4 7 4 A7 B7 五、發明説明（i) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明是關於利用NK-1受體拮抗劑與一或多種選自 (a)糖皮質激素或皮質類固醇，（b)苯并二氮雜革（benzod_ iazepine)，（c)美他克醯胺（metaclopramide)和（d)細胞 內分子清除者等其他活性劑的組合法，以治療或預防包括 人類在內的哺乳動物的嘔吐狀況。 1995年2月28日發表的美國專利5, 393, 765提及利 用ΝΚ-1受體拮抗劑以治療吐嘔。1993年5月24日和 1 9 94年9月21日發表的歐洲專利申請案5332 80Α1及 61 5751 Α1也提及利用ΝΚ-1受體拮抗劑以治療吐嘔》 1 9 94年12月9日提出申請的美國專利申請案 08/353,049提及利用ΝΚ-1受體拮抗劑和5ΗΤ3受體拮抗劑 的組合療法以治療吐嘔。 本發明的概要 經濟部智慧財產局aw工消費合作社印製 本發明是關於一種治療或預防哺乳動物嘔吐的組合方 法’其係投予該哺乳動物ΜΚ-1受體拮抗劑與一或多種選 自（a)糖皮質激素或皮質類固醇，（b)苯并二氮雜革（benz-〇 d i a z e p i n e )，（ c )美他克酸胺（in e t a c ο 1 p r a m i d e )和（d )細 胞內分子清除者等活性組成物，其中組合法中的每一活性 組成物的含量係可產生協同性止吐效果的含量。本方法在 此也稱爲"協同性組合方法"。 關於本發明協同性組合方法的一個具體實例是：組合 方法中的五種活性組成物，分別是NK-1受體拮抗劑，糖 皮質激素或皮質類固醇，苯并二氮雜革|美他克醯胺和細 本紙張尺度遍用中a國家橾準< CNS > A4規格（210X297公釐） -4 - %Sh * ^ V* A7 __B7 五、發明説明（2 ) 胞內分子清除者。 關於本發明協同性組合方法的其他具體實例是：組合 方法中的四種活性組成物是NK-1受體拮抗劑和其他三種 選自（a)糖皮質激素或皮質類固醇* (b)苯并二氮雜革，（c )美他克醯胺和（d)細胞內分子清除者的活性組成物。 關於本發明協同性組合方法的其他具體實例是：組合 方法中的三種活性組成物是NK-1受體拮抗劑和其他二種 選自（a)糖皮質激素或皮質類固醇，（b)苯并二氮雜革，（c )美他克醯胺和（d)細胞內分子清除者的活性組成物》 關於本發明協同性組合方法的其他具體實例是：組合 方法中的二種活性組成物是NK-1受體拮抗劑和另一種選 自（a)糖皮質激素或皮質類固醇，（b)苯并二氮雜革* (c) 美他克醯胺和（d)細胞內分子清除者的活性組成物。 關於以上本發明協同性組合方法的任一具體實例，其 中除了 NK-1受體拮抗劑之外，沒有二種活性組成物是屬 於下列（a)-(d)相同領域：（a)糖皮質激素或皮質類固醇； (b)苯并二氮雜革；（c)美他克醯胺；和（d)細胞內分子清 除者。 關於以上本發明協同性組合方法的任一具體實例，其 中的一種活性組成物苯并二氮雜革，係選自於羅氮雜革（1 orazepam)'每氮雜革（medazepam)，阿帕氣雜革（ alprazolam)，田氮雜革（temazepam)，括氮雜革（quazepa in)，三氮雜革（triazolam) | 福尼氮雜革（flurazepam)， 氣化二氮雜革（chlordiazepoxide) *氯化二氮雜革氯化 本紙浪尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210x297公釐} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 士衣. ,ιτ 經濟部智块？財1局5自工消費合作社印製 -5 - 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 氬（c - h 1 〇 r d i a z e ρ ο X i d e h y d r 〇 c h 1 〇 r i d e )，扣氮雜革二鉀（ clor-azepate dipotassium)，二氣雜革（d i a ze pam )，福 氮雜箪（flurazepamh哈氮雜革（halaazepam)1歐斯氮雜 ¥ (ox-azepam)和波氮雜革（prazepam)。 關於以上本發明協同性組合方法的任一具體實例，其 中的一種活性組成物糖皮質激素或皮質類固醇，係選自於 地塞米松，三安喜酮，貝他米松，腎上皮質素，甲基強體 松和氫基可體松。 關於以上本發明協同性組合方法的任一具體實例，其 中的一種活性組成物細胞內分子清除者，係選自於乙醯半 胱胺酸*維生素D，維生素E ，砸，和類視色素（如：13 -順-維生素A酸和異維生素A酸）》 本申請案所使用的"組合11用語意謂：NK-1受體拮抗 劑和組合方法中的其他活性組成物依據治療醫生的處方成 爲治療計畫的一部份，而投予該哺乳動物》活性組成物可 分開給予或組合成一製藥配方，而其取決於醫生的處方及 給予的特殊劑藥形式。 關於以上本發明協同性組合方法的任一具體實例，其 中投予該哺乳動物的NK-1受體拮抗劑，係選自於： (2S,3S)-3-[2 -甲氧基-5- (2~瞎嗤基）卞基]胺基-2-苯基/、 氫B比啶； (2S，3S)-3-[5-(2 -味哩基）-2_甲氧基]胺基-2-本基六氫1社 啶； (2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(2-氧吡咯啶基）笮基]胺基-2-苯 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X：297公釐） ---------i .取------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ7 B7 五、發明説明（4) 基六氫ft啶； (2S，3S)-3-[2-甲氧基- 5-U-甲基-2-噻唑基）笮基]胺基-2 -苯基六氫吡啶； (2S,3‘S)-3-[2-甲氧基-5-(1,2,3,-_ 二唑-4-基）笮基]胺 基-2-苯基六氫吡啶； (2S，3S)-(6 -甲氧基-2-甲基-苯并P塞唑-5-基甲基）-(2 -苯 基六氫吡啶-3-基）胺； (2S，3S)-[5-(2,5-二甲基-吡咯-卜基）-2 -甲氧基笮基]-(2 -苯基六氫吡啶-3-基）胺； (_2S，3S)-3-[2-甲氧基- 5-(5-暍唑基）笮基]胺基-2-苯基六 氫吡啶； (2S，3S)-(6 -甲氧基-2-甲基-苯噚唑-5-基甲基）-(2 -苯基 六氫吡啶-3-基）胺； (1SR, 2SR，3SR,4RS)-3-[6 -甲氧基-3-苯異喟唑-5-基甲基] 甲胺基-2-二苯甲醇咪唑正莰烷； (2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-甲基硫醯苯基）-甲基-2-二苯基 甲基-1-氮雜二環[2. 