JPH08504401A

JPH08504401A - 消化管疾患の治療および特に予防用製剤

Info

Publication number: JPH08504401A
Application number: JP6510549A
Authority: JP
Inventors: デネッケ，ライナー; ゲベルト，イルミンガルト
Original assignee: デネッケ，ライナー; ゲベルト，イルミンガルト
Priority date: 1992-10-29
Filing date: 1993-10-22
Publication date: 1996-05-14
Also published as: AU5174593A; WO1994009806A1; CA2148255A1; EP0666759A1

Abstract

(57)【要約】病原性またはその可能性のある細菌、たとえばHelicobacter pyloriの存在によって発生する消化管疾患の治療および予防のための製剤。この目的のためには、作用部位におけるポリペプチド系抗生物質の濃度が液体1ml当たり少なくとも5μgに達することが必要であり、この濃度は一定の投与量によって達成される。

Description

【発明の詳細な説明】消化管疾患の治療および特に予防用製剤本発明は病原性ないしその可能性のある細菌の存在によって発生する消化管の疾患の治療および特に予防のための製剤に関する。これに関連して、ヒトに対してはHelicobacter pylori菌の病原性がよく知られている。しかしこれ以外にも、元来動物からヒトに移行した（動物原性感染）菌であってHelicobacter pyloriと類似の疾患あるいは傷害を惹き起こすものが、胃Spiri llum菌、Campylobacter類似微生物(CLO)、その他多数存在する。Helicobacter p yloriと同じくウレアーゼ陽性であるProteus vulgarisにも言及すべきであろう。混合感染も極めて頻繁である。 Helicobacter pylori以外のこれら微生物はヒトからヒトへも移行する。このh elicobacter pylori以外の菌による感染は過小評価することができない。これらの菌の大部分はHelicobacter pyloriと同じく生態学的ニッチ、すなわち粘液層で保護された粘膜の表面または内部に生息している。このような菌（たとえばFl exispira rappini）には犬や猫の飼い主が特に感染しやすい。上記の各種細菌による感染症の病像は”Chorinic Alcoholic Gastritis”，Ra jiv Uppal，MD；Syed K．Lateef，MD；mark A．Korsten，MD；Fiorenzo Paronet to，MD；Charles S．Lieber，MD，Archives of Internal Medicine，April 1991 ，Vol．151，p.760-764および”Detection and identification of Helicobacte r pylori by the polymerase chain reaction”，C．Clayton,K．Kleanthous，S ．Tabaqchali，J．Clin．Pathol．1991，44，p.515-516に記述されている。Heli cobacter pyloriと胃癌との関連は”Helicobacter pylori and gastric carcino ma”，R.J.L.F．Loffeld，I．Willems，J.A．Flindrig & Arends，J.W．Histopa htology 1990，17，p.537-541に示されている。上記文献に記載されている疾患に対する従来の治療薬においては、薬効と副作用の関係が好ましいものではない。これら病原菌への感染による、前述のような重大な結果から見て、有効かつ安全な予防法および治療法が必要とされる。上記の疾患に対しては、従来たとえばビスマス塩を主成分とする製剤による治療が行われてきた。しかしビスマス塩のみでは十分な治療効果が得られないことが知られ、抗生物質の複雑な組み合わせ（たとえばアモキシシリンとメトロニダゾール）を補助的に使用する療法が行われている。ビスマス製剤については永年の使用経験によって副作用も十分明らかにされており、主として神経毒性症候群が観察されている。このためかなり以前からビスマス製剤の利益と危険性との関係には疑問が投げかけられている。従来使用されている抗生物質の副作用スペクトルも十分に知られている。このような治療法については、たとえば論文”Diagnostic value of decreasi ng IgG，IgA，and IgM antibody titres after eradication of Helicobacter p ylori”，Timo U．