TW523411B - Method for preparing an oral formulation containing substituted benzimidazole gastric antisecretory agent - Google Patents

Description

523411 A7 B7 五 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 、發明説明（/ ) "~~ 本發明係關於-種含有經取代苯並味嗤胃酸分泌抑制 =口服用製劑的製法’尤其是—種可將經取代苯並味嗤 月酸分泌抑制劑均勻地分佈在核心上的方法。 經取代苯並❹胃酸分泌抑制劑主要包含歐普抗挫 ⑼卿咖心）、蘭索拉挫（LansQprazQle)、潘托拉挫 (PantopraZQle)及其醫藥可接受之鹽類，其為已知之強 力胃酸分泌抑㈣，它對於人❹Η/κ料三鱗酸酶 (ATPase)酵素系統，具有不可逆的抑制作用，亦即可抑制 胃壁細胞的質子哪筒⑽簡puMp)，因而抑制胃酸的分 泌，對於治療消化性潰瘍有相當的療效，但歐普抗挫在酸 的作用下容易被破壞而被轉變為無活性之成份，此為製劑 化過程中極須克服的問題。 Θ 歐普抗挫在酸性環境中極不安定。在pH4以下，其分 解半衰期（degradation half-life)低於 1〇 分鐘，在 pH7 其分解半衰期為14小時，因此，歐普抗挫不可存在於酸 的環境下，而歐普抗挫之安定性亦會受光線、水氣及有機 溶劑之影響。已有文獻研究報導歐普抗挫在鹼性條件下， 具有可接受的安定性。 根據歐普抗挫之安定性，含有歐普抗挫之口服製劑必 須使其不與胃液接觸，因為胃液中之酸性會使歐普抗挫之 活性減弱。因此，含有歐普抗挫之製劑大都以包覆腸衣膜 處理。目的在阻隔歐普抗挫與胃液之接觸。但是一般腸衣 是由酸性化合物所製成，含有歐普抗挫之製劑，直接以腸 衣包覆時，歐普抗挫由於直接或間接與其接觸而迅速分解 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 ___________—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T # 8Qi_l— ϋ--3 tmmime Bm sen 523411 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 、、、口果使歐普抗挫製劑嚴重變色並隨時間而降低其活性。 我國第76102439號專利申請案（公告147352號）為有 f歐普抗挫為活性成份之口服醫藥製劑，其特徵在於該製 劑係由含有歐普抗挫及鹼性反應化合物，或含有歐普抗挫 驗丨生鹽可以或可不混以驗性反應化合物之核心所構成 ’並在該核心物覆-層或多層包含旋劑賦形劑之鈍性副衣 層，該副衣層含水可溶之賦形劑、鈍性化合物或高分子聚 口物可含亦可不含pH緩衝之鹼性化合物；該層副衣介 於鹼性反應核心及外層之間；此外層即為腸衣。 •我國第76102439號專利申請案（公告147352號）揭示 ’將：普抗挫與鹼性反應化合物混合；或以歐普抗挫鹼性 鹽可單獨使用，亦可與驗性反應化合物混合，#按傳統藥學 私序將粉狀混合物製成不規則之濕粒，再以其他機器進行 球形化，作為含藥之核心。 人我國第剛44876號專利申請案（公告2_3號）為 ^有良好安定性之歐普抗細服圓粒製法，其特徵在於該 製法係將歐普抗挫及部份賦形劑置於含氨水、水、乙醇及 黏合劑所構成之溶液；以遠心分離製粒機造粒模式將此溶 液噴灑於核心，同時自進料漏斗加入球形化材質形成一含 樂圓粒核心。並在該含藥圓粒核心覆一層副衣，該副衣層 為含氨水、水、乙醇及黏合劑所構成之溶液；再將此溶液 «於含藥圓粒核心的同時，自進料漏斗加入球形化材質 作為副衣處理；外層再加以腸衣處理。 我國第84104486號專利申請案（公告286733號）揭示 I紙張家標準(CNS ) A4規格(-----— ----------MWII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 523411 A7 --——__B7 五、發明説明（3) .:用s歐普抗挂與驗性反應化合物所形成之驗性核心， 而疋將區人音抗挫及一部份賦形劑置於含氨的環境中，使歐 普抗挫安定。其次再利用遠心分離製粒機將溶液喷灑於核 心’同時自進料漏斗加入球形化材質使形成一含藥圓粒核 心 〇 在上述之歐普抗挫醫藥製劑之製法中，我國第 76102439號專财請案（公告147352號）之製法係採傳統 之混製核法，將含歐普抗挫之混合物擠壓製粒成不規則之 濕粒，再以其他機器進行球形化，作為含藥之核心，由於 轉移操作多次’既耗時及成本高。帛841〇娜號專 請案(公告289733號)之製法雖不同於前述申請案之製法 可以部機益中完成，避免多次轉移步驟導致藥物分 ，但由於其所使料製法中㈣時加人球形化材質， =仍稍顯麻煩且含藥圓粒核心大小不均一，藥物溶離差 八較大，對於尋求—簡單易操作且具良好均—之製 而言，仍屬複雜。