2.2]辛烷-3-胺； (2S,3S)-N-(2-甲氧基-5-甲基硫苯基）-甲基-2-二苯基甲 基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (2S，3S)-N-(2-甲氧基-5-二甲基胺基苯基）甲基-2-二苯 基甲基—卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (2S，3S)-N-(5-三氟乙醯基胺基-2-甲氧基苯基）甲基- 2-二苯基甲基-1-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； C2S,3S)-3-(5-第三丁基-2-甲氧基苄基）胺基-2-(3-三氟 本紙乐尺度適用中.國圃家標準（CNS ) A4現格Ul〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 經濟部智.¾財產局員工消贷合作社印製 -7 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（5) 甲氧基苯基）六氫吡啶； (2S，3S)-3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基笮基）胺基-2-苯基 六氬吡啶； (25.35) -3-(2-乙氧基-5-三氟甲氧基苄基）胺基-2-苯基六 氫吡啶； (25.35) -3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基笮基）胺基-2-苯基六 氫吡啶； (2S，3S )-3-(5-第三丁基-2-三氟甲氧基笮基）胺基-2-苯基 六氣卩比陡； 2-C二苯基甲基）-N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基笮基）甲基-1 -氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -3-[5-氯-2-(2,2, 2-三氟乙氧基）苄基]胺基-2-苯 基六氫吡啶； (23.35) -3-(5-第三丁基-2-三氟甲氧基笮基）胺基-2-(3-三氟甲氧基苯基）六氫革吡啶； (25.35) -3-(2-異丙氧基-5-三氟甲氧基苄基）胺基-2-苯基 六M Utt B定； (2S，3S)-3-(2-二氟甲氧基-5-三氟甲氧基笮基）胺基-2-苯 基六氮卩比陡； (2S，3S)-2-苯基- 3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基笮基）胺基六氫 吡啶；和 (25.35) -2-苯基- 3-(2-三氟甲氧基苄基）胺基六氫吡啶； 順- 3-(2-氯笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； 順- 3-(2-三氟甲基笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； 本紙伕尺度適用中國國家*^率< CNS ) A4規格（2丨OXM7公釐） I I -------- — 一 : HHV 一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -8 - A7 B7 五、發明説明（6 ) 順- 3-(2-甲氧基苄基胺基）-2-(2-氟苯基）六氫吡啶； 順-3-C2-甲氧基笮基胺基）-2-(2-氯苯基）六氫吡啶； 順- 3- (2 -甲氧基卞基fe基）-2-(2 -甲基本基）六氨D比卩定； 順-3-(2-甲氧基笮基胺基）-2-( 2-甲氧基苯基）六氫吡啶； 順- 3-(2-甲氧基苄基胺基）-2-(3-氟苯基）六氫吡啶； 順- 3-(2-甲氧基苄基胺基）-2-(3-氯苯基）六氫吡啶； 順- 3-(2-甲氧基笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； 順-3- (2 -甲氧基苄基胺基）-2-(2 -甲基苯基）六氫吡啶； 順- 3-(2-甲氧基笮基胺基）-2-(4-氟苯基）六氫吡啶； 順- 3-(2-甲氧基苄基胺基）-2-(3-[«嗯基）六氫吡啶； 順-3-(2-甲氧基苄基胺基）-2-苯基咪唑雙環-庚烷； 3-(2-甲氧基苄基胺基）-4-甲基-2-苯基六氫吡啶； 3-(2-甲氧基苄基胺基）-5-甲基-2-苯基六氫吡啶； 3-(2 -甲氧基笮基胺基）-6 -甲基-2-苯基六氫吡啶； (25.35) -3-(2-甲氧基笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； (2S，3S)-l-(5-乙氧羰基戊-1-基）-3-(2-甲氧基笮基-胺基 )-2-苯基六氫吡啶； (25.35) -l-(6-羥基-己-卜基）-3-(2-甲氧基笮基-胺基）-2 -苯基六氫吡啶； (2S，3S)-；l-(4-羥基苯基丁 -1-基）-3-(2-甲氧基-苄基 胺基）-2-苯基六氫吡啶； (25.35) -1-(4-氧基-4-苯基丁-卜基）-3-(2-甲氧基苄基-胺基）-2-苯基六氫吡啶； (2S, 3S)-l-(5, 6-二羥基己-1-基）-3-(2-甲氧基笮基-胺基 本紙張尺度適用中國國家樣举（cns ) A4规格（2丨〇'〆297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
'1T 經濟部智慧財產局SK工消免合作社印¾ ~ 9 - 458774 A7 B7 五、發明説明（7 ) )-2 -苯基六氨Utt症； 順- 3-(5-氟-2-甲氧基笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； (2S, 3S)-1-[4-(4-氣本基）-4-氧基丁 -1-基]-3-(2-甲氧基 笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； (2S, 3S)_1_[4-(4-氣本基）-4-徑基丁 -1-基]-3_(2-甲氧基 苄基胺基）-2-苯基六氫吡啶； 順-3- (2 -甲氧基-5-甲基卞基胺基）-2 -苯基六氨B比3定； (2S, 3S)_1_(4-本甲薩胺丁 -1-基）-3-(2-甲氧I基卞基-胺基 )-2 -苯基六氫吡啶； 順- 3-(2-甲氧基棻-卜基甲基胺基）-2-苯基六氫吡啶； (2S，3S)-3-(2-甲氧基苄基胺基）-l-(5-N-羰基醯胺戊-1-基）-2-苯基六氫吡啶； (2S, 3S)-l-(4 -氧丁 -1-基）-3-(2-甲氧基卞基胺基）-2 -苯 基六氫吡啶； (25.35) -l-[4-(2-棻醯胺）丁-卜基]-3-(2-甲氧基-苄基胺 基）-2-苯基六氫吡啶； (2S,3S )-1-(5-笮基醯胺戊-1-基）-3-(2-甲氧基笮基-胺基 )-2-苯基六氫吡啶； (25.35) -l-(5-胺基戊-1-基）-3-(2-甲氧基笮基-胺基）-2-苯基六氫吡啶； (25.35) -l-(5-氯-2-甲氧基笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； (25.35) -l-(2,5-二甲氧基笮基胺基）-2〜苯基六氫吡啶； 順- 3-(3 ,5-二氟-2-甲氧基笮基胺基）-2-苯基六氫吡啶； 順- 3-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基胺基）-2-苯基六氫吡啶； 本紙浪尺度適用中國國家標率（CNS > A4规格（2!0·ϋ7公釐) (請先聞讀背面之洼意事項再填寫本頁) 年 訂 __f 經濟部智慧財產局W工消费合作社印製 458774 A7 _B7 五、發明説明（8 ) 順- 3-(2,5-二甲氧基笮基胺基）-卜[4-(4-氟苯基）-4-氧基 丁 基]-2 -苯基六氮Dtt陡； 順- 3-(5-氟-2-甲氧基笮基胺基）-1-(5, 6--二羥基己-卜基 ]-2 -苯基六氫卩比症； 順-卜（5, 6--二羥基己-1-基]-3-(2, 5-二甲氧基-苄基胺基 )-2 -苯基六氮UthfJ定； 順-2-苯基-3-[-2(丙-2-二基氧基]苄基胺基六氫吡啶； 順- 3-(2,5-二甲氧基笮基）胺基-2-(3-甲氧基-苯基）六氫 吡啶氯化氫； 順- 3-(5-氯-2-甲氧基笮基）胺基- 2-(3-甲氧基-苯基）六氫 吡啶二氯化氫； 順- 3-(5-氯-2-甲氧基苄基）胺基- 2-(3-氯-苯基）六氫吡啶 二氯化氫； 3-(2-甲氧基笮基胺基）-2,4-二苯基六氫吡啶； 順- 3-(2-甲氧基苄基胺基）-2-苯基吡咯啶； (25.35) -3-(5-乙基-2-甲氧基笮基）胺基-2-苯基六氫吡啶 ί C2S,3S)-3-(5-正-丁基-2-甲氧基苄基）胺基-2-苯基六氫 吡啶； (2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-正-丙基笮基）胺基-2-苯基六氫 吡啶； (25.35) -3-(5-異丙基-2-甲氧基苄基）胺基-2-苯基六氫吡 啶； (2S，3S)-3-(5-第二丁基-2-甲氧基苄基）胺基-2-苯基六氫 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS > A4規《格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 經濟部智慧財產局S工消費合作社印»
A7 B7 五、發明説明（9 ) 吡啶； {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (25.35) -3-(5-第三丁基-2-甲氧基笮基）胺基-2-苯基六氫 吡啶； (25.35) -3-(2-甲氧基-5-苯基苄基）胺基-2-苯基六氫吡啶 > (25.35) -N-(5 -異丙基-2-甲氧基苄基）甲基-2〜二苯基甲基 -1-氮雜二環[2.2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -N-(5-第三丁基-2-甲氧基苄基）甲基-2-二苯基甲 基-卜氮雜二環[2.2. 2]辛烷-3-胺； (2S，3S)-N-(5-甲基-2-甲氧基笮基）甲基-2-二苯基甲基-1 -氮雜二環[2, 2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -N-(5-乙基-2-甲氧基笮基）甲基-2-二苯基甲基-1 -氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -N-(5 -異丙基-2 -甲氧基苄基）甲基-2-二苯基甲基 -卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -N-(5-第二丁基-2-甲氧基笮基）甲基-2-二苯基甲 基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； 經濟部智惡財產局資工消費合作社印災 (25.35) -N-(5-正-丙基- -2-甲氧基苄基）甲基-2-二苯基甲 基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； 2,4-二甲基皞唑-5-磺酸[4-甲氧基-3-((23,35)-2-苯基六 氫吡啶-3-基胺基甲氧基）苯基]-甲基醯胺； N - ( 4 , 5 - —甲基睡吨-2 -基甲氣基- 3- ((2S, 3S)-2~ 苯基六氫吡啶-3-基胺基甲氣基）苯基]-甲烷磺胺； {5-[(4, 5-二甲基噻唑-2-基）甲基胺基]-2-甲氧基笮基}_( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4it格（210X29?公釐） 12 - ,-ν '4 Α7 ____Β7 五、發明説明（10) (2S, 3S)-2-苯基六氫吡啶-3-基）胺； {5-[(4,5-二甲基_唑-2-基胺基]-2-甲氧基笮基卜（（2S,3 S)-2-苯基六氫Dttii定-3-基）胺； 4,5-二甲基噻唑-2-磺酸甲基-[3-((25,33)-2-苯基六氫吡 啶-3-基胺基甲基）-4-三氟甲氧基苯基]-醯胺； 2.4- 二甲基_唑-2-磺酸[4-異丙氧基-3-(〔25,35)-2-苯基 六氫吡啶-3-基胺基甲基）苯基]-甲基醯胺； 2.4- 二甲基_唑-2-磺酸[4-異丙氧基-3-((25,33)-2-苯基 六氫吡啶-3-基胺基甲基）苯基]-異丙基醯胺； 2.4- 二甲基晡唑-2-磺酸[4-甲氧基-3-((23,33)-2-苯基六 氫吡啶-3-基胺基甲基）苯基]-異丙基醯胺； 2.4- 二甲基_唑-2-磺酸[4-甲氧基-3-((25,35)-2-苯基六 氫吡啶-3-基胺基甲基）苯基]-異丁基醯胺； 2.4- 二甲基瞎唑-2-磺酸[4-異丙氧基-3-((25,35)-2-苯基 六氫吡啶-3-基胺基甲基）苯基]-異丁基醯胺； (3R,4S,5S,6S)-N，N-二乙基- 5-(5-異丙基-2-甲氧基-苄基 胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧醯胺； (31?，43,53,65)^-二乙基-5-(2,5-二甲氧基苄基胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧醯胺； (3R,4S,5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基苄基胺基）-6-二苯 基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (3R,4S，5S,6S)-5-(2-甲氧基-2-甲基硫笮基胺基）-6-二苯 基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (3i?,4S,5S，6S)-5-(2,5-二甲氧基苄基胺基）-6-二苯基-甲 本紙悵尺度通用中囷國家樣率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 缍濟部智葸財產局肖工消費合作杜印製 -13 - * V*· . :， .