TW458779B - Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of prosthesis loosening and prosthesis migration comprising certain methanebisphosphonic acid derivatives - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明说明（） 關節造形術，特別是髖關節造形術爲現今治療骨關節 炎、風濕性關節炎及骨質疏鬆性骨折病患之普通程序。每 年全球實施將近800,000件髖關節替換手術。這數目正在穩 定成長，愈來愈年輕的病患接受治療且病患活得更長久’ 且他們都期望擁有一可自由活動，獨立的生活。雖然這項 技術之成就不容置疑，但常引起併發症且終究可能需要昂 貴的校正手術（對單一病患，3或4次校正是不稀奇的）。 最常見的併發症爲無菌假器鬆動〔參見例如H.Malchau et al., Acta Orthop. Scand. 64 (1993) 497 - 506 ； R.D. Mulroy Jr. and W.H. Harris, J. Bone Joint Surg. (Br) 72-B (1990) 757 - 760 M. Winter et aJ., Clin. Ortiiop. Rel. Research 282(1992) 73 - 80〕及假器在骨上之移動（並 無公然鬆動）〔參見例如 B.B. Wroblewski and P.D. Siney，Clin. Orthop. Rel. Research 285 (1992) 45 - 47 ϊ M. Winter et al., loc. cit ] ° 這 些倂發症造成可觀的病態，像疼痛或活動力降低。它們發 生在使用固定假器及不固定假器兩種情況中，而與設計、 材料或鍍層無關。 先前防止這些併發症之方法集中於假器設計之改變及 選擇不同的結構材料〔參見例如H. Malchauetal.，loc. cit. ; RJ). Mulroy Jr. and W.H. Harris, loc. cit. ϊ M. Winter et al., loc. cit. ί B.B. Wroblewski and P.D. Siney, loc. cit ϊ J. Wilson-MacDonald et al. I. Bone Joint Surg. (Br) 72-B (1990) 423 - 430〕。除了 一些使用非類固醇抗 炎藥物之初期硏究之外[A. Ohliu and U.H. Lemer，Bone and Mineral 20 (1993) 67 - 78 I J.H. Herman et al., J. Rheumatol. 21 (1994) 338 - 343] > 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） {請先聞i*背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 涑 .4 - 經濟部中央標率局員工消費合作杜印裝 A7 B7 五、發明说明（） 尙未成功地開發出防止或治療關節造形術，特別是髖關節 造形術倂發症之藥理方法。 甲雙隣酸衍生物，特別是雙膦酸鹽化合物（=雙膦酸 鹽類）在臨床上係用來抑制多種疾病中之過量骨質耗損， 像腫瘤引起之骨質溶解、柏哲德氏病（Pagefsdisease)及骨質疏 鬆症中之過量骨質耗損[H. Fleisch, Handbook of Exp〗. Pharmacol. 83 (1988)441-465】。放射標記之雙膦酸鹽亦在診斷上用來識別高 骨質轉換率之位址田.£).(：〇1^1技31，】.1^1«:1.1^(1 34(1993)2241 -2246 ; 1. Fogelan et al” J. Nucl. Med. 34 (1993) 2247 - 2252]。 在矯形領域中，通常對使用雙膦酸鹽有強烈的偏見。 首先，嘗試使用市面可購得之雙膦酸鹽，艾帝卓酸鹽 (etidr〇nate)(EHDP)防止異位骨化作用（其爲關節造形術後另 一種併發症，但與假器鬆動及移動大不相同結果證實 不是無效，就是有害（由於回縮效應）〔參見例如D.E. Garland, Clin. Ortfiop. Rel. Research 263 (1991) 13 - 29 ； B.J. Thomas and H.C. Amstutz, The Hip 1987, 59 - 69 ； B.J. Thomas, Orthop. Clin. North America 23 (1992) 347 - 358 ]。 