SK3512002A3 - Thienoisoxazolyl- and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists - Google Patents

Description

Oblasť techniky .

Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré sa používajú ako terapeutické prípravky pre ochorenia, ktoré sa liečia pomocou antagonizácie stimulácie receptora D₄, ako je napríklad porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha správania, obsedantne-kompulzívna porucha a rôzne psychózy. Medziprodukty, spôsoby výroby zlúčenín a použitie zlúčenín sú tiež predmetom vynálezu.

Doterajší stav techniky

Relatívne nový vedný odbor, molekulárna biológia, poskytuje nový pohľad na mechanizmy ochorení CNS tým, že umožňuje izolovať a klonovať rôzne subtypy receptorov. Teda zatiaľ čo predchádzajúce štúdie boli schopné rozlíšiť iba dva subtypy dopamínových receptorov, v súčasnosti sa identifikovalo päť odlišných subtypov týchto receptorov. Dopamínový receptor D₄ sa prvýkrát klonoval v roku 1991 (Van Tol, Seeman, Civelli, a kol.) a ukázalo sa, že je lokalizovaný v limbických oblastiach mozgu, čo sú oblasti spojené s kognitívnymi funkciami a emočnými funkciami (Van Tol, H. H. M., Bunzow, J. R., Guán, H-C., Sunahara, R. K., P. Seeman, Niznik, H. B., Civelli, 0., Cloning of the gene for human dopamine D₄ receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine. Nátur, 350, 610, 1991).

Receptor D₄ sa tiež lokalizoval vo frontálnom kortexe, čo by naznačovalo jeho úlohu v kognitívnych a výkonných funkciách.

Okrem toho bolo opísané, že selektívny D₄ antagonista NGD-94-1 viedol ku zlepšeniu udržania výkonnosti v teste pasívneho vyhnutia (passive avoidance) pri hlodavcoch a ku zlepšeniu výkonu v teste v priestorovom vodnom bludisku (Tallman, J. NGD-94-1, A Specific Dopamine D₄ Anatagonist. Catecholamines-Bridging Basic Science with Clinical Medicíne. Goldstein, D. S., Eisenhofer,

G. , McCarty, R., Eds., Academic Press: New York, 1997). Účinky tejto zlúčeniny v uvedených testoch sú v súlade s anatomickou lokalizáciou D₄ receptorov v kortexe, hipokampe a talame.

Uskutočnili sa výskumy genetickej väzby a asociačné štúdie s využitím polymorfizmu, aby sa odhalila možná úloha týchto receptorov v rôznych ochoreniach. Opísali sa pozitívne asociácie medzi polymorfizmom siedmych repetícií a celým radom ochorení, ktoré majú vysokú mieru komorbidity (súčasného výskytu), ako je napríklad porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha správania a obsedantne-kompulzívna porucha s tikmi (Cruz, C. a kol., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett., 231, 1, 1997. Van Tol, H.

H. M. Clin Neuropharmacol. 18, S143-153, 1995).

Jedným z najpozoruhodnejších polymorfizmov v humánnom dopamínovom D₄ receptore je variabilný počet tandemových repetícií veľkosti 48 bp v tretej cytoplazmatickej kľučke. Identifikovali sa jedinci s 2 až 10 tandemovo opakovanými jednotkami. Zaujímavé je, že tento polymorfizmus sa zdá byť špecifický výlučne pre primáty a nebol pozorovaný pri hlodavcoch) čo naznačuje, že tieto polymorfizmy sú evolučné velmi „nové udalosti (Asghari, V. a kol., Dopamine D₄ receptor repeat: analysis of different native and mutant forms of the human and rat genes Mol. Pharm., 46, 364-373, 1994) .

Humánny D₄ receptor so siedmymi repetíciami má mnoho jedinečných charakteristík, ktoré ho odlišujú od ostatných D₄ polymorfizmov. Variant D4.7 má dvakrát až trikrát nižšiu afinitu na endogénny ligandový dopamín ako variant D4.2 (porovnaj EC50 = 40nM oproti 15nM), avšak funkčné dôsledky tejto nižšej afinity nie sú doteraz známe.

Porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha správania (v tomto opise ďalej vyjadrená skratkou ADHD, podľa „AttentionDeficit Hyperactivity Disorder”)

Porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha správania (ADHD) je ochorenie, ktoré postihuje 3 až 5 % detí školského veku. Je velmi rozšírené, predstavuje predstavuje až 50 % detskej psychiatricky liečenej populácie. Ochorenie môže pretrvávať do dospelosti a zasahuje tak 1 až 3 % dospelých. Diagnóza ADHD je založená na troch základných kritériách: nepozornosť, hyperaktivita a impulzívnosť. Približne pri 50 až 70 % detí školského veku s diagnózou ADHD sa manifestujú symptómy v priebehu strednej adoiescencie a takmer jedna tretina vykazuje niektoré príznaky poruchy aj v dospelosti.

Dokázalo sa, že polymorfizmus génu dopamínového receptora D₄ je spojený s ADHD. Pacienti trpiaci ADHD mali významné zvýšenie výskytu formy receptora D₄ so 7-násobnou repetíciou, čo je variant, ktorý je unikátny pre primáty (LaHoste, G. J., Swanson, J. M., Wigal, S. B., Glabe, C., Wigal, T., King, N., Kennedy, J.

I., Dopamine D₄ receptor gene polymorfism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Mol. Psychiatry 1996, 1, 121). Je zaujímavé, že nadbytok D4 . 7 alely je tiež asociovaný s osobnostnými znakmi ako je „hľadanie nových podnetov”, jedinci s vyšším skóre ako je priemer v tejto škále sú charakterizovaní ako impulzívni, exploŕatívni, nestáli, excitovateľní, výbušný a extravagantní (Ebstein, R. P. a kol., Dopamine D₄ receptor (D₄DR.) exon III polymorfism associated with the human personality trait of Novelty Seeking. Náture Genetics, 12, 78, 1996, and Benjamín, J. a kol., Population and familial association between the D₄ dopamine receptor gene measures of Novelty Seeking. Náture Genetics., 12, 81, 1996).

Tento variant D₄ receptora môže dysregulačne reagovať na dopamín, čo by mohlo byť snáď funkciou tohto receptora (a) Van

Tol, H. H. M., Wu, C. M., Guán, H-C., Ohara, K., Bunzow, J. R.,

Civelli, O., Kennedy, J., Seeman, P., Niznik, H. B., Jovanovic, V., Multiple dopamine D₄ receptor variants in the human population. Náture 1992, 352, 149. (b) Van Tol, H. H. M., Structural and Functional characteristics of the dopamine D₄ Receptor. In Catecholamines Bridging Basic Science with Clinical Medicíne. Goldstein, D. S., Eisenhofer, G., McCarty, R., Eds., Academic Press: New York, 1997). Tieto údaje vedú tiež k domnienke, že antagonista D₄ môže byť účinným prostriedkom na liečenie ADHD, a to bez zaťaženia nežiaducimi vedľajšími účinkami, ktoré sú pozorované pri súčasnej farmakoterapii.

Pacienti s ADHD tiež mali výrazne zvýšený výskyt porúch správania („Conduct disorder) a, porúch opozičného vzdoru („Oppositional Defiant disorder). Poruchy správania sú také poruchy, keď pacient prejavuje opakovaný a perzistentný vzorec správania, pri ktorom sú porušované základné práva ostatných alebo hlavné sociálne normy a pravidlá zodpovedajúce príslušnej vekovej skupine. Tieto typy správania sa dajú rozlíšiť do štyroch základných skupín: agresívne správanie, ktoré vedie k fyzickému poškodeniu iných osôb alebo zvierat alebo tu hrozí takéto poškodenie, neagresívne správanie, ktoré vedie k strate alebo poškodeniu majetku, nepoctivosť a krádeže, a závažné porušovanie pravidiel. Porucha opozičného vzdoru je taká porucha, pri ktorej sa u pacienta prejavujú niektoré modely správania pozorované pri poruche správania (napríklad neposlušnosť, odpor k autoritám), avšak nepatria sem perzistentné modely vážnejších foriem chovania, pri ktorých sú porušované základné práva ostatných alebo hlavné sociálne normy a pravidlá odpovedajúce príslušnej vekovej skupine. Aj keď deti s ADHD často prejavujú hyperaktívne a impulzívne správanie, ktoré môže byť rušivé, samo o sebe však nenarušuje sociálne normy a pravidlá zodpovedajúce príslušnej vekovej skupine, a teda spravidla nespĺňajú kritériá pre poruchu správania. Doteraz nie sú k dispozícii žiadne špecifické údaje týkajúce sa génovej frekvencie pre tieto poruchy,, ktoré sú relatívne refraktérne proti súčasnej farmakoterapii.

Pokial sú abnormality v neurotrasmisii na D₄ súčasťou patogenézy ADHD, potom by pravdepodobne tieto D₄ abnormality mohli tiež hrať úlohu aj v tomto ochorení.

Obsedantne-kompulzívna porucha („Obsessive-compulsive disorder, ďalej v opise vyjadrené skratkou OCD)

Obsedantne-kompulzívna porucha (OCD) je neuróza, ktorá je charakterizovaná prítomnosťou rekurentných myšlienok a predstáv (obsesia) a opakovaných impulzov alebo činov (kompulzia), ktoré

I pacienti považujú za chorobné a pociťujú proti nim silný vnútorný odpor. Predpokladá sa, že v Spojených Štátoch sú približne 4 milióny osôb postihnutých OCD, avšak menej ako polovica je diagnostikovaná a liečená.

Rovnaký variant génu dopamínového receptora D₄ so siedmymi repeticiami bol nájdený so zvýšenou prevalenciou u pacientov trpiacich obsedantne-kompulzívnou poruchou s tikmi (Cruz, C. a kol., Increased prevalence of the seven-repeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients with obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett., 231, 1, 1997. Van Tol, H.

H. M., Clin Neuropharmacol., 18, S143-153, 1995). Opísalo sa tiež, že adolescenti trpiaci OCD s tikmi sú náchylnejší na násilie a agresívne obsesie v porovnaní s pacientami s OCD bez tikov (Cruz, C. a kol., Increased prevalence of the sevenrepeat variant of the dopamine D₄ receptor gene in patients wits obsessive-compulsive disorder with tics. Neurosci. Lett., 231,

I, 1997. Van Tol, H. H. M., Clin Neuropharmacol., 18, S143-153, 1995) . Ako sa už opísalo pred týmto, dokázalo sa, že tento D₄ variant vykazuje dysregulačnú reakciu na dopamín. Teda OCD môže byť tiež poruchou spojenou s nárastom funkcie D₄ receptora, ktorá by mohla reagovať na liečenie selektívnym D₄ antagonistom.

Schizofrénia

Schizofrénia je ťažké duševné ochorenie, ktoré postihuje približne 1 % svetovej populácie. Ochorenie má neurčitú patofyziológiu, ktorá pravdepodobne vedie k narušeniu dopamínergického nervového systému, a to v dôsledku doteraz málo preskúmaných interakcií anatomických, metabolických a genetických abnormalít. Schizofrenický pacienti trpia psychotickými symptómami zhruba rozdelenými do kategórie pozitívnej, negatívnej alebo kognitívnej. K pozitívnym symptómom patria preludy, halucinácie, iracionálna úzkosť a dezorganizácia myslenia. K negatívnym alebo deficitným symptómom patria sociálna uzavretosť, poškodenie normálnych funkcií, znížená alebo neprimeraná afektivita, dezorganizácia reči, výrazný nedostatok iniciatívy a energie a neschopnosť prežívať radosť. Ku kognitívnym symptómom patria poruchy pozornosti, plynulosti reči, vybavovanie z pamäte a výkonných funkcií. Od objavu klinického antipsychotického účinku chlórpromazínu v roku 1950, farmakologický antagonizmus centrálnych dopamínových receptorov zostáva doteraz jediným preukázaným spôsobom liečby schizofrénie. Dokladom toho je celý rad činidiel s rôznou .chemickou štruktúrou, ktoré majú spoločnú vlastnosť antagonistu dopamínového D₂ receptora a majú klinicky prospešný účinok.

Nedávno boli použitím metód molekulárnej biológie objavené dve rodiny dopamínových receptorov, a to konkrétne rodina dopamínu D¹ (receptory subtypov D¹ a D⁵) a rodina dopamínu D₂ (receptory subtypov D₂, D₃ a D₄) . Zistilo sa, že všetky klinicky účinné antipsychotické činidlá sa viažu na receptory týchto subtypov s rôznymi afinitami (Corbett, R. a kol., Iloperidone: Preclinical Profile and early clinical evalution. CNS Drugs Reviews 3(2): 120-147, 1997). Dokázalo sa, že rad nedávno zavedených antipsychotických liečiv s profilom znižujúcim extrapyramidálne vedľajšie účinky má vyššiu afinitu pre dopamínový receptor D₄ subtypu v porovnaní s dopamínovým receptorom D₂ subtypu. Vyššia afinita k D₄ receptoru v porovnaní s D₂ receptorom, môže prispievať ,k tomu, že tieto liečivá majú vyššiu účinnosť a menej nežiaducich vedľajších účinkov ako tradičné typické antipsychotické liečivá (Seeman, P., Corbett, R. and Van Tol H. H. M., Atypical neuroleptics háve low affinityfor dopamine D₂ receptors or are selective for D₄ receptors. Neuropsychopharmacology 16(2): 93-135, 1997). Teda zlúčeniny so selektívnou afinitou k D₄ môžu byť účinnými liečivami proti schizofrénii bez toho, že by spôsobovali vedľajšie účinky spojené s blokovaním D₂ receptora.

Zneužívanie (abúzus) látok/závislosť od látok

Opakované podávanie psychostimulačných látok, ako je napríklad d-amfetamín, hlodavcom vedie ku vzniku progresívnej a dlhodobej zmeny správania, ako je napríklad zvýšenie lokomočnej aktivity, čo je jav známy ako „behaviorálna senzibilizácia alebo „reverzná tolerancia''. Táto trvalá hypersenzitivita k psychostimulačným látkam sa pozorovala pri ľudoch a predpokladá sa, že je základom návyku na drogy (Robinson, T. E. and Berridge, K. C., The neural basis of drug craving: an incentive senzirization theory of addiction Brain Research Reviews 18: 247-291, 1993). Mezolimbický dopamínový systém hrá rozhodujúcu úlohu vo vývoji návyku na drogy. Rozvinutie „behaviorálnej senzibiiizácie na amfetamín je zrejme odrazom neuroadaptívnej biochemickej a genómovej reakcie, ktorá sa spustí pri prvom vystavení csychostimulačnej látke. Postsynaptická neuroplasticita má za následok zmenu počtu dopamínových receptorov a zmenu ich senzitivity. Funkcia všetkých dopamínových receptorov D₂ rodiny (receptory subtypov D₂, D₃ a D₄) sa zmení po podávaní amfetamínu. Cckázalo sa, že chronické podávanie selektívneho antagonistu dopamínového receptora D₄ hlodavcom zastavilo rozvoj behaviorálnej ser.zibilizácie na d-amfetamín, čo ukazuje, že selektívni antagonisty dopamínu D₄ môžu byť účinnými liečivami na liečenie abúzu drog/závislosti od drog (Feldpausch D.L a kol., The role of Dopamine D₄ receptor in the induction of behavioral senzitization to amphetamine and accompanying biochemical and molecular adap8 tations. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 266: 497-508, 1998) .

Úloha D₄ receptora v abúze látok/závislosti od látok je podporená aj zistením nadbytku „dlhých alel (hlavne so 7 repetíciami) v polymorfizme exónu 3 D₄ u narkomanov a potenciálnych alkoholikov (Ebstein RP, Belmaker RH. Saga of adventure gene: novelty seeking, substance abuse and the dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III repeat polymorfism. Mol Psychiatr., 2: 381-4, 1997, Kotler M, Cohen H, Segman R, a kol., Excess dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects. Mol Psychiatr 2: 251-4, 1997, Mel H, Horowitz R, Ohel N, a kol., Additional evidence for an association between the dopamine D₄ receptor (D₄DR) exon III seven-repeat allele and substance abuse in opioid dependent subjects: Relationship of treatment retention to genotype and personality. Addiction Biology 3: 473-81, 1998). Dlhé alely polymorfizmu exónu 3 D₄ môžu byť spojené so zvýšenou obtiažnosťou ukončiť fajčenie, čo zrejme súvisí s návykom na nikotín (Shields PG, Lerman C, Audrain J, a kol., Dopamine D₄ receptors and the risk of gigarette smoking in African-Americans and Caucasians. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 7, 453-8, 1998).

Parkinsonova choroba/parkinsonizmus

Parkinsonova choroba je progresívne ochorenie nervového motorického systému, charakterizované hlavne tremorom, rigiditou' a bradykinéziou. K ďalším prejavom patria depresie, demencia (hlavne v pokročilejších štádiách choroby) a psychóza (hlavne komplikácie pri dopamínergickej liečbe). Parkinsonovou chorobou trpí približne 0,1 % populácie a obvykle sa začína po dosiahnutí veku 50 rokov. Hlavnou patologickou zmenou je strata dopamínergických neurónov v zóna compacta v substantia nigra (čiernej hmote). Hlavný spôsob liečenia predstavuje podávanie prekurzorovdopamínu alebo agonistov dopamínu, ale tieto postupy nie sú príliš účinné á navyše sú spojené s nežiaducimi vedľajšími účinkami vrátane dyskinézie, psychózy a hypotenzie. Anticholínergické liečivá sa tiež príležitostne užívajú, ale ich účinok je veľmi obmedzený a zle sa znášajú.

Tradičné antipsychotické liečivá (neuroleptiká) blokujú dopamínový receptor D2 a všeobecne tak vytvárajú symptómy Parkinsonovej choroby, tzv. „parkinsonizmus, a to spôsobom závislým od dávky, čo odpovedá miere zablokovania D2.

Syntéza dopamínu v dorzálnom striate myší je zvýšená u „D₄ knockout myší (s vyradenou funkciou D₄) (Rubinstein M, Phillips TJ, Bunzow JR, a kol. Mice lacking dopamine DQ receptcrs are supersenzitive to ethanol, cocaine, and methamphetamine. Celí, 90, 991-1001, 1997) . To vedie k predpokladu, že D₄ antagonisty by mali účinne pôsobiť v liečbe Parkinsonovej choroby, a to pri liečení primárnych symptómov, a tiež pri liečení ako psychiatrických tak i motorických vedlajších účinkov pri štandardnej dopamínergickej terapii.

Niekolko štúdií navrhovalo využiť prospešný účinok atypického antipsychotika clozapinu nielen na liečenie psychóz indukovaných levodopou, ale tiež na liečenie symptómov parkinsonizmu, hlavne tremoru. Tieto zistenia boli zhrnuté v publikácii Factora a Friedmana (Factor SA, Friedman JH. The emergir.g role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders, 12, 483-96, 1997). Clozapin, okrem toho, že je to hlavne D₄ blokátor, má účinky tiež na mnoho ďalších receptorov, hlavne na serotonínový 5-HT2 a acetylcholínový muskarínový receptor. Nie je pravdepodobné, že anticholínergické účinky sa podieľajú na účinnosti clozapinu, pretože aj tí, ktorí neodpovedali na anticholínergický účinok, odpovedali dramaticky na clozapin. Zatial čo tento efekt môže byť čiastočne spôsobený 5-HT2 antagonizmom, nahradenie clozapinu olanzapinom, čo je silný antagonista 5-HT2 (aj keď má vyššiu afinitu na receptor dopamínuD₂ ako clozapin), sa spájalo so zvýšením symptómov parkinsonizmu v štúdii s pacientami, ktorí trpia Parkinsonovou chorobou (Friedman JH, Goldstein S, Jacques C, Substituting clozapine for olanzapine in psychiatrically stable Parkinson's disease patients: Results of an open label pilot study. Clin Neuropharmacol, 21, 285-8, 1998). Bolo opísané, že dyskinézia a dystónia, spojená s použitím levodopy, sa zlepšila tiež po podaní ciozapinu (Factor SA, Friedman JH., The emerging role of clozapine in the treatment of movement disorders. Movement Disorders 12, 483-96, 1997).

Ďalšou podporou pre potenciálnu úlohu D⁴ receptora v Parkinsonovej chorobe je správa o zvýšenej incidencii dlhých 6 repetícií) alel v polymorfizme exónu 3 D₄ pri Parkinsonovej chorobe (Ricketts MH, Hamer RM, Manowitz P, a kol., Association long variants dopamine D₄ receptor exon 3 repeat polymorfismus Parkinsons-disease. Clinical Genetics, 54, 33-8, 1998).

Tardivná dyskinézia (v tomto opise ďalej skracovaná ako TD)

Tardivná dyskinézia je pohybová porucha, ktorú tvoria mimovolné choreiformné, atetoidné alebo rytmické pohyby jazyka, čeluste alebo končatín, a ktorá sa rozvíja ako dôsledok (obvykle chronického) podávania neuroleptík a typicky pretrváva aj po ukončení podávania týchto liečiv. Celková prevalencia neuroleptikami indukovanej tardivnej dyskinézie u pacientov,, krorý sa podrobili dlhodobému liečeniu neuroleptikami je približne 20 až 30% (American Psychiatrie Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth edition. Washington, DC, American Psychiatrie Association, 1994).

Zvýšená koncentrácia D₄ receptorov sa opísala v niektorých post mortem štúdiách schizofrenikov (obvykle po tom, čo boli dlhodobo podrobení pôsobeniu tradičných neuroleptík) (Lahti RA, Roberts RC, Cochrane EV, a kol., Direct determination of dopamine D₄ receptors in normál and schizophrenic postmortem brain tissue: A (3H)NGD-94-l study. Mol Psychiatr, 3, 528-33, 1998,

Seeman P, Guán HC, Van Tol HM., Schizofrénie: elevation of dopamine D₄-like sites, using [³H] nemonapride and [ ¹²⁵I ] epidepride. Eur J Pharmacol, 286, 83-5, 1995) . Zvýšenie (up-regulation) D2 receptorov bolo zaznamenané po chronickom podávaní neuroleptika haloperidolu ako v štúdiách so zvieratami tak v klinických štúdiách s pacientami (Schroder J, Silvestri S, Bubeck B, a kol. D2 dopamine receptor up-regulation, treatment response, neurological soft signs, and extrapyramidal side effects in schizofrénie: a follow-up study with [¹²³Iiodobenzamide] single photon emission computed tomography in the grugnaive state and after neuroleptic treatment', Biol Psychiatry, 43, 660-5, 1998) . Použitie týchto liečiv by tiež mohlo byt· zodpovedné za up-reguláciu D4 receptorov .

Zlepšenie TD sa pozorovalo po podávaní clozapinu (Bassitt DP, Louza-Neto MR. Clozapine efficacy in tardive dyskinesia in schizophrenic patients. European Arc’nives of Psychiatry & Clinical Neuroscience, 248, 209-11, 1998), čo je liečivo hlavne s účinkami ako D₄ antagonista. Zatiaľ čo clozapin má ďalšie farmakologické účinky, hlavne je blokátorom 5HT2 receptorov, pre antagonisty 5HT2/D₂ receptorov, ako je napríklad risperidon alebo olanzapin, nebol doteraz zistený účinok na T.D. Je možné sa obávať, že chronické blokovanie D₄ by mohlo byť tiež príčinou tardívnej dyskinézie, avšak táto komplikácia je mimoriadne vzácna pri pacientoch, ktorý sa liečia clozapinom.

Gilles de la Tourettov Syndróm (v opise ďalej skrátený ako TS)

Gilles de la Tourettov ' syndróm je porucha, ktorá sa manifestuje hlavne motorickými a vokálnymi tikmi, s prevalenciou približne 0,5 % (väčšinou pri adolescentoch)., a so zvýšenou frekvenciou sa pozorovala pri pacientoch s ADHD a/alebo OCD a pri členoch rodín, kde sa tieto choroby vyskytovali. Použitie stimulujúcich liečiv (ktoré vedú ku zvýšeniu synaptickejkoncentrácie dopamínu) pri pacientoch s ADHD sa spojilo so zvýšenou incidenciou tikov a zrejme aj TS (Erenberg G, Cruse RP, Rottener AD. Gilles de la Tourette's syndróme: Effects of stimulant drugs. Neurology, 35, 1346-8, 1985). Pri TS sa opísal zvýšený výskyt alely D4. Ί (Grice DE, Leckman JF, Pauls DL, a kol. Linkage disequilibrium between an allele at the dopamíne Dj receptor locus and Tourette syndróme, by the transmissiondisequilibrium test. American Journal of Human Genetics 59, 64452, 1996), a tiež sa zistilo, že haloperidol (antagonista D₂/D₄ dopamínu) sa stal účinným liečivom vedúcim k obmedzeniu tikov.

Podstata vynálezu

Podlá jedného aspektu predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I

jej farmaceutický prijateľnú sol alebo jej stereoizomér, kde

X je skupina N(CH3) alebo atóm kyslíka;

R¹ je hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

R“· je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

R³ je skupina (CH₂)_nQ, skupina CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH₃)Q,

1,2,3,4-tetrahydronaftylové skupina, indanylová skupina alebo adamantylová skupina, kde

Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndi13 oxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4,3-c]-pyridylová skupina; a

Q je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina S(O)₂NH₂, trif luórmetylová skupina, alebo kyanoskupina, a n je 1 alebo 2;

R⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo

R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria 1,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3, 4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolinylovú skupinu,

4,5,6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]-pyridylovú skupinu alebo 8azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(0)fenylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, 0-fenylovú skupinu alebo skupinu (CH₂)_mZ,

Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina alebo fenylová skupina, a skupina Z, CH(OH)fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)₂NH₂, alebo kyanoskupina, a m je 0 alebo 1;

pod podmienkou, že pokiai R¹ je hydroxylová skupina, R² je atóm vodíka:

(1) R⁴ je atóm vodíka, a R³ je skupina (CH₂)_nQ, kde n je 1 alebo 2, potom Q nemôže byť indolylová skupina alebo fenylová skupina; alebo (2) R³ a R⁴ tvoria piperazinylovú ·, skupinu substituovanú skupinou (CH₂)_mZ, kde m je 1, potom Z nemôže byť fenylová skupina.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu sa týka farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca I v množstve, ktoré je účinné na antagonizáciu stimulácie D₄ receptora, a farmaceutický prijatelný nosič.

Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca I ako antagonistu D₄ receptora na liečenie ochorení a porúch sprostredkovaných inhibíciou D₄ receptora. K takýmto ochoreniam a poruchám patrí hlavne porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha správania, obsedantne-kompulzívna porucha, psychózy, abúzus látok, závislosť od látok, Parkinsonova choroba, parkinsonizmus, tardívna dyskinézia, Gilles de la Tourettov syndróm, poruchy správania a porucha opozičného vzdoru.

V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje medziprodukty všeobecného vzorca II a spôsob ich prípravy:

ich farmaceutický prijatelné soli alebo ich stereoizoméry,kde

X je skupina N(CH₃) alebo atóm kyslíka;

R¹ je hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

R³ je skupina (CH₂)_nQ, skupina CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH₃)Q,

1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina alebo adamantylová skupina, kde

Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, lH-pyrazolo[4,3-c]-pyridylová skupina; a

Q je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina S(O)₂NH₂, trifluórmetylová skupina, alebo kyanoskupina, a n je 1 alebo 2;

R⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo

R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria 1,4-dioxa-8-azo-spiro[4,5]dekanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú' skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolinylovú skupinu,

4,5,6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]-pyridylovú skupinu alebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(0)fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, 0-fenylovou skupinou alebo skupinou (CH₂)_mZ,

Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, alebo fenylová skupina a skupina Z, CH(OH)fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo· skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)₂NH2, alebo kyanoskupina, a m je 0 alebo 1.

