TW474808B - Pharmaceutical composition for treating septic shock - Google Patents

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474808 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明說明（i ) 發明領域： 本發明是有關於-種治療休克的方法，且制 關於一種包括施予病患一有 有 敗血性休克的方法。 麽 發明說明： 敗血性休克是一種因細菌感染所引起的具生性的併發症。自從1930年，意外的報導數目-直穩定的 成長，而敗血性休克則是最常出現的非冠狀動脈致命性以 及病態的主因。在美國每年因敗血性休克所引起的致命案 例高達200,000件。 、 、菌血症一般均定義為血流中的細菌，且都以陽性血 液培養加以確認。敗血性在臨床上代表因為微生物或其產 物出現在血液中或組織内而導致的生理性變異。當敗血性 與低血壓以及嚴重的組織灌流不足出現時，稱作敗血性休 克。敗血性休克傳統上一直認為是因為被革蘭式陰性細菌 感染所引起，但其也會被革蘭式陽性菌、真菌、病毒、以 及原生動物感染引起。 敗血性休克的致病過程是複雜且尚未被完全了解 的，其中的一種併發因·子是重疊的，而且有時與存在的 應是相反的。多種的革蘭式陰性細菌可以產生内毒素 致作用在血官以及心肌層之具威力的調節因子例如介 質一l(IL-l)以及腫瘤壞死因子—a(TNF_a)被釋放。在動 物以及人類的研究均顯示，内毒素是導致敗血性休克的 § 反 導 白 主 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（2 ) 要因子。内毒素是一種多糖類分子，為革蘭式陰性菌的細 胞壁組成之一，當被釋放出來後便會刺激體内的巨噬細胞 或網狀内皮細胞’而感染宿主細胞。 在過去，治療敗血性休克一般均以靜脈注射大量的 皮質固醇類化合物，例如丙酸甲酉旨，其劑量為遍心體 重。然而，此方法已經在雙盲控制（d〇uble_bHnd c〇ntr〇l) 研究中證實並無效果。 内毒素眾所周知會活化補體連鎖系統，釋放很多活 性介子，導致許多敗血性的效應出現。在侵犯血液後，微 生物所釋放之會‘致敗血症的内毒素以及有害的調節因 子成為一種連鎖反應。早期的調節因子被認為是微生物的 外毒素以及内毒素，而宿主的感應因子例如嗜中性白血球 以及巨嗜細胞所產生少量的細胞生長素，則為正常的保護 反應。，然而’在内毒素存在的環境下，大量的TNFi的 f放以及後續的免疫細胞的活化會導致無法控制的發 炎，產生廣泛的組織損傷以及代謝性的混亂。 一旦細胞生長素被釋放，會驅使宿主的物質進行複 雜的排列’例如前列腺素，凝企性以及纖維蛋白分解性連 鎖反應’-氧化氮，内.嗎啡，干擾素，以及血小板活化因 子（PDGF)。整體而言，調節因子以及毒素間的網路會影響 主動脈以及肺動脈，冠狀動脈，以及内皮組織的结構，產 d生低血壓，並導致死亡。—氧化氮則為—種有效的内皮 組織何生的鬆弛因子（EDRF)，其在微循環的調節中扮演一 本紙張尺度_ +關規格⑵G x 297公笼_了 |_ ^ --------^--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---------Β7__ 五、發明說明（3 ) 個錢的角色。在過去，活體外以及活體内的研究均已經 證貫内毒素所引起的血管擴張反應是因為由匕_精胺酸合 成-氧化氮的過程被活化了，而促進一氧化氮的產生；此 反應可被-氧化氮合成酵素抑制劑、[_精胺酸類似物，例 如N-罐基-L_精胺酸甲基酿（l_name)所抑制。許多研究也 顯不一氧化氮在菌血症的冠狀動脈手術中具有重要的影 響。抑制-氧化氮合成酵素已經被認為是一種具潛力的敗 血症治療方法。 在白知技藝中，尚未有成功的治療方法，因此其他 的治療方法必須被考慮以改善存活率，並降低不健全性。 在最近幾年，免疫療法以及免疫預防法已經被建議，且人 類抗血,月以及單株抗體也被認為可以有效地對抗内毒素 以及TNF，降低感染革蘭陰式菌所引起的死亡率。 在-些美國專财，其内容有討制内毒素誘發的 休克預防法以及治療方法。例如美國專利4,388,318 , ㈣職等人揭露一種利用咪定（pyrimido-pymmdine)衍生物治療内毒素休克的方法，其主要是利用 中樞類腎上腺神經原影響周邊交感神經的活性，並進而影 響冠狀動脈的調節。α·—類腎上腺接受器的抑制性會使得 血官運動中掩的血麼降低，心跳變慢，以及周邊交感神經 的活性降低。因為大腸桿菌内毒素會藉由活化中央自律神 經血壓調節循環，產生降低血壓的效應。而所給予的_ 一嘧啶衍生物將會降低冠狀動脈調節系統的高血壓效 6 本紙張又度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复)------ τ , •裂--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（4 ) 其可以刺財心-„上腺接受器的活性，導 統中參予壓力接受器反射弧系統的交感神經路徑抑 美國專利4,822,776_及K_kan^露―種 内毋素誘發的調節物質，其内容主要是利用一種掃描試劑 =具潛力的有效抗休克藥劑。在此專利中，建議此調 :物質可被用來在兔子、山羊、綿羊、或雞隻、或哺乳類 動物内製造對抗其本身的抗體。這些抗體可被用來作為測 试存在的調節物質，且其可以與對抗引起休克的病毒、細 菌、原生動物等之藥學組合物結合給藥。 美國專利5,028,627中揭露一種使用精胺酸衍生物作 為精胺酸擷抗劑以預防以及治療與—氧化碳產生有關的 系統性高血壓或内皮細胞產生的鬆弛因子。此發明中的一 個實施例所揭露的是以…·取代的精胺酸或nG，ng_取代的 精胺酉夂，％藥給予一種正在發育或是經過生物反應感造過 f已經具有系統性低血壓動物。此專利的内容相信精胺酸 疋氧化氮δ成日守的生理前驅物，因此其結論認為有取代 基或無取代基的精胺酸擷抗劑例如ng_胺基精胺酸，ng_ 硝基精胺酸，NG_甲基精胺酸，NG_乙基精胺酸，nG_丙基 赤月fee馱N - 丁基精胺酸等，可抑制動物或病患由精胺酸 產生一氧化氮，以避免一氧化氮所引起的低血壓效應。 美國專利5,〇68,3 14揭露一種精胺酸衍生物，其功能如同 鍵結有脂多糖的多胜肽，可用來去除内毒素。而美國專利 74 4 五

