TW536404B - Compositions for a once a day treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases - Google Patents

Description

536404 A7 _______B7 五、發明説明（1 ) ' ---- 發明背景 本發明係關於治療環加氧酶-2中介疾病之醫藥組合物， 及使用化合物以製造藥劑之用途。 特定言之，本發明係關於治療環加氧酶_2中介疾病之醫 藥組合物，該組合物適於每日施藥一次，該組合物包括抑 制環加氧酶-2之作用，其特徵爲對於環加氧酶_2具高效力 之抑制性、半衰期長、且對於環加氧酶_2具有較環力f氧酶_ 1更高度專一性之抑制作用。此類化合物之實例爲3 _苯芙4 (4-甲續酿基）苯基）-2-(5H)-吱喃酮， (請先閲·讀會面之注意事項再填寫本頁)

、1T 非類固醇性抗發炎劑一般每日施藥2至4次。大部分非類 固醇性抗發炎劑之半衰期較短，使其無法每曰施藥一次， 甚至每日施藥二次亦屬少見。若欲每日僅施以一次熟知的 非類固醇性抗發炎試劑則需相當大劑量，且會導致副作 用，故普遍認爲每日施藥一次似乎是無法做到。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 驚人的是，有一種可每日施藥一次的化合物已被分離出， 且在此等療法中不會產生令人無法接受的副作用，特定言 之，不會導致無法接受之胃部副作用。 在1995年1 2月1 2日頒佈之美國專利第5,474,995號、在 1995年1月5日頒佈之WO 95/00501、和在1995年7月13日公 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 536404 A7 B7 五、發明説明（2 ) 告之W0 95/18799揭示3,4-雙取代的呋喃酮類與其衍生物爲 有效且具選擇性之環加氧酶_ 2抑制物。我們已發現3 _苯基_ 4-(4-甲橫醯基）苯基）-2-(5H)-吱喃酮驚奇地結合了所有特 性，得以依驚人的方式調配及使用該組合物。每日施以5至 12 5愛克居化合物樂劑的適中口服劑量不但具效力、安全、 且有效率，同時其活性試劑在人類中具有相當長之半衰 期，足以使每曰5至125毫克單一口服劑量之試劑在2 4小時 内提供有效安全之抗發炎治療。該活性藥劑在治療慢性病 症上，包括關節炎、疼痛、阿茲海默氏病（Alzheimer Disease) 等，特別有用。 發明概要 本發明係有關一種治療環加氧酶-2中介疾病之醫藥組合 物，該組合物適於每日口服施藥一次，該組合物包含一種 抑制環加氧酶-2之化合物，其特徵爲對於環加氧酶_ 2具高 效力之抑制性、半衰期長、且對於環加氧酶· 2具有較環加 氧酶-1更高度專一性之抑制作用。此類化合物之實例爲3 · 苯基_4-(4_甲磺醯基）苯基）-2_(5H)-呋喃酮。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I---------衣-- (請先Μ.讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一方面，本發明係有關一種治療環加氧酶_ 2中介疾病 之醫藥組合物，該組合物適於每日口服施藥一次，該組合 物包含5至125毫克上述化合物。 本發明並有關一種治療環加氧酶-2中介疾病之方法，其 包括每日口服施藥一次5至125毫克上述化合物。 本發明亦有關使用上述化合物於製造含5至125毫克該化 合物之藥劑，用於每日施藥一次，以治療環加氧酶-2中介

I _ -5- 本紙張尺度適ϋ國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ '一''— 536404 Α7 Β7 五、發明説明（3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 疾病之用途。 發明詳細説明 在一項具體實施例中，本發明係有關一種治療環加氧酶-2中介疾病之醫藥組合物，該組合物適於每日施藥一次，該 組合物包含環加氧酶_ 2之抑制物，其特徵爲對於環加氧酶_ 2具南效力之抑制性、半衰期長、且對於環加氧酶_ 2具有較 環加氧酶-1更高度專_性之抑制作用。 此具m實施例之一類，即本發明係有關一種治療環加氧酶 -2中介疾病之醫藥組合物，該組合物適於每日口服施藥一 次，該組合物包含一種抑制環加氧酶_2之化合物，其特徵爲 (a) 經由測足該化合物單一治療劑量緩解伴隨移除二或三 塊狀物之手術後疼痛之效果，可知其對於環加氧酶，2具高 效力之抑制性，該緩解效果據統計相當於或更高於使用4⑼ 耄克早一劑量之異布洛芬（ibuprofen)所得之效果。 (b) 半衰期爲9小時或更長，較佳者1 5小時或更長，更佳 1 8小時或更長。 (c) 由於該化合物之治療劑量經測定在統計上並無法抑帝 *血清前列凝素B2生成，可知其對於環加氧酶_2具有較環7 氧酶-1更高度專一性之抑制作用。 衣加此類化合物其一便是3 -苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）、2_(5过 吱喃_。 〇2〇η3 I----------- C請先随讀背面之注t事項再填寫本頁)

