JPH09110721A - Ｎｋ−１受容体アンタゴニストを用いる抗嘔吐治療用の組み合わせ - Google Patents

Ｎｋ−１受容体アンタゴニストを用いる抗嘔吐治療用の組み合わせ

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JPH09110721A
JPH09110721A JP8297370A JP29737096A JPH09110721A JP H09110721 A JPH09110721 A JP H09110721A JP 8297370 A JP8297370 A JP 8297370A JP 29737096 A JP29737096 A JP 29737096A JP H09110721 A JPH09110721 A JP H09110721A
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diphenylmethyl
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phenylpiperidine
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Application number
JP8297370A
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English (en)
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Susan F Gonsalves
エフ． ゴンザルベス スーザン
Sandra L Silberman
エル． シルバーマン サンドラ
John W Watson
ダブリュ． ワトソン ジョン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＮＫ−１受容体アンタゴニストを含む抗嘔吐
治療用又は予防用医薬組成物を提供する。 【解決手段】 ＮＫ１−受容体アンタゴニストと、
（ａ）グルココルチコイド又はコルチコステロイド、
（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプラミド、及
び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーからなる群より選択
した他の活性成分１種類以上とを、相乗的抗嘔吐効果を
生じる量で組み合わせて含む嘔吐の治療又は予防用医薬
組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＮＫ−１受容体ア
ンタゴニストと、（ａ）グルココルチコイド又はコルチ
コステロイド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタク
ロプラミド（ｍｅｔａｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、及び
（ｄ）細胞内分子スカベンジャーからなる群より選択し
た他の活性成分１種類以上との組み合わせを含む、嘔吐
の治療又は予防用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第５，３９３，７６２号明細書（１９９５年２月２８
日発行）には、ＮＫ−１受容体アンタゴニストを嘔吐の
治療に使用することが記載されている。また、ヨーロッ
パ特許出願第５３３２８０Ａ１号公報（１９９３年３月
２４日公開）、及び第６１５７５１Ａ１号公報（１９９
４年９月２１日公開）にも、ＮＫ−１受容体アンタゴニ
ストを嘔吐の治療に使用することが記載されている。米
国特許出願０８／３５３，０４９号明細書（１９９４年
１２月９日出願）には、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト
と、５ＨＴ3受容体アンタゴニストとを組み合わせて嘔
吐の治療に使用することが記載されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、ＮＫ−１受容
体アンタゴニストと、（ａ）グルココルチコイド又はコ
ルチコステロイド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メ
タクロプラミド、及び（ｄ）細胞内分子スカベンジャー
からなる群より選択した他の活性成分１種類以上とを、
相乗的抗嘔吐効果を生じる量で組み合わせて含む、嘔吐
の治療又は予防用医薬組成物に関する。
【０００４】
【発明の実施の形態】本発明は、ＮＫ−１受容体アンタ
ゴニストと、（ａ）グルココルチコイド又はコルチコス
テロイド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプ
ラミド、及び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーからなる
群より選択した他の活性成分１種類以上とを、相乗的抗
嘔吐効果を生じる量で組み合わせて哺乳類（ヒトを含
む）に投与することを含む、前記哺乳類における嘔吐の
治療又は予防の方法に用いることができる。本明細書に
おいて、この方法は「相乗的組み合わせ方法」とも称
す。
【０００５】本発明の一態様は、前記の組み合わせが５
種類の活性成分を含み、それらの活性成分が、ＮＫ−１
受容体アンタゴニスト、グルココルチコイド又はコルチ
コステロイド、ベンゾジアゼピン、メタクロプラミド、
及び細胞内分子スカベンジャーである医薬組成物であ
る。本発明の他の態様は、前記の組み合わせが４種類の
活性成分を含み、それらの活性成分が、ＮＫ−１受容体
アンタゴニストと、（ａ）グルココルチコイド又はコル
チコステロイド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタ
クロプラミド、及び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーか
らなる群より選択した更なる活性成分３種類である前記
の医薬組成物である。
【０００６】本発明の他の態様は、前記の組み合わせが
３種類の活性成分を含み、それらの活性成分がＮＫ−１
受容体アンタゴニストと、（ａ）グルココルチコイド又
はコルチコステロイド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、
（ｃ）メタクロプラミド、及び（ｄ）細胞内分子スカベ
ンジャーからなる群より選択した更なる活性成分２種類
である前記の医薬組成物である。本発明の他の態様は、
前記の組み合わせが２種類の活性成分を含み、それらの
活性成分がＮＫ−１受容体アンタゴニストと、（ａ）グ
ルココルチコイド又はコルチコステロイド、（ｂ）ベン
ゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプラミド、及び（ｄ）細
胞内分子スカベンジャーからなる群より選択した更なる