經濟部智慧財產局員工消費合作社印M A7 _____B7____ 發明說明（5 ) 5，175，183則揭露利用脂氧化酵素抑制劑化合物來治療包 括内毒症休克的病患。此發明所揭露之化合物包括N_芳 香基’N-雜壞方香基，N -芳香基曱基’N-雜環芳香基曱基， N-芳香基環丙基，以及N-雜環芳香基-環丙基-N，-羥基尿 素化合物。美國專利5,171,739所揭露的是一種利用BPI 蛋白質與内毒素有效的結合，以治療及預防内毒素引起休 克的方法。美國專利5,162,571則揭露一種具有治療及預 防活性的酚衍生物，可用來對抗内毒素休克。 如前所述，傳統治療敗血性休克的方法主要包括利 用給予糖皮質固醇化合物，LPS-抗體，NO-合成酵素抑制 劑，以及精胺酸衍生物（如精胺酸擷抗劑）。然而，這些方 法沒有一個在臨床上被證實有效。在發展一種有效治療方 法最困難的地方在於内毒素所引起的休克原因至今尚未 完全地被了解，或一直被錯誤的原理所誤導。 先前，已經有一些化合物可以有效地被用來防止内 毒素所引起的休克。美國專利5,436,270揭露一種精胺 酸，在脂多糖皮下注射前24小時，可以顯著地預防脂多 糖引起的致死性。美國專利5,5〇2,〇55及美國專利 5,576,35G分別揭露腐胺以及亞精胺，以類似於美國專利 5,436,270中所揭露的精胺酸給藥方式，可以顯著地可以 顯著地預防脂多糖引起的致死性。 本發明的總結： 本發明是揭露一種用以治療敗血性休克的改善方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公餐） T .·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474808 經濟部智慧財產局員工消費合作社印$衣 A7 B7 五、發明說明（6 ) 法，此方法包括給予病患一種有效治療量的组成，其中包 含有至少一種如化學式I所示的化合物： H2N——CH——CH—-R3 R1 R2