更進者，顯示一些雙膦酸鹽可能抑制骨質生成及礦質 化的證據一直在增加。例如，卡尼斯（Kanis)在Lancet 1984,27 -33中提到，雙膦酸鹽（骨質耗損抑制劑），可能因降低再 造形速率而延遲骨微折之復原。另一實例，在Lancet 1988, 143-146中，雷得等人（Reidetal.)發現用雙膦酸鹽治療（在用 帕米卓酸二鈉治療之特例）會造成骨質生成降低及非常低 之骨轉換率，造成骨微折復原之可能性受損。亞當森等人 本纸浪尺度適用中國國家橾準（CNS) Α4規格（2丨〇乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) <?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） [Adamson et al.) [Lancet 342 (1993) 1459 - 1460]報導帕米卓酸鹽可能 抑制柏哲德氏病（Pagefs disease)中之骨質礦質化作用。 如今驚訝地發現，一些甲雙膦酸衍生物對經濟有效地 防止或治療哺乳動物包括人類之這些關節替換併發症很有 用，特別是髖關節替換倂發症。 此一功效可利用適當的體外或活體內試驗證實。特別 是，活體內實驗證明本發明之雙膦酸鹽在防止被治療動 物，例如羊，之假器鬆動有效。這效用係利用，例如以下 試驗方法證實：將12隻成年雌羊（每隻大約50公斤重）任 意分成2組（每組6隻羊），且所有的羊皆實施單側全髖關 節替換手術而植入一鈦製假器。手術之後，一組動物立即 接受靜脈注射雙膦酸鹽輸液，而其它組接受生理食鹽水。 其後此項治療可重覆實施，例如在第4及8週時實施。在每 月一次定期間隔內，對每一隻動物之髖部及股部實施標準 及定量之數位式X射線攝影以評估假器周圍骨質密度之改 變，作爲假器鬆動之早期指標。此外，讓動物在一奇士特 勒（Kistler)力板上走動，而從兩後肢測量垂直地心作用力以 測定肢體機能性及，間接地測定疼痛。在手術後12個月及 在殺死前2週，每隔10天，讓動物接受雙倍注射量之螢光 骨質標記土黴素以有助於組織形態計量分析。在標記期間 終了時，將動物殺死，並取出含植入物之股骨作死後分 析。將從股骨切下且磨光之精細切片作微輻射攝影以測定 植入物周圍之骨質流失。亦利用組織形態計量術分析同樣 的切片，以評估組織層次之骨質耗損及生成。最後，在一 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4说格（210 X 297公釐） (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. -6- A7 A58779 B7 五、發明説明（） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 材料試驗機上，對含植入物之骨骼切片實施機械式。推 壓"試驗，以測量金屬植入物與周圍骨骼間之結合強度·> 用本發明之雙膦酸鹽治療之試驗動物與對照組之動物 比較，淸楚地顯示雙膦酸鹽治療對防止及治療假器鬆動是 有利的。 本發明因而有關甲雙膦酸衍生物之用途，甲雙膦酸衍 生物係選自： 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 3-胺-1遇丙-1,1-二膦酸（帕米卓酸（pamidronic acid))，例如帕米 卓酸鹽、3·{Ν，Ν-二甲胺>1·羥丙-1,1-二膦酸，例如二甲_APD、4· 胺-1-經丁-1，1-一隣酸（阿連卓酸（alendronic acid))，例如阿連 卓酸鹽、6·胺-1-羥己-1，1-二膦酸，例如胺-己-ΒΡ、3-(Ν·甲·Ν·正戊 胺)-1-羥丙-1,1-二膦酸，例如甲-戊-APD (= ΒΜ 21.0955)、1-羥-2>(咪 唑-1-基）乙-1，1-二鱗酸'1-羥-2-(3-吡啶）乙-1，1-二膦酸（萊斯卓 酸（risedronicacid))，例如萊斯卓酸鹽（包括其N-甲此錠鹽， 例如N-甲吡錠碘化物像ΝΕ·10244或ΝΕ·10446)、1~(4_氯苯硫) 甲-I，1·二膦酸（帝路卓酸（tiludronic acid))，例如帝路卓酸 鹽、3-[N-(2-苯硫乙甲胺]-1-經丙-l，l-二膜酸、1-經_3-(|1 比咯 啶-1-基）丙-1，1-二膦酸’例如EBl〇53(Leo)、1-(N-苯胺硫羰）甲-1，1-一 膦酸，例如 FR 78844 (Fujusawa)、5-节酸·3,4*二氫-2H-H比哩-3,3_二膦酸四乙酯，例如 U_81581 (Upjohn)、1-羥_2-(咪哩[l，2-a]吡 啶-3·基）乙-1，1-二膦酸’例如YM529、及1，1-二氯甲-1，1-二膦酸 (克羅卓酸（clodronic acid))，例如克羅卓酸鹽、或其醫藥上 可接受之鹽或其任何水合物。 