Kosunen，Kari Seppala，Seppo Sarna，Pentti Sipponen，Th e Lancet，Vol.339，11，April 1992，p.893あるいは総説J．Ormand & N．Talle y：”Helicobacter pylori：Controversies and an Approach to Management” ，Mayo Clin．Proc．65:414-426，1990に記述されている。さらに制酸剤、H2ブロッカー、ATPアーゼ阻害剤による従来の対症療法は中空器官の酸による保護作用を失わせるため、通常は胃内細菌または真菌類（糞便内微生物叢）の増殖を招く。制酸に伴って胃腺からのリゾチームの分泌が顕著に減少するが、リゾチームは抗菌作用を持つ身体固有の酵素であって、病原性微生物の抑止に重要な物質である。したがって制酸は種々の胃腸管傷害（たとえば胃癌または類癌腫）の病因の作用を促進する一面がある。現在では制酸療法は倫理的および経済的理由から、特別の場合を除いて用いられなくなり、ランティバイオティックによる予防および治療に代わられた。したがって本発明の目的は、薬効に優れ副作用を示さない上述のような製剤を提供することである。本発明は、製剤中に活性成分として一定量のポリペプチド系抗生物質を含有させ、投与によって作用部分における活性成分濃度が少なくとも５μg/mlに達するようにすることによって、この課題を解決するものである。ランティバイオティック、特にニシン(Nisin)の効抗菌作用は既知であり、食品添加剤としての利用はたとえばヨーロッパ特許A-0 453,972に記載されている。ニシンの抗菌作用については更に米国特許5,043,176に、またニシンの化粧品への応用についてはドイツ特許公開3,938,140に記載されている。冒頭に述べた細菌は慢性胃炎の病原体であり、時間の経過と共に粘膜萎縮・腸上皮化生へ移行し、通例最終的には胃腫瘍に到達する。この腫瘍の発生率は、適時にニシンを予防的に投与することによって著しく減少する。胃に病原性細菌（Gastrospirillum hominis，Helicobacter pyloriなど）が生息することによって、粘膜の抵抗力が減退することがあり、コルチコステロイドおよび非ステロイド系消炎剤（NSAIDS）を定期的に服用している患者にあっては消化性潰瘍が発生する。このような患者に対しても、ニシン等を適時に予防的に投与することにより、発症を著しく減少させることが可能である。これに関連して、アルコール性飲料にニシン様物質を添加し、飲酒者に恐れられている胃穿孔やアルコール性胃炎を防止することも考えられる。世界の人口の約半数がHelicobacter pyloriの保菌者である。適当なスクリーニング法（血漿検査、呼吸試験、PCR）によってリスクグループは容易に判定できる。この場合、ニシン様物質を予防的に使用することは、経済的にも無視できない効果を持つであろう。ニシンは吸収されず、膵臓酵素、特にα−キモトリプシンによって不活性化されるので、その予防的投与には医学的な危険はない。投与は治療目的である菌の根絶が達成されるまで行われるが、以上に論じた細菌は遍在的なものであるため、再感染の可能性は排除できない。治療的観点から見ると、次のような適応症が挙げられる。 −十二指腸潰瘍 −胃の化生を伴う十二指腸潰瘍 −胃潰瘍 −腸の化生を伴う胃傷害 −糜爛 −慢性活性胃炎 −慢性不活性胃炎（萎縮性胃炎など） −化生または異形成を伴う慢性不活性胃炎 −その他の胃炎 −急性胃炎 −十二指腸炎 −非潰瘍性および機能性消化不良 −その他の胃腸疾患 −異形成または化生を伴うバレット食道 −消化管内の異所性胃粘膜（たとえばメッケル憩室における）に起因する疾患さらに下記も適応症として挙げられる。 −消化管に連結している管（たとえばブルンナー腺）への細菌の生息に起因する疾患 −高ガストリン血症、高ペプシン血症などの内分泌異常 −精神障害（欝病など） −メネトリエ病 −タンパク質喪失型肥大性胃疾患、胃リンパ腫などの胃疾患ランティバイオティック、特にニシン様物質は攻撃性の胃内細菌の殺菌に極めて有効である。ニシン様物質はランチオニンまたはメチルランチオニンを含むため胃液に対して抵抗性があり、胃内の典型的条件であるpH１〜２においても最適な作用を示す。ニシン様物質は家畜、役畜、実験動物、動物園の動物にも適用されている。これらの動物にはHelicobacter pyloriと同様な生態学的ニッチに生息する細菌が認められている。 Helicobacter pyloriは通常の条件下ではヒト特有であり、上記の諸動物にはサルを例外として存在しない。これらの螺旋状微生物はまだ十分に研究されておらず、分類にも混乱があり、現在のところ”An Uncultured Gastric Spiral Organism Is a Newly Identifie d Helicobacter in Humans”，Jay V．