TW486484B

TW486484B - Process for the preparation of erythromycin derivatives

Info

Publication number: TW486484B
Application number: TW085109381A
Authority: TW
Inventors: Yutaka Miura; Kazuhiro Oishi; Yasushige Kawasaki
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-08-03
Filing date: 1996-08-03
Publication date: 2002-05-11
Also published as: AU6630696A; CN1070864C; CN1141313C; EP0846697A4; IL119002A; CA2228254C; CN1316429A; AU710368B2; AU710368C; US5959088A; RU2266295C2; WO1997006177A1; ZA966601B; IL119002A0; EP0846697A1; CN1156489C; MX9800904A; CN1314358A; CN1320606A; KR19990036134A

Description

486484 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關，紅徽素衍生物之製造方法及利用該製造方法所得到的紅徽素衍生物之結晶。已知，記載於特開平6 — 5 6 8 7 3號公報等的一般式（II)(同上）所示之化合物具有促進消化管運動的作用。而這些化合物的製造方法則記載於特開平6 — 5 6 8 7 3號公報、拜個卡尼克&美亭西娜魯之化學文件 (Bioorg· & Med· Chem. Lett.) 4卷、1 1號' 1 3 4 7 頁、1 9 9 4 年等。但’前述之製造方法因步驟多、精製時大量使用柱狀色層分析譜及大量製造時須使用難用的試劑（例如碘等）等，故作爲工業性製造方法的實用性低。且，.若依本發明之方法製成供應爲醫藥品或醫藥品原料時，則該化合物需有優良的安定性、均一性、規格等品質標準。因此，經本發明者們專心檢討後發現了，一般式（

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中的Ri、r2爲低級焼基）所示化合物的富馬酸鹽之有效製造方法、精製方法，以及，較目前之結晶而言，以本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） ^ -- 486484 A7 B7 五、發明説明（2 ) 該方法精製之富馬酸鹽結晶作爲醫藥品或醫藥品腐^ 夙料使用時具有更優良的品質，因而完成了本發明。即，本發明係有關，由紅徽素A (式（1 ) 般式（I I ) 製造

(Π) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中的R α、R 2爲低級烷基）所示化合物之富馬酸鹽的方法。又，其特徵爲，乙醯化紅徽素A之2 >位羥基及甲醯化4V位羥基後進行半縮酮反應，得式（I I I )所示化合物， NMe2

(III) 再氧化該化合物的位羥基，得式（I V )所示化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 486484 A7 B7 五、發明説明（3 )

再烷基化該化合物的1 2位羥基，並去除2 /位之乙醯基及4"位之甲醯基，得一般式（V)所示化合物（式中R 2爲低級 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製烷基），其後於鹼性條件下，將所得化合物進行與苄氧基羧基氯化物之反應，再去除已導入的苄氧基羧基，接著烷基化3 /位之氮原子，而轉換爲富馬酸鹽，其後以醇系溶劑將此粗結晶再結晶後，再以含水乙酸乙酯再結晶而得之一般式（I I )

486484 A7 B7 五、發明説明（4 ) (式中的Ri、R 2爲低級烷基）所示化合物之富馬酸鹽之製造方法。又，本發明係有關，由紅徽素A (式（I)) 製造

(I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(Π) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製方法。又，其特徵爲，乙醯化紅徽素A的2 >位羥基、甲醯化4 '位羥基後進行半縮酮化反應，得式（I I I )

(III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486484 A7 B7 五、發明説明（所示化合物 ) 再氧化該化合物的

位羥基、得式（I V

(IV) 所示化合物，再烷基化該化合物的12位羥基，並去除 2 /位之乙醯基及4"位之甲醯基，得一般式（V)

(V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(式中的R2爲烷基）所示化合物，其後於鹼性條件下，將所得化合物進行與笮氧基羧基氯化物之反應，再去除氐導入的笮氧基羧基，接著，烷基化3 >位之氮原子，使其成爲富馬酸鹽之一般式（I I) Me、丨〆R! N

(Π) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 486484 A7 B7 五、發明説明（6 ) (式中的R i、R 2爲製造方法。這些反應又以，基之乙醯化、4 '位又，就本發明而言，各階段之反應生成物又，較好係於同除2位之乙酿基與4 尤其，以於同一醯化、4 '位羥基之一瓶中進行1 2位羥基與4"位之甲醯基又，本發明係有低級烷基）所示化合物之富馬酸鹽的於同一瓶中進行紅徽素A的2 >位羥羥基之甲醯化及半縮酮化反應爲佳。於同一瓶中進行係具有不用單離精製而得以一個步驟完成反應之意義。一瓶中進行12位羥基之烷基化及去 "位之甲醯基的反應。瓶中進行紅徽素A的2/位羥基之乙甲醯化及半縮酮化反應，並且，於同基之烷基化反應及去除位之乙醯的反應爲最佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製關，由紅徽素A NMe2

製造一般式（I (I)

(III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486484 A7 B7 五、發明説明（7 ) 所示化合物的方法，又，其特徵爲，於同一瓶中進行紅徽素A的2 /位羥基之乙醯化，4"位羥基之甲醯化及半縮酮化反應之，一般式（I I I)所示化合物的製造方法。又，本發明係有關，在鹼性條件下，於一般式（V )

(式中，R 2爲低級烷基）所示化合物上進行與苄氧基竣基氯化物反應的一般式（VI ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

(式中，R 2爲低級烷基，Z爲笮氧基羧基）所示化合物的製造方法。又，本發明係有關，以醇類系溶劑將下記一般式（本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486484 A7 B7 五、發明説明（8 )

Me、K丨〆h N

粗結晶再結晶後，再以含水乙酸乙酯再結晶而得之一般式 (I I )所示化合物之富馬酸鹽的精製方法。又，本發明係有·關，一般式（V I I )

