TW530060B

TW530060B - Thienoisoxazolyl- and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists

Info

Publication number: TW530060B
Application number: TW089118850A
Authority: TW
Inventors: David M Fink; Brian S Freed; Nicholas J Hrib; Jr Raymond W Kosley; George Everett Lee
Original assignee: Aventis Pharma Inc
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 2000-09-14
Publication date: 2003-05-01
Also published as: DK1216250T3; PT1216250E; DE60006699D1; HRP20020220A2; ZA200201762B; NO20021251L; PL354515A1; HUP0203526A2; HUP0203526A3; AU7577400A; JP2003509432A; CY1101692T1; KR20020027647A; MXPA02002695A; EP1216250A1; EA200200355A1; CZ2002897A3; NO20021251D0; ES2209995T3; WO2001019833A1

Description

530060 A7 B7 五、發明説明< ) 發明之範圍本發明包含有用以作爲供治療藉由拮抗D 4受體刺激作用而治療之病況，例如注意力缺乏性過動症，強迫症及精神病等之醫療劑之式I化合物。中間體，化合物之製法及化合物之用法亦予申請專利。發明之背景較新之分子生物科學業已經由受體亞型之離析及選殖而新洞察出中樞神經系統疾病之機轉，放，雖然稍早之功能硏究僅區分兩種多巴胺受體亞型，而至今則已鑑定出五種不同之亞型，多巴胺D 4受體首先於1 9 9 1年由Van Tol，Seeman，Civelli等人選殖，且顯示位在腦之邊緣區域，亦即與認知及情緒行爲有關之區域（Van Tol，H.H. M.， Bunzow，J. R.，； Guan，H-C·; Sunahara, R. K.; P. Seeman， Niznik, H. B.; Civelli,〇·； Cloning of the gene for a human dopamine D4 receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nature 1991， 350,610.)° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D 4受體亦位在扮演認知及執行功能之額皮質上，此外，已有報告指出D4拮抗劑NGD - 9 4 一 1導致齧齒動物被動逃避試驗中執行記憶力之改良且於空間性水迷宮任務中改善執行力（Tallman，J. NGD-94-1; A Specific Dopamine D4 Antagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicine. Goldstein, D. S .; Eisenhofer, G.; McCarty, R·，Eds·; Academic Press: New York,1997 )，此化合物於這本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4 - 530060 A7 B7 五、發明説明矣些分析中之效應乃與皮質，海馬及視丘中D 4受體之解剖位置一致。請先閱讀背之注意事項使用多態性之遺傳連鎖及關聯硏究業已進行以洞察此受體於疾病中之可能角色，已有報告指出，七種重覆單位之重覆多態性與具有高度共同病態之許多臨床病況諸如注意力缺乏性過動症及強迫症-抽搐之間具有正面關聯（ Cruz. C. et a 1., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1 997, 23 1, 1. Van Tol, Η. H. M.( 1 995) Clin Neuropharmacol. 18: S 1 43 - 1 5 3 )。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製人類多巴胺D 4受體中最顯著多態性之一爲在第三細胞質環內之不定數之48b p銜接重覆。具有2 - 1 0個銜接重覆單位之個體業已鑑定出，有趣的是，此多態性似乎爲靈長類專一性而尙未於齧齒動物中觀察到，表示此些多態性爲進化至最近之結果。（Asghari，V.et al.，Dopamine D4 receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes( 1 994) Mol. Pharm. 46:3 64-373 )。含七個重覆單位之人類D 4受體乃具有許多單一特徵而能使其與其它D 4多態性區分’此D 4 · 7變異體對內生性配位體多巴胺之效價比D 4 · 2變異體者低二至三倍（ EC5〇E4〇nN^"il5nM)。然而，此較低親和力之功能性關聯問題則當未解決。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-5 - 530060 A7 B7 五、發明説明$ ) 注意力缺乏性過動症（其後稱爲A D H D ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 注意力缺乏性過動症（ADHD)爲影響3 — 5%學齡兒里之疾病。其爲筒度普及性’造成兒童精神病人口之接近5 0%，此疾病亦可持續至成年期，影響1 一 3%之成年人，A D H D之診斷以三種基本標準爲中心；注意力不足，過動及衝動。約5 0 — 7 0%經診斷爲ADHD之學齡兒童到青少年中期仍持續顯現症狀，而幾乎有三分之一則到成年期仍顯現病症之一些徵象。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製多巴胺D 4受體基因多態性已顯現與A D H D有關，受 A D H D所苦之病患具有顯著增加之D 4受體7倍重覆形式 (爲靈長類所單一之變異體）之普及率。（LaHoste，G. J.; Swanson, J. M.; Wigal, S. B.; Glabe, C.; Wigal, T.; King, N.; Kennedy, J. L.; Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder, Mol. Psychiatry 1 996，1,121)有趣的是，過量之D4 · 7等位基因亦與“尋鮮”之人格特色有關；在此規模下，得分高於平均分之個體則有衝動，試探，浮躁，易激，急性子及慣於浪費等特徵。（Ebstein, R. P. et al.; Dopamine D4 receptor (D4DR)exon III polymorphism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1 996, 12， 78 and Benjamin， J. et al.; Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking. Nature Genetics. 1 9 9 6,1 2.8 1 ) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-6 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明4 ) D 4受體之此變異體對多巴胺具有調節不良之反應’可能是此受體之功能增加，（Van Το1· Η. Η· M·; Wu’ C：· M·;

Guan，Η-C.; Ohara，K.，Bunzow，J. R.; Civelli，〇·，Kennedy， J.; Seeman, P.; Niznik, Η. B.; Jovanovic, V.; Multiple dopamine D 4 receptor variants in the human population. Nature 1 992, 352, 149. B ) Van Tol, Η. Η. M.； Structural and Functional characteristics of the Dopamine D4 Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical

Medicine. Goldstein, D. S.; Eisenhofer, G.; McCarty, R., Eds.; Academic Press: New York，1997)。因此’适些資料顯示D 4拮抗劑可能有效以治療A D H D而無現今藥物醫療所見之副作用傾向。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A D H D病患亦具有顯著增加之行爲病症及對向性反抗病症之罹患率，行爲病症爲此病症之病患顯現重覆且持久之行爲型式，此行爲侵犯他之之基本權利或違背成年人之社會基準或規則，這些行爲隸屬於四種主要之組群：對其它人或動物導致或脅迫身體傷害之攻擊性行爲，導致財產損失或破壞之非攻擊性行爲，狡滑或竊盜，及嚴重之違反規則，對向性反抗病症爲此病症之病患顯現行爲病症中所觀察到之一些行爲型式（例如對權威人物不服從及反對 )，然而不包括較嚴重形式之持久行爲型式，亦即侵犯他之之基本權利或違背適齡者之社會基準或規則。雖然 A D H D兒童常顯現可能爲分裂性之過動及衝動行爲，但此行爲本身不會違背社會基準，因此一般不符合行爲病症本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-7 - 530060 A7 B7 五、發明説明$ ) 之標準。尙無有關這些病況之基因頻率之特定資料可得，其對可用之藥劑醫療較具抗性。如果D 4神經傳導之異常涉及A D H D之發病因，則D 4異常似乎亦於這些病況中佔有地位。強迫症（其後稱之爲〇C D ) 強迫症爲以存在一再發生之思想及幻想（強迫觀念）及重覆衝動或行爲（強制行爲）爲特徵而病患承認是病態且感覺強烈內在反抗感之一種精神神經病。在美國經估計有四百萬病患受〇C D所苦；然而，不到一半的人經過診斷及治療。多巴胺D 4受體基因之相同之七重覆變異體已發現能增力口強迫症加上抽搐之病患之普及率（Cruz, C. et al.， Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1 997，231，1. Van Tol, Η. H. M.( 1 995)Clin Neuropharmacol. 18: S143-153 )。亦已有報告指出，〇CD加上抽搐之青春期男女比無抽搐者較易顯現暴戾且攻擊性強迫觀念（Cruz，C. et al.， Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D4 receptor gene in patients with obsessi ve-compulisive disorder with tics. Neurosci. Lett. 1 997, 23 1，1. Van Tol，Η. Η. Μ·(1 995) Clin Neuropharmacol. 18: S 1 43 - 1 5 3) 。如前所述，此D 4變異體已顯示對多巴胺具有調節不良之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-8 - 請先閱讀背面之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明$ ) 反應，故〇C D亦可能爲與D 4受體處之功能增加相關之病症’其將對選擇性D 4拮抗劑之治療有反應。精神分裂症精神分裂症爲經估計影響世界人口 1 %之嚴重精神病，此疾病具有可能因多巴胺激導性神經系統經由原子性，代謝性及遺傳性異常之難以了解之交互反應而導致分裂之不確定性病理生理學，精神分裂症病患受到廣泛分類爲積極性，消極性或認知性之精神病症狀所苦。積極性症狀包括妄想，幻覺，非理性恐懼，及思想錯亂，消極性或不足性症狀包括從社會退縮，角色運行力減弱，減弱或不適當之性情，窮於言詞，顯著缺乏進取心或活力及不能感受愉悅。認知性症狀包括注意力，言詞流暢度，回憶力或執行功能之減弱。從1 9 5 0年代發現氯丙嗪之臨床抗精神病效力開始，中樞多巴胺受體之藥學掊抗作用乃爲供治療精神分裂症之唯一經認證之方法，此乃經由具有不同化學結構之許多製劑已發現能共享多巴胺D 4受體拮抗作用之特性且具有臨床優勢而證實。近來使用分子生物學技術已發現兩種多巴胺受體族，亦即多巴胺〇1族（〇1及〇5受體亞型）及多巴胺D2族（ D2，D3及D4受體亞型），所有臨床上有效之抗精神病劑已顯示能以各種不同之親和力結合至這些受體亞型上（ Corbett, R. et al ·，1 9 9 7; lloperidone: Preclinical Profile and early clinical evaluation. CNS Drugs Reviews 3(2):120-147 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-9 - 請先閱讀背之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明f ) 。有許多新近所介紹之具有降低錐體外副作用傾向之抗精神病藥物已顯示當與多巴胺D 2受體亞型相比之下，對多巴胺D 4受體亞型具有較大之親和力，此種與D 2受體相比之下，對D 4受體具有較大親和力之現象可能爲這些藥物比傳統典型之抗精神病藥物具有較大功效及較小副作用傾向之原因。（Seeman，P·，Corbett, R. and Van Tol Η. Η. M.( 1 997) Atypical neuroleptics have low affinity for dopamine D2 receptors or are selective for D4 receptors. Neuropsychopharmacology 16(2): 93-135)。因此，具選擇性 D 4親和力之化合物可具有對抗精神分裂症之功效而不會導致與D 2受體之阻礙有關之副作用。物質濫用/物質成癮重覆投服精神刺激劑諸如d -安非它命予齧齒動物將使行爲諸如行動力產生進行性且持久性之增加，此現象已知爲“行爲致敏作用”或“逆耐性”，此對精神刺激劑之持久過敏性亦於人類中觀察到且被視爲是構成藥癮之基礎。（Robinson，T. E. And Berridge，K. C. 1 993 The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction Brain Research Reviews 18: 247-291)。中緣性多巴胺系統在藥癮之發展上扮演不可缺之角色。對安非它命之行爲致敏作用之發展乃被視爲能反應因首先暴露至精神刺激劑上所誘發之神經適應性生化及基因組反應，突觸後之神經成形作用將導致多巴胺受體數目及敏感性之改變’多巴胺D 2受本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-10 - 請先閱讀背面之注意事項 I· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明彡) 體族（D 2，D 3及D 4受體亞型）之功能均經由安非它命之投服而改變’將選擇性多巴胺D 4受體拮抗劑長期投服予齧齒動物經證實能中止因d -安非它命之投服所致之行爲致敏作用之發展，由此可知選擇性多巴胺D 4拮抗劑可具有治療藥物濫用之功效，（Feldpausch D. L et al.，1 998 The role of Dopamine D4 receptor in the induction of behavioral sensitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adaptations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266: 497-508 ) o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D 4受體於物質濫用及物質成癮中之角色乃藉由鴉片濫用者及可能由酒精濫用者中D 4外顯子3多態性中存在過量之長等位基因（主要爲7 -重覆體）之報導而支撐， (Ebstein RP，Belmaker RH. 1 997 Saga of an adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D4 receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism. Mol Psychiatr 2: 381-4; Kotler M, Cohen H, Segman R, et al. 1997 Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psychiatr 2:251-4; Mel H, Horowitz R, Ohel N, et al. 1 998 Additional evidence for an association between the dopamine D4 receptor(D4DR) exon III seven-repeat allene and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3:473-81)。D 4 外顯子 3 多態性中之長等位基因亦可能與戒煙之困難度增加有關’其可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-11 - 530060 A7 B7 五、發明説明請先閱讀背面意事項再填寫本頁能與尼古丁癮相關，（Shields PG，Lerman C，Audrain J，et al. 1 9 9 8 Dopamine D4 receptors and the risk of cigarette smoking in African-Americans and Caucasians. Cancer Epidemiology， Biomarkers & Prevention 7:453-8) 0 帕金森氏症/帕金森狀態帕金森氏症爲以震顫，僵硬，及運動徐緩爲特徵之進行性運動病症。其它表面包括抑鬱，疾呆（尤其於前進性疾病中），及精神病（尤其爲多巴胺激導性療法之倂發症 )’帕金森氏症影嚮人口之約0 · 1%，通常於5 0歲以後開始，主要之病理學爲喪失黑質中緻密區之多巴胺激導性神經元，主要治療法爲投服多巴胺光質或激動劑，但彼等不完全有效且伴隨副作用包括運動困難，精神病，及低血壓，抗膽鹼激導性藥物偶而使用，但效力有限且耐受性差。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製傳統之抗精神病藥物（精神抑制藥）可阻斷多巴胺D 2 受體且通常以相當於其D 2 -阻斷效價之劑量依賴性方式產生巴金森氏症之症狀“巴金林狀態”。多巴胺之合成乃於D 4暈倒鼷鼠體內之背部紋狀體中增加。（Rubinstein Μ，Phillips TJ，Bunzow，JR，et al. 1997 Mice lacking dopamine D4 receptors are supersensitive to ethanol， cocaine，and methamphetamine. Cell 90:991-1001)。由此可知 D 4拮抗劑可能具有治療帕金森氏症，包括治療原發性症狀及治療標準多巴胺激導性療法所致之精神病學及運動副作本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-12 - 530060 A7 B7 五、發明説明彳0 ) 用之功效。某些硏究提出，非典型抗精神病性氯氮平（clozapine )之優點爲其不僅供治療左旋多巴誘導性精神病，亦可供治療帕金森症狀本身’尤其是震顚，這些發現可由Factor 及 Fnedman(Factor SA，Friedman JH. 1997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12:483-96.)中回顧。氯氮平除了顯著之 D4阻斷作用外，亦於其它多數受體處，主要爲血淸素5 -T Η 2及乙醯膽鹼毒覃鹼處具有效力，不像抗膽鹼激導性效應可說明氯氮平之效力，抗膽鹼激導性非反應劑亦戲劇性地對氯氮平有反應，雖然其可能有一部分係由於5 - ΗΤ2 拮抗作用；然而當氯氮平被歐氮平（olanzapine )這種有效之5-HT2拮抗劑（雖然比氯氮平具有更大之D2多巴胺親和力）置換時，則在具有帕金森氏症之病患之硏究中顯示與帕金森症狀之增加有關。（Fnedman JH，Goldstein S， Jacques C. 1 9 9 8 Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable parkinson’s disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol 2 1:28 5 -8) 〇與使用左旋多巴有關之運動困難及肌緊張不足亦已有報告指出可以氯氮平來改善。（Factor SA，Friedman JH. 1 997 The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 1 2:483 -96) o 更進一步支持D 4受體於帕金森氏症中之可能角色係源自於報告中指出巴金森氏症中D 4外顯子3多態性之長（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 請先閲讀背意事項 I· 士 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 Α7 Β7 五、發明説明（Μ ) 請先閱讀背 ιέ 之注意事項再填寫本頁 >6個重覆體）等位基因之發生率增加。（Ricketts MH， Hamer RM, Manowitz P, et al. 1 998 Association of long variants of the dopamine D4 receptor exon 3 repeat poly morphism with Parkinsons-disease. Clinical Genetics 54:33-8)。遲發性運動困難（其後稱之爲T D ) 遲發性運動困難爲一種運動病症，其包含舌頭，顎或四肢之不自覺舞蹈病狀，痙病狀，或有節律性之運動，其發展係由於精神抑制藥（通常爲長期）投服之結果且即使這些藥物停用後通常仍持續發展。接受長期精神抑制藥治療之病患之精神抑制藥誘導性遲發性運動困難之總普及率經估計爲 2 0 — 3 0 % (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth edition. Washington, DC，American Psychiatric Association, 1 994)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製已有報告指出D 4受體之濃度於某些精神分裂症患者（通常以傳統之精神抑制藥長期治療）死後之硏究中增加。 (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, et al. 1 998 Direct determination of dopamine D4 receptors in normal and schizophrenic postmortem brain tissue: A(3H) NGD-94-1 study. Mol Psychiatr 3:5 2 8 -3 3; Seeman P，Guan HC, Van Tol HH. 1 995 Schizophrenia: elevation of dopamine D^like sites, using [3H]nemonapride and [125I] epidepride. Eur J Pharmacol 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-14 - 530060 A7 B7 五、發明説明（I2 ) 2 8 6: R3-5)。動物及人類雙重硏究中，D 2受體之調節已於精神抑制藥氟哌啶醇（hal〇pend〇l )之長期投服中得見 (Schroder J, Silvestri S，Bubeck B，e t al. 1 99 8 D 2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizophrenia: a follow-up study with l23I-iodobenzamide single photon emission computed tomography in the drug-naive state and after neuroleptic treatment. Biol Psychiatry 43: 660-5) 0 這些藥物之使用亦可能負責D 4受體之調節。 T D之改善已因使用氯氮平這種具有顯著D 4拮抗作用之藥物而得見（Bassitt DP，Louza-Neto MR· 1 998 Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Archives of Psvchiatrv & Clinical Neuroscience 248:209- 1 1 )。雖然氯氮平具有其它藥學作用，主要爲 5 HT2受體阻斷作用，但5 HT2/D2受體拮抗劑諸如利司哌同（risperidone )或歐氮平（olanzapine )等對 T · D .之效應則至今尙未確立，可以確定的是，長期之 D 4阻斷作用亦可能導致遲發性運動困難，然而此倂發症在以氯氮平治療之病患身上極罕見。杜萊德症候群（其後稱之爲T S ) 杜萊德症候群爲一種顯現運動及聲音抽搐之病症’普及率約0 · 5% (最常發生於青春期），其在具ADHD 及/或〇C D之病患，及具這些病況之病患之家族成員中本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-15 - 請閲背面冬 ί 事項再寫本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（13 ) 所發生之頻率更高。A D H D病患之刺激性藥物之使用（其可增加突解多巴胺之濃度）及與抽搐且可能與T S之罹患率增加有關（Erenberg G. Cruse RP，Rothner AD 1 98 5 Gille de la Tourette’s syndrome: Effects of stimulant drugs. Neurology 3 5:1 346-8)。D 4 · 7等位基因增加T S罹患率已予報導（Grice DE，Leckman JF，Pauls DL，et al. 1996 Linkage disequilibrium between an allele at the dopamine D4 receptor locus and Tourette syndrome, by the transmission-disequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59: 644-5 2)。而氟哌啶醇（D 2 / D 4多巴胺拮抗劑）則有效以控制抽搐。發明之略要說明根據本發明之一觀點，其係提供式I化合物：

或其製藥學上可接受性鹽或立體異構體，其中 X爲N ( C Η 3 )或〇；

Ri爲〇Η或Ci — 6院氧基； Κ·2爲Η或Cl 一 6院基； R3 爲（CH2)nQ，CH2CH(〇H)Q，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）-16 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

530060 A7 B7 五、發明説明（14 C Η C Η

Q 4一四氫萘基，茚滿基，或金剛烷基，其中 Q爲噻吩基，苯基，呋喃基，萘基，吡啶基吲唑基，環己基，1 Η -吡唑並〔4，3 2—甲二氧基苯基，環 -c〕吡啶基；且，吲哚基己烯基， Q乃任經一或二個各自由鹵基，Ci — 6烷基院氧基，羥基，S (〇）2NH2，三氟甲基，或擇定之取代基所取代，且 η爲1或2 ; R4爲Η或Ci- 6烷基；或者 R3&r4，與r3及R4所接合之氮原子共同

C 氰基中所請閲讀背意事項再 4 一二氧雜一 8 -偶氮—螺〔4 形成1，癸基，哌嗉基，嗎啉基，哌啶基，吡咯啶基，偶氮肯基（azocanyl ) ，1 ， 2 ’ 3 ，4 一四氫異喹啉基，1 ，2 ，3 ，4 —四氫一冷一咔啉基，4，5 ，6，7 -四氫噻吩基〔3 ，2 — c〕吡啶基，或8 -氮雜—二環〔3 · 2 · 1〕辛烷，每一者

乃經鹵基，C i — 6烷基，C 1 - 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇H ，CN ，〇一苯基或（CH 院氧基》C (〇）苯基， 2 ) m Z所單或各自雙取代 Z爲苯並異噁唑基，吲唑基，苯並異噻唑基，苯並噻吩基，嘧啶基，吡啶基，1 ，2 -甲二氧基苯基，或苯基，且 Z ， C Η

自由鹵基’ C 〇Η)苯基或〇一苯基乃任經一或二個各 1 - 6

烷基，C 1 一烷氧基，羥基，三氟甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）-17- 530060 A7 --^___Ξ__ 五、發明説明（15 ) ’ S ( 〇 ) 2 N Η 2，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 m爲〇或1 ; 惟當R ^爲〇Η，R 2爲Η時； (1) R4 爲 Η，且 R3 爲（CH2) nQ，其中 η 爲 1 或2時’則Q不可爲D引晚基或苯基；或 (2 ) R 3及R 4形成經（C Η 2 ) m Ζ取代之哌嗪基，當m爲1時，則z不可爲苯基。本發明之另一觀點係提供製藥學組成物，其包含有效拮抗D 4受體刺激之量之式I化合物，及製藥學上可接受性載體，本發明之尙另一觀點係提供使用式I化合物作爲D 4受體拮抗劑以供治療因D 4受體之抑制作用所促成之醫學病況之用途，這些病況包含（例如）注意力缺乏性過動症，強迫症，精神病，物質濫用，物質成癮，帕金森氏症，帕金森狀態，遲發性運動困難，杜萊德症候群，行爲病症，及對向性反抗病症。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之更進一步觀點係提供式I I化合物中間體及其製法： γ

其製藥學上可接受性鹽或立體異構體，其中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-18 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) X爲N ( C Η 3 )或〇；

Ri爲〇11或（：1-6烷氧基；

Rs爲Η或C 1-6院基； R3 爲（CH2) n Q ，C Η 2 C H (OH) Q ， CH (CH3) Q，1 ，2 ，3，4 一四氫萘基，茚滿基，或金剛烷基，其中 Q爲噻吩基，苯基，呋喃基，萘基，吡啶基，吲哚基 ’吲唑基，環己基，1 ，2 —甲二氧基苯基，環己烯基， 1 Η —吡唑並〔4 ，3 — c〕吼啶基；且 Q乃任經一或二個各自由鹵基，Ci-6烷基，Ci-6 烷氧基，羥基，S (〇）2NH2，三氟甲基，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 η爲1或2 ; R4爲H.Ci — 6烷基；或者 R3及R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成丄， 4 一二氧雜—8 —偶氮一螺〔4，5〕癸基，哌π秦基， ^ 嗎啉基，哌B定基，吡略D定基，偶氮肯基（a ζ 〇 c a n y 1 )，丄， 2 ，3 ，4 一四氣異d奎琳基’ 1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 一四氮〜 —咔啉基，4，5，6，7 —四氫噻吩基〔3 ，c〕吡啶基，或8 —氮雜一二環〔3 · 2 · 1〕辛烷，铤乃經鹵基，Cl-6院基’ Cl-6院氧基’ C (〇)苯，〇H , CN，〇一苯基或（CH2) mZ所單或各自隹隹^ β聋取代 Ζ爲苯並異噁唑基’吲唑基，苯並異噻唑基，贫、本紙張尺度適用中國國家標準「CNS ) Α4規格（2ΐ〇χ297公釐)~-19- ' (請先閱讀背面之注意事項再_馬本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明纟7 ) 吩基’嘧啶基，吡啶基，，且 2 -甲氧基苯基，或苯基 CH(0H)苯基或0—苯基乃任經—或二個各自由鹵基，Ci-6烷基，Cl-e烷氧基，羥基，三氟甲基，s (〇）2 N Η 2，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 m爲〇或1 ;

Z 蜜m詳細說明本文中所用之名稱具有下列之定義： a ) “製藥學上可接受性鹽”意指患之治療相容之酸加成鹽或鹼性加成鹽^ “製藥學上可接受性酸加成鹽”爲體所代表之鹼化合物之無毒性有機或無成適當鹽之無機酸實例包括氫氯酸，氫及酸金屬鹽諸如正鱗酸一氣鈉及硫酸氫可與所欲使用之病

請先閱讀背 δ 5 I 項

頁之有機酸實例包括一 -及三元竣經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，，經基馬來酸，苯甲酸，經基苯甲酸，水楊酸苯氧基苯甲酸，對位一甲諸如甲磺酸，萘磺酸，及2 -羥基乙磺鹽可予形成，此些鹽可以水合，溶劑化存在，通常，這些化合物之酸加成鹽更同之親水性有機溶劑中，此外，與其游式I或機酸加溴酸，鉀，可酸。此，琥珀抗壞血苯乙酸苯磺酸酸等一或實質易溶於離鹼形任何其中間成鹽。可形硫酸及磷酸形成適當鹽酸之實例爲酸，戊二酸酸，馬來酸，肉桂酸，，及磺酸類元或二元酸無水之形式水及各種不式相比之下本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-20 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（is ) ，酸加成鹽通常證實具有較高之熔點（ “製藥學上可接受性鹽性加成鹽合物或任何其中間體之無毒性有機或例爲鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物諸如錶或鎖等；氨，及脂族，脂运族’或，三甲胺及皮考啉等。適當鹽之選擇已知。 b ) “立體異構體”係指個別分間定位不同之所有異構體之一般稱謂 (對映體），幾何（順式/反式）異個之手性中心且彼此不爲鏡像之化合異構體）。 c )本文所用之“烷基”乃意指基中之碳量所特定之分支或直鏈烷基

價）烴基團，例如C 1 - 院基意指一 ”乃意指式（I )化無機鹼性加成鹽。實氫氧化鈉，鉀，鈣，芳族有機胺諸如甲胺標準則由熟知技藝者子僅有在其原子之空，其包括鏡像異構體構體，及具有大於一物之異構體（非對映適於公式所用並由烷 (單價）或烷撐（二 > 二，三，四，五或請閎讀背 ιδ 之注意事項

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六個碳之分支或直鏈烷基或烷撐，此乃看情況而定，或爲其任何範圍例如，但不限定於C i — 2，C i 一 3，C i 一 4 ，Cl — 5，C2 — 3，C 2 — 4 , C 2 — 5 1 C2 — 6’ C 3 — 4 ’ C 3 — 5，C 3 — 6，C 4 ~ 5，C 4 — 6，C5 — 6 等。 d ) “病患”乃意指溫血動物，諸如鼠’鼷鼠，狗，貓，天竺鼠，及靈長類諸如人類。 e ) “治療”乃意指減輕症狀，以暫時或永久爲根據地消除症狀之起因，或避免或減緩所列舉之病症或病況之症狀之出現。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-21 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（I9 ) f ) “有效醫療量”乃意指有效以治療所列病症或病況之化合物之量。 g ) “製藥學上可接受性載體”爲可與有效成分混合以令製藥學組成物，亦即可供投服予病患之劑型之形成之無毒性溶劑，分散劑，賦形劑，輻劑或其它物料。此載體之一實例爲常用以供非經腸部投服之製藥學上可接受性油〇 h ) “精神病”乃意指病患遭受到以人格之精神錯亂及喪失與現實接觸，同時伴隨妄想，幻覺式錯覺爲特徵之器質及/或情緒起源之主要精神病症，精神病之代表性實例包括精神分裂症，精神分裂形病症，分裂情感型病症，妄想症，短暫性精神病症，共有性精神病症，非另特定之精神病症及物質誘導性精神病症參見Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Association，其乃倂入本文中以供參考。 1 ) “注意力缺乏/過動症”或“ A D H D ”意指這些病況在可比較之發展程度下，病患所顯現之不注意力及 /或過動衝動之持久型式比個體所一般觀察到者更爲頻繁及嚴重，其包括ADHD結合型，ADHD顯著不注意型，及ADHD顯著過動一衝動型。 j ) “行爲病症”乃意指此病症之病患乃顯現重覆且持久之行爲型式，此行爲侵犯他人之基本權利或違背成年人之社會基準或規則，這些行爲隸屬於四種主要之組群：對其它人或動物導致或脅迫身體傷害之攻擊性行爲，導致本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐）-22 - 請先閲讀背 5 意事項再頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 Α7 Β7 五、發明説明釦）財產損失或破壞之非攻擊性行爲，狡滑或竊盜，及嚴重之違反規則。請閱讀背面之注意事項 k ) “對向性反抗病症”意指此病症之病患顯現行爲病症中所觀察到之一些行爲型式（例如對權威人物不服從及反對），然而不包括較嚴重形式之持久行爲型式，亦即侵犯他人之基本權利或違背適齡者之社會基準或規則。 1 ) “強迫症”或“〇C D ”意指此病況之病患顯現反覆之強迫觀念或強迫行爲，其嚴重到足以耗時（亦即一天耗費一小時以上）或導致顯著痛苦或明顯傷害，強迫觀念爲會感受爲強制性且不適當且會導致顯著焦慮或痛苦之持久性槪念，想法，衝動，或映像，強迫行爲爲重覆行爲 (例如洗手，整理，檢查）或精神行動（例如禱告，計數，重覆默默講話），其目的係避免或降低焦慮及痛苦，而非提供愉悅或滿足。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m ) “物質成癮”意指此病況之病患顯現物質使用之適應不良型式，導致臨床顯著之傷害或痛苦。此乃重覆性自我投服之型式，其通常導致耐藥性，脫癮性，及強迫性服藥。 η ) “物質濫用”乃意指此病況之病患顯現物質使用之適應不良型式，其係因與物質之重覆使用有關之反覆及顯著不利之結果而顯現。其可能重覆不能滿足主要角色之約束，重覆使用在身體上危險性，多重法律問題’及反覆社會及人與人之間問題之狀況下，不似物質成癮之標準’ 物質濫用之標準不包括耐藥性，脫癮性，或強迫使用之型本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-23 - 530060 A7 __ B7 一 _ ____ 五、發明説明0 ) @ ’取而代之僅包括重覆使用之有害結果。 0 ) “帕金森氏症”意指以震顫，僵硬，運動徐緩及姿勢不穩定爲特徵之緩慢進行性神經學病況。其它表現包括抑鬱及痴呆。 P ) “帕金森狀態”意指此病況之病患顯現帕金森現象或症狀（亦即震顫，肌肉僵硬，或運動不能），其發展係與精神抑制藥物之使用有關。 Q ) “精神抑制藥-誘導性遲發性運動困難”意指以舌頭’顎，軀幹，或四肢之不自覺運動爲特徵之病症，其發展係與精神抑制藥物之使用有關，此不自覺運動可爲舞蹈病狀，痙病狀或有節律性。 ^ ) “杜萊德症候群”意指顯現運動及聲音抽搐之病況’（抽搐爲一種突然，快速，反覆，非節律性，印板之運動或發聲），此障礙導致在社會，職業，或其它重要執行官能之區域產生顯著之痛苦或明顯之傷害。此病之發作在十八歲以前，且其障礙並非由於物質之生理學效應或一般醫學病況。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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S