、1T j - - I—-

-6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐）

A7 B7 五、發明説明（4 請 先 閲 讀. 背 面 之· 注 意~· 事 項 再 填 % 本 頁 訂 人熟叫此藝者咸了解，本發明僅有關抑制環加氧酶-2之化 口物因此，除非該化合物之作用模式爲環加氧酶_ 2之抑 制物σ則典法符合上述特徵之要求。例如，中樞神經系 試^ ^緩解疼痛功效相當或更甚於異布洛芬，然而因其 無法針對環加氧酶_2作用，便無法達到上述要求。參見併 ;本文參考文獻之發炎研究（Inflamm. Res.) 45 : 68_ 4(1996) ’该文獻揭示利用（Lps)_激發試驗，作爲環加氧酶_ 2抑制作用以及血中前列凝素B2含量之臨床鑑定與評估， 亦可使用相當之試驗。本發明之化合物在治療之劑量下並 不會造成毒肝性。此外，WO 95/0〇5〇1之計算示，本發明化 泛物作大老乳腳掌水腫試驗之ED%爲〇·4毫克/公斤或更低， 且孩化合物對抑制環加氧酶-2 (COX-2)和環加氧酶-丨（C〇x_ 1)之選擇性爲5〇 : 1或更高。 在一項具體實施例中，本發明係有關一種治療環加氧酶_ 2中；|疾病之醫藥組合物，該組合物適於每日口服施藥一 次，該組合物包含5至125毫克3_苯基(‘甲磺醯基）苯基）_ 2-(5H)-呋喃酮和其醫藥載體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1995年12月12日頒佈之美國專利第5 474,995號、1995年 1月5日公告之W0 95/00501、和1995年7月13日公告之w〇 95/18799揭示3-苯基-4-(4-甲續醯基）苯基）_2-(5H)-吱喃酮之 應用與製造方法，該等文獻已併於本文參考文獻。 包括3 -豕基-4-(4-甲績§1基）苯基）-2-(5H)-吱喃酮等在美國 專利第5,474,995號中所討論之化合物適用於緩解許多病症 之疼痛、發燒與發炎包括：風溼熱、感冒或其他病毒感染 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） 536404 A7 B7 五 、發明説明（ 所致之相關症狀、至捐咸冒、 一5、、 、 曰通感目、下背邵及頸部疼痛、經痛、 5、踊、牙痛、扭傷及勞傷、肌炎、神 火/ a - 八外，、、工痛、滑膜炎、關節 人（4風滢關節炎、退化性關節疾病々 節黏遠咕容抢*、 關即炎、痛風與關 即黏連性舍椎太）、黏液囊炎、燒傷 之損傷所導致等。料，，化人版π 4術次牙齒'。燎 宁此外这化合物可抑制細胞贅生性變 Z、轉移性腫瘤生長，故可用於治療癌症。該化合物亦可 有效地治療凝呆症，包括早發性老年癡呆症與老年癡 症：特定言之阿滋海默氏病（亦即：阿滋海默氏癡呆症）。- 孩化合物並可藉預防收縮性類前列腺素之生成，以抑 前列腺素所謗發之平滑肌收縮，因此，可料治療： 早產與氣喘。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先«.讀背面•之注意事項再填寫本頁) 訂 由於該化合物對於C0X_2之高抑制作用及/或其選擇性 對COX-2具有較⑽]更高之抑制性，使其可作爲熟知的非 類固醇性抗發炎試劑（NSAID)之替代品，特別是當此 NSAID可能對有些病人造成反效果時，例如消化性〔貴癌、 胃炎、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或具有再發性 胃腸損害病史；腸胃出血、凝血機制缺損包括貧升如血内 凝血酵素原過少、血友病或其他出血性問題（包括彼等有關 血小板功能下降或損害者）；腎臟疾病（如腎功能損害）·外 科手術前或服用抗凝血劑者；易因NS AID謗發氣喘者。 口服施藥或靜脈注射該化合物可用於治療任何環加氧酶 2中介疾病。 如上述，用於治療如上述定義之環加氧酶_2中介疾病之 醫藥組合物視情況可包含前述一種或多種成份。 