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公釐} A7 458779 五、發明説明（） 如上所述，假器鬆動及移動經常發生爲關節造形後之 倂發症。關節造形意指任何關節之部份，例如一半或全部 之關節造形，特別是髖關節及膝關節且特別是髖關節之部 份，例如一半或全部之關節造形。 醫藥上可接受之鹽宜爲用鹸生成之鹽，傳統上爲由元 素週期表之Ia、Ib、IIa及lib族衍生之金屬鹽，包括鹼金屬 鹽，例如鉀鹽及特別是鈉鹽、或鹼土金屬鹽，宜爲鈣鹽或 鎂鹽，以及用氨生成之銨鹽或有機胺》

特別偏愛之醫藥上可接受之鹽爲那些，其中雙膦酸中 之一、二、三或四個，特別是一或二個酸性氫被醫藥上可 接受之陽離子取代者，特別是被鈉離子、鉀離子或銨離子 取代者，最先使用者爲鈉離子D 一非常偏愛之醫藥上可接受之鹽類之特徵爲，在每一 膦酸基中有一酸性氫及一醫藥上可接受之陽離子，特別是 納離子。 所有上述之甲雙膦酸衍生物爲文獻上已知的。包括其 製造方法（參見例如EP-A-51376〇,第Π-48頁）。例如，3-胺+羥丙-U-二膦酸係以美國專利案3,962,432以及4,639,338及 4,711,880中所述方法製備，及1-羥-2-(咪唑-1-基）乙-U-二膦酸 係以美國專利案4,939，130中所述方法製備》 本發明之一特別具體實施例爲甲雙膦酸衍生物之用 途，該甲雙膦酸衍生物係選自：3-胺-1-羥丙-U-二膦酸、3-(N，N-二甲胺>1-羥丙-1，1·二膦酸、4-胺-1-羥丁-1，1-二膦酸、6-胺-1-經己-1，1-—•滕酸、3-( N-甲-N-正戊胺)-1~@ 丙-1，1-_滕酸、1~^·2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------A------訂—------涑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 < 7 ^ a? Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） (咪唑小基）乙-1，1-二勝酸、1-羥-2·( 3-啦；啶）乙·u•二鱗酸及其Ν· 甲吡錠鹽、1-(4-氯苯硫）甲-1，1-二膦酸、3-[ΝΚ2-苯硫乙)-Ν-甲 胺]-1-羥丙-二膦酸、1-羥(吡咯啶-1-基）丙-1山二膦酸、卜 (N-苯胺硫羰）甲-U-二膦酸、5_苄醯-3,4-二氫-2H-I此唑-3,3-二膦 酸四乙酯、1-經-2*(咪唑[l，2-a]吡陡-3-基）乙-i，i-二膦酸、其醫藥 上可接受之鹽及其任何水合物。 本發明之一較偏愛之具體實施例爲甲雙膦酸衍生物之 用途，該甲雙膦酸衍生物係選自：3-胺-1·經丙-1J-二膦酸、3_ (N,NC甲胺)-1-羥丙-1,1-二膦酸、4-胺小經丁-1,1-二鱗酸、6_胺_ 1-羥己-1,1-二膦酸、3-(N-甲-N-正戊胺)小羥丙-U-二膦酸、1·經_2_ (咪唑-1-基）乙-1，1_二膦酸、1_經_2~(3-吡啶）乙-1，1-二膦酸、3-[N-(2-苯硫乙>N-甲胺]-I·羥丙-1,1-二膦酸、1-羥-3·(吡咯啶小基）丙-1,1-二膦酸、1屬-2-(咪唑[l，2-a]吡陡·3-基）乙-1,1-二膦酸、其醫藥 上可接受之鹽及其任何水合物。 本發明之一非常偏愛之具體實施例爲甲雙膦酸衍生物 之用途，該甲雙膦酸衍生物係選自：帕米卓酸、阿連卓 酸、3"(Ν-甲-Ν-正戊胺邊丙-1，1-二膦酸、1-經_2>(咪哩-1-基）乙_ 1，1-二膦酸、萊斯卓酸及帝路卓酸、其醫藥上可接受之鹽及 其任何水合物。 本發明之一特別偏愛之具體實施例爲甲雙膦酸衍生物 之用途，該甲雙膦酸衍生物係選自：.1-經-2-(咪唑-1-基）乙-1,1-二膦酸及3-胺-1-經丙-U-二膦酸、其醫藥上可接受之鹽及其 任何水合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家標準（CMS ) Α4規格（210Χ297公嫠） -9- Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 另外，本發明有關1-經-2-(咪哗-卜基）乙-u-二膦酸或其醫 藥上可接受之鹽或其任何水合物之用途。 