且其為歐普抗挫安定，所用難 :忍受之刺鼻感’且對操作者呼吸系統刺激，亦對環= 上述各f知製程普遍存在―_題 膠囊’其“物為含腸衣膜顆粒，㈣f知方 歐普抗挫顆粒之核心，具有很大之顆粒大小差異性^ 物溶離性變異增大。 使樂 為解決上述之問題，本發明人在此提出_新 主要包括下列步驟··（〇將包括穩定劑、溶劑及、經取； I____ 6 本紙張尺家辟（ — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I - — II I 屋 fi -- I — · n m . ^^411 A7 五、 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 發明説明（4 ) ^ ~ 〜-〜 本並咪唾胃酸分泌抑制劑之溶液或懸浮液，噴 :製之核心’待乾燥後形成含藥物層之核心;、=劑 ;劑：可塑劑、抗黏劑與溶劑配製成組合液，並喷二 = ::得之含藥物層之核心，待乾燥後形成副 :)將腸溶性膜衣劑、可塑劑、抗黏二 It，亚^步驟（b)所製之副包衣層上，在乾Lt 佈：t二。猎由本發明之製法可以將含藥物之層均勾地分 :而包覆在不含藥物之核心，使藥物的溶離有較佳二: 構特ί使—貝番查委M進—步瞭解前述目的及本創作之結 構特被，⑼附以圖式詳細說明如后： (一） 圖式部分·· 弟-圖：係本發明方法所製之含有經取代苯並㈣胃酸分 泌抑制劑之口服用製劑之橫斷面示意圖。 圖：係本發明方法所製之含有經取代苯並味唾胃酸分 泌抑制劑之口服用製劑之部份實施例的溶離率曲 線圖。 圖係本發明方法所製之含有經取代苯並味唾胃酸分 ’必抑制劑之口服用製劑之部份實施例的溶離率曲 線圖。 #圖係、本發明方法所製之含有經取代苯並味唾胃酸分 ’必抑制劑之口服用製劑之部份實施例的溶離率曲 線圖。 (二） 圖號部分： 第 第

----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 523411 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（J ) —一" (1)核心 （2)藥物層 (3)副包衣| (4)腸衣層 請參考第-圖，本發明之方法將配合所製之含有歐普 #服用衣Μ之圓粒製劑加以說明’雖該製劑係以歐普 =進行說明’但本案實不限於歐普抗挫；而圓粒製劑之 杈斷面為-圓形’但本發明製劑之形狀可為任何合適之形 狀，如錠劑、微錠劑⑷nitablet)而不限於此圓粒製劑 Ο 該口服用圓粒製劑包括：一核心（1)，一包覆在核 心（1 )之外的藥物層（2)，一包覆在藥物層（2)之 外的副包衣層（3)及一位在最外部的腸衣層（4)，·此 二f核心（1 )及腸衣層（4 )之間可再包覆-層或多 所制…： （3)。經本發明製法之後， 衣成之3有歐普抗挫口服用製劑可再混合其他賦形劑或 早獨做成藥劑劑量單位$ Μ α , 狀臺β t 列做成顆粒劑、充填在 膠囊或打成鍵。 (a )首先，將安定劑與溶劑配置成溶液或懸浮液， 〃溶劑可為水或醇類、二氯甲烧溶劑或其混合物，其 類較佳為乙醇、丙酮、異丙醇；而安定劑可選自包括以下 2族群：驗金屬及驗土金屬之氫氧化物、鱗酸鹽及有機 酉夂孤之鹼性物質、及有機胺類物質。 接著’將歐普抗挫或其鹽類及抗黏劑，溶於或懸浮於 上述溶液或懸浮液中’必要時可添加黏合劑、可塑劑或其 他稀釋劑，形成含藥物溶液或懸浮液。 —〃 本紙張尺度適财目國^^準（CNS ) Α4規公釐） ---------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百〈)

、1T 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（6 其次，將賦形劑，如微結晶 ，形劑，製成圓粒作為核心(1Γ:=可接 為渥式造粒。所使用之造粒機可為流造t之方式可 驟中，_心較佳具有3至5二==步 微旋劑時’則尚可以直打方式造粒，如使用打錠機：或 錠劑較佳亦具有3-5_之片徑。 ' ’此時 劑可上）由不具藥物活性之賦形劑製備，其中賦形=括::! 一糖、澱粉、甘露醇、㈣ 藻酸鹽、滑石粉 纖維素、丙三醇 脂、三乙酸丙脂 殿粉及寬麻油。 接著將前述之溶液或懸浮液喷至核心（i )上 燥之後形成含有藥物層（2)之核心（丄）。 y曰此外’核心（1)也能夠直接自供應商購得，一般購 y寻之核。為·（）嚴糖顆粒核^;(二）餘及殿粉之 顆粒核心，（二）微結晶纖維素之顆粒核心。此時步驟（ a)可為先提供核心（1)，接著配製含藥物之溶液或懸 浮液，並噴至所提供之核心（1 )。 