TW491700B - Novel compositions with activity against helicobacter - Google Patents

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491700 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（,） : 相關應用的參考資料 本申請案申請專利範圍，其利益在35 u.S.C. § 119(e)， 美國臨時專利案申請No· 60/009,872之下，1996年1月5曰建 檔。 本發明技術領域 本發明關於一種基本上包含含細菌素的羊毛硫胺酸、乳 酸鏈球菌素與甘油單月桂酸酯混合物的、組合物，並利用這 -種組合物來治療螺旋桿菌的細、菌感染。. 本發明的背-景及摘要 許多相關於甘油單月桂酸酯咸乳酸鏈球菌素的抗微生物 活性的科學文獻都有討論到這兩個化合物抗革蘭氏陽性細· 菌的活性及其在沒有螫合劑或其他增效劑的存在下無法抗 革蘭氏陰性細菌。 甘油單月桂紅酉旨（GML) ’也稱做mon〇iaurin，爲甘油的月 桂酸酯。它在化粧品工業中可用來做表面活性劑，防腐劑， 以及加油脂劑（refatting agent)也可少量用做食品防腐劑。 甘油單月桂酸酯已被美國食品管理局認可爲安全的食品 添加劑。聯邦管理章程的第21章，184部分將甘油單酸酯 納入GRAS認可的化合物（一般認爲安全無虞）。2l CFR的第 184.1505節中更進一步敘述甘油單酸酯，（包括甘油單月桂酯 ，符合食品化合物章程的要求2·可在食物中無限制使用而 非如現行的優良操作過程。 _ 甘油單月桂酸酯及其他自然或合成的甘油單酸酯，其含 有飽和或不飽和脂肪酸，具有抗革蘭氏陽性細菌的活性[卡 r ____________ _ 4 · 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS ) A4規格（210X297公着)' ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

491700 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________Β7 五、發明説明（2 ) 巴拉，J.J.，1986。作爲抗癌試劑的膳食性脂類。環境病原 學毒物學癌症學期刊6: 87-113]，但一般認爲不具有抗革 蘭氏陰性細菌的活性。[許立佛特等人，丨992。甘油單月桂 酸酯對細菌生長及毒素產生的影響，抗微生物.Ag•化學治 療期刊 36 : 626-631]。 其他多7L醇的脂肪酸酯，如糖，也被報導具有抗革蘭氏 陽性細菌的抗微生物活性[康力，A J·怎J J.卡巴拉，1973. -多元醇醋類的抗微生物作m微生备..Ag.化學治療·4: 501-506]。 、 在增效劑如螫合劑的存在下」包括甘油單月桂酸酯在内 的某些化合物，已被報導具有抑制某些一般種類革蘭氏陰· 性細菌的活性，如大腸桿菌及其他腸細菌科及緣膿桿菌。 這些細菌在沒有增效劑存在時是不會被這些酯類抑制的3 [ 坪巴沙基，I. & N.卡多，1978·抗革蘭氏陰性細菌之脂肪酸 及其§旨類對抗細菌活性上的合併效應。卡巴拉，j. j.，脂類的 藥學效應論文研討會。美國油脂化學學會，伊利語州香賓 市，1 5-24頁]。同一群作用也發表了甘油單月桂酸醋的殺 細菌活性，其在螫合劑檸檬酸的存在下，培養於水中，可 抗大腸大腸桿菌。 