FI118590B - 1-hydroksi -2- (imidatsol -1-yyli) etaani -1,1 -difosfonihapon käyttö proteesin löystymisen ja proteesin vaelluksen estämiseen - Google Patents
1-hydroksi -2- (imidatsol -1-yyli) etaani -1,1 -difosfonihapon käyttö proteesin löystymisen ja proteesin vaelluksen estämiseen Download PDFInfo
- Publication number
- FI118590B FI118590B FI964332A FI964332A FI118590B FI 118590 B FI118590 B FI 118590B FI 964332 A FI964332 A FI 964332A FI 964332 A FI964332 A FI 964332A FI 118590 B FI118590 B FI 118590B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- prosthesis
- migration
- imidazol
- ethane
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
118590 l-hydroksi-2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfonihapon käyttö proteesin löystymisen ja proteesin vaelluksen estämiseen 5 Nivelen, erityisesti lonkkanivelen muovausleikkaus, on nykyään tavallinen menetelmä nivelrikko-, nivelreuma- ja osteoporoosi-murtumapotilaiden hoitoon. Noin 800 000 lonkan korvausta suoritetaan maailmanlaajuisesti joka vuosi. Tämä luku on jatkuvassa nousussa, nuorempia potilaita hoidetaan ja potilaat elävät 10 paljon kauemmin ja he kaikki odottavat elävänsä liikuntakykyistä, riippumatonta elämää. Huolimatta tämän tekniikan kiistattomasta menestyksestä syntyy usein komplikaatioita, ja ne voivat lopulta vaatia kallista kirurgista korjaamista (3 tai 4 korjausta ei ole tavatonta yhdelle potilaalle).
15
Yleisimmät komplikaatiot ovat aseptinen proteesin löystyminen [ks. esimerkiksi H. Malchau et ai., Acta Ortop. Scand. 64 (1993) 497-506; R.D. Mulroy Jr. ja W.H. Harris, J. Bone Joint Surg.
(Br) 72-B (1990) 757-760; M. Winter et ai., Clin. Orthop. Rel.
20 Research 282 (1992) 73-80] ja proteesin vaellus (migration) luun läpi ilman näkyvää löystymistä [ks. esimerkiksi B.B. Wroblewski ja P.D. Siney, Clin. Orthop. Rel. Research 285 (1992) 45-47; M. Winter et ai., loc. cit.]. Näistä komplikaatioista on tuloksena • · V*: huomattavaa sairastuvuutta, kuten kipua ja alentunutta liikunta- · · _ _ • V 25 kykyä. Niitä esiintyy sekä liimatuissa että liimaamattomissa : proteeseissa, riippumatta rakenteesta, materiaalista tai pin- ··· noituksesta.
• •Φ* • · · • · · ···
Aiemmat lähestymistavat näiden komplikaatioiden estämiseksi ovat • f 30 keskittyneet proteesin rakenteen muutoksiin ja erilaisten .. materiaalien valintaan sen rakentamiseksi [katso esimerkiksi H.
• · • · · *... Malchau et ai., loc. cit,; R.D. Mulroy Jr. ja W.H. Harris, loc.
• * *·"* cit.; M. Winter et ai., loc. cit.; B.B. Wroblewski ja P.D.
: ίφϊ Siney, loc. cit.; J. Wilson-MacDonald et ai., J. Bone Joint 35 Surg. (Br) 72-B (1990) 423-430] . Lukuunottamatta muutamaa ei- • · · steroidisilla tulehduksenestolääkkeillä tehtyä alustavaa tutki-. musta [A. Ohlin ja U.H. Lerner, Bone and Mineral 20 (1993) 67- 78: j.H. Herman et ai., J. Rheumatol. 21 (1994) 338-343], ei 2 118590 farmakologinen lähestymistapa nivelen muovausleikkauksen, erityisesti lonkkanivelen muovausleikkauksen komplikaatioiden hoitoon tai estämiseen ole ollut menestyksekäs.
5 Metaanibisfosfonihappojohdannaisia, erityisesti bisfosfo-naattiyhdisteitä (=bisfosfonaatteja), käytetään kliinisesti liiallisen luukadon ehkäisyyn eri sairauksissa kuten tuumoriperäisessä luukadossa, Pagetin taudissa ja osteoporoosissa [H. Fleisch, Handbook of Expl. Pharmacol. 83 (1988) 10 441-465]. Radioleimattuja bisfosfonaatteja käytetään myös diagnostisesti identifioimaan luun voimakkaan häviämisen tai uudistumisen (turnover) kohtia [B.D. Collier et ai., J. Nucl.