Podrobný opis predkladaného vynálezu

Termíny použité v predkladanom opise majú nasledujúci význam:

a) Termín farmaceutický prijateľné soli znamená kyslé adičné soli alebo bázické adičné soli, ktoré sú kompatibilné so zamýšľaným použitím na liečenie pacienta.

Farmaceutický prijateľná kyslá adičná sol je akákoľvek netoxická organická alebo anorganická kyslá adičná soľ bázy zlúčeniny vzorca I alebo akéhokoľvek jej ' medziproduktu. K príkladom anorganických kyselín, ktoré tvoria vhodné soli, patrí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a fosforečná, a kyslé soli kovov, ako je napríklad hydrogénfosforečnan sodný a hydrogensíran draselný. K príkladom organických kyselín, ktoré tvoria vhodné soli, patria mono-, di- a trikarboxylové kyseliny. Príkladom takýchto kyselín je kyselina octová, glykolová, mliečna, pyrohroznová, malónová, jantárová, glutárová, fumárová, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, maleínová, hydroxymaleínová, benzoová, hydroxybenzoová, fenyloctová, škoricová, salicylová, 2-fenoxybenzoová, p-toluénsulfónová kyselina, a sulfónové kyseliny, ako je metánsulfónová, naftalénsulfónová a 2hydroxyetánsulfónová kyselina. Môžu sa tvoriť mono- alebo dikyslé soli, ktoré môžu existovať v hydratovanej, solvatovanej alebo v podstate bezvodej forme. Všeobecne kyslé adičné soli týchto zlúčenín sú lepšie rozpustné vo vode a rôznych hydrofilných organických rozpúšťadlách. Okrem toho, v porovnaní s ich voľnými bázickými formami, kyslé adičné soli majú všeobecne vyššiu teplotu topenia.

Farmaceutický prijateľná bázická adičná sol znamená netoxickú organickú alebo anorganickú bázickú sol zlúčeniny vzorca I alebo akéhokoľvek jej medziproduktu. Príkladom sú hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako je hydroxid sodný, draselný, vápenatý, horečnatý alebo bárnatý, amónium a alifatické, alicyklické alebo aromatické organické aminy ako je metylamín, trimetylamín a pikolín. Selekčné kritériá pre výber vhodnej soli sú odborníkom známe.

b) Stereoizomér je všeobecný termín pre všetky izoméry jednotlivých molekúl, ktoré sa líšia iba v priestorovej orientácii svojich atómov. Tento termín teda zahŕňa zrkadlové izoméry (t.z. enantioméry), geometrické (cis/trans) izoméry a izoméry zlúčenín s viac ako jedným chirálnym centrom, ktoré však nie sú navzájom zrkadlovým obrazom (t.z. diastereoizoméry) .

c) Termín alkylová skupina v tomto opise znamená alkylovú skupinu (monovalentnú) s rozvetvenými alebo priamymi reťazcami alebo alkylénovou (divalentnou) skupinou, ako to odpovedá i

vzorcu, špecifikovanou počtom atómov uhlíka v alkylovej skupine'. Teda napríklad alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až β atómov uhlíka znamená alkylovú alebo alkylénovú skupinu s rozvetveným alebo priamym reťazcom, ktorý obsahuje jeden, dva, tri, štyri, päť alebo šesť atómov uhlíka, alebo obsahuje ľubovoľný počet atómov uhlíka v uvedenom rozsahu, napríklad 1 až 2, 1 až 3, 1 až 4, 1 až 5, 2 až 3, 2 až 4, 2 až 5, 2 až 6, 3 až 4, 3 až 5, 3 až 6, 4 až 5, 4 až 6, . 5 až 6 atď, avšak tento výpočet nie je obmedzuj úci.

d) Termín pacient označuje teplokrvného živočícha, napríklad potkana/krysu, myš, psa, mačku, morča a primáty, napríklad človeka.

e) Termíny liečiť alebo liečba sa týkajú zmiernenia symptómov, odstránenie príčin symptómov, a to dočasne alebo trvalé, a tiež sa týkajú prevencie alebo spomalenia nástupu symptómov poruchy alebo ochorenia.

f) Terapeuticky účinné množstvo znamená také množstvo zlúčeniny, ktoré je účinné v liečbe poruchy alebo ochorenia.

g) Termín farmaceutický prijateľný nosič označuje netoxické rozpúšťadlo, dispergačné činidlo, vehikulum, adjuvans alebo inú látku, ktorá je zmiešaná s účinnou zložkou, aby bola možná jej formulácia do farmaceutickéj kompozície, t.z. liekovej formy vhodnej na podávanie pacientovi. Jedným príkladom takéhoto nosiča je farmaceutický prijatelný olej typicky používaný pre prípravky na parenterálne podávanie..

h) Termín psychózy označuje ochorenie, keď pacient trpí ťažkou duševnou .poruchou organického a/alebo emočného pôvodu, ktorá je charakteristická rozpadom osobnosti a stratou kontaktu s realitou, často s preludmi, halucináciami alebo klamnými myšlienkami. K príkladom psychotických ochorení môže patriť schizofrénia, schizofreniformná porucha, schizoafektívna porucha, porucha prejavujúca sa preludmi, krátka psychotická porucha, zdielaná psychotická porucha, psychotická porucha inak nešpecifikovaná a látkou-indukovaná psychotická porucha. (Pozri napríklad príručku Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatrie Association, ktorá tu je zahrnutá vo forme odkazu).

i) Porucha aktivity a pozornosti/hyperkinetická porucha chovania, ADHD (podľa Attention-Defficit/Hyperactivity Disorder) , je ochorenie, keď pacient prejavuje trvalé modely nepozorného správania a/alebo hyperaktivity a impulzivity, ktoré sú častejšie a výraznejšie ako pri ostatných jedincoch na porovnateľnom stupni vývoja. Patria sem ADHD kombinovaného typu, ADHD s prevažujúcou poruchou pozornosti a ADHD s prevažujúcou hyperakt i vi tou- impulz i vi tou .

j) Porucha chovania (Conduct disorder) je porucha, keď pacient prejavuje opakovaný a perzistentný model správania, pri ktorom sú porušované základné práva ostatných alebo hlavné sociálne normy a pravidlá odpovedajúce príslušnej vekovej skupine. Tieto typy správania sa dajú rozdeliť do štyroch základných skupín: agresívne správanie, ktoré vedie k fyzickému poškodeniu iných osôb alebo zvierat alebo ktoré hrozí ' takýmto poškodením; neagresívne správanie, ktoré vedie ku strate alebo poškodeniu majetku, nepoctivosť a krádeže, a závažné porušovanie pravidiel.

k) Porucha opozičného vzdoru (Oppositional Defiant disorder) je porucha, pri ktorej pacient prejavuje niektoré modely správania pozorované pri poruche správania definovanej vyššie (napríklad neposlušnosť, odpor k autoritám), avšak nepatria sem perzistentné modely vážnejších foriem správania, pri ktorých sú porušované základné práva ostatných alebo hlavné sociálne normy a pravidlá odpovedajúce príslušnej vekovej skupine.

1) Obsedantne-kompulzívna porucha, OCD (podlá ObsessiveCompulsive Disorder) je neuróza, ktorá je charakterizovaná prítomnosťou rekurentných obsesií a kompulzií, ktoré sú natoľko silné, že zaberajú čas (t.z. viac ako hodinu denne) alebo spôsobujú značné utrpenie alebo až silné poškodenie. Obsesie sú perzistentné predstavy, myšlienky, impulzy alebo obrazy, ktoré sú vnímané pacientom ako rušivé a nepatričné, a spôsobujú mu úzkosť alebo utrpenie. Kompulzie sú opakované vzorce správania sa (napríklad umývanie rúk, usporiadavanie vecí, kontrolovanie) alebo 'mentálne úkony (napríklad modlenie, počítanie, tiché opakovanie slov) , ktorých cieľom je zabrániť alebo aspoň zmenšiť úzkosť a utrpenie, nie však poskytnúť radosť alebo uspokojenie.

m) ‘Závislosť od látky znamená poruchu, keď pacient prejavuje maladaptívny model užívania významnému poškodeniu alebo autoaplikácie (samoužívania) , látky, ktorý vedie ku klinicky obtiažam. Ide o opakovaný model ktorý má za následok toleranciu, abstinenčný syndróm a kompulzívne užívanie látky.

n) Abúzus látky alebo tiež zneužívanie látky znamená poruchu, keď pacient prejavuje maladaptívny model užívania látky, ktorá sa prejavuje opakovanými a škodlivými účinkami v dôsledku opakovaného užitia látky. Môže ísť o opakované zlyhávanie v plnení základných povinností, opakované užívanie v situáciách, keď je to fyzicky nebezpečné,' vrátane mnohých právnych a neustálych sociálnych a interpersonálnych problémov. Na rozdiel od kritérií pre závislosť od látky kritériá pre abúzus látky neobsahujú toleranciu, abstinenčný syndróm ani kompulzívne užívanie látky, obsahujú iba škodlivé dôsledky opakovaného užitia.

o) Parkinsonova choroba je pomalé progresívne neurologické ochorenie, charakterizované tremorom, rigiditou, bradykinéziou a posturálnou nestabilitou. K ďalším prejavom patria depresia a demencia.

p) Termín parkinsonizmus označuje poruchu, keď pacient vykazuje niektoré parkinsonovské znaky alebo symptómy (t.z. tremor, svalovú rigiditu alebo alkinéziu), ktoré sa vyvíjajú v súvislosti s užívaním liekov s neuroleptickým účinkom.

q) Neurolepticky-indukovaná tardívna dyskinézia je porucha charakterizovaná mimovoľnými pohybmi jazyka, čeľusti, trupu alebo končatín, ktoré sa vyvíjajú v súvislosti s užívaním liekov s neuroleptickým účinkom. Mimovoľné pohyby môžu byť choreiformné, atetoidné alebo rytmické.

r) Gilles de la Touretteov syndróm je porucha, ktorá sa prejavuje motorickými a vokálnymi tikmi (Tik je náhly, rýchly, opakujúci sa, nerytmický, stereotypný motorický pohyb alebo vokalizácia). Táto porucha spôsobuje značné utrpenie alebo významné poškodenie v sociálnej oblasti, v zamestnaní a v ďalších činnostiach. Nástup poruchy je obvykle pred 18. rokom veku a porucha nie je spôsobená fyziologicky alebo účinkami látok alebo všeobecne zdravotným stavom.

s) Pokial nie je uvedené inak, potom halogén alebo atóm halogénu znamená atóm chlóru, atóm fluóru, atóm brómu alebo atóm jódu.

t) Arylsulfonylová skupina je nasledujúca skupina:

O

II — s — Ar

O kde Ar je fenylová skupina prípadne substituovaná s jednou alebo viac skupinami, ktorú tvorí halogén, nitroskupina alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Brosylová skupina predstavuje skupinu, kde Ar je p-bróm-benzén. Nosylová skupina predstavuje skupinu, kde Ar je p-nitro-benzén. Tosylová skupina predstavuje skupinu, kde Ar je p-toluén.

Alkylsulfonylová skupina je nasledujúca skupina:

O — S-R

II o

kde R je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Mesylová skupina predstavuje túto skupinu, kde R je CH3.

u) Ester sulfónovej kyseliny je nasledujúca skupina:

O

II —o—s — R o

kde R je alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka alebo fenylová skupina, ktorá je voliteľne substituovaná s jednou alebo viac skupinami, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitroskupina alebo alkylová skupina,' ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka. Estery sulfónovej kyseliny sú napríklad brosylát, nosylát, tosylát a mesylát.

v) Paralelná syntéza je termín, ktorý označuje simultánne syntézy desiatok až miliónov zlúčenín v roztoku alebo na pevnej fáze. Kľúčovou charakteristikou, ktorá odlišuje tento spôsob od sériových metód je to, že sa nepoužívajú zmesi. Termíny používané pre opis špecifických chemických skupín v predkladanom opise sú definované pomocou chemických štruktúr uvedených ďalej:

piperidyl 8-aza-bicyklo[3.2.1]oktanyl

indazolyl pyrimidinyl

1,2-dihydroizochinolyl

benzizotiazolyl benzizoxazolyl

1,2,3,4-tetrahydro-lH-beta-karbolinyl

1,2-metyléndi oxyfenyl

4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c] pyridyl ,

tieno[2,3cŕ] izoxazolyl

indolyl adamantyl

1,2,3,4-tetrahy- 1,2,3,4droizochinolyl tetrahydronaŕtyl

1,4-dioxa-8-azafuranyl spiro[4.5]dekanyl

1/í-pyrazolo [4,3-c]pyridyl všeobecného vzorca I uvedené v tabuľke 1.

Špecifickým uskutočnením predkladaného vynálezu sú zlúčeniny

Výhodným uskutočnením predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R³ je skupina (CH₂)_nQr skupina CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH₃)Q, indanylová skupina, adamantylová skupina alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, kde Q je tienylová skupina, pyridylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, cyklohexylová skupina alebo benzimidazolylová skupina alebo kde R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvorí piperidylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu,

1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolinylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrotieno- [3,2-c]-pyridylovú skupinu a 8-aza-bicyklo-[3,2,1]-oktánovú skupinu.

Výhodnejším uskutočnením podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R¹ je hydroxylová skupina; R² je atóm vodíka; R³ je skupina (CH₂)_nQ, kde n je 1 a Q je tienylová skupina alebo pyridylová skupina; alebo R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria piperidylovú skupinu.

Najvýhodnejším uskutočnením predkladaného vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, ktoré sú uvedené v tabulke I, ktoré majú zvýšený D₄ účinok.

Kyslé adičné soli zlúčeniny vzorca I sa najvýhodnejšie pripravujú pomocou farmaceutický prijatelných kyselín a patria k nim napríklad soli pripravené s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, sírová alebo fosforečná, a organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina jantárová, maleinová, octová alebo fumárová. Ďalšie soli, ktoré však nie sú farmaceutický prijateľné, napríklad soli kyseliny šťavelovej, môžu byť použité napríklad na izoláciu zlúčenín vzorca I na laboratórne použitie alebo na následnú konverziu na farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli. Vynález zahŕňa tiež solvatované a hydratované formy.

Konverzia takýchto solí na požadované soli sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi, keď sa na vodný roztok soli pôsobí roztokom bázy, napríklad uhličitanu sodného alebo hydroxidu draselného, čím sa uvoľní voľná báza, ktorá sa potom extrahuje do vhodného rozpúšťadla, napríklad éteru. Voľná báza sa potom oddelí od vodnej frakcie, usuší a potom sa na ňu pôsobí vhodnou kyselinou, čím sa získava požadovaná sol.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť spôsobmi analogickými spôsobom, ktoré sú odborníkom známe. Ďalej uvedené schémy I, II a III ilustrujú spôsoby syntézy zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Schéma I

X = atóm halogénu, výhodne atóm brómu; X² = atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm jódu, výhodne atóm chlóru; X = atóm kyslíka, skupina N(CH₃); R = alkylová skupina,' ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

Schéma II

1a 1b

X - atóm kyslíka, skupina N(CH₃); Y = skupina 4-CH₃, skupina 3N0₂; R¹ = alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, R² = atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 ató27 mov uhlíka; R³ je skupina (CH2)nQ r skupina CH2CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina, .alebo adamantylová skupina; Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, benzimidazolylová skupina, ltf-pyrazolo[4,3-c]pyridylová skupina; a Q je prípadne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, skupina S(O)2NH2, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina a n je 1 alebo 2; R⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria 1,4-dioxa8-azospiro[4.5]dekanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolinylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]pyridylovú skupinu, alebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, pričom každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(O)fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, 0-fenylovou skupinou alebo skupinou (CH2)_mZ; Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotienylová - skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, alebo fenylová skupina; R⁵ = skupina CH₂, skupina CF₃, atóm fluóru, p-brómbenzénová skupina, p-nitrobenzénová skupina alebo p-metylbenzénová skupina; a skupina Z, CH(OH)fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú prípadne substituované s jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsa28 huje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)₂NH₂ alebo kyanoskupina, a m je 0 alebo 1.

Schéma III

X = atóm kyslíka, skupina N(CH3); X³ = atóm halogénu, ptoluénsulfonyloxyskupina, 3-nitrobenzénsulfonyloxyskupina; R = atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; R³ je skupina (CH₂)_nQ , skupina CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH3)Q, 1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina, alebo adamantylová skupina; Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, benzimidizolylová skupina, ΙΗ-pyrazolo[4,3-c]pyridylová skupina; a Q je prípadne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje · 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, skupina S(O)₂NH₂, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina a n je 1 alebo 2; R⁴ = atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-£-karbolinylovú skupinu, 4,5, 6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]pyridylovú skupinu, alebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, kde každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(0)fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, O-fenylovou skupinou alebo skupinou (CH₂)_mZ; Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, alebo fenylová skupina; a skupina Z, CH(OH)fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)₂NH₂, alebo kyanoskupina, a m je 0 alebo 1.

V Schéme I, kroku A, sa diarylketón 5 pripraví reakciou vhodného benzoylhalogenidu substituovaného alkoxyskupinou 4 s aniónom 3-halogéntiofénu s použitím postupu, ktorý je odborníkom pracujúcim v tejto oblasti známy.

Napríklad sa môže roztok fenyllítia v zmesi cyklohexánu a éteru nechať reagovať s halogéntiofénom štruktúry 2, ako je 3brómtiofén, pri 5 ’C, pričom sa získa lítiovaný medziprodukt 3.

Lítiovaný medziprodukt sa môže potom prikvapkať počas 3 hod k roztoku benzoylhalogenidu substituovaného alkoxyskupinou štruktúry 4, ako je 3-metoxybenzoylchlorid, a vhodného aprotického bezvodého rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán,' pri teplote -70 ‘C. Získaný ketón štruktúry 5 sa môže z reakčnej zmesi izolovať pomocou extrakčných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Čistenie ketónu štruktúry 5 sa môže uskutočniť pomocou kolónovej chromatografie na alumine za elúcie vhodným rozpúšťadlom, ako je hexán alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes éteru a hexánu. Ďalšie čistenie sa môže uskutočniť pomocou vákuovej destilácie a/alebo rekryštalizácie.

V kroku E sa môže vhodne substituovaný diarylketón 5 tiež pripraviť reakciou roztoku 3-halogéntiofénu 2, ako je 3brómtiofén, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, s roztokom chloridu titaničitého vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri 5 ’C. Pridá sa roztok vhodne substituovaného

4-metoxybenzoylchloridu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, takou rýchlosťou, aby sa teplota udržala pod 5 ’C. Reakcia sa zastaví pridaním vodného roztoku kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková a diarylketón 5 sa môže izolovať pomocou extrakčných postupov a čistiť pomocou známych spôsobov.

V kroku B sa oxímový derivát 7 (X=O) diarylketónu 5 pripraví reakciou diarylketónu 5 a hydrochloridu hydroxylaminu 6 (X je 0) .

Napríklad sa môže diarylketón 5, ako je (3-brómtiofén-2-yl(3-metoxyfenyl)-metanón a hydrochlorid hydroxylaminu) nechať reagovať vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je pyridín. Reaktanty sa typicky miešajú pri teplote miestnosti obvykle cez noc, potom sa zahrievajú na teplotu 100 ’C až 105 ’C asi 4 hodiny. Vznikajúci oxím štruktúry 7 sa môže izolovať z reakčnej zmesi pomocou extrakčných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Surový oxím štruktúry 7 sa môže čistiť pomocou rekryštalizácie.

V kroku C sa oxím štruktúry 7 (X=0) cyklizuje činidlami, pričom sa získa odpovedajúci tieno[2,3-d]izoxazol štruktúry 8 (X=0).

Napríklad sa môže oxím štruktúry 7, ako je (3-brómtiofén-2yl)-(3-metoxyfenyl)metanonoxím, nechať reagovať s vhodnou bázou, ako je napríklad hydroxid draselný v protickom rozpúšťadle, ako je 2-metoxyetanol. Reaktanty sa typicky miešajú a zahrievajú na teplotu 105 až 110 C v dusíkovej atmosfére počas 1 hod. Zmes sa potom nechá reagovať s vhodným katalyzátorom, ako je chlorid meďnatý a reakčná zmes' sa zahrieva 4 hod. Reakcia sa zastaví pridaním kyseliny -chlorovodíkovej, filtruje a vznikajúci tieno[2,3-d]izoxazol štruktúry 8 sa môže izolovať z reakčnej zmesi pomocou extrakčných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Surový tieno[2,3-d]izoxazol štruktúry 8 sa môže potom čistiť pomocou chromatografie.

V krokoch B a C sa tieno[3,2-c]pyrazol štruktúry 8 (X=N-CH₃) môže pripraviť reakciou diarylketónu 5 a metylhydrazínu 6 (X je N) .

Napríklad sa zmes diarylketónu 5, ako je (3-brómtiofén-2yl)-(3-metoxyfenyl)metanón, metylhydrazínu a vhodného rozpúšťadla, ako je etylénglykol, zahrieva na teplotu 120 až 130 'C počas

2,5 hod. Reakcia sa zastaví pridaním vody a vznikajúci tieno[3,2-c]pyrazol štruktúry 8 (X=N-CH₃) sa môže izolovať z reakčnej zmesi pomocou extrakčných postupov a čistiť pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

V kroku' D sa tieno[2,3-d]izoxazolová zlúčenina štruktúry 8 (X=O) dealkyluje vhodnými činidlami, pričom sa získa odpovedajúci fenol 9 (X=O).

Napríklad sa tieno[2,3-d]izoxazol štruktúry 8, ako je 3—(4— metoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazol, môže nechať reagovať s vhodným činidlom, ako je chlorid hlinitý alebo bromid boritý, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlóretán alebo trichlórmetán, pričom sa odštiepia alkoxyskupiny. Reaktanty sa typicky miešajú a zahrievajú na teplotu 70 ’C počas 1,5 hod. Vznikajúci

I tieno[2,3-d]izoxazol štruktúry 9 sa môže izolovať z reakčnej zmesi filtráciou a extrakčnými postupmi, ktoré sú známe. Surový tieno[2,3-d]izoxazol štruktúry 9 (X=O) sa potom môže čistiť pomocou chromatografie.

V kroku D sa tieno[3,2-c]pyrazol štruktúry 8 dealkyluje vhodnými činidlami, pričom sa získa fenol štruktúry 9 (X=N-CH₃) .

(X=N-CH₃) 0odpovedaj úci

Napríklad sa roztok tieno[3,2-c]pyrazol štruktúry 8, ako je

3-(3-metoxyfenyl)-1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol a vhodné rozpúšťadlo, ako je dichlórmetán, nechá reagovať po kvapkách v dusíkovej atmosfére s roztokom bromidu boritého v dichlórmetáne a mieša sa pri teplote miestnosti počas 2,5 hod. Do reakčnej zmesi sa pridá voda na zastavenie reakcie a vznikajúci tieno[3,2-c]pyrazol štruktúry 9 (X=N-CH₃) sa môže izolovať z reakčnej zmesi pomocou extrakčných postupov, ktoré sú známe. Surový tieno[3,2-c]pyrazol štruktúry 9 sa môže potom čistiť pomocou chromatografie.

V Schéme II, v kroku F sa epoxid tieno[2,3-d]izoxazolu štruktúry 11 pripraví kondenzáciou vhodne substituovaného tieno[2,3-d]izoxazolu štruktúry 9 s vhodným glycidylsulfonylesterom 10.

Napríklad roztok tieno[2,3-d]izoxazolu 9, ako je napríklad 3-(4-hydroxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazol, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, reaguje s vhodnou bázou, ako je hydrid sodný, a vznikajúci anión reaguje s roztokom glycidylsulf onylesteru 10, ako je (2R)-(-)glycidyltosylát, pri. teplote miestnosti. Vznikajúci epoxid tieno[2,3-d]izoxazolu 11 sa môže izolovať z reakčnej zmesi pridaním vody na zastavenie reakcie a extrakčnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Surový epoxid tieno[2,3-d]izoxazolu 11 sa potom môže čistiť pomocou chromatografle.

V kroku F, sa epoxid tieno[3,2-c]pyrazolu 11 (X=N-CH₃) pripraví kondenzáciou tieno[3,2-c]pyrazolu s vhodným glycidylsulfonylesterom 10.

Napríklad tieno[3,2-c]pyrazol 9, ako je 3-(1-metyl-lHtieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenol vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, reaguje s vhodnou bázou, ako je hydrid sodný, a vznikajúci anión reaguje s roztokom glycidylsulfonylesteru, ako je (2R) (-)glycidyltosylát pri teplote miestnosti. Vznikajúci epoxid tieno[3,2-c]pyrazolu 11 sa môže izolovať z reakčnej zmesi pridaním vody na zastavenie reakcie a extrakčnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Surový epoxid tieno-[3,2-c]pyrazolu 11 sa potom čistí pomocou chromatografle.

Alternatívne sa môže v krokoch G, Hal epoxid tieno[2,3-d]izoxazolu štruktúry 11 (X=0) pripraviť kondenzáciou tieno[2,3-d]izoxazolu 9 s glycidylbenzylesterom 12 konverziou medziproduktu tieno[2,3-d]izoxazolu 13 na monosulfonylester 14, a bázickým uzavretím kruhu monosulfonylesteru 14 na epoxid 11.

Napríklad v kroku G roztok tieno[2,3-d]izoxazolu 9, ako je 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenol, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, reaguje s vhodnou bázou, ako je t-butoxid draselný pri teplote miestnosti. Vznikajúci anión sa nechá reagovať s roztokom glycidylbenzoylesteru 12, ako je (2S)— (+)-2-metylglycidyl-4-nitrobenzoát, pri teplote miestnosti a potom sa 2 .hodiny zahrieva na teplotu 50 ’C. Vznikajúci tieno[2,3-d]izoxazoldiol 13 sa môže izolovať z reakčnej zmesi pridaním vody na zastavenie reakcie a extrakčnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Surový tieno[2,3-, d] izoxazoldiol 13 sa potom môže čistiť chromatografiou. V kroku H sa tieno[2,3-d]izoxazoldiol 13, ako je (R)-2-metyl-3-(334 tieno[2,3]-d-izoxazol-3-ylfenoxy)propán-1,2-diol, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, reaguje so sulfonylchloridom, ako je p-toluénsulfonylchlorid a vhodnou bázou, ako je pyridín, pri teplote miestnosti, a potom následuje miešanie reakčnej zmesi pri teplote miestnosti počas 48 hod. Vznikajúci sulfonylester tieno[2,3-d]izoxazolu 14. sa môže izolovať z reakčnej zmesi zriedením rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, pridaním vody na zastavenie reakcie a extrakčnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Surový sulfonylester tieno[2,3-d]izoxazolu 14 (X=0) sa môže potom čistiť pomocou chromatografie. V kroku I roztok sulfonylesteru tieno[2,3d]izoxazolu 14, ako je (S)-2-hydroxy-2-metyl-3-(3-tieno[2,3d] izoxazol-3-ylfenoxy)propylester toluén-4-sulfónovej kyseliny vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, reaguje s bázou, ako je terc-butoxid draselný, pri teplote 0 'C. Po jednej hodine miešania pri 0 “C sa reakcia zastaví pomocou extrakčných postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Surový epoxid tieno[2,3-d]izoxazolu štruktúry 11 (X=0) sa môže potom čistiť pomocou rekryštalizácie alebo chromatografie podlá známych postupov.

V kroku J sa l-amino-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)-propán2-olová zlúčenina štruktúry la (X=0) pripraví reakciou epoxidu tieno[2,3-d]izoxazolu štruktúry 11 s vhodným primárnym alebo sekundárnym amínom 15.