I 其中’ R1為氫原子，經基，叛基，胺基，或碳數U的烧 基； R2為氫原子，羥基，胺基，或碳數丨_8的烷基；以 及 R3氫原子，羥基，羧基，胺基，或碳數1_8的烷基， 苯基，有取代的苯基，醯胺，碳數i_8的胺烷基，或碳數 U的胺烧基幾基； 或一種有效的治療性鹽類、酯類或其溶劑化物。 本發明之詳細說明： 本發明是揭露一種用以治療敗血性休克的改善方 法’此方法包括給予病患一種有效治療量的組成’其中包 含有至少一種如化學式.I所示的化合物： H2N——CH——CH——R3

R1 R2 I 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —^----.-----·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 474808 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7 ) 其中，R1為氫原子，羥基，羧基，胺基，或破數1_8的烧 基； R2為氫原子’羥基’胺基，或碳數丨_8的烷基；以 及 R3氫原子’羥基，羧基，胺基，或碳數1_8的烷基， 苯基，有取代的苯基，醯胺，碳數1_8的胺烷基，或碳數 1-8的胺院基幾基； 或一種有效的治療性鹽類、酯類或其溶劑化物。 本發明的較佳化合物包括如化學式I所示的化合 物，其中R3是氫原子，羥基，羧基，胺基，碳數丨_8的 烷基’苯基，有取代的苯基，醯胺，或碳數1_8的胺烷基 幾基’及其鹽類、醋類或其溶劑化物。其他的較佳化合物 包括如化學式I所示的化合物，其中，R1為氫原子，羥基， 羧基’胺基’或碳數1-8的烷基，而R3為氫原子，羥基， 羧基，胺基’或碳數1-8的烷基，苯基，有取代的苯基， 醯胺，及其鹽類、酯類或其溶劑化物。其他較佳的化合物 包括該些如化學式I所示的化合物，其中r 1是氫原子， 且特別是該些R1是氫原子而R2是氫原子的化合物，及 其鹽類、酯類或其溶劑·化物。 根據本發明的較佳化合物包括有丁胺，丙胺，二胺 丙烧’二胺丙酸’酪胺酸，蘇胺酸，天冬醯胺’天冬胺酸 化合物’以及其具療效的鹽類、酯類或其溶劑化物以及其 取代物’其中丙胺及η-丁胺（n-butylamine)特別是較佳的。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x297公釐） ： -----Μ,--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五·、發明說明（8 ) 在此所谓的’，胺基”包括一級，二級，以及三級胺類。 在此所謂的，，有取代的苯基”表示的是含有一個或多 個選自羥基，_素，碳數1-4的烷基，以及胺基等取代基 的苯基’其中較佳的有取代苯基為羥基苯基，且更佳的是 對-經基苯基。 在此所謂的，，醯胺，，表示的是-C(0)NR5R6，其中R5及 116分別是氫原子或碳數1_4的烷基。 在此所謂的，，胺基烷基，，表示的是-(CH2)n-NR7R8，其 中η為1-8中的正整數，較佳的是3_8間的正整數，且更 佳的是4-8間的正整數，而尺7及R8分別是氫原子或碳數 1 -4的烧基。 在此所謂的”胺基烷基羰基，，表示的是-C(0)-(CH2)n-NR9R10，其中1-8中的正整數，且更佳的是卜4間的 正整數，而R9及R10分別是氫原子或碳數1-4的烷基。 在此所謂的”天冬胺酸化合物，，代表的是天冬胺酸的 鹽類或酯類。 在此所謂的，，取代產物，，代表的是結構性相關的化合 物，其中一個氫原子或更多氫原子可被一個或多個合適的 取代基所置換，例如，，丙胺的取代產物，，表示所有具丙胺結 構的含有一個氫原子或更多氫原子被一個或多個合適的 取代基的化合物。在此所謂的，，合適的取代基，，代表任何取 代基，例如原子或其他官能基，當包括在一化合物時，此 化合物仍保有化合物未被取代基所置換時的治療敗血性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i — 裝· — — 1 訂-|__---Ii^_w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4/4bU8 A7 五、發明說明（9 ) 休克相關官能基的特性。合適的取代基包括，但不用以限 定，齒素（例如氯’氟，漠，以及硬），經基，以及碳數Μ 的烷基。 -種有效量的治療組成，為—種含量^以降低、抑 制、或防止病患體類的内毒素或菌血症誘發休克的組成。 例如，以丙胺為例，其有效治療量至少為0.05m】/kg體重， 車乂佳的有效療里至少約為！ 5ml/kg體重，且更佳的是約 =1.5至15ml/kg體重，且更佳的是約為5至15如~體 重。以η-丁胺為例，其有效治療量至少為〇 〇5mi/kg體重， ^佳的有效治療量至少約為15ml/kg體重，且更佳的是約 P·5至151Ώ1~體重，且更佳的是約為5至心㈣體 Γ 所謂的，，病患，，是指任何動物，且特別是哺乳類動 物，例如：人類。 較佳的是，此組成更包括一種藥學上可接 體；一個非用以限定的例子是魏鹽緩衝溶液。 進入方法’此組成可湘非經腸給藥方式 進病心體内，例如滅菌㈣ 成進入病患體内的另一個選摆曰πΒΕ ^此'、且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m 選擇疋口服，例如減菌液體製劑 形式的口服賦型劑或糖.漿或懸膠體 ^ 囊，錠劑，或粉末。當經口腔 / 例如膠 ¥學上可接am# ^ …臬日守，此組成最好包含有 条干上了接文的载體，例如—種填充劑。 本發明將詳細說明如》p 以說明。值得注意的是下歹1 相_的實施例參照加 的貫施例，包括較佳實施例， 12