· ' t, A7 _ B7 五、發明説明（u) 基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； C3R,4S，5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基笮基胺基）-卜二苯基 甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (3R,4S，5S,6S)-5-(5-乙基-2-甲氧基笮基胺基）-6-二苯基 甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (3R,4S，5S,SS)-5-(2-甲氧基-5-正-丙基笮基胺基）-6-二 苯基甲基-卜氮雜二環[2.2. 2]辛烷-3-羧酸； (3R,4S,5S,6S)-5-(5-第二丁基-2-甲氧基笮基胺基）-6-二 苯基甲基-卜氮雜二環[2,2.2]辛烷-3-羧酸； (3R,4S，5S，6S)-5-(5-N-甲基-甲烷硫醯胺基-2-甲氧基-笮 基胺基））-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸 » (3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基亞硫醯苄基-胺基））-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (3R，4S，5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基笮基-胺基）-6 -二苯基甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-羧酸； 經濟部智慧財產局員工消资合作社印災 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3R,4S, 5S, 6S)-5_(2 -甲氧基-5-甲基硫酸卞基-胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (3R，4S,5S,6S)-5-(5-二甲基胺基-2-甲氧基苄基胺基）-6-二苯基甲基-1-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (3R,4S,5S，6S)-5-(5-異丙基-2-甲氧基笮基胺基）-6-二苯 基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-2-羧酸； (3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫笮基胺基）-6-二苯 基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-2-羧酸； 本紙張尺度遴用中國®家橾準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） A7 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印災 _ B7 五、發明説明（12) (3R，4S,5S，6S)-5-(2,5-二甲氧基笮基胺基）-6-二苯基甲 基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-2-羧酸； (3R，4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基笮基胺基）-6-二苯基 甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-2-羧酸； (31?，45,53,63)-5-(5-乙基-2-甲氧基笮基胺基）-6-二苯基 甲基-1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-羧酸·， (3R，4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-正-丙基苄基胺基）-6-二 苯基甲基-卜氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-羧酸； (3R，4S，5S,6S)-5-(5-第二丁基-2-甲氧基苄基胺基）-6-二 苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2.2]辛烷-2-羧酸； (3R,4S,5S,6S)-5-(5-N -甲基甲烷硫醯胺基-2-甲氧基笮基 -胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-2-羧酸； (3R,4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-甲塞亞硫醯笮基-胺基）-6 -二苯基甲基-卜氮雜二環[2.2.2]辛烷-2-羧酸； (3R，4S,5S,6S)-5-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基笮基-胺基）-6 -二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2.2]辛烷-2-羧酸； (3R,4S，5S，6S)-5-(2-甲氧基-5-甲基硫醯苄基-胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2,2]辛烷-2 -羧酸； (3R,4S，5S，6S)-5-(5-二甲基胺基-2-甲氧基苄基胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-2-羧酸； (3R，4S，5S,6S)-N-胺甲醯基- 5-(5-異丙基-2-甲氧基苄基 胺基）-6 -二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧醯胺； C3R，4S，5S,6S)-N-羧甲基- 5-(5-異丙基-2-甲氧基苄基胺 基）-6-二苯基甲基氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-羧醯胺； 本紙張尺度適用中S國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) " A7 B7 五、發明説明（13) (3R,4S，5S,6S)-3-(2-胺甲醯基吡咯啶基）羰基- 5-(5-異丙基-2-甲氧基笮基胺基）-6-二苯基甲基-1-氮雜二環[2 .2. 