在卡多等人的美國專利案第4,485,02及號中，將甘油單月 桂酸酯與一種或一種以上的抗及生物劑如對羥基苯甲酸的 酯類合併使用’並選擇性地使g]用於清潔、殺菌及保存隱 形眼鏡的有機表面活性劑。卡多等人並沒有發現甘油單月 桂酯酸可用來治療革蘭氏陰性細菌感染或甘油單月桂酉旨酸 r _____ -5- I纸張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29?公釐） ' ^~ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、y 一口 491700 五、發明説明（3 ) 可與含羊毛硫胺酸的細菌素如乳酸鏈球菌素合併使用。 過去尚未有人在沒有增效劑的存在下，使用甘油單月桂 酯酸作爲抗微生物劑以對抗以哺乳動物爲主要寄主的革蘭 氏陰性病原菌。甘油單月桂酸酯爲高度親脂性:極不易^ 方、水由之這個原因，就其抗微生物活性的研究必須在製 藥應用上無法接受的酒精濃度下進行。 、 乳酸鏈球菌素爲具有抗微生物性質❹㈣，可在自& 界由各種不同種的乳鏈Μ產生·，乳酸.鏈㈣素被用來: 馬食物防腐齋]以抑制細菌生i及特定種¥帛&陽性桿菌之 孢子的生長。乳酸鏈球菌素在-牛奶及乳酪中可自然地少量 產生，並7〇全沒有毒性且對人類不會造成敏感。 乳酸鏈球菌素已被美國食品管理局認可爲安全，可直接 添加於食品的成分，如殺菌後的乳酪粉，殺菌處理的乳酪 粉’及含有水果、蔬菜或肉的殺菌或殺菌處理的乳酪粉。 因爲Έ：是多胜肽，任何殘留在食物中的乳酸鏈球菌素殘基 一經過小腸後即很快地被消化。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 雖然過去的經驗告訴我們乳酸鏈球菌素並無法對抗革蘭 氏陰性細菌且只能對抗非常少數的革蘭氏陽性細菌。但現 在已知，含有乳酸鏈球菌素，尤其是與不同非殺菌劑混合 的組合物可對抗不同種的革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌， 且活性頗高。（美國專利案^⑴汐切號：及 5,260,27m)。最近，在螫合劑的存在下，乳酸鏈球菌素的 殺菌活性已知可對抗其他的革蘭-氏陰性細菌，（包括匹洛里 %旋桿菌）（美國專利案5,304,540及5,334,582號）。 --------------- - 6 - 本纸張尺度適财—家鮮（cns"7a4規 491700 A7 B7 4 五、發明説明 一同登1己的美國專利第案4 98〇163 ; 5 135 91〇 ; 5,217,950 ’ 5,260,271 : 5,334,582及 5,304,540號發現包括甘 油酯在内的表面活性劑可提高含羊毛硫胺酸細菌素的殺菌 活性。例如，美國專利案號：5,217,95〇號及 5,260,271號發現甘油-月桂酸酯或單油酸酯（m〇n〇iaurin)與 含羊毛硫胺酸的細菌素如乳酸鏈球菌素混合後可有效地殺 夕匕革蘭氏％性細菌無乳鏈球菌及單核纟田、胞增多性李斯特氏 菌。美國專利案4,980,163號發現甘油-叙酯若與溶葡萄菌素 、含羊毛硫胺1¾:細菌素如乳酸鏈球菌素，及螫合劑Edta混 合’可提南此組合物抗金黃色肩萄球菌及無乳鏈球菌的殺 菌活性。在美國專利案 4,980,163 : 5,135,910 : 5,217,950及. 5,260,271號中並沒有建議乳酸鏈球菌素及甘油酯組合物可 對抗革蘭氏陰性細菌如螺旋桿菌。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 许多腸胃道的病原菌爲革蘭氏陰性細菌，在過去的經驗 中，可以預測甘油單月桂酸酯或表面活性劑本身應無法對 抗14些生物。