Med., 34 (1993) 2241-2246; I. Fogelman et ai., J. Nucl. Med., 34 (1993) 2247-2252].
15
Ortopedisella alalla suhtaudutaan yleisesti ottaen voimakkaan epäluuloisesti bisfosfonaattien käyttöön. Ensiksikin yritykset käyttää kaupallisesti saatavaa bisfosfonaattietidronaattia heterotooppisen luutumisen estämisessä 20 - mikä on vielä yksi nivelkorvauksen jälkeinen komplikaatio mutta hyvin erilainen kuin proteesin löystyminen tai proteesin vaeltaminen - osoittautuivat joko tehottomiksi tai jopa hai- • · ·*·*. tallisiksi vastasysäys-efektistä (rebound) johtuen [katso esi- • · merkiksi D.E. Garland, elin. Orthop. Rel. Research 263 (1991) 25 13-29; B.J. Thomas ja H.C. Amstutz, The Hip 1987, 59-69; B.J.
Thomas, Ortop. Clin. North America 23 (1992) 347-358].
* · · • « · • · · * * * • Lisäksi on yhä runsaammin todisteita siitä, että eräät bisfosfonaatit saattavat estää luun muodostusta ja minera- · ί " 30 lisaatiota. Kanis esimerkiksi opettaa viitteessä Lancet 1984, * · · 27-33, että bisfosfonaatit luukadon estäjinä saattavat hidastaa . mikromurtumien korjautumista alentamalla • · · * * * ,···. uusiutumisnopeutta. Vielä yhtenä esimerkkinä Reid et ai. viit- • » *®' teessä Lancet 1988, 143-146 havaitsivat että bisfosfonaat- * * 35 tikäsittely, tässä nimenomaisessa tapauksessa dinatriumpami- ***** dronaatilla tehtynä, aiheutti luunmuodostuksen vähentymistä ja hyvin alhaisen luun vaihtumisnopeuden, mikä nosti esiin 3 118590 mahdollisuuden, että mikromurtumien korjautuminen oli heikentynyt. Adamsonin ym. [Lancet 342 (1993) 1459-1460] raportin mukaan pamidronaatti voi estää luun mineralisaatiota Pagetin taudissa.
5 Nyt on yllättäen havaittu, että tietyt metaanibisfos- fonaattihappojohdannaiset ovat käyttökelpoisia näiden nivelen korvausten, erityisesti lonkan korvauksen, komplikaatioiden edullisessa hoidossa tai estämisessä nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna.
10 Tämä voidaan osoittaa tarkoituksenmukaisilla in vitro- ja in vivo-kokeilla. Erityisesti in vivo-kokeet osoittavat, että tietyt bisfosfonaatit ovat tehokkaita estämään proteesin löystymistä käsitellyissä eläimissä, esim. lampaissa. Tämä 15 osoitetaan esimerkiksi seuraavin koemenetelmin: 12 täysikasvuista naaraslammasta, ruumiinpainoltaan noin 50 kg, jaetaan satunnaisesti kahteen 6 eläimen ryhmään ja kaikki läpikäyvät yksipuolisen täydellisen lonkan korvausleikkauksen, jossa istutetaan titaaniproteesi. Välittömästi leikkauksen 20 jälkeen toinen eläinryhmä saa suonensisäisen bisfosfonaatti- infuusion ja toinen ryhmä saa suolaliuosta. Tämä käsittely .*.t· voidaan jälkeenpäin toistaa, esimerkiksi 4 ja 8 viikon kohdalla.
• · ··.·. Säännöllisin kuukausittaisin välein kunkin eläimen lonkalle ja • · • · ··.·. reisiluun alueelle suoritetaan tavallinen ja kvantitatiivinen • · 25 digitaalinen radiografia luun tiheyden muutosten arvioimiseksi **" proteesin ympärillä varhaisena proteesin löystymisen · * *···* osoittimena. Lisäksi eläimiä kävelytetään Kistler-voimalevyn yli • * · ’·* * vertikaalisen maareaktiovoiman mittaamiseksi molemmista takaraajoista raajan toimivuuden ja epäsuorasti kivun # *·· 30 määrittämiseksi. 12 kuukauden kuluttua leikkauksesta ja 2 φφφ ϊ ϊ viikkoa ennen lopettamista eläimet saavat 10 päivän välein # )·. kaksoisinjektion fluoresoivaa luuleima-oksitetrasykliiniä # φ Φ histomorfometrisen analyysin helpottamiseksi. Leimaus jakson Φ Φ *** lopussa eläimet tapetaan ja reisiluut siirrännäisineen *"" 35 poistetaan kuolemanjälkeistä analyysiä varten.
