TW580390B - A drug comprising doxazosin mesylate in crystal modification D - Google Patents

A drug comprising doxazosin mesylate in crystal modification D Download PDF

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Heinz Einig
Peter Klein
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Description

580390 五、發明說明（1) 本發明係關於含晶體變化D型之DOXAZOSIN曱續酸鹽之藥 物。 DOXAZOSIN ( = 4-胺基 ~2-[4-(1,4 -苯并二曙烧—2-羰基） 六氫吡畊-1-基]-6, 7-二甲氧基喹唑啉）是已知的降金壓物 質（Merck Index，12th edition 1 996，No· 3489)。此粉 質主要以其單甲確酸鹽形式使用，其晶體有數種變型。其 二種晶體變型分別稱之為變化型A，b，及c，見於中國醫 藥化學雜誌（Chinese Journal of Medicinal Chemistry> 5(4)，266-270 ( 1 995)。晶體雙化a型是用乙醇重結晶 D0X1Z0SIN甲績、酸鹽I得。晶體雙化β及c型是分別用i仿 和水重結晶DQIAZOS ΙΜ甲確敗鹽釓得。要說明的是，事實 上中國醫藥化學雜誌已簡單說明DOXAZOSIN。但根據已發 表數據，此物料一定是DOXAZOSIN甲確酸鹽。晶體變化A型 也是EP-A 0 84 9 266的主題，其於該文中稱為型η j。 EP-A 0 848 00 1也曾提及另一晶體變化型並給予定性， 但並未給子其特定名稱。EP-A 〇 84& 264說明型I，EP-A 〇 849 265說明DOXAZOSIN甲磺酸鹽型Π。 本專利申請案PCT/EP/98/08360 ( 1 998年12月18日歸檔） ’未在本說明優先日期公佈，說明型D DOXAZOSIN甲確酸 鹽’其在製備DOXAZOSIN甲績酸鹽型A中為中間體。 現已發現，晶體變化D型之DOXAZOSIN甲磺酸鹽可成功地 用作高血壓藥物。 本發明係關於含晶體變化D型之DOXAZOSIN曱磺駿鹽一藥 物及晶體變化D型之DOXAZOSIN甲磺酸鹽在製造治療高血壓
580390 五、發明說明（2) 藥物上的用途 晶體變化D型之DOXAZOSIN甲磺酸鹽是藉於甲醇内用甲浐 磺酸溶解DOXAZOSIN，除去所得溶液中的混濁物，再將所7° 得澄清溶液撩拌至不再有沉澱生成，再移除沉澱物並甩 醇洗，再加乾燥製備。 要使DOXAZOSIN及甲烷磺酸反應時，使用莫耳比例為丨：i 二物質反應。較佳是所甩磺酸為少許超量莫耳（達約 如果加甲烷磺酸於D0XAZ0SIN内生成溶液至出現沉澱物 的時間不足以容許過濾，例如以工業尺度生產時所發生的 反應，過濾用時間可藉加質子惰性極性有機溶劑至反雇 用甲醇内延長。 〜 適用於此情形的質子惰性極性有機溶劑是N，N—二美 酿胺及，尤其是N—甲基一2一吡咯酮。與甲醇$比 Λϋ積l_xaz_與甲醇與質子情性極性有機溶劑 1 2、J ΐ !量:積/容積3是約1 : ( 5至1 5〉，較佳是约1乂 ( 8至 3 3. 5 至 1 5 ) : ( 1. 5 至 4 )，較佳是约]；:(8 至 1 2 ) : ( 2 至 如果在此過程中，加甲烷確酸後所得溶液必須過濾除去 ^内的外來微粒，較佳是用質子惰性極性有 :溶劑混合物。其理由是，在此情形下，*前所;及：： 二液至第一批晶體生成的時間大於只使用甲醇作溶劑的時 加甲烧續酸後所得溶液須過濾，較佳的方 去疋使用質子惰性極性有機溶劑混合物，並過