此類病原菌的實例爲匹洛里螺旋桿菌（在過去 也被稱作匹洛里彎曲桿菌），其爲革蘭氏陰性微量需氧的桿 菌’在胃黏膜上群集。它是一種非常稀有的生物，因爲它 生長在人體胃内不適生長的酸性環境中[海瑞兒等人，1986 ，匹洛里彎曲桿菌及胃炎：與細胞内空隙結合及對黏膜環 境的適應爲在胃上皮細胞群集％重要因子。感染疾病期刊 Idj : 6:)8-663]。其他種的螺旋桿菌會感染不同哺乳動物的 胃。 - 目d，匹洛里螺旋桿菌/已被確認爲與各種腸胃道疾病， 本纸張尺彦谜用中固固宕掩也 干 r - I 、

〇 1N -7- 釐 公 491700 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 如胃炎、潰瘍及某些胃腸道癌症的病原有關，此發現使治 療這些一般疾病的方法有重大的改革[馬沙爾，1988，匹洛 里彎曲桿菌的故事。Scand. J. Gastroenter〇1 146(補充版） :58-66;格立斯，1990。消化性潰瘍的流行病學。目前狀 況及未來展望。Scand. J· Gastroenterol. 25 ·· 13-18 :克拉森 ’等人’ 1993。胃癌與匹洛里螺旋桿菌感染。臨床疾病期 刊46 : 997-999 ;雅馬達等人，1994。匹、洛里螺旋桿菌消化 性潰瘍JAMA 272 : 65-69]。螺旋捍菌也.被認爲可使人易得 冠狀動 脈疾病及中風。 〜 雖然匹洛里螺旋桿菌對某些技微生物敏感，但單一治療 (monotherapies)尚未在臨床上證實其療效。並且，也已有. 對抗二種抗微生物劑，滅滴靈及克雷梭黴素，的菌株的出 現。[波隆等人，1994匹洛里螺旋桿菌結合至血中抗原。美 國科學及醫學期刊，1 U7]，目前，對胃潰瘍較佳的療 法包括以3種不同的抗微生物劑治療，其中有些可能極不 耐受。[瑪沙，1993。匹洛里螺旋桿菌感染的治療策略，北 美腸胃道臨床醫學期刊22 : 183-198]。目前並沒有一個攝 生法可完全有效地殺死匹洛里螺旋桿菌，許多病人由於對 攝生法的低耐受度而無法完成治療。[貝爾等人，1993年。 消減匹洛里螺旋桿菌：歐美洛（〇mepra2r〇le)，幾氨芊青黴素 、及滅滴里合併使用的效能及名種副作用、並與四種其他 的攝生法相比較。醫學期刊，—86 : 743-750]因此，需要力 入新的試劑。可能，這種疾病無法以單一的抗菌劑治療，U 所以可能必需加入新的療法於舊的或新的試劑中，以達到 -8 - ‘紙沒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4見格（2丨0X 297公爱 —ί 4! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、一叮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -9- 491700 A7 -----——… ^^£1 五、發明説明（6 ) 可信賴的，長期的，具有好的耐受性及順從性的消滅法。 我們已發現甘油單月桂酸酯及乳酸鏈球菌素單獨存在時 1其濃度對殺菌效果都不最好的，但合併時卻能夠互相提 高其j螺旋桿菌屬的殺菌活性。雖然乳酸鏈球菌素在沒有 甘油早月桂酸g旨的存在下，需要如螫合劑等的增效劑才能 1效地對抗匹洛里螺旋桿菌/及大部分的其他革蘭氏陰性細 菌，但疋礼酸鏈球菌素及甘油單月桂蓊酯的相互協同效果 -卻不需要有螫合劑或其他增敛的-非殺貧劑的存在。因此， 礼酸鏈球菌素在沒有螫合劑存在下與低濃度甘油單月桂酸 酷的強協同效果以對抗匹洛里屬旋桿菌的現象是很令人 訏的。 … 螺旋桿菌及其他腸胃道細菌是居住在黏膜的環境中，黏 液是一層由黏膜上皮細胞所分泌的黏彈性層，形成一個上 =細胞及其中間環境的保護層。黏液層的成分爲黏蛋白， 疋一個複雜的，雙硫鍵_接的聚磺酸醣蛋白基質。如此 形成一個半液體層，而成爲分子通過的屏障而可達到下面 的上皮細胞。藥學上有效的活性試劑若要通過這—層高产 帶電的聚續酸屏障並不容易；負價的分子會被排斥 分子被吸引且可藉由形成飽和層而可隱藏。因此，在胃^ 道黏膜表皮上的黏液層可能成爲殺菌舯發揮效果的阻礙 \ 在胃内，螺旋桿菌在黏液層荠集，螺旋桿菌在黏液居内 可受到保護，而不會被某些危害它們生存的胃成分所^堂 。爲了消滅胃裡面的匹洛里螺旋桿菌，局部施用抗螺二： 菌劑一定能夠穿透或克服黏液所造成的阻 干 乃一禋治療 本纸張尺度適用中國11家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

491700 第86100235號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） 五、發明説明（7 ) 這種感染的方法可能會藉由以溶黏液劑破壞黏液而使螺旋 桿菌自黏液微環境釋放出來。黏液的破壞將使細胞暴露於 含有抗微生物劑的胃腔成分中，使細菌被局部作用的抗微 生物劑殺死。 已知可破壞黏蛋白的試劑包括分解酶如醣水解酶，如發 表於美國專利案5,328,846號的α-澱粉酶，或蛋白酶，如鏈 黴蛋白酶（奇姆拉等人，美國腸胃學期刊。9〇 : 6〇_63， 1995)，及硫氫化合物，如Ν-烷基半胱胺酸，WR2721&n· 2-¾基丙基甘胺酸（MPG)。本發明包括破壞胃内黏液環境 的方法，及使螺旋桿菌暴露於胃内以使乳酸鏈球菌素及兮 油單月桂綾酯組合發生效用以殺死細菌的方法。 本發明相關一種基本上包括乳酸鏈球菌素及甘油單月桂 酸酯的組合物，其濃度在單獨時並非最佳，但混合時即可 殺死螺旋桿菌屬的革蘭氏陰性細菌及更特別的匹洛里螺旋 桿菌。乳酸鏈球菌素及甘油單月桂酸酯組合物適合讓哺乳 動物内服，且可有效杜絕匹洛里螺旋桿菌的群集，治療各 種由於匹洛里螺旋桿菌群集所引起的感染及其他疾病。本 發明進一步提供杜絕匹洛里螺旋桿菌群集的方法及治療各 種用於匹洛里螺旋桿菌群集所引起的感染及其他疾病的方 法。包括單獨施用新穎的甘油單月桂酸酯_乳酸鏈球菌素組 合物’或與溶黏液劑合併使用。 使用礼鉍鏈球菌素及甘油單月桂酸酯或相似的化合物作 為哺礼動物中抗細菌感染的活性-物質以劑量形式傳遞及耐 艾性的難易的觀點來看，是有其優點的。 (請先閲讀背面之注意事項 I 寫本頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -10-

491700 五、發明説明 本發明之詳細敘述 本發明相關可治療由螺旋桿 並、 請 先 閲 讀 背 ιέ 5 ί 事 項 再 本 頁 菌的革蘭氏陰性細菌所尤八疋匹洛里螺旋桿 。其他可被本發明的治療 ^及万法

Ln , ^ « 夕匕的細囷包括與蟫旋辉茴 相近的細囷屬，如彎曲桿菌。 π疋杆囷 - 卞固 $系旋杯囷的種類句私,/口 丁 於）匹洛里螺旋桿菌（人麵彳.A 、/匕括（仁不限 ^ ^ )欠尼斯螺旋桿菌（狗），艾西諾 田〇旋杯囷，摩里達、侖螺旋桿菌，辛那 里螺旋桿菌，菲尼里蟫於# # 仟囷宁1 羿厂匕里知旋杯词，-尼米丢.内螺旋桿 天^斯螺旋桿菌，比柔月洛尼螺旋桿菌，慕斯達螺旋桿菌 、’（⑼）及非里斯螺旋桿菌（猫）。後兩種的螺旋桿菌常常 被用在螺旋桿菌感染的雪紹及老藏模式。