Napríklad epoxid tieno[2,3-d]izoxazolu 11, ako je (R)-3(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazol vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, reaguje s vhodným amínom 15, ako je N-benzyl-Nmetylamín v inertnej atmosfére, ako je dusík alebo argón. Po miešaní zmesi pri teplote 60 °C počas 0,5 hod a pri teplote 80 C počas 0,5 hod sa môže reakčná zmes odpariť a surový 1amino-3-[3-(tieno [2,3-d] izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2-ol sa môže čistiť pomocou chromatografie. Vznikajúci l-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2-ol štruktúry la sa môže tiež izolovať z reakčnej zmesi pridaním vody a známymi extrakčnými postupmi. V niektorých prípadoch vznikajúci 1-amino3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2-ol štruktúry la sa kryštalizuje z reakčnej zmesi· buď priamo alebo po pridaní vody a môže sa izolovať filtráciou a čistiť pomocou známych postupov.

V kroku J sa l-amino-3-[3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3yl)fenoxy]propán-2-ol štruktúry la (X=N-CH₃) môže pripraviť reakciou epoxidu tieno[3,2-c]pyrazolu štruktúry 11 s vhodným primárnym alebo sekundárnym amínom 15.

Napríklad sa roztok aminu 15, ako je 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, nechá reagovať s roztokom epoxidu tieno[3,2-c]pyrazolu štruktúry 11 vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol. Zmes sa v inertnej atmosfére, ako je argónová atmosféra, pretrepáva dostatočný čas, obvykle cez noc, potom sa zahrieva na teplotu varu reakčnej zmesi. Zmes sa odparí a l-amino-3-[3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]-pyrazo1-3-yl)fenoxy]propán-2-ol štruktúry la (X=N-CH₃) sa izoluje zo zvyšku chromatografickými postupmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

V kroku K sa 2-alkoxy-3-[3-(tieno[2,3-d] izoxazol-3-yl)fenoxy] propylamín lb (X=0) pripraví reakciou l-amino-3-[3-(tieno [2, 3-d] izoxazol-3-yl) fenoxy] propán-2-olu štruktúry la s vhodnou bázou a vhodným alkylačným činidlom.

Napríklad roztok l-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy] propán-2-olu štruktúry la, ako je (2R)-l-benzylamino-3-[3(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2-olu, vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, reaguje s ekvivalentom vhodnej bázy, ako je bis(trimetylsilyl)amid draselný, pri teplote -20 ’C, v atmosfére dusíka. Po 1 hod miešania pri -20 °C sa zmes nechá reagovať s ekvivalentom vhodného alkylačného činidla, ako je dimetylsulfát, a nechá sa 2 hodiny ohrievať na teplotu miestnosti. Vznikajúci (2R)-benzyl[2-metoxy-3-[3-(tieno [2 , 3-d] izoxazol-3-yl) f enoxy ] propyl ] amín lb (X=O, R¹⁼OCH₃, R²=R³=R⁴=H) sa môže izolovať z reakčnej zmesi pridaním vody na zastavenie reakcie a extrakčnými postupmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, a potom sa čistí pomocou chromatografie. Použitím. dvoch ekvivalentov vhodnej bázy, ako je bis(trimetylsilyl)amid draselný a dvoch ekvivalentov vhodného alkylačného činidla, ako je dimetylsulfát, za podobných podmienok sa môže získať odpovedajúci (2R)-benzyl[2-metoxy-3I (tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propyl]metylamín štruktúry lb (X=0, R¹=OCH3, R³=CH3, R²=R⁴=H) .

V Schéme II, kroku L, sa l-amino-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol3-yl)propán-2-ol štruktúry la (X=0) pripraví reakciou monosulfonylesteru primárnej alkoholovej skupiny l-hydroxy-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-yl)propán-2-olu 14 s vhodným primárnym alebo sekundárnym amínom 15.

Napríklad roztok (S)-2-hydroxy-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny a vhodného rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, sa po kvapkách pridáva a reaguje pri teplote 0 C s roztokom primárneho amínu 15, ako je benzylamín a vhodným rozpúšťadlom, ako je tetrahydrofurán. V prípade potreby sa môže ako lapač kyselín pridať vhodná báza, ako je uhličitan draselný. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa za vákua a extrahuje sa so 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Organická fáza sa odparí a vznikajúci (2R)-(-)-l-benzylamino-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol la (X=0) sa izoluje zo zvyšku pomocou chromatografických postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

V Schéme III, kroku M, sa oxiránmetánamín štruktúry 17 pripraví pomocou postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.

V kroku N sa l-amino-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-yl)propán2-ol 1 (X=O) pripraví reakciou oxiránmetánamínu 17 s aniónom vhodne substituovaného tieno[2,3-d]izoxazolu 9.

Napríklad sa roztok tieno[2,3-d]izoxazolu 9, ako je 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenol vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, nechá reagovať s vhodnou bázou, ako je terc-butoxid draselný, pri teplote miestnosti. Vznikajúci roztok reaguje s oxiránmetánamínom štruktúry 17, ako je N-metyl-W-(fenyl-metyl)oxiránmetánamín, a mieša sa 2 hodiny pri teplote .miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním vody a l-amino-3-[3-(tieno[2,3-d] izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2-ol štruktúry la sa môže izolovať pomocou známych extrakčných postupov.

D⁴ väzbový profil zlúčenín podľa predkladaného vynálezu naznačuje možnosť ich využitia ako liečiv, ktoré sú vhodné ako neuroleptiká na liečenie rôznych ochorení, pri ktorých je zahrnutá stimulácia receptora D⁴, ako je liečba úzkosti a schizofrénie. Podľa ďalšieho aspektu teda predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu vhodnú na liečenie ochorení súvisiacich s D⁴, v ktorých je zlúčenina všeobecného vzorca I prítomná v množstve účinnom na antagonizáciu stimulácie receptora D⁴, spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom. V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia ochorení, pri ktorých je indikovaný antagonista D⁴, ktorý zahŕňa krok podávania množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II, ktoré je účinné na antagonizáciu stimulácie receptora D⁴ pacientovi, a farmaceutický prijateľného nosiča.

Na použitie v medicíne sa zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu podávať prostredníctvom bežných farmaceutických kompozícií. Predkladaný vynález preto poskytuje, ako ďalší aspekt, farmaceutickú kompozíciu, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnú sol, solvát alebo hydrát, v množstve, ktoré je účinné na antagonizáciu stimulácie receptora D⁴.

Pri liečení pacienta, ktorý trpí ochorením opísaným pred týmto, sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I podávať v akejkoľvek forme alebo pomocou akéhokoľvek spôsobu, ktorý umožňuje biologické využitie zlúčeniny v terapeuticky účinnom množstve, vrátane orálneho, sublingválneho, bukálneho, subkutánneho, intramuskulárneho, vnútrožilového, transdermálneho, intranazálneho, rektálneho, topického podávania a pod.. Odborník pracujúci v oblasti prípravy farmaceutických kompozícií môže lahko určiť vhodnú formu a spôsob podávania v závislosti od konkrétnych vlastností zlúčeniny, ktorá bola vybraná pre stav alebo ochorenie, ktoré sa má liečiť, od stupňa ochorenia, stavu pacienta a ďalších relevantných okolností. Vhodné podmienky sú podrobne opísané napríklad v Remington's Pharmaceutical Sciences, osemnáste vydanie, Mack Publishing Co. (1990), uvádza ako forma odkazu.

ktorý sa tu

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podávať samotné alebo vo forme farmaceutickej kompozície v kombinácii s farmaceuticky prijatelnými nosičmi, ich pomer a povaha sa určí podlá rozpustnosti a chemických vlastností vybranej zlúčeniny, vybraného spôsobu podávania, bežnej farmaceutickej praxe a ďalších vhodných kritérií.

Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu podávať orálne, napríklad vo forme tabliet, pastiliek, kapsúl, elixíru, suspenzií, roztokov, sirupu, oblátok, žuvačiek a podobne a môžu obsahovať jednu alebo viac nasledujúcich prísad: spojivá, ako je mikrokryštalická celulóza, tragant alebo želatína; vehikulá ako je škrob alebo laktóza, dezintegračné činidlá, ako je kyselina algínová, Primogel, kukuričný škrob a podobne; lubrikanty, ako je stearát horečnatý alebo Sterotex; mazivá, ako je koloidný oxid kremičitý; a sladidlá, ako je sacharóza alebo sacharín; príchute ako je mentol, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Pokiai je jednotkovou dávkovacou formou kapsula, môže obsahovať okrem látok uvedených vyššie kvapalný nosič, ako je polyetylénglykol alebo mastný olej. Ďalšie jednotkové dávkovacie formy môžu obsahovať rôzne ďalšie látky, ktoré upravujú fyzikálnu formu jednotkovej dávky, ako je napríklad poťah. Tablety alebo pilulky môžu byť potiahnuté cukrovým, šelakovým alebo iným enterickým poťahovacím činidlom. Sirup môže okrem zlúčenín podlá predkladaného vynálezu obsahovať ako sladiace činidlo sacharózu a určité konzervačné látky, farbivá a príchute.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predkladaného vynálezu sa môžu tiež podávať topicky,' a pokial sa týmto spôsobom aj podávajú, môžu vhodne tvoriť roztok, masť alebo gélovú bázu. Báza môže napríklad obsahovať jednu alebo viac látok, medzi ktoré patrí vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, včelí vosk, minerálny olej, riedidlá, ako je voda a alkohol a emulgátory a stabilizátory.

Roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať jednu alebo viac nasledujúcich prísad: sterilné roztoky, ako je voda na injekčné podávanie, fyziologický roztok, stabilizované oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako je benzylalkohol alebo metylparabén; antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo siričitan sodný; chelatujúce činidlá, ako je etyléndiamíntetraoctová kyselina; pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá upravujúce tonicitu, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Parenterálne prípravky môžu byť ložené do ampuliek, striekačiek na jedno použitie alebo do vialiek na viac použití.

Rozmedzie dávok, pri ktorých vykazujú zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu schopnosť terapeuticky pôsobiť, sa môže meniť v závislosti od konkrétneho ochorenia alebo stavu,. ktorý sa má liečiť, a jeho závažnosti, od pacienta, prípravku, od ďalších ochorení, ktorými pacient trpí, od ďalších liečiv, ktoré sa môžu pacientovi súčasne podávať. Všeobecne bude zlúčenina všeobecného vzorca I vykazovať terapeutickú aktivitu pri dávkach 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta a deň až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta a deň.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady predstavujú typické syntézy, ktoré sú opísané v Schémach I, II a III. Tieto príklady je nutné chápať ako ilustratívne a nedajú sa považovať ako obmedzenia rozsahu predkladaného vynálezu. Podlá vynálezu majú nasledujúce skratky nasledovné významy:

„g znamená gram; „mmol znamená milimóly; „ml znamená mililiter; „’C znamená stupeň Celzia; „TLC znamená chromatografiu na tenkej vrstve; „LC/MS znamená kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektroskopia; „APCI znamená chemická ionizácia za atmosférického tlaku; „t.t. znamená teplota topenia; „ppm znamená časť milióna; „TMS znamená tetrametylsilán; „GS/MS znamená plynová chromatografia/hmotnostná spektroskopia; „Hz znamená hertz; „MHz znamená megahertz; „NMR znamená nukleárnu magnetickú rezonanciu; „M/S znamená hmotnostné spektrum; „IČ znamená infračervené spektrum.

Nasledujúca tabulka uvádza odkazy na odpovedajúce východiskové látky pre syntézy opísané ďalej. Pokial nie je uvedený žiadny spôsob prípravy východiskovej látky, je východisková látka alebo známa, komerčne dostupná alebo sa môže pripraviť bežnými postupmi. US patenty citované v tabuľke a kdekoľvek v prihláške sú tu uvedené formou odkazu.

Tabuľka I

Odkazy na východiskové látky

Názov zlúčeniny	Štruktúra	Odkaz	Por.č.(ak sa použije)
dihydrochlorid 4-(6-fluór- lH-indazol-3-yl)piperazínu	H O jT—7 fAsX<n-N 2HCI 1 H	U.S. 4,954,503 príklad 33	11
4-(5-metoxy-lH-indazol-3yl)piperazín	rf CHrW 1 H	U.S. 4,954,503 príklad 10	12
4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol3-yl)piperidín	H XV	U.S. 4,355,037 príklad 35	13,65,90
hydrochlorid 4 - (6-chlórben- zo[d]izoxazol-3-yl)piperidínu	H αΛΛ0· HC,	U.S. 4,355,037 príklad 40	14
hydrochlorid 3-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]-oktánu	H HCI	U.S. 5,234,931 U.S. 5,340,936, U.S. 5,334,599, príklad 1	15
3- (1-piperazinyl)-1,2-benzizotiazol	H Od	J.Med.Chem. / 1986,29,359 -369	16

4-(6-fluór-l,2-benzizotiazol-3-yl)-1-piperidínkarboxaldehyd	V* XV	Tetrahedron Letters, 1993., 34 (41) , 6525-6528	17
maleát 1-(6-fluórbenzo- [b]tién-3-yl)piperazinu	H O maleát	U.S. 5,143,923 Príklad 26	18
1-[2-(trifluormetyl)-fenyl]piperazín	F ' H	J.Med.Chem. 1997,40, 2674-2687	52
3-(3-epoxyraetoxyfenyl)tieno [2, 3-c/] izoxazol (race- mický)	o čv _	U.S. 4,728,651, Príklad 25	56
Ό
3-aminometyltiofén	<*nh2	M.R.Bryce kol. , Syntetic Metals, 1988,26,153 -168	24,59,83
4- (3-chlórfenoxy)piperidin	„•θ' ÔLO	J. Med.Chem. f 1978, 21, 309-312	89
hydrobromid 4-(6-metoxyben- zo[d] izoxazol-3-yl)piperazinu	ď “\Äí	U.S. 5,852,022, Príklad 1	92
(±)-N-metyl-N- (fenylmetyl)oxiránmetánamín	QJO	U.S. 3,336,196	112

Kvapalinová chromatografia s vysokým rozlíšením (HPLC-atmosférický tlak)

Analýza zlúčenín z príkladov pomocou chemickej ionizačnej hmotnostnej spektrometrie (APCI/MS)

Podmienky analýzy produktu môže odborník pracujúci v tejto oblasti lahko overiť. Bežne sa použili nasledujúce podmienky, ktoré predstavujú typické analytické parametre.

Pokiaľ je to uvedené, analýza zlúčenín uvedených v príkladoch sa uskutočňovala s použitím systému Waters HPLC a hmotnostného spektrometra Finnigan TSQ-700 (podmienky 1,3,4,5) alebo hmotnostného spektrometra TSQ-710 (podmienky 2,6) vybaveného zdrojom chemickej ionizácie za atmosférického tlaku (ďalej označované ako „APCI). HPLC kolóny alebo patróny sa získali od YMC Inc., 3233 Burnt Milí Drive, Wilmington, NC 28403, a Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, MA 01757. Podmienky analýzy sú prehľadne uvedené ďalej a konkrétne použité podmienky sú uvedené ako odkaz v opise príkladu.

HPLC-APCI/MS Podmienky 1:

A) 95/5/0,1 % Voda/Acetonitril/Trifluoroctová kyselina

B) 5/95/0,85 % Voda/Acetonitril/Trifluoroctová kyselina

Kolónou bola patróna YMCbasic (4 mm x 50 mm) . Počiatočné podmienky HPLC pozostávajú zo 100 % A pri prietoku 1 ml/min. Po nástreku 5 μΐ sa použije lineárny gradient tak, aby boli za 4 minúty podmienky HPLC 100 % B. Tieto podmienky sa zachovajú 1,9 minúty, keď sa sytém prepne späť na počiatočné podmienky a ekvilibrujú sa pre ďalšiu analýzu 5 minút.

HPLC-APCI/MS Podmienky 2:

C) 95/5/0,5 % Voda/Acetonitril/Kyselina octová

D) 5/95/0,5 % Voda/Acetonitril/Kyselina octová

Kolónou bola patróna YMC ODS-A (4 mm x 50 mm) . Počiatočné HPLC podmienky pozostávajú zo 70 % C a 30 % D pri prietoku 1 ml/minútu. Po nástreku 5 μΐ sa použije lineárny gradient tak, aby za 4 minúty boli podmienky HPLC 100 % D. Tieto podmienky sa zachovávajú 2 min, keď sa systém prepne späť na pôvodné podmienky a ekvilibruje sa pre ďalšiu analýzu.

HPLC-APCI/MS Podmienky 3:

E) 95/5/0,1 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

F) 5/95/0,85 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

Kolónou bola patróna YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm) . Počiatočné HPLC podmienky pozostávajú zo 100 % E pri prietoku 1 ml/minútu. Po nástreku 5 μΐ sa použije lineárny gradient tak, aby za 4 minúty boli podmienky HPLC 100 % F. Tieto podmienky sa zachovávajú 5 min, potom sa systém prepne späť na pôvodné podmienky a ekvilibruje sa pre ďalšiu analýzu.

HPLC-APCI/MS Podmienky 4:

G) 95/5/0,1 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

H) 5/95/0,85 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

Kolónou bola patróna YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm) . Počiatočné HPLC podmienky pozostávajú zo 100 % G pri prietoku 1 ml/minútu. Po nástreku 5 μΐ sa použije lineárny gradient tak, aby za 4 minúty boli podmienky HPLC 100 % H. Tieto podmienky sa zachovávajú 2 min, potom sa systém prepne späť na pôvodné podmienky a ekvilibruje sa pre ďalšiu analýzu.

HPLC-APCI/MS Podmienky 5:

I) 95/5/0,1 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

J) 5/95/0,85 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

Kolónou bola patróna YMC ODS-AQ (4 mm x 50 mm) . Počiatočné HPLC podmienky pozostávajú z95%Ga5%J pri prietoku 1 ml/minútu. Po nástreku 5 μΐ sa použije lineárny gradient tak, aby za 4 minúty boli podmienky HPLC 100 % J. Tieto podmienky sa zachovavájú 2 min, potom sa systém prepne späť na pôvodné podmienky a ekvilibruje sa pre ďalšiu analýzu.

HPLC-APCI/MS Podmienky 6:

K) 95/5/0,1 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

L) 5/95/0,85 % Voda/Acetonitril/Trifluóroctová kyselina

Kolónou bola patróna YMC ODS-A (4 mm x 50 mm). Počiatočné HPLC podmienky pozostávajú zo 60 % K a 40 % L pri prietoku ml/minútu. Po nástreku 5 μΐ sa použije lineárny gradient tak, aby za 4 minúty boli podmienky HPLC 100 % L. Tieto podmienky sa zachovávajú 4 min, potom sa systém prepne späť na pôvodné podmienky a ekvilibruje sa pre ďalšiu analýzu.

Príklad 1

Príprava 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenolu (Schéma 1, zlúčenina 9)

KROK A

Príprava (3-brómtiofén-2-yi)(3-metoxyfenyl)metanónu (Schéma 1, zlúčenina 5)

210 ml (0,44 mol) 2, IM roztoku fenyllítia v cyklohexáne sa počas 2 hodín prikvapká k studenej zmesi (5 ’C) 66 g (0,40 mol)

3-brómtiofénu a 400 ml éteru a získa sa tak lítiovaný tiofénový medziprodukt. Ten sa počas 3 hodín pridá ku studenej (-70 ’C) zmesi tetrahydrofuránu a m-metoxybenzoylchloridu, potom sa reakcia zastaví -pridaním vody a reakčná zmes sa extrahuje éterom. Éter sa premyje s 10 % roztokom hydroxidú sodného, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí, pričom sa získa olej. Olej sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na alumine za elúcie zmesou hexán až 50 % éteru v hexáne. Produkt sa destiluje za vákua a rekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a získa sa

89,1 g (výťažok 75 %) zlúčeniny uvedenej v názve, s teplotou topenia 40 ’C.

KROK B:

Príprava oxímu (3-brómtiofén-2-yl)(3-metoxyfenyl)metanónu (Schéma I, zlúčenina 7)

Zmes 7 g (0,024 mol) (3-brómtiofén-2-yl)-(3-metoxyfenyl)metanónu, 3,09 g (0,048 mol) hydrochloridu hydroxylamínu a 40 ml pyridínu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa 4 hodiny zahrieva na teplotu 100 'C až 105 ’C. TLC analýza (dichlórmetán) potvrdzuje, že je reakcia dokončená. Reakcia sa zastaví pridaním vody a reakčná zmes sa extrahuje éterom (trikrát) . Éterová fáza sa premyje 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí, pričom sa získa olej, ktorý tuhne. Pevná látka sa rekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a získa sa 6,4 g (výťažok 87 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia 102 ’C až 103 ’C.

KROK C:

Príprava 3-(3-metoxyfenyl)tieno(2, 3-d] izoxazolu (Schéma I, zlúčenina 8)

Zmes 10 g (0,032 mol) oxímu (3-brómtiofén-2-yl)-(3metoxyfenyl)metanónu, 3,6 g (0,064 mol) hydroxidu draselného rozpusteného v 10 ml vody a 100 ml 2-etoxyetanolu sa v dusíkovej atmosfére zahrieva 1 hod do varu na teplotu 105 'C až 110 ’C. Pridá sa 0,16 g (0,0016 mol) chloridu meďnatého a farba reakčnej zmesi sa zmení na farbu tmavohnedú. Reakčná zmes sa zahrieva ďalšiu hodinu. Pridá sa voda a organické podiely sa extrahujú do éteru. Éterová fáza sa premyje vodou, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí, pričom sa získa olej. Olej sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na alumine za elúcie zmesou 15 % éteru v hexáne a získajú sa biele kryštály. Tie sa rekryštalizujú zo zmesi éteru a hexánu a získa sa 5 g (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia produktu 51 °C až 52 ’C.

KROK D:

Príprava 3-tieno [2, 3-cŕ] izoxazol-3-ylfenolu (Schéma I, zlúčenina 9)

Zmieša sa 8 g (0,035 mol) 3-(3-metoxyfenyl)tieno[2, 3-d]izoxazolu a 80 g (0,69 mol) hydrochloridu pyridínu a zmes sa mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 140 ’C počas 9 hodín. Ukončenie reakcie (doreagovanie) sa indikuje podlá TLC analýzy (etylacetát:dichlórmetán). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa do vody. Organické podiely sa extrahujú do zmesi etylacetátu a éteru (50:50) a premyje sa raz 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, trikrát vodou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa, pričom sa získa olej. Olej sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 5 % etylacetátu v dichlórmetáne a získa sa pevná látka. Tá sa rekryštalizuje zo zmesi éteru a hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme oranžovo-hnedej pevnej látky v množstve 3 g (výťažok 40 %), ktorá má teplotu topenia 114 °C až 116 ’C.

Príklad 2

Príprava 3-(4-hydroxyfenyl)tieno[2, 3-d]izoxazolu

KROK E:

Príprava (3-bróm-tiofén-2-yl) (4-metoxyfenyl)metanónu (Schéma I, zlúčenina 5)

g (0,123 mol) studeného roztoku (0 ’C) 3-brómtiofénu a 150 ml dichlórmetánu so 184 ml 1,OM roztoku chloridu titaničitého v dichlórmetáne sa mieša tak, aby sa teplota pohybovala pod 5 C. Po kvapkách sa pridá roztok 20,9 g (0,123 mol) 4-metoxybenzoylchloridu a 75 ml dichlórmetánu takou rýchlosťou, aby teplota neprekročila 5 C. Zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote 0 'C až 5 ’C, potom sa reakcia ukončí pridaním 100 ml ľadu a 6N kyseliny chlorovodíkovej tak, aby vnútorná teplota neprekročila 10 ’C. Pridá sa ďalších 100 ml vody, organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí, pričom sa získa olej, ktorý tuhne. Pevná látka sa rekryštalizuje z éteru a získa sa 19,7 g (54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme belavých kryštálov.

KROK B

Príprava oxímu (3-brómtiofén-2-yl)(4-metoxyfenyl)metanónu (Schéma I, zlúčenina 7)

Roztok 19,65 g (0,066 mol) (3-brómtiofén-2-yl) (4metoxyfenyl)metanónu, 6,89 g (0,099 mol) hydrochloridu hydroxylamínu a 30 ml pyridínu sa mieša a zahrieva v dusíkovej atmosfére 5 hodín pri teplote 85 ’C. Reakčná zmes sa naleje do zmesi do 120 ml vody a 180 ml toluénu a ochladí sa na 0 ’C. Počas chladenia sa prikvapkáva 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej do pH 1 až 2. Zmes sa filtruje a pevná látka sa premyje toluénom a vodou. Fáza sa oddelí a kyslá vodná fáza sa extrahuje toluénom. Spojené toluénové fázy sa premyjú dvakrát s vodou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Zvyšok z toluénových extraktov sa spojí zo skôr získaným filtračným koláčom a zmes sa trituruje petroléterom. Zmes sa filtruje a suší za vákua pri 60 ’C, pričom sa získa 19,6 g (výťažok 95%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej, pevnej látky.

KROK C:

Príprava 3-(4-metoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (Schéma I, zlúčenina 8)

K roztoku 20 ml vody a 7,2 g (0,128 mol) hydroxidu draselného sa pridá 19,6 g (0,0628 mol) oxímu (3-brómtiofén-2yl)(4-metoxyfenyl) metanónu a 200 ml 2-metoxýetanolu. Zmes sa mieša a potom pod dusíkom reaguje s 1,0 g (0,0157 g, 0,25 ekvivalentu) práškovej medi. Zmes sa mieša a zahrieva na 60 C počas 4 hodín a potom sa naleje do zmesi 800 ml vody a 450 ml dichlórmetánu. Pridá sa 10 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa filtruje a meď sa premyje dichlórmetánom a vodou. Filtrát sa oddelí a organická fáza sa premyje dvakrát vodou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatograficky sa čistí na kolóne aluminy za elúcie zmesou heptánu a dichlórmetánu (4:1) a potom zmesou heptánu a dichlórmetánu (3:1). Frakcie sa odparia, zvyšok sa trituruje heptánom, pevná látka sa odfiltruje a suší pri teplote 60 ’C, pričom sa získa 9,3 g (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia 93 'C až 94 ’C.

Elementárna analýza: Vypočítané pre C12H9NO2S: 62,32 % C,

3,92 % H, 6,06 % N. Nájdené: 62,23 % C, 3,73 % H, 5,96 % N.

KROK D

Príprava 3-(4-hydroxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (Schéma I, zlúčenina 9)

Roztok 9,10 g (0,0394 mol) 3-(4-metoxyfenyl) tieno [2, 3-cŕ] izoxazolu sa mieša a reaguje v 100 ml 1,2-dichlóretánu postupne s 15,74 g (0,118 mol) chloridu hlinitého. Zmes sa mieša 1,5 hod pri teplote 70 ’C, ochladí sa na teplotu miestnosti, a zleje sa do zmesi 50 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 160 g ladu. Zmes sa mieša 0,5 hod, filtruje sa cez kremelinu, fázy sa oddelia a filtračný koláč sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetán sa tiež použije na extrakciu vodnej fázy. Organické fázy sa spoja, dvakrát sa premyjú vodou, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia. Surová látka sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím gradientu zmesi 1 až 2 % meI tanolu v dichlórmetáne ako eluentu. Príslušné ' frakcie sa odparia a získa sa 7,1 g (výťažok 83 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedej, pevnej látky.

Príklad 3

Príprava 3-(metyl-1H-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu

KROKY B a C

Príprava 3- ( 3-metoxyfenyl)-1-metyl-1H-tieno[3,2-c]pyrazolu (zlú52 čenina 8, schéma I)

Zmes 20 g (0,067 mol; Príklad 1, Krok A) (3-brómtiofén-2yl)-(3-metoxyfenyl)metanónu, 134 ml etylénglykolu a 17 g (0,37 mol) metylhydrazínu sa v dusíkovej atmosfére mieša 2,5 hod pri teplote 120 C až 130 ’C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, reakcia sa zastaví pridaním 200 ml vody a extrahuje sa 4x s 200 ml éteru. Spojené éterové extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia, pričom sa získa olej. Olej sa čistí pomocou HPLC (3:1 hexán/etylacetát) pričom sa získa 9 g pevnej látky, ktorá sa rekryštalizu j e z éteru a získa sa 8,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov s teplotou topenia 99 ’C, až 101 ’C.