Solnick，Jani O'Rourke，Adrian Lee，B ruce J．Paster，Floyd E．Dewhirst，Lucy S．Tompkins，TheJournal of Infection Diseases，1993，168，p.379 ff．に述べられたような分類が採用されている。ここに挙げられているのは次のような細菌である。 − Helicobacter felis DS3 − Helicobacter felis CS1 − (Gastrospirillum hominis) 2 − (Gastrospirillum hominis) 1 − Helicobacter pylori − Helicobacter acinonyx − Helicobacter sp．CLO3 − Helicobacter mustelae − Helicobacter fennelliae − Helicobacter muridarum − Helicobacter cinaedi − (Flexispira rappini) − Wolinella succinogenes − Campylobacter fetus ss fetus − Campylobacter largi − Campylobacter coli − Campylobacter jejuni 動物から分離されたCampylobacter-Helicobacter系細菌群はヒトにおいても同様な胃腸傷害を惹き起こし、このことからもニシン投与には経済的意味があると考えられる。またこれら細菌はしばしばヒトに移行し、Helicobacter pyloriと同様の病像を誘発する。これらの菌に対してもニシン様物質は有効と考えられる。最新の知見によれば、クローン病や潰瘍性大腸炎（慢性の末端炎症性腸疾患）の病因も細菌に帰せられる。この場合にもランティバイオティック、特にニシン様物質の投与が考えられる。製剤および投与においては、ニシンの水溶性を利用することができる。水への溶解度はpHに依存し、水100mlに対してpH 2.4では12g、pH 5.6では1g、pH 7.0では0.075gである。すなわちpHが低いところでは溶解度が高い。これに対して、非極性溶媒に対する溶解度は比較的低い。ニシンはポリペプチド系抗生物質の中のランティバイオティックに属し、34個のアミノ酸から成っている。このポリペプチドはLactococcus lactis ssp.のある種の株によって産生される。ランティバイオティックはランチオニンまたはメチルランチオニンを含有するバクテリオシンとも解されるもので、特にスブチリン、ニシン、およびニシン様物質が好適である。ニシンの分子は５つの環系を含むことが特徴的であるが、アミノ酸の数は種々異なっている。分子量は約3500である。また分子量14000までのダイマー、マルチマーその他も知られており、たとえばB．Jarvis，Jeffsoat，Joan & Cheesema n，Bioch．Biophys．Acta，1968，168 (1)，p.153に記述されている。ニシン様物質としてニシンを用いることにより、既知の方法によって有効成分を製造することができる。ニシンの基本的構造およびニシンの製造の可能性は、英国特許844,782およびドイツ特許1,195,434によって知ることができる。また他の製造法がたとえばドイツ特許1,617,580および2,000,818に記述されている。ニシン様物質（抗微生物活性を持つペプチドアナログ）はバイオテクノロジーまたは化学合成によって製造することができる。遺伝子工学、すなわち意図的な変異によって、特に化学的組成の変化、たとえば新しいアミノ酸の導入あるいはアミノ酸またはその他の原子団の置換または脱離によって、天然物よりも優れた変異体を得ることができる。ニシン様物質と粘膜障壁を低める製剤（たとえばリゾチーム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カチオン系洗剤、キレート化剤など）との組み合わせによって薬効が強化される。たとえばリゾチームは共働効果を持つだけでなく、耐性の発生を遅らせる作用があり、ニシンと同じく胃液に対して安定であって、特に透過性付与剤との組み合わせが考えられる。胃腸疾患の回帰あるいは再燃の率が高いことは、本発明者らの研究によれば、 Helicobacter pylori等が胃の上皮細胞内に生存することに起因する。従来の治療手段では、このような細胞内細菌に接近することができない。ニシンはリポソームまたはプロテオリポソームを利用して罹患した細胞に容易に進入することができ、殺菌作用を発揮し、したがって再発の危険が除かれる。製剤は服用を容易にするため、投与量をカプセルに充填した形態とすることが好ましい。一つの実施態様においては、投与量をカプセル内に充填する際に、充填物を粉末状物質として形成することができる。