2]辛烷； (3R*，4S*,5S*，6S*)-N-(卜胺甲醯基乙基）-5-(5-異丙基-2 -甲氧基卞基胺基苯基甲基-1-氮雜二環[2. 2. 2]辛 烷-3-羧醯胺； (3R,4S,5S，6S)-N-(1-胺甲醯基-3-甲基丁基）-5-(5-異丙 基-2-甲氧基苄基胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2.2. 2 ]辛烷-3-羧醯胺； (3R，4S,5S,6S)-N-(2-胺甲醯基乙基）-5-(5-異丙基-2-甲 氧基笮基胺基）-6-二苯基甲基-1-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3 -羧醯胺； (25.35) -N-(5-異丙烯基-2-甲氧基苯基）甲基-2-二苯基甲 基氮雜二環[2.2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -N-(2-甲氧基-5-乙烯基苯基）甲基-2-二苯基甲基 -1-氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-胺； (25.35) 咄-(2-甲氧基-4,5-二甲基苯基）甲基-2-二苯基甲 基-：1 -氮雜二環[2. 2 . 2 ]辛烷-3 -胺； (25.35) -N-(5,6,7,8-四氫-3-甲氧基-2-菓基）甲基-2-二 •苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -N-(5 -甲氧氫化印-6-基）甲基-6-二苯基甲基-1-氮雜二環〔2. 2. 2]辛烷-3-胺； (25.35) -2-二苯基甲基-N-[2-甲氧基- 5-(二乙基磷醯）苯 基]甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； 本紙ίίί尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員Η消贫合作社印製 458774 A7 ___B7_ 五、發明説明（14) (3R,4S,5S,6S)-5-(5-異丙烯基-2-甲氧基笮基-胺基）-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧醯胺； (3R，4S，5S,6S)-6-二苯基甲基- 5-(2-甲氧基-5-甲基硫醯 笮基胺基）-卜氮雜二環[2. 2.2]辛烷-3-羧醯胺； (3R，4S,5S,6S)-5-[5-(N-乙醯基-N-甲基胺基）-2-甲基笮 基胺基]-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧醯 胺； (3R,4S,5S,6S)-6-二苯基甲基- 5-[2-甲氧基- 5-(N-甲基-N -甲基硫醯胺基）笮基胺基]-1-氮雜二環[2.2. 2]辛烷-3-羧 酿胺； (3R，4S，5S，6S)-6-二苯基甲基- 5-(2-甲氧基-5-甲基疏醯 笮基胺基]-卜氮雜二環[2. 2.2]辛烷-3-羧酸； (25.35) -N-[5-(卜羥基-1-甲基乙基）-2-甲氧基-苯基]甲 基-2-二苯基甲基-卜氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-胺； (2S, 3S)-N-[2-甲氧基- 55-(1-甲氧基-1-甲基乙基）-苯基] 甲基-2-二苯基甲基-卜氮雜二環[2.2. 2]辛烷-3-胺； (3R,4S，5S,6S)-3-[5-(卜羥基-1-甲基乙基）-2-甲氧基苯 基]甲基胺基-6-二苯基甲基- ；!-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷- 3-羧酸； (25.35) -2-二苯基甲基1-[5-(1-羥基-1-羥基甲基乙基）-2-甲氧基苯基]甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (3R,4S,5S，6S)-3-[5-(l-羥基-卜羥基甲基乙基）-2-甲氧 基苯基]甲基胺基-6-二苯基甲基-1-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷 -3-羧酸； 本紙張尺度遑用中國國家橾準（CNS )八4疋格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部智1財產局員工消贲合作社印焚 i η IR^45 R ^ -7 A7 B7 五、發明説明（15) (3R,4S,5S，6S)-3-〔5-(l-羥基-卜甲基乙基2-甲氧基苯 基]甲基胺基-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷- 3-羧酸； (3R,4S,5S,6S)-3-[5-(l； -乙基硫-卜甲基乙基）-2 -甲氧基 苯基]甲基胺基-6-二苯基甲基-卜氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3 -羧酸； (31?，41?，55,65)-!^胺甲醯基-6-二苯基甲基-5-(3,5-二（三 氟甲基）苄基氧）-卜氮雜二環[2.2. 2]辛烷-3-羧醯胺； (3R，4R，5S，6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二（三氟甲基）苄基 氧）-1-氮雜二環[2. 2.2]辛烷-3-羧醯胺； (3R,4R,5S,6S)-N,N-(3-羥基-1,5-戊烯）-6-二苯基甲基-5 -(3 ,5-二（三氟甲基）苄基氧）-1-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷- 3-羧醯胺； (3R，4R，5S,6S)-6-二苯基甲基-5-(3,5-二甲基笮基氧）-1-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-羧酸； (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂 R 3 4R基 甲 氟 5 6 基 乙 基 甲 基 苯 三 氧 基 ί卞 環二 雜 氮 烷 辛 經濟部眢慧財1局5®工消1Ι-合作社印製 )-環 6S二 S 雜 ，氮 R _ .4* 11 ί J R (3氧 基 甲 基 苯 烷 辛 酸 羧 S 4 基 甲 基 苯 氧 環二 雜 氮 烷 辛 酸 羧 氧 基 ί卞 \1/ 基 甲 氣 基 甲 環二 L Μ 1 雜 氮 基 羥 氣 基 甲 基 苯 基 ;苄 胺基 醯甲 竣氟 3-三 基 ί卞 \1/ 基 甲 氟 三 胺 醯 羧 I 3 I 烷 辛 三 :卞 基 氧 甲 - 2 I 基 丙 異 本紙張尺度逋用中S®家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 