Me-N^Pr

經濟部中央標準局員工消費合A社印製所示化合物與富馬酸鹽的克分子比爲2:1時，能以含水乙酸乙酯再結晶而得到式（V I I )所示化合物的富馬酸鹽結晶。 (圖面簡單說明）圖1爲，A型結晶之粉末X線光譜。圖2爲，C型結晶之粉末X線光譜。圖3爲，D型結晶之粉末X線光譜。圖4爲，有關A型結晶之熱分析的D S C曲線* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —--------------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486484 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 圖5爲，有關C型結晶之熱分析的D S C曲線。圖6爲，有關D型結晶之熱分析的D S C曲線。圖7爲，有關各結晶之加熱安定性試驗的殘存率。圖8爲，有關各結晶之加濕安定性試驗的殘存率。本發明所指的低級烷基，例如爲，碳數1〜6的直鏈 .或支鏈烷基，具體的例子如，甲基、乙基、η -丙基、異丙基、η -丁基、異丁基、Se c - 丁基、t e r t -丁基、戊基、己基等，又以甲基、乙基、η —丙基、異丙基，爲佳。尤其WRi爲異丙基、R2爲甲基特別好。下面爲本發明之製造方法的一例（反應過程1)。反應過程1 一 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐）言 12 486484 A7 B7 五、發明説明（10 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Me、〆

(Vi) 反應過程1 一 2

Me.

(VI) 烷基化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) f^HMe

(II) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-13 _ 486484 i…本、A 7 ;氣:::' ： B7 五、發明説明（11 ) 鹽的形成（I I)的富馬酸鹽再結晶 (II)的富馬酸鹽之精製品 (式中的Ri、R2爲低級烷基、Z爲爷氧基羧基）。即，首先，於存在鹼之情形下，乙醯化紅徽素A (式 (I )所示之化合物）的2 /位羥基，再甲醯化4#位羥基後進行半縮酮化反應，得式（I I I)所示化合物。又，較佳係於同一瓶中進行乙醯化、甲醯化、半縮酮化等3 階段反應。 ' 至於第1階段之乙醯化反應中所使用的鹼，例如，無經濟部中央標準局員工消費合作社印犁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 機鹼或胺等有機鹼，較好係，吡喀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、二乙基胺、二異丙基胺等有機鹽基，而以吡喀爲佳。所使用的溶劑較好爲，於乙醯化、甲醯化、半縮酮化的3階段反應中皆呈現不活性之溶劑，例如乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿等，又以乙酸乙酯、丙酮爲佳，最好爲乙酸乙酯。而乙醯化劑之例子如，醋酸酐、氯化乙醯基、醋酸鈉等，又以醋酸酐、氯化乙醯基爲佳，最好爲醋酸酐。又，反應溫度較好爲0°C〜 5 0 °C，又以室溫爲佳。反應時間則爲3 0分〜3小時，又以1小時〜2小時爲佳。第2階段之甲醯化反應所使用的甲醯化劑之較好例子有，甲酸一醋酸酐、甲酸鈉一氯化乙醯基等，又以甲酸一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ -14 - 486484 A7 B7 五、發明説明（12 ) 醋酸酐等爲佳。所使用的鹼’例如’無機鹼或胺等有機鹽，其中較好爲吡喀、三乙基胺、二異乙基胺、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、二乙基胺、二異丙基胺等，又以吡喀爲佳。其中，由乙醯化反應開始進行連績反應時，則可利用先前所使用的鹼，而不用再加入鹼也能進行反應。又，反應溫度較好爲一 40°C〜5°C，又以—20。(：〜0°C爲隹。反應時間則爲1小時--天，又以5小時〜1 2小時爲佳。第3階段之半縮酮化反應係於酸性條件下進行的。而酸性條件下係指反應系內存有酸性物質醇。所使用的酸，例如有機酸，其中較好爲醋酸、甲酸等羧酸、又以醋酸等爲佳。若，由第1階段開始之反應均於同一瓶中進行時，因前階段之反應而使得反應系內存在著醋酸或甲酸；故於不需加酸之情形下也能進行反應。又，反應溫度較好爲室溫〜6 0 °C，又以4 0 °C〜5 0 °C爲佳。反應時間則爲1 小時--天，又以2小時〜1 2小時爲佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