F Γ B 除及定指有另非素鹵或基鹵 C 匕曰 rf 意團基之列下指意醯磺基芳

-ΑΓ OMSNO 基硝素鹵由多更或 1 經任爲 Γ A 中其 C 或烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇>< 297公釐）-24 - 530060 A7 ----- B7 ---------------------- 五、發明説明妓）基中所擇定之取代基取代之苯基。“ Brosyl，，意指其中 A r爲對位—溴基苯之基團，“ Nosyl ”意指其中a r爲對位一硝基苯之基團，“ Tosyl ”意指其中A r爲對位-甲苯之基團。 “烷基磺醯”意指下列之基團；〇

II

1—R 〇其中R爲Ci—C6烷基，“ Mesyl ”意指其中R爲 C Η 3之基團。 u ) “磺酸酯”意指下列之基團；〇

一 II —0-S—R II 〇其中R爲Ci— C6院基或任經一或更多由鹵素，硝基，或C i 一 C 6烷基中所擇定之取代基取代之苯基，“磺酸酯”之實例爲溴苯磺酸酯，硝苯磺酸酯，甲苯磺酸酯及甲磺酸酯。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 v ) “相似之合成”爲用以說明數十至數百萬化合物於溶液中或於固相上之同時合成法之名稱，將此方法與系列技術區分之主要特徵爲其不使用混合物。本文中用以說明特定化學部分之名稱係以下頁所示之相關化學圖予以定義：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇x297公釐）-25 - 530060 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-26 - 530060 A7 B7 五、發明説明如）本發明之特定具體實施例爲表1中所示之彼些式I化合物。本發明之理想具體實施例爲其中R 3爲（C Η 2 ) n Q ’ CH2CH (〇H) Q ’ CH (CH3) Q ，節滿基，金剛烷基，或1 ，2 ，3 ，4 —四氫萘基，其中Q爲噻吩基，吡啶基’苯基，呋喃基，萘基，環己基，或苯並咪唑基 ’；或者Rs及R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成 _啶基，哌嗪基，1 ，2 ，3 ，4 一四氫異喹啉基，1 ， 2 ，3 ，4 一四氫一 /3 —咔啉基，4 ，5 ，6 ，7—四氫噻吩並〔3，2 - c〕吡啶基，及8 -氮雜—二環〔 3 · 2 · 1〕辛烷之式I化合物。本發明更理想之具體實施例爲其中111爲〇？1 ; R2爲 Η ’ R3爲（CH2) nQ ’其中η爲1或Q爲嚷吩基或口比啶基；或者R3及R4，與R3及1^4所接合之氮原子共同形成哌啶基之式I化合物。本發明最理想之具體實施例爲能顯現增強D 4效力之表 1中所示之彼些式I化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式I及I I化合物之酸加成鹽最適於由製藥學上可接受性酸中形成者，且包括（例如）以無機酸例如氫氯酸，硫酸或磷酸等，及以有機酸例如琥珀酸，馬來酸，乙酸或富馬酸等形成者，其它非製藥學上可接受性鹽例如單酸鹽，可用以（例如）供實驗室用途中或式I化合物之離析，或供接續轉換成製藥學上可接受性酸加成鹽。亦包括於本發明範圍中者爲本發明之溶劑化物及水合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-27 - 530060 A7 ________B7_ 五、發明説明鲊）將既定化合物鹽轉換成期望化合物鹽之作用係藉應用標準之技術而達成，其係將既定鹽之水性溶液以鹼例如碳酸鈉或氫氧化鉀之溶液處理以釋出游離鹼，而後萃取至適當溶劑諸如乙醚中，繼而將游離鹼由水性部分中分離出，乾燥，再以必要之酸處理，即得期望之鹽。本發明化合物可藉類似於技藝中已知之方法製得，反應圖 I ，I I及I I I說明式I化合物合成法。請先閱讀背面之注意事項頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-28 - 530060 A7 B7 五、發明説明会6

反應圖I X, S 2 〇 +

X2 〇、 *R

步驟A

步驟E Q X,

步驟B

X

步驟D

X

步驟c NH^CH 6 Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 =鹵基，最好爲Br ;X2=Br ，Cl或I ’最好爲C 1 ; X = 〇，N(CH3) iR-Ci—Ce 烷基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-29 - 530060 A7 B7 五、發明説明θ )

反應圖I I

F

步驟F 丫~0" 、、0

步驟J R 15

請先閱讀背面 5 % 事項頁

1a

步驟K °〇K^NR3R4 X = 0 5 N (CH3) ;Y=4 — CH3，3—N〇2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ;6 烷氧基；烷基；R3 二（ CH2) nQ，C H 2 C H (OH) Q，C H ( C H 3 ) Q，

1 ，2 ，3 ，4 —四氫萘基，茚滿基，或金剛烷基，；Q 爲噻吩基，苯基，咲喃基，萘基，吡啶基，吲哚基，吲口坐基，環己基，1 ，2 -甲二氧基苯基，環己烯基，苯並咪唑基，1 Η -吡唑並〔4，3 — c〕吡啶基；且Q乃任經一或二個各自由鹵基，Ci — 6烷基，Ci-6烷氧基，羥基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-30 - 530060 A7 --------B7 五、發明説明鲊） s (ο) 2NH2 ,二氟甲基，或氰基中所擇定之取所取代且11爲1或2;114二11或（：1 — 6烷基；或寄尺^ ，與R3&R4所接合之氮原子共同形成丄，$〜呃喷一四氮異鸣神 4 ， r D 5 6 , 木隹8 一偶氮螺〔4，5〕癸基，哌嗪基，嗎啉基，基’吡咯啶基，偶氮肯基，1 ，2，3，4 基，1 ，2 ，3 ,4 —四氫一々一咔啉基， 7 —四氫噻吩基〔3 ，2 — c〕吡啶基，或8〜氮雜〜〔3.2.1〕辛烷，每一者可經鹵基，（：1_6烷基〜

Ci-6烷氧基，C (〇）苯基，〇H，CN ，〇〜〜 (CH2) mZ所單或各自雙取代；z爲苯並異噁唑=基唑基，苯並異噻唑基，苯並噻吩基，嘧啶基， ’ ^ G哫基， ’ 2 —甲二氧基苯基，或苯基；r5=CH3，r l P' ，對位一溴基苯，對位-硝基苯，或對位一甲_苯，CH (OH)苯基或〇一苯基乃任經一或二個各且基’ Cl — 6院基，Cl-6院氧基，經基，三氟申基

s (〇）2 N Η 2，或氰基中所擇定之取代基所取代爲0或1。 ’I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-31 - 530060 A7 B7 五、發明説明钞）

反應圖I I I

(請先閲讀背面之注意事項再本頁) 、v'tv 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X — 0 j N (CH3) ; X3 =鹵基，對位一甲苯石黄醯氧基，3 -硝基苯磺醯氧基；1^2 = 11或（：1-6烷基；R3 二（CH2)nQ，CH2CH(〇H)Q， CH (CH3) Q，1，2，3，4 一四氫萘基，茚滿基，或金剛烷基，；Q爲噻吩基，苯基，呋喃基，萘基，吡D定基，吲哚基，吲唑基，環己基，1 ，2 —甲二氧基苯基’ 環己烯基，苯並咪唑基，1 Η —吡唑並〔4，3 — c〕D比啶基；且Q乃任經一或二個各自由鹵基，C ! - 6烷基， Ci-6烷氧基，羥基，S (〇）2NH2，三氟甲基，或氰基中所擇定之取代基所取代且η爲1或2 ; R 4二Η或 Ci-6烷基；或者R3及R4，與Rs及R4所接合之氮原子共同形成1 ，4 —二氧雜—8 -偶氮螺〔4，5〕癸基，本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 32 - 530060 A7 B7_ -- ------- ----- 111,1 1 ,UM，一 1 " —· Ί ------- ' 一五、發明説明（30 ) _嗪基，嗎啉基’哌啶基’吡咯啶基’偶氮肯基’ 1 ，2 ，3 ，4 一四氫異D奎啉基，1，2，3，4 一四氫〜冷—

昨啉基，4，5 ，6 ，7 —四氫噻吩基〔3 ’ 2 — c〕d比口定基，或8-氮雜二環〔3·2.1〕羊院’每一者可經國基，Cl — 6烷基，Ci-6烷氧基，C (〇）苯基，〇h ，（：N ,〇一苯基或（CH2) mZ所單或各自雙取代；z 爲苯並異[I惡唾基，巧丨11坐基，苯並異噻11坐基’苯並嚷吩基，嘧啶基，吡啶基’ 1 ’ 2 —甲二氧基苯基’或苯基；且Z ，CH (〇H)苯基或〇一苯基乃任經一或二個各自由鹵基，Cx-6烷基，Ci-6烷氧基，羥基，三氟甲基， S (〇）2 N Η 2，或氰基中所擇定之取代基所取代，且m 爲0或1。反應圖I ，步驟A中，二芳基酮（U係藉令適當之經烷氧基取代之苯醯鹵（D與3 -鹵基噻吩（且J使用熟知技藝者詳知之技術1及步*驟起反應而"製彳辱° 例如，可令苯基鋰之環己烷-乙醚溶液與結構1之鹵基噻吩諸如3 -溴基噻吩’於5 °C下起反應以形成鋰化之中間體（1) ’而後將鋰化之中間體於約3小時期間逐滴加至於約- 7 0 °C之結構（1)之經烷氧基取代之苯醯鹵諸如3 -甲氧基苯醯氯及適當質子惰性無水溶劑諸如四氫呋喃之溶液中。所得之結構（U之酮可藉熟知技藝者詳知之萃取法由反應混合物中復收。結構（D之酮之純化作用則可藉以適當溶劑諸如己烷，或溶劑混合液諸如乙醚及己烷之混合液洗提進行氯化鋁柱色層分離而成，更進一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x 297公釐)_ 3亏- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7___ 五、發明説明（31 ) 步純化則可藉真空蒸餾法及/或再結晶法進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟E，適當之經取代二芳基酮（U亦可藉將溶於適當溶劑諸如二氯甲烷中之3 -鹵基噻吩（1)諸如3 -溴基噻吩溶液以於約5 °C下之溶於適當溶劑諸如二氯甲烷中之四氯化鈦溶液處理而製得，再將溶於適當溶劑諸如二氯甲烷中之適當經取代之烷氧基苯醯鹵（4_)諸如4 -甲氧基苯醯氯溶液以保持溫度於約5 °C或低於5 °C之速率加入，繼而以水性酸諸如氫氯酸令反應中止，而二芳基酮（ D可藉萃取法復收及藉技藝中詳知之方法純化。步驟B中，二芳基酮（互__)中之肟衍生物（：〇 ( X =〇）係藉令二芳基酮（U與氫氯酸羥胺（D ( X爲〇）起反應而製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如，可令二芳基酮（U諸如（3 -溴基噻吩一 2 -基）-（3 -甲氧基苯基）甲酮與氫氯酸羥胺於適當質子惰性溶劑諸如吡啶中起反應，反應物通常於室溫下共同攪拌一段時間，通常過夜，繼而於約1 0 0 °C至約1 0 5 °C之溫度下加熱約4小時，所得之結構（U之肟可藉技藝中已知之萃取法由反應混合物中復收。結構（1)之粗製肟可繼而藉再結晶法予以純化。步驟C中，乃將結構（D之肟（X =〇）以適當試劑予以環化，即得結構（D之相關噻吩並〔2 ，3 - d 〕異嚼哩（X =〇）。例如，結構（U肟諸如（3 —溴基噻吩一 2 -基） - （3 -甲氧基苯基）甲酮肟可以適當之鹼諸如氫氧化鉀本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34 - 530060 A7 B7 五、發明説明（32 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，於質子性溶劑諸如2 -甲氧基乙醇中處理，反應物通常於約1 0 5 °C至約1 1 〇 °C之溫度下，於氮氣層下共同攪拌及加熱約一小時之時間’而後可將混合物以適當之催化劑諸如氯化銅處理，繼而將反應加熱約四小時，再以氫氯酸令反應中止，過濾’所得之結構（止_)之噻吩並〔2， 3 — d〕異噁唑可藉技藝中已知之萃取法由反應混合物中復收，結構（D之粗製噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑可繼而藉色層分離法予以純化。

步驟B及C中，噻吩並〔3，2 — c〕吡唑（_§_)( X = N — CH3)可藉令二芳基酮及甲肼（_g_) ( X 爲N)起反應而製得。例如，將二芳基酮（U諸如（3 -溴基噻吩一 2 -基）一（3 —甲氧基苯基）甲酮，甲肼及適當溶劑諸如乙二醇之混合液於約1 2 0 C至約1 3 0 C之溫度下加熱約 2 · 5小時，再以水令反應中止，所得結構（D之噻吩並〔3，2 — c〕吡唑（X = N - C Η 3 )可藉萃取法予以復收及藉技藝中詳知之方法予以純化。步驟D中，乃將結構（之噻吩並〔2 ，3 — d〕經濟部智慧財產局員工消費合作社印製異噁唑化合物（X =〇）以適當試劑予以脫烷基化’即得相關之酚（iL) ( X = 〇 ) ° 例如，可將結構（U之噻吩並〔2 ’ 3 - d〕異螺唑諸如3— (4 -甲氧基苯基）噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑以適當試劑諸如氯化鋁或三溴化硼，於適當溶劑諸如 1 ， 2-二氯乙院或三氯甲院中處理以將院联基部分予以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-35 - 530060 A7 B7 五、發明説明（33 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製解，反應物通常於約7 0 °C下共同攪拌及加熱約1 · 5 小時之時間，所得結構（D之噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑可藉技藝中已知之過濾及萃取法由反應混合物中復收，粗製之結構（U噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（X二〇）可繼而藉色層分離法予以純化。步驟D中，乃將結構（D之噻吩並〔3 ，2 — c ) 吡唑（X = N - C Η 3 )以適當試劑予以〇—脫烷基化，即得相關之酚（D ( X = Ν - C Η 3 )。例如，將結構（D之噻吩並〔3，2 - c )吡唑諸如3 —（3 —甲氧基苯基）—1 一甲基一 1Η —噻吩並〔 3，2 - c )吡唑及適當溶劑諸如二氯甲烷之溶液於氮下以三溴化硼之二氯甲烷溶液逐滴處理，再於室溫下攪拌約 2 · 5小時，而後以水令反應中止，所得結構（立_)之噻吩並〔3，2 — c)吡唑（Χ = Ν - CH3)可藉技藝中已知之萃取法由反應混合物中復收。粗製之結構（1)噻吩並〔3，2 - c )吡唑可繼而藉色層分離法予以純化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應圖I I ，步驟F中，噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一環氧化物（11 ) ( X =〇）係藉將適當之經取代噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（[)與適當之縮水甘油磺醯酯（10 )縮合而製得。例如，將溶於適當質子惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺中之噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑（i_)諸如3 — (4〜羥苯基）噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑之溶液以適當之鹼諸如氫化鈉處理，再將所得陰離子以縮水甘油磺醯酯（1〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-36 - 530060 A7 B7 五、發明説明（34 ) )諸如甲苯磺酸（2 R ) -（一）縮水甘油酯之溶液於室溫下處理。所得之噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑-環氧化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物（11 )可藉技藝中已知之水性中止反應及萃取法由反應混合物中復收。粗製之噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一環氧化物（11 )可繼而藉色層分離法予以純化。步驟F中，噻吩並〔3 ，2 — c )吡唑—環氧化物（ 11 ) (X = N— CH3)係藉將噻吩並〔3，2 - c)吡唑（D與適當之縮水甘油磺醯酯（1〇)縮合而製得。例如，將溶於適當質子惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺中之噻吩並〔3 ，2 — c )吡唑（_〇_)諸如3 —（ 1 一甲基 —1H -噻吩並〔2，3 —〕吡唑一 3 -基）酚之溶液以適當鹼諸如氫化鈉處理，再將所得陰離子以縮水甘油磺醯酯（1 〇 )諸如甲苯磺酸（2 R )—(-）縮水甘油酯之溶液於室溫下處理，所得噻吩並〔3，2 - c )吡唑-環氧化物（11 )可藉技藝中已知之水性中止反應法及萃取法由反應混合物中復收，粗製之噻吩並〔3 ，2 — c )吡唑一環氧化物（11 )可繼而藉色層分離法予以純化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另外，步驟G，Η，及I中，結構（11 )之噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一環氧化物（X =〇）可藉將噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑（i_)與縮水甘油苯醯酯（12 )縮合，將中間體噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一二醇（ —13 )轉換成單磺醯酯（14 )，再將單磺醯酯（14 ) 予以鹼誘導性閉環成環氧化物（11 )而製得。例如，步驟G，係將溶於適當質子惰性溶劑諸如二甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-37 - 530060 A7 B7 五、發明説明（35 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基甲醯胺中之噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（i_)諸如3 一噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基—酚之溶液以適當鹼諸如特丁醇鉀於約室溫下處理，再將所得陰離子以縮水甘油苯醯酯（12 )諸如4 —硝基苯甲酸（2 S ) -（ + ) - 2 -甲基縮水甘油酯之溶液於室溫下處理’而後力口溫至約5 0 °C約二小時，所得噻吩並〔2 ，3 - d〕異n惡唑一二醇（13 )可藉技藝中已知之水性中止反應法及萃取法由反應混合物中復收，粗製之噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一二醇（! 3 )可繼而藉色層分離法予以純化。步驟Η，係將溶於適當溶劑諸如二氯甲烷中之噻吩並〔2， 3 — d〕異噁唑一二醇（13 )諸如（R) — 2 —甲基— 3 —（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙—1 ，2 -二醇以磺醯氯諸如對位一甲苯磺醯氯及適當之鹼諸如吡啶於室溫下處理，繼而於室溫下攪拌約 4 8小時，所得噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一磺醯酯（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 _ 4 )可藉以溶劑諸如二氯甲烷稀釋，藉技藝中已知之水性中止反應法及萃取法由反應混合物中復收。粗製之噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一磺醯酯（14 ) ( X =〇）可繼而藉色層分離法予以純化，步驟I中，係將溶於適當質子惰性溶劑諸如四氫呋喃中之噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一磺醯酯（14 )諸如甲苯一 4 —磺酸（S) — 2 -羥基一2 —甲基—3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑 - 3 -基-苯氧基）-丙酯之溶液以鹼諸如特丁醇鉀於約〇°C之溫度下處理，於約〇 °c下攪拌約1小時後，使用技本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-38 - 530060 A7 B7 五、發明説明（36 ) 藝中已知之萃取法令反應中止。粗製之結構（11 )噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一環氧化物（X二〇）可繼而藉技藝中詳知之再結晶法及色層分離法予以純化。步驟J中，結構1 a之1—胺基一 3 -（3—嚷吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑—3 -基）一丙一 2 -醇化合物係藉將結構（11 )之噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑—環氧化物以適當之一級或二級胺（15 )處理而製得。例如，將溶於適當溶劑諸如乙醇中之噻吩並〔2，3 一 d〕異噁唑一環氧化物（11 )諸如（R ) — 3 — ( 3 一環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑以適當之胺（15 )諸如N -苄基一 N -甲胺於惰性氣層下諸如氮或氬下處理，將混合物於約6 0 °C下攪拌約〇 . 5小時及於約8 0 °C下攪拌約0 · 5小時後，可將反應混合物濃縮，粗製之1 一胺基一 3 -〔3 -（噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基）苯氧基〕丙一 2 -醇（la )可繼而藉色層分離法予以純化，所得結構（la )之1 -胺基 —3 —〔3 —（噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基）苯氧基〕丙- 2 -醇亦可藉技藝中已知之水性中止反應法及萃取法由反應混合物中復收。某些狀況下，所得結構（ 1 a )之 1 一胺基—3 —〔3 —(噻吩並〔2 ，3_d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕丙一 2 -醇乃直接由反應混合物中結晶出或於水性中止反應後結晶出，且可藉過濾法離析及藉技藝中詳知之方法純化。步驟J中，結構（la )之1—胺基一 3 —〔3 —( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -39- 530060 A7 B7 五、發明説明（37 ) 1 一甲基一 1H —嚷吩並〔3 ，2 — c ) 口比口坐一3 —基） —苯氧基〕丙—2 —醇（X = N — C Η 3 )可藉將結構（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之噻吩並〔3 ，2 - c )吡唑一環氧化物以適當一級或二級胺（15 )處理而製得。例如，將溶於適當溶劑諸如乙醇中之胺（15 )諸如 1 ’ 2 ，3 ，4四氫異喹啉之溶液以結構（11 )之噻吩並〔3 ，2 - c )吡唑一環氧化物與適當溶劑諸如乙醇處理，再將混合物攪動，而後於惰性氣層諸如氬下加熱至約混合物之迴流溫度一段適當時間，通常過夜，繼而將混合物濃縮，再將結構（1 a )之1 一胺基一 3 —〔3 — (1 一甲基—1H —噻吩並〔3 ，2 — c)吡唑一 3 —基）— 苯氧基〕丙一 2 -醇（X = N - CH3)藉技藝中詳知之色層分離法由餘留物中復收。步驟K中，2 —烷氧基—3 -〔3 —（噻吩並〔2， 3 — d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕丙胺化合物（16 ) (X二〇）係藉將1—胺基—3 —〔3 —(噻吩並〔2 ， 3 — d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕丙一 2 -醇化合物（ 1 a )以適當之鹼及適當之烷基化劑處理而製得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如，將溶於適當質子惰性溶劑諸如四氫呋喃中之結構（1 ^ ) 1 一胺基—3 —〔3 — (_吩並〔2，3 - d 〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕一丙—2 —醇諸如（2R) 一 1 一；胺基一 3 —〔3—(噻吩並〔2，3 - d〕異b惡唑一 3 —基）苯氧基〕—丙一 2 —醇之溶液以約一當量之適當鹼諸如雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀於約- 2 0 t下本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-40 - 530060 A7 B7 五、發明説明（38 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，於氮氣層下處理於約一 2 0 °C下攪拌約一小時後，將混合物以約一當量之適當烷基化劑諸如硫酸二甲酯處理，再令其於約2小時期間加溫至室溫，所得之（2 R ) -苄基 —〔2 —甲氧基一3 —〔3 —(噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基）一苯氧基〕丙基〕胺（lb ) ( X二〇， R^^OCHs，R2 = R3 = R4 = H)可藉技藝中已知之水性中止反應法及萃取法由反應混合物中復收，而後藉色層分離法予以純化，藉於類似狀況下使用約二當量適當鹼諸如雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀及約二當量適當烷基化劑諸如硫酸二甲酯，則可得結構（lb )之相關（2 R ) —苄基一〔2 —甲氧基一 3 — (3 —噻吩並〔2 ，3 — d 〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）丙基〕甲胺（X = 〇，= 〇CH3，R3=CH3，R2 = R4 = H)。反應圖I I ，步驟L中，1—胺基一 3 —（3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 —基）—丙—2 —醇化合物 (1 a ) (X = 〇）係藉將1 一羥基—3 —（3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 -基）—丙—2 —醇（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之一級醇基團之單磺醯酯以適當之一級或二級胺（15 ) 處理而製得。例如，將甲苯一 4 一磺酸（S) — 2 —羥基一 2 —甲基一 3— (3 -噻吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）丙酯及適當溶劑諸如四氫呋喃之溶液於約〇 t下以一級胺（1 5 )諸如苄胺及適當溶劑諸如四氫呋喃之溶液逐滴處理’如有需要可將適當之鹼諸如碳酸鉀作爲酸淸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-41 - 530060 A7 B7 五、發明説明（39 ) 除劑加入，而後於室溫下攪拌過夜，於真空中濃縮’令餘留物分界於乙酸乙酯（1 0 0毫升）與水（1 0 0毫升）間。再將有機相濃縮，而後將所得（2 R ) — (-）一 1 —苄胺基一2 —甲基—3—（3 —噻吩並〔2 ’ 3 - d〕異噁唑一3 —基一苯氧基）丙一 2 —醇（la ) ( X =〇 )藉技藝中詳知之色層分離法由餘留物中復收。反應圖I I I ，步驟Μ中，結構（17 )之環氧乙烷一甲烷胺係藉技藝中詳知之方法製得。步驟Ν中，1—胺基一 3 — (3 -嚷吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑一 3 —基）一丙—2 -醇化合物丄= 〇 )係藉將環氧乙烷-甲烷胺（17 )以適當經取代之噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（D處理而製得。例如，將溶於適當質子惰性溶劑諸如二甲基甲醯胺中之噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（i)諸如3 -噻吩並〔 2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基一酚之溶液以適當之鹼諸如特丁醇鉀於約室溫下處理，再將所得溶液以結構（17 ) 之環氧乙烷一甲烷胺諸如N —甲基一 N —（苯甲基）環氧乙烷-甲烷胺處理，而後於室溫下攪拌約二小時，繼而以水令反應中止’結構（Is)之1—胺基一 3 -〔3 —( 噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基）苯氧基〕丙—2 一醇可藉技藝中已知之萃取法復收。本化合物之D 4結合輪廓指不彼等作爲用以以作爲供治療各種不同之涉及D 4受體刺激作用之病況，諸如供治療焦慮及精神分裂症之精神抑制樂劑上之用途，因此，其另一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（40 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 觀點中，本發明係提供有用以治療D 4相關性醫學病況之製藥學組成物，其中式I化合物係以有效以拮抗D 4受體刺激作用之量存在，再加上製藥學上可接受性載體，其另一觀點中，本發明係提供治療需以D 4拮抗劑治療之醫學病況之方法，其包含將有效以拮抗D 4受體刺激作用之量之式I I 化合物，及其製藥學上可接受性載體投服予病患之步驟。供藥物使用方面，本發明化合物可以標準製藥學組成物形式投服，因此，本發明更進一步之觀點係提供製藥學組成物，其包含製藥學上可接受性載體及有效以拮抗D 4受體刺激作用之量之式I化合物或其製藥學上可接受性鹽，溶劑化物，或水合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在治療受上述病況所苦之病忠方面，式（I )化合物可以使化合物在有效醫療量內具生物有效性之任何形式或式樣投服，包括經口，舌下，頰部，皮下，肌內，靜脈內，經皮，鼻內，直腸部，局部等，熟諳製備配方技藝者可依選定以供待治療病況或疾病用之化合物特性，疾病期，病患病況及其它相關狀況而決定適當之形式及式樣。例如 ’參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition， Mack Publishing Co. ( 1 990)，其乃倂入本文中以供參考。式I化合物可單獨或與製藥學上可接受性載體結合成製藥學組成物之形式投服，其比例及特性係藉所擇定化合物之溶解度及化學性質，所選擇之投服路徑，標準製藥操作及其它相關標準而決定。