4 A7 B7 五、發明説明（16) 基）胺基]-5-甲基-2-苯基吡咯啶； 5R*)-5-羥基- 3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧 基爷基）胺基]-2 -苯基iltt塔啶； (2S*,3S*,5S〇-5-羥基- 3-[N-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苄 基）胺基]-2-苯基六氫吡啶； (25,33)-3-(6-甲氧基-卜甲基-2-氧基-1,2,3,4-四氫喹啉 -7-基）甲胺-2-苯基六氫吡啶-3-胺； (23.35) -2-苯基4-[5-[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基）乙基]-2 -甲氧基书基]-六氣社U定-3-胺； (2S，3S)-2-二苯基甲基- N- [2 -甲氧基- 5- (甲基硫醯）笮基] -1-氮雜二環[2. 2. 2]辛烷-3-胺； (23,38)-2-二苯基甲基1-(5-異丙基-2-甲氧基笮基）-卜 氮雜二環[2.2.2]辛烷-3-胺；和 (25.35) -2-二苯基甲基- N-[5-(卜羥基-1-甲基乙基）-2-甲 氧基苄基]-1-氮雜二環[2. 2.2]辛烷-3-胺a 以上的NK-1受體拮抗劑本質上爲鹼性，其可與各種 無機或有機酸形成不同的鹽類。可形成無毒性酸添加鹽類 (即鹽類中含有製藥可接受的陰離子），而爲本發明所使闬 的酸類包括：氯化氫、溴化氫' 溴化氫、硝酸鹽、硫酸鹽 、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽' 乳酸鹽、草 酸鹽 '酸式草酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽-順-丁烯二酸鹽、反-丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽 、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、和帕末酸鹽[即1，Γ -伸甲基-二-(2-羥-3-某 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 、-* 經濟部智慧財凌局MK工消骨合作社印製 -19 — 五、發明説明（17) 甲酸鹽、）]。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以上的NK-1受體拮抗劑本質上爲酸性，其可與各種 製藥可接受陽離子形成鹽類。可與酸性治療形藥劑瑕成無 毒性鹼基鹽類的陽離子包括：鈉、鉀、鈣和鎂等。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 嘔吐的治療包括惡心、乾嘔和吐的治療。嘔吐包括急 性嘔吐，延持性嘔吐和預期的嘔吐。利用物質ρ受體拮 抗劑可治療誘發性嘔吐。有些藥物會誘發嘔吐，如癌症化 學治療藥劑（如環磷醯胺、氯化亞硝脲、氯乙環己亞硝脲 和氯化安布西（chlorambucil))，細胞毒性抗生素（如更生 徽素、亞德里亞徽素 '絲裂徽素-C和爭光徽素），鴉片止 痛藥（如嗎啡），抗代謝物（如阿糖胞嘧啶、氨甲蝶呤和5-氟尿嘧陡），長春蔓屬生物驗（如依托波塞（etoposide)、 長春花鹼和長春新鹼），和其他藥物如斯佩汀（ci splat in) 、達卡巴辛（dacabazine)、前卡巴辛（procarbazine)和經 基尿素。嘔吐也可能因放射性疾病，放射性治療*毒物， 造成代謝性障礙或感染（如胃炎）的毒素*懐孕，前庭病症 如運動障礙，手術後障礙，胃腸阻塞，胃腸運動降低，內 臟疼痛（如心肌梗塞或腹膜炎），偏頭痛，顱內壓增加或顱 內壓減少（如高空症）所引起本發明方法也可治療或預防因 藥物吐根引起的嘔吐》 本發明的詳細敘述 本發明所提及的六氫吡啶、乙烯二胺' 吡咯啶、和咪 唑正莰烷衍生物和相關化合物等具有如NK-1受體拮抗劑活 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -20 - A7 B7 五、發明説明（18) 性，並可與上述一至四種其他活性組成物組合使用的化合 物，其製備方法如同下列參考資料所述：1992年11月11 曰發表的美國專利5, 162, 339; 1993年8月3日發表的美 國專利5 , 2 3 2，9 2 9 ; 1 9 9 2年1 1月2 6曰發表的世界專利申 請案tfO 9 2 / 2 0 6 7 6; 1 9 93年1月7日發表的世界專利申請 案WO 93/00331; 1992年 12月10日發表的世界專利申請 案WO 9 2 / 2 1 6 7 7; 1 993年1月7日發表的世界專利申請案 W0 93/ 0 0 330; 1993年4月1日發表的世界專利申請案WO 9 3 / 0 6 0 9 9; 1 9 9 3年5月27曰發表的世界專利申請案WO 93/ 1 0 0 7 3; 1 992年4月16日發表的世界專利申請案WO 92/06 0 7 9; 1 992年7月23日發表的世界專利申請案1ΪΟ 92/12151; 1 992年9月17日發表的世界專利申請案 92/ 1 5585: 1 9 93年5月27日發表的世界專利申請案WO 93/ 1 0073; 1 9 9 3年9月30日發表的世界專利申請案WO 93/19064; 1994年4月 28日發表的世界專利案WO 94/089 9 7: 1 9 94年5月3日發表的世界專利申請案WO 94/ 0 449 6; 1 9 94年6月23日發表的世界專利申請案WO 9 4/ 1 3 6 6 3; 1994年9月15日發表的世界專利申請案WO 94/20500; 199 4年7月18日由美國提出申請的世界專利申 請案卩(：171694/00221:199 4年5月13日由美國提出申請的 世界專利申請案PCT/ JP94/00781: 1994年7月5日由美 國提出申請的世界專利申請案PCT/JP94/(U092 ; 1994年9 月13日由美國提出申請的世界專利申請案PCT/JP94/01514 。以上由美國提出申請的世界專利申請案將被執行。以上 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規/格（2丨0：<297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財4.局員工消费合作社印製 -21 A7 B7 五、發明説明（19) 的專利及專利申請案都列爲本發明之參考資料。 