號,揭露一 種硫酸化寡糖類的製劑,其以藉由1->2、1-3、1—4及/或 1-6糖苷鍵所連結之單糖單元的聚合物爲基礎,並且由3 至8個單糖單元所組成,並且使用這些硫酸化寡糖類作爲 人類血管生成、腫瘤轉移以及發炎的有效抑制劑。 在導致本發明的工作中,已顯示可使用這些硫酸化寡 糖類作爲抗凝血/抗血栓形成的作用劑,以克服許多與葡萄 糖胺聚合糖衍生之抗凝血/抗血栓形成相關的問題。特別地 ,已顯示硫酸化的五糖或六糖具有妥善定義的結構、寬廣 的醫療視窗、高度可再現的病患反應、誘導HIT相似症狀 之可能減少的機會以及對於口服傳遞的潛能。此外,這些 硫酸化的寡糖並不是經由抗凝血酶III而作用,而是藉由活 化肝素輔助因子II而顯現抑制凝血作用。因此,活性的硫 酸化寡糖類在它們作用形式的某種程度上,是類似硫酸化 多糖硫酸皮膚素,而非肝素。可使用這樣的寡糖,用於許 多血栓形成以及心血管疾病的預防以及治療,這些疾病最 5 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) " ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 B7 五、發明說明(f ) 發明詳述 根據本發明所使用的硫酸化寡糖類是以單糖單元的聚 合物爲基礎,其藉由1 — 2、1->3、1—4及/或1 — 6糖苷鍵 而連結,並且由3至8個單糖單元組成。較佳地,此寡糖 是由3至6個單糖單元所組成(也就是,η是從1至4), 更佳地是由5至6個單糖單元所組成(η是從3至4)。雖 然同聚物(homopolymer)是較佳的,但是此聚合物可包括 只包含一種形式之單糖單元的同聚物,或包含二種或更多 種不同形式之單糖單元的異聚物(heteropolymer)。 連結在一起以形成寡糖的單糖單元較佳地是六碳糖, 並且可以是呋喃糖(furanose),例如,果糖(fructose), 或是卩It喃糖(pyranose),例如,葡萄糖(glucose)、甘露 糖(mannose)、阿卓糖(altrose)、異構糖(allose)、塔 羅糖(talose)、半乳糖(galactose)、艾杜糖(idose)或 古洛糖(gulose)。特別較佳的六碳糖是葡萄糖以及甘露糖 。此六碳糖可以是D-或L-構型。 每個單糖單元可以是一個六碳糖、己糖醛(hexuronic )、己糖胺(hexosamine)或N-乙醯己糖胺。 通式I及Ιί的寡糖也包括其中單糖單元是含有衍生物 的化合物,特別是當此單元是單糖的磷酸鹽、乙醯、或其 它酯類的衍生物。 一般而言,本發明之硫酸化寡糖類可藉由就本身而言 ,以在此技藝中已知方法的寡糖硫酸化作用而製備,以產 生相對應的〇-硫酸化的衍生物。適合的硫酸化作用之方法 7 本^氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 580391 A7 B7 五、發明說明(6) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 說明於國際專利申請案第PCT/AU96/00238號,其內容在此 納入爲參考資料。欲被硫酸化的寡糖可以是天然地發生的 產物,包括藉由將天然發生的多糖(例如,直鏈澱粉、葡 聚糖、纖維素、昆布多糖、果膠、幾丁質、脫乙醯殼多糖 、甘露聚糖、以及來自酵母菌畢赤氏酵母(Pichia holstii)的 磷酸甘露聚糖外多糖),酵素的或化學的降解而製備成寡 糖。另外,寡糖可藉由在國際專利申請案第 PCT/AU96/00238號中所揭露的方法而合成地製備。 如同先前所說明的,已顯示屬於本發明範疇之內的硫 酸化寡糖類,顯現抗凝血及/或抗血栓形成的活性’並且因 此在本發明的另一方面中,延伸至硫酸化寡糖類的使用, 如同以上所說明的,作爲治療溫血動物(包括人類)病患 之抗凝血及/或抗血栓形成的作用劑。 本發明也延伸至至少一種如同以上所說明之硫酸化寡 糖類使用於製造醫藥,以用於人類或其他溫血動物病患之 抗凝血及/或抗血栓形成的治療。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外,本發明也提供一種醫藥上的或獸醫學上的組成 物,以用於抗凝血及/或抗血栓形成的治療,其包括至少一 種如同以上所說明之硫酸化寡糖類,以及連同用於此處之 醫藥上或獸醫學上可接受的載體或稀釋劑。 活性的成份以醫療上的有效量而給藥。