本發明化合物可（例如）以片劑，錠劑，膠囊，酏齊(I 本紙尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 - 530060 A7 B7 五、發明説明（41 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’懸浮劑，溶液，糖漿，威化餅，口香糖等形式經口投月g 且可含有一或更多下列之輔劑：結合劑諸如微晶纖維素，黃蓍膠或凝膠等；賦形劑諸如澱粉或乳糖等，崩解劑諸如藻酸，Pnmogel ，玉米澱粉等；潤滑劑諸如硬脂酸鎂或 Sterotex等；助流劑諸如膠態二氧化矽等；及甜化劑諸如蔗糖或糖精等可予加入或增香劑諸如薄荷，水楊酸甲酯或澄香料等。當單位劑型爲膠囊時，其除了上述型式之材料外 ’亦可含有液態載體諸如聚乙二醇或脂肪油，其它單位劑型可含有可改良劑量單位物理形式之其它各種材料例如包衣等。故，片劑或九劑可包上糖，蟲膠，或其它腸溶劑。糖漿除了本化合物外，亦包含作爲甜化劑之蔗糖，及某些防腐劑，染料及著色劑與香料。本發明之式（I )化合物亦可局部投服，而當如此投服時，適當之載體乃包含溶液，軟膏或凝膠藥基。藥基（例如）可含有一或更多之石蠟油，羊毛脂，聚乙二醇，蜂蠟，礦油，稀釋劑諸如水及醇等，及乳化劑及安定劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶液或懸浮液亦可包括一或更多下列之輔劑：無菌稀釋劑諸如注射用水，飽和水性氯化鈉溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑等；抗菌劑諸如苄醇或對位羥基苯甲酸甲酯等；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉等；螯合劑諸如乙二胺四乙酸等；緩衝劑諸如乙酸鹽，檸檬酸鹽或磷酸鹽等及供調整張力之製劑諸如氯化鈉或右旋糖等，非經腸部製劑可封於安瓶，可丟棄式注射管或多重劑量管瓶中。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 能顯現其醫療作用力之式I化合物之劑量範圍可依待治療之特定疾病或病況及其嚴重性，病患，配方，病患所受之其它潛在疾病狀態，及可同時投服予病患之其它藥物而變。通常，能顯現醫療效力之式I化合物之劑量在約〇· 0 0 1毫克/公斤病患體重/天至約1 0 0毫克/公斤病患體重/天間。實例下列實例呈現反應圖I ’ I I及I I I中所述之典型合成法，這些實例當然僅供說明非限制本發明之範圍，本文中所用之下列名稱乃具有下列之定義：“ g ”意指克； “ m m ο 1 ”意指毫莫耳；“ m L ”意指毫升；“ // L ” 意指微升；“。C ”意指攝氏度數；“ T L C ”意指薄層色層分離；“ L C /M S ”意指液體色層分離質譜術，“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A P C I ”意指大氣壓化學離子化作用；“ m p ”意指熔點；“ p p m ”意指百萬分之份；“ T M S ”意指四甲矽烷；“ G C / M S ”意指氣體色層分離/質譜術；“Hz ”意指赫；“MHz”意指兆赫；“ N M R ”意指核磁共振；“ M / S意指質譜” ；“ I R ”意指紅外線光譜。下表提出供本文合成法所用之相關原材料之參考資料，當未提及原材料之合成時’則原材料係已知1 ’市售’或可藉慣用方法製得，表中及它處所引用之美國專利乃併入本文中以供參考° 本紙張尺度適用中關家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公慶）** 45 - 530060 A7

7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（43 ) 表1:原材料之參考資料化合物名結構參考資料所用之實例# 4-(6-氟基-1H-吲唑-3-基)哌嗪 rf F<^5:^N*N 2HCI Η 美國專利4,954,503，實例33 11 4-(5-甲氧基-ΙΗ-吲唑-3-基)_嗪 CHr〇XXi° 美國專利4,954,503，實例10 12 4-(6-氟基苯並[d]異鸣唑-3-基)哌嗪美國專利4,355,037，，實例35 13,65,90 4-(6-氯基苯並[d]異噚唑-3-基)哌啶氫氯酸鹽 c,-AvA〇-n hci 美國專利4,355,037 實例40 14 3-(1,2-苯並異噚唑-3-基)-8-氮雜二環4-(6-氟基苯並[3,2，1]辛烷氫氯酸鹽 CM^hc, 美國專利5,234,931; 美國專利5,340,936; 美國專利5,334,599; 實例1 15 3-(1-哌嗪基>1，2_苯並異噻唑〇H Οςΐ J. Med. Chem., 1986, 29, 359-369; 16 4-(6-氟基-1,2-苯並異噻唑-3-基)-1-哌啶羧醛 ^Vh Tetrahedron Letters, 1993, 34(41),6525-6528 17 1-(6-氟基苯並[d]噻吩 -3-基)哌嗪馬來酸鹽馬來酸鹽美國專利5,143,923 實例26 18 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-46 - 530060 A7

7 B 五、發明説明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-[2-(三氟甲基)苯基] 哌嗪 J. Med· Chem. 1997, 40, 2674-2687 52 3-(3-環氧基甲氧基苯基)-嚷吩並[2,3-d]異哼唑(消旋性）美國專利4,728,651 實例25 56 3-胺甲基噻吩 M. R. Bryce et al, Synthetic Metals, 1988, 26, 153-168 24,59,83 4-(3-氯基苯氧基)哌 D定 &C1 J. Med. Chem., 1978, 21, 309-312 89 4-(6-甲氧基-苯並[d] 異鸣唑各基)哌嗪氫溴酸鹽 P 美國專利5,852,022，實例1 92 (±)·Ν-甲基(苯甲基)環氧乙院-甲院胺美國專利3,336，196 112 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -47- 530060 A7 _ B7 五、發明説明（45 ) 實例中之高效能液體色層分離（Η P L C ) -大氣壓化學離子化質譜術（A P C I /M S )分析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 產物分析之狀況可輕易由熟知技藝者確認。下列狀況代表典型之分析參數。當指定時，實例之分析係使用備有大氣壓化學離子化 (其後稱爲“ A P C I ” ）源之Waters HPLC系統及

Fmmgan TSQ — 700 質譜儀（狀況 1，3，4，5) 或TSQ - 710質譜儀（狀況2，6)進行，HPLC 柱或筒係由 YMC Inc.，323 3 Burnt Mill Drive, Wilmington， NC 28403,及 Waters Corporation，34 Maple Street，Milford, MA 0 1 757中獲得，分析狀況乃略示於下，所用之特定狀況組套乃於實例說明中提及以供參考。 HPLC — APCI/MS 狀況 1 ·· A) 9 5/ 5/ 0 · 1%水/乙腈/三氟乙酸 B) 5/95/0·85%水/乙腈/三氟乙酸此柱爲YMCbasic ( 4毫米X 5 0毫米）筒’初始經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HP L C狀況爲以1毫升/分之速流動之1 〇〇% (A) ，注入5微升後，進行線性梯度以使4分鐘時之Η P L C 狀況爲1 0 0 % ( Β )，而後保持這些狀況1 · 9分鐘’ 此時將系統反轉回初始狀況，再均衡5分鐘以供下一分析〇 HPLC-APCI/MS 狀況 2 ·· C) 9 5/ 5/ 0 · 5%水/乙腈/乙酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐）-48 - 530060 A7 B7____ 五、發明説明（46 ) D) 5/95/0·5%水/乙腈/乙酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此柱爲YMC ODS — A (4笔：米><50耄米）同，初始Η P L C狀況爲以1毫升/分之速流動之7 〇 % ( C )及3 0 % ( D ) ’注入5微升後’進行線性梯度以使 4分鐘時之HPLC狀況爲100%(D) ’而後保持這些狀況2分鐘，此時，將系統反轉回初始狀況並予均衡化以供下一分析。 HPLC — APCI/MS 狀況 3 E) 95/5/0·1%水/乙腈/三氟乙酸 F) 5/95/0·85%水/乙腈/三氟乙酸此柱爲YMC ODS—AQ(4毫米X50毫米）筒，初始HP L C狀況爲以1毫升/分之速流動之1 〇〇 % ( E )，注入5微升後，進行線性梯度以使4分鐘時之 HPLC狀況爲100%(F)，而後保持這些狀況5分鐘，此時將系統反轉回初始狀況並予均衡化以供下一分析〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HPLC — APC Ι/MS 狀況 4 ·· G) 95/5/0·1%水/乙腈/三氟乙酸 H) 5/95/0·85%水/乙腈/三氟乙酸此柱爲YMC ODS—AQ(4毫米X50毫米）筒，初始Η P L C狀況爲以1毫升/分之速流動之1 〇 0 % ( G )，注入5微升後，進行線性梯度以使4分鐘時之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -49 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) Η P L C狀況爲1 0 0 % ( Η )，而後保持這些狀況2分鐘，此時將系統反轉回初始狀況並予均衡化以供下一分析 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 HPLC — APCI/MS 狀況 5 : I ) 9 5/5/0 · 1%水/乙腈/三氟乙酸 J ) 5/9 5/0 · 8 5%水/乙腈/三氟乙酸此柱爲YMC ODS — AQ (4毫米Χ50毫米）筒，初始HP L C狀況爲以1毫升/分之速流動之9 5% (I ) 5 % ( J )，注入5微升後，進行線性梯度以使4 分鐘時之Η P L C狀況爲1 0 0 % ( J ) ’而後保持這些狀況2分鐘，此時將系統反轉回初始狀況並予均衡化以供下一分析。 HPLC — APCI/MS 狀況 6 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Κ) 9 5/5/0 · 1%水/乙腈/三氟乙酸 L) 5/95/0·85%水/乙腈/三氟乙酸此柱爲YMC ODS — AQ (4毫米Χ50毫米）筒，初始Η P L C狀況爲以1毫升/分之速流動之6 0 % (Κ ) 4 0 % ( Β )，注入5微升後，進行線性梯度以使 1分鐘時之Η P L C狀況爲1 〇〇 % ( L )，而後保持這些狀況4分鐘，此時將系統反轉回初始狀況並予均衡化以供下一分析。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -50 - 530060 A7 _____B7 五、發明説明（48 )實例」^ 3〜噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基酚（反應圖1 ’化合物9 )之製備步驟A : (3〜溴基噻吩一 2 一基）一（3 —甲氧基苯基）甲酮（，化合物5 )之製備反應圖

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 口經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將環己烷，〇. 合液中 △物於之冷（醚萃取硫酸鎂至5 0 予以純己烷）熔點4 本基鍾液）於 4 0莫以形成三小時 -70 ，繼而 )，過 %乙醚化。而，即得 0 °c。 (21 兩小時耳）及鋰化之期間加 °c )混將乙醚濾及蒸之己烷後將產標題化 0毫升期間逐乙醚（噻吩中至四氫合液中以1 0 發以得液洗提物於真合物（，0 · 滴加至 4 0 0 間體，呋喃與，而後 %氫氧油狀物進行柱空中蒸 8 9 . 4 4莫 3 -溴毫升）將鋰化間位一以水冷化鈉及，再將 (氧化餾並予 1克，耳，2 基噻吩之冷（之噻吩甲氧基反應中水淸洗油狀物錫）色再結晶 7 5 % • 1 Μ之 (6 6克 5 °C )混中間體混 -苯酿氯止並以乙，乾燥（藉以己烷層分離而 (乙醚：產率）’ 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-51 - 530060 A7 _ B7 五、發明説明（49~^ ' --- 步驟B : 3 /臭基噻吩一 2 一基）一（3 —甲氧基苯基）甲酮月弓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (反應圖1 ，化合物7)之製備

將（3 -溴基噻吩一 2 -基）一（3 —甲氧基苯基）甲酮（7克，〇·〇24莫耳），氫氯酸羥胺（3·〇9 克，〇 · 048莫耳）及吡啶（40毫升）於室溫下攪拌過夜，而後將混合物（1 〇〇 °c 一 1〇5）加熱四小時 ’ τ l c (二氯甲院）顯示反應已完全，以水令反應混合物之反應中止並以乙醚萃取（三次），再將乙醚相以氫氯酸（3 Ν )及水淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮以得固化之油狀物，將固狀物由乙醚：己烷中予以再結晶，即得標題化合物（6 · 4克，8 7 %產率），熔點1〇2-1 〇 3 t。步驟C : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 一（3 —甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑（反應圖I ，化合物8)之製備

ch3 中國國^標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-52- 530060 A7 ----------B7 五、發明説明（5〇 ) 將（3 —溴基噻吩一 2 —基）一（3 —甲氧基苯基）甲酮時（1〇克，〇·〇32莫耳），氫氧化鉀（3· 6 克’ 〇 · 064莫耳溶於10毫升水中）及2 -乙氧基乙醇（1 0〇毫升）之混合物於氮下，於1 〇 5 — 1 1 0 °C 下迴流一小時，加入氯化銅（〇 · 1 6克，〇 . 〇 1 6莫耳）後’反應混合物變爲暗棕色。而後將反應加熱另一小時’而後將水加入，並將有機相萃取至乙醚中，繼而將乙醚相以水淸洗，乾燥（硫酸鎂）過濾及濃縮以得油狀物，將油狀物藉柱（氧化鋁）色層分離法予以純化，並以 1 5 %乙醚之己烷液洗提以得白色結晶，再將結晶由乙醚 :己烷中予以再結晶，即得標題化合物（5克，6 8 %產率），熔點5 1 — 5 2 t。步驟D : 3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基一酚（反應圖I ，化合物9)之製備

將（3 —甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑 (8克，〇 . 〇35莫耳）及氫氯酸吡啶（80克，〇.69旲耳）結合及於氮下，於14 0 °C下攪拌九小時，T L C (乙酸乙酯：二氯甲烷）顯示反應已完全，而後本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐^ :53 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1¾. 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 _______B7 五、發明説明（51 ) 將反應混合物冷卻至室溫，再倒至水中，繼而將有機相萃取至乙酸乙酯：乙醚（50 : 50)中，再以氫氯酸（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 N )淸洗一次，以水淸洗三次，乾燥（硫酸鎂）及蒸發以得油狀物，而後將油狀物藉以5 %乙酸乙酯之二氯甲院洗提進行柱（矽石）色層分離而予以純化以得固狀物。再將此固狀物（乙醚：己烷）予以再結晶，即得橙色/黃褐色固狀之標題化合物（3克，40%產率），熔點 1 1 4 - 1 1 6 〇C。實例2 3 -（4 一羥苯基）噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑之製備步驟E : (3 —溴基噻吩—2 —基）一 4 一（甲氧基一苯基）一甲酮（反應圖I ，化合物5 )之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將已攪拌且已冷卻（0°C)之3 -溴基噻吩（2 〇克，〇·123莫耳）及二氯甲烷（150毫升）之溶液以保持溫度低於5 °C之速率以四氫化鈦之二氯甲烷液（ 180毫升，1·0M)處理，而後將4一甲氧基苯醯氯 (20 · 9克，0 · 123莫耳）及二氯甲烷（75毫升本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐)~:54- 530060 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) )之溶液以保持溫度低於5 °C之速率逐滴加入’再於◦-5 °C下攪拌一小時，繼而藉將冰（1 0 〇毫升）及6 N氫氯酸以保持內溫於或低於1 〇 °C之速率加入以令反應中止，而後將另外之水（1 0 0毫升）加入’將有機相分離出，以水淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及蒸發成固化之油狀物，將固狀物由乙醚中予以再結晶，即得灰白色結晶狀之標題化合物（1 9 · 7克，5 4 % )。

步驟B (3 —溴基噻吩一2 —基）一（4 一甲氧基苯基）一甲酮肟（反應圖I ，化合物7 )之製備

.0H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製甲酮（19 .65克，0.066莫耳），氫氯酸羥胺（ 6 .89克，0.099莫耳），及吡啶（30毫升）之溶液於8 5 °C下，於氮下攪拌五小時，再將反應混合物倒至水（1 2 0毫升）及甲苯（1 8 0毫升）之混合液中，而後冷卻至0 °C，繼而邊冷卻邊將濃氫氯酸（約3 0毫升 )逐滴加入以調整p Η至1 一 2，再將混合物過濾，並將固狀物以甲苯及水淸洗，而後分相並將酸性水性相以甲苯萃取，繼而將結合之甲苯相以水淸洗兩次，乾燥（硫酸鈉 )，過濾及蒸發，將來自甲苯萃取液中之餘留物與先前所本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-55 - 530060 A7 B7 五、發明説明（53 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得之固態濾塊結合，再將混合物以石油醚碾磨，繼而將混合物過濾及於真空中，於6 〇 t下乾燥，即得白色固狀之標題化合物（19· 6克，95%產率）。步驟C : 3 —（4 —甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁嗤（反應圖I ，化合物8 )之製備

將（3 -溴基噻吩-2 -基）一（4 一甲氧基苯基） —甲酮肟（19 . 6克，0 · 0628莫耳）及2 —甲氧基乙醇（2 0 0毫升）加至水（2 0毫升）及氫氧化鉀（ 7 · 2克，0 · 1 2 8莫耳）之溶液中。再將溶液攪拌，而後於氮下以銅粉（1 · 0克，0 · 0157克一原子 0 · 2 5當量）處理，繼而將已攪拌之混合物加熱至6〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 t四小時，而後倒至水（8 0 0毫升）及二氯甲烷（ 450毫升）之混合液中，再將氫氯酸（1〇毫升，6N )加入，將混合物過濾，並將銅以二氯甲烷及水淸洗，繼而將濾液分離出，並將有機相以水淸洗兩次，乾燥（硫酸鈉），過濾及蒸發，令餘留物溶於二氯甲烷中，再將化合物於氧化鋁上並以4 : 1庚烷：二氯甲烷，而後以3 : 1 庚烷：二氯甲烷洗提進行色層分離。再將溶離份蒸發，將本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-56 - 530060 A7 B7 五、發明説明（54 ) 餘留物以庚烷碾磨，繼而收集固狀物及於6 0 °C下乾燥，即得標題化合物（9 . 3克，6 4 %產率），熔點9 3 -9 4 t。分析：C12H9N〇2S之計算値：62 . 32%C， 3 . 92%H，6 . 06%N，實測値 62 · 23%C， 3·73%Η，5·96%Ν。

步驟D 3 -（4 一羥苯基）噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（反應圖I ，化合物9 )之製備 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

將已攪拌之3 -（4 一甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 —d〕異B惡哩（9 . 10克，0 · 0394莫耳）之1 ， 2 -二氯乙烷（1 〇〇毫升）溶液以氯化鋁（1 5 · 7 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克，0 . 1 1 8莫耳）分次處理，再將混合物於7 0 °C下攪拌1 · 5小時，冷卻至室溫，而後傾析至濃氫氯酸（ 5 0毫升）與冰（1 6 0克）之混合物中，繼而將混合物攪拌0 . 5小時，通過賽力特矽藻土中過濾，分相並將濾塊以二氯甲烷萃取，亦使用二氯甲烷萃取液將水性相萃取，而後將有機相結合，以水淸洗兩次，乾燥（硫酸鈉），過濾及蒸發，再將粗製物料藉於矽膠上使用1至2 %甲醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-57 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 之二氯甲烷液梯度洗提進行急驅色層分離法而予以純化，再將期望之溶離份濃縮，即得黃褐色固狀之標題化合物（ 7. 1克，83%產率）。實例3 3— (1—甲基一 1H —噻吩並〔3 ，2 — c〕吡嗤一3-基）酚之製備

步驟B及C 3 —（3 —甲氧基苯基）一 1 一甲基—1H —噻吩並〔3 ，2 - c〕吡唑：（化合物8，反應圖I )之製備 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將（3 -溴基噻吩—2 —基）一（3 —甲氧基苯基）甲酮（20克；0·067莫耳；實例1 ，步驟A)，乙二醇（134毫升）及甲肼（17克，0 · 37莫耳）之混合物於氮下於1 2 0 - 1 3 0 °C下攪拌2 · 5小時，冷卻至室溫，以水（2 0 0毫升）令反應中止並以乙醚（4 X 2 0 0毫升）萃取。而後將結合之乙醚萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及將濾液蒸發成油狀物，再將油狀物藉 Η P L C ( 3 : 1己烷/乙酸乙酯）予以純化，以得固狀物（9克），而後由乙醚中予以再結晶，即得結晶狀之標本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-58 - 530060

五、發明説明（π ; 逼化口物（8·2克），熔點99。— lOlt：分析：C ! 3 H i 2 N 2.〇s之計算値：6 3 ’4·95%Η，11·47%νC’5.〇3%，li.52%N 實測値6 9 0 % C .63%

步驟D 3〜（1—甲基—iH —噻吩基〔3 ，2 — c〕吡唑 —3 —基）酣：（化合物9，反應圖I)之製備

Η CM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將已攪拌之3 -（3 —甲氧基苯基）一 1 一甲基一 1H -噻吩並〔3，2 - c〕吡哩（7 · 5克，〇 · 031莫耳）及二氯甲烷（51毫升）之溶液於氮下以二溴化硼溶液（41毫升，〇 · 〇41莫耳，1 · 0M 之二氯甲烷液）逐滴處理，2 · 5小時後，以氫氯酸（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 0毫升’ 1N)及乙醚/乙酸乙酯（50毫升）令反應中止’再攪拌直至雙相均淸澈爲止，而後將有機相以水淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及蒸發成油狀物，再將油狀物藉HPLC (矽膠，以10%甲醇之二氯甲烷液洗提）予以純化以得淡黃褐色固狀物，繼而將固狀物更進一步藉柱色層分離（矽膠，以5%甲醇之二氯甲烷液洗提）予以純化，即得白色固狀物（3 · 5克，4 9 %產率）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-59 - 530060 A7 ------- B7 五、發明説明（57 ) 實仿 1又 (R)〜3 —（3 -環氧甲氧基苯基）噻吩並〔2，3 -d〕異噁唑之製備（化合物I I ，反應圖I I ) MDl 8 1 2 6 7 3

)縮水甘油酯將3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基一酚（實例1 ，〇 · 42克，0 ·〇〇19莫耳）及二甲基甲醯胺（4毫升）之溶液於氮下逐滴加至已攪拌之氫化鈉（0 ·〇5 1克，0 · 〇〇2 1莫耳，6 0 %油分散液）及無水二甲基甲醯胺（4毫升）之混合液中，再攪拌 2 0分鐘，而後將甲苯磺酸（2 R ) —（一）縮水甘油酯及二甲基甲醯胺（4毫升）之溶液加入，繼而於室溫下’ 於氮下攪拌過夜，倒至水（1 0 0毫升）中並以乙酸乙酯萃取，而後將萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及蒸發，再將餘留物藉急藉色層法（矽膠，以0至1 %甲醇之二氯甲院液梯度洗提）予以純化，繼而將復收之產物由乙醇中予以再結晶，即得標題化合物（0 · 4 7克，8 9 %產率）’ 熔點 H 8 7 t。1 a〕D2°— 3.45° (c: 〇.985，CHC13)。分析：計算値：61 · 53%C，4 ·〇6%H’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐）-60 - ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 -- B7 五、發明説明（58 ) 5 · 1 2 % N ; 實測値 6 1 . 6 6 % C ，3 · 6 8 % Η ，5 ·〇 2 % Ν。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟F，反應圖I I :得自3 -硝基苯磺酸（2R) 一（―）一縮水甘油酯將3 -噻吩基〔2 ，3 — d〕異螺唑一 3 -基—酚（實例1 ，1 · 36克，〇 · 0063莫耳）及無水二甲基甲醯胺（1 4毫升）之溶液加至已攪拌之氫化鈉（〇· 27克，〇 · 0068莫耳，6 0%之油液）及無水二甲基甲醯胺（1 4毫升）之懸浮液中。再將混合物冷卻至〇 °C，而後將3 —硝基苯磺酸（2 R ) -（一）一縮水甘油酯（1 · 61克，〇·〇062莫耳，由無水乙醇中再結晶兩次）及二甲基甲醯胺（1 4毫升）之溶液逐滴加入，繼而於0 °C下攪拌〇 · 5小小時，於4 0 分鐘期間加溫至室溫，並於室溫下攪拌1 0分鐘，而後將混合物倒至冰/氯化銨中；以乙醚萃取；將萃取液以冷 0 . 5 N氫氧化鈉溶液及飽和水性氯化鈉溶液淸洗；乾燥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (硫酸鈉）；過濾；及濃縮以得白色固狀物，將固狀物藉令溶於乙酸乙酯中，施至柱上並以2 5 %乙酸乙酯之庚烷液洗提以於矽膠上進行急驟色層分離而予以純化，即得白色固狀之標題化合物（1 · 15克，68%產率），藉手性 Η P L C ( Chiralcel 〇D 柱，〇 · 75 毫升 / 分，9 0% 庚烷/ 1 〇 %異丙醇，紫外線檢測器（2 3 7毫微米）得知> 9 8%對映體過量，此材料可由無水乙醇中予以再結本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐）-61 - 53〇〇6〇 A7 ______B7 五、發明説明（59 ) 晶。 (R) — 3— (4 -環氧甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 一 d〕異噁唑之製備（化合物I I ，反應圖丨j ) 8 1 2 9 4 3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) °^〇

步驟F，反應圖I I 將氫化鈉（0 · 95克，0 · 〇39莫耳，工· 2當量’ 6 0 %之油分散液）加至於氮下，於室溫下之已攪拌經濟部智慧財產局員工消費合作社印製之3— (4 —羥苯基）噻吩並〔2 ，3 一 d〕異嚼哩（實例2 ，7 · 1克，0 . 0329莫耳，實例2)及二甲基甲醯胺（5 0毫升）之溶液中，2 〇分鐘後，將甲苯磺酸 (2 R) —（一）一縮水甘油酯及二甲基甲醯胺（3 5毫升）之溶液逐滴加入，而後於室溫下攪拌過夜。繼而倒至冰水（7 0 0毫升）中，攪拌2 0分鐘，過濾及以水淸洗 ’令固狀物溶於二氯甲烷中，以飽和水性氯化鈉溶液淸洗 ’乾燥（硫酸鈉），過濾及將適當溶離份蒸發，再將粗製物料藉製備HPLC (矽膠，以0 — 1%甲醇之二氯甲院液梯度洗提）予以純化，將適當溶離份收集及蒸發，而後將物料由乙酸乙酯中予以再結晶，即得標題化合物（ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 530060 A7 B7 五、發明説明（60 ) 5. 6克，62%產率），熔點13 〔a〕D20— 5·1〇 (c = 〇.5 Ν 分析：C ! 4 Η ! i N〇3 S之計算値：6 4.06%Η，5·12%Ν; 實測値 6 1 . 3 6 % C，3 · 9 8 % Η

3 % C 0 6% 實例 (R) — 3 — 〔3 — (2 —甲基環氧乙烷基甲氧基）苯基〕噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（化合物I I ，反應圖 II)之製備 MDL 8 1 2 7 2 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂

步驟G，反應圖I I •k. (R) — 2 —甲基一3 — (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）丙—1 ，2 —二醇（化合物13 ，反應圖I I )之製備 MDL 8 1 2 7 2 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

^Χ^ΌΗ

CK〇H 將特丁醇鉀（2 · 83克，0 · 0253莫耳）分成小部分地加至已攪拌之3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁哗本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -63 - 530060 A7 B7 五、發明説明（61 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —3 — 3 —基一酚（實例 1 ，5 . 5 克，0 · 0253 莫耳^及二甲基甲醯胺（5 〇毫升）之溶液中，而後將4 一硝基苯甲酸（2 S ) —（ + ) — 2 —甲基縮水甘油酯（ 2·〇克’0.00843莫耳，Aldnch化學公司）加入 ’繼而於室溫下攪拌3 0分鐘，加溫至5 0 °C並攪拌二小時’而後冷卻至室溫，倒至水（1 〇〇毫升）中，令其分 #方令乙酸乙酯（500毫升）與水（500毫升）間，再將有機相分離出，將水性相以乙酸乙酯（2 X 3 0 0毫升 )萃取，繼而將有機相結合，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮，再將餘留物於矽膠上進行色層分離，以1 8 =1二氯甲烷：甲醇洗提，及將期望之溶離份濃縮以得暗黑色油狀物（2 . 7克），而後將油狀物以二氯甲烷/己烷碾磨，即得棕色固狀之標題化合物（2 · 0克，7 8 % 產率），熔點97 — 98 1，MS (化學離子化，CH4) Μ Η + 3 0 6。分析：C15H15N〇4S之計算値：59 ·〇〇%C ，4·95%Η，4·59%Ν; 實測値：5 9 · 2 3 % C，4 · 7 3 % Η，4 · 5 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % Ν。

步驟Η，反應圖I I 甲苯一 4 一磺酸（S) — 2 —羥基一2 —甲基一 3 — （3 一噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基—苯氧基）一丙酯（化合物1 4，反應圖I I )之製備本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-64 - 530060 A7 B7 五、發明説明（62 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將已攪拌之（R) — 2 —甲基一 3 —（3 —噻吩並〔 2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙—1 ，2 -二醇（1 · 95克，〇·〇64莫耳）及二氯甲烷（2〇毫升）之溶液以對位一甲苯磺醯氯（2 · 4 4克，〇· 0 1 2 7莫耳）而後以吡啶（1 · 0毫升， 0 · 0 1 3莫耳）處理，再將混合物於室溫下攪拌4 8小時，以二氯甲烷（2 0 0毫升）稀釋及以氫氯酸（2 0 0 毫升，2 N )淸洗，而後將有機相分離出，乾燥（硫酸鎂 )，過濾及於真空中濃縮，再將餘留物藉於矽膠上進行急驟色層分離予以純化，並以1 : 2乙酸乙酯：石油醚洗提，即得白色泡沬狀之標題單甲苯磺酸酯（2 . 4 5克）。

步驟I ，反應圖I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (R) — 3 — 〔3 — (2 —甲基環氧乙烷基甲氧基）苯基〕噻吩並〔2，3 - d〕異螺哗（化合物I I ，反應圖 II)之製備

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 530060 A7 B7 五、發明説明（63 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將特丁醇鉀（〇 . 67克，0 . 006莫耳）分成小部分地加至已冷卻（0 t：)且已攪拌之甲苯一 4 -磺酸（ S) — 2 —羥基—2 —甲基一 3— (3 —噻吩並〔2，3 一 d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙酯· 45克，〇· 00533莫耳）及四氫呋喃（40毫升）之溶液中，再於0 °C下攪拌一小時，令其分界於乙酸乙酯與水間，繼而將有機相分離出，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮，而後將餘留物由乙酸-己院中予以再結晶，即得標題化合物（1.33克，87%產率），熔點84-83 °C，MS (化學離子化，CH4) MH+288。