其次.，進行所得的式（I I I )所示化合物之氧化反應，以氧化1 1位之羥基。所使用的氧化劑例子有，二甲基亞碼、D e s s — Mavtin Periodinane試劑等有機氧化劑或四氧化釕等金屬氧化物等，又，較好爲二甲基亞碼一二環己基碳化二亞胺、二甲基亞碼-三氟醋酸酐等，其中以二甲基亞碼一三氟醋酸酐特別好。所使用的溶劑雖爲反應時不活性之物，但，所使用之氧化劑爲二甲基亞碼-三氟醋酸酐時，較好爲使用氯仿、二氯甲烷等鹵系溶劑，又以二氯甲烷爲佳。又，反應溫度較好爲—6 0°C〜〇°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） — ! ~ 一 15 - 486484 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（l3 ) ，又以一 2 0 °C〜一 1 0 °C爲佳。反應時間則爲3 0分〜 5小時，又以1小時〜2小時爲佳。接著，於鹼性條件下，將所得的式（I V )所示化合物予以烷基化，使1 2位之羥基烷基化。再去除2 /位及 4'位之保護基。另外，較好係於同一瓶中進行烷基化及 .保護基之去除反應。至於第1階段之烷基化反應中所使用的烷基化劑之例子如，鹵化烷基、烷基甲苯磺酸酯、烷基醯亞胺酸酯等，又以烷基甲苯磺酸酯、鹵化烷基等爲佳。又，烷基部分以甲基特別好。甲基化劑之具體例子如，碘化甲基、甲基甲苯磺酸酯等，又以甲基甲苯磺酸酯爲佳。所使用的鹼例子有，金屬氫化物、氫氧化金屬、金屬醇鹽等，而較好爲金屬氫化物，又以氫化鈉特別好。所使用的溶劑雖爲反應時不活性之物，但，以非質子性極性溶劑爲佳，其中較好爲，二甲基乙撐脲、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙睛，又以二甲基乙撐脲、二甲基甲醯胺爲佳。又，反應溫度較好爲0°C〜60°C，又以0°C〜30°C爲佳。反應時間則爲1小時〜1 2小時；又以2小時〜8小時爲佳。第2階段的保護基去除反應可利用一般的乙醯基、甲醯基之去除反應的方法進行，又，較好係於鹼性條件下去除。所使用的鹼例子有，碳酸氫鈉、碳酸鉀等無機鹼，又以碳酸氫鈉爲佳。所使用的溶劑雖爲反應時不活性之物，但，較好爲醇系溶劑等，又以甲醇、乙醇爲佳。反應溫度本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486484 A7 ____B7 _____ 五、發明説明（Η ) 較好爲4 0 °C〜8 0。(：，又以5 0 °C〜6 CTC爲佳。反應時間則爲1小時〜1 2小時，又以3小時〜8小時爲佳。若於同一瓶中進行烷基化、脫保護反應時，於第1階段之烷基反應時使鹼過剩，例如過剩2當量以上，又以2 當量爲佳，則第2階段之反應可利用該鹼性特徵而不需再加入鹼。此時，若於第1階段之反應溶劑中加入第2階段之反應溶劑等，也能交換各階段中所必需之溶劑。其後，於鹼性條件下將過量的笮氧基羧基氯化物作用於所得的一般式（V )所示之化合物上，使其轉換成一般式（V I )所示化合物，再利用常法，去除己導入的笮氧基羧基，而轉換成一般式（VIII)所示化合物，接著，於鹼性條件下使烷基化劑起作用，而轉換成一般式（ I I )所示化合物，再以常法將一般式（I I )化合物轉換成富馬酸鹽。於此種苄氧基羧基化、脫苄氧基羧基、烷基化、轉換成富馬酸鹽的連續反應下，即使不精製各階段之生成物，也能得到一般式（I I )所示化合物的富馬酸鹽。至於第1階段所使用的笮氧基羧基化劑之例子較經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 好爲苄氧基羧基氯化物。所使用的鹼例子有，碳酸氫鈉、碳酸鉀等無機鹽基，又以碳酸氫鈉等爲佳。所使用的溶劑雖爲反應時不活性之物，但，較好爲芳香族碳化氫系溶劑等，又以甲苯等爲佳。反應溫度較好爲3 0 °C〜8 0 °C，又以4 5 °C〜7 0 °C爲佳，尤其以6 0 °C特別好。反應時間則爲2小時〜1 2小時，又以4小時〜8小時爲佳。又，對一般式（V)所示之化合物而言，所使用的苄氧基羧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) -17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486484 B7 五、發明説明（I5 ) 基化劑必需過量，較好爲9當量〜1 5當量，又以1 0當量〜1 2當量爲佳。第2階段的笮氧基羧基之去除反應則可利用一般的脫保護法進行。該脫保護法之例子如，接觸氫化等方法，又以使用鈀-碳觸媒的接觸氫化等爲佳。又，氫的來源也可使用氫以外的甲酸銨等。若使用氫作爲氫的來源時，可於加源壓下進行接觸氫化反應，又，加壓下的壓力較好爲2 氣壓〜5氣壓，又以3氣壓〜4氣壓爲佳。所使用的溶劑雖爲反應時不活性之物，但，較好爲醇系溶劑等，又以甲醇、乙醇等爲佳。反應溫度爲〇°C〜50 °C，又，較好爲 1 0 °C〜3 0 °C，又以室溫左右爲佳。反應時間則爲3 0 分〜3小時，又以1小時〜2小時爲佳。若使用甲酸銨作爲氫的來源時，所使甩的溶劑雖爲反應時不活性之物，但，較好爲醇系溶劑時，又以甲醇、乙醇等爲佳。反應溫度較好爲50°C〜1 〇〇°C，又以60°C〜90°C爲佳。反應時間則爲3 0分〜3小時，又以1小時〜2小時爲佳。第3階段之烷基化反應所使用的烷基化劑例子如，鹵化烷基、烷基甲苯磺酸酯等，又以鹵化烷基爲佳。又，烷基部分以異丙基特別好。而異丙基化劑較好的例子爲碘化異丙基等。所使用的鹼例子有，胺等有機鹼及無機鹼等，較好的例子如，二異丙基乙基胺、三乙基胺、嗎啉、吡咯烷、吡喀、吡啶等，尤其以三乙基胺特別好。所使用的溶劑雖爲反應時不活性之物，但，較好爲非質子性極性溶劑、醇系溶劑等，又以二甲基乙撐脲、二甲基甲醯胺、二甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — I -----— I φ II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ftT -18 - 486484 A7 B7 五、發明説明（l6 ) 基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇等爲佳，最好爲二甲基乙撐脲、二甲基甲醯胺、乙腈等。反應溫度較好爲 5 0 °C〜1 0 〇 °C，又以6 0 °C〜8 0 °C爲佳。反應時間則爲3小時〜1 〇天，又以5小時〜1 〇小時爲佳^ 第4階段的轉換成富馬酸鹽之反應則可利用一般形成鹽之方法進行。