充填物を溶液または分散液（懸濁液または乳濁液）として形成することも同様に可能である。更に別の調製方法として、投与量を錠剤の一定部分に配置することも可能であり、特殊な製剤からの薬物の遅延放出も考えられる。このためには、”Hydrogel s：Swelling，Drug Loading，and Release”，S.W．Kim et al.，Pharmaceutica l Research，9，1992，p.283-290に述べられているようなヒドロゲルやリポソーム、あるいは天然または合成の生体付着性材料が用いられる。これに関連する別の剤型が”Formulations releasing the drug proximal to the Pharmaceutics，48 (1988)，p.51-61に記述されている。胃内領域における薬物放出を可能にするためには、投与量を服用可能な液体に含有させ、経口投与することも考えられる。たとえば溶液あるいは分散液が可能である。経口投与は原則として胃および小腸への投薬に適しており、大腸への投薬には経直腸投与が適している。製剤の成分として、次のような種々の助剤を加えることも可能である。すなわち、保存剤、緩衝剤、賦型剤、味覚調節剤、着色料、結合剤、接着剤、潤滑剤、吸着剤、糊料、希釈剤等である。数十年にわたって食品保存に使用され問題を生じていないことから、酸味飲料（果汁、コーラ飲料など）と混合することによってコンプライアンスの問題を回避することは合目的的であると考えられる。一般に広く用いられている食品（たとえば牛乳）を担体とすることも考えられる。冒頭に述べた細菌を駆除する更に一つの有用な可能性は共生療法である。これはバクテリオシンを産生する生きた細菌、たとえばLactobacillus属を投与する方法で、それ自体では無害であるが、競争的・殺菌的機構によって病原性ないしその可能性のある菌を排除し得るような菌が使用される。この方式が予防的にも利用できることは自明である。胃腸に対して便利な方法は、たとえばニシンを産生するLactococcus菌をヨーグルトに添加することである。このような製剤と添加成分によって多くの患者におけるコンプライアンスの問題を回避し、攻撃性細菌を駆除することができる。このような、または類似の方法により、WHO 1988あるいはH．Cranzによって述べられた一般薬の基準が理想的な形で満足される。この基準はCranz,H．Over-th e-counter drugs：the issues，Drug Safety 5 (Suppl. 1)：p.120-125，1990に記載されている。ここにいう消化管疾患とは、腸、胃、および食道の疾患を意味する。ニシン敏感性試験下記の方法によりHelicobacter pyloriに対するニシンの効果を実験的に試験した。１試験対象株 Helicobacter pylori I，MHH 株、1992.8.10 Helicobacter pylori II，MHH 株、1992.8.17 両株とも冷凍（グリセリン10％添加）または搬送培地（Transwab）により-172 ℃で保存した。２培地 Columbia寒天ベース（Merck社製）、ウマ血液10％添加（煮沸血液プレートとして作製）３培養条件 Brewerの嫌気的容器内でBecton Dickinson社製BBL CampyPac Plus（標準的H₂C O₂雰囲気）中で培養。４検体溶液の作製試料としてAplin & Barrett Ltd．製純ニシンを使用し、pH 4.43および2.0の２種の溶媒を用いて試験を行った。試験の第１段階では次の３種の濃度を使用した。 250 μg/ml 1000 μg/ml 10000 μg/ml 最初の試験においてpH 2.0とpH 4.42の間に差が見られなかったので、反復試験はpH 2.0に調整した希釈溶媒と次の濃度によって行った。 500 μg/ml 1000 μg/ml 2500 μg/ml 5000 μg/ml 10000 μg/ml ５ DIN 58940第６部（寒天希釈法）による感度試験規定の方法に対する例外として、Mueller-Hinton培地（無血・無血清）を用いず10％ウマ煮沸血液・寒天培地を使用した。これは問題の菌の培養が従来無血清培地では成功していないためである。寒天希釈法においては、まだ液状の培地に試料溶液を10倍の濃度で添加し、濃度比１：10の培地と共に注意深く混合し、寒天の固化後、試験対象株を塊状で、およびDINの規定に従って懸濁液として、寒天プレートに播種し、37℃で４日間保持した後結果を判定した。６試験結果 6.1 純ニシンを用いた予備的試験の結果 6.2反復試験７要約 Helicobacter pylori I：作用は1000μg/mlから出現し、2500μl/mgで完全に阻害される。 Helicobacter pylori II：感度すなわち阻害最低濃度は＜250μg/mlである。