醫療上的有效 量意指對於至少部份地達成所需之效果所必需的量’或對 於延遲正在治療之特定狀況的發作'抑制正在治療之特定 狀況的進展、或完全終止正在治療之特定狀況的發作以及 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 B7 五、發明說明(^)) 進展所必需的量。當然,這樣的量將取決於正在治療的特 定狀況、此狀況的嚴重度以及個體病患的參數,包括年齢 、身體狀況、體型、重量以及同時發生的治療。這些因素 是一般熟悉於此技藝者所熟知的,並且不需要更多的例行 實驗就可被提出。一般較佳的是使用最大劑量,也就是, 根據可靠的醫學判斷之最高安全劑量。然而,一般熟悉於 此技藝者將了解的是,較低的劑量或可容忍的劑量可因醫 學上的理由、心理學上的理由或實際上的任何其他理由而 給藥。 醫療上之組成物的配方是熟悉於此領域者所熟知的。 適合的醫藥上或獸醫學上可接受的載體及/或稀釋劑,包括 任何以及所有習知的溶劑、分散介質、塡充劑、固態載體 、水溶液、塗層、抗細菌以及抗真菌的作用劑、等張及延 遲吸收的作用劑、以及其類似物。將這樣的介質以及作用 劑作爲醫藥上或獸醫學上活性物質的使用,是在此技藝中 所熟知的,並且經由在 Remington’s Pharmaceutical Sciences (第18版,Mack出版公司,賓夕法尼亞州,美國)的實 施例中說明。除了任何習知的介質或作用劑與活性成份是 不相容的範圍之外,其在本發明之醫藥上或獸醫學上之組 成物的使用是被考慮的。補充的活性成份也可倂入此組成 物中。 使組成物在劑量單位形式上被製成配方,對於給藥 的容易性以及劑量的統一性是特別有利的。如同在此處所 使用的,劑量單位形式是指物理上的分離單位,此單位是 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂---------^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 B7 五、發明說明((Γ) 適合於作爲被治療的人類或動物患者之單位劑量;每個單 位包含預定量的活性成份,其經計算可產生與所需之醫藥 上或獸醫學上的載體及/或稀釋劑相關之所需的醫療上的效 果。對於本發明之新穎的劑量單位形式之說明,是藉由(a )活性成份之獨特特性和想要達到的特定醫療效果,以及 (b)調和這樣活性成份以用於特定治療之技藝內的限制, 而指定並且直接地作爲依據。 各種給藥的路徑是可使用的,但是以口服傳遞較佳, 因爲對於病患的方便性。當然,所選擇的特定模式將取決 於,正在治療的特定狀況以及醫療效果所需的劑量。一般 而言,本發明的方法可藉由使用任何醫學上可接受的給藥 模式而實施,意指會產生醫療程度之本發明的活性成份, 但不會引起臨床上不可接受之有害效果的模式。這樣的給 藥模式包括口服的、直腸的、局部的、鼻的、經皮的或非 腸胃道的(例如,皮下的、肌肉內的以及靜脈內的)路徑 。口服給藥的配方包括分離的單位,例如,膠囊、片劑、 錠劑以及其類似物。其它路徑包括直接進入脊髓液的椎管 內給藥,例如,藉由一般熟悉於此技藝者所熟知的各種導 尿管以及氣球血管成形裝置的直接引導,以及進入目標區 域的實質內注射。 適合於口服給藥之本發明的組成物可由分離的單位而 表現,例如,膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑,每一個都包含 在脂質體中之預定量的活性成份,或以在水溶液或非水溶 液中的溶液或懸浮液而表現,例如,糖漿、酏劑(elixir) 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 580391 A7 B7 五、發明說明(1 ) 或乳化劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合用於非腸胃道給樂的組成物,合宜地包括活性成 份的無菌水溶液製劑,其較佳地是與接受者的血液等張。 這個水溶液製劑可根據已知的方法,藉由使用適合的分散 劑或溼潤劑以及懸浮劑而製成配方。可注射的無菌製劑也 可以是在非腸胃道可接受的無毒稀釋劑或溶劑中之可注射 的無菌溶液或懸浮液,例如,在聚乙二醇以及乳酸中的溶 液。可接受的賦型劑以及溶劑,其可使用的是水、林格氏 (Ringer’s)溶液以及等張的氯化鈉溶液。此外,無菌的固 定油是習知地使用作爲溶劑或懸浮的介質。