所使用的溶劑較好爲，醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、丙酮等，又以甲醇、乙醇、異丙醇等爲佳。反應溫度較好爲一 2 0°C〜5 0°C，又以1 5°C〜室溫爲佳。反應時間則爲1小時〜6小時，又以3小時〜4小時爲佳❶ 而所得的一般式（I I )所示化合物的富馬酸鹽可依需要再行精製。精製法以再結晶爲佳。所使用的再結晶溶劑例如可以爲含水之酯系溶劑、醚系溶劑、醚系溶劑或這些溶劑的混合溶劑等，較好爲乙醇、甲醇及異丙醇之混合溶劑、乙酸乙酯及水之混合溶劑等，又以甲醇及異丙醇之混合溶劑、乙酸乙酯及水之混合溶劑等爲佳。又，甲醇與異丙醇之比例如爲10:90〜50:50,又以20: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 0〜3 0 : 7 0爲佳。乙酸乙酯與水之比例如爲 99. 5:0. 5 〜97:3，較好爲 9 9:1 〜98: 2，又以98· 5:1. 5爲佳。若利用乙酸乙酯或乙酸乙酯及水之混合溶劑進行再結晶’則所得之結晶的結晶型（C型結晶及D型結晶）將不同於特開平6 — 5 6 8 7 3號公報所記載的，利用甲醇及異丙醇之混合溶劑再結晶（A型結晶）的結晶型。這些結本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ~ 19 - 486484 A7 B7 五、發明説明（17) 晶粉末的X線衍射或熱分析（D s c)資料則記載於圖表中（圖1 、圖2 、圖3 、圖4、圖5 、圖6 )。而以甲醇及異丙醇之混合溶劑再結晶而得到的結晶（ A型結晶），其式（V I I )所示的化合物與富馬酸之克分子比爲2 :1。又，以乙酸乙酯或乙酸乙酯、及水之混合 .溶劑再結晶而得到的結晶，其式（V I丨）所示的化合物與富馬酸之克分子比爲1 ·· i之物（c型結晶）及2 : 1 之物（D型結晶）。這些結晶中尤其以，由甲醇及異丙醇之混合溶劑再結晶等方法粗精製的式（V I I )所示之化合物的富馬酸鹽 (例如A型結晶）由乙酸乙酯及水之混合溶劑再結晶而得到的結晶（D型結晶），具有比其他結晶型之結晶更優異的安定性而具有可作爲醫藥品或醫藥品原枓之優良品質。爲了得到該類的D型結晶，於乙酸乙酯及水之混合溶劑再結晶時較好採用，先於室溫下將式（V I I )所示化合物的富馬酸鹽之粗精製物懸浮或溶解於乙酸乙酯，再加水，其後冷卻至一 1 0°C〜一 2 0°C的方法。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下面以實施例詳細說明本發明，但非限於此例。又，關於1Η — NMR時僅以具代表性之峰值表示。實施例1 半縮酮體（式（I I I )所示之化合物 )之合_成將紅徽素A(20· 〇g，〇· 〇27mol)溶解本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 486484 A7 B7 五、發明説明（18 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於醋酸酐 ( 3 • 3 4 S 0 • 0 3 3 m 0 1 ) D比啶 ( 3 4 5 g 0 • 0 4 4 m 0 1 ) 及乙酸乙酯 ( 8 0 m 1 ) 溶液後 > 於室溫下攪拌 1 小時〇於水冷 ( 0 °c ) 下滴入甲酸 ( 1 1 2 9 S 0 • 2 4 5 m 0 1 ) 醋酸酐 ( 1 2 5 2 S > 0 • 1 2 3 m 0 1 ) 並攪拌3 小時〇再 •緩緩地冷卻至室溫 > 並放置一夜〇其次於 4 0 5 0 °C 下加溫約 2 小時後贅降回室溫再溶解於乙酸乙酯 ( 1 2 0 m 1 ) 後以冰水 ( 6 0 m 1 X 2 ) 洗淨 0 其後贅以飽和碳酸氫鈉水溶液 ( 1 2 0 m 1 ) 固體碳化氫鈉 ( 8 g ) 中和乙酸乙酯層〇經分液水洗後 ( 4 0 m 1 X 3 ) 以飽和食鹽水 ( 4 0 m 1 ) 洗淨再以 ^111*. m 水硫酸鈉乾燥一晚〇接著經過濾、減壓濃縮〇再以己焼 ( 1 3 6 m 1 ) 迴流殘渣約 3 0 分鐘後冷卻之〇其後 j 加入乙酸乙酯 ( 2 4 m 1 ) 攪拌下冷卻至 0 °C 0 再分離結晶 ϊ 以己烷 ( 2 0 m 1 ) 洗淨〇將栖 m 記化合物 ( 1 5 • 8 S 贅 7 4 % ) 之白色結晶〇熔點 * 2 0 0 — 2 0 8 °c ( 乙酸乙酯 — 己烷 ) 1 Η - -N M R (C D C 1 a) ： 0 • 8 9 ( 3 Η > t 1 3 一 C ΙΓ 2 C I： La ) 贅 2 0 5 ( 3 Η > S > 2 9 — 〇 C 〇 C ILs) 2 2 7 ( 6 Η S 1 3 9 一 N ( C ILs) 2 ) > 3 • 3 6 ( 3 Η S > 3 99 一〇 C 1L •3 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 - 486484 A7 B7 五、發明説明（19 ) 3.83(1H，s，11-C1L(OH))， 8 20(lH，s，4” - OC iL〇 )。眚施例2 羰某體（式（I V )所示之化合物）之將實施例1所得之化合物（1 0 . 0 g，0 · 013 mol)、二甲基亞碼（2· 64g，0· 〇32mol )溶解於二氯甲烷（5 0 m 1 )後，利用水一食鹽將反應系內冷卻至一 2 0。(：，再滴入一 1 0 °C以下之三氟醋酸酐 (3· 36g，0. 〇16mol)並攪拌 20 分鐘。其後，於—2 0Λ：下滴入一 1 〇°C以下之三乙基胺（ 3. 49g，0. 〇 3 4 m ο 1 )、攪拌 20 分鐘後，再加入飽和碳酸氫銷水溶液（5 0ml)，攪拌2 0分鐘。經水洗後（5 0 m 1 X 3 )，以無水硫酸鈉，乾燥一晚。減壓濃縮二氯甲烷後，將己烷（1 0 0 m 1 )加入軟黏狀之殘渣中，加熱、攪拌、溶解之。冷卻後再加入二氯甲烷（2. 5ml)，於室溫下攪拌2. 5小時後，濾取經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結晶。接著，以2. 5%之二氯甲烷一己烷（30ml) 洗淨，得標記化合物（6 · 4 9 g，6 5 % )之白色結晶〇熔點：1 8 6 — 1 8 8 °C (二氯甲烷一己烷）， ^-NMR (CDC 13): 0. 90(3H，t，13-CH2CH3), 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486484 ㈣民y»10月修料