分析：Ci5Hi3N〇3S之計算値：62 · 7〇%C ，4 . 5 6 % Η，4 · 8 7 % N ;實測値·· 6 2 · 2 1 % C，4.41%H，4.70%N。實例7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (S) — 3 —〔3— (2 —甲基環氧乙烷基甲氧基）苯基〕噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（化合物I I ，反應圖 II)之製備 M D L 8 13 10 1

步驟G，反應圖I I (S) — 2 —甲基—3— (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙—1 ，2 —二醇（化合物13 ，反應圖I I )之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -66 - 530060 A7 B7 五、發明説明（） 64 2 M D L 8 12 7

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 將特丁醇鉀（14 · 2克’ 0 · 126莫耳）分成小部分地於氮下加至已攪拌之3 -噻吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑一3 —基一酚（實例1 ，2 7 . 5克，〇.1 2 6莫耳）及二甲基甲醯胺（2〇〇毫升）之溶液中’ 分鐘經濟部智慧財產局員工消費合作社印製後，將4 一硝基苯甲酸（2R) - （ + ) - 2 —甲基縮水甘油酯（10 · 0克，0 · 00422莫耳，Aldrich化學公司）加入，再以二甲基甲醯胺（5 0毫升）潤洗’繼而加熱至5 0 °C並攪拌二小時，而後倒至冰水（1 2 0 0毫升）中並以乙酸乙酯萃取（將氯化銨加入以助於分離）。繼而將有機相分離出，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽膠上進行急驟色層分離予以純化，以4 - 7 %甲醇之二氯甲烷液洗提及將期望之溶離份濃縮。再度藉製備色層分離予以純化（矽膠’以3 — 5 %甲醇之二氯甲烷液洗提），即得黃褐色固狀物（6 · 8克， 5 3 %產率）。

步驟Η，反應圖I I 甲苯一 4 —磺酸（R) — 2 —羥基—2 —甲基—3— （3 一噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑-3 —基—苯氧基）—內· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67- 530060 A7 B7 五、發明説明（65 ) 酯（化合物1 4，反應圖I I )之製備

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ’ 3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙—1 ，2 —二醇（6 · 7 ◦克，〇·〇〇219莫耳）及二氯甲烷（ 75毫升）之溶液以對位一甲苯磺醯氯（8 · 37克， 0 · 〇 4 3 9莫耳）而後以吡啶（3 · 4 7克，〇 · 0 4 3 9莫耳）於氮下處理，再將混合物於室溫下，於氮下攪拌4 8小時，以二氯甲烷（2 0 0毫升）稀釋及以氫氯酸（1 N )淸洗兩次，繼而將有機相分離出，乾燥 (硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮，再將餘留物藉製備 Η P L C (矽膠）予以純化，及以0 — 5 %甲醇之二氯甲烷液洗提，即得黃褐色泡沬狀之標題單甲苯磺酸酯（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.8克，67%產率）。

步驟I ，反應圖I I (S) — 3 — 〔3 — （2 —甲基環氧乙烷基甲氧基）苯基〕噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（化合物I I ，反應圖 II)之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-68 - 530060 A7 _______B7 五、發明説明（66 )

將特丁醇鉀（1 . 99克，0 · 00178莫耳）分成小部分地加至於氮下之已冷卻（〇 t )且已攪拌之甲苯 —4 一磺酸（R) — 2 —羥基一 2 —甲基一 3— (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）—丙酯（ 6 · 80克，0 · 0148莫耳）及四氫呋喃（75毫升 )之溶液中。再於0 °C下攪拌3 0分鐘，倒至水（3 0 0 毫升）中，並以乙酸乙酯萃取，而後將有機層分離出，乾燥（硫酸鈉），過濾，及於真空中濃縮，繼而將餘留之黃色固狀物由乙酸乙酯中予以再結晶，即得標題環氧化物（ 4 · 1 克，9 6 % 產率），熔點 8 5 - 8 6 °C ’ 〔a〕D20- 8.37。（c = 〇.645，CHCi3) ;手性H P L C ( Chkacel〇D柱，9 〇 : 1 0庚烷：異丙醇，0 · 7 5毫升/分，於2 3 7 # Μ下進行糸外線檢測 )94·4%對映體過量。分析：C15H13N〇3S之計算値：62 · 7〇％c ，4·56%Η，4·87%Ν; 實測値：6 2 · 6 0 % C，4 · 5 2 % Η ’ 4 · 7 6 % Ν。實例8

步驟F，反應圖I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-69 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（67 ) (R) — 1—甲基一3 — （3 —環氧乙烷基甲氧基一苯基 )—1 Η -噻吩並〔3 ，2 - c〕吡唑（化合物I I ，反應圖II)之製備

CH, 將氫化鈉（0 · 1 4克’ 0 .〇〇5 9莫耳）於〇°c 下，於氮下加至已攪拌之3 — ( 1 —甲基一 1H -噻吩並〔3，2 — c〕吡唑一 3 —基）酚（實例 3) (1.13 克，0 · 0049莫耳）及二甲基甲醯胺（50毫升）之溶液中。再攪拌1 5分鐘，而後將甲苯磺酸（R ) 一（一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )一縮水甘油酯（1 · Aldnch化學公司）加入，水（4 0 0毫升）中，將取，繼而乾燥（硫酸鈉）留物藉急驟色層分離（矽二氯甲烷液洗提）而予以，即得白色固狀之標題化 12 克，〇 . 0049 莫耳’ 再於室溫下攪拌過夜。而後倒至少許氯化銨加入並以乙酸乙酯萃，過瀘及將萃取液蒸發，再將餘膠，以二氯甲烷而後2%甲醇之純化·，而後將期望之溶離份濃縮合物（0 · 85克，60%產率實例步驟J ，反應圖I I (2R) — 1 —〔（N —苄基—N —甲基）胺基〕一 3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-70 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（68 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔3〜噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基〕苯氧基〕 2〜丙醇氫氯酸鹽（化合物1 a ，反應圖I I )之製備 MDl 8 1 2 6 8 4

旲耳’ Aldrich化學公司）加至（R) — 3 -（ 3 -環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑（實例4， 0 · 902克，0 · 0033莫耳）及95%乙醇（ 1 1 · 5莫耳）之懸浮液中，再將懸浮液於6 0 °C下攪拌〇· 5小時，而後於8 0 °C下攪拌0 · 5小時，繼而將溶液濃縮成油狀物，令油狀物溶於乙酸乙酯中，再藉於矽膠上以2 5 %乙酸乙酯之庚烷液洗提進行急驟色層分離而予以純化，將期望之溶離份結合，再濃縮成油狀物（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇· 98克，75%產率），於Chiracel OJ柱上進行之 HPLC 分析（237nM，〇· 75 毫升/分，7 0% 庚烷/ 3 0 % ( 0 · 5 %二乙胺之乙醇液）顯示9 8 %對映體過量，使用醚性氯化氫將油狀物轉換成氫氯酸鹽，於高度真空下乾燥，及由異丙醇中予以再結晶，即得標題化合物，熔點 150 — 152 °C，〔a〕D21— 2.21° (c = l · 07，CH3〇H) ; MS (化學離子化， C Η 4 ) Μ Η + 3 9 5 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-71 - 530060 A7 B7 五、發明説明（69 ) 分析：C22H23N2〇3S之計算値：61 · 32% C，5.38%H，6.5〇％N; 實測値：6 1 · 1 4 % C，5 · 2 8 % Η，6 . 4 3 % Ν。實例1〇

步驟J ，反應圖I I (2R) — 1—〔4— (2 —甲氧基苯基）一哌嗪—1 — 基〕一 3— (3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）一丙一 2 -醇氫氯酸鹽（化合物1 a ，反應圖 II)之製備 MDL 8 1 2 8 2 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

d 攪拌，已冷卻（0°C)之3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製唑一3 —基一酚（實例1 ，2 · 17克，0 ·〇1〇莫耳 )及N -甲基吡咯啶酮（3 0毫升）之溶液中，0 · 5小時後，將混合物冷卻至0 - 5 °C，而後將3 -硝基苯磺酸 (2R) -（一）一縮水甘油酯（2 · 59克， 0.010莫耳，99%對映體過量，Aldnch化學公司）加入，2小時後，將特丁醇鉀（0 · 2當量）及3 -硝基本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -72 - )_6〇五苯入 Η 乙下以〇、發明説明（7〇石黃酸

R -( 縮水甘油酯（0 . 1當量）加經濟部智慧財產局員工消費合作社印製濃兩率下氯小點體 Ν &胃拌2小時，此時反應完成度爲9 6 %〔藉 P L p r 1%&1€!^/^-8〇11(1口3。]^(1；-18柱，0.1]>1甲酸銨/ ^ ^ 4 0 : 6 0 )，流速1毫升/分，於240毫微米進&紫外線檢測〕以監測反應了，將（r ) 一 3 一（ 3 基甲氧基苯基）噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑溶液 1〜（2〜甲氧基苯基）哌嗪（5 · 80克， • 0 3 〇莫耳，Alddch化學公司）處理，再加熱至7 0 A _ ’而後將反應混合物冷卻至2 3 °C，倒至水（ 00毫升）中並以乙酸乙酯（ 1x300毫升，2x 0 〇毫升）萃取，將結合之萃取液以5 %氯化鈉溶液（ • 5 〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鉀），過濾及於真空中 ® °再將物料藉以乙酸乙酯通過矽膠中洗提而予以純化二欠以得游離鹼之標題化合物，4 · 1 5克（8 9 % )產 ]’胃將游離鹼之無水乙醇（2 0毫升）溶液於2 5 t & 3 7 %氫氯酸溶液（〇 · 7 4毫升）處理以轉換成氫 gf鹽’再將漿液濃縮成1 〇毫升之最終量，冷卻至 2 〇 °C 0 · 5小時，將濾塊離析及乾燥（9 0 °C，4 時）’即得標題化合物3 · 5 5克（7 9 %產率），熔 1、7 9 — 1 8 1 °C，藉手性Η P L C得知> 9 8 %對映過量，MS (化學離子化，CH4) ，MH+466 ; MR (DMSO - d6)及IR (KBr)與標題化合物之結構一致分析：C 2 5 Η 2 7 N 3〇4 S · H C 1之計算値：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-73 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 530060 Α7 Β7 五、發明説明（71 ) 59.81%C，5.62%H，8.37%N; 實測値：59.53%C，5.51%H，8.18 % N。

實例1 1 — 2 2 步驟J ，反應圖I I 實例1 1 - 2 2係以相同之規模，使用相似之合成技術製備。實驗狀況乃詳細述於實例1 1中，實例1 2 -2 2則於步驟中加以任何變化。實例1 1 (2R) — 1 一〔4 一（6 —氟基一1H —吲唑—3 —基 )—喊嗓—1—基〕—3 — (3 —嚷吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙—2 -醇之製備 MDL 8 1 3 3 0 1

將（R) - 3 -（3 -環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔 2 ， 3 — d〕異噁唑（實例4 ，〇· 22克，〇·〇08 莫耳）之乙腈一水（4 : 1 )溶液加至4 一（ 6 —氟基一 1 Η —吲唑—3 —基）哌嗪二氫氯酸鹽（0 · 3 7克，〇.〇〇12莫耳，依美國專利4 ，954 ，5〇3號，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-74 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 ____ B7 五、發明説明（72 ) 實例3 3所述之法製得）及碳酸鉀（〇 . 4 0克，〇 · 〇 0 2 9莫耳）之混合物中，再搖動及於7 0 下力口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熱4 · 5小時，而後令其冷卻至室溫過夜，再於氮下濃縮以移除乙腈，繼而藉以乙酸乙酯（5毫升）及水（2毫升 )加入以將餘留物萃取，再分相，並以乙酸乙酯（5毫升 )再度萃取，而後將結合之乙酸乙酯相乾燥（硫酸鈉），過濾及蒸發，再將粗製物料使5克矽膠SepPak筒並以乙酸乙酯洗提而予以純化，繼而將期望溶離份使用5克矽膠 Sep ak筒並以庚烷：乙酸乙酯（1 ·· 2)而後以乙酸乙酯洗提而予更進一步純化以得標題化合物（〇 · 克，81 % 產率），熔點.¾ 7 — 99°C，LC/MS (APCI) ，m/e494 (MH + )，保留時間 4 · 21 分。分析·· C25H24FN5〇3S之計算値：60 · 84 %C’4.90%H，14.19%N; 實測値：6 0 · 4 7 % C，4 · 8 5 % Η，1 3 . 7 9 % Ν。實例1 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R) — 1 —〔4 一（5 —甲氧基一1Η —吲唑一3 — 基）一哌嗪一 1—基〕一 3 —（3-噻吩並〔2 ，3 — d 〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 3 0 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-75 - 530060 A7 B7 五、發明説明（73 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於實例1 1所述之狀況下使用4 一（ 5 -甲氧基一 1 Η —吲唑- 3 -基）哌嗪游離鹼而無碳酸鉀以進行合成，即得標題化合物（0 · 2 9克，7 2 %產率），熔點 84 — 86°C，LC/MS (APCI)m/e5〇6 ( Μ Η + )，保留時間4 · 1 5分。分析：C26H27N5〇4S之計算値：61 · 77% C，5.38%H，13.85%N; 實測値：6 1 . 3 7 % C，5 · 1 5 % Η， 1 3 · 6 6 % Ν。實例1 3 (2R) — 1 —〔4— (6 —氟基苯並〔d〕異噁唑—3 —基）哌啶一 1—基〕—3— (3 -噻吩並〔2 ，3 — d 〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 3 0 3

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於實例1 1所述之狀況下，使用4 — ( 6 -氟基苯並〔d〕異噁唑- 3 -基）哌啶游離鹼而無碳酸鉀以進行合成，即得標題化合物（0.34克，86%產率），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-76 - 530060 A7 B7 五、發明説明（74 ) LC/MS (APCI)m/e 4 9 4 ( Μ Η + ) ’保留時間4 · 2 8分。奮例1 (2R) - 1 一〔4— (6 —氯苯苯並〔d〕異嚼哗―3 一基）_[1 定一 1—基〕一 3 -（3 - 噻吩並〔2 ’ 3 — d 〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 M D L 8 1 3 3 0 4

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於實例1 1所述之狀況下，使用4 一（ 6 -氟基苯並〔d〕異噁唑一 3 -基）哌啶氫氯酸鹽與碳酸鉀（〇· 20克，〇 · 〇〇15莫耳）以進行成成，將沈澱物由已冷卻之反應混合物中過濾，將濾液萃取，將沈澱物與有機萃取液結合，再繼續進行實例1 1所述之步驟，即得標題化合物（0.37克，91%產率）， LC/MS (APCI)m/e 5 1 〇 ( Μ Η + )，保留時間4 · 3 7分。實例1 5 (2R) —1— (3 —苯並〔d〕異噁唑—3 -基一 8 -氣雑—環〔3 · 2 · 1〕辛一 8 -基一 3 -（3 —嚷吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑—3 -基—苯氧基）一丙一2 -醇、11 .ϋ ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -77 - 530060 A7 ---__B7 五、發明説明（75 ) 之製備 MDL 8 1 3 3 0 5

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於實例1 1所述之狀況下，使用3 -（ 1 ，2 —苯並異嚼唑—3 —基）—8 -氮雜二環〔3 · 2 · 1〕辛院氯氯酸鹽與碳酸鉀（〇 · 20克，0 · 0015莫耳）以進行合成，即得標題化合物（0· 24克，60%產率）， LC/MS (APCI)m/e 502 (MH + )，保留時間4 ^ 2 9分。

實例H (2R) -1 一（4 一苯並〔d〕異噻d坐—3 —基一哌嗪一 1一基）一 3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異u惡口坐— 3 —基一苯氧基）—丙—2 -醇之製備 M D L 8 1 3 3 0 6

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於實例1 1所述之狀況下使用3 -（ 1 一 _ Π秦基）_ 1 ，2 -苯並異噻哩游離驗進行合成，再將沈殿物由已冷卻之反應混合物中過濾，將濾液萃取，將沈澱物與有機萃取液結合，再繼續進行實例1 1所述之步驟，即得標題化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-78 - 530060 A7 B7 五、發明説明（76 ) 合物（0 · 35 克，89%產率）；LC/MS ( APCI)m/e 493 (MH+)，保留時間4.32 分。實例1 7 (2R) - 1 一〔4— (6 —氟基苯並〔d〕異噻唑—3 一基）一喊u定一 1—基）—3 -（3 -嚷吩並〔2 ’ 3-d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 3 0 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

將4 一（6 -氟基一 1 ，2 -苯並異噻坐一 3 -基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —1 — 定竣醒（Tetrahedron Lett·，1993，34，6525-6528， 12克，0.045莫耳），3N氫氯酸及乙醇（1〇〇毫升）之溶液迴流3小時，再於室溫下攪拌1 6小時，而後將水加入，再邊冰浴冷卻邊攪拌，同時將氫氧化鈉溶液加入直至混合物爲鹼性爲止，繼而以乙酸乙酯萃取，將萃取液以水淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及將濾液濃縮以得油狀物，彼於靜置後將固化而得6 -氟基—3 -（ 4 — _ 啶基）一1 ，2 -苯並異噻唑（9 · 2克），令6 -氟基 —3 — (4 -哌啶基）一 1 ，2 -苯並異噻唑於實例1 1 所述之狀況下反應，即得標題化合物（0 · 2 5克，6 1 % 產率），LC/MS (APCI)m/e 5 1 〇 ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -79 - 530060 A7 B7 五、發明説明（77 ) M H + )，保留時間4 3 8分

噁σ坐一 L 8 丄―〔4 一（6 —氟基苯並〔b〕噻吩〜 1〜基〕一 3— (3 —嚷吩並〔2 ，3 3一基〜苯氧基）一丙一2-醇之製備 d 0 8

Η 〇Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· b )，〇 0 . m / 於實例噻吩一 • 0 0 3 8克 e 5 1 1所述之狀況下使用1— (6 —氟基苯並〔 3 —基）哌嗪馬來酸鹽及碳酸鉀（〇 · 20克 1 5莫耳）進行合成，即得標題化合物（ ’ 93%產率）；LC/MS (APC I) 1 〇 ( Μ Η + )，保留時間4 · 4 4分。訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R) — 1一（4 —嘧啶一 2 -基一哌嗪一 1 一基）一 3 一（3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）一丙一2—醇之製備 MDL 8 1 3 3 0 9

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-80 - 530060 A7 B7 五、發明説明（78 ) 於實例1 1所述之狀況下使用1 一（ 2 -嘧啶基）哌嗪二氫氯酸鹽（0 · 29克，0 · 0012莫耳，

Aldnch化學公司）及碳酸鉀（0 · 40克，0 · 0029 莫耳）進行合成，即得標題化合物（0 · 2 8克，8 0 % 產率）；LC/MS(APCI)m/e 438(MH+ )，保留時間4 · 0 4分。實例2〇 (2R) — 1— (4 —吼D定一2 —基—卩底嗪—1—基）— 3 -（3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）—丙一 2 -醇之製備 MDL 8 13 3 10

於實例1 1所述之狀況下使用1 — ( 2 -吡啶基）哌嗪（0.2〇克，0.0012莫耳，Aldnch化學公司）進行合成，即得標題化合物（0 · 2 9克，8 3 %產率） ;LC/MS (APCI)m/e 437 (MH + )，保留時間3 . 4 1分。實例2 1 (2R) - 1 一（4 —苄基哌啶—1—基）—3 — (3 — 噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）—丙一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-81 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（79 ) 2 -醇之製備 MDL 8 13 3 12

於實例1 1所述之狀況下使用4 -苄基哌啶（〇.21克，0.〇012莫耳，Aldnch化學公司）進行合成，即得標題化合物（0 · 3 1克，8 6 %產率）； LC/MS (APCI)m/e 4 4 9 ( Μ Η + )，保留時間4 . 3 9分。實例2 2 (2R) — 1—〔（吡啶—2 —基甲基）—胺基）—3 — (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 13 3 13

於實例1 1所述之狀況下，使用2 —（胺甲基）吡D定 (0.44克，0.004莫耳，Aldnch化學公司）進行合成，即得標題化合物（0.24克，79%產率），薄層色層分離（矽膠，乙酸乙酯：甲醇 19:1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-82 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 訂 d 530060 A7 B7 五、發明説明（80 )

Rf〇 ·10;LC/MS (APCI)m/e 382( M H f )，保留時間4 · 0分。 f請先閑讀背面之注意事項、再填寫本頁} *1L2^3 - 2 6

步驟J ，反應圖I I 實例2 3 - 2 6係以相同之規模使用相似之合成技術製@ ’實驗狀況乃詳細述於實例2 3中，實例2 4 - 2 6則於步驟中加以任何變化。實例2 2 (2R) - 1 一〔（萘一 1—基甲基）一胺基〕一 3〜（ 4 一噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）〜丙一2-醇之製備 M D L 8 13 117

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製莫耳，Aldrich化學公司）之足量乙醇溶液以得3毫升溶液 (〇.2774M)，再將此溶液加至（R) — 3 —（4 一環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑（實例5 ，〇· 15克，0 .000549莫耳）及乙醇（3 毫升）之溶液中，而後將反應混合物於氬下，於迴流溫度下搖動四小時，再冷卻及濃縮以移除溶劑，繼而將餘留物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-83 - 530060 A7 B7 五、發明説明（81 ) 藉急驟色層分離（4 0克矽膠）並連續以3 %甲醇之二氯甲烷液，5%甲醇之二氯甲烷液，1 0%甲醇之二氯甲烷液’最後以8 5 : 1 5 : 1二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨溶液逐步梯度洗提而予以純化，而後將期望之溶離份結合，再濃縮，即得標題化合物（〇 . 〇 9 2 5克，3 9 % )， LC/MS (APCI ，狀況 6)m/e 431 (MH + )，保留時間2 · 3 1分。實例2 4 (2R) -1 一（4 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一3 一基一苯氧基）一 3 —〔（噻吩一 3 -基甲基）一胺基〕一丙一 2 -醇之製備 M D L 8 13 12 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依 M. R. Bryce et al” Sythetic Metals (1988)，2_6_, 15 3-168所述之法製備3 -（胺甲基）噻吩氫氯酸鹽，將3 -（胺甲基）噻吩氫氯酸鹽（0 · 000823莫耳）與實例 5環氧化物（0 · 000 5 49莫耳）及三乙胺（略過量 )於實例2 3所述之狀況之縮合，即得標題化合物（ 0 . 103 克，49% 產率），LC/MS (APCI ，狀況6 ) m / e 3 8 7 ( Μ Η + )，保留時間1 · 4 3分〇本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X297公釐） -84 - " 530060 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（82 ) 實例2 5 (2R) — 1—〔（呋喃—2 —基甲基）—胺基〕—3-(4 一噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙一2-醇之製備 M D L 8 13 12 8

將糠胺（0 · 0 0 0 8 2 3莫耳）與實例5環氧化物（〇.000549莫耳）於實例23所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 · 1 4 8克，7 3 %產率）， LC/MS (APCI ，狀況 6)m/e 3 7 1 ( Μ Η + )保留時間1 · 1 5分。實例2 6 (2R) — 1— (4 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）—3 -〔（嚷吩一 2 —基甲基）一胺基〕一丙一 2 -醇之製備 M D L 8 13 12 9

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-85 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 530060 A7 B7 五、發明説明（83 ) 將2—(胺甲基）噻吩〔0·〇〇〇823莫耳〕與實例5環氧化物（0 · 0 0 0 5 4 9莫耳）於實例2 3所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 · 1 6 6克，7 8 % 產率），：LC/MS (APCI ，狀況 6)m/e 387 (MH+)，保留時間1·35分。實例2 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2R) — 2 —甲基一1— (3 —噻吩並〔2 ，3-d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）—3 -〔噻吩—2 —苯甲基〕 -胺基-丙- 2 -醇馬來酸鹽之製備 MDL 812726 ，MDL 813035

將（R) — 3 —〔 3 —（2 —甲基環氧乙烷基甲氧基 )苯基〕噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（實例6，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇· 25克，0 · 00105莫耳）及乙腈（5毫升）之溶液於室溫下以四氫硼酸鋰（0 . 〇 9 8 5克，〇· 00105莫耳）處理，而後將2 — （胺甲基）噻吩〔1 0 8微升，0 · 〇〇 1 〇 5莫耳〕加入，再將混合物攪拌過夜，以乙酸乙酯（1 〇毫升）稀釋及以水（5 0毫升）淸洗，而後分離，乾燥（硫酸鎂）及將有機相於真空中濃縮。再將餘留物進行急驟色層分離（矽膠，9 : 1二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-86 - 530060 A7 B7 五、發明説明（84 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氯甲烷：甲醇）繼而將期望溶離份收集及濃縮，以得游離鹼形式之標題化合物（〇 . 2 0克），將游離鹼以馬來酸處理，並予再結晶，即得標題化合物（0 · 2 7克，5〇 % 產率），熔點 120 — 121°C;MS(CI，CH4) ，m/e 401 (MH+)。分析：C24H24N2〇7S2之計算値·· 55 · 80% C，4.68%H，5.42%N，實測値：55.59 %C，4.60%H，5.24%N。

實例2 8 — 4〇步驟J ，反應圖I I 實例2 8 - 4 0係以相同之規模，使用相似之合成技術製備，實驗狀況乃詳細述於實例2 8中，實例2 9 — 4 0則於步驟中加以任何變化。實例2 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R) —1— (4 —甲氧基苄胺基）一2 —甲基一3 — (3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 2

將1毫升4 一甲氧基苄胺（〇 · 048，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-87- 530060 A7 B7 五、發明説明（85 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 · 00035莫耳，Aldnch化學公司）及乙醇之溶液力口至3毫升（R) — 3 —〔3 — （2 —甲基環氧乙烷基甲氧基）苯基〕一噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（實例6，〇· 10克，0 · 00035莫耳）及乙醇之溶液中，再將反應混合物於氬下，於迴流溫度下於波登（Bohdan )儀器中搖動四小時，而後冷卻及於真空中濃縮以移除溶劑，繼而將餘留物藉急驟色層分離（Waters SepPak，矽膠）並連續以2 : 1庚烷：乙酸乙酯而後1 0 : 1二氯甲烷：甲醇逐涉梯度洗提而予以純化，將期望溶離份濃縮後，即得標題化合物（0 · 063克，42%產率）。實例2 9 (2R) — 1— (2 —甲氧基苄胺基）一 2 —甲基一3 — (3 -噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 3 〇外

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 . 0 6 1 克，4 0 %產率）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-88 - 530060 A7 B7 五、發明説明（86 ) 實例3 0 (2R) — 1— (4 —氯氧基苄胺基）—2 —甲基一 3 — (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 -基苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 4

將4 —氯苯苄胺（0 · 00035莫耳，Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 . 0 0 0 3 5莫耳）於實例 2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 . 0 6 3克，4 2 %產率）。實例3 1 (2R) — 1 一（4 一氟基爷胺基）一 2 -甲基一 3—( 3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 5

將4 —氟基苄胺（0 . 00035莫耳，Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 · 0 0 0 3 5莫耳）於實例本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）-89 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（87 ) 2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 . 0 5 1克，3 5 %產率）。實例3 2 (2R) —1— (2 —氟基苄胺基）一2 —甲基一 3 —( 3 -噻吩並〔2，3 - d〕異d惡嗤一 3 —基苯氧基）—丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 6

F

將2 —氟基苄胺（0 · 00035莫耳，Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 · 0 0 0 3 5莫耳）於實例 28所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0.045克，3 1 %產率）。實例3 3 (2R) — 1 一〔（咲喃一 2 —基甲基）—胺基〕一2 — 甲基—3 —（3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙一2—醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-90 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .1¾ 530060 A7 B7 五、發明説明（88 )

將糠胺（0 · 0 0 0 3 5莫耳，Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 · 0 0 0 3 5莫耳）於實例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 · 0 4 9克，3 6 % 產率）。實例3 4 (2R) — 2 —甲基一1— (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一 3 -（4 一三氟甲基苄胺基 )一丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4 —(三氟甲基）苄胺（0 · 00035莫耳， Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 · 00035莫耳）於實例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（〇·〇67克，41%產率）。實例3 5 (2R) — 2 —甲基—1—〔 1 (R)—苯基乙胺基〕— 3— (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -91 - 530060 A7 B7 五、發明説明（89 ) 基）一丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 0 2 9

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（R) —（ + )— α —甲基）苄胺（〇.00035莫耳，A ldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 . 0 0 0 3 5莫耳）於實例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 · 0 6 7克，3 7 %產率）。實例3 6 (2R) — 2 —甲基—1— 〔1 (S) —苯基乙胺基〕— 3 —（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑）—3 -基—苯氧基）一丙一2-醇之製備 M D L 8 1 3 0 3 0

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將（S) — (― ) — α —甲基苄胺（〇· 0 0035 莫耳，Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（〇.0 0 0 3 5莫耳）於實例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0.065克，45%產率）。本纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） · 92 - 530060 A7 B7 五、發明説明（9〇 ) 實例3 7 (2R) — 2 —甲基—1 一〔（萘一1—基甲基）胺基〕一3-（3-噻吩並〔2 ， 3-d〕異噁唑一3-基—苯氧基）一丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 0 3 1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1—萘甲胺（0 . 00035莫耳，Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 · 0 0 0 3 5莫耳）於實例 2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 . 0 6 6克，4 2 %產率）。實例3 8 (2R) — 2 —甲基一 1一〔（吡啶一 4 —基甲基）一胺基〕—3 -（3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基苯氧基）一丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 0 3 2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4 一（胺甲基）吼啶（〇·〇〇〇3 5莫耳， Aldnch化學公司）與實例6環氧化物於實例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 . 0 0 9克，7 %產率）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 93 - 530060 A7 B7 五、發明説明（91 ) 〇實例3 9 (2R) — 2 —甲基一1—〔（吡啶一 3 —基甲基）一胺基〕一 3— (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基苯氧基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 0 3 3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 — （胺甲基）吼啶（〇·〇〇0 3 5莫耳， Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（0 · 00035莫耳）於實例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（ 0 · 035 克，25%產率）。實例4〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R) — 2 —甲基—1—〔（吡啶一 2 —基甲基）一胺基〕一 3 -（3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基苯氧基）一丙—2 -醇之製備 MDL 8 1 3 0 3 4