Elementárna analýzy: vypočítané pre C13H12N2OS: 63,90 % C,

4,95 % H, 11,47 % N. Nájdené: 63,63 % C, 5,03 % H, 11,52 % N.

KROK D

Príprava 3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu (zlúčenina 9, Schéma I)

CH '3

Roztok 7,5 g (0,031 mol) 3-(3-metoxyfenyl)-1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazolu a 51 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére za miešania nechá reagovať po kvapkách so 41 ml (0,041 mol) l,0M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne. Po 2,5 hod sa reakcia zastaví pridaním 50 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml zmesi éteru a etylacetátu a obe fázy sa nechajú miešať, pokial sa zmes nevyčíri. Organická fáza sa premyje s vodou, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí za vzniku oleja. Olej sa čistí pomocou HPLC (silikagél, . elúcia zmesou 10 % metanolu v dichlórmetáne) pričom sa získa svetlohnedá pevná látka. Pevná látka sa čistí pomocou ďalšej kolónovej chromatografie na silikagéli za elúcie 5 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 3,5 g (výťažok 49 %) zlúčeniny uvedenej v názve, a to vo forme bielej, pevnej látky.

Príklad 4

Príprava (R)-3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (zlúčenina 11, Schéma II) MDL 812673

Krok F, Schéma II: z (2R)-(-)glycidyltosylátu:

Roztok 0,42 g (0,0019 mol, príklad 1) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenolu a 4 ml dimetylformamidu sa v dusíkovej atmosfére pridá po kvapkách k zmesi 0,051 g (0>0021 mol, 60% disperzia v oleji) hydridu sodného a 4 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 20 min a pridá sa roztok (2R)-(-)glycidyltosylátu (najprv sa rekryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/heptán) a 4 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša v dusíkovej atmosfére cez noc pri teplote miestnosti, naleje sa do 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a odparí, zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie (na silikagéli za elúcie gradientom zmesi 0 až 1 % metanolu v dichlórmetáne) a izolovaný produkt sa rekryštalizuj e z etanolu a získa sa 0,47 g (výťažok 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve. Teplota topenia produktu 86 °C až 87 C; [a]_D ²⁰ -3,5 'C (c=0,985, chloroform).

Elementárna analýza: vypočítané 61,53 % C, 4,06 % H, 5,12 %

N. Nájdené: 61,66 % C, 3,68 % H, 5,02 % N.

Krok F, Schéma II, z (2R) - (-') -glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu

Roztok 1,36 g (0,0063 mol, Príklad 1) 3-tieno[2,3-d]izoxazoi-3-ylfenolu a 14 ml suchého dimetylformamidu sa pridá k miešajúcej sa suspenzii 0,27 g (0,0068 mol, 60 % v oleji) hydridu sodného vo 14 ml dimetylformamidu. Zmes sa chladí na teplotu 0 ’C a po kvapkách sa pridá roztok 1,62 g (0,0062 mol, rekryštalizované dvakrát z absolútneho etanolu) (2R)-(-)glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu a 14 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 0,5 hod pri teplote 0 ’C, ohreje sa počas 40 min na teplotu miestnosti a nechá sa pri tejto teplote miešať 10 min. Zmes sa naleje na ľad/chlorid amónny, extrahuje sa éterom, premyje sa

O, 5 N roztokom hydroxidu sodného a soľankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí sa, pričom sa získa biela, pevná látka. Pevná látka sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli rozpustením v etylacetáte, nanesením na kolónu a elúciou zmesou 25 % etylacetátu v heptáne, pričom sa získa

1,15 g (výťažok 68%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej, pevnej látky. Čistota >98 % ee podľa chirálnej HPLC (Chiralcel OD kolóna, 0,75 ml/min, 90 % heptán/10 % izopropylalkohol, UV detektor (237 nm). Látka sa môže rekryštalizovať z absolútneho etanolu.

Príklad 5

Príprava (R)-3-(4-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (zlúčenina 11, Schéma II)

MDL 812943

Krok F, Schéma II

V dusíkovej atmosfére pri teplote miestnosti sa 0,95 g (0,039 mol, 1,2 ekvivalentu, 60% disperzie v oleji) hydridu sodného pridá k miešanému roztoku 7,1 g (0,0329 mol, Príklad 2) 3(4-hydroxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu a 50 ml dimetylformamidu. Po 20 min sa po kvapkách pridá roztok (2R)-(-)glycidyltosylátu a 35 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Naleje sa do 700 ml ' ľadu, mieša sa 20 min, filtruje sa a premyje sa vodou. Pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa solankou, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Surová látka sa čistí pomocou preparatívnej HPLC (silikagél, elúcia gradientom zmesi 0 až 1 % metanolu v dichlórmetáne), príslušné frakcie sa spoja a odparia a rekryštalizujú sa z etylacetátu a získa sa 5,6 g (výťažok 62 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 130 ’C až 133 ’C, [a]_D ²⁰ - 5,1’C (c=0,59, chloroform).

Elementárna analýza: vypočítané pre Ci₄HnNO₃S 61,53 % C,

4,06 % H, 5,12 % N. Nájdené: 61,36 % C, 3,98 % H, 5,06 % N.

Príklad 6

Príprava (R)-3-[3-(2-metyloxiranylmetoxy)fenyl]tieno[2,3-d]izoxazolu (zlúčenina 11, Schéma II)

MDL 812724

Krok G, Schéma II

Príprava (R)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl-fenoxy)-propán-1,2-diolu (zlúčenina 13, Schéma II)

MDL 812722

2,83 g (0,0253 mol terc-butoxidu draselného sa po malých častiach pridá k 5,5 g (0,0253 mol, Príklad 1) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylf endu a 50 ml dimetylformamidu a potom sa pridá 2,0 g (0,00843 mol) (2S)-(+)-2-metylglycidyl-4-nitrobenzoátu (Aldrich Chemical Company) . Zmes sa mieša 30 min, ohreje sa na teplotu 50 'C a mieša sa 2 hod. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do 100 ml vody a extrahuje sa medzi 500 ml etylacetátu a 500 ml vody. Organické fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dvakrát s 300 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za vákua. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 18:1 dichlórmetán:metanol a príslušné frakcie sa odparia, pričom sa získa 2,7 g tmavého oleja. Olej sa trituruje zmesou dichlórmetán/hexán a získa sa 2,0 g (výťažok 78 uvedenej v názve vo forme hnedej, ) zlúčeniny pevnej látky s teplotou topenia 97 ’C až 98 ’C. MS (chemická ionizácia, CH₄) MH⁺ 306.

Elementárna anlýza: vypočítané pre Ci5Hi₅NO₄S 59,00 % C,

4,95 % H, 4,59 % N. Nájdené: 59,23 % C, 4,73 % H, 4,51 % N.

Krok H, Schéma II

Príprava (S)-2-hydroxy-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny (zlúčenina 14, Schéma II)

5Ί

Roztok 1,95 g (0,0064 mol) (R)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-1,2-diolu a 20 ml dichlórmetánu sa nechá reagovať s 2,44 g (0,0127 mol) p-toluénsulfonylchloridu a potom s 1,0 ml (0,013 mol) pyridínu. Reakčná zmes sa nechá miešať 48 hod pri teplote miestnosti, zriedi sa s 200 ml dichlórmetánu a premyje sa s 200 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 1:2 etylacetát:petroléter a získa sa 2,45 g monotosylátu uvedeného v názve.

Krok I, Schéma II

Príprava (R) - 3- [3- (2-metyloxiranylmetoxy) fenyl] tieno [2,3-cŕ] izoxazolu (zlúčenina 11, Schéma II)

0,67 g (0,006 mol) terc-butoxidu draselného sa po malých častiach pridá za miešania k studenému (0 ’C) roztoku 2,45 g (0,00533 mol) (S)-2-hydroxy-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3yl-fenoxy)propylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny a 40 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá miešať 1 hod pri teplote 0 ’C a extrahuje sa medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí za vákua. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi éter a hexán a získa sa

1,33 g (výťažok 87 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 84 °C až 85 'C. MS (chemická ionizácia, CH₄) MH⁺ 288.

Elementárna analýza: vypočítané pre Cí₅Hi₃NO₃S 62,70 % C,

4,56 % H, 4,87 % N. Nájdené: 62,21 % C, 4,41 % h' 4,70 % N.

Príklad 7

Príprava (S)-3-[3-metyloxiranylmetoxy)fenyl]tieno[2,3-d]izoxazolu (zlúčenina 11, Schéma II)

MDL 813101

KROK G, Schéma II

I

Príprava (S)-2-metyl-3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán1,2-diolu (zlúčenina 13, Schéma II)

MDL 812722

O

OH

14,2 g (0,126 mol) terc-butoxidu draselného sa v dusíkovej atmosfére po častiach pridá za miešania k roztoku 27,5 g (Príklad 1,. 0,126 mol) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenolu a 200 ml dimetylformamidu. Po 10 min sa pridá 10,0 g (0,00422 mol, Aldrich Chemical Company) (2R)-(-)-2-metylglycidyl-4-nitrobenzoátu a premyje sa s 50 ml dimetylformamidu. Zmes sa zahrieva na 50 °C a mieša sa 2 hod. Naleje sa do 1200 ml ladovej vody a extrahuje sa s etylacetátom (aby sa ulahčilo delenie, pridá sa chlorid amónny). Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparí za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 4 až 7 % metanolu v dichlórmetáne a príslušné frakcie sa odparia. Zvyšok sa znovu čistí pomocou preparatívnej chromatografie (silikagél, elúcia 3 až 5 % metanolom v dichlórmetáne) a získa sa 6,8 g (výťažok 53 %) hnedej, pevnej látky.

Krok H, Schéma II

Príprava (R)-2-hydroxy-2-metyl-3-(3-tieno[ 2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy ) propylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny (zlúčenina 14, Schéma II)

Roztok 6,7 g (0,00219 mol) (S)-2-metyl-3-tieno[2,3-dj izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-1,2-diolu sa mieša so 75 ml dichlórmetánu v dusíkovej atmosfére a reaguje s 8,37 g (0,0439 mol) p-toluénsulfonylchloridu a potom s 3,47 g (0,0439 mol) pyridínu. Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére, zriedi sa s 200 ml dichlórmetánu a premyje sa dvakrát s IN kyselinou chlorovodíkovou. Organické fázy sa oddelia, sušia sa,nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou preparatívnej HPLC na silikagéli za elúcie zmesou 0 až 5 % metanolu v dichlórmetáne a získa sa 6,8 g (výťažok 67 %) monotosylátu uvedeného v názve a to vo forme hnedého oleja.

Krok I, Schéma II

Príprava (S)-3-[3-metyloxiranylmetoxy)fenyl]-tieno[2,3-d]izoxazol (zlúčenina 11, Schéma II)

Ο

Ο

1,99 g (0,0178 mol) terc-butoxidu draselného sa po malých častiach v dusíkovej atmosfére pridá za miešania k studenému (0 ’C) roztoku 6,8 g (0,0148 mol) (R)-2-hydroxy-2-metyl-3-(3tieno[2, 3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny a 75 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa nechá miešať 30 min pri teplote 0 ’C, naleje sa do 300 ml vody a extrahuje sa s etylacetátom. Organická fáza sa oddelí, suší nad síranom sodným a odparí za vákua. Získaná žltá pevná látka sa rekryštalizuje z etylacetátu a získa sa 4,1 g (výťažok 96 %) epoxidu uvedeného v názve s teplotou topenia 85 'C až 86 ’C, [a]r>²⁰ -8,37 ’C (c=0,645, chloroform); chirálna HPLC (Chiracel OD kolóna, 90:10 heptán:izopropylalkohol, 0,75 ml/min., UV detekcia pri 237 nm) 94,4 % ee.

Elementárna analýza: vypočítané pre CÍ5H13NO3S 62,70 % C,

4,56 % H, 4,87 % N. Nájdené: 62,60 % C, 4,52 % H, 4,76 % N.

Príklad 8

Krok F, Schéma II

Príprava (R)-1-metyl-3-(3-oxiranylmetoxyfenyl)-lH-tieno[3,2-c]pyrazolu (zlúčenina 11, Schéma II)

O

0,14 g (0,0059 mol) hydridu sodného sa pri teplote 0 ’C v dusíkovej atmosfére pridá za miešania k roztoku 1,13 g (0,0049 mol) 3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenolu (Príklad 3) a 50 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša 15 min a pridá sa 1,12 g (0,0049 mol, Aldrich Chemical Company) (R)-(-)-glycidyltosylátu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Naleje sa do 400 ml vody, pridá sa malé množstvo chloridu amónneho a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a extrakt sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie dichlórmetánom a potom zmesou 2 % metanolu v dichlórmetáne. Po odparení príslušných frakcií sa získa 0,85 g (výťažok 60 %) zlúčeniny uvedenej v názve a to vo forme bielej, pevnej látky.

Príklad 9

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-l-[(A/-benzyl-Aľ-metyl)amino]-3-[3tieno [2, 3-cŕ] izoxazol-3-yl) fenoxy]-2-propanolu (zlúčenina la, Schéma II)

MDL 812684

0,47 g (0,0039 mol, Aldrich Chemical.Company) W-benzyl-N-metylamínu sa pridá k suspenzii 0,902 g (0,0033 mol) (R)-3-(3epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d] izoxazolu (Príklad 4) a 11,5 ml 95 % etanolu. Suspenzia sa mieša 0,5 hod pri teplote 60 °C a potom sa mieša 0,5 hod pri teplote 80 ’C. Roztok sa odparí a získa sa olej, ktorý sa rozpustí v etylacetáte a čistí sa pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou 25 % etylacetátu v heptáne. Príslušné frakcie sa spoja a odparia, pričom sa získa 0,98 g (výťažok 75 %) oleja. Podľa HPLC analýzy na kolóne Chiracel OJ (237 nM, 0,75 ml/min., 70 % heptán/30 % (0,5 % dietylamínu v etanole) je enantiomérny výťažok 98 % ee. Olej sa prevedie na hydrochlorid pomocou éterického roztoku chlorovodíka, suší sa za vysokého vákua a rekryštalizuje sa z izopropanolu a získa sa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 150 ’C až 152 ’C, [a]_D ²¹ +22,1 ° (c=l,07 metanol); MS (chemická ionizácia, CH₄) MH⁺ 395.

Elementárna analýza: vypočítané pre C22H23CIN2O3S: 61,32 % C,

5,38 % H, 6,50 % N. Nájdené: 61,14 % C, 5,28 % H, 6,43 % N.

Príklad 10

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-l-[4-(2-metoxyfeny1) piperazín-l-yl]3- (3-tieno [2,3-cŕ] izoxazol-3-yl f enoxy) propán-2-olu ( zlúčenina la, Schéma II)

MDL 812828

1,12 g (0,010 mol) terc-butoxidu draselného sa pridá za miešania k ochladenému (10 ’C) roztoku 2,17 g (0,010 mol, Príklad 1) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenolu a 30 ' ml Nmetylpyrolidinónu. Po 0,5 hod sa zmes ochladí na 0 ’C až 5 ’C a pridá sa 2,59 g (0,010 mol, 99 % ee,'Aldrich Chemical Company) (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu. Po 2 hod sa pridá 0,2 ekvivalentu terc-butoxidu draselného a 0,1 ekvivalentu (2R)—(—)— glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu a zmes sa mieša 2 hod, kedy reakcia prebehla na 96 % (reakcia sa sleduje pomocou HPLC [Waters μ-Bondpack C-1.8 kolóna, O,1N mravčan amónny/acetonitril (40:60), prietok 1 ml/min., UV detekcia pri 240 nm]. Roztok (R)3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu sa nechá reagovať s 5,80 g (0,030 mol, Aldrich Chemical Company) 1-(2-metoxyfenyl)piperazínu a zmes sa 6 hod zahrieva na teplotu 70 'C. Reakčná zmes sa ochladí na 23 ’C. Naleje sa do 300 ml vody a extrahuje sa jedenkrát s 300 ml a dvakrát so 100 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 3,50 ml 5% roztoku chloridu sodného, suší sa nad uhličitanom draselným, filtruje sa a odparí za vákua. Zvyšok sa dvakrát čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie etylacetátom a získa sa 4,15 g (výťažok 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve, a to vo forme voľnej bázy. Tá sa prevedie na hydrochlorid reakciou voľnej bázy rozpustenej v 20 ml absolútneho etanolu s 0,74 ml 37% chlorovodíka pri 25 ’C. Suspenzia sa odparí na 10 ml konečného objemu, ochladí sa na -20 ’C počas 0,5 hod, izoluje sa a filtračný koláč sa suší 4 hodiny pri teplote 90 ’C, pričom sa získa 3,55 g (výťažok 79%) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 179 ’C až 181 ’C, >98% ee podľa HPLC, MS (chemická ionizácia, CHJ , MH⁺ 466; NMR (DMSO-d⁶) a IČ (KBr) odpovedajú štruktúre zlúčeniny uvedenej v názve.

Elementárna analýza: vypočítané pre C25H27N3O4S. HCI: 59,81 %

C, 5,62 % H, 8,37 % N. Nájdené: 59,53 % C, 5,51 % H, 8,18 % N.

Príklady 11-22

Krok J, Schéma II ' , '

Zlúčeniny z príkladov 11 až 22 sa pripravia podľa rovnakého postupu pomocou techniky paralelnej syntézy. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 11, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 12 až 22.

Príklad 11

Príprava (2R)-1-[4 - ( 6-fluór-lH-indazol-3-yl)piperazín-l-yl]-364 (3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu MDL 813301

ml roztoku 0,22 g (0,008 mol, Príklad 4) (R)-3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d] izoxazolu v zmesi acetonitril-voda (4:1) sa pridá ku zmesi 0,37 g (0,0012 mol, príprava opísaná v U.S. 4,954,503, Príklad 33) dihydrochloridu 4-(6-fluór-lH-indazol-3yl)piperazínu a 0,40 g (0,0029 mol) uhličitanu draselného a zmes sa pretrepáva počas 4,5 hod a zahrieva sa na teplotu 70 ’C. Zmes sa nechá vychladnúť cez noc na teplotu miestnosti a odparí sa pod dusíkom, pričom sa odstráni acetonitril. Zvyšok sa extrahuje pridaním 5 ml etylacetátu a 2 ml vody. Fázy sa oddelia a znova sa extrahujú 5 ml etylacetátu. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí pomocou 5 g silikagélovej patróny SepPak za elúcie etylacetátom. Príslušné frakcie sa znova čistia na 5 g silikagélovej patróne SepPak za elúcie zmesou heptán:etylacetát (1:2) a potom samotným etylacetátom, pričom sa získa 0,32 g (výťažok 81%) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 97 ’C až 99 ’C, LC/MS (APCI), m/e 494 (MH⁺) , retenčný čas 4,21 min.

Elementárna analýza: vypočítané pre C25H24FN5O3S 60,84 % C,

4,90 % H, 14,19 % N. Nájdené: 60,47 % C, 4,85 % H, 13,79 % N.

Príklad 12

Príprava (2R) -1- [4- (5-metoxy-lH-indazol-3-yl)piperazín-l-yl ] -3(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813302

Η

Postupuje sa podía spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa 4-(5-metoxy-lH-indazol-3-yl)piperazín vo forme volnej bázy, bez uhličitanu draselného a získa sa 0,29 g (výťažok 72 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 84 °C až 86 ’C,

LC/MS (APCI) m/e 506 (MH⁺) , retenčný čas 4,15 min.

Elementárna analýza: vypočítané pre C₂6H₂7N5O₄S 61,77 % C,

5,38 % H, 13,85 % N. Nájdené: 61,37 % C, 5,15 % H, 13,66 % N.

Príklad 13

Príprava (2R)-1-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidín-1yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813303

Postupuje sa podlá spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa 4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidínu vo forme volnej bázy, bez použitia uhličitanu draselného a získa sa 0,34 g (výťažok 86 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 494 (MH⁺) , retenčný čas 4,28 min.

Príklad 14

Príprava (2R)-1-[4-(6-chlórbenzo[d]izoxazol-3-y1)piperidín-1yl]-3-(3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813304

Postupuje sa podľa spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa hydrochlorid 4-(6-chlórbenzo[d]izoxazol-3yl)piperidínu s 0,20 g (0,0015 mol) uhličitanu draselného. Zrazenina sa po ochladení reakčnej zmesi filtruje, filtrát sa extrahuje, zrazenina sa spojí s organickým extraktom a pokračuje sa podľa postupu opísanom v Príklade 11 a získa sa 0,37 g (výťažok 91 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 510 (MH⁺) , retenčný čas 4,37 min.

Príklad 15

Príprava (2R)-l-(3-benzo[d]izoxazol-3-yl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-yl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl-fenoxy)propán-2-olu

MDL 813305

Postupuje sa podľa spôsobu opísaného v Príklade 11, .pričom sa používa hydrochlorid 3-(1,2-benzizoxazol-3-yl)-8-azabícyklo[3.2.1]oktánu s 0,20 g (0,0015 mol) uhličitanu draselného a získa sa 0,24 g (výťažok 60 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 502 (MH⁺) , retenčný čas 4,29 min.

Príklad 16

Príprava (2R)-l-[4-(6-benzo[d]izotiazol-3-yl-piperazín-l-yl)-3(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy-propán-2-olu

MDL 813306

Postupuje sa podľa spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa 3-(1-piperazinyl)-1,2-bezizotiazol vo forme voľnej bázy. Po ochladení reakčnej zmesi sa zrazenina filtruje, filtrát sa extrahuje, zrazenina sa spojí s organickým extraktom a pokračuje sa podľa postupu opísanom v Príklade 11 a získa sa 0,35 g (výťažok 89 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 493 (MH⁺) , retenčný čas 4,32 min.

Príklad 17

Príprava (2R)-1-[4- (6-fluórbenzo[d]izotiazol-3-yl)piperidín-lyl ]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813307

Roztok 12 g (0,045 mol) 4-(6-fluór-1,2-benzizotiazol-3-yl)1-piperidínkarboxaldehydu (Tetrahedron 'Lett., 1993, 34, 65256528), 3N kyselina chlorovodíková a 100 ml etanolu sa 3 hod zahrieva pri teplote refluxu. Zmes sa mieša 16 hod pri teplote miestnosti, pridá sa voda a miešanie pokračuje za chladenia ľadovým kúpeľom a pridávania vodného roztoku hydroxidu sodného do bázickej reakcie zmesi. Zmes sa extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, suší sa. nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí, pričom sa získa olej, ktorý tuhne státím a získa sa 9,2 g 6-fluór-3-(4-piperidyl)-1,2-benzizotiazolu. 668 fluór-3-(4-piperidyl)-1,2-benzizotiazol sa nechá reagovať za podmienok opísaných v Príklade 11 a získa sa 0,25 g (výťažok 61%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 510 (MH/) , retenčný čas 4,38 min.

Príklad 18' ;

I

Príprava (2R)-1-[4-(6-fluórbenzo[b]tiofén-3-yl)-piperazín-l-yl]3 - (3-tieno [2,3-cŕ] izoxazol-3-ylfenoxy) propán-2-o 1 u

MDL 813308

sa používa maleát 1-(6-fluórbenzo[b]tién-3-yl)piperazínu s 0,20 g (0,0015 mol) uhličitanu draselného a získa sa 0,38 g (výťažok 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 510 (MH⁺) , retenčný čas 4,44 min.

Príklad 19

Príprava (2R)-1-(4-pyrimidín-2-yl-piperazín-l-yl)-3-(3-tieno[2, 3-cŕ] i zoxazol-3-yl fenoxy) propán-2-olu

MDL 813309

Postupuje sa podía spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa 0,29 g (0,0012 mol, Aldrich Chemical Company) dihydrochloridu 1-(2-pyrimidyl)piperazínu a 0,40 g (0,0029 mol) uhličitanu draselného a získa sa 0,28 g (výťažok 80 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 438 (MH⁺) , retenčný čas 4,04 min.

Príklad 20

Príprava (2R)-1-(4-pyridín-2-yl-piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813310

Postupuje sa podľa spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa 0,20 g (0,0012 mol, Aldrich Chemical Company) l-(2pyridyl)piperazínu a získa sa 0,29 g (výťažok 83 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 437 (MH⁺) , retenčný čas 3,41 min.

Príklad 21

Príprava (2R)-1-(4-benzylpiperidín-l-yl)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol -3-yl fenoxy) propán-2-olu

MDL 813312

Postupuje sa podľa spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa 0,21 g (0,0012 mol, Aldrich Chemical Company) 4-benzylpiperidínu a získa sa 0,31 g (výťažok 86 %) zlúčeniny uvedenej v nazve, LC/MS (APCI) m/e 449 (MH⁺) , retenčný čas 4', 39 min.

ΊΟ

Príklad 22 ,

Príprava (2R)-1-[(pyridín-2-ylmetyl)-amino)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813313

Postupuje sa podľa spôsobu opísaného v Príklade 11, pričom sa používa 0,44 g (0,004 mol, Aldrich Chemical Company) 2-(aminometylpyridínu 'a získa sa 0,24 g (výťažok 79 · %) zlúčeniny uvedenej v názve, tenkovrstvová chromatografia na silikagéli (etylacetát:metanol, 19:1) R^f 0,10; LC/MS (APCI) m/e 382 (MH⁺) , retenčný čas 4,0 min.

Príklady 23-26

Krok J, Schéma II

Zlúčeniny z príkladov 23 až 26 sa pripravia podlá rovnakého postupu pomocou techniky paralelnej syntézy. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 23, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 24 až 26.

Príklad 23 , .

Príprava (2R) -1- [ (naftalén-l-ylmetyl) amino-3- (4-tieno [2,3-cŕ] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813117

Pripraví sa roztok 0,129 g (0,000823 mol, Aldrich Chemical Company) 1-naftalénmetylamínu v dostatočnom množstve etanolu, aby sa získali 3 ml roztoku (0,2774 M). Tento roztok sa pridá k roztoku 0,15 g (0,000549 mol, Príklad 5) (R)-3-(4-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu a 3 ml etanolu. Reakčná zmes sa pretrepáva v atmosfére argónu pri teplote refluxu počas 4 hod. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na 40 g silikagélu za elúcie gradientom zmesi 3 % metanolu v dichlórmetáne, 5 % metanolu v dichlórmetáne, 10 % metanolu v dichlórmetáne a nakoniec (85:15:1) dichlórmetánu:metanolu:hydroxidu amónneho. Príslušné frakcie sa spoja a odparia a získa sa 0,0925 g (výťažok 39 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 431 (MH⁺) , retenčný čas 2,31 min.

Príklad 24

Príprava (2R) -1- (4-tieno [2,3-c?] izoxazol-3-yl f enoxy) - 3- [ (tiofén3-ylmetyl)amino]propán-2-olu

MDL 813127

Podlá postupu, ktorý sa opísal v M.R. Bryce a kol., Syntetic

Metals (1988), 26, 153-168 sa pripraví hydrochlorid 3-(aminometyl)-tiofénu. 0,000823 mol hydrochloridu 3-(aminometyl)tiofénu sa kondenzuje s 0,000549 mol epoxidu z Príkladu 5 a miernym nadbytkom trietylaminu za podmienok opísaných v Príklade 23 a získa sa 0,103 g (výťažok 49 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 387 (MH⁺) , retenčný čas 1,43 min.