本發明的組合物· 訂 也可用來做爲殺死在口腔群集的匹洛里螺旋桿菌，因此， 也可用馬杜絕細菌群集或治療匹洛里螺旋桿菌在口腔内感 染的方法。 〜 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 礼酸鏈球菌素在30-100微克每毫升或1〇微克每毫升的甘 油單月桂I酯在單獨施用時而不是混合的話，則對匹洛里 螺旋桿菌的存活率並沒有太大的影響。然而，將丨〇微克每 毫升的甘油單月桂酸酯與30-1 〇〇微克每毫升乳酸鏈球菌素 w合後即可快速地使這種生物的存活率降低。存活率降低 的程度與乳酸鏈球菌素與甘油單月桂酸酯混合的濃度成正 比。乳酸鏈球菌素與甘.油單月采酸酯混合後的協同效果， 在過去的經驗裏並不無法預測」因爲，在這種非最佳的濃 度下，.乳酸鏈球菌素本身並不能對抗匹洛里螺旋桿菌。 其他具有和乳酸鏈球菌素相似性質的羊毛硫胺酸也可被 -11 - ‘紙張尺度適用中1¾家標糸（CNS ) Α4規格（210:<297公釐） /uu 、發明説明（ 使用。仍有其他的本發明具體事物關於組合物，使用組合 物的方法’其中包括化學上相似於甘油單月桂酸酯的活性 成分分子可與乳酸鏈球菌素混合使用。這種分子來自甘油（ 或其他多羥化化合物，如糖）及脂肪酸。 為了杜絕匹洛里螺旋桿菌的群集或治療匹洛里螺旋捍菌 感染或其所導致的疾病，甘油單月桂酸酯及乳酸鏈球菌素 可製成分開的組合物，於施用時混合文連續施用，或可製 成單一配成的組合物成分，也用·與其他.藥學上的活性物質 起袍用如鉍鹽，如次檸檬酸鉍或鹼氏水楊酸鉍以治療腸 胃道病變，组合物也可與其他— 試劑一起施用如希美替定， 雷^替定，歐美普羅素，蘭索普羅素，制酸劑，尿素酶抑. 制剡，或其混合物以治療某些由於腸胃道有匹洛里螺旋桿 菌出現的疾病及症狀。預期在這些治療中，一些另外的藥 子4劑可同時或間歇的與甘油單月桂酸酯_乳酸鏈球菌素組 合物把用，施用的模式也可視治療過程的需要而改變。 本發明之一特定的具體事物相關了包括施用含有溶黏液 劑的甘油單月桂酸酯_乳酸鏈球菌素組合物的方法。溶黏液 劑可降低或除去黏液對抗菌劑作用的影響。黏液可能會使 抗菌劑無法達到黏膜上皮細胞上的感染位置。溶黏菌劑可 以各種機制降低黏液的黏性及完整性厂溶黏液的疏氯化合 物如N-中燒基半胱胺酸，青_、ν·(2·鏡基丙基卜甘胺 版^WR2721(sm基]，3·:胺基丙燒的硫嶙酸衍生物） 可還原黏蛋白基質的雙疏鍵，也可藉由水解酵素如酷水解 酵素及蛋白酶（可消化黏蛋白）及核酸酶/來破壞黏液，特別 -12 本紙張尺度適财g g家縣 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 /υυ A7 B7 五、 發明説明（ 10 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 ，合 作 社 印 製 的是’蛋白酶，鏈黴蛋白酶，可用來破壞黏蛋白基質，如 美國專利案4,440,749號及4,485,095號所述，其内容於此作 爲參考資料。 乳酸鏈球菌素及甘油單月桂酸酯局部作用時的效果，個 別地或一起地，可因黏液被還原或被溶黏液劑破壞而加強 。然而，有利於溶黏液劑破壞黏液層的條件通常不利於某 些抗和、旋桿_劑的作用。 特別的是，乳酸鏈球菌素可因-鏈黴蛋·白酶消化而被去活 化’也可在溶黏液劑所需的中性或微鹼性ρίί下與硫氫化合 物反應。另一方面，如果乳酸—鏈球菌素或其他與乳酸鏈球 菌素混合的敏感的殺菌劑，可在適當酸性載體内施用以降 低胃腔内溶黏液劑作用後之pH，硫氫基的活性，及酵素的 活性可在胃内被低pH及胃内胰蛋白酶的重新活化所抑制或 去活化。