前述之黏合劑可選自包括以下者之族群··聚乙烯四氫 毗咯酮（PVP)、明膠、羥乙基纖維素（HEC)、羥丙基纖素 (HPC)、羥丙基甲基纖維素（HpMC)、乙烯乙酸鹽（VA)、聚 乙烯醇（PVA)、甲基纖維素（Mc)、乙基纖維素（Ε〇、羥丙 ‘醇殿粉納 一氧化欽 聚乙二醇 鱗酸氫鈣 氯化鈉、氯化鉀、色素、海 硬脂酸、硬脂酸鹽、微纟士曰 、〇 θ白 掉檬酸三乙脂、檸檬酸三丁 磷酸三鈉、硫酸鈣、環糊精 在乾 ----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 523411 A7 B7 五、發明説明（7 ) 基曱基纖維苯二甲酸鹽（HPMCP)、乙酸苯二曱基纖維素 (CAP)、三仙膠（Xanthan gum)、海藻酸、海藻酸鹽、甲基 丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragi t，商名）、共聚之甲 基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯及聚乙烯乙酸苯二甲酸酉旨 (PVAP) 〇 前述之稀釋劑選自諸如：乳糖、殿粉、甘露醇、纟呈γ 基纖維素鈉、甘二醇澱粉鈉、氯化鈉、氯化鉀、色素、海 藻酸鹽、滑石粉、二氧化鈦 纖維素、丙三醇、聚乙二醇 脂、三乙酸丙酯、填酸氫妈 殿粉及萬麻油。 前述之可塑劑可選自如 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 硬脂酸、硬脂酸鹽、微結晶 擰檬酸三乙酯；檸檬酸三丁 磷酸三鈉、硫酸鈣、環糊精 丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸 三乙酯、檸檬酸三丁酯、三乙酸丙酯及蓖麻油。 前述抗黏劑選自諸如：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸、 延胡索硬脂酸鈉（sodium stearyl fumarate)及二十二酸甘 油酯（glyceryl behenate)、高嶺土（Kaolin)、膠體二氧化 石夕（Aerosi 1)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在本步驟中係自喷搶中喷出霧化之含藥溶液或懸浮液 至核心（1 )，包覆之並乾燥之。在乾燥之藥物層（2 ) 中，安定劑比例為0.25〜15%(w/w)，抗黏劑比例為〇 5〜 30%(w/w)，可塑劑比例為〇〜25%(w/w)，黏合劑的比例為 0〜50%(w/w)，以及其餘之歐普抗挫或其醫藥可接受鹽類 (b )將黏合劑、可塑劑、抗黏劑與溶劑配製成組合 A7 B7 五、發明説明（8 ) 液’並喷到步驟（d )所p 4人# ,，、 ,^ 所仵之含樂核心（1 )，乾燥後氷 田，匕衣3 (3)。在本步驟中亦使用喷槍灑佈組合液。 其中黏合劑係相同於步驟（a)所使用者 相同於步驟（a )所用者。 …糸 中&黏_自諸如：滑石粉、硬脂酸、硬脂酸睡、 延胡索硬脂酸納（sod_f丽如）及二十二: 油醋(giyceryl behenate)、高嶺土(Ka〇lin)、膠體 石夕（Aerosi 1)。 其中/合劑遥自諸如：水、乙醇、丙嗣、異丙醇、 甲烧或其混合物。 、 必要時可添加可塑劑或其他稀釋劑至步驟（b )中， 其中可塑劑及其他稀釋劑係同於㈣（a )所用者。 (c)將腸溶性膜衣劑與溶劑配製成懸浮液·並喷至 乂驟（b )所製之含藥核心（丄），迄乾燥後形成腸衣膜 (4) 1製成結構如第一圖所示之含歐普抗挫之口服製 劑。在本步驟中亦使用噴搶進行灑佈。 " 在本步驟中所用之腸衣層為一般所採用之腸溶性膜衣 材料諸如：羥丙基甲基纖維素琥轴酸乙酯（HpMCAS)、羥丙 基曱基纖維素苯二曱酸酯（HPMCp)、乙酸苯二甲基纖維素 (CAP)、聚乙烯醋酸苯二曱酸酯（pvpA)、甲基丙烯酸甲基 丙烯酸酯共聚物（Eudragit，商名）、蟲膠（Shellac)。 此外，在必要時可在本步驟中添加可塑劑、抗黏劑， 其係同於步驟（a )所用者。 在本步驟中所用之溶劑係可相同於步驟（a )( b ) 11 本紙張尺度適用宁國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公董） -- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 523411 A7 B7 五、發明説明（？） 所使用者。 本發明以下實施例做為舉例說明，但本發明之專利保 護範圍並非侷限於此等實施例。 實施例一： 配方組成： (1 )核心：4 5 ◦克 (2 )藥物層： 歐普抗挫 8 0 克 羥丙基纖維素（Η P C ) 1 6克 聚乙二醇（PEG®，6000) 10 克 石粦酸氫二納（Na^HPCh) 1·4克 磷酸三鈉（Na3P0 ! ) 1 · 4克 滑石粉 2 4克 純水 8 0 0毫升 (3)膜衣層： 羥丙基纖維素（Η P C ) 3 2克 聚乙二醇（PEG®，6000) 16 克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 滑石粉 3 2克 純水 6 0 0毫升 (4 )腸衣層 羥丙基曱基纖維素琥珀酸乙酯（Η P M C A S ) 1 1 0 · 4 克 