これ以前に行われた予備的な試験（純物質ではなくSIGMA製剤を使用）においては、試験対象とした株５種いずれに対しても、250μg/ml以上の濃度で効果が見られた（完全な阻害には到達しなかった）。全体的に見て、具体的な菌の種類やランティバイオティック、特にニシン様物質の形態にもよるが、医薬組成物の効果は活性成分濃度５μg/mlにおいて既に出現する。すでに例示的に述べた、粘膜障壁を低める透過性付与剤および薬効増強剤は、基本的に次のような物質群に分類される。１リシンポリマーおよびプロタミン。２ポリカチオン性ぺプチドたとえばラクトフェリン、リゾチーム、カテプシンＧ。３アミノグリコシド、カルボキシルイオノホア。４カチオン系・アニオン系・両性洗剤、たとえば塩化べンザルコニウム、SDS 。５ポリミキシン、PMBM、およびそれらの誘導体。６キレート化剤、たとえばEDTA類、HMP、NTA、クエン酸塩。７界面活性剤、たとえばTweens，Tritons，グリセリド類。９炭水化物の脂肪酸エステル、たとえばショ糖のモノ脂肪酸エステル。 10 生体付着性物質。 11 細胞内殺菌のためのリポソーム。 12 シクロオキシゲナーゼ阻害剤、たとえば5-ASA。 13 抗酸化性保護剤、たとえばビタミンＣ。 14 その他、胃粘膜の疎水性を低減する物質。基本的に、単一の透過性付与剤の代わりに上記の群から選ばれた２種以上の透過性付与剤を併用することが可能である。具体的な組み合わせは投与の際の条件に依存する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１月４日【補正内容】請求の範囲１．Helicobacter属またはFlexispira属細菌の存在によって発生する内分泌障害または精神障害に起因する食道または胃または十二指腸の疾患の治療および特に予防のための製剤であって、非典型的アミノ酸であるランチオニン及び／またはメチルランチオニンを含むランティバイオティックの一定投与量を有効成分として含有し、かつ同ランティバイオティックが粘膜障壁を低めるための透過性付与剤の少なくとも１種と組み合わされていることを特徴とする製剤。２．Helicobacter属またはFlexispira属細菌の存在によって発生する内分泌障害または精神障害に起因する食道または胃または十二指腸の疾患の治療および特に予防のための製剤であって、非典型的アミノ酸であるランチオニン及び／またはメチルランチオニンを含むランティバイオティックの少なくとも２種の混合物の一定投与量を有効成分として含有することを特徴とする製剤。３．投与量が少なくとも１種の透過性付与剤と組み合わされている、請求項２に記載の製剤。４．腸領域に対する投与において、作用部位に酸性環境を作り出すためのpH低下剤を成分配合に含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。５．pH低下剤が5-アミノサリチル酸である、請求項１から４のいずれか１項に記載の製剤。６．透過性付与剤が炭化水素の脂肪酸エステルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の製剤。７．透過性付与剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。８．シクロオキシゲナーゼ阻害剤がアセチルサリチル酸である、請求項７に記載の製剤。９．シクロオキシゲナーゼ阻害剤が5-ASAである、請求項７に記載の製剤。 10．透過性付与剤がリゾチームである、請求項１から９のいずれか１項に記載の製剤。 11．透過性付与剤がリシンポリマーである、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 12．透過性付与剤がプロタミンである、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 13．透過性付与剤がポリカチオン性ぺプチドである、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 14．透過性付与剤がアミノグリコシドである、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 15．透過性付与剤がカルボキシルイオノホアである、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 16．透過性付与剤がカチオン系洗剤である、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 17．透過性付与剤がアニオン系洗剤である、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 18．透過性付与剤が両性洗剤である、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 19．