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-94 - 530060 A7 B7 五、發明説明（92 )

Aldnch化學公司）與實例6環氧化物（〇 · 00035莫胃）於實例2 8所述之狀況下縮合，即得標題化合物（〇，124克，9〇%產率）。實例」LJ^

步驟J ，反應圖I I (2R) - 1 一〔（呋喃—2 —基甲基）胺基〕一 3 -（ 3 一噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基苯氧基）一丙 —2 —醇氫氯酸鹽之製備 M D L 8 1 3 0 5 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將（R) — 3 -（ 3 —環氧基甲氧基苯基J噻吩並〔 2 ’ 3 — d〕異噁唑（實例4 ，0 . 55克，〇· 0〇2 莫耳），糠胺（0.58克，0.006莫耳，Aldnch化學公司）及無水乙醇（2 0毫升）之溶液於5 0 °C下，於氮下加熱8小時，再濃縮以移除乙醇，令餘留物溶於乙酸乙酯（5 0毫升）中，及以水（5 0毫升）淸洗。而後分相將水性相以乙酸乙酯（3 0毫升）淸洗，再將乙酸乙酯相結合，乾燥（硫酸鎂），過濾及濃縮以得粗製產物，繼而藉柱色層分離法（1 X 1 2吋，矽膠，以乙酸乙酯洗提 )予以純化，而後將期望之溶離份濃縮，令餘留物溶於乙醇（2 0毫升）中，以一當量氫氯酸處理，以乙酸乙酯稀本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95 - 53〇〇6〇 A7 B7 五、發明説明（93 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 釋’再將沈澱物收集及乾燥，即得標題化合物（0 · 5 3 克 ’ 36%)，熔點 152 — 157 °C;MS (CI ，甲院）m/e 371 (ΜΗ” ；HPLC; Nucleosil C18 柱’乙腈/ 〇 · 1 N甲酸銨（6 0 : 4 0 )，流速1 毫升/分，保留時間6 · 6分。分析：C i 9 Η ! 8 N 2〇4 S · H C 1之計算値： 56 · 〇9%C，4. 71%Η，6 ·88%Ν; 實測値 5 6 · 00%C，4 · 55%Η，6 · 74% &JL4 2

步驟J ，反應圖I I (2R) - 1 一〔（吡啶一 3 —基甲基）胺基〕一 3 —( 3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基苯氧基）一丙一 2 -醇二氫氯酸鹽之製備 M D L 8 1 3 0 5 5

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將3 —甲胺基吡啶（〇 · 0 1 2莫耳，Aldnch化學公司）與實例4環氧化物（0 · 0 0 3莫耳）於9 0 °C下，於實例4 1所述之狀況下縮合。再將粗製物質藉柱色層分離（1 X 1 2吋，矽膠，連續以二氯甲烷及甲醇（3%， 6 %，1 0 % )洗提）而予以純化以得純化游離鹼，使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐）-96 - 530060 A7 B7 五、發明説明（94 ) 過量濃氫氯酸轉換成如所述之二氫氯酸鹽，即得標題化合物（0.9〇克，45%產率），熔點210 — 213 °C ;HPLC : Nucleosil C18 柱，乙腈/〇· 1N 甲酸錢 ( 6 0:4 0 )，流速1毫升/分，保留時間6 . 8分。分析：C2〇H19N3〇3S·2HC1之計算値： 652.87%C，4.66%H，9.25%N; 實測値：5 2 . 6 6 % C，4 · 8 5 % Η，8 · 9 1 % Ν。實例4 3

步驟J ，反應圖I I (2R) — 1— (2 —羥基—2 —苯乙胺基）—3 — (3 一噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑—3 -基苯氧基）一丙一 2 —醇氫氯酸鹽之製備 MDL 8 1 3 0 5 6

將（±) — 2 —胺基一 1 一苯基乙醇（0 · 012莫耳，Aldnch )與實例4環氧化物（0 · 0 0 3莫耳）於乙醇（2 5毫升）中，於迴流下，於其它供實例4 1所述之狀況下縮合，再將粗製產物藉柱色層分離（矽膠；以乙酸乙酯，而後乙酸乙酯：甲醇4 : 1 )予以純化，而後依實本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-97 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -1% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 Α7 Β7 五、發明説明（95 ) 例4 1所述之法轉換成氫氯酸鹽，即得標題化合物（〇.20 克，15%)，熔點 140— 142°C;MS ( C I ，甲烷）m/e411 (MH + ) ;HPLC: Nucleosil C i 8柱，乙腈/〇· 1 N甲酸銨（6〇：4〇 )，流速1毫升/分，保留時間6 . 4分。分析：C22H22N2〇4S · HC 1之計算値： 59.12%C，5.19%H，6.27%N; 實測値·· 5 8 · 9 0 % C ，5 · 1 〇％ Η ，6 · 1 7 % Ν。

實例4 4 — 5 2 步驟J ，反應圖I I 實例4 4 - 5 2係以相同之規模，使用相似之合成技術製備，實驗狀況乃詳細述於實例4 4中，實例4 5 — 5 2貝於步驟中加以任何變化。實例4 4 (2R) — 1—〔4 一（2 —氟苯基）哌嗪一1—基〕— 3 -（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基—苯氧基）一丙一2—醇之製備 M D L 813082 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -98 - 530060 Α7 ------- —_Β7_ 五、發明説明（96 ) 并寸（R) 3〜（3 —環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔 2 ’ 3 — d〕異噁唑（實例4 ，〇· 1367克，〇· 0 0 0 5莫耳）及乙腈··水（4 ··丄，5毫升）之溶液加至1 一（ 2 -氟苯基）哌嗪（〇 · 1 3 5克，〇· 00075莫耳，Aldnch化學公司）中，再於加蓋之閃爍管瓶中，於7 〇 t下加熱4 · 5小時，冷卻，將一些乙腈於氮氣流下蒸發，再將水（5毫升）加入，而後以乙酸乙酯萃取’乾燥（硫酸鈉）及將溶劑於氮氣流下蒸發，繼而藉於矽膠上進行色層分離（Supelco Chamber,以乙酸乙酯洗提）予以純化，再予濃縮，即得標題化合物（ 0 · 1〇克，79%)，熔點 96 — 99°C，MS (CI ，甲烷）m/e454 (MH + )。分析：C24H24FN3〇3S之計算値：63 · 56 %C，5.33%H，6.26%N; 實測値 6 3 · 4 1 % C，5 · 4 2 % Η，9 · 0 7 % Ν 〇實例4 5 (2R) — 1—〔4一（4 —氟苯基）哌嗪一 1 一基〕— 3 —（3 -噻吩並〔2，3-d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙一 2 —醇之製備 M D L 8 1 3 0 8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-99 - 530060 A7 B7 五、發明説明（97 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1一（4 一氟苯基）哌嗪（〇 · 00075莫耳， Aldnch化學公司）與實例4環氧化物（0 · 0 0 0 5莫耳 )於實例4 4所述之狀況下縮合。再將水加至已蒸發之反應溶液中，而後將沈澱物收集及乾燥，即得標題化合物（〇·11 克，81%)，熔點 117 - 119°C，MS( CI，甲烷）m/e 454(MH+)。 — 分析：C24H24FN3〇3S之計算値：63 · 56 %C，5.33%H，6.26%N; 實測値：6 3 · 3 8 % C，5 · 3 2 % Η，9 · 2 1 % Ν。實例4 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R) - 1一〔4— (2 -氯苯基）哌嗪—1 一基〕一 3— (3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙一2—醇之製備 MDL 8 1 3 0 8 4

將1 一（ 2 —氯苯基）哌嗪氫氯酸鹽（ 0 · 00075莫耳，Aldrich化學公司）與實例4環氧化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1〇〇 - 530060 A7 B7 五、發明説明（98 ) 物（0 · 0 0 0 5莫耳）及碳酸鉀（1 · 2當量）於實例 4 4所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 . 1 0克， 8 1%)，熔點 83 — 86°0，^13((：1，甲烷） m/e 47 0 (MH + )。分析：C24H24C 1N3〇3S之計算値： 61.33%C，5.15%H，8.94%N; 實測値：6 1 · 2 5 % C，5 · 2 2 % Η，8 . 7 6 % Ν。實例4 7 (2R) — 1—〔4— (3 —氟苯基）哌嗪—1—基〕一 3— (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）一丙一2-醇之製備 M D L 8 1 3 0 8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

-—Am 將1 一（ 3 -氯苯基）哌嗪氫氯酸鹽（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇· 00075莫耳，Aldnch化學公司）與實例4環氧化物（0 · 0005莫耳）及碳酸鉀（1 · 2當量）於實例 4 4所述之狀況下縮合。再將水加至已蒸發之反應溶液中，而後將沈澱物收集及乾燥，即得標題化合物（0 · 1 1 克，6 0%)，熔點 118 — 12〇°C，MS(CI ，甲烷）m/e 47〇（MH+)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -101 - 530060 .7 A7 B7 五、發明説明（99 ) 分析：C 2 4 Η 2 4 C 1 N 3〇3 S之計算値： 61.33%C，5.15%H，8.94%N 實測値·· 6 1 · 2 5 % C ，5 . 2 2 % Η % Ν 。實例4 8 (2R) — 1—〔4— (4 —甲氧基苯基）哌嗪一 1—基〕—3— (3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 0 8 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將 0 . 0 物（0 4 4所，而後克，8 烷）m 分 C，5 % N 。 0 % 1 一（ 4 一甲氧基苯基）哌嗪二氫氯酸鹽（〇〇7 5莫耳，Aldrich化學公司）與實例4環氧化 • 0 005莫耳）及碳酸鉀（2 · 4當量）於實例述之狀況下縮合，再將水加至已蒸發之反應溶液中將沈澱物收集及乾燥，即得標題化合物（0 . 1 2 4 % )，熔點 110 — 113°(：，“3((：1，甲 / e 4 6 6 ( Μ Η + )。析：C24H27N3〇4S之計算値：64 · ·85%Η，9·03%Ν; 測値：6 4 · 1 4 % C，5 · 7 5 % Η，8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -1 02 - 8 0 8 7

H OH 530060 A7 B7 五、發明説明（1〇〇) 實例4 9 (2R) — 1— (4 —苯基哌嗪一 1—基）—3 — (3 — 噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）—丙一 2 -醇之製備

M D L 將1 —苯基哌嗪（0 . 0 0 0 7 5莫耳，Aldnch化學公司）與實例4環氧化物（0 · 0 0 0 5莫耳）於實例 4 4所述之狀況下縮合，再將水加至已蒸發之反應溶液中，而後將沈澱物收集及乾燥，即得標題化合物（0 · 1 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，8 4 %

熔點 1 2 7 — 1 2 9 °C，M S ( C 甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製院）m / e 4 3 ( 分析：C 2 4 Η C，5 . 7 9 % Η，實測値：6 5 % Ν 。 (Μ Η + )。 5N3〇3S之計算値：6 6 9 . 6 5 % N ； 96%C，5.69%H， 8 % 實例5 0 2— {4 —〔（R) — 2 —經基—3— (3 —嚷吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）—丙基〕哌嗪一 1 一基}苄腈之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -103 - 530060 A7 B7 五、發明説明（101 ) MDL 8 1 3 0 8 8

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 —胺基苄腈（0 . 00075莫耳，Aldnch化學公司）與實例4環氧化物（0 . 0 0 0 5莫耳）於實例 4 4所述之狀況下縮合，即得標題化合物（0 . 0 9克， 8 1%)，熔點 87 — 89°(：，1^3(〇1，甲烷） m/e 461 (MH + )。分析：C25H24N4〇3S之計算値：65 · 2 0% C，5.25%H，12.16%N; 實測値：6 4 · 8 1 % C，5 · 1 8 % Η， 1 1 . 9 9 % Ν。實例5 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R) — 1 — 4 一苯並〔1 ，3〕二嚼茂—5 —基甲基 —哌嗪一 1—基）—3 -（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙一 2 —醇之製備 MDL 8 1 3 0 8 9

將胡椒基哌嗪（0 . 0 0 0 7 5莫耳，Aldnch化學公司）與實例4環氧化物（0·0005莫耳）於實例44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-104 - 530060 A7 ____B7 五、發明説明（1〇2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所述之狀況下縮合，再將粗製產物藉於矽膠上進行驟色層分離（Biotage筒，接續以庚烷：乙酸乙酯（1 : 3 )，乙酸乙酯，乙酸乙酯：2 %甲醇，乙酸乙酯：5 %甲醇，乙酸乙酯：1 0 %甲醇洗提）予以純化，而後將期望之溶離份濃縮，再將餘留物藉技藝中詳知之方法轉換成二氫氯酸鹽，即得標題化合物（0 · 〇 7克，3 5 % )，熔點 225 — 227°C，MS (CI ，甲院）m/e 494 (Μ Η + )。分析：C26H27N3〇5S · 2HC 1之計算値： 55.13%C，5.16%H，7.42%N; 實測値：5 4 · 9 5 % C，5 · 0 6 % Η，7 · 2 7 % Ν。實例5 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2R) — 1— (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 一基一苯氧基）一 3 —〔4 — (2 —三氟甲苯基）—哌嗪 —1 一基〕丙—2 —醇之製備 M D L 8 1 3 0 9 0

將1一（2—三氟甲苯基）_嗪（〇.00075莫耳，J. Med. Chem. 1 997，40，2674-2687 )與實例 4 環氧化物（0 · 0 0 0 5莫耳）於實例4 4所述之狀況下縮合，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-105 - 530060 A7 B7 五、發明説明（） 103 即得標題化合物（0 · 1 3克’ 7 1 % ) ’溶點7 了 — \ 7 9°C，MS (CI ，甲烷）m/e 5 0 4 (ΜΗ1)。分析：C 2 5 Η 2 '1 C 1 F .3 Ν 3〇3 S之計算値： 59.63%C，4.80%H，8.34%N; 實測値：5 9 · 3 8 % C ，4 · 9 〇 % Η ’ 8 . 2 3 % Ν。實例5 3

步驟J ，反應圖I I (2R) - 1 一（6 ，7 —二氫基一 4Η - 嚷吩並〔3 ， 2 — c〕吡啶一 5 -基）—3— (3 - 噻吩並〔2 ，3 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d〕異Β惡哗一 3 -基一苯氧基）一丙一 2 ft? L -酒石酸鹽之製備 MDL 813100

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製耳，Aldnch化學公司）及水（2 0毫升）之溶液以3 7 % 水性甲醛溶液（6 · 8毫升）處理，再將混合物加熱至 9 〇 t 5小時，冷卻至室溫而後攪拌1 2小時’繼而將水 (2 〇〇毫升）加入並以乙酸乙酯（各2 0 0毫升）萃取兩次。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮，而後將餘留物以5 - 6 N異丙醇/氫氯酸（ 1 0 0毫升）處理，再於6 0 °C下攪拌5小時，冷卻至本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -106- 530060 A7 B7 五、發明説明（1〇4) 0。(：，繼而將沈澱物收集’即得4，5 ，6 ’ 7 —四氧噻吩並〔3，2 — c〕吡啶氫氯酸鹽（5 · 0克）。將實例4環氧化物（〇 · 7 9克，0 · 0 0 2 9莫耳 )，4，5，6，7 —四氫噻吩並〔3，2 - c〕吡啶游離鹼（0.40克，0.0029莫耳），四氟硼酸鋰（ 0 · 27克，0 · 0029莫耳）及乙腈（5〇毫升）之溶液於室溫下攪拌過夜。再倒至水（3 0 0毫升）中並以乙酸乙酯萃取，繼而將有相乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮，再將餘留物藉急驟色層分離（矽膠，以3 %甲醇之二氯甲烷液洗提）予以純化以得黃色油狀物，令油狀物溶於乙醇中，以L -酒石酸（1莫耳當量）處理，加熱以得溶液，再冷卻及收集結晶狀之標題化合物（0 . 3 4克’ 2 1%)，熔點 8 1 — 8 3 °C。分析：C21H2〇N2〇3S2· C4H6〇6之計算値： 53.37%C，4.66%H，4.98%N; 實測値·· 5 3 · 8 4 % C，5 · 1 5 % Η，4 · 8 5 % Ν。實例5 4

步驟Κ，反應圖I I (2R)—苄基—〔2 —甲氧基一3 — (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）丙基〕一甲胺氫氯酸鹽之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-1 07 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（1〇5) MDL 8 13 10 7

HCI 、〇由3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基一酚（ 0· 05莫耳），特丁醇鉀（〇· 〇5莫耳）及3 -硝基苯横酸（2 R ) -（一）一縮水甘油酯（〇 · 〇 5莫耳）於N 一甲基吡咯啶酮（2 5 0毫升）中製備實例4環氧化物。將所得環氧化物以苄胺（1 · 6 4毫升，〇 · 1 5莫耳）處理’再將反應混合物6 5 °C下加熱1 2小時，而後冷卻至2 3 °C，倒至水（1 2 0 0毫升）中並以乙酸乙酯 (1x75毫升，2x500毫升）萃取，繼而將結合之萃取液以5 %氯化鈉溶液（3 X 5 0 0毫升）淸洗及於真空中濃縮，再將粗製產物藉以乙酸乙酯通過矽膠中洗提而予以純化，即得（2 R ) - 1 —苄胺基一 3 —〔 3 —（噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕一 2 -丙醇（15.0 克，79%)，其藉 PLHPLC〔 Waters microbondapak C—l 8 柱，乙腈：0 . IN 甲酸銨（ 60:40)，流速1毫升/分，於240毫微米下紫外線檢測〕得知有9 9 · 6 %純度，熔點1 7 9 -1 8 1 °C，手性Η P L C純度> 9 8 %對映體過量。將已冷卻（一 20°C)之（2R) - 1一苄胺基—3 —〔3—(噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基）苯氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-108 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7_____ 五、發明説明（1〇6 ) 基〕一 2 —丙醇（1 · 5克，0 . 004莫耳）及無水四氫呋喃（3 0毫升）之溶液以雙（三甲基甲5夕1完基）胺化鉀（1 . 8克，0 · 00088莫耳）於氮下處理。〇.5小時後，以硫酸二甲酯（1 · 〇 6克’ 〇· 0 0 0 8 4莫耳）處理，保持於—2 0 下1小時’ 而後令其加溫至室溫2小時，而後藉將飽和碳酸鉀溶液（ 7 · 5毫升）加入以令反應中止，以乙酸乙酯（2x50 毫升）萃取及將結合之萃取液於真空中濃縮，再將粗製產物於矽膠上以乙酸乙酯··庚烷（50:50體積/體積）洗提而予以純化以得標題化合物（1 . 2克），藉令游離鹼溶於乙酸乙酯（1 0毫升）中，再以3 7 %氫氯酸處理以形成氫氯酸鹽，繼而於0 °C下由乙酸乙酯中結晶，而後於8 5 °C下乾燥8小時，即得標題化合物，熔點1 5 5 — 1 5 7 °C，手性Η P L C純度> 9 8 %對映體過量。分析：C23H24N2〇3S · HC 1之計算値： 62.08%C，5,66%H，6.30%N; 實測値 6 1 · 7 9 % C，5 · 5 1 % Η，6 , 1 5 % Ν。實例5 5

步驟Κ，反應圖I I (2R)—苄基一〔2 —甲氧基一 3— (3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）丙基〕一胺氫氯酸鹽0 · 2 5水合物 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 Γΐ〇9 - " --------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ d 530060 A7 B7 五、發明説明（107)M D L 8 13 10 8 Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將已冷卻（一 20 t：)之（2R) — 1 —苄胺基一 3 一〔3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基〕苯氧基〕—2 —丙醇（1 · 52克，0 · 004莫耳，依實例 5 4所述之法製得）及無水四氫呋喃（3 0毫升）之溶液以雙（三甲基甲矽烷基）胺化鉀（〇 · 8 8克，〇· 0 0 4 4莫耳），陳化〇 · 5小時，而後以硫酸二甲酯（〇 · 5 3克，〇 · 〇〇 4 2莫耳）處理，將混合物保持於一 2 0 °C下一小時，令其加溫至2 3 °C 2小時，以水（7 5毫升）令反應中止並以乙酸乙酯（5 0毫升，而後2 X 2 0毫升）萃取，繼而將結合之有機相以飽和氯化鈉溶液淸洗’乾燥（碳酸鈣），過濾及於真空中濃縮。再藉以乙酸乙酯··庚烷（5 〇 : 5 〇 )通過矽膠（8 〇克）中洗提而予以純化，而後將期望溶離份濃縮以得游離鹼形式之標題化合物，將游離鹼之乙醇（5毫升）溶液以濃氫氯酸酸化，將物料於- 1 〇。(：下由乙酸乙酯中結晶，即得標題化合物（0.5〇克，66%)，熔點85 — 87 °C ，MS (CI ，甲烷）m/e 3 9 5 ( Μ Η + )，卡爾費希（Karl Fisher )滴定法指出有〇 · 9 %水存在。分析· C22H22N2〇3S *HC 1 · 〇 · 2 5 Η 2 Ο 之 s十算値· 60 · 68%C，5 · 44%Η，6 · 43% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ._衣_ 訂 d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-110 - 530060 A7 B7 五、發明説明（108 ) N ；實測値 6〇· 55%C ，5 . 46%H ，6 . 35% N。實例5 6

步驟J ，反應圖I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (土）一 1— (3 ，4 一二氫基一1H —異 ϋ 奎啉—2 —基 )一 3 -〔3—噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）-2-丙醇强氯酸鹽之製備 M D L 8 1 2 5 3 1

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 ，3 — d〕異噁唑（1 · 〇克，〇 · 〇〇37莫耳；美國專利4 ，728 ，651號，實例25)及乙腈（1〇毫升）之溶液以1M四氟硼酸鋰之乙腈溶液（3 · 6 6毫升，0 · 00366莫耳）於0°C下處理，再將1，2 , 3 ，4 —四氫異喹啉（0 · 53克，0 ·〇〇4莫耳，

Aldrich化學公司）逐滴加入，而後於室溫下攪拌過夜。繼而以水令反應中止並以乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取液以水及飽和水性氯化鈉溶液淸洗’乾燥（硫酸鈉），過濾及濃縮成油狀物。而後將油狀物藉徑向加速製備薄層色層分離，其後稱爲“ RAPTLC ” ，( Chromatotron > 6毫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（noX297公釐）-111 - 530060 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ _____Β7 五、發明説明（1〇9) 米板’以乙酸乙酯洗提）予以純化以得固狀之游離鹼形式之標題化合物（0.88克，59%產率），將游離鹼及異丙醇之溶液以乙醇性氫氯酸處理，其後標題化合物乃結晶出，再予收集及乾燥，即得標題化合物（〇 · 7 6克），熔點2〇〇一 2〇2t (分解），MS (CI ，甲烷） m/e 407 (MH + )，薄層色層分離（矽膠）：Rf 二0·40(乙酸乙酯）。分析：C23H23N2〇3S·HC1之計算値：62.36%C，5.23%H，6.32%N; 實測値 6 2 · 22%C，5 · 2 1%H，6 . 28% N。實例5 7 步驟J ，反應圖I I (2R) — 1— (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異嚼嗤—3 一基一苯氧基）一 3 -〔（噻吩一 2 -基甲基）胺基〕丙一 2 -醇L 一酒石酸鹽之製備 MDL 8 1 2 7 9 4

環氧化物及2 -噻吩甲胺（Acros )作爲原材Μ^ f u枓製得，將粗製產物藉急驟色層分離（矽膠，以3 — 7%¾ ^ ^ _ 0甲醇之二氯甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-112 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、11 d 530060 A7 B7 五、發明説明（11〇) 烷液梯度洗提）予以純化，再轉換成L -酒石酸鹽，即得標題化合物（1 · 3克，5 2 %產率）熔點1 8 9 -1 9 2 °C ；〔a〕D20=+5.38°C(c = 〇.13〇，甲醇），手性Η P L C游離鹼（> 9 9 %對映體過量， Chuacel 0J 柱，70% 己烷/ 30% (0 · 5% 二乙胺 / 乙醇），0 . 7 5毫升/分；檢測器2 3 7毫微米，保留時間 36 · 375 分）；MS (CI ，甲烷）m/e 3 8 7 ( Μ Η + )。分析：C19H18N2〇3S · C4H6〇6之計算値： 51.48%C，4.51%H，5.22%N; 實測値 5 1 · 6 2 % C ，4 · 5 Q % Η ，5 ·〇 7 % Ν。實例5 8

步驟F及J ，反應圖I I (2R) — 1—〔4— (4 —氯苯基）哌 D 秦—1—基〕— 3 —（3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 —基—苯氧基）丙- 2 -醇氫氯酸鹽之製備 MDL 8 1 2 8 2 7

將已攪拌之實例1酚（2 . 1 7克，0 · 0 1 0莫耳本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -113 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣' 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 _______B7 五、發明説明（） 111 )及N —甲基吡咯啶酮（3 〇毫升）之溶液於1 t下以固態特丁醇鉀（1 · 1 2克’ 0 · 1 0莫耳）氆理，3〇分鐘後，將反應冷卻至〇一 5 °C，再以3 -硝基苯磺酸（ 2 R )—() —縮水甘油酯I 2 · 5 9克，〇·〇丄〇莫耳’99%對映體過量，a ldnch化學公司）處理，藉 HP L C ( Waters//-BondapakC-18 柱，〇· 1 N 甲酸錢 / 乙腈（4 0 : 6 0 ):流速1毫升/分，於2 4 〇毫微米下進行紫外線檢測）以監測反應之進展。2小時後，將各 0 · 1當量特丁醇鉀及硝基苯磺酸縮水甘油酯加入，再攪拌1小時’ Η P L C指出有> 9 8 %轉換成中間體環氧化物，而後將1 一（ 4 一氯苯基）一哌嗪（5 · 9 3克， 0 · 030莫耳）及水（3毫升）加入，再加熱至70 °C ’ 5小時後’ Η P L C分析指出有> 9 8 %之環氧化物轉換成產物’而後冷卻至2 3 °C，倒至水（2 5 0毫升）中並以乙酸乙酯（1 5 0毫升，而後2 X 1 0 0毫升）萃取 ’繼而將結合之萃取液以5 %氯化鈉溶液淸洗，於真空中濃縮’再將粗製物料藉急驟色層分離（矽膠，以乙酸乙酯洗提）予以純化，而後將純化之物料由乙酸乙酯：庚烷（ 5 0 : 5 0 )中予以再結晶以得游離鹼形式之標題化合物，將游離鹼之甲醇（2 5毫升）漿液於2 3 °C下以3 7 % 氫氯酸（0 · 67毫升，105當量）處理，乾燥（9〇 °C，6小時）後，即得標題化合物（3 . 6 2克，7 6 % 產率），熔點1 6 3 — 1 6 5 °C，手性Η P L C純度〉 98%對映體過量；MS(CI ，甲烷）m/e 470 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 <114- 530060 A7 B7 ---- 五、發明説明（彳12) (Μ H f )。分析：C24H24ClN3〇3S*HCls ^ . i <計算値·56.92%C，4.98%H，8.3〇％n, 實測値 5 6 · 7 4 % C ’ 4 · 7 4 % η， 8 〇％ Ν 實例5 9 步驟F及J ，反應圖I I(2R)— 1— (3 —噻吩並〔2 ，3 〜, u〕異噁唑 —基—苯氧基）—3 —〔（噻吩—3〜苯申款、 ^ 卞基）胺基丙 c請先閱讀背面之注意事項存填寫本買) - 2醇氫氯酸鹽之製備 MDL 8 1 2 8 2 9

HC| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製胃於7 5〇CT力胃彳麦層β離以得游離驗，繼而由乙酸正丁酯中予以再結晶以得2 . 3 6克彳勿_ 離驗之無水乙醇溶液以3 7 %氫氯酸處理以轉胃氯鹽，再冷卻至0 °C，而後將分離出之物料收集及乾燥，即得標題化合物（1 · 5 5克，6 9 %產率），熔點1 3 9 一 1 4 1 °C，手性Η P L C純度> 9 9 · 1 %對映體過量，MS (CI ，甲烷）m/e 387 (MH + )。分析：C19H18N2〇3S .HC 1之計算値：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-115 - 530060 A7 ------ B7 — — — 麵·_ · -—^ 五、發明説明（113) 53.96%C，4.53%H，6.62%N; 貫測値 53 · 88%C，4 · 46%c，6 . 59% N" 〇貫例fi Π 步驟F及j ，反應圖I ΐ (2R) — i —〔（萘一基甲基）胺基〕—3 — (3 一噻吩並〔2，3 — d〕異η惡π坐一 3〜基一苯氧基）丙一 2 -醇氫氯酸鹽之製備 M D L 812858 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