檸檬酸三乙酯 3 0 · 8克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 523411 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 滑石粉 純水 1 製造過程 (1 )先將聚乙二醇1 〇克，羥丙基纖素i 6克配與 8 0 〇毫升的純水配製成水溶液； (2 )將磷酸氫二鈉1 · 4克與磷酸三鈉1 · 4克， 加入前述（1 )項溶液中； (3 )其次，將歐普抗挫8 〇克及滑石粉2 4克加入 前述（2 )項溶液中配製成懸浮液，再將含藥溶液喷到流 動床造粒機内之核心，加以包覆並乾燥之，即可得含藥之 圓粒核心； (4 )再將羥丙基纖維素3 2克、聚乙二醇i 6克、 /月石粉3 2克與6 0 〇毫升純水配製成懸浮液，將此組合 液噴到含藥之圓粒核心作為副包衣處理； (5 )最後將羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯（η ρ μ c A S ) 1 1 〇 · 4克，檸檬酸三乙酯3 〇 · 8克、滑石 粕3 4 · 8克與1，；[ 〇 〇毫升純水配製成懸浮液，將此 組合液喷到前述步驟（4 )之圓粒核心、作為腸衣處理。 實施例二： 配方組成： (1 )核心：4 5 0克 (2 )藥物層： 歐普抗挫 8 經丙基甲基纖維素（HPMC) 12克 3 4 · 8 克 1 0 0毫升 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 ··

(210X297公釐） 523411 A7 B7 五 '發明説明（// 4 0 0 〇 ) 聚乙二醇（P E G ® 磷酸氫二鈉（Na‘2HP〇4) 滑石粉 純水 (3) 膜衣層： 經丙基甲基纖維素（Η P M C ) 聚乙二醇（P E G®，4 0 0 〇 ) 磷酸三鈉（NasPO4) 滑石粉 純水 (4) 腸衣層 羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯（Η P M C A S1 1 Ο 8克 5克2 4克 8 〇 Q毫升 3 2克 1 6克 2·4克 3 2克6 〇 〇毫升 7 ------------— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 檸檬酸三乙酯 滑石粉 純水 製造過程 4克 3 〇克 3 5克 〇 0亳升 -訂· ΙΦ 經 濟 部 中 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (1 )先將聚乙二醇8克，羥丙基甲基纖維素丄 配與8 0 0毫升的純水配製成水溶液； (2)將峨酸氫二鈉7 · 5克，加入前述（1) 液中； 克 項溶 (3 )其次，將歐普抗挫8 0克及滑石粉2 4克力 前述（2 )項溶液中配製成懸浮液，再將含藥溶^ σ入 動床造粒機内之核心，加以包覆並乾燥之，即可得=幻w 藥之 14 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 523411 Μ Β7 五、發明説明（θ ) 圓粒核心； (4 )再將羥丙基甲基纖維素3 2克、聚乙二 克、磷酸三鈉2.4克、滑石粉24克與600毫升純水 配製成懸料，將此組合液噴到含藥之圓粒核心作 衣處理； 〇 (5)最後將羥丙基甲基纖維素琥站酸乙醋（ΗρΜ CAS) 11〇·4克，檸檬酸三乙酯3 〇 · 8克、滑石 粉^ 5克與1，1㈣亳升純水配製成懸浮液，將此組合 液喷到前述步驟（4 )之圓粒核心作為腸衣處理。" 實施例三： 配方組成： (1 )核心：4 2 0克 (2 )藥物層·· 歐普抗挫 ^ 6 〇 克 聚乙烯四氫呲咯酮（PVP Κ 3 〇 ) 12克 聚乙二醇（PEG®， 60〇〇) 8克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 罐酸三鈉（N a 3 P 0 4 ) 滑石粉 純水 (3)膜衣層： 罗里丙基甲基纖維素（HPMC) 聚乙二醇（PEG®, 600 碟酸三鈉（NasPO4) 滑石粉 6 · 5克 2 4克 6 0 0毫升 2 4克 0 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 2克 2· 4克 2 4克 w尺度適用中國國 523411 A7 B7 五、發明説明（/3 純水 (4)腸衣層 經丙基甲基纖維素破珀酸乙酯（Η P M C A S )9 0克 檸檬酸三乙酯 滑石粉 純水 製造過程 (1 )先將聚乙二醇8克，聚乙烯四氫呲口各 配與6 0 0毫升的純水配製成水溶液； (2 )將填酸三納6 · 5克，加入前述（1 )項、、容、夜 中； 2 0克 2 8克 〇 0毫升 酉同1 2克 -------ί ^II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (3 )其次，將歐普抗挫6 0克及滑石粉2 41加 前述（2 )項溶液中配製成懸浮液，再將含藥溶& 動床造粒機内之核心，加以包覆並乾燥之，即可彳寻含_ < 0粒核*g， (4 )再將羥丙基甲基纖維素2 4克、聚乙2 克、磷酸三鈉2 · 4克、滑石粉2 4克與4 5 〇毫升純水 配製成懸浮液，將此組合液喷到含藥之圓粒核心作為副包 衣處理； (5 )最後將羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙s旨彳η ρ μ C A S ) 9 0克，檸檬酸三乙酯2 0克、滑石粉2 8 克與9 0 〇毫升純水配製成懸浮液，將此組合液喷到 前述步驟（4 )之圓粒核心作為腸衣處理。 入 、1Τ ΙΦ. 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 523411 A7 B7 五、發明説明（/々） 實施例四： 將實施例-所製得含藥圓粒核心 硬膠囊裡。 貫施例五： 將實施例二所製得含藥圓粒核心 硬膠囊裡。 實施例六：對照組 市售歐普抗挫膠囊製品。 將實施例⑸、實施例五及實施例六的膠囊製品，依只 美國樂典規範2 4版之溶離試驗方法來做溶離試驗： 採pH變化的方式。 先取用7 5 0 m 1之〇 · 1 N鹽酸溶液倒入溶離槽^ ，加熱至37±〇 · 5。〇用攪拌槳（Paddle )裝置 ’調整轉速在5 〇 rpm，2小時後加入2 5 0 m 1之 0 · 2 N磷酸三鈉溶液，測其溶離率對時間之曲線環 。其結果列於表一及圖二。 充填在明膠製成㈣ 充填在明膠製成以 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\# ,· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 ch Η ρ 在 率 溶 % 時間 (min) Exp. 4 Exp. 5 Exp· 6 (對照） 平均(％) 標差 平均.(％) 標差 平均(％) 標差 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（A5 A7 B7

由上表得知實施例四、實施例五及實施六之膠囊製 經濟部中央檩準局員工消費合作社印製 σ::在12 0分鐘時其溶離率都在1 0 %以下，符合腸衣 製品在0 . 1 Ν鹽酸溶液中不可溶出之規定，而從桿 實施例四及實施五均比實施六小很多，表示 口之樂物比市售歐普抗挫膠囊製品溶出速率均—性較 實施例七： 配方組成： ⑴核心· 澱粉 180克 ---------------IT. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐 ^^411 經濟部^^標準局員工消費合作社印策 A7 ^_ 一•一 發明説明（6) 微結晶纖維素 磷酸氫鈣（CaHP04) 硬脂酸鎂 ⑵藥物層： 歐普抗挫（omeprazo 1 e ) 聚乙烯四氫吡咯酮（PVP k30) 聚乙二醇（PEG ® 6000 ) 磷酸三鈉（Na3P04) 滑石粉（talc) 純水 ⑶副包衣層： 羥丙基甲基纖維素（HPMC) 聚乙二醇（PEG ® 6000 ) 磷酸三鈉（Na3P04 ) 滑石粉（talc) 純水 ⑷腸衣層： 甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit ⑰ L30D) 擰檬酸三乙酯（triethyl citrate) 滑石粉（talc ) 純水 製造過程 (1 )將澱粉180克、微結晶纖維素 19 5 克克克 克 8 克克克克 600毫升 24克 12克 2.4克 24克 450毫升 100克 20克 48克 500毫升 220克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） W3411 A7 五、 發明説明（/7 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 與破酸氫鈣60克與硬脂酸鎂5克混合均勻後， 以打錠機壓製成片徑3mm之錠劑作為核心； (2 )將聚乙二醇8克、聚乙烯四氫p比p各酉同 12克配與6 〇 〇宅升的純水配製成水溶液； (3 )將鱗酸三納6. 5克，加入（2 )所製 之溶液中； (4 )其次將歐普抗挫60克及滑石粉24克 加入所製之溶液中配製成懸浮液，再將含藥溶液 喷到流動床造粒機内之核心，加以包覆並乾燥之 ’即可得含藥之圓粒核心； (5 )再將羥丙基甲基纖維素24克、聚乙 二醇12克、磷酸三鈉2.4克、滑石粉24克與 450毫升純水配製成懸浮液，將此組合液噴到含 藥之核心作為副包衣處理； (6)最後將甲基丙烯酸甲基丙稀酸商旨共聚 物1〇〇克、檸檬酸三乙酯2〇克、滑石粉48克與 5〇〇毫升純水配製成懸浮液，將此組合液噴到前 述之核心作為腸衣處理。 