爲了這個目的 ,可使用任何無刺激性的固定油,包括,合成的甘油單酸 酯或甘油二酸酯。此外,脂肪酸(例如,油酸)也可使用 於注射之製劑中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其他傳遞系統可包括持續的釋放傳遞系統。較佳持續 的釋放傳遞系統是可藉由持續釋放的藥九或膠囊,而提供 本發明之活性成份的釋放。許多形式之持續的釋放傳遞系 統是可使用的。這些包括,但並不限於,(a )侵蝕( erosional)系統,其中活性成份是包含在基質範圍內,以及 (b)擴散系統,其中活性成份以控制的速率通過聚合物而 滲透。此外,也可使用基於幫浦的硬體傳遞系統,其中一 些因移植而適應。 如同先前說明的,根據本發明,硫酸化寡糖類可使用 於許多血栓形成以及心血管疾病的治療,這些疾病最値得 注意的是深層靜脈的血栓形成、肺插塞、血栓形成的中風 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 B7 五、發明說明(I P) 、周圍動脈的血栓形成、不穩定的心絞痛以及心肌衰弱的 梗塞。 在整個說明書中,除非內容上有其他不同的需要,否 則單字“包括”或其變化(例如comprises或comprising) ,將被了解成是指包括所述的整體或整體的一部份,但不 排除任何其他的整體或整體的一部份。 本發明之進一步的特徵,更完整地說明於以下的實施 例。然而,應了解的是,這個詳細的說明僅是作爲本發明 之舉例的目的,而不應以任何的方式,對本發明以上所提 之廣泛說明了解成爲限制的目的。 圖示的簡單說明 第1圖顯示一系列基於麥芽糖之不同鏈長的硫酸化寡 糖類之抗凝血活性的分析,如同藉由活化的部份促凝血酶 原激酶時間(APTT)測試而測量。包括肝素(抗凝血活性 120單位/毫克)以用於比較。來自90個提供者合在一起 的血漿所獲得的數據,在抑制劑不存在的情況下,血漿的 凝血時間是30.8秒。結果是代表四個分開的實驗。 第2圖顯示不同硫酸化寡糖類之抗凝血活性的比較, 如同藉由APTT測試而測量,包括肝素以用於比較。其他 細節如同第1圖的圖說。
第3圖顯示肝素、低分子量肝素(Fragmin)及硫酸化 寡糖甘露五糖磷酸硫酸鹽(PI-88)之抗凝血酶III所調節 之抗第Xa因子活性的比較。第Xa因子的活性是以色原( Helena)的抗第Xa分析而測定,在羅氏(Roche) C0BAS 12 ^氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) " ------------0^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 580391 A7 B7 五、發明說明(1 ί)
Fera生化分析儀上進行。 實施例1 硫酸化寡糖類的製備 在本實施例中,使用兩種來源的寡糖以用於後續的硫 酸化作用。第一種來源代表衍生自天然發生之多糖的寡糖 類。通常的製備步驟涉及將多糖藉由酵素或化學方法而部 份去除聚合化作用,以及將結果之寡糖依大小區分。由此 產生寡糖之多糖的實施例爲直鏈澱粉、葡聚糖、纖維素、 昆布多糖、果膠、幾丁質、脫乙醯殼多糖、甘露聚糖、以 及來自酵母菌Pichia holstii的磷酸甘露聚糖外多糖。第二 種來源代表藉由六碳糖單體之化學聚合作用而製備的完全 合成之含有六碳糖的寡糖。先前的國際專利申請案第 PCT/AU96/00238號,揭露一種製造這些完全合成之寡糖的 方法。相同的專利申請案說明從酵母菌Pichia holstii的外 多糖分離[隣-6-甘露糖-—3)-甘露糖甘露糖-α-(1 —3)-甘露糖-α-(1->2)甘露糖]結構的甘露五糖磷酸鹽 之步驟。其他天然發生的寡糖是購自Seikagaku (東京,日 本)。最後,所有的寡糖藉由在先前的國際專利申請案第 PCT/AU96/00238號中所揭露的方法而硫酸化。 實施例2 硫酸化寡糖類的抗凝血活性 表1摘述19個硫酸化寡糖類的抗凝血活性,如同藉由 活化的部份促凝血酶原激酶時間(APTT)測試而測量。以 凝血酶時間測試也得到相似的結果。