Príklad 25 i

Príprava (2R) -1- [ (furán-2-ylmetyl) amino] - 3- (4-tieno[2, 3-cŕ] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813128

Kondenzuje sa 0,000823 mol furfurylamínu s 0,000549 mol epoxidu z Príkladu 5 za podmienok opísaných v Príklade 23 a získa sa 0,148 g (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 371 (ΜΗ’) , retenčný čas 1,15 min.

Príklad 26

Príprava (2R)-1-(4-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-3-[(tiofén2-ylmetyl)amino]propán-2-olu

MDL 813129

Kondenzuje sa 0,000823 mol 2-(aminometyl)tiofénu s 0,000549 mol epoxidu z Príkladu 5 za podmienok opísaných v Príklade 23.

a získa sa 0,166 g (výťažok 78 %) zlúčeniny uvedenej v názve,

LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 387 (MH⁺) , retenčný čas 1,35 min.

Príklad 27

Príprava maleátu (2R) -2-metyl-l-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3ylfenoxy)-3-(tiofén-2-ylmetyl)aminopropán-2-olu

MDL 812726, MDL .813035

OH

Roztok 0,25 g (0,00105 mol, Príklad 6) (R)-3-[3-(2-metyloxiranylmetoxy)fenyl]tieno[2,3-d]izoxazolu a 5 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti nechá reagovať s 0,0585 g (0,00105 mol) tetrafluórborátu lítneho a potom sa pridá 108 μΐ (0,00105 mol) 2-(aminometyl)tioŕénu. Reakčná zmes sa nechá miešať cez noc, zriedi sa so 100 ml etylacetátu a premyje sa so 50 ml vody. Fázy sa oddelia, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparí sa za vákua. Po čistení pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán-.metanoi (9:1) a odparení príslušných frakcií sa získa 0,20 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme voľnej bázy. Voľná báza sa nechá reagovať s kyselinou maleínovou a rekryštalizuje sa, pričom sa získa 0,27 g (výťažok 50 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia

120 ’C až 121 ’C; MS(C1, CHJ, m/e 401 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C2ÍH24N2O7S2 55,80 % C,

4,68 % H, 5,42 % N. Nájdené: 55,59 % C, 4,60 % H, 5,24 % N.

Príklady 28-40

Krok J, Schéma II

Zlúčeniny z príkladov 28 až 40 sa pripraví podľa rovnakého postupu pomocou techniky paralelnej syntézy. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 28, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 29 až 40.

Príklad 28

Príprava (2R)-1-(4-metoxybenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813022

ml roztoku 0,048 g (0,00035 mol, Aldrich Chemical Company)

4-metoxybenzylamínu v etanole sa pridá k 3 ml roztoku 0,10 g (0,00035 mol) (R)-3-[3-(2-metyloxirany(metoxy)fenyl]-tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 6) a etanolu. Reakčná zmes sa pretrepe v atmosfére argónu pri teplote refluxu počas 4 hod v Bohdanovej aparatúre. Reakčná zmes sa ochladí a odparí za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie (Waters SepPak, silikagél) za elúcie postupným gradientom zmesi 2:1 heptán:etylacetát a potom 10:1 dichlórmetán:metanol a po odparení sa získa 0,063 g (výťažok 42 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 29

Príprava (2R)-1-(2-metoxybenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813023

Ί5

Za podmienok opísaných 0,00035 mol (Aldrich Chemical 0,00035 mol epoxidu z Príkladu %) zlúčeniny uvedenej v názve.

v Príklade 28 sa kondenzuje Company) 2-metoxybenzylamínu s a získa sa 0,061 g (výťažok 40

Príklad 30

Príprava (2R) -1- (4-chlórbenzylamino) -2-metyl-3- (3-tieno- [2,3-cŕ] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813024

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol (Aldrich Chemical Company) 4-chlórbenzylamínu s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa, sa 0,063 g (výťažok 42 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 31

Príprava (2R)-1-(4-fluórbenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno- [2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813025

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol (Aldrich Chemical Company) 4-fluórbenzylamínu s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,051 g (výťažok 35 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 32

Príprava (2R)-1-(2-fluórbenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno- [2,3-d] izoxazoi-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813026

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol (Aldrich Chemical Company) 2-fluórbenzylamínu s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,045'g (výťažok 31 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 33

Príprava (2R)-1-[(furán-2-ylmetyl)amino]-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813027

OH

H

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol furfurylamínu (Aldrich Chemical Company) s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,049 g (výťažok 36 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 34

Príprava (2R)-2-metyl-l-(3-tieno-[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-3(4-trifluórmetylbenzylamino)-propán-2-olu

MDL 813028

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol (Aldrich Chemical Company) 4-(trifluormetyl)benzylamínu s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,067 g (výťažok 41 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 35

Príprava (2R)-2-metyl-l-[1-(R) -fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-cŕ] i zoxazol-3-y lf enoxy) propán-2-olu

MDL 813029

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol (R)-(+)-α-metyl)benzylamínu (Aldrich Chemical Company) s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,067 g (výťažok 57 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 36

Príprava (2R)-2-metyl-1-[1-(S)-fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813030

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol (S)-(-)-α-metyl)benzylamínu (Aldrich Chemical Company) s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,065 g (výťažok 45 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 37

Príprava (2R)-2-mety1-1-[naftalén-l-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy) propán-2-olu.

MDL 813031

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa 0,00035 mol 1-naftalénmetylamínu (Aldrich Chemical 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,066 g %) zlúčeniny uvedenej v názve.

kondenzuj e Company) s (výťažok 42

Príklad 38

Príprava (2R)-2-metyl-l-[(pyridín-4-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813032

Za podmienok opísaných 0,00035 mol (Aldrich Chemical 0,00035 mol epoxidu z Príkladu %) zlúčeniny uvedenej v. názve.

Príklad 39 ’ v Príklade 28 sa kondenzuje Company) 4-(aminometyl)pyridínu s 6 a získa sa 0,009 g (výťažok 7

Príprava (2R)-2-metyl-l-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813033

Za podmienok opísaných 0,00035 mol (Aldrich Chemical 0,00035 mol epoxidu z Príkladu %) zlúčeniny uvedenej v názve.

v Príklade 28 sa kondenzuje Company) 3-(aminometyl)pyridínu s 6 a získa sa 0,035 g (výťažok 25

Príklad 40

Príprava (2R)-2-metyl-l-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813034

Za podmienok opísaných v Príklade 28 sa kondenzuje 0,00035 mol (Aldrich Chemical Company) 2-(aminometyl)pyridínu s 0,00035 mol epoxidu z Príkladu 6 a získa sa 0,124 g (výťažok 90 %) zlúčeniny uvedenej v názve.

Príklad 41

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-1-[(furán-2-ylmetyl)amino]-3-(3tieno-[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813054

Roztok 0,55 g (0,002 mol, Príklad 4) (R)-3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu, 0,58 g (0,006 mol, Aldrich Chemical Company) furfurylamínu a 20 ml absolútneho etanolu sa v dusíkovej atmosfére zahrieva 8 hod na teplotu 50 ’C. Zo zmesi sa odparí etanol·, zvyšok sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a premyje sa s 50 ml vody. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa premyje s 30 ml etylacetátu. Etylacetátové fázy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa, pričom sa získa surový produkt. Ten sa čistí pomocou kolónovéj chromatografie (1x12 palcov, (2,54x30,48 cm), silikagél, elúcia etylacetátom). Príslušné frakcie sa odparia, zvyšok sa rozpustí v 20 ml etanolu, reaguje s jedným ekvivalentom kyseliny chlorovodíkovej, zriedi sa s éterom a zrazenina sa odfiltruje a suší. Získa sa 0,53 g (36 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 152 ’C až 157 ’C; MS (Cl, metán) m/e 371 (MH⁺) ; HPLC: Nucleosil C¹⁸ kolóna, acetonitril/0, IN formiát amónny (60:40), prietok 1 ml/min, retenčný čas 6,6 min.

Elementárna analýza: vypočítané pre Ci9Hi₈N₂O₄S. HCI: 56,09 %

C, 4,71 % H, 6,88 % N. Nájdené; 56,0 % C, 4,55 % H, 6,74 % N.

Príklad 42

Príprava dihydrochloridu (2R)-1-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]-3-(3tieno-[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813055

0,012 mol 3-me'tylaminopyridínu (Aldrich Chemical Company) sa pri teplote 90 ’C kondenzuje s 0,003 mol epoxidu z Príkladu 4 za podmienok opísaných v Príklade 41. Surový produkt sa čistí pomocou kolónovej chromatografie (1x12 palcov (2,54x30,48 cm), silikagél, élúcia zmesou dichlórmetán a metanol (3 %, 6 %, 10 %) a získa sa čistá voľná báza. Podľa opísaného postupu sa báza prevedie na dihydrochlorid pomocou nadbytku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a získa sa 0,90 g (výťažok 45 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 210 ’C až 213 ’C; HPLC: Nucleosil C¹⁸ kolóna, acetonitril/0, IN formiát amónny (60:40), prietok 1 ml/min, retenčný čas 6,8 min.

Elementárna analýza: vypočítané pre C20H19N3O3S. 2HC1: 52,87 % C, 4,66 % H, 9,25 % N. Nájdené: 52,66 % C, 4,85 % H, 8,91 % N.

Príklad 43

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-1-[2-hydroxy-2-fenyletylamino)-3-(3tieno-[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813056

HCl

0,012 mol (±)-2-amino-l-fenyletanolu (Aldrich Chemical Company) sa kondenzuje s 0,003 mol epoxidu z Príkladu 4 v 25 ml etanolu za varu počas 8,5 hod, za podmienok opísaných v Príklade 41. Surový produkt sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli, za elúcie etylacetátom a potom zmesou etylacetát a metanol, (4:1) a prevedie sa na hydrochlorid podľa postupu opísaného v Príklade 41 a získa sa 0,20 g (výťažok 15 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 140 ’C až 142 ’C; MS (Cl, metán) m/e 411 (MH⁺) ; HPLC: Nucleosil C¹⁸ kolóna, acetonitril/Ο,ΙΝ mravčan amónny (60:40), prietok 1 ml/min, retenčný čas !

6,4 min.

Elementárna analýza: vypočítané pre C22H22N2O₄S. HCI: 59,12 %

C, 5,19 % H, 6,27 % N. Nájdené: 58,90 % C, 5,10 % H, 6,17 % N.

Príklady 44 až 52

Krok J, Schéma II

Zlúčeniny z príkladov 44 až 52 sa pripravia podľa rovnakého postupu pomocou použitia techniky paralelnej syntézy. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 44, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 45 až 52.

Príklad 44

Príprava (2R)-1-[4-(2-fluórfenyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813082

K 0,135 g (0, 00075 mol) 1-(2-fluórfenyl)piperazínu (Aldrich

Chemical Company) sa pridá roztok 0,1367 g (0,0005 mol) (R)—3— (3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 4) a 5 ml zmesi acetonitril:voda (4:1). Zmes sa zahrieva · v uzavretej scintilačnej vialke počas 4,5 hod na teplotu 70 ’C, ochladí sa, časť acetonitrilu sa odparí v prúde dusíka a pridá sa 5 ml vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom a suší sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí v prúde dusíka. Zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (Supelco Chamber, elúcia etylacetátom) a odparí sa, pričom sa získa 0,10 g (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 96 ’C až 99 ’C; MS (Cl, metán) m/e 454 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C24H24FN3O3S: 63,56 % C,

5,33 % H, 6,26 % N. Nájdené: 63,41 % C, 5,42 % H, 9,07 % N.

Príklad 45

Príprava (2R)-1-[4-(4-fluórfenyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813083

Za podmienok opísaných v Príklade 44 sa kondenzuje 0,00075 mol 1-(4-fluorfenyl)piperazín (Aldrich Chemical'Company) a 0,0005 mol epoxidu z Príkladu 4. K zahustenému reakčnému roztoku sa pridá voda a zrazenina sa odfiltruje a suší, pričom sa získa 0,11 g (výťažok 81 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 117 ’C až 119 ’C, MS (Cl, metán) m/e 454 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C24H24FN3O3S: 63,56 % C,·

5,33 % H, 6,26 % N. Nájdené: 63,38 % C, 5,32 % H, 9,21 % N.

Príklad 46

Príprava (2R)-1-[4-(2-chlórfenyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813084

Podlá postupu opísaného v Príklade 44 sa kondenzuje 0,00075 mol hydrochloridu 1-(2-chlórfenyl)piperazínu (Aldrich Chemical Company) a 0,0005 mol epoxidu z Príkladu 4 a 1,2 ekvivalentu uhličitanu draselného a získa sa 0,10 g (výťažok 81 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 83 'C až 86 C, MS (Cl, metán) m/e 470 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C24H24CIN3O3S: 61,33 % C,

5,15 % H, 8,94 % N. Nájdené: 61,25 % C, 5,22 % H, 8,76 % N.

Príklad 47

Príprava (2R)-1-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yLfenoxy)propán-2-olu

MDL 813085

Podľa postupu opísaného v Príklade 44 sa 0,00075 mol hydrochloridu 1-(3-chlórfenyl)piperazínu Chemical Company) a 0,0005 mol epoxidu z Príkladu akvivalentu uhličitanu draselného. K zahustenému kondenzuje (Aldrich a 1,2 reakčnému roztoku sa pridá voda a zrazenina sa odfiltruje a suší, pričom sa získa sa 0,11 g (výťažok 60 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 118 °C až 120 ’C, MS (Cl, metán) m/e 470 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C24H24CIN3O3S: 61,33 % C,₍

5,15 % H, 8,94 % N. Nájdené: 61,25 % C, 5,22 % H, 8,76 % N.·

Príklad 48

Príprava (2R)—1— [4 — (4-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813086

Podlá .postupu opísaného v Príklade sa kondenzuje

0,00075 mol dihydrochloridu 1-(4-metoxyfenyl)piperazínu (Aldrich Chemical Company) a 0,0005 mol epoxidu z Príkladu 4 a 2,4 ekvivalentu uhličitanu draselného. K zahustenému reakčnému roztoku sa pridá voda a zrazenina sa odfiltruje a suší, pričom sa získa sa 0,12 g (výťažok 84 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 110 °C až 113 °C, MS (Cl, metán) m/e 466 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C25H27N3O4S: 64,50 % C,

5,85 % H, 9,03 % N. Nájdené: 64,14 % C, 5,75 % H, 8,95 % N.

Príklad 49

Príprava (2R)-1-(4-fenylpiperazín-l-yl]-3-(3-tieno-[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813087

Podľa postupu opísaného v Príklade 44 sa kondenzuje 0,00075 mol 1-fenylpiperazínu (Aldrich Chemical Company) a 0,0005 mol epoxidu z Príkladu 4. K zahustenému reakčnému roztoku sa pridá voda a zrazenina sa odfiltruje a suší, pričom sa získa sa 0,13 g (výťažok 84 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 127 °C až 129 'C, MS (Cl, metán) m/e 436 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C₂₄H₂5N₃O₃S: 66,18 % C,

5,79 % H, 9,65 % N. Nájdené: 65,96 % C, 5,69 % H, 9,61 % N.

Príklad 50

Príprava 2— { 4 — [ (R) -2-hydroxy-3- (3-tieno-[2,3-cŕ] i zoxazol-3-yl- fenoxy) propyl]piperazín-l-yl}-benzonitrilu

MDL 813088

Podlá postupu opísaného v Príklade 44 sa kondenzuje 0,00075 mol 2-aminobenzonitrilu (Aldrich Chemical Company) a 0,0005 mol epoxidu z Príkladu 4 a získa sa 0,09 g (výťažok 81 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 87 ’C až 89 ’C, MS (Cl, metán) m/e 461 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C₂₅H₂₄N₄O₃S: 65,20 % C,

5,25 % H, 12,16 % N. Nájdené: 64,81 % C, 5,18 % H, 11,99 % N.

Príklad 51

Príprava (2 R)-1-(4-benzo[1.3]dioxol-5-ylmetylpiperazín-l-yl)-3(3-tieno-[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propén-2-olu

MDL 813089

2HCI

Podlá postupu opísaného v Príklade 44 sa kondenzuje 0,00075 mol piperonylpiperazínu (Aldrich Chemical Company) a 0,0005 mol epoxidu z Príkladu 4. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli (patróna Biotage, elúcia postupne heptán:etylacetát (1:3), etylacetát, etylacetát:2% metanol, etylacetát:5% metanol, etylacetát:10% metanol), príslušné frakcie sa zahustia a zvyšok sa pomocou známych postupov prevedie na dihydrochlorid, pričom sa získa sa 0,07 g (výťažok 35 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 225 °C až 227 ’C, MS (Cl, metán) m/e 494 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C26H27N3O5S. 2HC1: 55,13 % C, 5,16 % H, 7,42 % N. Nájdené: 54,95 % C, 5,06 % H, 7,27 % N.

Príklad 52

Príprava (2R)-1-(3-tieno-[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-3-(4-(2trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl]propán-2-olu

MDL 8130890

postupu opísanom v Príklade 44 1-(2-trifluórmetylfenyl)piperazínu

Podlá

0,00075 mol sa kondenzuje (J. Med. Chem.

1997, 40, 2674-2687) s 0,0005 mol epoxidu¹ z Príkladu 4, pričom sa získa sa 0,13 g (výťažok 71 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 77 C až 79 'C, MS (Cl, metán) m/e 504 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C25H24CIF3N3O3S: 59,63 %

C, 4,80 % H, 8,34 % N. Nájdené: 59,38 % C, 4,90 % H, 8,23 % N.

Príklad 53

Krok J, Schéma II

Príprava ' L-tartrátu (2£) -1-(6,7-dihydro-4H-tieno-[3,2-c]pyridín5-y1)-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813100

Roztok 10 g (0,0786 mol) 2-tiofénetylamínu (Aldrich Chemical Company) , ktorý sa mieša s 20 ml vody, reaguje 6,8 ml 37% vodného roztoku formaldehydu. Reakčná zmes sa 5 hod zahrieva na teplotu 90 ’C, ochladí sa na teplotu miestnosti a potom sa 12 hod mieša. Pridá sa 200 ml vody a extrahuje sa dvakrát s 200 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia za vákua. Zvyšok reaguje so 100 ml zmesi 5 až 6N izopropanol/HCl a mieša sa 5 hod pri teplote 60 'C, ochladí sa na 0 ’C a zrazenina sa odfiltruje a získa sa 5,0 g hydrochloridu 4, 5,6,7-tetrahydrotieno[3,2 c]pyridínu.

Roztok 0,79 g (0,0029 mol) epoxidu z Príkladu 4, 0,40 g (0,0029 mol) 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu vo forme voľnej bázy, 0,27 g (0,0029 mol) tetrafluórboritanu lítneho a 50 ml acetonitrilu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje do 300 ml vody a extrahuje sa s etylacetátom. Organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje sa, odparí sa a čistí sa pomocou flash chromatografle na silikagéli za elúcie zmesou 3% metanolu v dichlórmetáne a získa sa žltý olej . Olej sa rozpustí v etanole, reaguje s 1 molárnym ekvivalentom kyseliny L-vínnej, zahrieva sa a získa sa roztok, ktorý sa ochladí a odfiltruje, pričom sa' získa 0,34 g (výťažok 21 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštálov s teplotou topenia 81 ’C až 83 ’C.

Elementárna analýza: vypočítané pre C21H20N2O3S2: 53,37 % C,

4,66 % H, 4,98 % N. Nájdené: 53,84 % C, 5,15 % H, 4,85 % N.

Príklad 54

Krok K, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-benzyl[2-metoxy-3-(3-tieno[2, 3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propyl]metylamínu

MDL 813107

Z 0,05 mol 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenolu, 0,05 mol tercbutoxidu draselného a 0,05 mol (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu v 250 ml N-metylpyrolidínu sa pripraví epoxid z Príkladu 4. Získaný epoxid sa nechá reagovať so 16,4 ml (0,15 mol) benzylamínu a reakčná zmes sa zahrieva 12 hod na teplotu 65 ’C. Reakčná zmes sa ochladí na 23 ’C, naleje do 1200 ml vody a extrahuje sa raz so 750 ml a dvakrát s 500 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú trikrát 500 ml 5% roztoku chloridu sodného a odparia sa za vákua. Surový produkt sa čistí pomocou· kolónovej chromatografle na silikagéli za elúcie etylacetátom a získa sa 15,0 g (79%) 2(R)-l-benzylamino-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]-2-propanolu, ktorý má podľa HPLC čistotu

99,6 % [Waters microbondapak C-18 kolóna, acetonitril: O,1N mravečnan amónny (60:40), prietok 1 ml/min, UV detekcia pri 240 nm, teplota topenia 179 °C až 181 ’C, chirálna HPLC čistota >98 %ee.

Ochladený (-20 ’C) roztok 1,5 g (0,004 mol) (2R)-1benzylamíno-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]-2-propanolu a 30 ml suchého tetrahydrofuránu sa v dusíkovej atmosfére nechá zreagovať s 1,8 g (0,00088 mol) bis(trimetylsilyl)amidu draselného. Po pol hodine sa zmes nechá zreagovať s 1,06 g (0,00084 mol) dimetylsulfátu a udržuje sa 1 hod pri teplote - 20 ’C a potom sa nechá zahriať počas 2 hod na teplotu miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním 7,5 ml nasýteného roztoku uhličitanu draselného, extrahuje sa dvakrát s 50 ml etylacetátu a spojené extrakty sa odparia za vákua. Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát:heptán (50:50 objemovo) a získa sa 1,2 g zlúčeniny uvedenej v názve. Hydrochlorid sa pripraví rozpustením voľnej bázy v 10 ml etylacetátu a reakciou s 37 % kyselinou chlorovodíkovou. Po kryštalizácii z etylacetátu pri 0 ’C a 8 hodinách sušenia pri teplote 85 ’C sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 155 ’C až 157 ’C, čistota podlá chirálnej HPLC > 98 % ee.

Elementárna analýza: vypočítané pre C23H24N2O3S. HCI: 62,08

C, 5,66 % H, 6,30 % N. Nájdené: 61,79 % C, 5,51 % H, 6,15 % N.

Príklad 55

Krok K, Schéma II

Príprava 0,25 hydrátu hydrochloridu (2R) -benzyl[2-metoxy-3-(3tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propyl]amín

MDL 813108

Ochladený (-20 ’C) roztok 1,52 g (0,004 mol, pripravené podľa postupu opísaného v Príklade 54) (2R)-l-benzylamino-3-[3(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]-2-propanolu a 30 ml suchého tetrahydrofuránu sa nechá reagovať s 0,88 g (0,0044 mol) bis(trimetylsilyl)amidu draselného, nechá sa miešať 0,5 hod a potom sa nechá zreagovať s 0,53 g (0,0042 mol) dimetylsulfátu. Reakčná zmes sa 1 hod udržuje pri teplote -20 ’C, nechá sa 2 hod ohrievať na teplotu 23 ’C, reakcia sa zastaví pridaním 75 ml vody a extrahuje sa s 50 ml a potom dvakrát s 20 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad síranom draselným, filtrujú sa a odparia za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou kolónovej chromatografie na 80 g silikagélu za elúcie zmesou etylacetát:heptán (50:50) a príslušné frakcie sa odparia, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme voľnej bázy. Roztok voľnej bázy v 5 ml etanolu sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a kryštalizuje sa pri teplote -10 ’C z etylacetátu a získa sa 0,50 g (66%) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 85 °C až 87 ’C, MS (Cl, metán) m/e 395 (MH⁺) . Titrácia podľa Karí Fishera naznačuje prítomnosť 0,9 % vody.

Elementárna analýza: vypočítané pre C22H22N2O3S . HCI. 0,2'5H₂O:' 60, 68 % C, 5,44 % H, 6,43 % N. Nájdené: 60,55 % C, 5,46 % H,

6,35 % N.

Príklad 56

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (±)-1-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-2-propanolu

MDL 812531

HCl

Roztok 1,0 g (0,0037 mol) (±)-3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (U.S. Pat. 4,728,651,Priklad 25) a 10 ml acetonitrilu sa pri teplote 0 ’C nechá reagovať s 3,66 ml (0,00366 mol) IM roztoku tetrafluóroboritanu lítneho v acetonitrile. Po kvapkách sa pridá 0,53 g (0,004 mol) 1,2,3, 4-tetrahydroizochinolínu (Aldrich Chemical Company) a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním vody a extrahuje sa s etylacetátom. Spojené organické extraktý sa premyjú vodou a solankou, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia, pričom sa získa olej . Olej sa čistí pomocou radiálne urýchlenej preparátívnej tenkovrstvovej chromatografie ďalej označovanej skratkou RAPTLC(Chromatotron, 6 mm doštička, elúcia etylacetátom) a získa sa 0,88 g (výťažok 59 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme volnej bázy. Roztok volnej bázy v izopropanole sa nechá reagovať s etanolickým roztokom chlorovodíka, pričom zlúčenina uvedená v názve kryštalizuje a odfiltruje sa a suší, pričom sa získa 0,79 g zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 200’C až 202 ’C za rozkladu, MS (Cl, metán) m/e 407 (MH⁺) , tenkovrstvová chromatografia (silikagél): R^f = 0,40 (etylacetát).

Elementárna analýza: vypočítané pre C23H23N2O3S. HCl: 62,36 %

C, 5,23 % H, 6,32 % N. Nájdené: 62,22 % C, 5,21 % H, 6,28 % N.

Príklad 57

Krok J, Schéma II

Príprava L-tartarátu (2R)-1-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)94

3-[(tiofén-2-ylmetyl)amino]propán-2-olu

MDL 812794

OH

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 53, ale vychádza sa z 0,00915 mol epoxidu z Príkladu 4 a rovnakého, molárneho množstva 2-tiofénmetylamínu (Acros). Produkt sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie gradientom zmesi 3 až 7 % metanolu v dichlórmetáne a prevedie sa na Ltartrát a získa sa 1,3 g (výťažok 52 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 189 'C až 192 'C; [a]_D ²⁰ = + 5,38 (c = 0,130; metanol); chirálna HPLC voľnej bázy (> 99 % ee, Chiracel OJ kolóna, 70 % hexán/30 % (0,5 % Et2NH/etanol) ,

0,75 ml/min., detektor 237 nm, retenčný čas 36,375 min.); MS (Cl, metán) m/e 387 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C19H18N2O3S.C^HgOg: 51,48 % C, 4,51 % H, 5,22 % N. Nájdené: 51,62 % C, 4,50 % H, 5,07 % N.

Príklad 58

Krok F a J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-1-[4-(4-chlórfenyl)piperazín-l-yl]3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 812827

HCl

O

Roztok 2,17 g (0,010 mol) fenolu z Príkladu 1 a 30 ml ΛΓ-metylpyrolidínu sa pri tepote 10 C nechá zreagovať s 1,12 g (0,010 mol) pevného terc-butoxidu draselného. Po 30 min sa reakčná zmes ochladí na 0 ’C až 5 ’C a reaguje s 2,59 g (0,010 mol) (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu (99 % ee, Aldrich Chemical Company). Priebeh reakcie sa sleduje pomocou HPLC (Waters μ-Bondapak C-18 kolóna, 0,lN mravčan amónny/acetonitril (40:60); prietok 1 ml/min., UV detekcia pri 240 nm) . Po 2 hod sa pridá 0,1 ekvivalentu terc-butoxidu draselného a glycidylnitrobenzénsulfonátu a zmes sa mieša 1 hod. Podlá HPLC je konverzia na epoxidový medziprodukt > 98 %. Pridá sa 5,93 g (0,030 mol) 1(4-chlórfenyl)piperazinu a 3 ml vody a zmes sa zahrieva na ’C. Podľa HPLC je po 5 hod konverzia na epoxidový produkt > 98 %. Zmes sa ochladí na teplotu 23 ’C, naleje sa do 250 ml vody á extrahuje sa so -150 ml a potom ešte dvakrát so 100, ml etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 5% roztokom chloridu sodného, odparí sa za vákua a surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie etylacetátom. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát:heptán (50:50) a získa sa zlúčenina v názve vo forme voľnej bázy. Suspenzia voľnej bázy v 25 ml metanolu sa nechá reagovať pri teplote 23 ’C s 37 % kyselinou chlorovodíkovou (0,67 ml, 1,05 ekvivalentu) a po sušení (90 ’C, 6 hod) sa získa 3,62 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 163 ’C až 165 ’C, čistota pódia chirálnej HPLC > 98 % ee; MS (Cl, metán) m/e 470 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C24H24CIN3O3S. HCl: 56,92 % C, 4,98 % H, 8,30 % N. Nájdené: 56,74 % C, 4,74 % H, 8,20 % N.