本纸張尺㈣财_家標平（CNS)A4祕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ 474808 A7 B7_ 五、發明說明（10 ) 在此只是用以說明本發明的内容，並非用以限定本發明所 揭露之專利範圍。 實施例： 例1 : 在此研究所用的老鼠是雄性balb/c，其體重約為 20g。每隻老鼠均皮下注射溶有0.7g大腸桿菌脂多糖類 (LPS)的lml磷酸鹽缓衝液（pH 7.4)。緩衝液中包含有下列 化合物其中之一：L-精胺酸（L-arginine)90mg(0.5 mMole)，鳥胺酸（ornithine)70mg(0.5mMole)，腐胺 (putrescine) 10mg，精胺（spermine)30mg，亞精胺 (spermidine)lOmg，L-賴胺酸（L-lysine)30mg，0.1% 的 n-丁胺（n-bytylamine) lml，L-亞胺酸（L-alanine)lOOmg，L-二胺丙烧(L-diaminopropane) 1 Omg ’ 二胺丁酮 (diaminobutanone) 30mg，以及0.3%的丙胺酸。每個化合 物所標示的劑量均為其最高的安全劑量（除了 η- 丁胺，其 為0.3%，參照表3)，故在至少10隻老鼠中均未出現死亡。 大腸桿菌的LPS為血清類型0111 :B4 (Sigma, St. Louis, Missouri)。觀察三天的存活率，其結果顯示於表1中。此 實驗顯示η-丁胺提供最佳的保護效果，其次則為丙胺。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨：----Ί----•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 474808 A7 B7 五、發明說明（11 ) 表1 測試的老鼠數目 存活老鼠數目 百分比 等級 η-丁胺(n-butylamine) 10 10 100 1 丙胺(ppropylamine) 10 7 70 2 腐胺(putrescine) 10 5 50 3 二胺丁酮(diaminobutanone) 10 3 30 4 亞精胺(spermidine) 10 2 20 5 精胺(spermine) 10 2 20 5 L-丙胺酸(L-alanine) 10 1 10 6 二胺丙烧(diaminopropane) 10 1 10 6 L-鳥胺酸(L-omithine) 10 1 10 6 L-賴胺酸(L-lysine) 10 0 0 7 L-精胺酸(L-arginine) 10 0 0 7 例2 : 將0.7mg的大腸桿菌LPS溶於lml含有不同濃度丙 胺（0.03%，0.1%，0.3%)的磷酸鹽緩衝液（pH 7.4)，然後靜 脈注射到老鼠體内。觀察三天的存活率，其結果顯示（表 2)存活率的提昇為劑量依附形式。其中以0,3%的丙胺具有 最佳的治療效果，然而超過0.3%的劑量，則其療效就不 若0.1%的療效來得好。 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） —·—·------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 五、 發明說明（12 B7 表2 丙胺濃度 卩值# *存活/全部老鼠 #表格的統計分析 +每隻老鼠每ml 0.1% --------- 0.3% 1/3 ------ 2/3 4/4 4/4 2/3 ——--- 3/3 7/10 ----- 9/10 70% 90% 0.1 0.01 的給藥濃度 例 測試條件與例 丁胺。其妗果 目同，除了所注射的化合物為n. …口 （表3)顯示劍量為〇」％的η_丁胺 療效，而超過〇 3。/& t, θ ，、有取佳的 效來得^ ·3/。的劑！其結果則不若劑量為0·1%的療 :----:-----裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