*;·*: Tarkkuusleikkeitä, jotka on leikattu ja kiillotettu reisiluista, tutkitaan mikroradiografisesti luukadon määrittämiseksi 4 118590 siirrännäisen ympärillä. Samanlaisia leikkeitä analysoidaan myös histomorfometrialla luukadon ja luunmuodostuksen arvioimiseksi kudostasolla. Lopuksi leikkeet, jotka sisältävät siirrännäisen, pannaan mekaaniseen ulostyöntökokeeseen ("push-out" test) mate-5 riaalinkoestuslaitteella metallisiirrännäisen ja ympäröivän luun kiinnittymisvoimakkuuden mittaamiseksi.
Keksinnön mukaisella bisfosfonaatilla käsiteltyjen koe-eläinten vertailu kontrolleihin osoittaa selvästi, että 10 bisfosfonaattikäsittely on suotuisa estämään ja hoitamaan proteesin löystymistä.
Siten keksintö koskee l-hydroksi-2-(imidatsol-l-yyli)etaani-1,1-difosfonihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, 15 tai minkä tahansa hydraatin käyttöä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi proteesin löystymisen ja proteesin vaelluksen estämiseen ja hoitoon nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna.
Kuten jo edellä on mainittu, proteesin löystyminen ja proteesin 20 vaeltaminen esiintyy usein komplikaationa nivelen muovausleikkauksen jälkeen. Nivelen muovausleikkaus tarkoittaa j*.t· osittaista, esim. hemi-, tai täydellistä minkä tahansa nivelen • · korvaamista, erityisesti, lonkan ja polven, ja aivan erityisesti
• I
··,·, lonkan.
• · • : 25 ··· **** Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisesti emästen • · · **|* kanssa muodostettuja suoloja, tarkoituksenmukaisesti alku- • ♦ · *·* * aineiden jaksollisen järjestelmän ryhmistä Ia, Ib, Ha ja Hb johdettuja metallisuoloja, mukaanluettuna alkalimetallisuolat, • · j *.· 30 esim. kalium- ja erityisesti natriumsuolat, tai maa-alka- ··· ϊ<#φί limetallisuolat, edullisesti kalsium- tai magnesiumsuolat, ja . *·. myös ammoniumsuolat ammoniakin tai orgaanisten amiinien kanssa.
• · « ·*· 1 • · • 4 *" Erityisen edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat *:*: 35 ne, joissa yksi, kaksi, kolme tai neljä, erityisesti yksi tai *ϊ**ϊ kaksi, bisfosfonihapon happamista vedyistä on korvattu farmaseuttisesti hyväksyttävällä kationilla, erityisesti 5 118590 natriumilla, kaliumilla tai ammoniumilla, ensi sijassa natriumilla.
Aivan erityisen edulliselle ryhmälle farmaseuttisesti hyväksyt-5 täviä suoloja on luonteenomaista se, että niillä on yksi hapan vety ja yksi farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, erityisesti natrium, kussakin fosfonihapporyhmässä.
Edellä mainittu metaanibisfosfonihappojohdannainen on hyvin 10 tunnettu kirjallisuudesta. Tämä sisältää sen valmistuksen.
Esimerkiksi, l-hydroksi-2-(imidatsol-l-yyli)etaani-l,1-difos-fonihappoa valmistetaan kuten on kuvattu esim. US-patentissa 4,939,130.
15 Farmaseuttisesti käyttökelpoista metaanibisfosfonihappo- johdannaista voidaan käyttää myös hydraattiensa muodossa tai niihin voi sisältyä muita niiden kiteytykseen käytettyjä liuottimia .
20 Metaanibisfosfonihappojohdannaista käytetään edullisesti farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää hoidollisesti tehokkaan määrän aktiivista ainesosaa valinnaisesti yhdessä tai • · ··.·. seoksena epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai • · nestemäisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden • f I 25 kanssa, jotka ovat antamiseen sopivia.
··· M»* · · *···* Farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi koostumuksia M· • · · *.* * enteraalista, kuten oraalista, rektaalista, aerosoli- inhalaatiota tai nenän kautta antamista varten, koostumuksia • *·· 30 parenteraalista, kuten suonensisäistä tai ihonalaista antamista :1: varten, tai koostumuksia transdermaalista (esim. passiivista tai ·*· [•m iontoforeettista) antamista varten. Lisäksi suora paikallinen • · » *1* antaminen toimenpiteen aikana tulee kysymykseen. Jälkimmäisellä • · • · antotavalla tarkoitetaan paljastuneen luupinnan, johon siirrän-·:··: 35 näinen on kiinnitetty, peittausta keksinnön mukaisella bisfos- *:·*: fonaatilla, esimerkiksi pesemällä luun pintaa bisfosfonaatti- liuoksella. Tämä antotapa ei tarkoita proteesin pinnoitusta bis- 6 118590 fosfonaateilla.