依貫例5 8所述之法使用1 一萘甲胺（Aldrich化學公司）製備，再於6 5 °C下加熱1 6小時。而後進行色層分離以得游離鹼，繼而由乙酸乙酯中予以再結晶以得3 . 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克物料，藉將游離鹼之無水乙醇漿液以3 7 %氫氯酸處理以轉換成氫氯酸鹽，再將分離出之物料收集及乾燥，即得標題化合物（2 .20克，73%產率），熔點176 -177°C，手性HPLC純度>98%對映體過量，MS (CI，甲烷）m/e 431(MH+)。分析：C 2 5 Η 2 2 N 2〇3 S · H C 1之計算値： 64.30%C，4.96%H，6.00%N; 實測値64.00%C，4.82%C，5.86% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） -116^ 530060 A7 B7 五、發明説明（114) N 〇竇例fi 1 - H 步驟J ，反應圖I 1 實例6 1 - 6 5係以相同之規模’使用與實例2 3 -2 6相似之合成技術製備。實驗狀況乃詳細述於實例2 3 中，實例6 1 - 6 5則於步驟中加以任何變化。實例6 1 (2R) — 1 一（1 ，2 ，3 ，4 —四氫異喹啉—2 —基 )一3 —〔4 一（噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基 )苯氧基〕一 2 -丙醇之製備 MDL 8 13 15 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將1 ，2 ，3 ，4 —四氫異喹啉（0 . 000823 莫耳，Aldnch化學公司）與實例5環氧化物（〇.000549莫耳）於實例23所述之狀況下縮合。再將產物藉急驟色層分離（BiQtage 4 0克砂膠筒’以 1%，3%及6%甲醇之二氯甲院液，而後以9〇 : 9 :

1二氯甲烷··甲醇；氫氧化銨逐步梯度洗提）予以純化’ 即得標題化合物（0 · 17克），LC/MS (APC I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐）-117 - 530060 A7 B7 五、發明説明（115) ，狀況 6 ) m / e 4 Ο 7 ( Μ Η + )，保留時間 1 · 7 3 分。實例6 2 (2R) — 1— 〔4 — (2 —甲氧基苯基）哌嗪一1—基〕—3 -（4 一噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕丙一2-醇之製備 M D L 8 13 15 3

將1— (2 —甲氧基苯基）哌嗪（〇· 0 00823 莫耳，Aldnch化學公司）與實例5環氧化物（

0.000549莫耳）於實例23所述之狀況下縮合。再將產物藉如同實例6 1所述之法進行急驟色層分離予以純化，即得標題化合物（0 · 1 7克），L C / M S ( A PCI，狀況6)m/e 466( ΜΗ")，保留時間1 · 8 7分。實例6 3 (2R) — 1— (6 ，7 — —•氨基—4Η—喧吩並〔3 ， 2 — c〕吡啶—5 —基）—3 — (4 - 噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基）苯氧基〕丙一 2 -醇之製備 MDL 8 13 15 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-118 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（116

S 將4 ，5 ，6 ，7 —四氫噻吩並〔3 ，2 — C〕吼啶氫氯酸鹽（0 · 00 8 23莫耳，實例53原物料）與實例5環氧化物（0 · 000549莫耳）及三乙胺（略過量）於實例2 3所述之狀況下縮合，。再將產物藉如同實例6 1所述之法進行急驟色層分離予以純化，即得標題化合物（〇·〇57) ，LC/MS (APCI ，狀況 6) m/e 413 (MH+)，保留時間1·52分。實例6 4 2— {4 -〔（R) — 2 —羥基—3 — (4 —噻吩並〔2 請先閱讀背之注意事項 t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，3 — d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）丙基〕—哌嗪—1 一基};腈之製備 M D L 8 13 15 7

將2 — （1—哌嗪基）苄腈（〇· 000 823莫耳，Emka-Chemie )與實例5環氧化物（0 · 〇〇〇5 4 9 莫耳）於實例2 3所述之狀況下縮合，再將產物藉如同實例6 1所述之法進行急驟色層分離予以純化，即得標題化本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐）-119 - 53〇〇6〇五、合物 m / A7 B7 發明説明（M7 ) (〇 . 19 克），LC/MS (APCI ，狀況 e 46 1 (MH + ) ’保留時間1 · 95分。 (2r) — 1—〔4 一（6 -氟基苯並〔d〕異b惡π坐—3 基）哌π定—1 一基〕一 3 — (4 -噻吩並〔2 ，3 — d 〕異噁唑一 3 —基）苯氧基〕丙一 2 -醇之製備 M D L 8 13 15 8

厂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4 一（ 6 —氟基苯並〔d〕異噁唑一 3 —基）哌D定氫氯酸鹽（0 · 00〇823莫耳，美國專利4 ，355 ’ 037)與實例5環氧化物（〇 · 000549莫耳）及三乙胺（略過量）於實例2 3所述之狀況下縮合。再將產物藉如同實例6 1所述之法進行急驟色層分離而予以純得 I 即 C ， P . 〇 \ (m 物 } 合 6 化況題狀標， 6 + Η L Μ )4 克 9 2 4 2

S Μ/ C 間時留保 ο 3 分 6 6 例實驟步 S 2 圖應反 + 3 Γν 1 3 I 基甲 I 2 I 基胺苄本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-120 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（1W ) 噻吩並〔2 ，3〜d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕丙一 2 -醇馬來酸鹽之製備 MDL 8 1 2 7 2 3

將（S) — 3 —〔3 — （2 —甲基環氧乙烷基甲氧基 )苯基〕噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑（實例7， 0 . 24克，0 · 00083莫耳）及乙腈（5毫升）之溶液於室溫下以四氟硼酸鋰（0 · 00083莫耳）處理，而後將苄胺（0.00083莫耳，Aldrich化學公司）加入，繼而攪拌過夜，令其分界於乙酸乙酯（1 0 0毫升 )與水（1 0 0毫升）間，而後將有機相分離出，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再藉急驟色層分離（砂膠，以9 : 1二氯甲烷··甲醇洗提）予以純化以得游離驗形式之標題化合物（0 · 16克，49%產率）’繼而一當量馬來酸將游離鹼轉換成馬來酸鹽，並由乙酸乙酯中予以再結晶，即得白色結晶之標題化合物（〇 · 2 0克）’ 熔點 137- 138。。，(α]〇20 = + 4·0( c0· 28甲醇），MS (CI ，甲烷）m/e 395 (ΜΗ” 。分析：C22H22N2〇3S · C4H4O4之5十算値： 61.16%C，5.13%H，5.49%N; 實測値：6 0 · 7 5 % C，4 · 8 8 % Η ’ 5 · 3 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-121 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·ί衣訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明〇19 ) % N。實例6 7

步驟J ，反應圖I I (2R) — (― ) — 1—苄胺基一2 —甲基一3 — （3 — 噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙—2 -酸馬來酸鹽之製備 MDL 8 1 2 7 2 5

依實例66所述之方法由（R) — 3 —〔3 —（2 -甲基環氧乙烷基甲氧基）一苯基〕噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑（實例6，0 · 00105莫耳）及苄基甲胺（〇.0 0 1 0 5莫耳，Aldnch化學公司）製備，製得標題化合物（0· 25克，47%產率），熔點137 — 138°C，〔a〕D20 = — 4.0° (c〇.28，甲醇 )，MS (CI ，甲烷）m/e 3 9 5 ( Μ Η + )。分析：C22H22N2〇3S · C4H4〇4之計算値： 61.16%C，5.13%H，5.49%N; 實測値：6 0 · 9 9 % C，5 · 0 5 % Η，5 . 3 5 % Ν。實例6 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-122 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明説明（>2〇 ) 步驟J ，反應圖I I (2R) — 1—(苄甲胺基）一2 —甲基一3 — (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一3 -基一苯氧基）丙—2-醇鹽酸鹽之製備 MDL 8 1 2 8 8 3rV 依實例6 6所述之方法由（R ) — 3 —〔 3 — ( 2 — 甲基環氧乙烷基甲氧基）一苯基〕噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑（實例6，0 · 00105莫耳）及苄基甲胺（ 0 · 0 0 1 0 5莫耳，Aldrich化學公司）中製備’即得標題化合物（0.20克，56%產率），熔點172-173°C，MS (CI ，甲烷）m/e 4〇9 (MH + ) 〇分析：C 2 3 Η 2 4 N 2〇3 S · H C 1之計算値： 62 · 08%C，5 · 66%Η，6 · 30%Ν，實測値：6 1 · 8 8 % C，5 · 5 9 % Η，6 · 2 5 % Ν。實例6 9 — 9 0 步驟J ，反應圖I I 實例6 9 - 9 0係以相同之規模，使用相似之合成技術製備，實驗狀況乃詳細述於實例6 9中，實例7 0 — 9 0貝fJ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >衣· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 23 - 530060 A7 B7 五、發明説明〇21 ) 於步驟中加以任何變化。ML6_9_ (2S) — 1— (4— S(基〒胺基）一 2 —甲基—3 一（3 -噻吩並〔2 ，3 - d〕異B惡π坐一 3 -基一苯氧基 )丙一2-醇之製備

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’ 〇 · 2774M，1 · 77當量）溶液加至反應管中。再將乙醇（3毫升）加至反應管中，而後將（S) - 3 — 〔3 —（2 —甲基環氧乙烷基甲氧基）苯基〕噻吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑（實例7，1 · 38毫升，0 · 337 Μ )及二氯乙烷之溶液加入，繼而將反應混合物於氬下，於迴流溫度下於波登（Bohdan )儀器中搖動過夜。再冷卻及濃縮以移除溶劑，而後將餘留物藉急驟色層分離（矽膠 )並接續以1%，3%，6%及1 0%甲醇之二氯甲烷液逐步梯度洗提而予以純化，再將期望之溶離份結合及濃縮，即得標題化合物（0 · 1 8克），L C /M S ( A P C I ，狀況 6 ) m / e 4 1 3 ( Μ Η + )，保留時間 2 . 2 3分，較大樣品之製備及轉換成氫氯酸鹽之方法乃述於實例1 0 2中。、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-124 - 530060 A7 B7 五 '發明説明〇22 ) 實例7〇 (2S) — 1— (2 —氟基苄胺基）—2 —甲基—3—( 3 -噻吩並〔2 ，3 — d〕異螺嗤一 3 —基一苯氧基）丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 2 6 8

依實例6 9所述之方法由2 -氟基苄胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0.067克）’ LC/MS (APCI)m/e 413 (MH+)，保留時間2 · 0 8分。實例7 1 (2S) — 1— (3 —氣基卡胺基）—2 —甲基一3 —( 3 —噻吩並〔2，3 - d〕異π惡嗤一 3 -基—苯氧基）丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 2 6 9

依實例6 9所述之方法由3 —氟基苄胺（Aldrich化學公司）中製備，即得標題化合物（0.00425克）’ LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 413 (MH+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-125 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（123 ) )，保留時間2 . 1 2分。實例7 2 (2S) — 1 —（4 —氯基苄胺基）一2 —甲基—3 —( 3 -噻吩並〔2 ，3 - d〕異嚼嗤一 3 -基一苯氧基）丙一 2 —醇之製備 MDL 8 1 3 2 7 0

依實例6 9所述之方法由4 -氯基苄胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0.0924克）’ LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 429 (MH+ )，保留時間2 · 3 3分。實例7 3 (2S) — 1— (2 —氯基苄胺基）—2 —甲基一 3 —( 3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異嚼σ坐一 3 —基—苯氧基）丙一 2 —醇之製備 MDL 8 1 3 2 7 1

依實例6 9所述之方法由2 —氯基苄胺（Aldnch化學本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公釐）-126 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明Ο24 ) 公司）中製備，即得標題化合物（0 . 0 5 2 2克）， LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 429 (MH+ )，保留時間2 . 2 3分。實例7 4 (2S) — 1 —（3 ，4 一二氯基苄胺基）一2 —甲基一 3 —（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 2 7 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

、1Τ

Aldrich化學公司）中製備，即得標題化合物（〇·〇596克），LC/MS(APCI ，狀況6) m/e 463 (MH + )，保留時間 2 · 48 分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例7 5 (2S) — 2 —甲基一1—〔 1 (R)—苯基乙胺基〕一 3— (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）丙一2-醇之製備 L D Μ

8

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-127 - 530060 A7 _B7 _ 五、發明説明（125 ) 依實例6 9所述之方法由（R) — ( + ) — α —甲基苄胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（ 0.113克），LC/MS (APCI ，狀況6) m/e409 (MH+)，保留時間2·18分。實例7 6 (2S) — 2 —甲基一1—〔 1 (S)—苯基乙胺基〕一 3— (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）丙一2-醇之製備 M D L 8 1 3 2 7 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝-

訂依實例69所述之方法由（S) —（―）—α —曱基苄胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（ 0·174克），LC/MS (APCI ，狀況6) m/e4〇9 (MH+)，保留時間2·22分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例7 7 (2 S) — 2 —甲基一 1 一〔（萘一 1 一基甲基）胺基〕 —3— (3 —噻吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）丙一2-醇之製備 M D L 8 1 3 2 7 5 i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）~：128 - 530060 A7 B7 五、發明説明（126 )

依實例6 9所述之方法由1 一萘甲胺（Aldrich化學公司）中製備，即得標題化合物（0.0248克）’ LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 445 (MH+ )，保留時間2 · 4 3分。實例7 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2S) — 2 —甲基一1 一（4 一甲基苄胺基）一3 —（ 3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 2 7 6

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依實例6 9所述之方法由4 一甲基苄胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0 · 1 2 4克）， LC/MS (APCI ，狀況 6)m/e 4 0 9 ( Μ Η + )，保留時間2 · 3 3分。實例7 9 (2S) — 1— (4 —甲氧基苄胺基）一 2 —甲基一 3 — (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基—苯氧基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-129 - 530060 A7 B7五、發明説明〇27 ) 丙一 2 —醇之製備 MDL 8 1 3 2 7 7

依實例6 9所述之方法由4 一甲氧基苄胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0 · 1 2 2克）’ LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 425 (MH+ )，保留時間2 · 1 0分。實例8〇 (2S) — 1— (2 —甲氧基苄胺基）一2 —甲基一 3 — (3 -噻吩並〔2 ’ 3 - d〕異b惡σ坐一 3 -基一苯氧基）丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 2 7 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝-

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

依實例6 9所述之方法由2 —甲氧基苄胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0·083克）’ LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 425 (MH+ )，保留時間2 · 2 3分。實例8 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-130 - 530060 A7 B7 五、發明説明〇28 ) (2S) — 1—〔（呋喃一 2 —基甲基）胺基〕—2 -甲基一 3 -（3 -噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基— 苯氧基）丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 2 7 9

依實例6 9所述之方法由糠胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0 · 1 0 9 8克），L C / M S (APCI ，狀況 6)m/e 385 (MH + )，保留時間1 . 3 6分。實例8 2 (2 S) — 1— (2 —噻吩基甲胺基）一2 —甲基—3 — (3 -噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一2-醇之製備 M D L 8 1 3 2 8 0

依實例6 9所述之方法由2 -胺甲基噻吩（Acros )中製備，即得標題化合物（0.1153克）’LC/MS (APCI ，狀況 6)m/e 401 (MH + )，保留時間1 . 6 8分。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐)~* 131 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（129 例8 (2S) — 1 - （3 —噻吩基甲胺基）—2 —甲基—3 — 〔3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 2 8 1 /y

依實例6 9所述之方法由3 —胺甲基噻吩〔M· R· Bryce et al.，Synthetic Metals，1 9 8 8，26，1 5 3 - 1 6 8〕中製備，即得標題化合物（〇 · 〇 6 6克），L C / M S ( A P C I ，狀況 6 ) m / e 4 0 1 ( Μ H + )，保留時間 1 .〇8分。 1Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇裝· 、1Τ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製___L 實例8 4 (2S) — 2 —甲基一1—〔（吡啶一 3 —基甲基）胺基〕一 3 -（3 -噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙- 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 2 8 2

、〇〇一一ch4h Α

依實例6 9所述之方法由3 (胺甲基）吼啶（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) ：· 32 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（130 )

Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0 . 0 6 6 克），LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 396 (Μ H f )，保留時間Ο · 6 2分。實例8 5 (2S) — 2 —甲基一1—〔（吡啶--2 —基甲基）胺基〕一3 —（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙-2-醇之製備 MDL 8 1 3 2 8 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依實例6 9所述之方法由2 — （胺甲基）吡啶（ Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0 · 1 1 6 克），LC/MS(APCI，狀況6)， m / e 3 9 6 ( Μ Η + )，保留時間 1 . 28 分。實例8 6 (2S) — 1—(苄基甲胺基）一2 —甲基一3 — 〔3 — 噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 2 8 4

〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）_ 1 33 - 530060 A7 B7 五、發明説明（131 ) 依實例6 9所述之方法由N —苄基甲胺（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0 · 1 5 1克）’ LC/MS (APCI ，狀況 6)m/e 4 0 9 ( Μ Η + )，保留時間2 . 1 2分。實例8 7 (2S) — 1—〔4— (2 —甲氧基苯基）哌嗪一1—基〕一2 —甲基一3 —〔3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁口坐一3-基一苯氧基）丙一2-醇之製備 M D L 8 1 3 2 8 8

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依實例6 9所述之方法由1 一（ 2 —甲氧基苯基）哌嗪（Aldnch化學公司；使用2毫升0 · 2744Μ之二氯甲烷溶液，1 · 1 8當量）中製備，即得標題化合物（ 0 .〇27 克），LC/MS (APCI ，狀況 6) m / e 4 8 0 ( Μ Η + )，保留時間 2 · 33 分。實例8 8 (2 S) — 1 -〔4 — (2 —氨苯基）一 1—喊嚷基〕— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 34 - 530060 A7 B7 五、發明説明〇32 ) 2 —甲基一 3 — （3 —噻吩並〔2 一基一苯氧基）丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 2 8 9 3 - d〕異噁唑—3

、〇

N 依實例8 7所述之方法由1 一（ 2 —氰苯基）吡啶（ Emka-Chenne ;使用2毫升0 · 2744M之二氯乙烷溶液，1 . 1 8當量）中製備，即得標題化合物（0 · 1 5 2 克），LC/MS (APCI ，狀況6)m/e 475 (Μ Η + )，保留時間2 · 3 2分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

、1T 實例8 (2S) - 1—〔4 — (3 —氯基苯氧基）—1—哌啶基〕一2 —甲基—3 — (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一3-基一苯氧基）丙一2—醇之製備 MDL 8 1 3 2 9 1

CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依實例8 7所述之方法由4 一（ 3 -氯基苯氧基）哌啶（J. Med. Chem·，1 97 8，21，309-3 1 2 )使用 2 毫升 0 · 2 744M之二氯乙烷溶液，1·18當量）中製備，即得標題化合物（0 · 074 克），LC/MS (APC I ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-1 35 - 530060 A7 B7 五、發明説明（133 ) 狀況6 ) m / e 4 9 9 ( Μ Η + )，保留時間2 · 6 8分 0 實例9〇 (2S) - 1 一〔4 — (6 —氟/基苯並〔d〕異卩惡嗤—3 —基）哌啶一 1—基〕—2 —甲基一 3 —〔3 —噻吩並〔 2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基〕丙—2 —醇之製備 MDL 8 1 3 2 9 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_

訂異噁唑一 3 -基）哌啶（使用2毫升0 · 2 7 4 4 Μ之二氯乙烷溶液，1 . 1 8當量，美國專利 4，3 5 5，0 3 7號）中製備，即得標題化合物（ 0·186克），LC/MS(APCI ，狀況6) m/e 5〇8 (MH+)，保留時間2·5〇分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例9 1

步驟J ，反應圖I I (2R) - 1一〔（1H -苯並咪唑一 2 —基甲基）胺基〕—3 —〔3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基〕丙一2-醇之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 36 - 530060 A7 B7 五、發明説明（134 ) M D L 8 1 3 6 6 9

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（R) — 3 — （ 3 —環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑（實例4，0 · 82克， 0 · 003莫耳），2 —（胺甲基）苯並咪唑二氫氯酸鹽經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2·64克，〇·〇12莫耳，Aldrich化學公司），三乙胺（2 · 5克，0 · 024莫耳）及無水乙醇（25毫升）之混合液於迴流下加熱8 . 5小時，再冷卻及濃縮，並令棕色餘留物溶於乙酸乙酯（8 0毫升）中，而後以水 (2 X 2 5毫升）淸洗並將結合之水性淸洗液以乙酸乙酯 (3 0毫升）萃取取。繼而將乙酸乙酯酯相結合及乾燥 (硫酸鈉），過濾及濃縮以得暗棕色固狀物，再藉急驟色層分離法（1 0克矽膠，SepPak筒，接續以3 %及5 %甲醇之二氯甲烷液洗提）予以純化，而後將期望之溶離份濃縮以得紅棕色固狀物，再將此物料藉急驟色層分離（5克矽膠，SepPak筒，接續以2 %及3 %甲醇之二氯甲烷液洗提）予以更進一步純化，即得標題化合物（〇 · 2 6克， 21%產率），LC/MS(APCI)， m/e 4 2 1 ( Μ Η + )，保留時間 4 · 00 分。實例9 2 3 — { (R) - 4 一〔2 - 羥基一 3 - （3 — 噻吩並本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-137- 530060 A7 ___B7 五、發明説明035 ) 〔2 ，3 - d〕異B惡D坐—3 —基）苯氧基〕丙基} 一哌口秦一 1 一基}—苯並〔d〕異π惡d坐一 6 一醇之製備 MDL 8 1 3 6 7 0

藉將氫氯酸羥胺（57 · 2克，〇 · 823莫耳）及水（6 0 0毫升）之溶液徐緩加至氫氧化鈉（7 6 . 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，1 · 92莫耳）及水（3〇〇毫升）之溶液中以製備 4— (6 —甲氧基苯並〔d〕異b惡π坐—3 —基）哌嗪，而後將4 一甲基水楊酸甲酯（1〇〇克，〇 . 55莫耳，

Aldrich化學公司）及乙醚（8 0 〇毫升）之溶液加入，攪拌過夜，將乙醚蒸發，以稀氫氯酸酸化，冷卻至0°C，並予過濾，將濾塊由甲醇中予以再結晶以得2 —羥基一對位一茴香氧肟酸（7 8克），將氧肟酸（7 8克）及四氫呋喃（5 0 0毫升）之溫（5 0°C )溶液於氮下以羰基二咪唑（138 . 1克，〇· 85莫耳）及四氫呋喃（5〇〇毫升）之溶液處理，迴流3 · 5小時，藉加入水（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 00毫升）以令反應中止，酸化成pH3，將水（ 1 0 0 0毫升加入）並冷卻過夜。而後收集固狀物，以水淸洗及由甲醇中予以再結晶以得5 4克3 —羥基一 6 —甲氧基—1 ，2 -苯並異噁唑，繼而將已攪拌之3 —羥基一 6 -甲氧基—1 ，2 -苯並異噁唑（54克）及磷酸氯

(1 0 0 · 3克，d 1 · 6 4 5 )之混合物於9 5 °C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 138 - 530060 A7 B7 五、發明説明〇36 ) 下，於氮下加熱，冷卻至30C ’將三乙胺（33克）加入’於1 4 0 °C下加熱過夜’邊攪拌邊令反應中止至冰水中，再予過濾。令濾塊溶於環己烷（2 0 〇〇毫升），過濾，濃縮，而後將餘留物由石油醚中予以再結晶以得3 -氯基一 6 —甲氧基一 1 ’ 2 —苯並異噁唑（33克），繼而將此產物依美國專利5 ，8 5 2 ’ 〇 2 2號中所述之法以哌嗪處理，其內容乃倂入本文中以供參考，以得6 -甲氧基一 3 -（1一_嗪基）—1 ’ 2—苯並異u惡d坐。將已攪拌之6 —甲氧基一 3—（1—哌嗪基）一 1 ， 2 -苯並異噁唑（0·1莫耳），及62%重量/重量氫溴酸（1 1 6 · 5毫升）於1 1 5 °C下，於氮下加熱6小時。再於減壓（1 5 — 20毫米汞柱）下，於5 0至6〇 °C下部分濃縮，將水（1 〇〇毫升）加入，並再度濃縮，重覆此過程兩次，將餘留之不均勻漿液以水（1 5 0毫升）處理，於5 °C下陳化0 · 5小時，再藉真空過濾法收集固狀物，而後將濾塊以冷水淸洗兩次，並予乾燥以得6 一羥基—3 -（1 一哌嗪基）一 1 ，2 —苯並異噁唑氫溴酸鹽（3 3 . 7克），令粗製物料懸浮於水（8 3 0毫升）中，加熱至9 5 — 9 7 °C，以活性炭（6 · 6 4克）處理，於9 5 — 9 7 °C下陳化0 · 2 5小時，通過賽力特矽藻土中真空過濾，將濾液冷卻至5 °C，5小時後，藉真空過濾法收集產物’繼而將濾塊以冷水淸洗兩次’再於 8〇°C下，於高度真空中乾燥4小時，即得6 —羥基一 3 一（1 一 _嗪基）一 1 ’ 2 —苯並異n惡哩氫溴酸鹽（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-1 39 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 B7 銨 4 微 Μ 4 、發明説明（137 3 ς ’ b 克 ’ 7 9%)，物料藉 HPLC ( Nucleosiic — 8杜 ’ 5微米’ 4 · 6x25公分；流動相：磷酸二氫 (N Η 4 η 2 P 〇 4 ) ( 〇 . 〇 5 Ν ):乙腈，55: 5體積/體積，流速1毫升/分；於2 2 0/2 4 0毫米下進行紫外線檢測）得知具9 9 · 8 %純度， 5 (EI) 219 (M+)。分析：CuHhNsOs · HB r之計算値： 4 · 〇2%C，4· 7〇%η，14· 00%N， 6 · 6 2 % B r ; 實側値：4 4 · 0 1 % C，4 . 6 2 % H， 4«〇l%N，26.44%Br。於實例1 1所述之狀況下使用6 —羥基—3 —（ 1 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 哌嗪基） 1 2 -苯並異噁唑氫溴酸鹽與碳酸鉀經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 2〇克，〇 · 〇〇15莫耳）以進行標題化合物之合成’將沈澱物由已冷卻之反應混合物中過濾，將濾液萃 Μ ’將沈澱物與有機萃取液結合，再持續進行實例1 1所述之步驟，即得標題化合物（〇 · 1 2克，3 0 %產率）， LC/MS (APCI ，狀況4) ，m/e 493( Μ Η + )。實例 3 —

步驟J ，反應圖I I 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-140 - 530060 A7 B7 五、發明説明（138 ) 實例9 3 - 9 8係以相同之規模，使用相似之合成技術製備。實驗狀況乃詳細述於實例9 3中，實例9 4 一 9 8則於步驟中加以任何變化。實例9 3 (2R) — 1—〔（吡啶一4 —基）甲胺基〕一3 —〔3 一噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基〕丙〜 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 6 7 4

將8毫升之（R) - 3 —（3 -環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑（實例4 ，0 · 2 2克，〇.0008莫耳）之乙腈一水（4: 1)溶液加至4〜 (胺甲基）吡啶（0 · 4 3 5克’ 0 · 0 0 4 0莫耳）混合物中，再於7 0 °C下搖動及加熱4小時，而後冷卻至室溫，再依實例1 1所述之步驟逐步完成，繼而將粗製物料使用5克矽膠SepPak筒並接續以二氯甲烷而後以3 %及5 %甲醇之二氯甲烷液洗提而予以純化。再將期望之溶離份結合，濃縮，而後將餘留物使用5克矽膠SepPak筒並接續以2%，3%及5%甲醇之二氯甲烷液洗提而予以更進一步純化，即得標題化合物（〇 · 〇 8 3克，2 7 %產率），LC/MS(APCI，狀況4)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-141 - f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁} 裝 -訂_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7__ 五、發明説明〇39 ) m / e 3 8 2 ( Μ Η + )，保留時間 3 · 5 2 分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9 4 (2R) -1— (1 ，2 ，3 ，4 —四氫萘—1—基胺基）—3 — 〔 3 —噻吩並〔2 ’ 3 - d〕異噁唑—3- 基〕苯氧基〕丙一2-醇之製備 MDL 8 1 3 6 7 5

依實例9 3所述之方法使用1 ，2 ，3 ，4 一四氫一 1—萘胺（0 · 004莫耳，Aldnch化學公司）製備，再將粗製物料使用5克矽膠SepPak筒並接續以庚烷：乙酸乙酯2 : 3而後以乙酸乙酯洗提而予以純化。而後將期望之溶離份結合，濃縮，再將餘留物使用5克矽膠SepPak筒並接續以庚烷：乙酸乙酯2 : 1 ，庚烷··乙酸乙酯1 : 2而經濟部智慧財產局員工消費合作社印製後以乙酸乙酯酯洗提予以更進一步純化，即得標題化合物 (〇·2〇克，60%產率），LC/MS(APCI ，狀況 4) ，m/e 421 (MH + )，保留時間 4 . 27 分。實例9 5 (2R) — 1 — (1 ，2 ，3 ，4 —四氫一/3 —咔啉一2 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-142 - 530060 A7 B7

依實例9 3所述之方法使用1 ，2 ，3 ’ 4〜^ 卢一咔啉（〇 · 0012莫耳，Aldrich化學公司）制灸備。再將沈澱物由已冷卻之反應混合物中收集’而後於^ + 中，於5 0 °C下乾燥，即得標題化合物（〇 · 2 7 β $ = 77%產率），LC/MS(APCI ，狀況4)， m/e 446 (MH+)，保留時間4.28分。實例9 6 (2R)— 1— (6 ，7 — 二甲氧基一 1 ，2 ，3 ，4〜四氫異σ奎啉一2 —基）一 3 — 〔3 —噻吩並〔2 ，3〜 d〕異噁唑一 3 -基〕苯氧基〕丙一 2 —醇之製備 M D L 8 1 3 6 7 7