那些不會被酸或姨蛋白酶去活化或抑制的殺菌劑 及混合物現在可更有效地對抗螺旋桿菌以有效治療螺旋桿 菌感染。的確’細菌微環境的破壞及暴露於酸性p Η下可不 利杰a酸敏感之螺旋桿菌的生存，進一步有利於殺菌劑的 效果。 並且，苛姆拉等人所發現的利用鏈黴蛋白酶需要以鼻胃 官自胃中移去該例中所用的抗生素以防止其產生副作用。 包含使用酸安定殺菌劑的本發《53•具體事物不需要自胃内除 去殺囷劑而是經正常的胃排空增程。此殺菌劑可如甘油-酸 酯的例子經由小腸吸收而除去，-或如乳酸鏈球菌素由胰酵 素破壞。這是非常有利的因爲可省去以鼻胃管除去胃内抗 -13- 本纸浪尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（2K)x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .HI衣

、1T m —^n I 11 I - i 491700 A7 _______B7 五、發明説明（H ) 螺旋桿菌劑的需要，因此過程對某些病人是非常不舒服， 昂貴且無法承受的過程。 溶黏液硫氫化合物在P Η値7.0或以上時可最有效地還原雙 硫鍵。將適當的緩衝液如碳酸氫鹽與硫氫化合物一起施用 可提供胃内中性至鹼性的環境，另外也可以胃酸抑制劑一 起施用。因爲很少有溶黏液酶可在胃内的酸性環境下作用 或存活，在此環境下，他們會易被胃^胰蛋白酶消化，所 -以他們在施用時必需伴隨可提高-胃内ρΗ的試劑。因此，在 以蛋白酶如鏈黴蛋白酶之抗分泌劑治療匹洛里螺旋桿菌時 ’可同時加入拮抗劑或質予幫浦抑制劑以抑制酸的分 泌以使蛋白酶在酸性或微鹼性的環境下運送。另外，伴隨. 泛種治療蛋白酶可在微鹼性的緩衝液，如碳酸氫鹽中運送 、中和θ故。另外’提南p Η的緩衝液或抗分泌劑也可在溶 黏液劑施用前分開施用。 因爲乳酸鏈球菌素爲一含硫氫鍵的多胜肽，爲硫氫化合 物足落黏液劑或蛋酶應在乳酸鏈球菌素-甘油單月桂酸酯組 合物之前或不得同時施用。 經濟部中央標準局W3C工消費合作社印製 在本發明的另一個具體事物中，混合甘油單月桂酸酯-乳 酸鍵球菌素治療及黏多糖劑治療的治療方式可擴大至包括 使用其他殺菌劑的治療。在胃内快速及局部作用以殺死螺 旋桿菌的殺菌劑可預期其較某^含有抗生素的殺菌劑有較 少的則作用。這些抗生素會被系統循環吸收，或進入小腸 内°足些抗生素會對正常的小‘纖毛運動產生不良的影響 而使病原菌趁機在小腸群集。因此，同時施用抗生素的方 ------ -14 - 本纸張尺度適用^^準（、 491700 A7 第8610〇235號專利申請案

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491700 A7 B7 五、發明説明（ 13 請 先 閲 讀 背 面 ί 事 項 再 本 頁 、本實例中’所有的殺菌活性測試在沉下進行3〇分鐘， 2量的參數包括暴露在甘油單月桂酸@旨及/或乳酸鍵球菌 素後細菌的存活率，此存活率以標準稀釋法及平四接種技 術決定其存活數（每毫升菌落形成單位數[CFu/mi])。培養基 :生Ϊ ’及測試條件如下：所有螺旋桿菌的培養在GasPak 4養相中讀I需氧的條件培養。匹洛里螺旋桿菌在姨化 酪蛋白大旦肉湯+ 5%去纖維蛋白的羊血中培養2至4天後， 接種至NYCIII肉湯並在溫和振盈下生長過夜。[nyc勵清 包括，每升：i克可溶殿粉（迪夫可），i5克标蛋白腺^(迪 訂 5了），5士氣化鈉，4克嶙酸氫轉，1克鱗酸氫約，5克葡 萄#，2 5笔升新鮮酵母拙取液（吉可）丨2〇毫升無厂_球蛋白· 之馬血清（喜格瑪）]測試甘油單月桂酸醋及乳酸鍵球菌素活 性的懸浮液爲1〇%蔑糖。