當與肝素以及Fragmin 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公愛) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ ϋ I ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 Α7 _ Β7 五、發明說明(θ) (低分子量肝素)比較時,在一開始,淸楚的是,11個測 S式的硫酸化寡糖類顯現相當大的抗凝血活性。鏈長、單糖 組成以及連結,皆顯現是關鍵的因素。鏈長的影響對麥芽 糖系列特別明顯,其中雙糖、三糖以及四糖顯現低活性, 而麥芽五糖、麥芽六糖以及麥芽七糖硫酸鹽則是相當有效 的抗凝血劑(表1,第1圖)。此外,麥芽糖系列之突顯 的特色是,從麥芽四糖至麥芽五糖之藉由單一殘基的鏈延 伸,導致抗凝血活性之19倍的增加。以脫乙醯殼多糖六聚 體硫酸鹽最能突顯單糖組成物的重要性,其由01—4連結 的葡萄糖胺所組成,並且與/31~>4連結的葡萄六糖(纖維 六糖,表1)比較,顯現可忽略的抗凝血活性。葡萄糖系 列的寡糖突顯單糖的連結在活性上的重要性。因此,硫酸 化的昆布多糖系列(/31->3連結的葡萄糖)比含有硫酸化 al—4、al — 6以及Θ1—4連結之葡萄糖的寡糖,顯現更 低的抗凝血活性(表1)。單糖的連結在抗凝血活性上有 更微妙的其他效果。一般而言,α 1 — 2、α 1 —3、α 1->4 以及α 1 — 6連結之葡萄糖或甘露糖的五糖或六糖硫酸鹽, 具有可比較的抗凝血活性(表1)。一個例外是異麥芽五 糖硫酸鹽,其本質上比麥芽五糖以及甘露五糖硫酸鹽的抗 凝血效果更低(表1,第2圖)。這暗示較短鏈的α 1-4 葡萄糖聚合物比α 1-6的葡萄糖聚合物表現較高的抗凝血 活性。相似地,當葡萄糖是/3 1->4連結,即使是短鏈硫酸 化的寡糖也是活性的,在這個例子中,四糖、纖維四糖是 一個合理的有效能的抗凝血劑(表1)。最後,兩個具有 14 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) ---------訂— 線♦- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 580391 A7 B7 五、發明說明(丨2;) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 稍微不同硫酸化程度的甘露五糖磷酸硫酸鹽(PI-88’s), 基本上是相同活性的,暗示寡糖之硫酸化提供大於50%的 抗凝血活性是確定的。 基於在表1以及第1圖和第2圖所顯示的數據,淸楚 的是,許多活性的硫酸化寡糖類顯現可比較的抗凝血活性 ,七個最高活性之劑量反應曲線的斜率比肝素少4.5至5.9 倍。因此,這些以寡糖爲基礎的抗凝血劑具有比肝素更寬 廣的醫療視窗,如果希望嚴格地控制病患的抗凝血狀態, 這是一個令人滿意的特徵。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以硫酸化寡糖類爲基礎之抗凝血劑的另一個特徵是, 他們的劑量反應曲線是極端地線性,在大部分例子中,具 有大於0.99的線性回歸直線之相關係數(表1)。如此在 反應上的極端線性,在肝素中並沒有看到。當從20個不同 提供者的血漿中測試甘露五糖磷酸硫酸鹽(Π-88)的抗凝 血活性時,反應上的再現性被證實。當血漿以肝素及PI-88 凝血至相似的程度時,與肝素的77.5±20.8秒比較(表2) ,全部的PI-88提供凝血時間之更可再現性的延長,也就 是,88·3±11·9秒。事實上,一個提供者(編號13)無法 對肝素反應,但如同預期地,可對ΡΙ-88反應(表2)。 接著硏究硫酸化寡糖類抑制凝血瀑布效應的方式。初 期的硏究顯示,:ΡΙ-88並不增強抗·凝血酶III抑制凝血酶的 能力。事實上,二種不同的色原分析顯示,ΡΙ-88在增強抗 -凝血酶III調節的抗凝血酶活性上,比肝素低700-7000倍 。當檢查抗凝血酶III調節的第Xa因子抑制活性時,發現 15 ^氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 580391 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(ί + ) PI-88至少比肝素或低分子量肝素(Fragmin)的活性低 100-1000倍(第3圖)。這些結果暗示PI-88以及可能是其 他活性的硫酸化寡糖類,並不經由抗凝血酶III而運用它們 的抗凝血活性。