Farmaseuttiset koostumukset soveltuvat edullisesti oraaliseen tai parenteraaliseen (erityisesti suonensisäiseen tai ihon läpi 5 tapahtuvaan) antamiseen proteesin istuttamisen aikana tai sen jälkeen, tai paikalliseen antamiseen proteesin istuttamisen aikana. Suonensisäisen ja oraalisen, ensisijaisesti ja parhaiten suonensisäisen antamisen katsotaan olevan erityisen tärkeää.
10 Hoitava lääkäri valitsee antamisen erityistavan ja annostelun, huomioon ottaen potilaan yksityiskohtaiset tiedot, erityisesti iän, painon, elämäntavan, aktiviteettitason, hormonaalisen tilan (esim. menopaussin jälkeinen), luun kivennäistiheyden ja istutettavan proteesin tyypin.
15
Aktiivisen aineosan annostelu voi riippua erilaisista tekijöistä, kuten aktiivisen aineosan tehokkuudesta ja toiminnan kestosta, antotavasta, lämminverisen lajista, ja/tai sukupuolesta, iästä, painosta ja lämminverisen eläimen yksilöllisestä 20 kunnosta.
Normaalisti annostus on sellainen, että yksittäinen annos, joka ·*·*: on 0,002-3,40 mg/kg, erityisesti 0,01-2,40 mg/kg, annetaan noin • · ·*.*. 75 kg:n painoiseen lämminveriseen eläimeen. Mikäli halutaan, 25 tämä annos voidaan ottaa myös useina, valinnaisesti yhtäsuurina »*·· . osittaisannoksina.
• f · » · · «I· • · · • f « • "mg/kg" tarkoittaa mg lääkeainetta per kg hoidettavan nisäkkään - ihminen mukaanluettuna - ruumiinpainoa.
!’*· 30 ··· *...* Edellä mainittu annos - joko annettuna yhtenä annoksena (jota • ;'· suositaan) tai useina osittaisannoksina - voidaan toistaa, • · · ,··*, esimerkiksi kerran päivässä, kerran viikossa, kerran ··* • t kuukaudessa, kerran kolmessa kuukaudessa, kerran kuudessa * 35 kuukaudessa tai kerran vuodessa. Toisin sanoen, farmaseuttiset ** · koostumukset voidaan antaa järjestelmillä, jotka ulottuvat jatkuvasta päivittäisestä hoidosta ajoittaiseen sykliseen 7 118590 hoitoon.
Metaanibisfosfonihappojohdannainen annetaan edullisesti annoksina, jotka ovat samaa suuruusluokkaa kuin ne, joita 5 käytetään klassisesti metaanibisfosfonihappojohdannaisilla hoidettavien tautien, kuten Pagetin taudin, tuumoriperäisen hyperkalsemian tai osteoporoosin hoidossa. Toisin sanoen, metaanibisfosfonihappojohdannaiset annetaan edullisesti annoksina, jotka olisivat myös hoidollisesti tehokkaita Pagetin 10 taudin, tuumoriperäisen hyperkalsemian tai osteoporoosin hoidossa, siis edullisesti niitä annetaan annoksina, jotka samoin tehokkaasti inhiboivat luukatoa.
Yksittäisannosmuodossa olevat formulaatiot sisältävät edullises-15 ti noin 1 % - noin 90 %, ja formulaatiot ei-yksittäisannos-muodossa sisältävät edullisesti noin 0,1 % - noin 20 % aktiivista aineosaa. Yksittäisannosmuodot kuten kapselit, tabletit tai rakeet sisältävät esimerkiksi noin 1 mg - noin 500 mg aktiivista aineosaa.
20
Keksintö koskee lisäksi koostumuksen käyttöä lääkeaineen valmis-tukseen, esim. yksittäisannosmuodossa, proteesin löystymisen ja ft · ·*.·, proteesin vaeltamisen estämiseen ja hoitoon nisäkkäissä ihminen • · ··.·. mukaanluettuna, jossa koostumus sisältää 0,002 - 3, 40 mg/kg, • · l 25 erityisesti 0,01 - 2,40 mg/kg edellä määriteltyä me- **" taanibisfosfonihappojohdannaista annostelumuotoa kohden.