實施例八： 配方組成： ⑴核心：無水乳糖 90克殺粉 微結晶纖維素 、 18〇克 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) M規格（210><297公籍） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ► 11 523411 A7 B7 五、發明説明（) 碟酸氣4弓（CaHP04 ) 50克 純水 100毫升 硬脂酸鐫 5克 ⑵藥物層： 歐普抗挫（omeprazole ) 80克 聚乙烯四氫吡咯酮（PVP k30 ) 12克 聚乙二醇（PEG⑰6000 ) 8克 磷酸三鈉（Na3P04) 4.5克 滑石粉（talc) 24克 純水 600毫升 ⑶副包衣層： 羥丙基甲基纖維素（HPMC ) 24克 聚乙二醇（PEG⑫6000 ) 12克 磷酸三鈉（Na3P04) 2· 4克 滑石粉（talc ) 24克 純水 450毫升 ⑷腸衣層： 甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物 1〇〇克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (Eudragit ® L30D) 擰檬酸三乙酯（triethyl citrate ) 20克 滑石粉（talc ) 48克 純水 500毫升 製造過程 (1 )先將無水乳糖90克、澱粉120克、

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

、發明説明（/? 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^結晶纖維素180克與磷酸氫鈣50克加入loo 毛升迨粒後與硬脂酸鎂5克混合均勻後以打錠機 器壓製成錠劑； (2 )將聚乙二醇8克、聚乙烯四氫p比略酉同 12克配與600毫升的純水配製成水溶液； (3 )將磷酸三鈉4· 5克，加入所製之溶液 中； (4 )其次將歐普抗挫（〇mepraz〇ie )训克 及滑石粉24克加入前述所製之溶液中配製成懸 子液’再將含藥溶液噴到流動床造粒機内之錠劑 ，加以包覆並乾燥之，即可得含藥之核心； (5 )再將羥丙基甲基纖維素24克、聚乙 —醇12克、磷酸三鈉2· 4克、滑石粉24克與 450毫升純水配製成懸浮液，將此組合液喷到錠 劑作為副包衣處理； (6 )最後將甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚 物100克、檸檬酸三乙酯2〇克、滑石粉48克與 5 0 0晕升純水配製成懸浮液，將此組合液喷到前 述之核心作為腸衣處理。 實施例九： 配方組成： ⑴核心：450克 ⑵藥物層： 蘭索拉挫（Lansoprazole ) 80 克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） , -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 …411 Α7 Β7 五'發明説明（3) 羥丙基曱基纖維素（HPMC) 聚乙二醇（PEG 6000 ) 磷酸三鈉（Na3P04) 滑石粉（talc) 純水 ⑶副包衣層： 羥丙基甲基纖維素（HPMC) 聚乙二醇（PEG⑫6000 ) 磷酸三鈉（Na3P04) 滑石粉（talc) 純水 ⑷腸衣層： 甲基丙烯酸甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit ® L30D) 擰檬酸三乙酯（triethy 1 citrate) 滑石粉（talc ) 純水 製造過程 8 克克 克 升 克毫 克克 克 24克 450毫升 60克 20克 48克 500毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (1 )先將聚乙二醇8克、羥丙基甲基纖維 素12克配與600毫升的純水配製成水溶液； (2 )將磷酸三鈉6· 5克，加入所製之溶液 中；(3)其次將蘭索拉挫（Lans〇praz〇ie ) 80 克及滑石粉24克加入所製之溶液中配製成懸浮 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（一 ~ 523411 A7 五、發明説明（J2/ 液，再將含藥溶液噴到流動床造粒機内之核心， 加以包覆並乾燥之，即可得含藥·_心； (4)再將羥丙基甲基纖維素24克、聚乙 二醇12克、構酸三鈉2.4克、滑石粉以克盥 =〇毫升純水配製成懸浮液，將此組合液喷到含 ‘之圓粒核心作為副包衣處理； 、 (5 )最後將㈣基甲基纖維輕轴酸乙酿 60克、；f甲棣酸二乙酯2〇克、滑石粉仙克與$⑽ 毫升純水配製成懸浮液，將此組合液噴到前述所 製之圓粒核心作為腸衣處理。 