然而,後續的硏究顯示,具有抗凝血活性 的硫酸化寡糖類,可能經由肝素輔助因子II而作用,因此 在它們的抗凝血性質上類似硫酸皮膚素。在缺乏血漿的系 統中,其中將純化的肝素輔助因子II加入凝血酶以及色原 的凝血酶基質中,發現Π-88增強肝素輔助因子π抑制凝 血酶的能力,如同肝素以及硫酸皮膚素一樣地有效(未顯 示數據)。 整體而言,這些數據指出硫酸化寡糖類,像是PI-88, 類似硫酸皮膚素,並且因此具有相當大的潛能以作爲抗凝 血作用劑。定義其中一種硫酸化寡糖類,Π-88,的一些其 它生物性質。發現它是膠原蛋白以及ADP所誘導之血小板 凝集的一個非常微弱的抑制劑(表3),進一步突顯在凝 血系統中,硫酸化寡糖類之作用的專一性。臨床上經常使 用魚精蛋白(protamine)以逆轉肝素以及Fragmin的抗凝 血效果。發現魚精蛋白也可有效地使PI-88的抗凝血活性 失去活性(表4),表示可使用魚精蛋白作爲對於具有抗 凝血性質的硫酸化寡糖類之活體內有效的解毒劑。最後, 在哺乳動物物種之範圍內,檢查PI-88作爲抗凝血劑的能 力。發現此化合物在人類、狨猴、綿羊、狗、大鼠以及老 鼠血漿中是有效的抗凝血劑,但在兔子血漿中只有微弱的 活性(表5)。因此,不但在人類,而且在廣泛的哺乳動 16 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 580391 A7 _B7_ 五、發明說明(if) 物物種範圍內,可使用硫酸化寡糖類作爲抗凝血劑/抗血栓 形成劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -------------------訂---------^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 580391 A7 B7 五、發明說明((Ο > 義蜃 § isdlwm isi i
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666Ό 6660 6660 9660 (Ν66Ό _0 S6O 6<n 00.寸 r寸 92 S.1 6.5 赛 00S 530 12 QN ON CIN ακ (%3οΣ78τι (^(Νοο)匕/2 αζ 8)01 (賽)卜1/6 (鋈卜)寸一/u (%s) U/6 (赛|>)00/9 ϊδζ 寸 寸 tig/ 寸 tl£/ 9ΐι« 9 丨 1¾ 寸 11¾ 寸丨1¾ 寸丨1¾ 寸 11¾ 寸丨1¾ 寸is
I» _飯is 00 00.0 00is 000is«I I» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (.sUISBi)«feAVsl*a ils§ ill®slw— 0000000 ilw£ffiffilasaffilesis 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 580391 A7 B7 五、發明說明U ) 寸 660 56.0 S6O 56.0 62 寸0«0 卜 9.*0 (Neto 寸Ό 2 60 (次001) 8/00 (次88)91/寸1 (次00匕 9ι/«οτι (^2)^/11 i i ακ
3丨1« (Νΐι s ' £ΐι s 3 个 l? 71¾ 9 上?3, ϊΰ 寸<-1匁 iflcn τι A 鹅眯,«ie» 鹅s Ϊ扭sp議· I» 000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 is (88-5 馨麗iw§ (008-Id Ϊ 觀 _ss p劚經握wsi蠢sw 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 580391 A7 B7 五、發明說明(/《) 註腳(表1) a. 附著之硫酸基團的實際數目/可連接到每個分子的硫 酸基團之理論上的最大數目。括弧內的數値代表硫酸化的 百分比(%)。在硫酸化程度未測定(ND)的例子中,寡 糖是在可導致最大硫酸化的狀況下進行硫酸化作用。 b. 以凝血時間(秒)之增加所表示的數據,其導源於 測試化合物在濃度上1微克/毫升的增加。數値是從凝血數 據之線性回歸分析而獲得。 c. 採用凝血數據的線性回歸分析而獲得相關係數。當 沒有提供數値時,是指對於要計算的相關係數而言’其數 據點不足。 