第5頁 580390 五、發明說明（3) 後加部分甲醇。 晶體變化D型之DOXAZOSO曱續酸鹽之特點在於其“ Scherrer X-射線衍射圖上的主要線係如 之2 0 值·· 5· 72 土0· 2 ° ; 11· 1〇 士0 2。 κ + n 。不 14.14±0.2。 ；17.01±0.2。 ；l7.78zt〇2。 .18 33 士 0.2° ;20.73±0.2° ;21.70±〇.2。 ；2312±〇2。7 24. 28 ±0. 2 ° ; 26. 58 ±0. 2 α 〇 * ~ ’ 晶體變化D型之DOXAZOS ! Ν甲琰酸鹽之優點在於立可更易 於加工成錠。是以，這一晶體變化顯示其可與其他物質混 合，並具極佳混合性。此一新穎晶馥變型之良好流動特性 還易於製成SI體醫藥形式。 實例 晶體變化D型之DOXAZOSIN甲磺酸鹽之製備 方法a 將1 4 · 1克無水甲院續酸加於1公升三·頸圓底燒瓶内的 63· 2克雨剔川，125毫升卜甲基一2—吡咯酮及5〇〇惫升甲 醇授拌的混合物中。此斯間，内部溫度升至3 ，生成溶 液。加完曱烷磺酸後，將反應混合物過濾入第二個1公升 的三頸圓底燒槪内。濾過器用85毫升f醇洗，將合併之濾 過物授拌5小時。攪拌時間完了後，吸濾生成的沉澱物， 用曱醇洗3次，每次用2 5毫升甲醇洗。製得1 2 5克濕 DOXAZOSIN甲罐酸鹽（晶體變化d型）。此袓當於7〇· 4克乾物 質，產出率91. 8%。
X 晶體變化D型之DOXAZOSIN甲磺酸鹽以Debye-Scherrer
580390 五、發明說明（5) 質： A·含1毫克DOXAZOSIN曱磺酸鹽（晶體變化D型）的錠 將10克基質與89克Ludipress@(購自BASF Aktiengessellschaft的賦形劑）及1克硬脂酸鎂混合，於 打片機上以7毫米直徑的打片模甩8千牛頓的力壓成重1 〇〇 毫克硬度為80牛頓的錠。每錠的活性成分含量為1· 21毫克 DOXAZOSIN甲磺酸鹽，相當於I毫克DOXAZOSIN基。此錠於 20 °C水内於2分鐘内崩潰。20分鐘後活性成分釋出85%。 B·含2毫克DOXAZOSIN甲磺酸鹽（晶體變化D型）的錠 以A所述方法製成重200亳克的錠。此種錠是用9毫米直 徑的打片模用9千牛頓的力壓成，硬度為60牛頓。每錠的 活性成分含量為2·42毫克DOXAZOSIN甲續酸鹽，袓當於2毫 克DOXAZOSIN基。此錠於20。(：水內於3分鐘内崩潰。2〇分鐘 後活性成分釋出8 1 %。 C·含4毫克DOXAZOSIN甲磺酸鹽（晶體變化D型）的錠 將20克基質與79克LudipressA購自BASF Aktiengessellschaft的賦形劑）及1克硬脂酸鎮混合，於 打片機上以9毫米直徑的打片模用8千牛頓的力壓成重2〇 〇 毫克硬度為50牛頓的錠。每錠的活性成分含量為4· 毫克 DOXAZOSIN T續酸鹽，相當於4毫克DOXAZOSIN基。此錠於 20 °C水内於4分鐘内崩潰。20分鐘後活性成分釋出8〇%。 活體外釋出是以如下方法測定： 此等錠是用符合美國藥典XXIII的有6個釋出器的漿形裝 置試驗其活性成分釋出。每一釋出器内含900毫升〇·〇8莫
580390
的1 ’合液。攪拌速度為50轉/分鐘。溫度為37 °c。試驗 錠的數目為6粒錠/劑量。2〇分鐘後，取出100毫升溶液， 用濾過器（0 · 5微米）過濾。此溶液不再稀釋直接測定錠溶 出的DOXAZOSIN甲磺酸鹽的量。用uv光譜儀以245毫微+ 長測定活成分。 ^ 活性成分定量溶解時的消光應為:1毫克劑量：E 〇. 116 ’2毫克劑量：Ε0·2 31，4毫克齊ί量：Ε &·462。
第9頁

Claims (1)

  1. 580390 案號（洛9104945 月 曰 修正 六、申Μ利範圍 一 ·丨 1 · 一種含有晶體ΐ祀ΤΙΓ之D0XAZ0S I Ν曱磺酸鹽之醫藥組 合物，其特點在於其Debye- Sc her re r X-射線衍射圖上的 主要線係如下之以角度表示之20值：5. 72± 0.2° ; 11·10±0·2° ;11·46±0·2° ;14·14±0·2° ;17·01 士 0.2° ;17·78±0·2° ;18·33±0·2° ;20·73±0·2° ； 21·70±(Κ2° ;23·12±(Κ2° ;24·28±0·2° ;26·58土 0.2。。 1 雩
    O:\62\62835.ptc 第11頁
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