透過性付与剤がポリミキシンである、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 20．透過性付与剤がPMBMである、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 21．透過性付与剤がポリミキシン誘導体である、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 22．透過性付与剤が生体付着性物質である、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 23．ランティバイオティックがニシン様物質である、請求項１から22のいずれか１項に記載の製剤。 24．ニシン様物質がニシンである、請求項23に記載の製剤。 25．ニシン様物質から分子量が7000から14000である活性マルチマーが形成されることを特徴とする、請求項１から24のいずれか１項に記載の製剤。 26．投与量がカプセルに充填されている、請求項１から25のいずれか１項に記載の製剤。 27．充填物が粉末状である、請求項26に記載の製剤。 28．充填物が物質の分散液である、請求項26に記載の製剤。 29．投与量が錠剤の特定部分に配置されている、請求項１から25のいずれか１項に記載の製剤。 30．投与量が服用可能な液体に溶解されている、請求項１から25のいずれか１項に記載の製剤。 31．投与量が液体中に分散されている、請求項１から25のいずれか１項に記載の製剤。 32．投与量が有効成分を徐放及び／または長時間保持する特定の剤型に配置されている、請求項１から31のいずれか１項に記載の製剤。 33．投与された量によって作用部位における活性成分濃度が少なくとも50μg/ mlに到達することを特徴とする、請求項１から32のいずれか１項に記載の製剤。 34．投与された量によって作用部位における活性成分濃度が少なくとも250μg /mlに到達することを特徴とする、請求項１から32のいずれか１項に記載の製剤。 35．投与された量によって作用部位における活性成分濃度が少なくとも1000μ g/mlに到達することを特徴とする、請求項１から32のいずれか１項に記載の製剤。 36．獣医学的領域に適応症を有する、請求項１から35のいずれか１項に記載の製剤。 37．Helicobacter属の細菌の存在により発生する内分泌または毒物に起因する特定の精神障害を適応症とする、請求項１から36のいずれか１項記載の製剤。 38．Helicobacter pyloriの関与する特定の高ガストリン血症を適応症とする、請求項１から37のいずれか１項に記載の製剤。 39．内分泌障害の治療において高ぺプシン血症を適応症とする、請求項１から 37のいずれか１項に記載の製剤。 40．精神障害の治療において欝病を適応症とする、請求項１から37のいずれか１項に記載の製剤。 41．コルチコステロイドおよびNSAIDによって誘起された胃および十二指腸疾患の予防及び治療を適応症とする、請求項１から40のいずれか１項に記載の製剤。 42．食道疾患の治療においてバレット食道を適応症とする、請求項１から41のいずれか１項に記載の製剤。 43．メッケル憩室におけるHelicobacter菌陽性の異所性胃粘膜を適応症とする、請求項１から39のいずれか１項に記載の製剤。 44．胃癌の治療および予防を適応症とする、請求項１から39のいずれか１項に記載の製剤。 45．胃疾患の治療においてメネトリエ病を適応症とする、請求項１から39のいずれか１項に記載の製剤。 46．ブルンナー腺におけるHelicobacter菌の生息に起因する十二指腸疾患を適応症とする、請求項１から39のいずれか１項に記載の製剤。 47．有効成分の投与に際して飲料及び／または食品を補助とする、請求項１から46のいずれか１項に記載の製剤。 48．Helicobacter属またはFlexispira属細菌の存在によって発生する内分泌障害または精神障害に起因する食道または胃または十二指腸の疾患の治療および特に予防のための製剤であって、非典型的アミノ酸であるランチオニン及び／またはメチルランチオニンを含むランティバイオティックを物質交換産物として産生する生きたバクテリオシン産生菌を有効成分として含有することを特徴とする製剤。 49．Helicobacter属またはFlexispira属細菌の存在によって発生する内分泌障害または精神障害に起因する食道または胃または十二指腸の疾患の治療および特に予防のための製剤であって、有効成分がLactococcus lactisの遺伝的修飾体または変異株を用いて製造されるランティバイオティックであり、粘膜障壁を低めるための透過性付与剤の少なくとも１種と組み合わされていることを特徴とする製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＥＤＡ６１Ｋ 37/02 ＡＡＢＡＤＺ (31)優先権主張番号Ｐ４３０７３５２．