五、發明説明（2〇 ) 2 .0 4 ( 3 Η， S 1 2，一 0 C 0 c ILa)， 2 .2 6 ( 6 Η， S 9 3，一 N ( C H 3 )2) * 3 .3 3 ( 3 Η， S t 3 " - 0 C 1L •3)， 4 .5 3 ( 1 Η , d f 1〆- Η ) 9 4 .8 4 ( 1 Η， d 1 1，，一 Η ) > 4 .9 7 ( 1 Η， d d ，1 3 - Η ) t 8 .2 1 ( 1 Η ， s 9 4，，一 0 C iL .0 ) 〇 C-NMR (CDC 1 3) : 208. 4 (1 1 — CO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

實施例3 脫保讅某（式（V)所示之化合物Γ R 訂 _•甲某））之合成將 60%氫化鈉（1. 02g，0. 0 2 6 m ο 1 ) 加入二甲基甲醯胺（3 0m l )中，冰冷（0C)後再加入實施例2所得之化合物（10. 0g，0. 0 13 mol)，攪拌30分鐘•其次，滴入甲基甲苯磺酸酯（ 2. 38g，0. 013mol) ，並於 0 〜5。(：下攪拌經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 1小時，1 5〜2 0 °C下攪拌1 · 5小時。再加入甲醇（ 6 0ml)，並以6 0 °C加熱5小時。加熱後放置一晚。接著將全體減壓濃縮，再於4 O°C之溫水（1 5 〇/ m 1 )中邊攪拌邊滴入之濃縮液而將所析出的結晶分離· 其後，將所得結晶再度放入4 0°C溫水中，攪拌3 0分鐘，再分離出•以5 0°C乾燥4小時後，得粗脫保護基（ 7 . 9 g ，8 5 96 ) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486484 A7 B7 五、發明説明（21 ) 將粗保護基溶解於丙酮（12. 6ml)後，加入 1 0 %氨水（5 . 9ml)，再晶析。其後於1 5〜2 5 °C下攪拌1小時，一 5--1 0 °C攪拌1小時，再分離、洗淨。以5 0 °C乾燥3小時後，得標記化合物（5 . 5 g ，5 9 % )之淡黃色結晶。熔點：168 — 174 °C (氨水一丙酮）， "H-NMR (CDC 13): 0. 85(3H，t，13 - CH 2 C Ji_3 )， 1. 68(3H，s，8 — C1L3)， 2。 28(6H，s，3，一 N(CiL3)2)， 3.06(3H，s，12 — OCILs)， 3 . 34(3H，s，3'—〇c!L3)， 4 · 3 7 ( 1 H，d，1 / 一 H )， 4 · 9 7 ( 1 H，d，1 ' 一 H )， 5. 63(lH，dd，13-H)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 笮氣某羧基體（式V I )所示之化合物（ R 甲基））的合成將實施例3所得之化合物（5. 5g，0. 076 mol)及固體碳酸氫鈉（9. 5g，0.113mol )加入甲苯（55ml )中，於70〜80 °C攪拌下，滴入苄氧基羧基氯化物（18. 0g，0. 1 0 6 m ο 1 ) ，並於該溫度下加熱4小時，再將反應混合液放置於室溫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ % _ 486484 A7 B7 五、發明説明（22 ) 下一晚。將D比啶（4 . 0 2 g，0 · 0 5 m ο 1 )加入反應混合液，攪拌30分鐘後’加入碳酸氫鈉水溶液（38· 5 ml)，攪拌1 0分鐘，再加入乙酸乙酯（3 8 · 5 m 1 )。攪拌、分液後，水洗所得之有機層。接著，以飽和食鹽水（38. 5ml)洗淨有機層，再以無水硫酸鈉乾燥之。將全體減壓濃縮後得殘渣。將該殘渣加入乙腈（ 27. 5ml)中溶解後，以己烷（18 7 mlx5)分液、洗淨。其後減壓濃縮乙睛層得殘渣。再將甲醇（ 13. 5 m 1 )加入所得之殘渣中，首先於1 5〜2 5 ΐ 攪拌1小時，再於0 °C下攪拌1小時後，濾取析出之結晶。接著，以5 0 °C乾燥該結晶3小時，得白色結晶之標記化合物（4 · 0 g ，5 4 % )。熔點：122 — 126 °C (甲醇）， ^-NMR (CDC 13): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 9 6 ( 3 Η，t，1 3 - C H 2 C )， 1 · 6 8 ( 3 Η，s，8 - C 1L3)， 3 . 0 3 - 3. 37(3H，d，3”- OCU， 3.06(3H，s，12-OC1L3)， 5 . 0 3-5. 21(4H，m，C!L2CeH5x2) ’ 5 . 63(lH，dd，13-H)， 7 . 28 - 7. 34(10H，M，2，— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^洛（210X297公釐）_ _ 486484 Α7 Β7 五、發明説明（23 ) 0 C 0 C Η 2 c elLs » 3 * - N0C0CH2C elLs )。眚施例5 脫爷氣某羧某體（式（VI I U所示仆，合物（R 2 :甲基））的合成將實施例4所得之化合物（4. 0g，0. 004 mol) 、10%鈀一碳（〇. 4g)及甲酸銨（ 1. 03g)加入甲醇（36. 8ml)中，加熱迴流1 小時。於濾去鈀-碳後減壓鐳去甲醇接著，將殘渣溶解於乙酸乙酯（4 0m 1 )中，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（ 16ml)洗淨，再分液。水洗（16m 1x2)所得之有機層後，以飽和食鹽水（1 6 m 1 )洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥之。濾去無水硫酸鈉後減壓濃縮有機層，得粗脫笮氧基羧基體（2 . 0 g，6 9 % )之白色結晶。熔點：187 - 190 °C (以己烷懸浮精製）， 1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) ·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0. 95 (3Η，t，13-CH2C1L3)， 1.68(3H，s，8 — C1L3)， 2 . 47(3H，s，3’ - N H C ILa)， 3· 06(3H，s，12-〇CiL3)， 4· 37.(lH，d，l’ 一 H)， 4 · 9 6 ( 1 H，d，1，，- H )。 5 . 6 1-5. 65(lH，dd，13—H)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -ώΟ - 486484