Príklad 59

Krok F a J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-l-(3-tieno[2,3-cŕ]izoxazol-3-ylfenoxy)-3-[(tiofén-3-ylmetyl)amino]propán-2-olu

MDL 812829

HCl

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 58, použitím 3-(aminometyi)tiofénu a zahrievaním na teplotu 75 ’C.

Po chromatografii sa získa voľná báza, ktorá sa rekryštalizuje z n-butylacetátu, pričom sa získa 2,36 g látky. Tá sa prevedie na hydrochlorid pomocou reakcie roztoku voľnej bázy s absolútnym etanolom s 37 % kyselinou chlorovodíkovou, ochladí sa na teplotu 0 ’C a produkt sa filtruje a suší, pričom sa získa sa 1,55 g (výťažok 69 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia

1-39 ’C až 141 ’C; čistota podľa chirálnej HPLC > 99,1 % ee, MS (Cl, metán) m/e 387 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C19H18N2O3S. HCl: 53,96 %

C, 4,53 % H, 6,62 % N. Nájdené: 53,88 % C, 4,46 % H, 6,59 % N.

Príklad 60

Krok E a J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-1-[(naftalén-l-ylmetyl)amino]-3-(3tieno[2, 3-cŕ] izoxazol-3-ylfenoxy) propán-2-olu

MDL 812858

HCl

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 58, použitím 1-naftalénmetylamínu (Aldrich Chemical Company) a zahrievaním na teplotu 65 ’C počas 16 hod. Po chromatografii sa získa zlúčenina vo forme voľnej bázy, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetátu a získa sa 3,0 g látky. Tá sa prevedie na hydrochlorid reakciou suspenzie voľnej bázy v absolútnom etanole s 37 % kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa odfiltruje a suší, pričom sa získa 2,20 g (výťažok 73 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 176 °C až 177 “C; čistota podlá chirálnej

HPLC > 98 % ee, MS (Cl, metán) m/e 431 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C25H22N2O3S. HCI: 64,30 %

C, 4,96 % H, 6,00 % N. Nájdené: 64,00 % C, 4,82 % H, 5,86 % N.

Príklady 61 až 65

Krok J, Schéma II

Zlúčeniny z príkladov 61 až 65 sa pripravia podľa rovnakého postupu pomocou techniky paralelnej syntézy, rovnako ako v Príkladoch 23 až 26. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 23, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 61 až 65.

Príklad 61

Príprava (2R)-1-(1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-3-[4-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]-2-propanolu

MDL 813152

Za podmienok opísaných v Príklade 23 sa kondenzuje 0,000823 mol 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (Aldrich Chemical Company) s

0,000549 mol epoxidu z Príkladu 5. Produkt sa čistí pomocou flash chromatografie (patróna Biotage, ktorá obsahuje 40 g silikagélu, elúcia postupným gradientom 1%, 3% a 6% metanolu v dichlórmetáne a potom 90:9:1 dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny) a získa sa 0,17 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 407 (MH^T) , retenčný čas 1,73 min.

Príklad 62

Príprava (2R)-1-[4-(2-metoxyfenyl) piperazín-l-yl]-3 - ( 4-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy]-propán-2-olu

MDL 813153

Za podmienok opísaných v Príklade 23 sa kondenzuje 0,000823 mol 1-(2-metoxyfenyl)piperazinu (Aldrich Chemical Company) s 0,000549 mol epoxidu z Príkladu 5. Produkt sa čistí pomocou flash chromatografie tak, ako je to opísané v Príklade 61 a získa sa 0,17 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 466 (MH⁺) , retenčný čas 1,87 min.

Príklad 63

Príprava (2R)-1-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-y1)-3- ( 4tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-olu

MDL 813154

Za podmienok opísaných v Príklade 23 sa kondenzuje 0,000823 mol hydrochloridu 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridínu s 0,549 mmol epoxidu z Príkladu 5 a miernym nadbytkom trietylamínu. Produkt sa čistí pomocou flash chromatografie, tak ako je to opísané v Príklade 61 a získa sa 0,057 g, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 413 (MH⁺) , retenčný čas 1,52 min.

Príklad 64

Príprava 2 - { 4 - (R) - 2-hydroxy-3- (4-tieno [2,3-cŕ] i zoxazol-3-yl f enoxy) -propyl]piperazín-l-yl}-benzonitrilu

MDL 813157

Za podmienok opísaných v Príklade 23 sa kondenzuje 0,000823 mol 2-(1-piperazinyl)benzonitrilu (Emka-Chemie) s 0,000549 mol epoxidu z Príkladu 5. Produkt sa čistí pomocou flash chromatografie, tak ako je to opísané v Príklade 61 a získa sa 0,19 g, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 461 (MH⁺) , retenčný čas 1,95 min.

Príklad 65

100

Príprava (2 R) —1-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidín-1yl·]-3-(4-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-o1u

MDL 813158

Za podmienok opísaných v Príklade 23 sa kondenzuje 0,000823 mol (U.S. 4,355,037) hydrochloridu 4-(6-fluórbenzo[d] izoxazol-3-yl)piperidínu s 0,000549 mol epoxidu z Príkladu 5 a miernym nadbytkom trietylamínu. Produkt sa čistí pomocou flash chromatografie, tak ako je to' opísané v Príklade 61 a získa sa 0,22 g, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 494 (MH⁺) , retenčný čas

2,30 min.

Príklad 66

Krok J, Schéma II

Príprava maleátu (2S)-(+)-l-benzylamino-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-olu

MDL 812723

Roztok 0,24 g (0,00083 mol) (S)-3-[3-(2-metyloxiranylmetoxy)fenyl]tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 7) a 5 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti kondenzuje s 0,00083 mol tetrafluórbo101 ritanu lítneho a potom'sa pridá 0,00083 mol benzylamínu (Aldrich Chemical Company). Zmes sa nechá miešať cez noc a extrahuje sa s 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou (9:1) dichlórmetán:metanol a získa sa 0,16 g (výťažok 49 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme voľnej bázy.

Voľná báza sa prevedie na maleát reakciou s jedným ekvivalentom kyseliny maleínovej a rekryštalizuje sa z etylacetátu, pričom sa získa 0,20 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 137 C až 138 ’C, [a]_D ²⁰ = +4,0’ (c =

0,28, metanol), MS (Cl, metán) m/e 395 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C22H22N2O3S.C4H4O4: 61,16 % C, 5,13 % H, 5,49 % N. Nájdené: 60,75 % C, 4,88 % H, 5,36 % N.

Príklad 67

Krok J, Schéma II

Príprava maleátu (2R)-(-)-l-benzylamino-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-olu

MDL 812725

ΌΗ

OH

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 66 z (0,00105 mol) (R)-3-[3-(2-metyloxiranylmetoxy)fenyl]tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 6) a 0,00105 mol benzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,25 g (výťažok 47 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 137 ’C až 138 ’C, [a]_D ²⁰

-4,0 ’C (c 0,28, metanol), MS (Cl, metán) m/e 395 (MH⁺) .

102

Elementárna analýza : vypočítané pre C22H22N2O3S. C4H4O4: 61,16 % C, 5,13 % H, 5,49 % N. Nájdené: 60,99 % C, 5,05 % H, 5,35 % N.

Príklad 68

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2R)-1-(benzylmetylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-olu

MDL 812883

Zlúčenina sa pripraví pódia postupu opísanom v Príklade 66 z (0,00105 mol) (R)-3-[3-(2-metyloxiranylmetoxy)fenyl]tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 6) a 0,00105 mol benzylmetylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,20 g (výťažok 56 %) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 172 °C až 173 'C, MS (Cl, metán) m/e 409 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre C23H24N2O3S. HCl: 62,08 %

C, 5,66 % H, 6,30 % N. Nájdené: 61,88 % C, 5,59 % H, 6,25 % N.

PríkladY 69 až 90

Krok J, Schéma II

Zlúčeniny z príkladov 69 až 90 sa pripravia podľa rovnakého postupu pomocou techniky paralelnej syntézy. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 69, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 70 až 90.

Príklad 69

103

Príprava (2S) -1- (4-f luórbenzylamino) -2-metyl-3- (3-tieno [2,3-cŕ] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813267

Roztok 4-fluórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) v 3 ml etanolu (0,2774M, 1,77 ekvivalentu) sa umiestni do .reakčnej skúmavky. Do reakčnej skúmavky sa pridajú 3 ml etanolu a roztok

1,38 ml (0,337M) (S)-3-[3-(2-metyloxiranylmetoxy)fenyl]tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 7) a dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechá miešať v atmosfére argónu počas varu cez noc v Bohdanovej aparutúre. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli za elúcie postupným gradientom zmesi 1%, 3%, 6% a 10% metanolu v dichlórmetáne. Príslušné frakcie sa spoja a odparia a získa sa 0,18 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6), m/e 413 (MH⁺) , retenčný čas 2,23 min. Príprava väčšieho množstva produktu a prevedenie na hydrochlorid je opísané v Príklade 102.

Príklad 70

Príprava (2S)-1-(2-fluórbenzylamino)-2-mety1-3-(3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813268

104

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 69 z 2-fluórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,067 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 413 (MH⁺) , retenčný čas 2,08 min.

Príklad 71

Príprava (2S)-1-(3-fluórbenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813269

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 3-fluórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,00425 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 413 (MH⁺) , retenčný čas 2,12 min.

Príklad 72

Príprava (2S) -1-(4-chlórbenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813270

Cl

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 4-chlórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa

0,0924 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6)

105 m/e 429 (MH⁺) , retenčný čas 2,>33 min.

Príklad 73

Príprava (2S)-1-(2-chlórbenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813271

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 69 z ’ 2-chlórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,0522 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 429 (MH⁺) , retenčný čas 2,23 min.

Príklad 74

Príprava (2S) -1-(3, 4-dichlórbenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813272

Zlúčenina sa. pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 69 z 3,4-dichlórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,0596 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 463 (MH⁺) , retenčný čas 2,48 min.

106

Príklad 75

Príprava (2S)-2-metyl-l-[1-(R)-fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813273

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísanom v Príklade 69 z (R) - (+)-oí-metylbenzylaminu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,113 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 409 (MH⁺) , retenčný čas 2,18 min.

Príklad 76

Príprava (2S)-2-metyl-l-[1-(S)-fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813274

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z (S) - (-)-Oí-metylbenzylaminu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,174 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 409 (MH⁺) , retenčný čas 2,22 min.

Príklad 77

Príprava (2S)-2-metyl-l-[(naftalén-l-yl(metyl)amino]-3-(3-tieno107 [2,3-d]izoxazol-3-ylfenóxy)propán-2-olu

MDL 813275

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 1-naftalénmetylamínu (Aldrich Chemical Company) a'získa sa 0,0248 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 445 (MH⁺) , retenčný čas 2,43 min.

Príklad 78

Príprava (2S)-2-metyl-1-(4-metylbenzylamino)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-y1fenoxy)propán-2-olu

MDL 813276

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 4-metylbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) .a získa sa 0,124 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 409 (MH⁺) , retenčný čas 2,33 min.

Príklad 79

Príprava (2S)-1-(4-metoxybenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yifenoxy)propán-2-olu

MDL 813277

108

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 4-metoxybenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,122 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 425 (MH ⁺ ) , retenčný čas 2,10 min.

Príklad 80

Príprava (2S)-1-(2-metoxybenzylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813278

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 2-metoxybenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,083 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 425 (MH⁺) , retenčný čas 2,23 min.

Príklad 81

Príprava (2S)-1-[(furán-2-ylmetyl)amino]-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813279

109

Ό

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z furfurylamínu (Aldrich Chemical· Company) a získa sa 0,1098 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 385 (MH⁺) , retenčný čas 1,36 min.

Príklad 82

Príprava (2S)-1-(2-tienylmetylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813280

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 2-aminometyltiofénu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,1153 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 401 (MH⁺) , retenčný čas 1,68 min.

Príklad 83

Príprava (2S)-1-(3-tienylmetylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol·-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813281

110

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z 3-aminometyltiofénu [M. R. Bryce a kol., Syntetic Metals, 1988, 26, 153-168] a získa sa 0,066 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 401 (MH⁺) , retenčný čas

1,80 min.

Príklad 84

Príprava (2S)-2-metyl-l-[(pyridín-3-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-cŕ] i zoxa zol-3-yl f enoxy) propán-2-olu

MDL 813282

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 69 z 3-(aminometyl)pyridínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,066 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 396 (MH⁺) , retenčný čas 0,62 min.

Príklad 85

Príprava (2S)-2-metyl-l-[(pyridín-2-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813283

111

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 69 z 2-(aminometyl)pyridínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,116 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 396 (MH⁺) , retenčný čas 1,28 min.

Príklad 86

Príprava (2S)-1-(benzylmetylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813284

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 69 z W-benzylmetylamínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,151 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 409 (MH^T) , retenčný čas 2,12 min.

Príklad 87

Príprava (2S)-1-[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]-2-metyl-3-(3tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813288

112

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 69 z 1-(2-metoxyfenyl)piperazínu (Aldrich Chemical Company); použijú sa 2 ml 0,2744M roztoku v dichlórmetáne, 1,18 ekvivalentu) a získa sa 0,027 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 480 (MH⁺) , retenčný čas 2,33 min.

Príklad 88

Príprava (2S)-1-[4-(2-kyanofenyl)-1-piperazinyl]-2-metyl-3- (3tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813289

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 87 z 1-(2-kyanofenyl)piperazínu (EmkaChemie; použijú sa 2 ml 0,2744 M roztoku v dichlórmetáne, 1,18 ekvivalentu) a získa sa 0,152 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 475 (MH⁺) , retenčný čas 2,32 mip.

Príklad 89

Príprava (2S)-l-[4-(3-chlórfenoxy)-1-piperidyl]-2-metyi-3-(3tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813291

113

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 87 z 4-(3-chlórfenoxy)piperidínu (J. Med. Chem., 1978, 21, 309-312, použijú sa 2 ml 0,2744M roztoku v dichlórmetáne, 1,18 ekvivalentu) a získa sa 0,074 g zlúčeniny, uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 499 (MH⁺) , retenčný čas 2,68 min.

Príklad 90

Príprava (2S) -1- [4 - (6-f luórbenzo [cŕ] izoxazol-3-yl) piperidín-lyl] -2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813292

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísanom v Príklade 87 z 4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidínu (s použitím 2 ml 0,2744M roztoku v dichlórmetáne, 1,18 ekvivalentu,'

U.S.4,355,037) a získa sa 0,186 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 6) m/e 508 (MH⁺) , retenčný čas 2,50 min.

Príklad 91

Krok J, Schéma II

Príprava (2R)—1-[(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-olu

MDL 813669

114

Zmes 0,82 g (0,003 mol) (R)-3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d] izoxazolu (Príklad 4), 2,64 g (0,012 mol) dihydrochloridu

2-(aminometyl)benzimidazolu (Aldrich Chemical Company), 2,5 g (0,024 mol) trietylamínu a 25 ml absolútneho etanolu sa počas

8,5 hod. zahrieva pri teplote refluxu. Zmes sa ochladí a odparí a hnedý zvyšok sa rozpustí v 80 ml etylacetátu. Premyje sa 2x s 25 ml vody a spojené vodné fázy sa premyjú s 30 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, sušia sa nad síranom sodným, filtrujú sa a odparia sa, pričom sa získa hnedá, pevná látka. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na 10 g silikagélu (patróna SepPak, elúcia postupne s 3% a 5% metanolom v dichlórmetáne) a príslušné frakcie sa odparia a získa sa červenohnedá pevná látka. Táto látka sa ďalej čistí pomocou flash chromatografie na 5 g silikagélu (patróna SepPak, elúcia postupne s 2% a 3% metanolom v dichlórmetáne) a získa sa 0,26 g (výťažok 21%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI) m/e 421 (MH⁺), retenčný čas 4,00 min.

Príklad 92

Príprava 3-( (R) - 4- [2-hydroxy-3- (3-tieno [2,3-d] i zoxazol -3-y 1 fenoxy] propyl}piperazín-l-yl)benzo[d]izoxazol-6-ol

MDL 813670

OH

OH

115

4-(β-metoxybenzo [cŕ] izoxazol-3-yl) piperazín sa pripraví pomalým pridaním 57,2 g (0,823 mol) hydrochloridu hydroxylamínu a 600 ml vody k roztoku 76,9 g (1,92 mol) hydroxidu sodného v 300 ml vody. Potom sa pridá roztok 100 g (0,55 mol) metyl-4-metoxysalicylátu (Aldrich Chemical Company) a 800 ml éteru, zmes s'a mieša cez noc, éter sa odparí, okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, ochladí sa na 0 'C a filtruje sa.

Filtračný koláč sa rekryštalizuje z metanolu a získa sa 78 g 2-hydroxy-p-anizohydroxámovej kyseliny. Roztok 78 g hydroxámovej kyseliny a 500 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 50 ’C, v dusíkovej atmosfére nechá reagovať s roztokom 138,1 g (0,85 mol) karbonyldiimidazolu a 500 ml tetrahydrofuránu, zahrieva sa počas

3.5 hod pri teplote refluxu, reakcia sa zastaví pridaním 1000 ml vody, okyslí sa na pH 3, pridá sa 1000 ml vody a nechá sa cez noc v chladničke. Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa s vodou a rekryštalizuje sa z metanolu a získa sa 54 g 3-hydroxy-6-metoxy-1,2-benzizoxazolu. Zmes 54 g 3-hydroxy-6-metoxy-l,2-benzizoxazolu a 100,3 g POCI3 (d 1,645), ktorá sa mieša, zahrieva ha 95 ’C v dusíkovej atmosfére, ochladí sa na 30 ’C, pridá sa 33 g trietylaminu, zahrieva sa na 140 ’C cez noc, za miešania sa naleje do ladovej vody a filtruje sa. Filtračný koláč sa rozpustí v 2000 ml cyklohexánu, filtruje sa, odparí sa a rekryštalizuje sa z petroléteru a získa sa 33 g 3-chlór-6-metoxy-l,2-benzizoxazolu. Produkt sa nechá reagovať s piperazínom tak, ako je to opísané v U.S. 5,852,022, ktorý tu uvádzame ako odkaz, a získa sa 6-metoxy-3-(1-piperazinyl)-1, 2-benzizox.azol.

Zmes 0,1 mol 6-metoxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizoxazolu a

116.5 ml 62% (hmotnostné) kyseliny bromovodíkovej sa zahrieva v dusíkovej atmosfére 6 hod na 115 ’C. Zmes sa čiastočne odparí za zníženého tlaku (2 až 2,6 .kPa) pri teplote 50 až 60 ‘C, pridá sa 100 ml vody a zmes sa znova odparí. Tento postup sa opakuje dvakrát. Zvyšná ‘heterogénna suspenzia sa nechá reagovať so 150 ml vody, nechá sa počas 0,5 hod stáť pri teplote 5 ’C a pevný zvyšok sa odfiltruje za vákua. Filtračný koláč sa dvakrát

116 premyje studenou vodou a suší sa, pričom sa získa 33,7 g hydrobromidu 6-hydroxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizoxazolu. Surová látka sa rozsuspenduj e v 830 ml vody, zahrieva sa na 95 °C až 97 'C, reaguje s 6,64 g aktívneho uhlia, nechá sa stáť počas 0,25 hod pri teplote 95 ’C až 97 ’C, filtruje sa za vákua cez kremelinu, filtrát sa ochladí na 5 ’C a po 0,5 hod sa' produkt odfiltruje za vákua. Filtračný koláč sa dvakrát premyje studenou vodou a suší sa pri teplote 80 ’C za vysokého vákua počas 4 hod a získa sa 23,5 g (výťažok 79%) hydrobromldu 6-hydroxy-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzizoxazolu. Látka má podlá HPLC (Nucleosil C-18 kolóna, 5 mikrónov, 4,6x25 cm; mobilná fáza: NH₄H₂PO₄ (0,05N):acetonitril, 55:45 objemovo; prietok lml/min, UV detekcia pri 220/240 nm) čistotu 99,8%, MS(EI) 219 (M⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané pre CnHi₃N₃O₂. HBr: 44,02 % C, 4,70 % H, 14,00 % N, 26,62 % Br. Nájdené: 44,01 % C, 4,62 % H, 14,01 % N, 26,44 % Br.

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví za podmienok opísaných v Príklade 11 s použitím hydrobromldu 6-hydroxy-3-(1-piperazinyl) -1, 2-benzizoxazolu a 0,20 g (0,0015 mol) uhličitanu draselného. Z odparenej reakčnej zmesi sa odfiltruje zrazenina, filtrát sa extrahuje, zrazenina sa spojí s organickým extraktom a pokračuje sa podlá postupu opísanom v Príklade 11, pričom sa

I , získa 0,12 g (výťažok 30%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 4) m/e 493 (MH⁺) .

Príklady 93 až 98

Krok J, Schéma II

Zlúčeniny z príkladov 93 až 98 sa pripravia podlá rovnakého postupu pomocou techniky paralelnej syntézy. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 93, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 94 až 98.

117

Príklad 93

Príprava (2R) -1- [ (pyridín-4-yl) metylamino] - 3- [3-tieno [2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy]propán-2-olu

MDL 813674

ml roztoku (R)-3-(3-epoxymetoxyfenyi)tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 4, 0,22 g, 0,0008 mol) v zmesi acetonitril-voda (4:1) sa pridá k 0, 435 g (0,0040 mol·). 4-(aminometyl)pyridinu a mieša sa počas 4 hod pri teplote 70 'C. Zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti a spracuje sa podľa postupu opísaného v Príklade 11. Surový produkt sa čistí pomocou 5 g silikagélovej patróny SepPak za elúcie postupne dichlórmetánom a potom 3% a 5% metanolom v dichlórmetáne. Príslušné frakcie sa spoja, odparia a potom sa opäť čistia na 5 g silikagélovej patróne SepPak za elúcie postupne 2%, 3% a 5% metanolom v dichlórmetáne a získa sa 0,083 g (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 4), m/e 382 (MH⁺) , retenčný čas 3,52 min. .

Príklad 94

Príprava (2R)—1—(1,2,3,4-tetrahydronaftalén-l-ylamino)—3—[3— tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2¹olu

MDL 813675

118

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 93 s použitím 0,004 mol 1,2,3,4-tetrahyóro-l-naftylaminu (Aldrich Chemical Company). Surový produkt sa čistí na 5g silikagélovej patróne SepPak za elúcie postupne zmesou heptán:etylacetát (2:3) a potom etylacetátom. Príslušné frakcie sa spoja, odparia a ďalej sa čistia na 5g silikagélovej patróne SepPak za elúcie postupne zmesou heptán:etylacetát (2:1), heptán:etylacetát (1:2) a potom etylacetátom a získa sa 0,20 g (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 4) m/e 421 (MH⁺) , retenčný čas 4,27 min.

Príklad 95

Príprava (2R) -1- (1,2,3, 4-tetrahydro-(5-karbolín-2-yl) -3- [3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2-olu

MDL 813676

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 93 s použitím 0,0012 mol 1,2,3, 4-tetrahydro-p-karbolínu (Aldrich Chemical Company). Reakčná zmes sa ochladí a zrazenina sa odfiltruje a suší za vákua pri teplote 50 °C a získa sa 0,276 g (výťažok 77%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 4) m/e 446 (MH⁺) , retenčný čas 4,28 min.

Príklad 96

Príprava (2R)-1-(6,7-dimetoxy-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolín-2yl)-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-y1)fenoxy]propán-2-olu

MDL 813677

119

hydroizochinolínu •vodná fáza odloží

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 93 s použitím 0,0012 mol hydrochloridu 6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetraAldrich Chemical Company). Po extrakcii sa Organická fáza sa odparí a surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie postupne zmesou heptán:etylacetát (2:1), heptán:etylacetát ' (1:2), etylacetát a potom etylacetát:metanol (9:1). Príslušné frakcie sa spoja a odparia, pričom sa získa zvyšok. Vodná fáza sa znova extrahuje zmesou dichlórmetán:metanol (9:1) a dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa spoja, sušia a odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie. Spojené produkty sa ďalej čistia na 5 g silikagélu za elúcie postupne s 2% a 5% metanolom v dichlórmetáne. Príslušné frakcie sa spoja, odparia a zvyšok sa čistí pomocou chromatografie na 5 g silikagélu za elúcie postupne zmesou heptán:dichlórmetán (1:1), dichlórmetán, 2% metanol v dichlórmetáne a získa sa 0,046 g (výťažok 12%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 4) m/e 467 (MH⁺) , retenčný čas

4,05 min.

Príklad 97

Príprava (2R)-1-[4-(4-metoxyfenyl)-3-metylpiperazín-l-yl]-3- [3(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]propán-2-olu

MDL 813678

120

Ι·

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 93 s použitím 0,0012 mol racemického 1-(4-metoxyfenyl)-2-metylpiperazínu (Aldrich Chemical Company). Surový produkt sa čistí použitím patróny SepPak, ktorá obsahuje 5 g silikagélu za elúcie postupne zmesou heptán:etylacetát (2:1) a potom heptán:etylacetát (1:1) a etylacetát a získa sa 0,21 g (výťažok 55%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 4) m/e 480 (MH⁺) , retenčný čas 4,18 min.

Príklad 98

Príprava 4-(4-chlórfenyl)-l-{ (R)-2-hydroxy-3-[3-(tieno[2, 3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]propyl}piperidín-4-olu

MDL 813679

Cl

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 93 s použitím 0,0012 mol' 4-(4-chlórfenyl)-4-hydroxypiperidínu (Aldrich Chemical Company). Surový produkt sa čistí pomocou chromatografie na 5 g silikagélu za elúcie postupne zmesou heptán:etylacetát (2:3) a potom etylacetátom a získa sa 0,25 g (výťažok 64%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 4) m/e 485 (MH⁺) , retenčný čas 4,19 min.

Príklad 99

121

Krok J, Schéma II

Príprava (2R)-1-(indán-2-ylamino)-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3yl)fenoxy]propán-2-olu

MDL 814157

HCl

Zmes 0,186 g (0,0011 mol) . hydrochloridu 2-aminoindánu (Aldrich Chemical Company)', 0,15 g (0,00055 mol) (R)-3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 4) 0,265 g (0,00192 mol) uhličitanu draselného a 6 ml etanolu sa cez noc zahrieva na teplotu 80 'C. Reakčná zmes sa odparí v prúde dusíka. Surový produkt sa čistí prevedením do zmesi metanol:etylacetát (10:90) a eluuje sa cez 10 g silikagélovú patrónu SepPak a získa sa 0,139 g (výťažok 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. LC/MS (APCI, podmienky 1) m/e 407 (MH⁺) , retenčný čas 6,58 min.

103 ml volnej bázy sa rozpustí v zmesi etylacetát:metanol a reaguje s éterickým roztokom chlorovodíka dovtedy, kým sa nedosiahne pH reakčnej zmesi 1. Zmes sa nechá miešať 15 min, odparí sa za vákua, zvyšok sa rozpustí v metanole a po kvapkách sa nechá zreagovať s etylacetátom a získa sa biela zrazenina. Zrazenina sa odfiltruje a suší za vákua, pričom sa získa 96,6 mg (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hydrochloridu. LC/MS (APCI, podmienky 3) m/e 407 (MH⁺) , retenčný čas 5,31 min.