d. 全部是合成的甘露五糖。 e. 從還原端含有甘露-6-磷酸之酵母菌Pichia holstii分 離的甘露五糖磷酸鹽。 ND=未測定 -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 580391 A7 B7 i、發明說明(1 ) 表2 提供者在肝素以及甘露五糖讎硫酸鹽(PI-88)的抗凝血活性之變異的評估 正常提供者 凝血時間(秒)3 對照組 (2.1微克/毫升) 肝素磷酸硫酸鹽( ΡΙ-88) (8.6微克/毫升) 甘露五糖 1 30.5 72.8 77.3 2 34.8 93.7 89.6 3 31.6 95.4 94.0 4 31.3 78.1 85.6 5 33.4 110.5 101.9 6 31.3 78.2 95.0 7 38.9 110.6 115.3 8 34.9 101.6 101.9 9 31.5 70.1 85.2 10 30.5 72.7 78.0 11 34.9 89.5 93.6 12 33.1 73.8 82.9 13 35.8 40.1 85.5 14 31.1 85.6 89.7 15 34.6 69.7 81.2 16 27.9 64.1 72.6 17 34.8 101.9 108.0 18 27.3 48.7 70.4 19 35.4 73.4 93.6 20 30.6 57.0 72.6 平均値土標準偏差 32·8±2·8 77.5±20.8 88.3 土 11.9 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a.使用APTT測試以估計凝血時間。在二重複分析中獲得相 似的結果。使用可延長凝血時間大約2.5倍的肝素以及甘 露五糖磷酸硫酸鹽(PI-88)的濃度。提供者13以粗斜體字 突顯,因爲這個提供者無法對肝素反應,但可對甘露五糖 磷酸硫酸鹽反應。 尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 9 3 8 A7 B7 I明說明( Ο 表3 ··藉由擴五糖鱗麵麵(pi-88) 血表板凝集的相對速率3 濃度(微克/毫升) 膠原蛋白誘導的凝集 ADP誘導的凝集 0 114±8 81±1 21 97 土 8 74±1 210 86±10 72±1 2100 79土0 56±2 雜由膠原蛋白(9微克/毫升)或ADP (10微莫耳濃度)^的人類血小板凝集以及血小板凝集之所估計的相對速在PI-88或缺少PI-88的情況下,使用血小板凝集κ。數據土標準偏差表示二個血小板提供者。 十數鉍 '# 0由魚精蛋白硫轉肝素、Fragmin ^及PI-88的凝血活性 拆凝血劑
肝 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 魚精蛋白硫酸鹽濃度 凝血時間(秒) 31.6 訂--------- 10微克/毫升 1〇微克/毫升 34.4 91.9 33.4 109.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10微克/毫升 微轉升2ItS8Si^^-)疑血時間是藉由APTT測試而估計 10微克/毫升 38.0 79.7 43.6 ρμ88=^自Pichia holstii的硫酸化甘露五糖磷酸鹽 22 丨本紙張尺度家標準(CNS)A4規格7210 x 297公爱) 580391 A7 B7 五、發明說明(yt) 表5 ··肝素、Fragmin以及PI-88對於來白不同哺乳動物物種血獎的抗凝血活性 凝血時間的相對增加a 物種 肝素 Fragmin ΡΙ-88 ΡΙ-88 (0.83微克/毫升) (6·25微克/毫升) (2.24微克/毫升) (22_4微克/毫升) 人類 1.31 3.02 1.42 4.65 狨猴 1.26 2.71 1.40 2.86 綿羊 1.10 1.42 1.88 >4.98 兔子 1.25 1.85 1.02 1.20 狗 1.01 1.32 1.24 2.42 大鼠 1.02 1.90 1.54 >5.88 老鼠 ND ND 1.13 3.03 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a.凝血時間是藉由APTT測試而估計。數據是與未處理之對 照組比較,藉由抗凝血劑之誘導,凝血時間以增加的倍數 而表示。 