五、發明説明（24 ) 實施例6 富馬酸酯體（忒V I I )所示之耋L馬辦鹽）之合成將實施例5所得之化合物（l〇S，〇· 〇 1 4 m 〇 1 )、碘化異丙基（23· 8 g ^ 〇 - 14mol) 、三乙基胺（16. 95g，0·17mol)加入並溶解於二甲基乙撐脲（35ml)中，以7〇〜75 °C加熱 7〜8小時後，放置一夜。將乙酸乙酯（200ml)、 2· 5%氨水（75ml)萃取洗淨的溶液經水洗（ 15〇m 1X2)後，以飽和食鹽水（l〇〇ml)洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥之。將乙酸乙酯減壓濃縮後’將殘渣及富馬酸（0. 84g，0· 0 073mol)溶解於甲醇（2 5m 1 )中，於攪拌下再緩緩地滴入異丙醇（ 7 5ml)，於室溫下攪拌1小時、0°C下攪拌1小時、一 1 5°C下攪拌1小時。其後減壓濾取析出之結晶，得白色結晶之標記化合物（7 · 9 g，6 9 % )。熔點：194 一 197 °C (甲醇一異丙醇）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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3 IX C D C

ο S Μ D 4 4 3 5 8 5 3 9 7 0 0 3 4

tha thx tha thx thx thx TUI ΤΓ- TF LI THX TF 2c)^h,}h:， h3)c H c } cΗο I ο Η I c 一 ” II 3 12 4” ， 18 1,81 f f t^1.) 9 9 t s s d s d 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486484 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7五、發明説明（25 ) 4.96(lH，d，l” 一 Η)， 5 . 6 0 - 5. 63 (lH，dd，13-H)， 6.78(lH，s，l/2( = C 1L- C Ο Ο Η ) 2) ο 實施例7 富馬酸酯體（式VI I)所示之化合物的富馬酸鹽）之粗精製將實施例6所得之化合物（1 0 . 0 g， 0. 0123mol)溶解於甲醇（25ml)中，再緩緩地滴入異丙醇（7 5 m 1 )。依序於室溫、0 °C、一 1 5°C下攪拌、使該反應混合液晶析，再減壓濾取，得白色結晶之標記化合物的粗精製物（9 . 2 5 g， 9 2 · 5 % ) 〇熔點：194 — 197 °C (二氯甲烷一己烷）， 1 一 NMR(CDC13+DMS0 - de) ·· 0.94(3H，t，13 — CH2CJL3)， 1.73(3H，s，8 — CD， 3.05(3H，s，12 - 〇CJi_3)， 3. 08(lH，dd，4”—H)， 3 · 3 5 ( 3 H，s，8 ” — 0 C ϋ_3)， 4. 43(lH，d，l’ — H)， 4 . 9 6 ( 1 H，d，1，，一 H )， 5 . 6 0 - 5. 63(lH，dd，13-H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 486484 A7 B7 五、發明説明（26)6· 78 (1H，s，i/2 ( = CH-C00H)2) 實施伊I』——富AM酯體（式r v I τ Λ af示夕化合物的富馬酸鹽）之_精製_ 室溫下，將實施例7所得之粗精製物（i 〇 g , 0· 〇123m〇l)溶解於乙酸乙酯（ι〇〇ιη1)中，再滴入水（1 · 5ml)，其後，於室溫下攪拌1小時、0 t：下1小時、一 1 〇 °C下4小時，再減壓濾取，得白色結晶之標記化合物的精製物結晶（9.04g， 9 0.4%)。熔點：199〜2〇〇°c(l. 5%水一乙酸乙酯） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η - N M R (CDC 13+DMS0 — d6) 0 . 9 4 ( 3 Η t 9 1 3 一 C Η 2 C Η^3 ) j 1 . 7 3 ( 3 Η ， S 9 8 一 C ϋ -3 )， 3 . 0 5 ( 3 Η > S J 1 2 一 0 C η_3)， 3 . 0 8 ( 1 Η d d 贅 4 1» 一 Η )， 3 . 3 5 ( 3 Η s > 8 一 0 C iLa) ’ 4 . 4 3 ( 1 Η > d 1 9 一 Η )， 4 . 9 6 ( 1 Η ϊ d ϊ 1 9» 一 Η )， 5 . 6 0 一 5 6 3 ( 1 H > d d，1 3 - H )， 6 . 7 8 ( 1 Η s > 1 / 2 ( =C Η — C 0 OH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ gg ΛΟ^ Λ Ο Λ Η-οΟτ-ΟΗ- Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（27) 〇實施例9 富馬酸酯體（式（V I T )所元夕化合物的_富馬酸鹽）之合成將實施例3所得之化合物（9 . 5 g，0 . 0 1 3 mol)及固體碳酸氫鈉（16. 4g，0. 195 mo 1 )加入甲苯（5 5ml )中。攪拌下，於70 °C左右滴入苄氧基羧基氯化物（3 1 . 1 g，〇 . 1 8 3 mol)，並以該溫度加熱4小時，其後放置於室溫下一晚。接著，將妣啶（6. 94g，0. 086mol)加入該反應混合液中，攪拌3 0分鐘後，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液（6 6 . 5ml)，攪拌1 0分鐘，加入乙酸乙酯（6 6. 5ml)。攪拌所得之混合液後，分離有機層。接著，水洗有機餍，再以飽和食鹽水（66. 5ml) 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將全體減壓濃縮後，將殘渣溶解於甲醇（1 2 8 m 1 )中，再加入10%鈀一碳（1. 28g)，於氫氣環境、加壓（3〜4小氣壓）、室溫下攪拌1小時。濾除鈀一碳後，減壓餾去甲醇。接著，將殘渣溶解於乙酸乙酯（ 1 20m 1 )後，以飽和碳酸氫鈉水溶液（5 〇m 1 )洗淨，再予分液。將所得有機層經水洗（5 0 m 1 X 2 )後，以飽和食鹽水（5 0 m 1 )洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥。過濾無水硫酸鈉後，減壓濃縮乙酸乙酯，得油狀之脫笮氧基羧基體（式（V I I I )所示之化合物（R 2 :甲基： -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公釐）_3〇一 486484 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（28 ) ))〇於不經精製過程之情況下’將所得化合物及碘化異丙基（20. 0 g 9 〇 · 118mol)、三乙基胺（ 13. 2g，131mol) —起溶解於二甲基乙撐脲中，以7 0〜7 5 °C加熱7〜8小時後’放置一娩。接著’ 以乙酸乙酯（l〇〇ml) 、2· 5%氨水（50ml) 萃取洗淨後，水洗（50ml x 2 )之’再以飽和食鹽水 (5 〇m 1)洗淨。.以無水硫酸鈉乾燥之。將乙酸乙酯減壓濃縮後，與富馬酸（〇· 76g ’ 0· 0066mo 1 )一起溶解於甲醇（25 · 〇ml)中，攪拌下，緩緩滴入異丙醇（75. 0ml)，並晶析。再依序於室溫、 0°C、一 1 5°C下濃縮1小時後減壓濾取，乾燥後，得白色結晶之標記化合物（6 · 5 g，6 0 · 0 % )。熔點：194〜197 1(甲醇一異丙醇）， ^-NMR (CDC l3+DMSO-d6): 0· 94(3H，t，13 — CH2CiL3) ’ 1.73(3H，s，8 — C1L3)， 3· 05(3H，s，12 - OCJi_3)， 3 . 〇8(lH，dd，4” 一 Η)， 3 . 3 5 ( 3 Η，s，8，，一 0 C iL3)， 4. 43(lH，d，l，一 H)， 4. 96(lH，d，l，，一 H)， 5. 60 - 5. 63(lH，dd，13 - H)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐) ~ . -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 486484