Príklad 100

Krok J, Schéma II

122

Príprava (2R)-1-(cyklohexylmetylamino)-3-(3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy)propán-2-olu

MDL 814160

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 99 s použitím 0,0011 mol cyklohexänmetylamínu (Aldrich' Chemical Company) bez uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa odparí v prúde dusíka. Surový produkt sa čistí prevedením do etylacetátu a eluuje sa cez 10 g silikagélovú patrónu SepPak, pričom sa získa 0,128 g (výťažok 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. LC/MS (APCI, podmienky 1) m/e 387 (MH⁺) , retenčný čas 6,59 min.

Príklad 101

Krok J, Schéma II

Príprava (2R)-1-(indán-l-ylamino)-3-(3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3yl)fenoxy)propán-2-olu

MDL 814161

Zlúčenina sa pripraví podlá postupu opísaného v Príklade 99 s použitím 0,0011 mol racemického 1-aminoindánu (Aldrich Chemical Company) bez uhličitanu draselného. Reakčná zmes sa odparí v prúde dusíka. Surový produkt sa čistí prevedením do etylacetátu a eluuje sa cez 10 g silikagélovú patrónu SepPak,

123 pričom sa získa 0,147.g (výťažok 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej látky. LC/MS (APCI, podmienky 1) m/e 407 (MH⁺) , retenčný čas 6,31 min.

Príklad 102

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2S)-1-(4-fluórbenzylamino)-2-metyl-3-(3(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy)propán-2-olu

MDL 814196

Roztok 0,80 g (0,0028 mol) epoxidu z Príkladu 7, 0,52 g (0,0042 mol, 1,5 ekvivalentu) 4-fluórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a 50 ml etanolu sa cez noc zahrieva pri teplote refluxu. Odparí sa za vákua a surový produkt sa čistí pomocou flash chromatografie na silikagéli (elúcia gradientom zmesi 2% až 4% metanolu) a získa sa volná báza z Príkladu 69. Roztok volnej bázy a absolútneho etanolu sa nechá zreagovať s nadbytkom éterického roztoku chlorovodíka, odparí sa do sucha a rekryštalizuje sa z izopropanolu, pričom sa získa 0,34 g (výťažok 27%) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 129 ’C až 132 • i

C', jeden pík podía' chirálnej HPLC' (kolóna Chiracel ' OJ, .elúcia zmesou heptán:etanol (70:30), 0,75 ml/min, detekcia pri 237 nm). Elementárna analýza: vypočítané pre C22H21FN2O3S. HCl: 58,86 % C,

4,94 % H, 6,24 % N. Nájdené: 58,44 % C, 5,27 % H, 5,86 % N.

Príklad 103

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2S)-1-(3,4-dichlórbenzylamino)-2-metyl124

3-(3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy)propán-2-olu

MDL 814197

0,0028 mol epoxidu z Príkladu 7 sa kondenzuje s 0,0042 mol

3,4-dichlórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company), čistená voľná báza (Príklad 74) sa prevedie na hydrochlorid podľa postupu opísanom v Príklade 102 a získa sa 0,66 g (výťažok 47%) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 185 °C až’ 187 ’C, podlá chirálnej HPLC jeden pík (kolóna Chiracel OJ, elúcia zmesou heptán:etanol (70:30), 0,75 ml/min, detekcia pri 237 nm).

Elementárna analýza: vypočítané pre C22H20CI2N2O3S. HCI:

52,87 % C, 4,23 % H, 5,60 % N. Nájdené: 52,88 % C, 4,26 % H, 5,53 % N.

Príklad 104

Krok J, Schéma II

Príprava hydrochloridu (2S) -1- (3,4-dif luórbenzylamino) -2-metyl3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-y1)fenoxy]propán-2-o1u

MDL 814198

HCI

0,0023 mol epoxidu z Príkladu 7 sa kondenzuje s 0,0035 mol.

3,4-difluórbenzylamínu (Aldrich Chemical Company) a čistená voľná báza sa prevedie na hydrochlorid podľa postupu opísaného

125 v Príklade 102 a získa sa 0,44 g (výťažok 40%) zlúčeniny uvedenej v názve s teplotou topenia 177 °C až 179 °C; podlá chirálnej HPLC jeden pík (kolóna Chiracel OJ, elúcia zmesou heptán:etanol (70:30), 0,75 ml/min, detekcia pri 237 nm), MS (Cl, metán m/e 431 (MH⁺) .

Elementárna analýza: vypočítané' pre C22H20FN2O3S. HCI: 56,59 % C, 4,53 % H, 6,00 % N. Nájdené: 56,53 % C, 4,50 % H, 5,95 % N.

Príklad 105

Krok J, Schéma II

Príprava (2R)-1-(adamantán-l-ylamino)-3-(3-(tieno[2,3-d]izoxazol -3-yl ) fenoxy)propán-2-olu

MDL 814310

Zmes 0,166 g (0,0011 mol) 1-a'damantánamínu (Aldrich Chemical Company), 0,15 g (0,00055 mol) (R)-3-(3-epoxymetoxyfenyl)tieno[2,3-d]izoxazolu (Príklad 4) a 6 ml etanolu sa nechá zahrievať cez noc na 80 ’C. Reakčná zmes sa odparí v prúde dusíka. Surový materiál sa čistí prevedením do etylacetátu a eluuje sa cez 10 g silikagélovú patrónu SepPak, pričom sa získa 0,17 g (výťažok 76%) zlúčeniny uvedenej v názve. LC/MS (APCI, podmienky 2), m/e 425 (MH⁺) , retenčný čas 3,33 min.

Príklad 106

Príprava (2R)-1-piperidín-1-y1-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy)propán-2-olu

MDL 814316

126

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísanéHO v Príklade 105 s použitím 105 mg (0,0011 mol) piperidínu (Aldrich Chemical Company). Po odparení sa surový produkt trituruje etyléterom a pevná látka sa odfiltruje. Pevná látka sa suší za vákua, pričom sa získa 0,16 g (výťažok 83%) zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 2) m/e 359 (MH⁺) , retenčný čas 2,12 min.

Príklady 107 až 111

Krok J, Schéma II

Zlúčeniny z príkladov 107 až 111 sa pripravia podlá rovnakého postupu pomocou techniky paralelnej syntézy. Experimentálne podmienky sú opísané podrobne v príklade 107, pričom všetky variácie postupov sú poznamenané priamo pri príkladoch 108 až 111.

Príklad 107

Príprava (2R)-1-(3,4-dihydro-lH-izochinolín-2-yl)-3-[3-(1-metyl1R-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]propán-2-olu

MJL 814911

Roztok 0,0465 g 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (Aldrich Che127 mical Company) v absolútnom etanole (0,200M roztok 1,745 ml, 2,0 ekvivalentu) sa umiestni do reakčnej skúmavky. Do reakčnej skúmavky sa pridajú 3 ml absolútneho etanolu a potom roztok 0,050 g (8) -l-metyl-3- (3-oxiranylmetoxyfenyl) -18-tieno[3,2-c]pyrazolu a absolútneho etanolu (Príklad 8, 0,200M roztok, 0,875 ml).

Reakčná zmes sa pretrepéva v Bohdanovej aparatúre v argónovej atmosfére počas noci do varu. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie na 5 g silikagélovej patróne SepPak za elúcie postupným gradientom zmesou 2% a 5% metanolu v dichlórmetáne a dichlórmetán:metanol:hydroxid amónny (90:9:1). Príslušné frakcie sa spoja a zahustia, pričom sa získa 0,0796 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 3) m/e 420 (MH⁺) , retenčný čas 5,16 min.

Príklad 108

Príprava (28) -1-[3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy3-(4-fenylpiperazín-l-yl)propán-2-olu

MDL 814913

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 107 s použitím 1-fenylpiperazínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,0643 g zlúčeniny zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 3) m/e 449 (MH⁺) , retenčný čas 5,22 min.

Príklad 109

Príprava (28)-1-[3-(l-metyl-18-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy3-(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-l-yl)propán-2-olu

MDL 814914

128

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 107 s použitím 1-(2-pyrimidyl)piperazínu (Acros) a získa sa 0,0501 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 3) m/e 451 (MH⁺) , retenčný čas 5,00 min.

Príklad 110

Príprava (4-fluorfenyl-{1-( 2(£)-hydroxy-3-[3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]-propyl}piperidín-4-yl}metanónu

MDL 814915

F

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 107 s použitím 4-(4-fluórbenzoyl)piperidínu (Maybridge) a získa sa 0,0633 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 3) m/e 494 (MH⁺) , retenčný čas 5,29 min.

Príklad lll

Príprava 1-(1-{2-(£)-hydroxy-3-[3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]-propyl}piperidín-4-yl)1, 3-dihydrobenzimidazo12-ónu

MDL 814916

129

Zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v Príklade 107 zo 4-(2-keto-l-benzimidazolinyl)piperidínu (Aldrich Chemical Company) a získa sa 0,1027 g zlúčeniny uvedenej v názve, LC/MS (APCI, podmienky 3) m/e 504 (MH⁺) , retenčný čas 5,08 min.

Príklad 112

Krok N, Schéma III

Príprava (±) -1 — [ (2V-Benzyl-W-metyl) amino] 3 - [3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-yl)fenoxy]-2-propanolu

Zlúčenina 1, Schéma III

2,83 g (0,025 mol) terc-butoxidu draselného sa po malých dávkach pridá k roztoku 5,5 g (0,025 mol) 3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl-fenolu (Príklad 1; zlúčenina 10, Schéma III) a 50 ml dimetylformamidu a potom sa pridá 1,5 g (0,0085 mol) (±)-W-metyl-W-(fenylmetyl)oxiránmetánamínu (pripraveného podlá postupu opísanom v U.S. patente 3,336, 196; zlúčenina 18, Schéma III). Zmes sa mieša 30 min pri teplote miestnosti, zriedi sa so 100 ml vody a extrahuje sa medzi 500 ml etylacetátu a 500 ml vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát s 300 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia sa za vákua. Zvyšok sa

130 čistí pomocou chromatografie na silikagéli za elúcie zmesou (18:1) dichlórmetán:metanol a príslušné frakcie sa odparia, pričom sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 113

Krok L, Schéma II

Príprava (2R)- (-)-l-benzylamino-2-metyl-3-(3-tieno[2, 3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-olu

Roztok 2,45 g (0,00533 mol) (S)-2-hydroxy-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propylesteru toluén-4-sulfónovej kyseliny (medziprodukt pripravený podľa postupu opísaného v Príklade 6) a 40 ml tetrahydrofuránu sa nechá miešať a reagovať pri teplote 0 'C po kvapkách s roztokom 0,57 g (0,00533 mol) benzylamínu (Aldrich Chemical Company) a 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, odparí sa za vákua a extrahuje sa medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Organická fáza sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparí sa za vákua. Zvyšok sa čistí pomocou flash chromatografie (silikagél, elúcia zmesou (9:1) dichlórmetán:metanol) a získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme voľnej bázy. Maleát sa pripraví podľa postupu opísanom v Príklade 66.

Väzbové testy receptorov

Väzbové afinity zlúčenín k receptoru D₄ sa vyhodnocovali na základe ich schopnosti znižovať väzbu ³H-spiperónu v porovnaní s referenčnou zlúčeninou clozapinom. Účinok testovanej zlúčeniny na zníženie väzby ³H-spiperónu priamo koreloval s jej väzbovou afinitou pre receptor.

131

Príprava receptora D₄

Bunky HEK 298 (bunky humánnych embryonálnych obličiek) sa stabilne transfekovali humánnym receptorom D₄ (subtypu D4.2), pestovali sa v kultivačných nádobách celí factories firmy NUNC počas 5 dňov (75% konfluencia) bez výmeny média a potom sa odstránili pomocou versenu (približne 19 mg buniek na jednu doštičku factory tray). Bunky sa potom odstredili v centrifúge Sorval počas 10 min pri 5000 ot./min. (rpm) (GS³ rotor) a bunkový pelet sa rýchlo zmrazil v kvapalnom dusíku a uložil pri teplote -80 ’C až do okamihu použitia vo väzbovom teste. Keď sa použil v teste, bunky sa ponechali počas 20 min rozmraziť na ľade a potom sa pridalo 10 ml inkubačného pufra (50mM Tris, lmM EDTA, 4mM MgCl₂, 5mM KCI, l,5mM CaCl₂, 120mM NaCI, pH 7,4).

Bunky sa potom pretrepávali (vortex), aby sa rozsuspendoval pelet a homogenizovali sa počas 15 sekúnd pomocou homogenizátora Kinematica, CH-6010 Kriens-LU, s nastavením na stupeň 7. Koncentrácia receptorového proteínu sa určila pomocou BCA testu od firmy Pierce.

Test celkovej väzby spiperónu

Inkubácia sa začala pridaním 100 μΐ (50 pg proteínu) membránového homogenátu roztoku 300 μΐ inkubačného pufra a 100 μΐ (0,25nM konečná koncentrácia) ³H-spiperónu (90 Ci/mmol, Amersham, nariedený vo vialke z borosilikátového skla) na 96 jamkovej polypropylénovej doštičke (s 1 ml jamkami). Doštičky boli vortexované a potom inkubované pri teplote miestnosti počas 90 min. Väzbová reakcia sa zastavila pomocou filtrácie použitím zariadenia Packard Harvester. Vzorky sa vákuovo filtrovali cez doštičky s filtrami zo sklenených vláken (Whatman GF/B), ktoré sa predtým počas 2 hodín inkubovali v 0,3% polyetylénimíne (PEI) v 50mM Tris pufre (pH 7,4). Filtračné doštičky sa potom premyli.

6-krát so 7 ml ľadovo chladeného 50 mM Tris pufra (pH 7,4).

132

Filtračné doštičky sa sušili cez noc a potom sa pridalo 35 μΐ roztoku Microscint-0 (Packard). Filtračné doštičky sa potom uzavreli a scintilačne sa vyhodnotili na počítači Packard Top Count (3 minúty každá jamka).

Test nešpecifickej väzby D₄

Inkubácia sa začala pridaním 100 μΐ (50 μΐ proteínu) membránového homogenátu k roztoku 200 μΐ inkubačného pufra, 100 μΐ ³H-spiperónu (90 Ci/mmol, Amersham, Amersham, nariedený vo vialke z borosilikátového skla na konečnú koncentráciu 0,25 nM) a 100 μΐ (konečná koncentrácia 30 μΜ) čerstvého dopamínu (Research Biochemicals Inc., chránený pred svetlom a rozpustený v inkubačnom pufri) na 96 jamkovej polypropylénovej doštičke (s 1 ml jamkami) . Doštičky sa vortexovali a potom inkubovali pri teplote miestnosti počas 90 min a potom bola väzbová reakcia zastavená pomocou filtrácie. Filtračné doštičky sa potom premyli, scintilácia sa vyhodnotila rovnako ako vo vyššie opísanom teste celkovej väzby, čím sa stanovila velkosť nešpecifickej väzby NSB) .

Výmenný väzbový test

Inkubácia sa začala, na 96 jamkových doštičkách s 1 ml jamkami, pridaním 100 μΐ (50 pg proteínu) membránového homogenátu k roztoku 200 μΐ inkubačného pufra, 100 μΐ ³H-spiperónu (90 Ci/mmol, Amersham, Amersham, nariedený vo vialke z borosilikátového skla na konečnú koncentráciu 0,25 nM) a 100 μΐ testovanej zlúčeniny, ktorá sa pripravila z 1 mM zásobného roztoku testovanej zlúčeniny rozpustenej v DMSO a uloženej pri teplote -20 °C v polypropylénových kryogénnych skladovacích fľaštičkách, pokial sa nenariedil v inkubačnom pufri na 96 jamkovej polypropylénove j doštičke. Doštičky sa vortexovali a potom inkubovali pri teplote miestnosti počas 90 min a potom bola väzbová reakcia zastavená pomocou filtrácie. Filtračné doštičky sa potom premy133 li, scintilácia sa vyhodnotila rovnako ako vo vyššie opísanom teste celkovej väzby, čím sa stanovila velkosť výmennej väzby (displacement binding, B_D) .

Výpočty

Testované zlúčeniny boli na začiatku testované v 1 μΜ a 0,1 μΜ koncentráciách a potom v rozsahu koncentrácií vybranom tak, aby stredná dávka viedla približne k 50% inhibícii väzby ³Hspiperónu. Špecifická väzba v neprítomnosti testovanej zlúčeniny (Bo) bola určená ako rozdiel medzi celkovou väzbou (B_T) a nešpecifickou väzbou (NSB) a podobne špecifická väzba (v prítomnosti testovanej' zlúčeniny)' (B) bola určená ako rozdiel výmennej väzby (B_d) a nešpecifickej väzby (NSB). Hodnota IC50 bola určená z inhibičnej reakčnej závislosti (kriviek)' typu logaritmického nanesenia % B/B_q v závislosti od koncentrácie testovanej zlúčeniny.

Hodnota Ki bola vypočítaná pomocou transformácie podlá

Chenga a Prustoffa:

Ki = IC₅₀/ (1 + [L] /K_D) , kde [L] je koncentrácia ³H-spiperónu použitá v teste a K_D je disociačná konštanta ³H-spiperónu stanovená nezávisle v rovnakých väzbových podmienkach.

MK-801 indukované stereotypy pri myšiach

MK-801 indukovala charakteristické stereotypy, ktoré sa vyznačujú lokomóciou a pádmi, a to spôsobom závislým od dávky. Toto správanie indukované MK-801 môže byť antagonizované pomocou nových neuroleptických prípravkov (neuroleptík). Takýto test môže tiež stanoviť časový priebeh účinkov po podaní liečiva.

Samci myší CD-I alebo C-57 boli jednotlivo umiestnení do aktivitných boxov (vždy 8 myší pre jedno liečivo) a boli ponechaní

134 na aklimatizáciu počas 60 minút. Potom im boli podávané testované zlúčeniny buď i.p., s.c. alebo p.o. 15, 30 alebo 60 minút pred podaním MK-801 (0,2 mg/kg). Myši boli pozorované hlavne z hladiska ich lokomócie a pádov 15 minút po podaní MK-801. V štúdii pretrvávania účinkov boli testované zlúčeniny podávané

i.p., s.c. , alebo p.o. v intervale 30, 60, 120, 180 a 240 minút pred podaním MK-801. Hodnoty ED⁵⁰ a 95% hranica spoľahlivosti boli vypočítané metódou Litchfielda a Wilcoxona.

Nasledujúca tabulka obsahuje informácie o príprave zlúčenín podlá predkladaného vynálezu. -Číslo príkladu (stĺpec 2) sa týka presného alebo analogického postupu, ktorý môže byť použitý na prípravu zlúčeniny uvedeného čísla (stĺpec 1). Symbol „R” znamená konfiguráciu R a symbol „S znamená konfiguráciu S.

Tienoizoxazolyl- a tienopyrazolyl-fenoxypropylderiváty vhodné ako antagonisty D₄

136

of MK801 Stereotypy % Inhib. @ 20 mg/kg (spôsob)			m —. r- .3co —	m _	in — b^.2· co —
< j3 2 CC c v-	CO m		1	I
c-š-2? CZ. 4=:		CO o o	CO CO o o o	b- b- co o o	JľJ —. CO <3i jj Sj H in »«j S ” o ig p 'ja o i ° |
• «7 σι < °5, ra ι	CO	CO	co	co	CO
*r K j£ Z	c? J'	ΖΛ \ z-c <	P z-z <	F Z-Z <	z-z <
V cr k l-	P	p > K	/ % K /xd \ TP V' CO	/ n ( £ V /O \ x y o:	/ n \Ť (>' QĹ
x	o	o	O	o	O
MDL	CO m CM 03	o- os co CM CO	CO CM b- CM co	in CM b- CM T“ CO	tO -f mxS CM <tí COXJ b- 8 o,e CM A CO-S CO j= OO g
Príklad č.	CO U3	C3	CO CO	b- <o	s'| f 3 5
| >ó	-	CM	co	O-	in

137

	25 (·Ρ)			<N S T“
		1
	CO	CO	b-	CO
	CN	o		b-	CO
		CN	o	o	o
	o	O	o	o
	ó	ó	ó	ó	ci
	CO	CO	CO	CO	co
		O	(*3
		/	J-
		,_/	O Z-ľ\	ω	y— >
		fb	O—/		(/ Y_
				\\ 2/	\ / \\
		y=/	/=7	r	/ \ y
	c	/ r\	r\	f	\ w
	Z-X		\ 7 '	Z-X	z-x
	J	z	z-—* í	./	y
			*7
	V	x x 7*			x
	/		/'
	\i	\ X	\X	\ x
	r°	r	r	r°	Vo
	S- x	y x	X x	y x	y χ
	o	o	o	o	o
l^r	b-	CO	OJ	CO
03	CN	CN	CM	m
	b-	CO	OO	CO	CO
	CM	CN	CN	CN	CN
			T“
	CO	CO	CO	CO	CO
	b-	00	o	03	O
	LO	w		1X3	co
	CO	b-	CO	03	o

138

				50	(sc)
00 ο		σι	ΙΟ						Τ—
	C0	04		r-		X—		ΟΌ
ο		ο	Ο		σ		ο		ο
ό		ό	Ó		ό		ô		ο
cn		cn	cn		cn		cn		cn
		«η
		ζ	<*>			Ο		LU
	/ ---- \	0-0	ζ				/
		/	ο					Γϊ~\		ň \
	Ρ	λλ	ο-	-Ο		Ρ		ο	Ll-	P>
	ο	ν=/		Γ				/		<
	\ ζ	/		\				\		\
	ζ-ο	\		\				\		z-z
	/ J	ζ-ζ		2—X /		2-Χ /		ζ-ζ		J
		3			-Μ	/		/ X		x
			X
	?χ ' X		/X			χ^		/χ X		x
	ζ	( ζ		ζ		ζ		ζ		z
	.Ο	\^°		kO		.ο		.ο		<ϋ
	''ο	/ ω	/ *ζ	ο		''ο		''ο		'o
	«*3	/ ί*5		Γ5		η		<Ό
	Ζ	\ ζ		Ζ		ζ		Ζ		z
-	3 tc	>' κ	ζ	<£		0Ĺ	-	3 (C	-	CC
Ο	ο	ο	ο	Ο	ο
cn		04	cn		τΤ		ιη		CO
00		04	04		04		04		04
00		Ο	ο		Ο		ο		Ο
CN		σ)	cn		cn		cn		cn
Ύ·“		χ—			χ—		τ™
00		00	00		CO		00		00
00		C0	σ>		ο				04
CO		CN	04		cn		cn		cn
		04	cn		η-		ιο		CO
			V

139

140

					75 (sc)
<ο
m
	b-		σι	b-
	N·		b-	in		CM	CO
	o		o	o		V“	T—
	o		ô	ô		o	o
co	CO	co	co	co	CO
Ô		ô	O	a		O	vy
\=z		\=/	\=/		\=/	\
<		c	<			r	\ -J— / °
\ z—x		\ z—x	\ z-x	2	:-x	\ Z-T.	\
7	' *►	/	7	7		7	z-x
·»		* 7					7
	%
f >		/% ' s				%	ty
( x		x	< x	/		/	/
\.o		<ty	\JD	v	x	\x	\ x
		''o	/'o	ty	-o	>—o	>— o
		cn		/		/	/
\ x		, x	\ x	\		<
-' or	f	>' tr	' ' cc	V'	QĹ	Y' Qí	Y' CC
o	o	o	o	o	o
CM	CO		O			U5	CO
CO	co		CO	in		in	in
O	o		O	o		o	o
CO	CO		cn	CO		CO	co
7“
CO	00		00	CO		00	oo
CO	Ol		o			CM	CO
n	CO		T			T	Tf
CM	CO		Ό	W		CO	b-
CM	CM		CM	CM		CM	CM

141

142

b-	O	m
m	CN	o
o	O	o
d	O	d
cn	CO	CC
rO
Z
0-0 /-V	r\
o	P	P
\=S	/	/ \
n	o	O /'
{ )	z-/	z-s
	-/	J
f	s
'J
/	/'	/'
\X
	Vo	Vo
V x	\- x	\- *
0	O	o
CO	b-	CO
CO	CO	CO
o	O	o
CO	n	CO
V“	r·
CO	CO	co
CO	05	o
T	N*	m
CN	cn	rr
CO	CO	cn

143

144

		CM	''T		T
		CO			co
<ο	m
CM	N-			r»-
Ο	T-			O“
ó	o			o
CO	M	T	o·	'T	Ό
77		O	<7	<7	/==\
v	\=/ \	p	P	V—ω
/	/ \—/	<	<	<	< T7
\	\	\	\	\	Z—/
z-x	z-x	z-x	z-x	z-x	J
7	7	7^	<	<	s
			>		s fl
f'	/'	/'	/'	P	/'
v		\T2	\ x	\ x	\ x
>—o	Y-o	>—O	P-o	p o	Y- o
/ \	/	/	/	/	/
	<	(	<	<	<
\ -č*			\	\
Y' 1 CĹ	Y' cr	Y' tr	Y' (Z	Y' £T	Y' tr
o	o	o	o	O	o
CO	r-	r-	co	03	CM
o		CM	CM	CM	IO
T“		T—	*Γ·
CO	CO	CO	CO	CO	CO
		T*	r*
co	CO	CO	CO	CO	CO
m	CO	T	IO	CO
m	CM	CM	CM	CM	CO
05	O	T“	CM	CO	Ό-
CO	-T	M	’T	-<r	T

145

	CD r-		r- to
0800		0Ό55
τΐ·	'T
P /—2 ° C_) x	01 v	M cP <	T o F
y &	v	Es y oĺ	y oĺ
o	o	o	o
813153	813154	813157	813158
CM CO	n CO	’T co	LO CO
45	co M	h- T	00

146

147

148

m o CN c.			(od) 1 os
05	w		00	CO
o	05		05	05	05
		Ν'
		’C“
		o
		ô
CO	00	CO	CO	CO	co
<n
x				22—Λ
	O		Cľ	o	o
v	Vo	V— co	r	H	H
1 Ή	\ z-x fi x	\ z-x fi	1 H	H 1 t	H 1 -V-· /
/x / %	% 7x	/%, / x	x / *	s	/X / x
( x	( x	( x	< x	( x	< x
		K°	V	γ,ο	K°
K Λθ	K	Λϋ		/*o	/*o
< CO		( CO		< <O
\ x	\ x	\ 1	\ x	\ x	\ -1
3' CO	- CO	<n	' có	- CO	' (n
O	O	O	O	O	o
oo	05	o		CN	CO
r-	r«-	CO	00	00	00
CN	CN	CN	CN	CN	CN
co	CO	CO	cn	CO	CO
T·™	v··			X»
00	CO	oo	00	00	00
o		CN	CO	o-	in
00	CO	00	00	00	oo
o		CN	CO		in
(O	CO	(O	CO	co	co

149

ο		05			05
σ>		T“			04			ττ		g
ο		ο			Ο
ό		ο			Ο			ο
05	03	05	03
	ο					«			/oHO
	c		Γ\	ο /		Γ\	)/		r
			( >	ο			ζ		\	/ °
	ζ-ο /		ζ-/	cn ζ					ζ- /
	*		ζ			ζ			*
	/ >		/¼ ’ s						s f\ f *
	ζ		ζ			χ			x
I '	ν°		<°			χ°			x°
	.1		cn ζ k *			ζ			' I.
	ω		ω			03				ω
Ο	Ο	Ο	Ο
->3-		οο			05
03		00			00			05
04		04			04			CN
03		03			05			03
		7™			τ—			Ύ·
C0		C0			οθ			00
<ο		b-			00			ο
00		CO			00			C0
(Ο		ο-			CO			Ο)
«3		(Ο			(Ο			(Ο