２ (32)優先日 1993年３月９日 (33)優先権主張国ドイツ（ＤＥ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１病原性またはその可能性のある細菌の存在によって生ずる消化管疾患の治療および特に予防のための製剤であって、有効成分として一定量のポリペプチド系抗生物質を含有し、その投与によって作用部位の活性成分濃度が少なくとも５ μg/mlに達することを特徴とする製剤。２ポリペプチド系抗生物質がランティバイオティックである、請求項１に記載の製剤。３ランティバイオティックがニシン様物質である、請求項１または２に記載の製剤。４ニシン様物質がニシンである、請求項３に記載の製剤。５ニシン様物質が少なくとも２種のポリペプチドの混合物である、請求項３または請求項４に記載の製剤。６ニシン様物質から分子量が7000から14000である活性マルチマーが形成されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の製剤。７投与量がカプセルに充填されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。８充填物が粉末状である、請求項７に記載の製剤。９充填物が物質の分散液である、請求項７に記載の製剤。 10 投与量が錠剤の特定部分に配置されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。 11 投与量が服用可能な液体に溶解されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。 12 投与量が液体中に分散されている、請求項１から６のいずれか１項に記載の製剤。 13 投与量が有効成分を徐放及び／または長時間保持する特定の剤型に配置されている、請求項１から12のいずれか１項に記載の製剤。 14 投与された量によって作用部位における活性成分濃度が少なくとも50μg/ mlに到達することを特徴とする、請求項１から10のいずれか１項に記載の製剤。 15 投与された量によって作用部位における活性成分濃度が少なくとも 250 μg/mlに到達することを特徴とする、請求項１から13のいずれか１項に記載の製剤。 16 投与された量によって作用部位における活性成分濃度が少なくとも1000μ g/mlに到達することを特徴とする、請求項１から13のいずれか１項に記載の製剤。 17 投与量が薬効強化剤と組み合わされている、請求項１から16のいずれか１項に記載の製剤。 18 薬効強化剤が粘膜障壁を低めるための透過性付与剤である、請求項１から 17のいずれか１項に記載の製剤。 19 透過性付与剤がキレート化剤である、請求項１から18のいずれか１項に記載の製剤。 20 透過性付与剤がEDTA-Trisである、請求項１から18のいずれか１項に記載の製剤。 21 透過性付与剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項１から18のいずれか１項に記載の製剤。 22 シクロオキシゲナーゼ阻害剤がアセチルサリチル酸である、請求項21に記載の製剤。 23 シクロオキシゲナーゼ阻害剤が5-ASAである、請求項21に記載の製剤。 24 透過性付与剤が界面活性剤である、請求項１から18のいずれか１項に記載の製剤。 25 獣医学的領域に適応症を有する、請求項１から24のいずれか１項に記載の製剤。 26 Helicobacter pylori以外の細菌に起因する消化管疾患を適応症とする、請求項１から24のいずれか１項に記載の製剤。 27 細菌が動物からヒトに移行したものである、請求項26に記載の製剤。 28 細菌がヒトから動物に移行したものである、請求項26に記載の製剤。 29 細菌がヒトからヒトに移行したものである、請求項26に記載の製剤。 30 腸領域に対する投与において、作用部位に酸性環境を作り出すためのpH低下剤を成分配合に含む、請求項１から29のいずれか１項に記載の製剤。 31 pH低下剤が5-アミノサリチル酸である、請求項30に記載の製剤。 32 クローン病を適応症とする、請求項１から31のいずれか１項に記載の製剤。 33 潰瘍性大腸炎を適応症とする、請求項１から32のいずれか１項に記載の製剤。 34 細菌の関与する特定の高ガストリン血症を適応症とする、請求項１から33 のいずれか１項に記載の製剤。 35 内分泌または毒物に起因する特定の精神障害を適応症とする、請求項１から34のいずれか１項に記載の製剤。 36 有効成分の少なくとも一部が、細胞膜の透過を可能にするためリポソームに包含されている、請求項１から35のいずれか１項に記載の製剤。 37 有効成分の少なくとも一部がリゾチームである、請求項１から36のいずれか１項に記載の製剤。