經濟部中央標準局員工消費合作社印製玉、發明説明（29 ) 6. 7 8(1H，s，1/2( = C 1L- C Ο Ο Η ) 2 ) 〇實施例1 0 式（V I I )所示的化合物富馬酸麗^-#之安定性試驗此爲進行有關由不同的式（V I I )所示化合物的富馬酸鹽結晶之結晶型而造成的安定性差異試驗。所使用的結晶係指，由甲醇一異丙醇再結晶式（V I I )所示化合 .物的富馬酸鹽而得到的結晶（Α型結晶），及乙酸乙酯或乙酸乙酯與水之混合溶劑再結晶而得到的結晶（C型結晶、D型結晶）。精秤各結晶後，於8 0°C空氣恒溫槽內進行嚴苛試驗。經過一段時間後取出樣品，以5 0%乙腈溶解，並使全量成爲約1 mg/m 1之濃度，接著，將內部標準溶液 2ml(對安息香酸環己酯100ag溶解於50%乙睛 2m 1之溶液）加入2m 1之該溶液後，使總量達成1 〇 m 1並於以下之條件下注入1 0//J?於HPLC中，求取所使用之試料及內部標準之峰面積比以計算殘存率。 Η P L C測定條件使用機器：Μ600多溶劑輸送系統（瓦特斯（ Waters )公司製），490型多機能檢測機（瓦特斯（ Waters )公司製），M7 1 2全自動樣品處理機（瓦特斯（ Waters)公司製），740型資料儲存機（瓦特斯（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）οπ

-OL C请先聞讀背面之注意事項存填寫本貰)

486484 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_;___五、發明説明（30 ) Waters )公司製）’溫度控制儲存機（瓦特斯（Waters )公司製），柱熱儲存機（瓦特斯（Waters )公司製）管柱：YMC A - 212，C8(YMC (股）公司製）溶出液：50%乙睛+P I C B - 5試劑低波長用 .(瓦特斯公司製）流量：1 m $ /分檢測波長：205nm 管柱溫度：4 0 °C 內部標準：對安息香酸環己.酯其結果如圖7所示，A型結晶於此條件下7 0天後之殘存率降低爲6 0%，而C型結晶及D型結晶於7 0天後仍殘存8 0 %。實施例1 1 式（V I I )所示化合物的富馬酸鹽_篮晶之加濕絛件下的安定件試驗此爲進行有關由不同的式（VII)所示化合物的富馬酸鹽結晶之結晶型，於加濕條件下所造成的安定性差異試驗。除了於以飽和氯化鈉水溶液調整相對濕度爲7 5% 的8 0°C之乾燥器中進行嚴苛試驗外，其他同實施例1 0 進行試驗。其結果如圖8所示，由圖表得知，A型結晶、D型結晶的加濕安定性比C型結晶高出非常多。又由上述結果得知，D型結晶具有比其他結晶型之結本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐）' -〇3 ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 486484 A7 ___ B7 _ 五、發明説明（31 ) 晶更優良的安定性。因本發明之製造方法，（1)能僅以必要的各反應階段中的精製經再結晶而得到最後生成物之精製品，（2) 能於同一瓶中進行紅徽素A的2 >位羥基的乙醯化、4 A 位羥基的甲醯化及半縮酮化反應，或者，1 2位羥基的烷 .基化及2 /位乙醯基與4"位甲醯基的去除反應，因此，其步驟較目前之製造步驟爲少，故，能成爲優良的工業性製造方法。又，由本發明而得到的式（V I I )所示化合物的富馬酸鹽結晶具有比目前得到之結晶更優良的安定性等，故，作爲醫藥品或醫藥品原料時可具有優良品質。 ---1-----------IT------0— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