150

		r~ >-
0.017	co o o ó		•Ί· O O Ó
cn	CO	rt	rt
O Z—' 4	LL ιΊι o'2?	> ,O x	u_ vX y=z 'z—> y
I x < x K /tj \ 1 - ω	c y &	F5 >' ££	Eä > K
0	o	O	o
813292	τ- Ο m rt co	813302	rt o rt rt cô
06	- .	CM	rt
70	r*-	CM t*·	rt l*»

151

	ο ό	>- m ο ό	CO o o ó	CN O O Ó
	σο	C0	n	cn
	Ô CX / ζ ζ—'	CX y=z Ζ—' <	X o <	U_ CX y=z Z—' y
	c > tr	c >' CĹ	\ x / ° CĹ	x tr
	Ο	0	O	o
	813304	813305	813306	813307
	η-	m	CO	r-
	ττ I*.	m b-	to N-	b- ŕ-

152

	m ~ OJ Q. co
ο	T	o	o
cn	CM	CM	f'-
ο	O	O	o
ó	ó	Ô	o
cn	cn	cn	cn
			1
u.
	Z-y	/r^\	,—t
	2\ /	\ /	/ \
A	Y2	r2	/ Y //
1 w	,—z	/—z	/ \
	/ \	/ \	< 5
	\ J	(J	z—<
í )	z—'	z—z	J
	J	J	x
y
\
		x	x
/'	/'	/'	/'
\I	\z	\z	\x
r°	r	r	r°
v .	v .	\ *	S- a
o	o	o	O
CO	o	o	oj n
o	o	V“·	B
cn	cn	cn	cn
cn	cn	cn	cn
	T“	T“ ’
CO	CO	CO	CO
00	05	o
T—		CM	CM
CO	OJ	O
h-	r*.	CO	oo

153

T m	89	83		92 1
CO	CO	CO	CO	CO
		I
		O
. 1 t		J
	U \		r,—	y i
// \\	w	1	Γ x>	/ \
y=z	Ya	\A	w	zá?
8 <		1 °	(	\ / \
8 \	/	/¾	\	\=/ z-x
f z—x			Z“X
7		( i	7	v
	/		*
*	*7
		'Τ'·7
		x
		x
	CĹ
%		x	* x	*x
			Λ
/	/'	/	/	/
\ x	< -	\ x	\_x	\I
r°	/ °	r	r	5—o
y Ľ		V x	Y .	>' κ
o	o	o	0	0
CO	05	o	’T	in
	CO	>-	r-	h-
CO	CO	CO	co	CO
CO	CO	co	co	CO
v*		T—
CO	co	CO	CO·	CO
CM		CM	CO
CM	05	05	05	05
CM	CO	TT	in	CO
CO	CO	CO	co	CO

154

155

			*r
			m
σι		R ·*» í—'			CO		N-		IO
0.01					o		o o		CM O
í	o ·			ó		ô		Ó
CO	co	co	CO	CO
								LL	Ô Ô
lf								X	\_/
II	t			P	C	,x> 1 H		P	K/
		\ X-X /		x-x /		V		x-x	x-x
		*/s					x	/	J
									x
x					x				x
	K							f *	>x
<			<	x	c	X		HO S	< x \ .o
	l·- c			H- O	p	•o		rt	\ a' /*o
					\.			X	\ x
		qĺ		>' (Z	p-	cz		CO	X (n
o	o	O	o	O
1*-			o				CD		r**
U5		• o	co		CO		05		05
T“		O	Ύ—
Tt	s	5 £ I							'’T
	'3			T				<y—
CO	e		CO		CO		CO		CO
		7}						fl ·	fl ·
cn cn	fl	ω	00		o		CM O		Sô||S
'3	υ	ΊΤ-					x s a
		I
V			CM		CO		tT		in
O)			05		05		05		05

156 m

Oi m

IfJ

OJ

O

OJ

T“ o

co

CO

CO

X- X

CO

DĹ

cr

OJ

T“ 'f cô cn

-'T co τη •n·

OJ

ΤΓ oo

CO

OJ 't •'S' o

co o

>o o

OJ

OJ

157

05	b.
CO	05		05
m	CO	CO
			X
	y			0
Q	O		Qj
	7		G
G	* G		* G
<	< °
Qí	K		> x
Γ5	n
N- CH	N- CH		i 5
T	m		CD
			•r*
TT	ΤΓ		0)
CO	CO		CO
o o	o
	CN		co
	T“		o

ιβ •Η ·Η

Ο Ο '(ti '03 i

Η ·Η 4-1 4-1 οί ω

Pokiaľ nie je v tabuľke uvedené inak, zlúčeniny sa testovali buč vo forme voľnej bázy alebo vo forme soli zodpovedajúcej číslu príkladu opisu ich syntézy.

Claims (138)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I jej farmaceutický prijateľná sol alebo jej stereoizomér, kde

   X je skupina N(CH₃) alebo atóm kyslíka;

   R¹ je hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

   R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

   R³ je skupina (CH₂)_nQ, skupina CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH₃)Q,

   1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina alebo adamantylová skupina, kde

   Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, 1Hpyrazolo[4,3-c]-pyridylová skupina, a

   Q je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, skupina S(O)₂NH₂, trifluórmetylová' skupina alebo kyanoskupina, a

   159 n je 1 alebo 2;

   R⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo

   R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria 1,4-dioxa-8-azospiro[4,5]dekanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-3-karbolinylovú skupinu,

   4,5,6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]-pyridylovú skupinu alebo 8azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(0)fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, 0-fenylovou skupinou alebo skupinou (CH₂)_m ^zz

   Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina alebo fenylová skupina a

   Z skupina, CH(OH)fenylová skupina alebo 0-fenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov ' uhlíka, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)₂NH₂ alebo kyanoskupina, a m je 0 alebo 1; za splnenia podmienky, že pokiaľ R¹ je hydroxylová skupina, R² je atóm vodíka:

   (1) R⁴ je atóm vodíka, a R³ je skupina (CH₂)_nQ, kde n je 1 alebo
2. 2, potom Q nemôže byť indolylová skupina alebo fenylová skupina· alebo

   160 (2) R³ a R⁴ tvoria piperazinylovú skupinu substituovanú skupinou (CH₂)_mZ, kde m je 1, potom Z nemôže byť fenylová skupna.

   2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde

   Q je tienylová skupina alebo pyridylová skupina;

   alebo R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria piperidylovú skupinu.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2£)-2-metyl-l-(3-tieno[2,3-cŕ] izoxazol-3-ylfenoxy) -3- (tienofén-2-ylmetyl) -aminopropán2- ol.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2£) -2-metyl-l-[(pyridín3- ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-y1fenoxy)propán-2ol.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2£)-2-metyl-l-[(pyridín2-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2ol.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2S)-1-(2-tienylmetylamino)-2-metyl-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy]-propán-2-ol.
7. 7. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2S)-1-[4-(3-chlórfenoxy) -1-piperidyl]-2-mety1-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy]propán-2-ol.
8. 8. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2S)-1-[4-(6-fluórbenzo[d]izoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]-2-metyl-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol- 3-yl fenoxy] -propán-2-o1.
9. 9. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (2£)-2-metyl-l-[(pyridín161

   -4-ýlmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2ol.
10. 10. Zlúčenina podlá nároku 2, ktorou je (2R)-1-[4-(6-fluórbenzo [d]izoxazol-3-yl)piperidín-l-yl]-3-(4-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol.
11. 11. Zlúčenina podlá nároku 2, ktorou je (2S)-1-(3-tienylmetyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol.
12. 12. Zlúčenina podlá nároku 2, ktorou je (2S)-2-metyl-l-[(pyri dín-3-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol.
13. 13. Zlúčenina podlá nároku 2, ktorou je (2S)-2-metyl-l-[(pyri dín-2-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol.
14. 14. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je (4-fluórfenyl)-(1—{2(R) hydroxy-3-[3-(1-metyl-1H-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]propyl }piperidín-4-yl)metanón.
15. 15. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorou je 1-(1{2-(R)-hydroxy-3-[3 (1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy]propyl}piperidín-4yl)-l,3-dihydrobenzimidazol-2-ón.
16. 16. Zlúčenina podľa nároku 2, kde

    R¹ je hydroxylová skupina;

    R² je atóm vodíka;

    R³ je skupina (CH₂)_nQ; alebo

    R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ naviazané

    162 tvoria piperidylovú skupinu; a n j e 1.
17. 17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Q je tienylová skupina.
18. 18. Zlúčenina podlá nároku 17, ktorou je (2R)-1-(4-tieno[2,3-d] izoxazol-3-y1fenoxy)-3-[(tiofén-3-ylmetyl)amino]-propán-2-ol.
19. 19. Zlúčenina podľa nároku 17, ktorou je (2R)-1-(4-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)-3-[(tiofén-2-ylmetyl)amino]-propán-2-ol.
20. 20. Zlúčenina podlá nároku 17, ktorou je (2R)-1-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)-3-[(tiofén-2-ylmetyl)amino]-propán-2-ol.
21. 21. Zlúčenina podlá nároku 17, ktorou je (2R)-1-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-y1fenoxy)-3-[(tiofén-3-ylmetyl)amino]-propán-2-ol.
22. 22. Zlúčenina podľa nároku 16, kde Q je pyridylová skupina.
23. 23. Zlúčenina podlá nároku 22, ktorou je (2R)-1-[(pyridín-4-yl) metylamino]-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy]-propán-2-ol.
24. 24. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je (2R)-1-[(pyridin-2-yl metyl)amino]-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
25. 25. Zlúčenina podľa nároku 22, ktorou je (2R)-1-[(pyridín-3-yl metyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
26. 26. Zlúčenina podľa nároku 16, kde R³ a R⁴, spoločne s atómom du sika, ku ktorému sú R³ a R⁴ viazané, tvoria piperidylovú skupinu.
27. 27. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je 4-(4-chlórfenyl)-1

    163 { (R)-2-hydroxy-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yi)fenoxy]propyl}piperidín-4-ól.
28. 28. Zlúčenina podlá nároku 26, ktorou je (2R)-1-[4-(6-fluórbenzo[d] izoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3ylfenoxy)propán-2-ol.
29. 29. Zlúčenina podlá nároku 26, ktorou je (2R)-1-[4-(6-chlórbenzo [d] i zoxazol -3-yl) piperidin-1-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3ylfenoxy)propán-2-ol.
30. 30. Zlúčenina podlá nároku 26, ktorou je (2R)-1-[4-(6-fluórbenzo [d]i zotiazol-3-yl)piperidin-1-yl]-3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3ylfenoxy)propán-2-ol.
31. 31. Zlúčenina podlá nároku 26, ktorou je (2R)-1-(4-benzylpiperidín-l-yl)-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
32. 32. Zlúčenina podľa nároku 26, ktorou je (2R)-1-piperidín-l-yl3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-o1.
33. 33. Zlúčenina podlá nároku 1, kde

    R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R^J a R naviazané, tvoria piperazinylovú skupinu.
34. 34. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (2R)-1-[4-(4-chlórfe· nyl)piperazín-1-yl]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán2-ol.
35. 35. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (2R)-1-[4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán2-ol.

    164
36. 36. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2fl)-1-[4-(2-fluórfe nyl) piperazín-l-yl]- 3- (3-tieno [2,3-d] i zoxazol-3-yl f enoxy) propán2-ol.
37. 37. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2R)-1-[4-(4-fluórfe nyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán2-ol.
38. 38. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2R)-1-[4-(2-chlórfe nyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán2-ol.
39. 39. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2K)-1-[4-(3-c’nlórfe nyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán2-ol.
40. 40. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2R)-1-[4-(4-metoxyfe nyl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán2-ol.
41. 41. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2R)-1-(4-fenylpipera zín-l-yl)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-oi.
42. 42. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je 2-{4-[(R)-2-hydroxy-3 (3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propyl]-piperazín-l-yl}-benzonitril.
43. 43. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2R)-1-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)-3-[4-(2-trifluórmetylfenyl) piperazín-l-yl]propán-2-ol.
44. 44. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2R)-1-[4-(2-metoxyfe nyl)piperazín-l-yl]-3-(4-tieno[2,3-d]izoxazol-3-y1fenoxy)-pro165 pán-2-ol.
45. 45. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je 2-{4-[(£)-2-hydroxy-3 (4-tieno [2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)-propyl]piperazín-l-yl}-benzonitril.
46. 46. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2S)-1-[4-(2-metoxyfe nyl)piperazín-l-yl]-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy) -propán-2-ol.
47. 47. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (2S)-1-[4-(2-kyanofe nyl)-1-piperazinyl]-2-metyl-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy] -propán-2-ol.
48. 48. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (2£)-1-(4-pyrimidín-2 ylpiperazín-l-yl)-3 - (3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán2-ol.
49. 49. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (2£)-1-(4-pyridín-2-yl piperazín-l-yl)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2 ol.
50. 50. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (2£)-1-(4-benzo-[1.3] dioxol-5-ylmetylpiperazín-l-yl)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
51. 51. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (2£)-1-[4-(6-fluór-líí indazol-3-yl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
52. 52. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (2£)-1-[4-(5-metoxy-l/í indazol-3-yl)piperazín-l-yl]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy) -propán-2-ol.

    166
53. 53. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (28)-1-(4-benzo[d]-izo tiazol-3-ylpiperazín-l-yl)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-o 1.
54. 54. Zlúčenina podlá nároku 33, ktorou je (28)-1-[4-(6-fluórben zo[b]tiofén-3-yl)piperazín-l-yl]- 3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
55. 55. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je 3-{ (8)-4-[2-hydroxy-3 (3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl) fenoxy] -propyl]piperazín-l-yl} -benzo [d] izoxazol-6-ol.
56. 56. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (28)-1-[4-(4-metoxyfe nyl)-3-metylpiperazín-l-yl]-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl) fenoxy] -propán]-2-ol.
57. 57. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (28)-1-[3-(l-metyl-18 tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy-3-(4-fenylpiperazín-l-yl)-propán-2-ol.
58. 58. Zlúčenina podľa nároku 33, ktorou je (28)-1-[3-(1-metyl-lH tieno[3,2-c]pyrazol-3-yl)fenoxy-3-(4-pyrimidín-2-ylpiperazín-lyl)-propán-2-o1.
59. 59. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je fenylová skupina.
60. 60. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (28)-1-(4-chlórbenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
61. 61. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (28)-1-[N-benzyl-W-me tyl)amino]-3-(2-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl) fenoxy]-2-propanol.

    167
62. 62. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-(+)-1-benzylamino2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]-propán-2-ol.
63. 63. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2R)-(-)-1-benzylamino2-mety1-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-y1)fenoxy]-propán-2-ol.
64. 64. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2R)-1-(benzylmetylami no)-2-mety1-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol-3-yl) fenoxy]-propán-2-ol.
65. 65. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2R)-1-(4-metoxybenzylamino) -2-mety1-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy]-propán-2ol.
66. 66. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2R)-1-(4-fluórbenzylamino )-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl) fenoxy]-propán-2ol.
67. 67. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2R)-1-(2-fluórbenzylamino) -2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl) fenoxy]-propán-2ol.
68. 68. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2R)-2-metyl-l-(3-tieno [2, 3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)-3-(4-trifluórmetylbenzylamino)propán-2-ol.
69. 69. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2R)-2-metyl-l-[1(R)fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol] -3-ylfenoxy)-propán-2ol.
70. 70. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2R)-2-metyl-l-[1(S)fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.

    168
71. 71. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2R)-1-(2-hydroxy-2-fe nyletylamino)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl-fenoxy)-propán-2ol.
72. 72. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je hydrochlorid (2R)-ben zyl-[2-metoxy-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propyl]-metylamínu.
73. 73. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2R)-benzyl-[2-metoxy 3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propyl]-amin.
74. 74. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(4-fluórbenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
75. 75. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(2-fluórbenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
76. 76. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(3-fluórbenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
77. 77. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(4-chlórbenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
78. 78. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(2-chlórbenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
79. 79. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(3,4-dichlórben zylamino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán169

    2-ol.
80. 80. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2S)-2-metyl-l-[1(R) fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.

    I
81. 81. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2S)-2-metyl-l-[ 1 (S) fenyletylamino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-y1-fenoxy)-propán2-ol.
82. 82. Zlúčenina podlá nároku 59, ktorou je (2S)-2-metyl-l-(4-me tylbenzylamino)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol] -3-ylfenoxy) -propán-2ol.
83. 83. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(4-metoxybenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
84. 84. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(2-metoxybenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.
85. 85. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(benzylmetylami no)-2-metyl-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy]-propán-2-ol.
86. 86. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2S)-1-(3,4-difluórben zylamíno)-2-metyl-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy]-propán2-ol.
87. 87. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (2R)-1-(2-metoxybenzyl amino)-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2ol.

    170
88. 88. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je furanylová skupina.
89. 89. Zlúčenina podľa nároku 88, ktorou je (2R)-1-[(furán-2-yl-metyl)amino]-2-metyl-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-yl-fenoxy)-propán-2-ol.

    I
90. 90. Zlúčenina podľa nároku 88, ktorou je (2R)-1-[(furán-2-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
91. 91. Zlúčenina podlá nároku 88, ktorou je (2R)-1-[(furán-2-yl-metyl)amino]-3-(4-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-yl-fenoxy)-propán-2-o1.
92. 92. Zlúčenina podľa nároku 88, ktorou je (2S)-1-[(furán-2-ylmetyl)amino]-2-mety1-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-yl-fenoxy)-propán_T2-ol.
93. 93. zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je indanylová skupina.
94. 94. Zlúčenina podľa nároku 93, ktorou je (2R)-1-(indán-l-ylamino)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
95. 95. Zlúčenina podľa nároku 93, ktorou je (2R)-1-(indán-2-ylamino)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
96. 96. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je naftylová skupina.
97. 97. Zlúčenina podľa nároku 96, ktorou je (2R)-1-[(naftalén-l-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.
98. 98. Zlúčenina podľa nároku 96, ktorou je (2R)-2-metyľ-l-[(naftalén-l-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2-ol.

    171
99. 99. Zlúčenina pódia nároku 96, ktorou je (2R)-1-[(naftalén-l-ylmetyl)amino]-3-(4-tieno[2,3-d]izoxazol]-3-ylfenoxy)-propán-2-o1.
100. 100. Zlúčenina podlá nároku 96, ktorou je (2S)-2-metyl-l-[(naftalén-1-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d] izoxazol]-3-ylfenoxy)propán-2-ol. ,
101. 101. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ a R⁴ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu.
102. 102. Zlúčenina podlá nároku 101, ktorou je (±)-l-(3,4-dihydrolH-izochinolín-2-yl)-3-[2-(tieno[2,3-d] izoxazol-3-yl)fenoxy]-2propanol.
103. 103. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorou je (2R)-1-(6,7-dimetoxy1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol3-yl)fenoxy]-propán-2-ol.
104. 104. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorou je (2R)-l-(3,4-dihydro-lJí-izochinolín-2-yl) - 3- [2 - (tieno [2,3-d] izoxazol-3-yl) fenoxy] -2propanol.
105. 105. Zlúčenina podľa nároku 101, ktorou je (2R)-l-(3,4-dihydro-ltf-izochinolín-2-yl)-3-[3-(1-metyl-lH-tieno[3,2-c]pyrazol-3yl)fenoxy]-propán-2-ol.
106. 106. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú naviazané, tvoria 1,2,3,4-tetrahydro-pkarbolinylovú skupinu.
107. 107. Zlúčenina podlá nároku 106, ktorou je (2R)-l-(l,2,3,4-tetrahydro-p-karbolín-2-yl)-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)feno172 xy]-propán-2-ol.
108. 108. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R³ a R⁴, spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú naviazané, 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridylovú skupinu.
109. 109. Zlúčenina podľa nároku 108, ktorou je (2R)-1-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy )propán-2-ol.
110. 110. Zlúčenina podlá nároku 108, ktorou je (2R)-1-(6,7-dihydro-4 H-1ieno[3,2-c]pyridín-5-yl)-3-(4-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy) propán-2-ol.
111. 111. Zlúčenina podlá nároku 1, kde R³ a R⁴, spoločne tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú naviazané, 8-azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu.
112. 112. Zlúčenina podľa nároku 111, ktorou je (2R)-1-(3-benzo[d]izoxazol-3-yl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-8-y1-3-(3-tieno[2,3-d]izoxa zol-3-yl f enoxy) propán-2-ol.
113. 113. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je adamantyiová skupina.
114. 114. Zlúčenina podľa nároku 113, ktorou je (2R)-1-(adamantán-1ylamíno)-3-(3-tieno [2,3-d] izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol.
115. 115. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je cyklohexylová skupina.
116. 116. Zlúčenina podľa nároku 115, ktorou je (2R)-1-(cyklohexylmetylamíno)-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol.
117. 117. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Q je benzimidazolylová skúpi173 na .
118. 118. Zlúčenina podlá nároku 117, ktorou je (2R)-1-[(lH-benzimi dazol-2-ylmetyl)amino]-3-(3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-ylfenoxy)propán-2-ol.

     , )
119. 119. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je 1,2,3,4-tetrahydronafty lová skupina.
120. 120. Zlúčenina podľa nároku 119, ktorou je (2R)-1-(1,2,3,4-te trahydronaftalén-l-ylamino)-3-[3-tieno[2,3-d]izoxazol-3-yl)fenoxy] -propán-2-ol.
121. 121. Zlúčenina vzorca kde X je skupina N(CH3) alebo atóm kyslíka; a

     R¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až atómov uhlíka.

     kde X je skupina N(CH3) alebo atóm kyslíka;

     R¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až atómov uhlíka; a

     174

     R² je metylová skupina,' atóm fluóru, p-brómbenzénôvá skupina, pnitrobenzénová skupina alebo p-metylbenzénová skupina.
122. 123. Spôsob antagonizácie účinku dopaminu na D⁴ receptor, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
123. 124. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 v zmesi s inertným nosičom.
124. 125. Kompozícia podľa nároku 124, vyznačujúca sa tým, že menovaným inertným nosičom je farmaceutický nosič.
125. 126. Spôsob liečenia psychóz, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
126. 127. Spôsob liečenia poruchy aktivity a pozornosti/hyperkinetickej poruchy spravánia sa, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
127. 128. Spôsob liečenia obsedantne-kompulzívnej poruchy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
128. 129. Spôsob liečenia zneužívania látok, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
129. 130. Spôsob liečenia závislosti od látok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuj e.
130. 131. Spôsob liečenia Parkinsonovej choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva

     175 zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
131. 132. Spôsob liečenia parkinsonizmu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
132. 133. Spôsob liečenia tardívnej dyskinézie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuj e.
133. 134. Spôsob liečenia Gilles de la Touretteového syndrómu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
134. 135. Spôsob liečenia poruchy správania, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
135. 136. Spôsob liečenia poruchy opozičného vzdoru, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá nároku 1 pacientovi, ktorý takúto liečbu potrebuje.
136. 137. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I (I)

     X je skupina N(CH₃) alebo atóm kyslíka;

     O-CH₂C(R¹)(R²)CH₂-N(R³)(R⁴) jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej stereoizoméru, kde

     176

     R¹ je hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina,, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

     R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

     R³ je skupina (CH₂)_nQ, skupiná CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH₃)Q,

     1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina alebo adamantylová skupina, kde

     Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, 1/í-pyrazolo[4,3-c]-pyridylová skupina; a

     Q je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, skupina S(O)₂NH₂, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, a n je 1 alebo 2;

     R^4, je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo

     R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ naviazané, tvoria 1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]dekanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3, 4-tetrahydro-p-karbolinylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]-pyridylovú skupinu alebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(O)fenylovou

     177 skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, O-fenylOvou skupinou alebo skupinou (CH₂)_mZ,

     Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotieňylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, alebo fenylová skupina a

     Z skupina, CH(OH)fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)₂NH₂,· alebo kyanoskupina, a m je 0 alebo 1;

     vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca II

     X

     N (II) '0 kde X a R² sú definované vo vzorci I;

     so zlúčeninou všeobecného vzorca III

     R /

     (III) kde R³ a R⁴ sú rovnaké, ako to bolo definované pre zlúčeninu vzorca I;

     a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I.
137. 138. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I

     178 jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej stereoizoméru, kde

     X je skupina N(CH3) alebo atóm kyslíka;

     R¹ je hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

     R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

     R³ je skupina (CH₂)_nQ, skupina CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH₃)Q,

     1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina alebo adamantylová skupina, kde

     Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, cyklohexenylová skupina, líí-pyrazolo[4,3-c]-pyridylová skupina; a'

     Q je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, skupina S(O)₂NH₂, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, a n je 1 alebo 2;

     R⁴ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo

     R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ naviaza179 né, tvoria 1, 4-dioxa-8-a'zospiro [4.5] dekanylovú skup’inu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolinylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]-pyridylovú skupinu alebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(0)fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, 0-fenylovou skupinou alebo skupinou (CH2)_mZ,

     Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, alebo fenylová skupina a

     Z skupina, CH(OH)fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová 'skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)2NH₂, alebo kyanoskupina, a ’ m je 0 alebo 1;

     vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca II (II) o

     kde X a R² sú rovnaké ako to bolo definované pre vzorec I;, a R⁵

     180 je metylová skupina, trifluórmetylová skupina, atóm fluóru, p-brómbenzénová skupina, p-nitrobenzénová skupina alebo p-metylbenzénová skupina;

     so zlúčeninou všeobecného vzorca III

     R³

     H — / (III) ^R⁴ kde R³ a R⁴ sú rovnaké, ako to bolo definované pre zlúčeninu vzorca I;

     a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I.
138. 139. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej stereoizoméru, kde

     X je skupina N(CH₃) alebo atóm kyslíka;

     R¹ je hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

     R² je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka;

     R³ je skupina (CH₂)_nQ, skupina CH₂CH(OH)Q, skupina CH(CH₃)Q,

     1,2,3,4-tetrahydronaftylová skupina, indanylová skupina alebo adamantylová skupina, kde

     Q je tienylová skupina, fenylová skupina, furanylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, cyklohexylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenyiová skupina, cyklohexenylová skupina, lŕí-pyrazolo181 [4,3-c]-pyridylová skupina; a

     Q je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá, obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, skupina S(O)2NH₂, trifluórmetylová skupina alebo kyanoskupina, a n je 1 alebo 2;

     R⁴ je' atóm vodíka alebo alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka; alebo

     R³ a R⁴, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R³ a R⁴ naviazané, tvoria 1·, 4-dioxa-8-azôspiro [4.5] dekanylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, piperidylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, azokanylovú skupinu, 1,2,3, 4-tetrahydroizochinolylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-p-karbolinylovú skupinu, 4,5,6,7-tetrahydrotienyl[3,2-c]-pyridylovú skupinu alebo 8-azabicyklo[3.2.1]oktánovú skupinu, každá z týchto skupín môže byť nezávisle mono- alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylovou skupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinou, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, C(0)fenylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, O-fenylovou skupinou alebo skupinou (CH₂)mZ,

     Z je benzizoxazolylová skupina, indazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzotienylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridylová skupina, 1,2-metyléndioxyfenylová skupina, alebo fenylová skupina a

     Z skupina, CH(OH)fenylová skupina alebo O-fenylová skupina sú prípadne substituované jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová

     182 skupina, trifluórmetylová skupina, skupina S(O)₂NH₂, . alebo kyanoskupina, a m je 0 alebo 1;

     vyznačujúci sa tým, že sa kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca II x

     (II) kde X je rovnaké, ako bolo ' definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca. I;

     so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde R², R³ a R⁴ sú rovnaké, ako to bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I;

     a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca I.