PI-88=來自Pichiaholstii的硫酸化甘露五糖磷酸鹽。 ND =未測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 580391 A7 B7 五、發明說明( 參考文獻 1. Bjork, I. and Lindahl, U. (1982). Mol. Cell Biochem. 48, 161-182. 2. Bjork, 1., Olson, S. T. and Shane, J. D. (1989). In “Heparin: Chemical and Biological Properties, Clinical Applications” (Lane, D. L. and Lindahl, U·,eds) pp 229-255, Edward Arnold Ltd., London. 3.Olsen, S. T. and Bjork, I. (1994). Regulation of thrombin activity by antithrombin and heparin. Sem. Thromb. Hem. 20, 373-409. 4丄indahl,U. (1989)· In “Heparin”(Lane,D. A. and Lindahl, U., eds) pp. 159-189, CRC Press. 5. Hirsch, L and Levine, Μ. N. (1992) Low-molecular-weight heparin. Blood 79, 1-17. 6. Beijering, R. J. R., ten Cate, H. and ten Cate, J. W. (1996). Ann. Hematol. 72, 177-183. 7. Agnelli, G., Cosmi, B., Di Filippo, P. et al. (1992). Thromb. Haemost. 67,203-208. 8. Bourin, M.-C. and Lindahl, U. (1993). Biochem. J. 289, 313-330. 24 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Γ . ^^1 ^^1 §§ i^i an 1^1 u- f I emmmm —Bi n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Claims (1)
- 580391 C8 D8 —-~~- -~~ - 六、申請專利範圍 在通式II的該寡糖中,R代表一單糖單元,其選擇自葡萄 糖、甘露糖、阿卓糖、異構糖、塔羅糖、半乳糖、艾杜糖 以及古洛糖所組成之族群中。 7.根據申請專利範圍第6項之藥學組成物,其中在通 式II的該寡糖中,R代表葡萄糖或甘露糖。 8·根據申請專利範圍第1項之藥學組成物,其中該寡 糖是一天然發生之包括六碳糖單糖單元之多糖的片段。 9·根據申請專利範圍第8項之藥學組成物,其中該寡 糖是一直鏈澱粉-、葡聚糖-、纖維素-、昆布多糖…或甘露 聚糖之寡糖。 10. 根據申請專利範圍第9項之藥學組成物,其中該寡 糖是選擇自麥芽五糖、麥芽六糖、麥芽七糖、異麥芽£_ 、異麥芽六糖、纖維四糖、纖維五糖、纖維六糖、昆布四 糖以及甘露五糖。 11. 根據申請專利範圍第8項之藥學組成物,其中該寡 糖是來自酵母菌畢赤氏酵母(Pichia holstii)的甘露五糖磷酸 鹽0 12·根據申請專利範圍第1項之藥學組成物,其用於包 括血栓形成或心血管疾病的治療。 13·根據申請專利範圍第12項之藥學組成物,其用於 深層靜脈的血栓形成、肺插塞、血栓形成的中風、周圍動 脈的血栓形成、不穩定的心絞痛或心肌衰弱的梗塞之治療 2 I ...........— II....................I.......-訂...............I (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) t紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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