• * • * · tftft ·«· • · · *·* * Lisäksi keksintö koskee edellä määritellyn metaanibisfosfonihap- pojohdannaisen käyttöä annoksena 0,002 - 3,40 mg/kg, erityisesti \\. 30 0,01 - 2,40 mg/kg annostusmuotoa kohden lääkeaineen ftftft ϊ Ϊ valmistamiseen proteesin löystymisen 3a proteesin vaeltamisen *. estämiseen ja hoitoon nisäkkäillä, ihminen mukaanluettuna.
« · · • · » ··· • · ··· Farmaseuttisia valmisteita enteraaliseen ja parenteraaliseen •H 35 antamiseen ovat esimerkiksi annosmuodossa olevat, kuten rakeet, *:*'i tabletit tai kapselit ja myös ampullit. Ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi tavanomaisin sekoitus-, 8 118590 granulointi-, konfektointi-, liuotus- ja lyofilisointimenetelmin. Esimerkiksi farmaseuttisia valmisteita oraaliseen antamiseen voidaan saada yhdistämällä aktiivinen aineosa kiinteiden kantaja-aineiden kanssa tuloksena oleva seos 5 asianmukaisesti granuloiden, ja seoksen tai granulaatin prosessointi, mikäli halutaan tai on tarpeen sopivien lisäaineiden lisäyksen jälkeen, tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantaja-aineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten 10 sokerit, esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esimerkiksi trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, ja myös sidosaineet, kuten tärkkelystahnat, käyttäen, esimerkiksi, maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiinia, 15 traganttia, metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrrolidonia ja, mikäli halutaan, hajotusaineita, kuten edellä mainitut tärkkelykset, myös karboksimetyylitärkkelys, silloitettu polyvinyylipyrrolidoni, agar tai algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Lisäaineita ovat erityisesti 20 juoksevuudensäätelyaineet ja voiteluaineet, esimerkiksi piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten .*.4! magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli.
• ·
Raeytimiin laitetaan sopivat pinnoitteet, jotka voivat olla • · ·· «^ vastustuskykyisiä mahanesteille, muun muassa käytetään väkeviä ·* 25 sokeriliuoksia jotka sisältävät valinnaisesti arabikumia, ··· ***; talkkia, polyvinyylipyrrolidiinia, polyeteeniglykolia ja/tai • · t *···* titaanidioksidia, tai lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa • f · *·* * liuottimissa tai liuotinseoksissa tai, mahanesteille vastustuskykyisten pinnoitteiden tuottamiseksi, sopivien • · » _ • *·· 30 selluloosavalmisteiden liuoksia, kuten asetyy- liselluloosaftalaattia tai hydroksipropyylimetyylisellu- *·β loosaftalaattia. Värjäysaineita tai pigmenttejä voidaan lisätä • ♦ · tabletteihin tai rakeiden pinnoitteisiin, esimerkiksi » · ·" tunnistustarkoituksessa tai aktiivisen aineosan erilaisten •H 35 annosten osoittamiseksi.
m ·
Muita oraalisesti annettavia farmaseuttisia valmisteita ovat 9 118590 gelatiinista tehdyt kuivatäytetyt kapselit, ja myös gelatiinista ja pehmitteestä, kuten glyserolista tai sorbitolista valmistetut pehmeät, suljetut kapselit. Kuivatäytetyt kapselit voivat sisältää aktiivisen aineosan granulaatin muodossa, esimerkiksi 5 seoksena täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten, ja/tai liukastimien, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja milloin on tarkoituksenmukaista, stabilointiaineiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa aktiivinen aineosa liuotetaan tai lietetään edullisesti sopiviin 10 nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, paraffiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, mahdollista on myös lisätä stabilointiaineita.
Parenteraaliset valmisteet ovat erityisesti injektoitavia 15 nesteitä, jotka ovat tehokkaita erilaisin tavoin, kuten suonensisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelon sisäisesti, intranasaalisesti, ihonsisäisesti tai ihonalaisesti. Sellaiset nesteet ovat edullisesti isotonisia vesiliuoksia tai suspensioita, jotka voidaan valmistaa ennen käyttöä, esimerkiksi 20 lyofilisoiduista valmisteista, jotka sisältävät aktiivisen aineosan yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän : kantaja-aineen kanssa. Farmaseuttiset valmisteet voidaan # ·· • · ··,·. steriloida ja/tai ne voivat sisältää lisäaineita, esimerkiksi • · säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja/tai * ·* *)r * . emulgaattoreita, liuotusaineita, suoloja osmoottisen paineen
#·· L
···* säätelemiseksi ja/tai puskureita.