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536404 A7 B7 五、發明説明（6 該含活性成份之醫藥組合物適於以口服形式使用，例如藥 片、糖衣錠、錠片、水性或油性懸浮液、勻散性粉末或顆 粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酊劑。該組合物爲口服 使用，並可根據製造醫藥組合物之技藝中已知之方法製 造，且爲提供美好與可口的醫藥製劑，該組合物可含有— 至數種選自甜味劑、香料、加色劑、和防腐劑之試劑。藥 片含有活性成份，與適於製造藥片的非毒性、醫藥上可接 受之賦形劑混合。這些賦形劑可以是例如：惰性稀釋物 (如··碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉）、製粒劑 及崩解劑（例如：玉米澱粉或藻酸）、結合劑（例如：澱粉、 明膠或金合歡膠）、及潤滑劑（例如：硬脂酸鎂、硬脂酸或 滑石）。 一 其他適合的調配物已發表於美國專利第5,474,995號。然 而，就3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基呋喃酮獨具之特 性，如半衰期長、溶解度低、高效力、胃腸副作用低等之 觀點而言，我們發現以下口服調配物具有特別價値： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 快速溶解劑（Rapidisc®)-以上述特性而言，3_苯基•甲 續醯基）苯基）-2-(5H)-呋喃酮特別適於快速溶解性之舌下調 配物。例如’由於典胃腸副作用，該試劑不須輔以大量 水。適合的Rapidisc®.配物與其製造方法揭示於美國專利) 第4,305,5〇2號、美國專利第4,371，516號、美國專利第 4,470,202號、美國專利第4,758,598號、美國專利第 4,754,597號、美國專利第5,〇46,618號、美國專利第 5，188,882號，以上所有文獻均併於本文之參考文獻。 ____ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X 297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536404 A7 _ B7 五、發明説明（7 ) 誠如於發明背景一節所述，我們已發現3 _苯基甲續 醯基）苯基）-2-(5H)-吱喃酮驚奇地結合了所有特性。每日口 服5至12 5毫克此寺化合物试劑的適中劑量不但具效力、安 全性、且有效率，同時此等活性劑在人體中具有相當長之 半衰期，足以使每曰5至125毫克單一口服劑量之試劑在24 小時内提供有效安全的抗發炎治療。此等製劑在治療慢性 病症狀上，如：類風溼關節炎及骨關節炎、阿滋海默氏病 等，特別有用。 每位病人每日口服或靜脈注射3 -苯基-4-(4-甲磺醯基）苯 基）-2-(5H)-呋喃酮試劑之劑量爲約自5至125毫克。 可與載體物質合併以成單一劑量形式之活性劑的量，將隨 待治療之病人及特別之施藥模式而有所不同。例如，供人 類口服施藥之調配物可含有5至125毫克製劑，與佔總组合 物約5%至約95%之適當、方便的載體物質組合。典型的單 位劑型包含5、10、12.5、20、25、5〇、75、1〇〇或125毫克活 性劑。 然而’咸了解’任何特定病人之特定劑量會隨許多因素而 不同，包括：年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、施藥 時間、排泄速度、藥物組合、以及進行治療中之特定疾病 類型與嚴重性。對許多病人而言，每日之劑量範圍在5至5〇 愛克、I2·5至2 5毫克或25至75毫克較佳。 對^長期治療者，如慢性病之治療，包括類風達關節炎及 骨關印炎或阿滋海默氏病，每曰5至50毫克或125至25毫克 (劑量較佳。更肢言之，對於骨關節炎之治療，每曰5、

I 本纸張尺度 (請先閲·讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536404 A7 B7 五、發明説明（8 ) ^ ~" _ 10、12.5、25或50毫克之劑量較佳，然而對於類風溼關節炎 之治療，每日1〇、12·5、25或5〇毫克較佳。對於治療非慢性 病症，如頭痛或手術後腫脹與疼痛，每日1〇、12·5、25或5〇 毫克較佳。 據此，本發明一方面係有關一種單位口服劑型，其包含5 至5 0笔克或5至22.5耄克之環加氧酶抑制物，例如丨2 5至2 0 毫克或12.5至25毫克。 