依實例9 3所述之方法使用6 ，7 —二甲氧基一 1 ， 2 ’ 3，4 一四氫異d奎啉氫氯酸鹽（〇 · 〇〇12莫耳， Aldnch化學公司）製備。萃取後，保存水性相，將有機相本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董）-143 - f請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明Ο41 ) 濃縮’再將粗製物料於矽膠上接續以庚烷：乙酸乙酯2 : 1 ，庚烷：乙酸乙酯1 : 2 ，乙酸乙酯，而後以乙酸乙醋：甲醇9 : 1洗提而予以色層分離。而後將期望之溶離份結合再濃縮以得餘留物，將水性相以二氯甲院：甲醇 9 : 1及二氯甲烷再萃取，再將二氯甲烷萃取液結合，乾燥及濃縮，而後將餘留物與藉色層分離純化作用所復收之物料結合，繼而將結合之物料於矽膠（5克）上並接續以 2 %及5 %甲醇之二氯甲烷液洗提而予以更進一步純化，將期望之溶離份結合，濃縮，再將餘留物於矽膠（5克）上並接續以庚烷：二氯甲烷1:1 ，二氯甲烷，及2%甲醇之二氯甲烷液洗提進行色層分離，即得標題化合物 (〇· 046 克，12%產率），LC/MS ( APCI ，狀況 4) ，m/e 467 (MH + )，保留時間4 ·〇5分。實例9 7 (2R) — 1 —〔4— (4 —甲氧基苯基）一 3 —甲基哌嗪一1 一基〕—3 —〔3—(噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕丙一 2 -醇之製備 MDL 8 1 3 6 7 8

依實例9 3所述之方法使用消旋1 一（ 4 一甲氧基苯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-144 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（142 ) 基） 2-甲基哌嗪（〇.〇〇12吴耳，八(：1*〇$)製備，再將粗製物料使用5克矽膠SepPak筒並接續以庚烷：乙酸乙酯2 ·· 1而後以庚烷：乙酸乙酯1 : 1及乙酸乙酯洗提而予以純化，即得標題化合物（0 · 2 1克，5 5 %產率），LC/MS(APCI，狀況4)， m / e 4 8 Ο ( Μ Η + )，保留時間 4 · 1 8 分。實例9 4— (4 —氯苯基）一 1— { (R) 2 —羥基—3 -〔3 一（噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基）苯氧基〕丙基}吡啶一 4 一醇之製備 M D L 8 1 3 6 7 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依實例9 3所述之方法使用4 一（4 一氯苯基）一 4 —羥基哌嗪（0 · 0 0 1 2莫耳，Aldrich化學公司）製備。再將粗製物質於矽膠（5克）上接續以庚烷：乙酸乙酯2 : 3而後以乙酸乙酯洗提而予以純化，即得標題化合物（〇· 25 克，64%產率），LC/MS ( A P C I ，狀況 4 ) ，m / e 4 8 5 ( Μ Η + )，保留時間4 . 1 9分。實例9 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-145 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（143 )

步驟J ，反應圖I I (2R) — 1—(茚滿—2 —基胺基）一 3 -（3 -噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 —基—苯氧基）一丙一 2 — 醇之製備 MDL 8 14 15 7

將2 -胺基茚滿氫氯酸鹽（0 . 1 8 6克，〇·〇0 1 1莫耳，Aldnch化學公司），（R)— 3 — (3 —環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔2 ，3 — d〕異B惡口坐 (實例4，〇· 15克，0.00055莫耳），碳酸鉀 (〇.265克，0.00192莫耳），及乙醇（6毫升）之混合液於8 0 °C下加熱及搖動過夜。再將反應混合物於氮氣流下濃縮，而後將粗製物料置於甲醇··乙酸乙酯 (1 0 : 9 0 )中予以純化，且通過矽膠（1 〇克SepPak 筒）中洗提，即得固狀之標題化合物（0 · 1 3 9克， 62%) ，LC/MS(APCI，狀況1)， m/e 407 (MH + )，保留時間 6 · 58 分。令游離鹼（1 0 3毫克）溶於乙酸乙酯··甲醇中，再以醚性氯化氫溶液處理直至經處理之溶液之p Η約達1爲止，而後攪拌1 5分鐘，於真空中濃縮，令餘留油狀物溶於甲醇中，再以乙酸乙酯逐滴處理以得白色沈澱物。而後本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-146 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ Γ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 _____ 五、發明説明〇44 ) 將沈澱物於真空中收集及乾燥，即得9 6 · 6毫克（8 6 %)氫氯酸鹽形式之標題化合物，L C/MS ( APCI ，狀況 3) ，m/e 4 0 7 ( Μ Η + )，保留時間5 · 3 1分。實例1〇0

步驟J ，反應圖I I (2R) - 1 一（環己基甲基一胺基）一 3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異π惡π坐一 3 -基一苯氧基）—丙 2 醇之製備 MDL 8 14 16 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

訂依實例9 9所述之方法使用環己烷甲胺（ 0 · 0 0 1 1莫耳，Aldrich化學公司）而無碳酸鉀予以製備。再將反應混合物於氮氣流下濃縮。而後將粗製物料籍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製置於乙酸乙酯中純化再通過矽膠（1 0克SepPak筒）+ 中洗提，即得固狀之標題化合物（0 · 1 2 8克，6 〇 % > LC/MS (APCI ，狀況1)， m / e 3 8 7 ( Μ Η + )，保留時間 6 · 59 分。實例1〇1

步驟J ，反應圖I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-147 - 53〇〇6〇 A7 B7 五、發明説明（I45 ) (2r) —1—(茚滿一 1—基胺基）一 3 -（3 —噻吩趣〔2 ，3 一 d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）—丙—2 — 醇之製備 8 14 6

OH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M D l 依實例9 9所述之方法，使用消旋1 -胺基茚滿（ Q · 〇 0 1 1莫耳，Aldnch化學公司）而無碳酸鉀予以製備°再將反應混合物於氮氣流下濃縮。而後將粗製物料藉置於乙酸乙酯中純化並通過矽膠（1 〇克SepPak筒）中洗提’即得固狀之標題化合物（0 · 1 4 7克，6 6 % ) ’ LC/MS (APCI ，狀況1) ，m/e 407( M Η + )，保留時間6 . 3 1分。 *JL1 0 2

步驟J ，反應圖I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2 S) — 1— (4 —氟基爷胺基）—2 —甲基一 3 — (3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）丙- 2 -醇氫氯酸鹽之製備 M D L 8 14 19 6

HCI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-148 - 530060 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明说明（146 ) 將實例7環氧化物（〇· 80克，〇 · 〇〇28莫耳），4 一氟基苄胺（〇 · 52克，〇 ·〇〇42莫耳， 1 · 5當量，Aldnch化學公司）及無水乙醇（5 0毫升）之溶液迴流過夜。再將粗製物料藉於矽膠上進行急驟色層分離（以2 %至4 %甲醇梯度洗提）予以濃縮及純化以得游離鹼形式之實例6 9 ’將游離鹼及無水乙醇之溶液以過量醚性氯化氫處理’蒸發至乾，再將餘留物由異丙醇中予以再結晶’即得標題化合物（0 · 3 4克，2 7 %產率），熔點129 — 132°C，藉手HPLC得知爲單峰 (Chiracel OJ柱，以庚烷：乙醇，7 0 : 3 0洗提，〇·75毫升/分，於237毫微米下監測）。分析：C 2 2 Η 2 i F N 2〇3 S · H C 1之計算値： 58.86%C，4.94%H，6.24%N，；實側値：58 · 44%C，5 · 27%H，5 · 86 % N。實例1〇3 步驟J ，反應圖I I (2S) - 1— (3，4 一二氯基苄胺基）—2 —甲基一 3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）一丙-2-醇氫氯酸鹽之製備 M D L 8 14 19 7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-149 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、11 · 530060 A7 B7 五、發明説明（147 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將實例7環氧化物（0 · 〇〇 2 8莫耳）與3，4 一一氯基卡胺（0 · 0 0 4 2旲耳’ Aldrich化學公司）縮合，再依實例1 0 2所述之法將純化之游離鹼（實例 7 4 )轉換成氫氯酸鹽，即得標題化合物（〇 · 6 6克， 47%產率），熔點185 — 187°C，藉手性HPLC (Chiracel 〇J柱，以庚烷：乙醇，7 0 : 3 0洗提， 0 · 75毫升/分，於237毫微米下監測）得知爲單峰。分析·· C 2 2 Η 2 0 C 1 2 N 2〇3 · H C 1之計算値： 52.87%C，4.23%H’5.60%N; 實側値：52 · 88%C，4· 26%H，5 · 53 % N。實例1 0 4

步驟J ，反應圖I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2S) — 1— (3 ，4 —二氟基苄胺基）一2 —甲基— 3 —〔3 -（噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基）苯氧基〕丙- 2 -醇氫氯酸鹽之製備 M D L 8 14 19 8

將實例7環氧化物（0 · 0023莫耳）及3 ，4一二氯基苄胺（0.0035莫耳，Aldnch化學公司）縮本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 50 - 530060 A7 B7 五、發明説明（148 ) 合，再依實例1 0 2所述之法將純化之游離鹼轉換成氫氯酸鹽，即得標題化合物（0 · 4 4克，4 0 %產率），熔點 1 7 7 — 1 7 9 °C ，藉手性 Η P L C ( Chiracel 〇J 柱，以庚烷：乙醇，70 : 30洗提，Ο · 75毫升/ 分，於2 3 7毫微米下監測）得知爲單峰，M S ( C I ，甲烷）m/e431 (ΜΗ + )。分析：C22H2〇FN2〇3S ·Η(： 1之計算値： 56.59%C，4.53%H，6.0〇％N; 實側値：56 · 53%C，4 · 50%H，5 . 95 % N。實例1〇5

步驟J ，反應圖I I (2R) - 1—(金剛烷—1一基胺基）一 3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）—丙—2 -醇之製備 MDL 8 14 3 10

耳，Aldnch化學公司），（R) — 3 —（3 —環氧基甲氧基苯基）噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑（實例4，0 · 1 5克，0.00055莫耳），及乙醇（6毫升）之混合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 151 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 Α7 Β7 五、發明説明（149 ) 液方< 8 0 C下’加熱及搖動過夜。再將反應混合物於氮氣流下濃縮。而後將粗製物料藉置於乙酸乙酯中純化，再通過砂膠（1 0克SepPak筒）中洗提，即得標題化合物 (〇· 17 克，76% 產率），LC/MS (APCI ，狀況 2 ) ，m / e 4 2 5 ( Μ Η + )，保留時間 3 · 3 3 分。實例1 0 (2R) -1—哌啶—1 一基—3一（3 —噻吩並〔2 ， 3—d〕異噁唑一3一基一苯氧基）一丙一2一醇之製備 M D L 8 14 3 16°^c〇

cr 裝-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依實例1 Ο 5所述之方法使用哌啶（1 〇 5毫克，〇 . 〇〇 1 1莫耳，Aldnch化學公司）製備。濃縮後，將粗製物料以乙醚碾磨，再收集固狀物，繼而將固狀物於真空中媒’即得標題化合物（〇 . 1 6克，8 3 % )， LC/MS(APCI ，狀況2) ，m/e 359( Μ Η + )，保留時間2 · 1 2分。實例 1 〇 7 — 1 1 1 步驟J ，反應圖I j 實例1 〇 7 一 1 1 1係以相同之規模，使用相似之合成技 4 本纸張尺度適用中家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐)-152- 530060 A7 B7 五、發明説明（150 ) 術製備，實驗狀況乃詳細述於實例1 〇 7中，實例1〇8 一 1 1 1則於步驟中加以任何之變化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1〇7 (2R) — 1— (3，4 —二氨基一 1H —異喧琳—2 基）一 3 —〔3 — (1 -甲基一 1H —噻吩並〔3 ，2 c〕吡唑一 3 -基）一苯氧基〕一丙一 2 -醇之製備 M D L 8 14 9 11

CH, 將1，2，3，4一四氫異卩奎啉（Aldnch化學公司）之無水乙醇溶液（〇 . 〇 4 6 5克，0 · 2 0 0 Μ溶液， 1 · 745毫升，2 · 0當量）加至反應管中，再將無水乙醇（3毫升）加至反應管中，而後將（R)-3—（3 一環氧乙烷基甲氧基一苯基）一 1Η -噻吩並〔3 ， 2 — c〕吡啶及無水乙醇之溶液（實例8 ，0 · 〇 5 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製克，0 · 200Μ溶液，0 · 875毫升）加入，再將反應混合物於氬下，於迴流溫度下，於波登（Bohdan )儀器中搖動過夜。繼而冷卻及濃縮以移除溶劑。將餘留物藉急驟色層分離（5克矽膠SepPak筒）並接續以2%及5%甲醇之二氯甲烷液，及二氯甲烷：甲醇：氫氧化銨溶液 9 0 : 9 : 1逐步梯度洗提而予以純化，再將期望之溶離份結合及濃縮，即得標題化合物（0 · 0 7 9 6克），本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 53 - 530060 A7 B7 五、發明説明（151 ) LC/MS(APCI ，狀況3) ，m/e 420( Μ Η Η )，保留時間5 · 1 6分。實例1〇8 (2R) — 1—〔3 — (1—甲基—1Η —噻吩並〔3 ’ 2 — c〕坐一 3 -基）苯氧基—3 -（4 —苯基一_嘻一 1—基）一丙一 2 -醇之製備 MDL 8 14 9 13

依實例1 0 7所述之方法由1 一苯基哌嗪（Aldnch化學公司）中製備，即得標題化合物（0 · 0 6 4 3克）， LC/MS (APCI ，狀況3) ，m/e 449( Μ Η + )，保留時間5 · 2 2分。實例1〇9 (2R) — 1—〔3 — (1—甲基一1Η —噻吩並〔3 ， 2 — 3 - 基）—苯氧基—3 — (4 —喃陡—2 一基一哌嗪一 1 一基）一丙一 2 —醇之製備 8

〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-1 54 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L D Μ

基）一苯氧基〕一丙基} 一哌0定一 4 一基）一甲酮之製備 MDL 8 14 9 15

訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A7 B7 五、發明説明（152 ) 依實例1 0 7所述之方法由1 一（ 2 —嘧啶基）哌嗪 (Acros )中製備，即得標題化合物（0 · 0 5 0 1克）， LC/MS (APCI ，狀況3) ，m/e 451( Μ Η + )，保留時間5 . 0 0分。實例1 1〇 (4 —氟苯基）—1— {2 (R) - 經基一 3 — 〔3 — (1—甲基—1H —噻吩並〔3 ，2 — c〕吼唑一3 —

F 依實例1 Ο 7所述之方法由4 一（ 4 一氟基苯醯）哌 D定（Maybndge )中製備，即得標題化合物（0 · 0 6 3 3 克），LC/MS(APCI，狀況3)， m/e 494 (MH + )，保留時間 5 .29 分。實例1 1 1 1— (1— {2 (R)—羥基-3 —〔3 — (1—甲基一 1H —噻吩並〔3 ，2 - c〕吡唑一 3 —基）—苯氧基〕 —丙基} — _症—4 —基）—1 ，3 —二氫苯咪11 坐—2 — 酮之製備本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-1 55 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〇 •裝- 530060 A7 B7 五、發明説明（153 ) M D L 8 14 9 16

〇〇 IX 例實依方之述

r—I 苯並咪p坐啉基）哌H定（Aldrich化學公司）中製備，即得標題化合物（〇.1027 克），LC/MS (APCI ，狀況 3 ) ，m / e 5 0 4 ( Μ Η + )，保留時間 5 · 0 8 分。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _衣實例1 1 2 、tr

步驟N，反應圖I I I (土）一1 一〔（N —苄基一 N —甲基）胺基〕一3 — 〔3 -噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基〕—苯氧基〕一 2 -丙醇（化合物1，反應圖I I I)之製備

H OH

,s、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、〇將特丁醇鉀（2 · 83克，0 · 025莫耳）分成小部份地加至已攪拌之3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基一酚（實例1 ，5 · 5克，0 · 025莫耳；化合物10 ，反應圖I I I)及二甲基甲醯胺（50毫升）之溶液中，而後將（±) — N —甲基一 N —(苯甲基）環氧乙烷—甲烷胺（1 · 5克，0 · 0085莫耳，依美國專本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-156 - 530060 A7 B7 五、發明説明（154 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利3 ，336 ，196號所述之法製備；化合物18，反應圖I I I )加入。繼而於室溫下擾伴3 0分’加溫至 5〇°C並予攪拌二小時，而後冷卻至室溫，以水（1 〇〇毫升）稀釋，令其分界於乙酸乙酯（5 0 0毫升）與水 (5 0 0毫升）間，再將有機相分離出’將水性相以乙酸乙酯（2 X 3 0 0毫升）萃取’繼而將有機相結合’乾燥 (硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再將餘留物於矽膠上進行色層分離’以1 8 . 1 —»氣甲院·甲醇洗提，而後將期望之溶離份濃縮，即得標題化合物。實例1 1 3

步驟L，反應圖I I I (2R) — (― ) — 1 — 苄胺基一2 —甲基一3‘（3 — 噻吩並〔3 ，2 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙一 2 -醇之製備

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一（3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）一丙酯（依實例6所述之方法所製之中間體2 . 4 5 克，0 · 00533克）及四氫呋喃（40毫升）攪拌，再於0°C下以苄胺（〇 · 57克，0 · 00533莫耳， Aldnch化學公司）及四氫呋喃（1 〇毫升）之溶液逐滴處本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-157 - 530060 A7 __B7 五、發明説明〇55 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 理，而後於室溫下攪拌過夜，於真空中濃縮，令餘留物分界於乙酸乙酯（1 0 0毫升）與水（1 〇〇毫升）間，繼而將有機相分離出，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮，再將餘留物藉急驟色層分離（矽膠，以9 : 1二氯甲烷：甲醇洗提）予以純化以得游離鹼形式之標題化合物，馬來酸鹽可依實例6 6所述之法製備。受體結合力分析法化合物之D 4受體結合親和力係根據其降低3 Η -螺環口成丁苯結合作用之能力並與參考化合物氯氮平 (clozapine )相比較而估測，測試化合物降低3 Η -螺環哌丁苯結合作用之能力直接與其對受體之結合親合力有關。 R 4受體之製備將經過人類D4受體（D4 · 2亞型）安定轉染之 Η Ε Κ 2 9 8 (人類胚胎腎）細胞於N U N C細胞廠中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製生長5天（7 5 %融合）而不必更換培養基’再以維爾烯移出（每個細胞廠盤約有1 9毫克細胞），而後將細胞於 Sorval離心機中以5 ◦ 0 0 r p m ( G S 3轉子）離心 1 0分鐘，再將九劑於液態氮中快速冷凍，繼而貯存於一 8 0 °C下直至用於結合分析法中。當用於分析中時’將細胞於冰上解凍2 0分鐘，再將1 〇毫升保溫緩衝液（ 5 0 M m M Tr i s ’ ImM乙底酸，4mM氯化鎂’ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 A7 B7 五、發明説明（156 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5mM氯化鉀，1 · 5mM氯化鈣，]_2〇mM氯化鈉， p Η 7 · 4 )加入，繼而將細胞渦動以令九劑再懸浮，再以 Kinematica，C Η — 6 0 1 0 Kriens-LU 均化器設定爲 7予以均化1 5秒，受體蛋白質之濃度則使用Pierce BCA 分析法測定。總螺環哌丁苯結合力分析法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製保溫作用係藉將1 0 0微升（5 0微克蛋白質）膜均榮加至於9 6孔式聚丙烯盤（每孔1毫升）內之3 0 0微升保溫緩衝液及1 0 0微升（0 · 2 5 m Μ最終濃度）3 Η —螺環哌丁苯（9 0居里/毫莫耳，Amersham，於硼矽酸鹽玻璃管瓶中稀釋）中而開始，將盤渦動及於室溫下保溫 90分鐘，再藉使用pPackard收成機過濾以令結合反應終止。而後將樣品於真空下，於已預浸於0 · 3 %聚1 ，2 —亞乙基亞胺（PEI)之50mM Tr i s緩衝液中 2小時之玻璃纖維濾盤（Whatman GF/B )上過濾。繼而將濾器以7毫升冰冷5 0 m Μ T r i s緩衝液（ρ Η 7 . 4 )淸洗6次。再將濾盤乾燥過夜，而後將3 5微升 Microscint-〇（Packard)加入，繼而將盤密封再於Packard Top Count中計數（每孔3分鐘）。 D 4之非專一性結合力分析法保溫作用係藉將1 0 〇微升（5 0微克蛋白質）膜均漿加至9 6孔或聚丙烯盤（每孔1毫升）內之2 0 0微升本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 59 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（157 ) 保溫緩衝液，1 〇〇微升3 Η -螺環哌丁苯（9 0居里/毫莫耳，Amersham ，於硼ΐ夕酸鹽玻璃管瓶中稀釋成〇· 2 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) η Μ最終濃度）及1 〇〇微升（3 Ο V Μ最終濃度）新鮮多巴胺（Research Biochemical Inc.，避光且溶於保溫緩衝液中）之溶液中而開始，將盤渦動及於室溫下保溫9 0分鐘，此時藉過濾法令結合反應終止，而後將濾器使用與上述總結合力分析法中相同之步驟淸洗及計數，即得非專一法結合値（N S B )。置換結合分析法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製保溫作用係藉於9 6孔式聚丙烯盤（每孔1毫升）中將1 0 0微升（5 0微克蛋白質）膜均漿加至2 0 0微升保溫緩衝液，1 0 0微升（〇 · 2 5 η Μ最終濃度）3 Η -螺環哌丁苯（9 0居里/毫莫耳，Amersham，於硼矽酸鹽玻璃管瓶中稀釋）及1 〇〇微升測試化合物（其係由 1 m Μ儲液溶於二甲亞碾中製備，再貯存於一 2 0 t下於聚丙烯降溫貯存管瓶中直至於9 6孔式聚丙烯盤中於保溫緩衝液中稀釋爲止）之溶液中而開始，將盤渦動及於室溫下保溫9 0分鐘，此時藉過濾法令結合反應終止，而後將濾器使用與上述總結合力分析法中相同之步驟淸洗及計數’即得置換結合値（B D )。計算測試化合物最初以1及〇 · 1 // Μ分析，而後所選擇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-160 - 530060 Α7 Β7 五、發明説明（158 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之濃度範圍爲使得中間劑量導致3 Η -螺環哌丁苯結合力產生約5 0 %抑制作用者，於測試化合物缺乏下之專一性結合力（Β ◦)爲總結合力（Β τ )減掉非專一性結合力（ N S Β )所得之差値，同樣地，於測試化合物存在下之專一性結合力（Β )爲置換結合力（B D )減掉非專一性結合力（N S Β )之差値。I C 5 〇則由抑制作用反應曲線（ % Β / Β ◦對測試化合物之對數標繪）中測知。 K i係藉Cheng及Prustoff變換法計算：

Ki = IC5〇/(l+〔L〕/KD) 其中〔L〕爲分析中所用之3 Η —螺環哌丁苯之濃度， K D爲於相同結合狀況下所各別測得之3 Η -螺環哌丁苯之解離常數。鼷鼠之ΜΚ-801重覆言動經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ Κ - 8 0 1乃劑量依賴性地誘導以移動及跌倒之行爲爲標記之特有性重覆言動，ΜΚ — 8 0 1誘導之行爲可藉由新穎之精神抑制劑來拮抗。此分析亦可估測藥物投服後之時間過程之效應。將C D - 1或C 5 7雄鼷鼠個別置於活動箱（8隻鼷鼠/藥）中，再令其適應6 0分鐘。而後將測試化合物於投服ΜΚ — 80 1 (0 · 2毫克/公斤）之前之1 5， 3 0或6 0分鐘任由腹膜內，皮下或經口投服予鼷鼠。投服ΜΚ - 8 0 1之後1 5分鐘，觀察鼷鼠之移動及跌倒行本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-161 - 530060 A7 B7 五、發明説明（159 ) 爲之出現。作用期限之硏究方面，將測試化合物於Μ K -801投服之前之30 ，60 ， 12〇，18〇及24〇分鐘由腹膜內，皮下或經口投服。E D 5 〇値及9 5 %可信度範圍乃藉里奇非及威康森（Litchfield and Wilcoxon )法計算。下表包含本發明範圍內有關化合物製備之資訊，實例號碼（第2例）係意指可用以製備化合物號碼（第1例）之精確且類似之步驟。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 162 - 530060 A7 B7 五、發明説明（160

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-163 - 530060 A7 B7 五、發明説明❼61 ι|ιια κ ό _搖旺〜窆闼 § S®一 | iliiQ S … 0 e · k喊 rr\ crr^ 00㈣ ETC! π e CNi鹦 1 -1 CO g ♦jl!

(i VCQQ: Q §.0 cocoood zzcoo.o 1δ 9CN00 li's«sssoo Q?〔yN •νό丨 ο -co:-esocl (讀先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝· (£ CO QC 2：

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P 530060 A7 B7 五、發明説明（I71 ) .經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 □ ο □ to □ to a ^ g sl ^.n ' s_ 〇 X— CO Ο) CD σ> § g - CO τ- Ο o CO CO CO CO CO CO LL 2：—工 V i z—工、J、、 LJL 2：—工、/、〇 2：-X 乂 1—'〉 2—工、J、、 o o z:—工、J、、 Λχ Ao ；f Ao | ( to CO vx )<〇 1' Vx X、， \、'〇 Α〇.·¥ ( CO V， X、'. Ks V工-: \β si 1 ( CO ') Ο 〇〇 O 〇〇 CD τ— 00 、( oo VO (N OO a> 00 s o δ 5 S CO T-* CO CN δ T— 00 ⑦岛CM器 ϋ , 〇 τ— CO <2 1¾ ¢5 -- mmm 00 LO s 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項\^^舄本頁) 訂 # 530060 A7 B7 五、發明説明（172 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ a -8 ^ -〇 □ CM 卜 s o T— CO CO CO CO CO 〇，·…/ · ψ Z：—工、J、、 ^ \ o 工副 \ 山 Z：—工、/、 2：—X 、J、、 CO X o f5 2：—工、/、 cn X 0-0 p 2：—工、J、、《、、工！ )<〇 Sil Λ。。琴， V工' /'x \、、〇到. A〇 f vx ， / 〈、S ©i 入〇雩· ( Ο 〇〇 vx v'〇 N ¥· 、工…‘ Λ工 1 Λ〇 ¥ ^:· i工，〇〇〇〇〇 CO δ Τ— 00 T— 00 JO t— 00 CO Λ~ co h- CN 00 5 JO CD h- 00 a> / L〇 m ίο 00 to s 請先閲讀背冬意事項寫本頁本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 175 530060 A7 __B7 五、發明説明（173 )

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本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明彳76 ) } t \ 寸 T— 〇〇 fn 〇 ο g 〇 d s O Ό CO CO CO CO 、/、 '/、 O 、J、、、/、 Cs| - 〈工國 \ x sr >-〇 f . ? Vs f - K'、〇〇〇〇 g CO CO τ— 00 in 另 CO τ— 〇〇 g 衰 T— 00 衰 T— CO 寸 LO CO T— 卜 , JO CD (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令八反遇用丫图_豕稞竿（UNS ) A4規格（210X 297公釐）_ 1 79 - :裝· 訂 3 5 60

A B7 7 7 Λπν 明説明發 Λ五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ □ § 〇 8 O 〇 s o O o d CO CO CO CO LL A ,〇 o 、/、 P o 、/、 Z：—f 、/、 \ x >—〇 f (x ^ V〇 f K， \ t. M K， V〇 f 〇〇〇〇 g § TT- 00 8 CO t— CO 〇 Λ— t— 00 CN ^— CO 00 t— 00 CO O) ^ , CO § 衣訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 530060 A7 B7 五、發明説明彳78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CD 00 CO 00 寸 s CO CO CO CO CO Ζ：—工、J、、 \ P 丫、」'、 X 〇会。 'P F 2—X 、、/ 、工、J、、〈工副 / Vm； C§f, K.' / ©1 \ X ^ K，' 〇〇〇〇〇 CO Τ- CO CO ^— 〇〇 CD s CO t— 〇〇 o § s § s in CO τ— 00 s s CO 00 s lO 00 § 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇χ 297公釐） -181 - 530060 、 A7 ' B7 五、發明説明彳79 )

割鲽丨d H〇副霖ώ Η〇 H〇 § H〇經濟部智慧財產局員工.消費合作社印製〇 9Z9CO100LOCD卜00 〇〇〇

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6Z9COS 96 88 Z6 68 86 06 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-1 82 - 530060 A7 B7 五、發明説明彳80 )

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.一種式i化合物第891 1 8850號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國92年2月20日修正