另外，本發明有關3-胺-1-羥丙-U-二膦酸或其醫藥上可 接受之鹽或其任何水合物之用途。 醫藥上有用之甲雙膦酸衍生物可以可能之異構物或異 構物混合物形式使用，典型上爲光學異構物像鏡像異構物 或非鏡像異構物或幾何異構物（典型上爲順一反異構物）= 光學異構物係以純對映體形式及/或消旋物製得。 醫藥上有用之甲雙膦酸衍生物亦可以其水合物形式使 用，或包含其結晶所用之其它溶劑。 甲雙膦酸衍生物宜以醫藥製劑形式使用，該製劑包含 一有效醫療量之有效成份，選擇性地連同或摻和適合服用 之無機或有機，固體或液體之醫藥上可接受之載體。 醫藥組成物可爲，例如，經腸用組成物（像口服、經 直腸、氣溶膠吸入或經鼻腔之組成物）、非經腸用組成物 (像靜脈注射或皮下注射組成物）、或經皮用組成物（例 如被動式或離子透入式）。此外，手術時之直接局部給藥 也列入考慮。後一種給藥方式意指用本發明之雙膦酸鹽在 附有植入物之暴露骨表面上塗層，例如用雙膦酸鹽溶液淸 洗骨表面。此種給藥方式並非意指用雙膦酸鹽在假器上塗 層。 醫藥組成物要適於假器植入前、植入期間或植入後之 口服或非經腸給藥（特別是靜脈注射或經皮給藥），或適 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 458779 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（） 於假器植入期間之局部給藥。靜脈注射及U服，首先是靜 脈注射爲特別重要者。 特定之服用方式及劑量由照料之醫師選擇（考慮病患 特質，特別是年齡、體重、生活型態、活動程度、激素狀 態（例如停經後）、骨礦密度及欲植入之假器種類）。 有效成份之劑量可決定於各種因素，像有效成份之效 力及作用時效、服用方式、溫血物種及/或溫血動物之性 別、年齡、體重及個別情況。 通常，溫血動物（75公斤體重）服用之劑量係以0.002-3.40毫克/公斤，特別是（X01-2.40毫克/公斤之單劑爲原 則=需要時，此劑量亦可分成數次，選擇性地相等、部份 劑量服用。 "毫克/公斤^意指毫克（藥物）/公斤（要治療之哺乳 動物包括人類之體重）。 上述之藥劑（或以單劑或分成數次之部份劑量服用） 可重覆服用，例如每天一次、每週一次、每月一次、每三 個月一次、每六個月一次或一年一次。換言之，醫藥組成 物服用方式可從每天連續治療之方式至間歇性周期性治療 之方式。 甲雙膦酸衍生物服用劑量宜與傳統上用甲雙膦酸衍生 物治療疾病之劑量相當，像治療柏哲德氏症、腫瘤引起之 高鈣血症或骨質疏鬆症。換言之，較適宜之甲雙膦酸衍生 物亦將以有效醫療柏哲德氏症、腫瘤引起之高鈣血症或骨 ---------A------訂丨一-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0Χ297公釐） -11 - A5877 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（） 質疏鬆症之劑量服用，即它們最好亦以有效抑制骨質耗損 之劑量服用。 單劑形式之組成物宜含大約1%到大約90%之有效成 份，及非單劑形式組成物宜含大約0.1%到大約20%之有效 成份。單劑形式（像膠囊、錠劑或糖衣錠）含，例如，大 約1毫克到500毫克之有效成份。 本發明另外有關組成物在製造防止及治療哺乳動物包 括人類之假器鬆動及移動之藥物上之用途，例如單劑形式 藥物，每劑型中之組成物含0.002-3.40毫克/公斤，特別是 0-01-2.40毫克/公斤如上定義之甲雙膦酸衍生物。 此外，本發明有關如上定義之甲雙膦酸衍生物之用 途，係用來以0.002-3.40毫克/公斤，特別是0.01-2.40毫克 /公斤之劑量，製造防止及治療哺乳動物包括人類之假器 鬆動及移動之藥物。 經腸及非經腸服用之醫藥製劑爲，例如，那些單劑形 式之藥劑，像糖衣錠、錠劑或膠囊以及安瓿。它們係利用 本質上已知方法製備，例如利用傳統之混合、製粒、製糖 劑、溶解或凍乾方法。例如，口服醫藥製劑可結合有效成 份與固體載體製得，適當時，將形成之混合物製粒，且需 要或必要時，在加入適合輔劑後，將混合物或顆粒加工成 錠劑或糖衣錠核。 