貫施例十： 配方組成： ⑴核心： 無水乳糖 40 20 12 ί 10 澱粉 微結晶纖維素 磷酸氫鈣（CaHP04) 純水 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑵藥物層： 潘托拉挫（Pentroprazole ) 羥丙基甲基纖維素（HPMC) 聚乙二醇（PEG⑫6000 ) 石粦酸三鈉（Na3P04 ) 滑石粉（talc) 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 523411 A7 B7 五、發明説明（以） 純水 600毫升 ⑶副包衣層： 羥丙基曱基纖維素（HPMC) 24克 聚乙二醇（PEG 6000 ) 12克 磷酸三鈉（Na3P04 ) 2· 4克 滑石粉（talc) 24克 純水 450毫升 ⑷腸衣層： 經丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯（HPMCAS 60克 才争檬酸三乙g旨（triethyl citrate) 20克 滑石粉（talc ) 48克 純水 500毫升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製造過程 (1 )先將無水乳糖60克、澱粉180克、 微結晶纖維素120克與磷酸氫鈣6〇克加入1〇〇 毫升造粒後製成核心； (2 )將聚乙二醇9克、經丙基甲基纖維素 18克與600毫升的純水配製成水溶液； (3 )將麟酸三鈉6· 5克，加入所製之溶液 中； (4 )其次將潘托拉挫（pentr〇praz〇ie) 60克及滑石粉24克加入所製溶液中配製成懸浮 液，再將含藥溶液喷到流動床造粒機内之核心， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞) 523411 A7 B7 五、發明説明（23 ) 加以包覆並乾燥之，即可得含藥之圓粒核心； (5 )再將羥丙基曱基纖維素24克、聚乙 二醇12克、磷酸三鈉2· 4克、滑石粉24克與 450宅升純水配製成懸浮液，將此組合液喷到含 藥之核比作為副包衣處理； (6 )隶後將羥丙基甲基纖維素琥珀酸乙酯克、 才争棣酸二乙酯20克、滑石粉48克及5〇〇毫升純水配製成 懸浮液，將此組合液喷到所製之圓粒核c，作&腸衣處理 〇 實施例十一 重複實施例六之過程，但受測之製劑改為實施例七 之小的錠劑及實施例八之錠劑。其結果分別見於第三及四 圖。由第三圖及第四圖得知實施例七之小的旋劑及實施例 八之錠劑製品，在1 2 0分鐘時其溶離率都在丄〇 %以下 ，符合腸衣製品在〇·1N鹽酸溶液中不可溶出之=定。 — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 、11. 1·. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21GX297公

Claims (1)

1. 523411 申‘審專釋:誠圍 第〇八九一〇二七七 修正本申請·· 年

   號專利申請案申請專利範圍再 用制”沾種3有二取代苯亚咪唑胃酸分泌抑制劑之口服 用製劑的製法，其主要包括下列步驟： (〇將包括安定劑、抗黏劑及經取代笨並㈣胃酸 分泌抑制劑之溶液或懸浮液，噴至由賦形劑所製之核心， 待乾餘後形成含藥物層之核心； (b )將安定劑、抗黏劑與溶劑配製成組合液，並噴 至步驟（a)所得之含藥物層之核心，待乾燥後形成含副包 衣層； 訂 (C )將腸溶性膜衣劑與溶劑配製成懸浮液，並喷至 步驟⑹所製之副包衣層上，在乾燥後形成腸衣膜，· 其中經取代苯並咪唑胃酸分泌抑制劑係選自由下列者 所組成之族群：omeprazole 、lansoprazole 及 pantoprazole ; 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其中步驟（b)後，所製成之藥物層中，安定劑比例為 0·25〜15%(w/w)，抗黏劑比例為〇·5〜3〇%(w/w)，及其餘部 份之經取代苯並咪唑胃酸分泌抑制劑或其醫藥可接受之_ 類。 2 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中步驟（a)中 核心係由溼式造粒機所製之圓粒核心。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 、 申請專利範

   /如申請專利範圍第1項之製法，其中步驟(a)中 核Μ係由溼式造粒機所製之錠劑核心。 4如申明專利乾圍第丨項之製法，其中步驟⑷中 核心係由溼式造，粒機所製之小錠劑核心。 5如申5月專利乾圍第1項之製法，其中步驟（a)中 核心係外購之圓粒核心。 6 .如申請專利範圍第1項之製法，其中步驟⑷中 核心係直打方式壓製之錠劑核心。 ,·如平μ專利範圍第丨項之製法，其中步驟（幻中 核心係直打方式壓製之小旋劑（mini碰⑷核心。 、8.如申請專利範圍第7項之製法，其中小錠劑之片 徑為3至5mm。 9·如申請專利範圍第1項之製法，其中在步驟⑷ 中可進-步添加黏合劑、可塑劑或其他稀釋劑至溶劑中。 1 〇 .如申請專利範圍第“員之製法，其中在步驟(b 中可進一步添加黏合劑、可塑劑至溶劑中。 1 1 .如申請專利範圍第β之製法，其中在步驟（C 中可進一步添加可塑劑或抗黏劑至溶劑中。 、12.如中請專利範圍第1項之製法，其中溶劑係可 選自包括下列者之族群：水、乙醇、丙” 甲烷及其混合物。 /、％、二氯 ί--------- -- 2 本紙張尺度適用中國國家標準（d)A4規袼 12ι〇 χ挪公爱 523411