486484 i：£ 87. 5: A8 B8 C8 D8

申請專利範圍第85109381號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國8 7年衫月修正一種一般式（II)所示化合物的富馬酸鹽的製造方法

CH) 於紅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 徽素A (式（I ))

⑴ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製製造一般式（所示化合物的富馬酸鹽之方法中

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 1 一 486484 J II 8 888 ABCD 六、申請專利範圍法乙醯化紅徽素A的2 *位羥基及以一般常用之方法甲醯化4'位羥基後以一般常用之方法進行半縮酮化反應，得式（I I I )

(III) 所示化合物，其後氧化該化合物的1 1位羥基，得式（ IV) NMe2

(IV) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製所示化合物，接著，以一般常用之方法烷基化該化合物的 1 2位羥基，再去除2 >位之乙醯基及4'位之甲醯基，得一般式（V ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486484 t ^ HI a I nc

(式中，R2爲Cl〜ce烷基），其後於鹼性條件下進行與笮氧基羧基氯化物之反應後，去除已導入的笮氧基羧基，再以一般常用之方法烷基化3 /位氮原子後，而轉換成富馬酸鹽，接著，以醇系溶劑將此粗結晶再結晶後，再以含水乙酸乙酯再結晶而製得。 2. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其特徵爲，於同一瓶中以一般常用之方法進行紅徽素A的2/位羥基的乙醯化、4'位羥基的甲醯化及半縮酮化反應。 3. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其特徵爲，於同一瓶中以一般常用之方法進行12位羥基的烷基化反應、2 /位之乙醯基及4'位之甲醯基的去除反應。 4. 如申請專利範圍第1項之製造方法，其特徵爲，於同一瓶中以一般常用之方法進行紅徽素A的2 >位之羥基的乙醯化、4'位之羥基的甲醯化及半縮酮化反應，並且’於同一瓶中以一般常用之方法進行1 2位羥基的烷基化反應及2 /位之乙醯基、4'位之甲醯基的去除反應。 5. —種一般式（I I)所示化合物的富馬酸鹽之製造方法，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 486484 I#止 ..擁充象 hr A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 N

cm (式中的R 1、R 2爲C A (式（I )) Ce烷基）其特徵爲，由紅徽素

(I) 製造一般式 )所示的化合物的富馬酸鹽之方法中

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 486484 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍得式（ϊ Ϊ I

(III) 所示之化合物，再氧化該化合物的l l位羥基、得式（ IV) NMe2

(IV). 所示化合物，其後以一般常用之方法烷基化該化合物的 1 2位羥基，再去除2 >位之乙醯基及4'位之甲醯基得一般式（V )

(V) (式中，R2爲Ci-Ce烷基）所示之化合物，接著於鹼本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ $ (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 486484 A8 B8 C8 D8 力、申請專利範圍性條件下，進行與笮氧基羧基氯化物之反應後，去除已導入的笮氧基竣基，再烷基化3 /位上的氮原子，而使其成爲富馬酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 .如申請專利範圍第5項之製造方法，其特徵爲，於同一瓶中以一般常用之方法進行紅徽素的2 >位羥基的乙醯化、4'位羥基的甲醯化及半縮酮化反應。 7.如申請專利範圍第5項之製造方法，其特徵爲，於同一瓶中以一般常用之方法進行12位羥基的烷基化反應及2 /位之乙醯基、4'位之甲醯基的去除反應。 8 .如申請專利範圍第5項之製造方法，其特徵爲，於同一瓶中以一般常用之方法進行紅徽素A的2/位羥基的乙醯化、4'位羥基的甲醯化及半縮酮化反應，並且，於同一瓶中以一般常用之方法進行12位羥基的烷基化反應及2 /位之乙醯基、4'位之甲醯基的去除反應。 9.如申請專利範圍第1〜8項中任一項之製造方法 ’其中，Ri爲異丙基、R 2爲甲基。 1 0 · —種一般式（I I I )所示化合物的製造方法經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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486484 々、申署利範圍其特徵爲，由紅徽素A製造式（I I I)所示之化合物的方法中，係於同一瓶中以一般常用之方法進行紅徼素A的 2 /位羥基的乙醯化、4'位羥基的甲醯化及半縮酮化反應。 1 1 · 一種一般式（V I )所示化合物的製造方法’ Me、/

(式中，1^2爲（：1〜（：6烷基，Z爲苄氧基羧基）’其爲將一般式（V )

(式中，尺2爲（：1〜（：6烷基）所示之化合物，於驗性條件下與笮氧基羧基氯化物進行反應。 12. —種一般式（I I)所示化合物的富馬酸鹽之精製方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486484 王 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Me、KR1

(Π) 溶劑再結晶一般式（I I )所示化合物的富馬酸鹽之粗結晶後，再以含水乙酸乙酯再結晶。 1 3.如申請專利範圍第1 2項之精製方法，其中， Ri爲異丙基，R 2爲甲基。 1 4· 一種一般式（V I I )所示化合物的富馬酸鹽結晶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 Me' • i-Pr

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