另一方面，本發明係有關一種治療環加氧酶_ 2中介疾病 之醫藥組合物，該組合物適於每曰口服施藥一次，該組合 物包含5至50毫克或25至75毫克之3 -苯基-4-(4-甲磺醯基） 苯基）-2-(5H)-吱喃酮及其醫藥載體。 在此方面，第一類組合物包含5至5〇毫克3-苯基_4<4·甲 磺醯基）苯基）-2-(5H)-呋喃酮。 在此方面，第二類組合物包含1〇至5〇毫克3_苯基_4-(4-甲 績醯基）苯基）-2-(5H)-吱喃酮。 此類中，有一種組合物包含5至22.5毫克3-苯基-4-(4-甲續 酿基）苯基）-2-(5H)-吱喃酮。 此類中，有一種組合物包含12.5至25毫克3-苯基-4-(4-甲 磺醯基）苯基）-2-(5H)-呋喃酮。 此類中，有一種組合物包含5、10、12.5、25或50毫克之 3-苯基-4·(4_曱磺醯基）苯基）_2-(5Ιί)-呋喃酮。 實例1 溼式製粒之藥片組合物 每藥片含量 成份 _ -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 536404 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 25毫克 COX-2抑制物 79.7毫克 微晶纖維素 79.7毫克 單水乳糖 6毫克 羥丙基纖維素 8毫克 交鏈羧基曱基纖維素鈉 〇. 6毫克 氧化鐵 1毫克 硬脂酸鎂 介於5至125毫克間之藥片劑量濃度可隨藥片總重量及前3項 成份比例不同而調整。 一般而3 ’以微晶纖維素：單水乳 糖維持1 ·· 1之比例較佳 0 實例1 a 莖式製粒之藥片組合物 每藥片含量 成份 12.5毫克 COX-2抑制物 86毫克 微晶纖維素 86毫克 單水乳糖 6亳克 羥丙基纖維素 8毫克 交鏈羧基曱基纖維素納 0.6毫克 氧化鐵 1亳克 硬脂酸鎂 實例1 b 澄式製粒之藥片組合物 每藥片含量 成份 10毫克 COX-2抑制物 (請先虬讀背面一疋注意事項再填寫本頁) 4. 、11 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536404 A7 --- 五、發明説明（1〇 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 87.2毫克 微晶纖維素 87.2毫克 單水乳糖 6亳克 羥丙基纖維素 8亳克 交鏈羧基甲基纖維素鈉 〇. 6毫克 氧化鐵 1亳克 硬脂酸鎂 i^ilc 違i製粒之藥片組合物 每藥片含量 成份 5亳克 COX-2抑制物 89.7毫克 微晶纖維素 89.7毫克 單水乳糖 6亳克 羥丙基纖維素 8毫克 交鏈羧基甲基纖維素#内 〇. 6毫克 氧化鐵 1毫克 硬脂酸鎂 實例2 直接壓縮之藥片組合物 每藥片含量 成份 25毫克 • COX-2抑制物 106.9毫克 微晶纖.維素 106.9毫克 無水乳糖 7.5毫克 交鏈羧基甲基纖維素1内 3.7毫克 硬脂酸鎂 ------------ (請先I讀背面‘之注意事項再填寫本頁) 訂 # ___ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536404 A7 B7 五、發明説明（11 介於5至125毫克間之藥 成份比例不同而調整。 糖維持1 ·· 1之比例較佳 直接壓縮之藥片組合物 每藥片含量 12.5毫克 113.2毫克 113.2毫克 7.5毫克 3.7毫克 直接壓縮之藥片組合物 每藥片含量 10毫克 42.5毫克 42.5毫克 . 4毫克 1毫克 直接壓縮之藥片組合物 每藥片含量 5毫克 45毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 片劑量濃度可隨總藥片重量及前3項 一般而言，以微晶纖維素··無水乳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 實例2 a 成份 C0X-2抑制物 微晶纖維素 無水乳糖 交鏈羧基甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 實例2 b 成份 C0X-2抑制物 微晶纖維素 無水乳糖 交鏈羧基甲基纖維素鈉 硬脂酸鎂 實例2 c 成份 C0X-2抑制物 微晶纖維素 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536404 A7 B7 五 無水乳糖 交鏈羧基曱基纖維素鈉 硬脂酸鎂 實例3 成份 COX-2抑制物 微晶纖維素 無水乳糖 硬脂酸鎂 硬明膠囊 介於1至50毫克間之膠囊劑量濃度可隨總填充重量及前3項 成份比例不同而調整。一般而言，以微晶纖維素：無水乳 糖維持1 : 1之比例較佳。 