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本紙張尺度遶用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 發明說明（13 )

其結 *存活/全部老鼠 #表格的統計分析 +每隻老鼠每ml的給藥濃度 例4 : 在LPS被注射到老鼠體内前先 的L-榖胺醯胺a 2iuta . 、老鼠鈀以不同劑量

glutamine)或 L-天久醯胺（L aSparagme)’以保護老鼠免於内毒素所引起的休克一 果顯示於表4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裂--------訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 h纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 474808 A7 B7_ 五、發明說明（14) 表4 0.1 mg/老鼠 lmg/老鼠 10mg/老鼠 榖胺醢胺 存活的/全部老鼠 6/8 8/8 7/8 (glutamine) 存活率 75% 100% 87.5% P值* <0.1 <0.01 <0.05 天冬醯胺 存活的/全部老鼠 4/8 5/8 7/8 (aspargine) 存活率 50% 67.5% 87.5% P值* NS NS NS 磷酸鹽緩衝液 存活的/全部老鼠 2/8 (PBS buffer) 存活率 25% NS :不顯著 * : P值是以磷酸緩衝液的劑量為基準加以計算 實施例5 : 觀察榖醯胺以及天冬醯胺對於注射LPS的老鼠之存 活率在不同時間的影響效果，其結果顯示於表5。 —：—.-----·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 474808

7 7 A B 五、發明說明（15 ) 表5 -24h -12h Oh# lh 3h 6h 榖胺醯胺 存活的/全部老鼠 6/8 7/8 7/8 7/8 1/8 0/8 存活率 75% 87.5% 87.5% 87.5% 12.5% 0% P值* <0.05 <0.05 +0.01 <0.05 NS NS 天冬醯胺 存活的/全部老鼠 5/8 7/8 8/8 7/8 1/8 0/8 存活率 62.5% 87.5% 100% 87.5% 12.5% 0% P值* 0.10 <0.05 <0.01 <0.5 NS NS 磷酸鹽缓衝液存活的/全部老鼠 1/8 2/8 1/8 2/8 2/8 1/8 存活率 12.5% 25% 12.5% 25% 25% 12.5% :與同時被施予磷酸鹽缓衝液之老鼠作比較 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 tT--------- # : LPS被給予時定為Oh，在LPS被給予老鼠前的時間則定為” _，， NS :不顯著 例6 : 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 L-榖胺酿胺（L-glutamine)，L-榖胺酸鹽（L-glutamate)，L-天冬酸胺（L-aspargine)，L-天冬酸鹽（L-aspargate)對注射有LPS的老鼠之保護效果顯示於表6。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、 發明說明（16 Γ——- 裊 6 —— 榖胺醯胺 榖胺酸鹽 天冬醯胺 天冬酸鹽 LPS 存活的/全部老氣 17/20 13/20 18/20 12/20 4/20 存活率 85% 65% 90% 60% 20% P值* <0.001 <0.005 <0.001 0.005 L-榖胺酸鹽劑量為1〇mg/老鼠 L-天冬醯胺劑量為1〇mg/老鼠 L-天冬酸鹽劑量為1〇rng/老鼠 LPS劑量為lmg/老鼠 雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用 以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精 神和乾圍内，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保 護範圍當視後附之中請專利範圍所界定者為準。說明書以 及申請專利範圍中所使用的名詞，，約，，以及一範圍的數字 所代表的是在最高值以及最低值間的範圍。 ----r —-----Μ.--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 19 [紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規i(2U) χ 297公爱—