* I · * # · *·« «*· • · · *.* * Sopivat formulaatiot transdermaaliseen käyttöön sisältävät tehokkaan määrän aktiivista aineosaa kantaja-aineen kanssa.
30 Edulliset kantaja-aineet sisältävät absorboituvia far- :***: makologisesti hyväksyttäviä liuottimia isännän ihon läpäisyn *. edistämiseksi. Transdermaaliset välineet ovat luonteenomaisesti • · · • * · *" siteen muodossa, joka sisältää tukiosan, yhdisteen valinnaisesti • · *·"* kantaja-aineiden kanssa sisältävän säiliön, valinnaisesti ·:··: 35 nopeutta kontrolloivan esteen aktiivisen aineosan ···*: vapauttamiseksi isännän ihoon kontrolloidulla ja ennalta määrätyllä nopeudella pitkän ajanjakson aikana, ja keinon 118590 ίο kiinnittää väline ihoon.
Seuraavat esimerkit valaisevat edellä kuvattua keksintöä. Käsite "aktiivinen aineosa" on ymmärrettävä edellä mainituksi tämän 5 keksinnön mukaisesti hyödylliseksi metaanibisfosfonihappojohdan-naiseksi.
Esimerkki 1: Yhtenäinen kiinnittyvä transdermaalinen järjestelmä, joka sisältää aktiivisena aineosana l-hydroksi-2-(imidatsol-10 1-yyli)-etaani-1,1-difosfonihappoa:
Koostumus: polyisobuteeni (PIB) 300 5,0 g 15 (Oppanol Bl, BASF) PIB 35000 3,0 g (Oppanol BIO, BASF) PIB 1200000 9,0 g (Oppanol B100, BASF) 20 hydrattu hiilivetyhartsi 43,0 g (Escorez 5320, Exxon) .*· j l-dodekyyliatsasykloheptan-2-oni 20,0 g f ♦ ·*.·, (Azone, Nelson Res ., Irvine/CA) • · •*t*> Aktiivinen aineosa 20,0 g
• · H H
• : 25 »·· -
Yhteensä 100,0 g » · * • * · ·«* ·«* *.* * Valmistus:
M
• *·· 30 Yllämainitut komponentit liuotetaan yhdessä 150 g:aan erityisen ϊ^ί kiehumispisteen petroolifraktiota 100-125 pyörittämällä )·β pyöritysmekanismialustalla. Liuos laitetaan polyesterikalvolle • · * X! (Hostaphan, Kalle) 300 pm:n doctor-terää käyttävän levityslait- t · *" teen avulla, jolla saadaan noin 75 g/m :n pinnoite. Kuivauksen ***“ 35 jälkeen (15 minuuttia 60 °C:ssa) laitetaan silikonikäsitelty *:··: polyesterifilmi (paksuus 75 pm, Laufenberg) irrotettavaksi kalvoksi. Valmiit järjestelmät lävistetään halutussa muodossa 118590 11 oleviin 5 ~ 30 cm2:n kokoihin lävistystyökalua käyttäen. Täydelliset järjestelmät suljetaan yksittäin alumiinipaperisiin pusseihin.
5 Esimerkki 2: Ampulli, joka sisältää 1,0 mg kuivaa, lyofilisoitua l-hydroksi-2-(imidatsol-l-yyli)-etaani-1,1-difosfonihappoa (sen sekanatriumsuoloja). Laimennuksen jälkeen 1 ml :11a vettä saadaan liuos (pitoisuus 1 mg/ml) i.v. infuusioon.
10 Koostumus: aktiivinen aineosa (vapaa difosfonihappo) 1,0 mg mannitoli 46,0 mg trinatriumsitraatti x 2 H20 n. 3,0 mg 15 vesi 1 ml vesi injektiota varten 1 ml
Aktiivinen aineosa titrataan 1 ml:ssa vettä trinatriumsitraatti 20 X 2 H20:lla pH-arvoon 6,0. Sitten lisätään mannitoli ja liuos lyofilisoidaan ja lyofilisaatti täytetään ampulliin.
t · t · t t t· • · «« ♦ • · f • · • · ·· · • · · « · • · ··· *··· t • 1 · • · 1 ··«
• M
• · · • · · «· • · • ·· at· • · • « II1 • · · « · ·
IM
• M
t · « ·
• M
« * * ·
Claims (3)
1. Användning av l-hydroxi-2-(imidazol-l-yl)etan-1,1-di- fosfonsyra eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav eller 20 nägot som heist hydrat därav för framställning av en farmaceutisk sammansättning för att hindra och behandla glapp .‘.J och migration av en protes hos däggdjur, inklusive människan. • · f* · • · · * · ··.·.