適合載體特別爲塡充劑，像糖（例如乳糖、蔗糖、甘 露糖醇或山梨糖醇）、纖維素製品及/或磷酸鈣（例如磷 酸三鈣或磷酸氫鈣），以及結合劑，像用玉米、小麥、米 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A . 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- A7 B7 經清部中央標準局〖只工消費合作社印装 五、發明説明（） 或馬鈴薯澱粉製成之澱粉糊，明膠、黃耆膠、甲基纖維素 及/或聚乙烯吡咯酮及，需要時，分散劑，像上述之澱 粉，以及羧甲基澱粉、交聯鍵結之聚乙烯吡咯酮、瓊脂或 海藻酸或其鹽（像海藻酸鈉）α輔劑特別爲流量調節劑及 潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽（像硬脂酸鎂或 硬脂酸鈣）及/或聚乙二醇。糖衣錠核塗有可抵抗胃液之 適當塗層，尤其使用選擇性地含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯 吡咯酮、聚乙二醇及/或二氧化鈦之濃糖溶液或溶於適當 有機溶劑或混合溶劑中之噴漆溶液，或爲了產生抵抗胃液 之塗層，使用適當纖維製品溶液，像乙醸纖維酞酸鹽或羥 丙基甲基纖維酞酸鹽。染色物質或顔料可加入錠劑或糖衣 錠塗層中，例如作爲識別之用或標示不同劑量的有效成 份。 其它口服醫藥製劑爲明膠製成之乾塡充膠囊，以及明 膠及塑化劑（像丙三醇或山梨糖醇）製成之軟密封膠囊。 乾塡充膠囊可含顆粒狀有效成份，例如摻和塡充劑（像乳 糖）、結合劑（像澱粉）及/或潤滑劑（像滑石或硬脂酸 鎂）及，適當時，安定劑。在軟膠囊中，有效成份宜溶解 或懸浮在適當液體，像脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇 中，亦可加入安定劑= 非經腸組成物特別爲在各種注射方式中有效之注射流 體，像靜脈注射、肌內注射、腹膜腔注射、鼻內注射、皮 內注射或皮下注射。這種流體宜爲等張性水溶液或懸浮 液，其可在使用前製備，例如由單獨含有效成份或連同醫 ---------j------1T_-----^ (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度逍用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（2!0Χ297公釐） -13 - ^ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 藥上可接受之載體之凍乾製劑製備。醫藥製劑可經滅菌處 理及/或含輔劑，例如，防腐劑、安定劑、增濕劑及/或 乳化劑、助溶劑、調節滲透壓之鹽類及/或緩衝液。 適合之經皮使用組成物包含一有效量之有效成份與載 體'有利的載體包括幫助穿過宿主皮膚之可被吸收的藥理 上可接受之溶劑。在特徵上，經皮裝置爲一繃帶形式，含 一支持部份、一含化合物（選擇性地也有載體）之貯池、 一選擇性地速率控制柵（可在長時間內，以控制且預定之 速率輸送有效成份至宿主皮膚）及將裝置固定在皮膚上之 工具。 下列實施例說明上述發明。"有效成份* 一詞意指任 何一個上述有用之本發明之甲雙膦酸衍生物。 實施例1 :含，例如，五水合帕米卓酸二鈉包衣九作爲有效 成份之膠囊 核九： 有效成份（磨碎） 197.3毫克 微晶纖維素 52.7毫克 (Avicel®PH 105) 250·0毫克 +內塗層： 纖維素ΗΡ-Μ603 10.0毫克 聚乙二醇 2.0毫克 本紙張尺度適用中國國家橾準{ CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 丁 -14- A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 B7 五、發明説明（) 滑石 8.0毫克 270.0毫克 :胃液之外塗層： Eudragit® L 30 D (固體） 90.0毫克 檸檬酸三乙酯 21.0毫克 抗泡沫劑®AF 2.0毫克 水 滑石 7.0毫克 390.0毫克 將一帕米卓酸二鈉與Avicel®PH 105之混合物用水潤濕並 揉混，擠出而形成球九。然後將乾燥球九在流體化床中， 連續地塗上一層纖維素HP-M 603、聚乙二醇（PEG) 8000及滑 石內塗層及塗上一層Eudragit®L30D、棒檬酸三乙酯及抗泡 沬劑®AF外塗層=將包衣九與滑石磨成粉，並利用一商用 膠囊充塡機，例如Hijfliger及Karg型充塡機將其塡入膠囊（〇 號膠囊）內。 