實例4 口服溶液 每5毫升劑量含量 成份 50毫克 COX-2抑制物 以聚氧化乙烯400加至5毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（12 ) 45毫克 4亳克 1亳克 明膠嚢組合物 每粒膠囊含量 25毫克 37毫克 37毫克 1毫克 1粒膠囊 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 介於每5毫升1至5 0毫克間之溶液劑量濃度可隨此2項成份 比例不同而調整。 實例5 成份 口服懸浮液 每5毫升劑量含量 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 536404 A7 B7 五 、發明説明（13 ) 101亳克 COX-2抑制物 150毫克 聚乙烯吡咯酮 2,5愛克 聚氧化乙烯單月桂酸花楸醣酯 10亳克 苯甲酸 以山梨糖醇溶液加至5毫升 介於每5毫升1至5 0毫克間之懸浮液劑量濃度可隨前2項成 份比例不同而調整。 實例6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 靜脈注勒 每200毫升劑量含量 1毫克 0.2毫克 V.8毫克 以純水加至2 0 0毫升 起始物質 製法1 3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃酮 步驟1 : 2-溴-1-(4-(曱磺醯基）笨基）乙酮 以30分鐘時間，添加881克MMPP至含197克4-(甲基硫）苯 乙酮（參考文獻·· J· Am. Chem· Soc·，1952, M，ρ· 5475)之700 毫升MeOH與3500毫升CH2C12溶液。在室溫3小時後，反應 混合物過濾，濾液以2公升飽和NaHC03水溶液及1公升鹽水 洗滌。其水層再以2公升CH2C12萃取。合併之萃取物以 Na2S〇4濃縮脱水，生成240克4-(甲續酿基）苯乙酮之白色固 成份 COX-2抑制物 聚氧化乙烯400 氣化鈉 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 丨 — (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 536404 A7 B7 五、發明説明（14) 體。 添加20毫克AICI3至含174克4-(甲磺醯基）苯乙酮之2.5公 升CHCU冷溶液（-5°C)中，接著添加含4〇毫升Br2之300毫升 CHC13溶液。該反應混合物再以1.5公升水處理且分離 CHCU。其水層以1公升EtO Ac萃取。合併之有機萃取物以 Na2S04脱水及濃縮。粗產物自50/50 EtOAc/己烷中再結晶， 生成210克標題化合物之白色固體。 免驟2 : 3-苯卷：：_4-(土·甲磺醯基）苯基）_2_(511)_哇喃酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在25°C下，緩慢地添加Et3N(3 0.8毫升，1.1當量）至含苯乙 酸（27·4克’ 201毫莫耳）和2-溴-1-(4-(甲磺醯基）苯基）乙酮 (步驟1)(60克，216毫莫耳，lom當量）之乙腈（63〇毫升）溶 液中。該混合物在室溫下攪拌2〇分鐘，然後以冰浴冷卻， 再緩慢添加DBU(60.1毫升，3當量）。在冰浴中攪掉2〇分鐘 後即完成反應，且以1當量濃度HC1酸化混合物（顏色由暗椋 色變爲黃色），然後添加2.4公升冰和水，並攪拌混合物數分 鐘，過濾出沈澱物，以水清洗，生成64克粗產物。將該固 體溶於750毫升CHKh中，以MgSCU脱水、過濾，並添加3〇〇 克石夕膠加至滤液中。溶劑蒸發至近乾（碎膠略帶黏性），殘 餘物置於燒結玻璃漏斗中砍膠填料頂端，續以1〇%Et〇Ac/ CHAl2沖提’待溶，劑蒸發且在EtOAc中逐漸風乾，生成366 克（58%)標題化合物。 分析：C17H1404S之計算値：c，64.95 ; H，4.49 ; S，10.20 實驗値：C，64.63 ; Η，4·65 ; S，10.44 製法2 h苯基_4-(4-甲磺醯基）苯基 _____ -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 536404 A7 B7 五、發明説明（15 ) 在氮大氣下，添加1克2-(4-甲磺醯基）苯基）苯乙炔（J· Am· Chem· Soc.，1971，£1，ρ· 2979)、20 毫克 Rh4(CO)12、1·5 克 EtsN、1 〇毫升THF及1毫升水至20毫升玻璃安瓶中，並將安 瓶置於100毫升不銹鋼滅菌釜。