存活數在生長於胰化酪蛋白大豆 肉湯-5 %羊血3 - 5天後決定。 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 =>圖1顯示不同濃度的甘油單月桂酸酯與不同濃度的乳酸鏈 球菌素混合後對匹洛里螺旋桿菌ATCC 435〇4菌株存活率的 影響。將細菌的懸浮液等分，並暴露於不同濃度的試劑， 單一或混合。細菌存活率以相對於未培養（零時）的控制组 怒浮液表之。乳酸鏈球菌素本身在3 〇至3〇〇微克/毫升的濃 度時對匹洛里螺旋桿菌的存活率影響很小或沒有影響（存活 δ 10%)甘油單月桂酸g旨在沒有名酸鏈球菌素存在下於1及3 微克每耄升的濃度也對接種菌的存活率沒什麼影響（存活s 10%) °當菌暴露於以上濃度的甘油單月桂酸酯及3〇〇微克 每笔升的乳§1鏈球菌素時，可觀察到培養存活率微微下降 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Η)χ 297公慶 491700 第86100235號專利申請案 中文說明書修正頁(88年7月） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) ，當細菌暴露在1 0微克每毫升的甘油單月桂酸酯，大於 10%的細菌存活。然而，將濃度漸增的乳酸鏈球菌素（3 0， 100或3 00微克每毫升）加入10微克每毫升的甘油單月桂酸酯 時，培養的存活率有明顯的下降，此影響的程度隨乳酸鏈 球菌素的濃度增加而增加。而較高濃度的甘油單月桂酸酉旨 本身（3 0或100微克每毫升）可殺菌細菌懸浮液。 本發明之甘油單月桂酸醋-乳酸鏈球菌素組合物較佳地以 含有效量之活性劑及藥學上可接受之載體的製備形式來口 服施用。含有效量之溶黏液劑之藥學溶黏液製備及藥學上 可接受之載體可在含甘油單月桂酸酯-乳酸鏈球菌素製備之 前施用。、 本發明之組合物也可被製為制酸劑組合物，或與制酸劑 一起施用，其中，舉例來說，其施用會使胃内的pH較施用 前鬲。甘油單月桂酸醋-乳酸鏈球菌素組合物在此狀況下仍 可有效對抗病原菌。 含制酸劑的甘油單月桂酸酯-乳酸鏈球菌素組合物也可在 含有效量之黏多糖及藥學上可接受之載體的藥學黏多糖製 備後施用。 製藥上可接受的載體其形式為固體、半固體或液體稀釋 液。藥學上可接受的載體包括纖維素衍生物，白明膠、乳 糖、澱粉等。製備的形式可為溶液、膠體、或乳膠、粉末 、錠劑、膠囊或膠。 製備的乾燥形式可壓縮為錠齊Γ，並以藥學上不活化的成 分如糖塗覆於其上，也可含有其他的藥學上可接受的取代 -17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 ί 事 項

訂 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /uu 五、發明説明 物如阿拉伯膠7日日將7 ^ ^ 月膠、滑石、或二氧化欽也可以不同$ =料塗復。硬的白明膠膠囊可製備成含有活性劑顆粒及匡 l載把如4糖’甘譜緞粉，玉米;殿粉，纖維素衍生 明膠。 ^ ^ 口服的液體製備可製備爲糖漿的形式或含有甘油單月枯 „鍵球菌組合物加上糖、水及甘油或丙二醇的= 甜1 、要，此種液體製備可含有ί色劑、調味劑、及 甜味刎如糖精及增厚劑如纖維素衍生物:·.。. /劑量的傳送可藉改變簡單的永溶液配方如加 乳化劑、或顆粒以影響勝體懸存液了卜 化劑如卵嶙脂的使用爲形成安定的乳膠的特；：的：乳 的在使劑量可更佳地送至群集的區域。 π ’其目 18- 尽纸ft尺度賴中gg家縣（CNs)成格（：似297公釐