實施例2 ：含，例如，1-羥-2_(咪唑-1-基)-乙-1,1-二膦酸作爲有 效成份之整塊黏著性經皮系統： 組成： 聚異丁烯（PIB)300 5.0克 (Oppanol Bl, BASF) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------ly------訂—------'i (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -15- β A7 B7 五、發明説明（） PIB 35000 3.0 克 (Oppanol BIO, BASF) PIB 1200000 9·0 克 (Oppanol B100, BASF) 氫化烴類樹脂 43.0克 (Escorez 5320, Exxon) i-十一.基吖雜環庚-2-酮 20.0克 (Azone, Nelson Res., Irvine/CA) 有效成份 20.0克 總計 100.0克 ----------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備方法： 將以上成份一起溶於150克特定沸點石油餾分100-125 中（在一滾齒輪床上滾動）。將溶液利用一噴灑裝置，使 用300微米刮片塗在一聚醋膜（Hostaphan^ Kalle)上，產生一大 約75克/平方米之塗層《乾燥之後（在60°C下15分鐘）， 塗上一層矽處理過之聚酯膜（75微米厚，Laufengerg)作爲剝 落膜。將完成之系統使用一打孔機打成5到30平方公分大 小之所需形狀。將完整系統個別密封在鋁化紙袋中。 實施例3 :含1.0毫克乾燥，凍乾之1-羥-2-(咪唑-1-基）-乙-1,1- 二膦酸（其混合之鈉鹽）之藥水瓶。用1毫升水稀釋後， 得到一靜脈注射輸液溶液（濃度1毫克/毫升）。 組成： 有效成份（自由二膦酸） 1.〇毫克 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2〖0X297公釐} -16- A7 B7 五、發明説明（） 甘露糖醇 檸檬酸三鈉X 2 H20 水 注射用水 46.0毫克 約3.0毫克 1毫升 1毫升 在1毫升水中，將有效成份用檸檬酸三鈉X2H20滴定 至pH 6·0。然後，加入甘露糖醇並將溶液凍乾，且將凍乾物 塡入藥水瓶內。 含五水合帕米卓酸二鈉水溶液之安瓿。溶液（濃 度3毫克/毫升）稀釋後用作靜脈注射輸液。 組成： 19.73毫克 有效成份 (Ξ15·0毫克無水有效成份） 甘露糖醇 注射用水 250毫克 5毫升 實施例5 :每顆含50毫克ΗΝ-(2-苯硫乙）-Ν-甲胺]-1-羥丙-1,1- 二膦酸之錠劑可如下製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 組成(1〇,〇〇〇顆錠劑） 有效成份 乳糖 馬鈴薯澱粉 明膠 滑石 硬脂酸鎂 500.0 克 500.0 克 325.0 克 8.0克 60.0 克 10.0 克 本紙浪尺度適用中國國家摞準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -17- A7 B7 五、發明説明（） 二氧化矽（細分割） 20.0克 乙醇 適量 將有效成份與乳糖及292克馬鈴薯澱粉混合，並將混合 物用一明膠乙醇溶液潤濕且經過一篩製粒。顆粒乾燥之 後，摻和剩餘之馬鈴薯澱粉、硬脂酸鎂及二氧化矽，並將 混合物壓擠產生每顆重M5.0毫克且含50.0毫克有效成份之 錠劑，需要時，其可備有斷裂凹槽以更精細地調配劑量。 ---------上------訂一T——.---^--★ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 2tOX297公釐） -18-

Claims (1)