該反應系統以C 0沖刷3次， 而後在室溫下’充氣至C0起始壓力之100大氣壓。該反應 在100°C下進行5小時。然後使用50毫升苯稀釋溶液，並以 鹽水與IN Hen洗滌。此苯溶液再以Na2S04脱水及濃縮。粗 產物利用矽膠管柱層析法分離，且用2 : 1 EtOAc/己烷沖 提，生成標題化合物及其位向異構物（regi〇isonier)。 製法3 甲磺醯基）苯基）-2-(5HV呋喃酮 2-三甲矽烷基氧-4-(4-(甲基硫）苯基V3.4-二li.咗喃 滴加22毫升1.7莫耳濃度（M) t-BuLi之戊烷（3 8莫耳）溶液至 -78 C下冷卻之含3· 86克（19莫耳）4_溴硫苯甲醚之90毫升 EhOi液中。檀拌反應混合物1 5分鐘，再添加3.8克Cul，以 3 0分鐘時間，使反應混合物溫度上升至_4(rc。添加含1 了克 2(5H)-吱喃酮之:^毫升丁册溶液。攪拌1小時後，滴加2毫 升新鮮蒸館之TMSC1。然後以2毫升Et3N及50毫升飽和 NaHCCb處理反應混合物，並以1〇〇毫升玢2〇萃取。Ε^〇層以 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NajCU脱水、濃縮，生成粗標題化合物，不須進一步純化 即可用於下個步驟。 麵2 : 甲基硫）苯基）-2 畦^ 在室溫、氮大氣下，將步驟丨所得粗產物（5克）滴加至含4 克Pd(OAc)2之1〇〇毫升乙腈溶中。室溫下1〇小時後，混合物 減壓濃縮，且殘餘物經矽膠急驟層析法純化，以2 :丨己烷 -18 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公铬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 536404 A7 B7 五、發明説明（16 ) /EtOAc沖提，生成標題化合物。 步驟3 ·· 3-碘-4-(4-(甲基硫）苯基）-2-(5HV呋喃酮 添加8.7克12至含3克步驟2產物之30毫升吡啶溶液中。攪 拌該混合物24小時後，再以200毫升Et20稀釋，以100毫升 5N Na2S203洗滌，Et20層以Na2S04脱水並濃縮，生成標題化 合物。 步驟4 : 3-苯基-4-(4-(甲基硫）苯基）-2-(5H)-呋喃酮 使含4克步驟3產物、3.7克PhB(0H)2、0.4克Ph3As、0.4克 PbCl2(PhCN)2之100毫升苯和15毫升2N NaOH混合物迴流6小 時。冷卻至室溫後，添加Et20(200毫升）至反應混合物中， 且以100毫升飽和NaHC03洗滌。有機層以MgS04脱水並濃 縮，殘餘物經矽膠急驟層析法純化，並用4 : 1己烷/EtOAc 沖提，生成標題化合物。 步驟5 ·· 3-苯基-4-(4-(甲磺醯基）苯基呋喃酮 添加含5.5克MMPP至含3克步驟4產物之80毫升10 : 1 CH2Cl2/MeOH溶液中。室溫下攪拌該反應混合物2小時後， 再以100毫升1 : 1己烷/EtOAc稀釋，在過濾及濃縮後，殘餘 物經矽膠急驟層析法純化，並用2 : 1 EtOAc/己烷沖提，生 成標題化合物。 縮寫： DBU =1，8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯

Et3N =三乙基胺 MMPP =單過氧酞酸鎂 THF =四氫呋喃 TMSC1 =三甲基矽烷基氯 i -19 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

Claims (1)

1. 536404 第086107083號專利申請案 漂 γ八以:V 中文申請專利範圍替換本（92年3月）^ _ 六、申請專利範圍 > 1 . 一種治療環加氧酶-2中介疾病之醫藥組合物，該組合物 適於每日口服施藥一次，該組合物包含5至125毫克之3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃酮化合物。 2.根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含5、10、12.5 或25毫克之3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃 酮。 3 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含10至125毫克 之3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃酮。 4.