Claims (1)

1. ^86100235號專利申請案 A8 —一----------了 中文申凊專利範圍修正本(9Q年a月）器辦丨i月％曰Θ止

   、種用於杜繞螺旋桿菌屬細菌在哺乳動物胃腸道中群集 或治療由該君羊集所*成之_或其4也疾病纟醫藥組合 物，其包括有效量之GML及有效量之乳酸鍵球菌素。 種用糸杜、纟巴螺旋桿菌屬細菌在哺乳動物口腔内群集或 ’口療中違群集所造成之感染或其他疾病之醫藥組合物， 其包括有效量之GML及有效量之乳酸鏈球菌素。 3.根據申μ專利範圍第丨或第2項之醫藥組合物，其中 勺蜊I為0·1亳克至2〇〇〇耄克，乳酸鏈球菌素的劑量為ο」 毫克至5000毫克。 根據申#專利範圍第3項之醫藥組合物，其中的劑量 為10¾克至1000毫克，乳酸鏈球菌素的劑量為10毫克至 2000毫克。 5·根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中gMl及乳 鉍鏈球菌素係在施用有效量溶黏液劑至哺乳動物之後施 用。 根據申#專利範圍第5項之醫藥組合物，其中溶黏液劑為 硫氫化合物。 7·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中溶黏液劑為 水解酵素。 8·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其中酵素為鏈黴 蛋白酶。 _ 9·根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中溶黏液劑與 可在施用處提高pH至7或7以上的有效量制酸劑或緩衝劑 一起施用。 本紙張尺度糾料(CNS) A4規格(21GX297公董) 六 、申請專利範 園 ΙϊΓΙΠ，5項之醫藥組合物，溶黏液劑係 或7以上有；^制酸劑或緩衝劑，使施用處pH提高至7 4 / Μ上又後才施用。 土絕螺旋桿菌屬細菌在哺乳動物胃腸道中群集 括；^该群集所造成之感染或其他疾病之套組，其包 乳酸鐘:^GML及有效量之乳酸鍵球菌素，其中GML和 12 —鏈球囷素係同時，分開或連續施用。 ▲種用於杜鈀螺旋桿菌屬細菌在哺乳動物口腔内群集或 32:集所造成之感染或其他疾病之套組，其包括 J /σ療的哺乳動物施用有效量之GML·及有效量之 =酸鏈球菌素，其中GML和乳酸鏈、菌素係同時 或連續施用。 I據中請專利範15第11或第12項之套組，其中GML的劑 I為〇.1毫克至2〇〇〇毫克，乳酸鏈球菌素的劑量為〇 5 至5〇〇〇毫克。 ，據申叫專利範圍第丨3項之套組，其中gml的劑量為1 〇 :克至1000毫克，乳酸鏈球菌素的劑量為10毫克至2〇〇〇 毫克。 15.=據中請專利範圍第η項之套組，其中GML和乳酸鏈球 菌素係在施用有效量溶黏液劑至哺乳動物之後施用。 16·根據中請專利範㈣15項之套組，纟中溶黏液劑為 化合物。 Π·根據申請專利範圍第15項之套組，其中溶黏液劑為水解 酵素。 -2-

   8·根據申請專利範圍第17項之套組，其中酵素為鏈黴蛋白 酉每。 19·根據申請專利範圍第1 5項之醫藥組合物，其中溶黏液劑 與可在施用處提高pH至7或7以上的有效量制酸劑或緩衝 劑一起施用。 2〇.根據申請專利範圍第15項之醫藥組合物，其中溶黏液劑 係在先施用有效量制酸劑或緩衝劑，使施用處p Η提高至 7或7以上之後才施用。 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)