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 申請專利範圍 1 3 ·如申請專利範圍第1或9項之製法，其中黏合 剤可選自包括下列者之族群：聚乙烯四氫卩比咯酮（pVp)、 明膠、羧乙基纖維素（HEC)、羧丙基纖維素（Hpc)、羧丙基 甲基纖維素（HPMC)、乙烯乙酸鹽（vA)、聚乙烯醇（pvA)、 曱基纖維素（MC)、乙基纖維素（EC)、羧丙基甲基纖維苯二 曱酸鹽（HPMCP)、乙酸苯二甲基纖維素（CAp)、三仙膠 (Xanthan gum)、海藻酸、海藻酸鹽、甲基丙烯酸甲基丙 烯酸酯共聚物（Eudragit)、共聚之甲基丙烯酸/甲基丙烯酸 甲酯及聚乙烯乙酸笨二曱酸（PVAP)。 1 4 ·如申請專利範圍第9或1 〇項之製法，其中可 塑劑可選自包括下列者之族群：丙三醇、聚乙二醇、檸檬 酸三乙脂、檸檬酸三丁脂及三乙酸丙脂及蓖麻油。 15·如申請專利範圍第9或1〇項之製法，其中稀 釋劑可選自包括下列者之族群：乳糖、澱粉、甘露醇、羧 曱基纖維素鈉、激粉鋼、氯化納、氯化钟、色素、海藻酸 鹽、滑石粉、二氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鹽、微結晶纖維 素、丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙脂、檸檬酸三丁脂、 三乙酸丙脂、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、環糊精澱粉 及蓖麻油。 1 6 ·如申請專利範圍第1或1 1項之製法，其中抗 黏劑可選自包括下列者之族群：滑石粉、硬脂酸' 硬脂酸 鹽、延胡索硬脂酸鈉（sodium steary 1 fumarate)及二十二 酸甘油酯（glyceryl behenate)、高嶺土（Kaolin)及膠體二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- n n n 1 I 線丨-- 523411

   石粉、二氧化敛 三醇、聚乙二醇 丙脂、磷酸氫鈣 油0 、申請專利範圍 氧化石夕（Aerosil)。 1 7 .如申請專利範圍第1項之製法，其中賦形劑可 選自包括下列者之族群：乳糖、澱粉、甘露醇、鼓甲基纖 維素鈉、澱粉鈉、氯化鈉、氯化鉀、色素、海藻酸鹽:滑 硬脂酸、硬脂酸鹽、微結= 檸檬酸三乙脂、檸檬酸三丁脂、三乙酸 賴三飼、硫酸約、環糊精殿粉及荒麻 1 8 .如申請專利範圍第工項之製法，其中安定劑可 選自包括下列者之族群：驗金屬或驗土金屬之氫氧化物或 磷酸鹽或有機酸鹽之鹼性物質及有機胺類物質。 19.如申請專利範圍第丄項之製法，其中經步驟⑹ 之後所製成之經取代苯並咪吐胃酸分泌抑制劑項用製 劑，可裝入膠囊單獨做成藥劑劑量單位之藥品。 Λ0.如申請專利範圍第1項之製法，其中經步驟⑹ 之後所，成之經取代苯並。米唾胃酸分泌抑制劑口服用製劑 與其他藥鮮可接受之賦形劑混合而打成鍵。 2 1 ·如申請專利範圍第1項之製法，其牛 之後所製成之經取代苯並B米 酸 ” …荜劑學可接a ::未月…必抑制劑口服用製劑 η，、 ；子了接叉之賦形劑混合而打成小的錠劑。 、2 2 .如申請專利範圍第1項之製法，其中人右妙敗 代本並咪唑胃酸分泌抑制劑口服用製劑係包括：心：一 本紙張尺錢財關家辟 ^--------- 線丨華 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 523411 8888 ABCD 、申請專利範圍 包覆在核心之外的藥物層，-包覆在藥物層之外的副包衣 1及一位在最外部的腸衣層，其中該經取代苯並咪唑胃酸 刀/必抑制劑係均勻分佈在藥物層而包覆著核心。 / 23如中請專利範圍第丄項之製法，其中在步驟㈦ ^後’重複至少-次噴灑（a)之溶液或懸浮液至所製成之 細衣膜上及/或重複至少一次在⑹中之步驟，使核心及腸 衣層之間可含有至少—層藥物層及至少—層副包衣層。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mi I n I ϋ n i^i 1 ϋ· I —.1 —ϋ tMem n m m I n aaemmm I n a^Ma . 〜---__- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）