Claims (1)

1. 474808 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 以7]()422㈣申料 -XD8 務-I rj 六、申請專利範圍 1. 一種治療敗血性休克的醫藥組成物，其中包含有至 少一種如化學式I所示的化合物： H〇N-CH ：Η· •r3 R, R 2 其中’式I化合物的烷基骨架之碳數皆小於5 ;並且 Ri為氫原子、羥基、羧基、NR5R6、烷基； &為氫原子、羥基、nr5r6、烷基；以及 尺3為氫原子、羥基、羧基、nr5r6、烷基、苯基、有 取代的苯基、-C(0)NR5R6、-(CH2)m-NR5R6 或-C(O)-(CH2)n-NR9R1〇 ; 其中，R5、R6、R9、R1〇為氫原子或烷基；m、η小於 3 ' 5 ； 或一種有效的治療性鹽類、酯類或其溶劑化物。 2_如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物’其中R, 是氩原子。 3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中Ri 是氫原子，且r2是氫原子。 4. 如申请專利範圍第丨項所述之醫藥組成物，其中該 組成物更包括一種藥學上可接受的載體。 5. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中該 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 20 D8 六、申請專利範圍 载體是碟酸鹽緩衝食鹽水。 6. 如申請專利範圍第i項所述之醫藥組成物，其中該 組成物是由非經腸給藥方式進人病患體内。 7. 如申請專利範圍第i項所述之醫藥組成物，其中該 組成物是經由口服方式進入病患體内。 8·如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中包 3有至 種選擇自丁胺、丙胺、二胺丁酮、二胺丙烧、 天門冬醯胺、天門冬胺酸化合物、酪胺酸及蘇胺酸所組成 之私群中，以及其具療效的鹽類、酯類或其溶劑化物。 9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中更 包括一種藥學上可接受的載體。 10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中 該載體是磷酸鹽緩衝食鹽水。 11 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 該組成物是由非經腸給藥方式進入病患體内。 12. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 該組成物是經由口服方式進入病患體内。 13. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 s亥式I化合物是選擇自丁胺、丙胺、二胺丁_、二胺丙烧、 天門冬醯胺、天門冬胺酸化合物、酪胺酸以及蘇胺酸所組 成之族群中。 14·如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 該式I化合物是正-丁胺或其具療效的鹽類、酯類或其溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 化物。 15如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 a玄式I化合物是正_ 丁胺。 16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中 该組成物是由非經腸給藥方式進人病患體内。 17. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 5亥組成物是經由口服方式進入病患體内。 18. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其中 施樂給病患之該組成物之劑量約為〇 〇5毫升/公斤體重。 “ 19.如申請專利範圍第16項所述之醫藥組成物，其中 施樂給病患之該組成物之劑量約為1.5至15毫升/公斤體 舌 〇 中 體 費 22 本紙張尺度適用中國國#^標準（CNS)A4規格⑵G X 297公髮） 項 頁 重 —20.如申請專利範圍第15項所述之醫藥組成物，其 施藥給病患之該組成物之劑量約為5至15毫升/公斤 重。 、21.如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 該式I化合物是丙胺或其具療效的鹽類、酯類或其溶劑化 物。 22.如申請專利範圍第8項所述之醫藥組成物，其中 5亥式I化合物是丙胺。 23·如申請專利範圍第22項所述之醫藥組成物，其中 該組成物是由非經腸給藥方式進入病患體内。 24.如申請專利範圍第22項所述之醫藥組成物，其中 線 I ^/Η-ουδ

   、申請專利範圍 該組成物是經由Π服方式進人病患體内。 ”/5.如申請專利範圍第22項所述之醫藥組成物，其中 施樂給病患之該組成物之劑量約為0。5毫升/公斤體重。 —26.如申β月專利範圍第22項所述之醫藥組成物，其中 施藥給病患之該組成物之劑量約為15至15毫升/公斤體 重。 27.如申請專利範圍第22項所述之醫藥組成物，其中 施藥給病患之該組成物之劑量約為5至15毫升/公斤體 重〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印聲 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）