經濟部智毪財產局員工消費合作社印製 -------— -1'衣·一 I I I I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明概要所列的特異性NK-1受體拮抗劑，可利用 以上專利及專利申請案和科學文獻所描述的方法製備》 可爲本發明組合方法所使甩的其他NK-1受體拮抗劑 描述於下列參考資料：1992年8月19日發表的歐洲專利 申請案EP 499,313，1992年12月30日發表的歐洲專利 申請案EP 520, 555，199 3年1月13日發表的歐洲專利申 請案EP 5 22,80 8，1 9 93年2月24日發表的歐洲專利申請 案EP 528,495，1 9 93年7月22日發表的PCT專利申請案 WO 93/ 1 4084，1 9 9 3年1月21日發表的PCT專利申請案 WO93/01189，1 9 9 3年1月21日發表的PCT專利申請案 WO 9 3 / 0 1 1 5 9，1 9 9 2年11月26日發表的PCT專利申請案 WO 92/20661，1992年 12月 12日發表的歐洲專利申請案 EP 517,589，1991年5月22日發表的歐洲專利申請案 EP 428,434，1990年5月28日發表的歐洲專利申請案 EP 3 6 0,3 9 0，1 9 9 5年2月9日發表的PCT專利申請案 WO 9 5 / 04042，1 9 9 5年5月30日發表的PCT專利申請案 WO 9 5 / 0 8 5 4 9* 1 995年7月20日發表的PCT專利申請案 WO 9 5 / 1 9 344，1 995年9月8日發表的PCT專利申請案 WO 95/238 1 0和1 9 9 5年8月3日發表的PCT專利申請案 WO 95/20575。這些專利都列爲本發明之參考資料。 本發明關於以NK-1受體拮抗劑和一或多種活性成份 同時投予，或分別投予適當劑量而可得到與組合療法相同 效益的兩種方法。投予的劑量及每一活性藥劑投予的間隔 本紙法尺度逋用中困國家橾隼（CNS ) A4洗格（210X297公釐） — -22 -
uT A7 B7 五、發明説明（20) ，決定於所使用的組合活性藥劑、病人的狀況和疾病的嚴 重程度β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明協同性組合方法中，活性藥劑所投予的量可產 生協同性效果。而所投予的劑量是少於或等於當其以單一 藥劑治療嘔吐時的有效劑量*或者是雖然未曾做爲止吐藥 劑•但曾做爲治療目的而給予哺乳動物時的劑量。對於發 明中協同性方法所使用的活性藥劑使用劑量，我們可參考 F D Α 所建議的劑置（如參考 Remington* 5； Pharmacenti-ca1 Sciences. 18th Edition,Mack Publising Co., Easton,Pa, 1990和 Physician’s Desk Reference.4 9th Edition, Nedica 1 Economics Data Production Co., Montvale，NJ，1 9 9 5 )»同樣地，負責治療的醫生也會針對 上述的因子詳加考慮，而開立組合方法中每一活性成份的 適當劑量。此一藥物劑量的服用將會和當這些活性以單一 藥劑或組合式單一組成物治療嘔吐時有相同的效果。 經濟部智毪財i局a®工消费合作Ti印¾ 某些活性藥劑做爲單一止吐藥劑時所使用的劑量已發 表於獻中|我們可參考其含量而應用於本發明方法中。請 參考下列所示： 地塞米松：4 — 2〇mg/劑（po/i v)，一次 _或每4 一 6小時® 羅氮雜革：1. 0_3. Omg/m2/ 劑（iv) * 一次或每6小時 美他克醯胺：l-3mg/kg ( i v) /劑，每2 小時一劑共 2-5 劑（參考 Pisters et al.，'Management of 本紙张尺度遴用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公簸） 458774 A 7 B7 五、發明説明（21) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Nausea and Vomiting Caused by Anticancer Drugs: State of the Art^ .Oncology，6,pp.107-112,1992)。以 下的文章曾提及某些活性藥劑做爲止吐藥劑時所使用的劑 量，可做爲本發明協同性組合方法參考：Short ,R., a Antiemetic Claims for Glutathione Backed by Ph-ase III T r i a 1 , I NDPHAgJLA·, Ian. 2 1, 1 9 9 5 , Borgeat etal., 'Preliminary Communication : Adjuvant Propofol
Enables Better Control of Nausea and Emesis........., ' Canadian Journal of Anesthesia 1994,41(11),pp 117-9; ^ Drugs for Vomiting Caused by Camcer Chemotherapy"' The Med.i ca 1 Letter . 35. pp. 124-8, 1993, The Medical Letter, Inc. , New Rochelle, NY;Cerosimo et al., Adrenal Corticosteroids As Antiemetics During Cancer Chemotherapy^ , Pharmacnt.heranv. 經濟部智慧財4局®工消费合作社印^ 6 , 1 9 8 6, pp. 1 1 8 - 1 2 7 ; Tr i ozz i et al., 'Optimum Management of Nausea and Vomiting in Cancer Chemotherapyy Drugs,34,pp 136-149(1987);和 Grunberg et a 1. , 'Control of Chemotherapy Induced Ernes i s ^ ， New England Journal of Medicine,Dec. 9, 1 9 9 3,p p. 1790-1796，以上的文章都列爲本發明之參考資料。 —般來說，進行本發明的協同性組合方法時，對於一 名平均體重7 OKg的成人投予的NK — 1受體拮抗劑劑 童爲0. 36 — 8. 6 m g / k g BW/每天，宜爲 〇 . 3 6 - 4. 3mg/kg;可以單一或多服藥方式給 本紙張尺度適用中國曲ϋ準（CNS > A4规格（210X297公釐） -24 - ^ 45877^ A7 _____B7_ 五、發明説明（22) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 予。由於治療動物的種類，每一個體對該藥物的反應，製 藥配方種類的選擇以及治療時間的長短和服藥的間隔有所 不同，因此服用的劑量會有所差異。