1. ~~1 -、I ~*τ~ q >ι 等匕 y u Jp* q 户I \ l/o 1.—種 含選 可接 醫藥 2 .如申 器》 3 .如申 適用 4 .如申 適用 5 ·如申 適用 申請專利範圍 防止及治療假器鬆動及假器移動之醫藥組成物，其 自1-羥- 2- (咪唑-1-基）乙-1,1-二膦酸、其醫藥上 受之鹽及其任何水合物之甲雙膦酸衍生物，連同一 上可接受之載體。 請利範圍第1項之醫藥組成物，其中之假器為疏假 請利範圍第1項之醫藥组成物，其中之醫藥纽成物 於靜脈注射。 請利範圍第1項之醫藥組成物，其中之醫藥組成物 於經皮給藥。 請利範圍第1項之醫藥組成物，其中之醫藥組成物 於口服給藥a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部中央裸準局負工消費合作社印製 本紙浪尺度逋用t國«家揉芈（CNS ) A4規名· ( 210X297公釐） 申請曰期 5 - 1 案 號 84104352 類 別 以上各欄由本局填註） ψ Α4 C4 458779 』專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 防止及治療假器鬆動及假器移動用含 一些甲雙膦酸衍生物之醫藥組成物 Pharmaceutical compositions for the prevention and^eatment of prosthesis loosening and prosthesis migration comprising certain methanebisphosphonic acid derivatives 姓 名 國 籍 1. 阿蘭.益.顧得喜普 2. 約翰·肯賴特 3. 約那翰哥林 英國 :^發明 創作 人 住、居所 姓 名 (名稱） 經濟部中央標华局貝工消t合作社印製 申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 I英國，麥得路，史投吉佛，布瑞斯投BS】2 6PS，"寝室,! 2‘英國，卡茲恩，苦末，奥克斯佛0X2 9QH ,農莊 3.瑞士，4144阿雷斯亥，森林街12號 瑞士商諾華公司 瑞士 每士巴塞爾市史克瓦司伖德利路2丨5號 亞瑟.凱能尼克 克里斯多夫湯姆 L:\EXT^50\56i ^KDOCVLUI 本紙张尺度刺 t 關'-^iiTcNin hum ( 2!OX 297^y 458779 丨IS抑/ 霣 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之^稱：防器截'動及假器移動用含一） 些甲雙膦酸衍生物之醫藥組成物 本發明有關一些甲雙膦酸衍生物（用於製造一醫藥組成 物）在防止及治療晡乳動物包括人類之假器鬆動及假器移動 上之用途。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各襴) 英文發明摘要（發明之^稱 Pharmaceutical compositions for tiie prevention and ) treatment of prosthesis loosening and prosthesis migration comprising certain melhanebisphosphonic acid derivatives The invention relates to the use of certain methanebisphosphonic acid derivatives (fortte manufacture of a pharmaceutical composition) for the prevention and treatment of prosthesis loosening and prosthesis migration in mammas including 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙张尺度逋用中*家標奉（CNS > 格（2丨0X 297公廬） -2-

   ~~1 -、I ~*τ~ q >ι 等匕 y u Jp* q 户I \ l/o 1.—種 含選 可接 醫藥 2 .如申 器》 3 .如申 適用 4 .如申 適用 5 ·如申 適用 申請專利範圍 防止及治療假器鬆動及假器移動之醫藥組成物，其 自1-羥- 2- (咪唑-1-基）乙-1,1-二膦酸、其醫藥上 受之鹽及其任何水合物之甲雙膦酸衍生物，連同一 上可接受之載體。 請利範圍第1項之醫藥組成物，其中之假器為疏假 請利範圍第1項之醫藥组成物，其中之醫藥纽成物 於靜脈注射。 請利範圍第1項之醫藥組成物，其中之醫藥組成物 於經皮給藥。 請利範圍第1項之醫藥組成物，其中之醫藥組成物 於口服給藥a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部中央裸準局負工消費合作社印製 本紙浪尺度逋用t國«家揉芈（CNS ) A4規名· ( 210X297公釐）