根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含10至75毫克 之3-苯基-4·(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃酮。 5 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含10、25或50 毫克之3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃酮。 6 .根據申請專利範圍第1項之組合物，其包含2 5、5 0或7 5 毫克之3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃酮。 7 ·根據申請專利範圍第1、2、3、4、5或6項之醫藥組合 物，其更進一步包含： (a) 微晶纖維素， (b) 單水乳糖， (c) #至丙基纖維素， (d) 交鏈羧基甲基纖維素鈉， (e) 氧化鐵，及 (f) 硬脂酸鎂；或更進一步包含 (a) 微晶纖維素， (b) 無水乳糖， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 536404 A8 B8 C8 ____ D8 中請專利範圍 (C)交鏈羧基甲基纖維素鈉，及 (d)硬脂酸鎂；或更進一步包含 聚氧化乙烯400 ;或更進一步包含 (a) 山梨糖醇溶液， (b) 聚乙晞咐洛燒酮， (c) 聚氧化乙烯單月桂酸山梨糖醇酐酯，及 (d) 苯甲酸。 8 ·根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係呈每日口 服一次之藥物劑型，用於治療可接受非類固醇性抗發炎 劑治療（發炎疾病。 9 .根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有$、1〇、 12.5或25毫克3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基卜2-(5Η)·呋喃 酮，呈每日口服一次之藥物劑型，用於治療可接受非類 固醇性抗發炎治療之發炎疾病。 10·根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有1〇至丨25 亳克3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）_2-(5Η)-呋喃酮，呈每 曰口服一次之藥物劑型，用於治療可接受非類固醇性抗 發炎劑治療之發炎疾病。 11根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有1 〇至γ 愛克3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基呋喃酮，呈每 日口服一次之藥物劑型，用於治療可接受非類固 發炎劑治療之發炎疾病。 & 12.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有ι〇、 12.5、25或50毫克3-苯基-4_(4_甲磺醯基）苯基卜2，（5扣_ -2- 13. 吱喃酿1，呈每日口服一次之藥物劑型，用於治療可接受 非類固醇性抗發炎劑治療之發炎疾病。 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有1 〇、 12·5、25或50毫克3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）_2-(5Η> 吱喃酮，呈每日口服一次之藥物劑型，用於治療骨關節 炎。 14. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有25、50 或75¾兄3 -私基- 4- (4 -甲續酿基）冬基）-2-(5Η) -唉喃酉同， 呈每日口服一次之藥物劑型，用於治療可接受非類固醇 十生柷發炎劑治療之發炎疾病。 15. 16. 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有25、50 或75亳克3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃酮， 呈每日口服一次之藥物劑型，用於治療類風溼關節炎。 根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其含有5、1 〇、 12· 5或25毫克3-苯基-4-(4-甲磺醯基）苯基）-2-(5Η)-呋喃 酉同’呈每日口服一次之藥物劑型，用於治療非慢性頭 痛、疼痛或腫服。 -3-