在某些例子中，劑量 低於上述最低限較適宜；然而在其他例子中，給予較大劑 .量但不會造成不良的副作用。因此我們可將較大劑量分成 許多小劑量而平均分配在一天之內投予。 本發明協同性組合方法中的活性藥劑可進一步與5 HT 3 受體拮抗劑[如安丹斯壯（Ondansetron)、格尼斯壯（ granisetron)、都羅比斯壯（tropisetron)]組合使用以治 療嘔吐β 本發明協同性組合方法中所使用的ΝΚ-1受體拮抗劑 和其他活性成份以後皆稱爲”治療藥劑此治療藥劑可經 由口腔或非經腸道途徑給予。它們每天將以一服薬或多服 藥，及經□或非經陽道方式給予，使每一活性藥劑的總量 達到上述的標準。 經濟部智慧財1局員工消费合作社印^ 治療藥劑可單獨投予或與製藥可接受載體或稀釋劑組 合經由上述途徑給予•並且可單一或多重劑量投予》特別 的是，本發明的治療藥劑可以不同劑量型式投予，即它們 可與製藥可接受惰性載體組合成藥片、膠囊、錠劑、糖錠 、硬果、水溶性懸浮液、注射性溶液、酏劑、糖漿和其他 類似物。該載體包括固體稀釋劑或填充劑、滅菌水溶性媒 質和各種無毒性有機溶劑等。而且，口服製藥組成物可適 當的添加甜味劑和/或香料。一般，當分開投予本發明的 治療化合物（即不在相同的製藥組成物中）時，其濃度範圍 木紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） -25 - 經濟部智慧財產局55K工消骨合作社印製 A7 B7 1 ___ — 五、發明説明（23) 爲 5. ()^-70¾(重量）》 爲了做爲口服之用，藥片含有各種賦形劑如微晶體狀 纖維素、草酸鈉、碳酸鈣，磷酸二鈣和甘胺酸，分散劑如 激粉（宜爲玉米、馬鈴薯或珍澱粉）、藻糖酸和某些複合矽 酸鹽’和顆粒化結合劑如聚乙烯吡咯啶、蔗糖.動物膠和 阿拉伯膠。此外在藥片製造過程中也常使用潤滑劑，如硬 脂酸鎂 '月桂硫酸鈉和滑石。相似種類的固體組成物也可 應用做爲動物膠囊中的填充劑|較佳的物質包括乳糖或牛 乳糖類及高分子聚乙烯乙二醇》當使用水溶性懸浮液和/ 或酏劑時》活性成份可與各種甜味劑或香料，著色劑或染 料|乳化劑和/或懸浮劑，及如水 '乙醇、丙烯乙二醇、 甘油和各種類似稀釋劑相組合。 爲了以非經陽道方式給予，治療藥劑溶液可配製於芝 麻油或花生油或水溶性丙烯乙二醇內。如果有必要，此水 溶性溶液應有適當的緩衝性，並且此液體稀釋劑應爲等張 狀態進行攪拌。這些水溶性溶液適合做爲靜脈注射之用。 油性溶液適合做爲關節內、肌肉和皮下注射之用。所有的 溶液應利用標準製藥技術及在無菌狀態下製備a 某些治療藥劑做爲物質P受體拮抗劑的活性測定係測 量：其抑制物質P結合至牛尾部組織內的受體位置的能力 。我們可應用具放射活性的配位體以顯現快速激肽受體a 利用 M.A.Cascieri 等人發表於 Journal of B i ο 1 〇 gi.c.a...l Cbp.m i strv. Vol. 2 58. p. 5158(1983)的標準方法’我們可 測量此所使用的化合物其做爲物質p拮抗劑的活性爲何β 本紙張尺度遑用t國國家樣準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） I urt I In ^^^^1 ^^^^1 ^il^i —^ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -26 - 4 5- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消"合作社印製 五、發明説明 ( 24 ) 1 | 此 方 法 係 測 量 每 一 化 合 物 降 低 該 分 離 牛 組 織 中 5 0 % 放 射 1 I 性 標 示 的 物 質 Ρ 配 位 體 結 合 至 其 受 體 位 置 所 需 要 的 濃 度 V 1 1 即 每 — 化 合 物 的 I C 5 0 請 1 1 I 在 此 方 法 中 首 先 將 牛 尾 部 組 織 從 — 7 0 °C 冰 箱 取 出 先 閱 讀 1 1 t 以 5 0 倍 體 稹 ( W / V ) P Η 7 7 冰 冷 的 5 0 背 ώ 1 1 1 I m Μ T r 1 S ( 即 — 甲 胺 > 2 一 胺 基 — 2 — 羥 基 甲 基 _ 1 注 意 1 1 事 1 » 3 — 丙 二 醇 ) 氯 化 氫 緩 衝 液 均 質 化 0 然 後 以 3 0 0 0 項 再 1 1 填 0 X G 離 心 2 0 分 鐘 將 沈 澱 物 溶 於 5 0 倍 體 積 的 本 百 ，衣 1 τ r i S 緩 衝 液 再 均 質 化 並 以 3 0 > 0 0 0 X G 離 心 1 ! | 2 0 分 趣 〇 然 後 將 沈 澱 物 懸 浮 於 4 0 倍 體 積 含 2 m Μ 氯 化 1 ! I 鈣 2 m Μ 氣 化 鎂 4 β S / m % 杆 菌 肽 4 β e / m 1 1 訂 1 亮 肽 素 2 β g 抑 糜 蛋 白 酶 素 和 2 0 0 β S / m J2 牛 血 清 白 蛋 白 的 5 0 m Μ T Γ 1 S 緩 衝 液 ( Ρ Η 7 7 ) 〇 此 [ 1 步 驟 即 完 成 組 織 的 製 備 9 1 I 放 射 性 配 位 體 結 合 步 驟 的 方 法 如 下 進 行 加 入 1 0 0 丄 β 試 驗 化 合 物 並 m 其 濃 度 1 U Μ 然 後 加 入 1 0 0 1 I β 9. 具 放 射 活 性 配 位 體 tuz. 使 其 最 終 濃 Ljfl： 度 爲 0 5 m Μ 最 後 1 ! 1 加 入 8 0 0 β 9. 如 上 述 方 法 製 得 的 組 織 製 備 物 0 將 此 1 1 1 0 m 反 應 混 合 物 混 合 均 勻 並 置 於 室 溫 ( 如 2 0 °c ) 1 1 反 應 2 0 分 鐘 〇 然 後 使 用 細 胞 收 集 器 過 濾 此 試 管 j 並 以 ί 1 5 0 m Μ 的 Τ r i S 緩 衝 液 ( P Η 7 7 ) 清 洗 玻 璃 纖 維 1 | 過 濾 器 ( What man G F / B ： 3次 >而此過濾器在過濾 1 1 步 驟 之 前 事 先 已 浸 漬 2 小 時 利 用 設 定 爲 5 3 % 計 數 效 率 1 1 的 其 他 計 數 器 測 量 其 放 射 活 性 t 然 後 利 用 標 準 統 計 方 法 計 1 1 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS >M说格（210X297公釐） ，/74 A7 _ 87 五、發明説明（25) 算其i c s。值。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣. 訂 經濟部智法財產局資工消费合作钍印製 本紙悵尺度適用中S1家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28 -