或其製藥學上可接受性鹽或立體異構體，其中 X爲N ( C Η 3 )或〇； Ri爲〇Η或Ci 一 6焼氧基； 1^2爲11或〇1 - 6院基； R3 爲（CH2) nQ ，CH2CH (〇H) Q ， CH (CH3) Q ’ 1，2，3，4 —四氫萘基，茚滿基，或金剛烷基，其中 Q爲噻吩基，苯基，呋喃基，萘基，吡啶基，吲哚基，口引哩基，環己基，1 ，2 —甲二氧基苯基，環己烯基， 1 Η —吡唑並〔4，3，一 c〕吡啶基；且 Q乃選擇性經一或二個各自由鹵基，C 1 - 6焼基，C 1 -6烷氧基’羥基’ s (〇）2ΝΗ2，三氟甲基，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 η爲1或2 ; 本紙張尺度顧，關家標準（CNS)以祕（2iGx297公楚 4^54-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 R4爲Η或C 1-6焼基；或者 R3及R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成1， 4 一一氧雜一 8 —偶氮一螺〔4，5〕癸基，_嗪基，嗎啉基，哌啶基，吡咯啶基，偶氮肯基 (azocany1) ， 1 ， 2 ’ 3，4 —四氫異喹晰基，1 ，2，3，4 —四氫咔啉基，4，5，6，7 —四氫噻吩基〔3，2 - c〕D比啶基，或8 —氮雜一二環〔3 · 2 . 1〕辛烷，每〜者可經鹵基，Ci-6烷基，Ci-6烷氧基，c (〇）苯_，〇 Η，CN，〇一苯基或（CH2) mz所單或各自雙取代， Z爲苯並異η惡d坐基，吲d坐基，苯並異噻π坐基，苯並嚷吩基，嘧啶基，吡啶基，1，2 —甲二氧基苯基，或苯基，且 Ζ ，CH (〇Η)苯基或◦一苯基乃選擇性經一或二個各自由鹵基，Cl-6院基，Cl-6院氧基，經基，it氯甲基，S (〇）2NH2，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 m爲〇或1 ; 惟當111爲〇11，R2爲Η時： (1) R4 爲 Η，且 R3 爲（CH2) nQ，其中 11爲1 或2時，則Q不可爲吲哚基、苯基或萘基； (2) R4 爲 Η，且 R3 爲 CH (CH3) q 時，則 q 不可爲苯基或萘基；或者 (3) R3及R4形成經（CH2)mZ取代之哌[]秦基，當m爲1時，則Z不可爲苯基。表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Q爲噻吩基或吡啶基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者R3及R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成 _陡基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 R ) 一 2 —甲基—1— (3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑— 3 —基一苯氧基）一 3 -〔噻吩基苯—2 —基甲基〕一胺基一丙—2 —醇。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 R ) —2 —甲基—1 一〔（吡啶—3 -基甲基）一胺基〕—3 一（3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基 )—丙一 2 -醇。 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 R ) 一 2 —甲基—1 一〔（吡啶—2 —苯甲基）一胺基〕一 3 一（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基 )一丙一 2 —醇。 6 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 R ) 一 1 一（2 —噻吩基甲胺基）一 2 -甲基—3 —〔3 -噻經濟部智慧財產局員工消費合作社印製吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基〕丙一 2 -醇。 7 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 S ) 一 1 一〔4 一（3 —氯基苯氧基）一 1 一哌啶基〕一2- 甲基—3 -〔3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基〕丙—2 -醇。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） T3-I- 530060 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 S ) —1 一〔4 一（6 —氟基苯並〔d〕異噁唑—3 —基）哌啶一1—基〕一2 —甲基—3 —〔3 —噻吩並〔2，3 -d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 -醇。 9 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 R ) 一 2 —甲基—1 一〔（吡啶一 4基甲基）—胺基〕一 3 — (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基） —丙一 2 —醇。 1 〇 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 R )一1一〔4 一（6 —氟基苯並〔d〕異噁唑—3 -基）哌啶一 1 一基〕一 3 -〔4 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁口坐一 3 —基一苯氧基）丙—2 -醇。 1 1 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 S )一 1— (3 —噻吩基甲胺基）—2 —甲基—3 —〔3 — 噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）丙—2 —醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 S )一 2 —甲基一1 一〔（吡啶—3 —基曱基）胺基〕—3 —(3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 -基一苯氧基 )丙一 2 —醇。 1 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（2 S )一 2 —甲基一1—〔（吡啶一 2 —基甲基）胺基〕—3 一（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基一苯氧基 )丙一 2 —醇。 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 1 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲（4 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟苯基）—1 一 {2 (R)—羥基—3 —〔3— (1—甲基一 1H —噻吩並〔2，3 - c〕吡唑一 3 —基）—苯氧基〕一丙基丨一哌啶一 4 一基）一甲酮。 1 5 .如申請專利範圍第2項之化合物，其爲1 一（ 1— {2 (R)—羥基—3 —〔3 —（1—甲基—1H — 噻吩並〔3 ，2 — c〕吡唑—3 -基）—苯氧基〕—丙基 } 一哌啶一 4 一基）—1，3 -二氫苯並咪唑—2 —酮。 1 6 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中 R 1爲〇Η ; R 2 爲 Η ; R3 爲（CH2) nQ ;或者 R 3及R 4，與R 3及R 4所接合之氮原子共同形成哌啶基；且 η爲1。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中Q爲噻吩基。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其爲（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2R) — 1 一（4 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 — 基一苯氧基）一 3 -〔（噻吩一 3 -基甲基）一胺基〕丙 —2 —醇。 1 9 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其爲（ 2R) — 1— (4 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 — 基一苯氧基）一 3 —〔（噻吩—2 -基甲基）—胺基〕一 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍丙一 2 —醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 〇 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其爲（ 2R) — 1—（3 — 噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 — 基一苯氧基）一 3 -〔（噻吩一 2 -基甲基）一胺基〕丙 —2 —醇。 2 1 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其爲（ 2R) - 1— (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3- 基一苯氧基）一 3 -〔（噻吩一 3 -基甲基）一胺基〕丙 —2 —醇。 2 2 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中Q爲哌啶基。 2 3 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，其爲（ 2R) - 1— 〔（D比淀—4 —基）甲胺基〕—3 — 〔3 — 噻吩並〔2，3 - d〕異噁哗一 3 -基一苯氧基〕丙—2 —醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 4 ·如申請專利範圍第2 2項之化合物，其爲（ 2R) — 1—〔（吡啶—2 -基甲基）一胺基〕一3 —( 3 -噻吩並〔2 ，3 — d〕異H惡13 -基一苯氧基〕— 丙—2 —醇。 2 5 .如申請專利範圍第2 2項之化合物，其爲（ 2R) — 1—〔（吡啶—3 -基甲基）胺基〕一 3 - （3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基〕—丙一 2 -酉孚。 2 6 ·如申請專利範圍第1 6項之化合物，其中R 3及本矣氏張尺度逍用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ： 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R 4，與R 3及R 4所接合之氮原子共同形成哌啶基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 7 .如申請專利範圍第2 6項之化合物，其爲4 -(4 —氯苯基）—1— { (R) 2 -經基—3 —〔3 -（噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕丙基} 哌π定一 4 一醇。 2 8 .如申請專利範圍第2 6項之化合物，其爲（ 2R) - 1—〔4— (6 -氟基苯並〔d〕異噁唑—3 -基）哌啶一 1—基〕—3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異u惡哇一 3 -基—苯氧基）—丙一 2 -醇。 2 9 .如申請專利範圍第2 6項之化合物，其爲（ 2R) - 1 一〔4— (6 —氟基苯並〔d〕異噁唑—3 — 基）哌啶一 1 一基〕一 3 -（3 —噻吩並〔2，3 - d〕異β惡π坐一 3 -基—苯氧基）一丙一 2 -醇。 3 〇 .如申請專利範圍第2 6項之化合物，其爲（ 2R) — 1 -〔4— (6 —氟基苯並〔d〕異噁唑一 3 — 基）哌啶一 1 一基〕一 3 -（3 -噻吩並〔2 ，3 — d〕異B惡π坐一 3 -基一苯氧基）一丙—2 -醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 1 .如申請專利範圍第2 6項之化合物，其爲（ 2R) — 1— (4 —苄基哌啶—1—基）—3— (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）一丙一 2 -醇。 3 2 ·如申請專利範圍第2 6項之化合物，其爲（ 2R) — 1—哌啶一 1—基—3— (3 —噻吩並〔2，3 一 d〕異〖惡哇一 3 —基—苯氧基）一丙一 2 -醇。本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R 3及R 4，與R 3及R 4所接合之氮原子共同形成哌嗪 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基。 3 4 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1 — 〔4 一（4 —氯苯基）哌嗪一 1—基〕—3 —(3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基 )丙—2 —醇。 3 5 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) - 1 一〔4— (2 —甲氧基苯基）一哌嗪一 1—基〕一 3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙一 2 —醇。 3 6 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1— 〔4 — (2 —氟苯基）哌嗪—1 一基〕—3 一（3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基 )一丙—2 —醇。 3 7 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1— 〔4 — (4 —氟苯基）哌嗪—1—基〕—3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一（3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基 )一丙—2 —醇。 3 8 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1— 〔4— (2 —氯苯基）哌嗪—1—基〕—3 —(3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基 )—丙—2 —醇。 · 3 9 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X29?公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2R) — 1—〔4— (3 -氟苯基）哌嗪—1—基〕—3 一（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基 )一丙—2 —醇。 4 〇 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1—〔4 一（4 一甲氧基苯基）哌嗉—1—基〕一 3 —（3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）—丙一 2 —醇。 4 1 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) - 1— (4 —苯基哌嗪—1—基）—3 — (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）丙一 2 -醇。 4 2 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲2 -{4 —〔（R) -（2 —羥基—3— (3 —噻吩並〔2， 3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙基）哌基一 1 一基〕苄腈。 4 3 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2R) - 1— (3- 噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 — 基一苯氧基）—3 -〔4 一（2 -三氟甲苯基）一哌嗪一 1 一基〕丙—2 -醇。 4 4 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1—〔4— (2 —甲氧基苯基）哌嗪一 1 一基〕一 3 — (4 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙一 2 -醇。 4 5 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲2 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 {4一〔（R) — 2 —羥基—3— (4- 噻吩並〔2，3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 d〕異噁唑一 3 -碁一苯氧基）丙基〕一哌嗪一 1 一基 }苄腈。 4 6 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2S) — 1 —〔4 一（2 -甲氧基苯基）哌嗪—1—基〕一 2 —甲基一 3 —〔3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑— 3-基一苯氧基〕丙一2-醇。 4 7 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2S) — 1—〔4— (2 —氰苯基）一 1 一哌嗪基〕—2 —甲基一3 —〔3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基—苯氧基）一丙一 2 -醇。 4 8 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2 R ) — 1 — ( 4 —嘧啶—2 —基—哌嗪一 1 —基〕—3 —(3 —噻吩並〔2，3 — d〕異嚼坐一 3 —基—苯氧基 )—丙一 2 -醇。 4 9 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2 R ) — 1 — ( 4 —吡啶—2 —基—哌嗪一 1 —基）一 3 —(3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )—丙一 2 -醇。 5 〇 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1 一（4 —苯並〔1 ，3〕二噁茂—5 —苯甲基 —哌嗪—1—基）—3— (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙—2 —醇。 5 1 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） 530060 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利乾圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 2R) - 1—〔4 — (6 —氟基—1H -吲唑—3 —基） —喊嗪—1—基〕—3 — (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）—丙一 2 -醇。 5 2 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1— 〔4— (5 —甲氧基一1H —吲唑一3 —基 )—哌嗪一 1 一基〕—3— (3 - 噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一3-基一苯氧基）一丙一2-醇。 5 3 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) - 1 一（4 —苯並〔d〕異螺哗—3 -基—_嗪一 1 一基）一 3 —（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 一基一苯氧基）一丙—2 —醇。 5 4 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) - 1 一〔4— (6 -氟基苯並〔b〕噻吩—3 —基 )脈嗦—1—基）—3— (3 —嚷吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙一 2 —醇。 5 5 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲3 — { (R) — 4 —〔2 -羥基—3 (3 —噻吩並〔2，3 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d〕異π惡〇坐一 3 -基）苯氧基〕丙基丨_嗪一 1 一基丨一苯並〔d〕異螺哩一 6 -醇。 5 6 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1 一〔4— (4 一甲氧基苯基）一 3 —甲基哌嗪 —1—基〕一3 -〔3 -（噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基）苯氧基〕—丙—2 —醇。 · 5 7 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2R) — 1— 〔3— (1—甲基一1H —噻吩並〔2 ，3 一 c〕π比口坐一 3 —基）一苯氧基）一 3 — (4 —苯基一派 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗪—1 —基）一丙—2 —醇。 5 8 .如申請專利範圍第3 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1— 〔3— (1—甲基—1H —噻吩並〔2 ，3 一 c〕哦唑一3 —基）—苯氧基）一 3 — (4 —嘧啶一 2 一基—哌嗪—1 一基）一丙—2 —醇。 5 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲苯基。 6 〇 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 1— (4 —氯基爷胺基）—2 —甲基—3 — (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）一丙一 2 —醇。 6 1 ·如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 1—〔（N —苄基—N —甲基）胺基〕一3 —〔 2 -噻吩並〔2，3 - d〕異II惡d坐一 3 -基）一苯氧基〕 —2 —丙醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 2 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — ( + ) — 1—苄胺基一2 —甲基一3 — (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 - 醇。 6 3 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — (― ) — 1—苄胺基一2 —甲基一3 — (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）丙—2 - -ΎΖ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 4 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 1—(苄基甲胺基）—2 —甲基一 3 — （3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）丙一 2 — 醇。 6 5 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 1— (4 一甲氧基苄胺基）—2 —甲基一 3—( 3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙—2 —醇。 6 6 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 1— (4 —氟基苄胺基）—2 —甲基—3 — (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 -醇。 6 7 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 1 —（2— 基卡胺基）—2 —甲基一 3— (3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 —醇。 6 8 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2R) — 2 —甲基—1— (3 —噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑一3-基一苯氧基）一3—(4-三氟甲基苄胺基）一丙—2 -醇。 6 9 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 2 —甲基一 1—〔1 (R)—苯基乙胺基〕—3 —(3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑）—3 —基—苯氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基）—丙一 2 —醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 〇 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) — 2 —甲基一 1— 〔1 (S)—苯基乙胺基〕—3 一（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑）一 3 —基—苯氧基）丙—2 —醇。 7 1 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) - 1— (2 -經基—2 —苯基乙胺基）—3 — (3 一噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 —醇。 7 2 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R)—苄基一〔2 -甲氧基—3 -（3 —噻吩並〔2， 3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙基〕一甲胺氫氯酸鹽。 7 3 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2R) —苄基一〔2 —甲氧基—3— (3 —噻吩並〔2， 3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）丙基〕一胺。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 4 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1— (4 —氟基苄胺基）—2 —甲基一3 — (3 一噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）丙一 2 —醇。 7 5 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1— (2 —氟基苄胺基）—2 —甲基—3 — (3 一噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 —醇。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 7 6 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1 —（3 —氟基苄胺基）一 2 —甲基—3— (3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 —醇。 7 7 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2 S) — 1— (4 —氟基节胺基）—2 —甲基—3 -（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 —醇。 7 8 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1— (2 —氟基苄胺基）—2 —甲基一3 -（3 一噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）丙一 2 —醇。 7 9 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1— (3 ，4 —二氯基苄胺基）一2 —甲基—3 一（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基 )丙一 2 —醇。 8 〇 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 2 —甲基—1—〔1 (R)—苯基乙胺基〕—3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —(3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑）一 3 —基—苯氧基）—丙一 2 —醇。 8 1 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 2 —甲基—1—〔1 (S) -苯基乙胺基〕—3 —(3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑）一3 —基一苯氧基）一丙一 2 -醇。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 2 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 2 —甲基一1 一（4 —甲基苄胺基）一3— (3 一嚷吩並〔2 ’ 3 - d〕異嚼嗤—3 -基一苯氧基）一丙一 2 -醇。 8 3 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2 S) — 1— (4 —甲氧基爷胺基）一2 —甲基一3 —( 3— (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）丙—2 —醇。 8 4 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1— (2 —甲氧基苄胺基）一2 —甲基一3 —( 3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙 —2 —醇。 8 5 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1—(苄基甲胺基）—2 —甲基一3 — 〔3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑）一 3 —基一苯氧基）丙一 2 一醇。 8 6 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1— (3 ，4 —二氟基苄胺基）—2 —甲基—3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一〔3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基 )—丙—2 —醇。， . 8 7 .如申請專利範圍第5 9項之化合物，其爲（ 2S) — 1— (2 —甲氧基苄胺基）一2 —甲基一3 -（ 3 -嚷吩並〔2 ，3 — d〕異嚼哇—3 —基一苯氧基）一丙—2 -醇。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X：297公釐） 530060 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 8 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲咲喃基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 9 .如申請專利範圍第8 8項之化合物，其爲（ 2R) — 1 一〔呋喃一 2 —基甲基〕胺基〕一 2 —甲基一 3 —（3 -噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）一丙—2 —醇。 9 〇 .如申請專利範圍第8 8項之化合物，其爲（ 2R) — 1—〔（呋喃—2 -基甲基）胺基〕—3-（3 —噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）—丙 —2 -醇。 9 1 .如申請專利範圍第8 8項之化合物，其爲（ 2R) — 1—〔（呋喃一 2 —基甲基）—胺基〕一3—( 3 -噻吩並〔2 ，3 - d〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）丙一 2 —醇。 9 2 .如申請專利範圍第8 8項之化合物，其爲（ 2S) — 1—〔（呋喃一 2 —基甲基）胺基〕一 2 —甲基一 3 -（3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）—丙—2 —醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 9 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3爲茚滿基。 9 4 ·如申請專利範圍第9 3項之化合物，其爲（ 2R) — 1 - （茚滿一 1 一基胺基）一 3 -（3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基—苯氧基）—丙一 2 -醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 9 5 .如申請專利範圍第9 3項之化合物，其爲（ 2R) - 1一（茚滿一 2 —基胺基）一 3 -（3 -噻吩並 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基—苯氧基）—丙一 2 —醇〇 9 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲萘基。 9 7 .如申請專利範圍第9 6項之化合物，其爲（ 2R) — 1 -〔（萘—1—基胺基）胺基〕一 3 -（3 — 噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 -基一苯氧基）—丙— 2 —醇。 9 8 .如申請專利範圍第9 6項之化合物，其爲（ 2R) — 2 -甲基—1—〔（蔡—1 一基胺基）胺基〕— 3 -（3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基—苯氧基）—丙一 2 -醇。 9 9 .如申請專利範圍第9 6項之化合物，其爲（ 2R) — 1 -〔（萘—1 一基胺基）胺基〕—3— (4 - 噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）一丙一 2 —醇。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1〇0 .如申請專利範圍第9 6項之化合物，其爲（ 2S) — 2 —甲基—1—〔（萘—1—基甲基）胺基〕— 3— (3 —噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）—丙一 2 -醇。 1 0 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3及 R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成1 ，2 ，3 ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部智慧財4¾¾^¾卜、: 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 一四氫異d奎啉基。 1 0 2 ·如申請專利範圍第1 0 1項之化合物，其爲 (±) — 1— (3 ，4 一二氫基一1H — 異口奎啉一 2 —基 )—3 -〔2 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基〕苯氧基〕一 2 -丙醇。 1 0 3 .如申請專利範圍第1 0 1項之化合物，其爲 (2R) — 1— (6 ，7 —二甲氧基一1 ，2 ，3 ，4 — 四氫異D奎一 2 —基）一 3 —（3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 -基）苯氧基〕丙一 2 -醇。 1 0 4 .如申請專利範圍第1 0 1項之化合物，其爲 (2R) — 1 -（3 ，4 —二氫一 1H —異喳啉一 2 —基 )一 3 -〔2 -（噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑一 3 —基 )苯氧基）一2-丙醇。 1 0 5 ·如申請專利範圍第1 0 1項之化合物，其爲 (2R) — 1— (3，4 —二氫—1H —異 d奎啉—2 —基 )—3 — 〔3 — (1—甲基一1H —噻吩並〔3 ，2 — c 〕口比口坐一 3 —基）一苯氧基）一丙一2 —醇。 1 0 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3及 R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成1 ，2 ，3 ， 4 一四氫一 /S —咔啉基。 1 0 7 .如申請專利範圍第1 0 6項之化合物，其爲 (2R) -1— (1 ，2 ，3 ，4 —四氫一/3 —咔啉一2 —基）—3 —〔3 -噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一3 — 基）一苯氧基）丙一 2 —醇。本紙張尺度速用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

530060 ABCD 六、申請專利範圍 1 0 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中r 3及 R4，與R3及r4所接合之氮原子共同形成4，5，6， 7 -四氫噻吩並〔3，2 - c〕吡啶基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 0 9 ·如申請專利範圍第1 0 8項之化合物，其爲 (2R) —1— (6，7 —二氫—4H —噻吩並〔3，2 一 c〕d比唑—5 —基）—3 — (3 —噻吩並〔2 ，3 — d 〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）丙一 2 -醇。 1 1 0 .如申請專利範圍第1 0 8項之化合物，其爲 (2R) — 1 -（6，7 —二氫—4H — 噻吩並〔3，2 一 c〕a比唑一5 —基）—3 — （4 —噻吩並〔2 ，3 — d 〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙一 2 -醇。 1 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3及 R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成8 -氮雜一二環〔3 · 2 · 1〕辛烷。 1 1 2 ·如申請專利範圍第1 1 1項之化合物，其爲 (2R) — 1— (3 -苯並〔d〕異噁唑—3 —基—8 — 氮雑一 ί哀〔3 · 2 · 1〕一辛一8 —基一 3 -（3 —嚷吩經濟部智慧財產局員工消費合作社印製並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 —基一苯氧基）丙一2 -醇 0 1 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3爲金剛烷基。 1 1 4 .如申請專利範圍第1 1 3項之化合物，其爲 (2R) — 1 一（金剛烷一 1—基胺基）—3 — (3 -噻吩並〔2 ，3 — d〕異噁唑—3 —基—苯氧基）丙—2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（2!0Χ297公釐）Ιϋ - ' 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍醇。 1 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲環己基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 1 6 ·如申請專利範圍第1 1 5項之化合物，其爲 (2R) - 1〜（環己基甲基—胺基）—3 一（3 —噻吩並〔2 ’ 3 — d〕異噁唑一 3 -基—苯氧基）丙一 2 -醇〇 1 1 7 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲苯並咪唑基。 1 1 8 ·如申請專利範圍第1 1 7項之化合物，其爲 (2R) — 1一〔（1H —苯並咪唑一 2 —基甲基）胺基〕—3 —〔3〜噻吩並〔2，3 — d〕異噁唑一 3 -基一苯氧基）丙—2 -醇。 1 1 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3爲 1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 —四氫(萘基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 0 ·如申請專利範圍第1 1 9項之化合物，其爲 (2R) — 1 — 1，2，3，4 —四氫萘基—1—基胺基 )一 3 -〔3 —噻吩並〔2，3 - d〕異噁唑—3 —基一苯氧基）丙一 2 —醇。 121.—種下式化合物

本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) * ^ « * 530060 A8 B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 R1爲H或C1-6烷基， 122.—種下式化合物

其中X爲N (CH3)或〇； Ri爲11或（：1-6烷基；且 R 2爲C Η 3 ’ F ’對位一溴基苯，對位一硝基苯，或對位—甲基苯。 1 2 3 · —種供於D 4受體處捨抗多巴胺效應之藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項化合物及藥學上可接受載劑。 1 2 4 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學，組成物，其用於治療精神病。 1 2 5 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療注意力缺乏/過動症。 1 2 6 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療強迫症。 1 2 7 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療物質濫用。 1 2 8 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療物質成癮。 1 2 9 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^727- ' --------0^—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其用於治療帕金森氏症。 1 3 0 .如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療帕金森狀態。 1 3 1 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療遲發性運動困難。 1 3 2 .如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療杜萊德症候群。 1 3 3 ·如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療行爲障礙症。 1 3 4 .如申請專利範圍第1 2 3項之藥學組成物，其用於治療叛逆症。 135.—種式I化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其製藥學上可接受性鹽或立體異構體之製備方法，其中 X爲N ( C Η 3 )或〇； R1爲〇H或C1一6烷氧基； R2爲Η或Cl — 6院基； Rs 爲（CH2) nQ ，CH2CH (〇H) Q.， CH (CH3) Q，1 ，2，3，4 —四氫萘基，茚滿基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 530060 A8 B8 C8 D8 Γ、申請專利範圍或金剛烷基，其中 Q爲噻吩基，苯基，呋喃基，萘基，吼Β定基’喷朵基，吲唑基，環己基，1 ，2 -甲二氧基苯基’環己烯基’ Η -吡唑並〔4 C〕啦Β定基；且烷基，C Q乃任經一或二個各自由鹵基，Cl 烷氧基，羥基，S (〇）2NH2，三氟甲基，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 η爲1或2 ; R4爲Η或Ci-6烷基；或者 Rs及R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成1， 4 一二氧雜一 8 -偶氮一螺〔4，5〕癸基，哌嗪基，嗎啉基，哌Π定基，吼略d定基，偶氮肯基（azocanyl) ，1，9 ，3，4 —四氫異喹啉基，1，2，3，4 咔啉基，4，5 ，6 ，7 -四氫噻吩基〔3 2 c〕π比 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或苯基 2’〇：«(〇：^)苯基或0-苯基乃任經—或自由鹵基，Ci-6烷基，Ci-6烷氧基，声其，〜且口定基，或8 —氮雜—一環〔3 . 2 · 1〕辛院，每〜^考可經鹵基，Cl-6焼基，Cl-6焼氧基，C (〇）苯基，〇 Η ’ CN ’〇一苯基或（CH2) mZ所單或各自雙取代 Z爲苯並異噁唑基，吲唑基，苯並異噻哩其，吩基，嘧啶基，吡啶基，1 ，2 —甲二氧基苯基，且個各 1氟申款 s (〇）2NH2，或氰基中所擇定之取件#^ ^ 似代基所取代， m爲0或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 530060 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍其包含將式I I試劑

其中X及R2乃如同式I中所定義；與式I I I試劑偶合之步驟 /¾ Η—N XR4 III 其中R3及R4乃如同式I中所定義；即得式I化合物。 136.—種式I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

其製藥學上可接受性鹽或立體異構體之製備方法，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 X爲N ( C Η 3 )或〇；尺1爲〇11或Ci — 6烷氧基； R 2爲Η或C 1 — 6烷基； R3 爲（CH2) nQ，CH2CH (〇H).Q ，CH (CH3) Q，1，2，3，4 —四氫萘基，茚滿基，或金 -25 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 530060 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍剛烷基，其中 Q爲噻吩基，苯基，呋喃基，萘基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，環己基’ 1，2 -甲二氧基苯基，環己烯基， 1 Η —吡唑並〔4，3，— c〕吡啶基；且 Q乃任經一或二個各自由鹵基，Ci-6烷基，Ci-6 烷氧基，羥基，S (〇）2NH2，三氟由基，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 η爲1或2 ; R4爲Η或C 1-6院基；或者 R3及R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成1， 4 一二氧雜一 8 -偶氮一螺〔4，5〕癸基，哌嗪基，嗎啉基，哌啶基，吡咯啶基，偶氮肯基（azocanyl) ，1，2 ，3 ，4 —四氨異11奎琳基，1 ，2 ，3 ，4 一四氮一/5 — 昨啉基，4，5，6，7 —四氫噻吩基〔3，2 — c〕d比啶基，或8-氮雜一二環〔3·2·1〕辛烷，每一者可經鹵基，Ci-6烷基，Ci-6烷氧基，C (〇）苯基，〇 Η，CN，〇一苯基或（CH2)mz所單或各自雙取代， Z爲苯並異噁唑基，吲唑基，苯並異噻唑基，苯並噻吩基，嘧啶基，吡啶基，1 ，2 -甲二氧基苯基，或苯基，且 Z ’ CH (〇H)苯基或〇一苯基乃任經一或二個各自由鹵基，Cl-6院基，Cl-6院氧基，經基，二氟< 甲基，S (〇）2ΝΗ2，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 m爲0或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 25 ~ ~' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其包含將式I I化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X及R2乃如同式I中所定義；且 R 5爲C Η 3，C F 3，F，對位一溴基苯，對位一硝基苯，或對位-甲基苯；與式I I I試劑偶合之步驟 A H-N\ R4 其中r3及r4乃如同式I中所定義；即得式I化合物。 1 3 7 . —種式I化合物 y

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其製藥學上可接受性鹽或立體異構體之製備方法，其中 X爲N ( C Η 3 )或〇；尺1爲〇11或（：1 — 6烷氧基； R_2爲Η或Cl 一 6院基；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） H 530060 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 r3 爲（CH2) nQ ，CHsCH (〇H) Q， CH (CH3) Q，1，2，3，4 —四氫萘基，茚滿基，或金剛烷基，其中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q爲噻吩基，苯基，呋喃基，萘基，吡啶基，吲哚基，吲唑基，環己基，1 ，2-甲二氧基苯基，環己烯基， 1 Η —吡唑並〔4 ’ 3，一 c〕吡啶基；且 Q乃任經一或二個各自由鹵基，Cl-6院基，Cl-6 烷氧基，羥基，s (〇）2NH2，三氟甲基，或氰基中所擇定之取代基所取代’且 η爲1或2 ; R4爲Η或Ci-6烷基；或者 R3及R4，與R3及R4所接合之氮原子共同形成1 ， 4 一二氧雜—8 —偶氮一螺〔4，5〕癸基，哌嗪基，嗎琳基，定基，吼略陡基，偶氮肯基（azocanyl) ，1，2 ，3 ，4 一四氫異喹啉基，1 ，2 ，3 ，4 —四氫一冷一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製咔啉基，4，5，6，7 —四氫噻吩基〔3，2 — c〕吡啶基，或8 —氮雜—二環〔3 . 2 . 1〕辛烷，每一者乃經鹵基，Ci-6烷基，Ci-6烷氧基，C (〇）苯基，〇 Η，CN，〇一苯基或（CH2) mZ所單或各自雙取代， Z爲苯並異噁唑基，吲唑基，苯並異噻唑基，苯並噻吩基，嘧啶基，吡啶基，1 ，2 -甲二氧基苯基，或苯基，且 Z，CH (〇H)苯基或0 -苯基乃任經一或二個各自由鹵基，Ci-6烷基，Ci-6烷氧基，羥基，三氟甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 530060

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍，S (〇）2ΝΗ2，或氰基中所擇定之取代基所取代，且 m爲0或1 ; 其包含將式I I試劑 y

其中X乃如同式I中所定義；與式I I I試劑偶合之步驟〇其中R2，R3及R4乃如同式I中所定義；即得式I化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）