2. Användningen enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att 25 protesen är en höftprotes.
···· * · · **;;* 3. Användningen enligt patentkravet 1, kännetecknad därav, att • · · *·* * den farmaceutiska sammansättningen lämpar sig för intravenös, transdermal och/eller oral givning. ee • e • e· e • e· • e • · eee Φ · · • · · mmm mmm m m m m mmm m m m m m m m
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9408775A GB9408775D0 (en) | 1994-05-04 | 1994-05-04 | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| GB9408775 | 1994-05-04 | ||
| PCT/IB1995/000288 WO1995030421A1 (en) | 1994-05-04 | 1995-04-24 | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration |
| IB9500288 | 1995-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964332A FI964332A (fi) | 1996-10-28 |
| FI964332A0 FI964332A0 (fi) | 1996-10-28 |
| FI118590B true FI118590B (fi) | 2008-01-15 |
Family
ID=10754497
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964332A FI118590B (fi) | 1994-05-04 | 1996-10-28 | 1-hydroksi -2- (imidatsol -1-yyli) etaani -1,1 -difosfonihapon käyttö proteesin löystymisen ja proteesin vaelluksen estämiseen |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965547A (fi) |
| EP (1) | EP0758241B1 (fi) |
| JP (1) | JPH09512816A (fi) |
| AT (1) | ATE218350T1 (fi) |
| AU (1) | AU693541B2 (fi) |
| DE (1) | DE69526937T2 (fi) |
| DK (1) | DK0758241T3 (fi) |
| ES (1) | ES2177642T3 (fi) |
| FI (1) | FI118590B (fi) |
| GB (1) | GB9408775D0 (fi) |
| HU (1) | HUT74984A (fi) |
| IL (1) | IL113566A (fi) |
| NO (1) | NO310057B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ283430A (fi) |
| PT (1) | PT758241E (fi) |
| TW (1) | TW458779B (fi) |
| WO (1) | WO1995030421A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA953537B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| GB2336311A (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
| US6137012A (en) | 1998-10-13 | 2000-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Phosphole and diphosphole ligands for catalysis |
| BR9915927A (pt) | 1998-12-04 | 2001-08-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Uso de ácido ibandrÈnico ou seus sais ou ésteres fisiologicamente compatìveis |
| CA2360319A1 (en) * | 1999-02-09 | 2000-08-17 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Anti-resorptive bone cements and allogeneic, autografic, and xenografic bone grafts |
| US6692758B1 (en) * | 1999-08-02 | 2004-02-17 | Toray Industries, Inc. | Insertion stabilizers for implants |
| AUPQ232599A0 (en) * | 1999-08-19 | 1999-09-09 | Royal Alexandra Hospital For Children, The | Drug for treating fractures |
| KR100864743B1 (ko) * | 2000-06-20 | 2008-10-22 | 노파르티스 아게 | 비스포스포네이트의 투여 방법 |
| RU2288722C2 (ru) | 2000-06-20 | 2006-12-10 | Новартис Аг | Способ введения бисфосфонатов |
| WO2002004038A1 (en) * | 2000-07-12 | 2002-01-17 | Hopital Orthopedique De La Suisse Romande | Active biocoating for bone implant |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2372450A1 (en) * | 2001-05-10 | 2001-09-19 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| ATE376444T1 (de) * | 2002-05-10 | 2007-11-15 | Hoffmann La Roche | Ibandronsäure zur behandlung und vorbeugung von osteoporose |
| AU2003270196A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Kenneth W. Lyles | Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| JP2010510195A (ja) * | 2006-11-17 | 2010-04-02 | ベシンズ・ヘルスケアー | ビスホスホネート化合物を含む液体薬剤組成物 |
| EP1958649A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Graftys | Injectable calcium-phosphate cement releasing a bone resorption inhibitor |
| US20100144679A1 (en) * | 2007-03-21 | 2010-06-10 | Duke University | Medication kits and formulations for preventing, treating or reducing secondary fractures after previous fracture |
| WO2008152518A2 (en) * | 2007-05-16 | 2008-12-18 | Actavis Group Ptc Ehf | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium |
| CN105920023A (zh) | 2009-09-01 | 2016-09-07 | 杜克大学 | 双膦酸类组合物及其治疗心力衰竭的方法 |
| US8882740B2 (en) | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| EP2780021A4 (en) | 2011-11-16 | 2015-08-05 | Univ Duke | BISPHOSPHONATE COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND / OR REDUCING HEART FAILURE |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| DE10199052I1 (de) * | 1986-11-21 | 2002-01-10 | Novartis Ag | Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren |
| JPH05163150A (ja) * | 1991-05-13 | 1993-06-29 | E R Squibb & Sons Inc | アテローム性動脈硬化症の抑制・治療剤 |
| US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
-
1994
- 1994-05-04 GB GB9408775A patent/GB9408775D0/en active Pending
-
1995
- 1995-04-24 DK DK95914495T patent/DK0758241T3/da active
- 1995-04-24 HU HU9603042A patent/HUT74984A/hu unknown
- 1995-04-24 AT AT95914495T patent/ATE218350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 NZ NZ283430A patent/NZ283430A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-24 JP JP7528805A patent/JPH09512816A/ja active Pending
- 1995-04-24 WO PCT/IB1995/000288 patent/WO1995030421A1/en active IP Right Grant
- 1995-04-24 US US08/732,324 patent/US5965547A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 ES ES95914495T patent/ES2177642T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 PT PT95914495T patent/PT758241E/pt unknown
- 1995-04-24 DE DE69526937T patent/DE69526937T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-24 EP EP95914495A patent/EP0758241B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-24 AU AU21466/95A patent/AU693541B2/en not_active Ceased
- 1995-05-01 IL IL11356695A patent/IL113566A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-01 TW TW084104352A patent/TW458779B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-03 ZA ZA953537A patent/ZA953537B/xx unknown
-
1996
- 1996-10-22 NO NO964486A patent/NO310057B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-10-28 FI FI964332A patent/FI118590B/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2146695A (en) | 1995-11-29 |
| NO310057B1 (no) | 2001-05-14 |
| NO964486D0 (no) | 1996-10-22 |
| US5965547A (en) | 1999-10-12 |
| HU9603042D0 (en) | 1997-01-28 |
| ATE218350T1 (de) | 2002-06-15 |
| IL113566A0 (en) | 1995-08-31 |
| NZ283430A (en) | 2000-06-23 |
| ES2177642T3 (es) | 2002-12-16 |
| HUT74984A (en) | 1997-03-28 |
| ZA953537B (en) | 1995-11-06 |
| FI964332A (fi) | 1996-10-28 |
| DE69526937T2 (de) | 2003-01-02 |
| NO964486L (no) | 1996-10-22 |
| FI964332A0 (fi) | 1996-10-28 |
| IL113566A (en) | 2002-05-23 |
| GB9408775D0 (en) | 1994-06-22 |
| DK0758241T3 (da) | 2002-09-23 |
| EP0758241B1 (en) | 2002-06-05 |
| TW458779B (en) | 2001-10-11 |
| AU693541B2 (en) | 1998-07-02 |
| EP0758241A1 (en) | 1997-02-19 |
| PT758241E (pt) | 2002-10-31 |
| DE69526937D1 (de) | 2002-07-11 |
| WO1995030421A1 (en) | 1995-11-16 |
| JPH09512816A (ja) | 1997-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI118590B (fi) | 1-hydroksi -2- (imidatsol -1-yyli) etaani -1,1 -difosfonihapon käyttö proteesin löystymisen ja proteesin vaelluksen estämiseen | |
| CN1078073C (zh) | 二膦酸盐在矫形假体移植后在抑制骨再吸收中的应用 | |
| EP1296689B3 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| SK287501B6 (sk) | Použitie kyseliny zoledrónovej na prípravu liečiva na liečenie bolesti | |
| WO1996039107A1 (en) | Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices | |
| KR20150028861A (ko) | 이식물 골유착을 개선하기 위한 방법 및 조성물 | |
| EP0600834A1 (en) | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing | |
| AU670337B2 (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing | |
| EP1591122B1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| Richardson et al. | First place—resident basic science award 1993: Risedronate activity in the fetal and neonatal mouse | |
| CA2183764C (en) | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration | |
| WO2002089768A1 (en) | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate | |
| MXPA96005327A (en) | Use of certain derivatives of acidometanisphisphonic to prevent the loosening of protesis and the emigration of proteins | |
| Shanbhag et al. | Localized Osteolysis after Joint Replacement Surgery | |
| Kim et al. | The Effects of Alendronate on Healing of the Calvarial Defect in Rats | |
| MXPA96004968A (en) | Use of bisphosphonates to inhibit bone rebassion after the implantation of orthopedic protesis | |
| AU2005203308A1 (en) | Use of bisphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopaedic prosthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 118590 Country of ref document: FI |