活性成分１種類との組み合わせである前記の医薬組成物
である。
【０００７】本発明の他の態様は、前記の組み合わにお
いて、ＮＫ−１受容体アンタゴニストではない活性成分
の２種類が、（ａ）グルココルチコイド又はコルチコス
テロイド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプ
ラミド、及び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーのカテゴ
リーで同じカテゴリーに属さないものである前記の医薬
組成物である。本発明の他の態様は、前記の組み合わせ
における活性成分の一つが、ロラゼパム、メダゼパム、
アルプラゾラム、テマゼパム、クアゼパム、トリアゾラ
ム、フルニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、塩酸ク
ロルジアゼポキシド、クロラゼペート二カリウム塩、ジ
アゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、オキサゼパム、
及びプラゼパムから選択したベンゾジアゼピンである前
記の医薬組成物である。
【０００８】本発明の他の態様は、前記の組み合わせに
おける活性成分の一つが、デキサメタゾン、トリアムシ
ノロン、ベータメタゾン、コルチゾン、メチルプレドニ
ゾロン、及びヒドロコルチゾンから選択したグルココル
チコイド又はコルチコステロイドである前記の医薬組成
物である。本発明の他の態様は、前記の組み合わせにお
ける活性成分の一つが、アセチルシステイン、グルタチ
オン、ビタミンＤ、ビタミンＥ、セレン、及びレチノイ
ド（例えば、１３−シス−レチン酸及びイソトレチノイ
ン）から選択した細胞内分子スカベンジャーである前記
の医薬組成物である。
【０００９】本明細書において、「組み合わせて」と
は、前記の組み合わせにおけるＮＫ−１受容体アンタゴ
ニストと他の活性成分とを、それら成分の治療効果が重
なるように、担当する医師により処方された適当な投与
レジメンに従った同一の治療プログラムの一部として、
治療対象哺乳類に投与することを意味する。前記の活性
成分は、投与する特定の投与形態、及び担当医師により
処方された投与レジメンに従って、別個に、又は前記の
製剤の一部として投与することができる。また、本発明
の他の態様は、ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、（２
Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−チアゾリ
ル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−イミダゾリル）−２−メ
トキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−オキ
ソピロリジニル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−
（４−メチル−２−チアゾリル）ベンジル］−アミノ−
２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−
メトキシ−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）ベンジル］−アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ
チアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリ
ジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−
（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−メト
キシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イ
ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５
−（５−オキサゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニ
ルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−
メチル−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−（２
−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（１Ｓ
Ｒ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［６−メトキシ−
３−メチルベンゾイソキサゾール−５−イル］メチルア
ミノ−２−ベンズヒドリルアザノルボルナン；（２Ｓ，
３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルフ
ェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−Ｎ−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノフェニル）
メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−２−メトキ
シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキ
シベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシ
フェニル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イ
ソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）ア
ミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
ル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロ
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−
トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピ
ペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソ
プロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミ
ノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシ
ベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオ
ロメトキシベンジル）］アミノピペリジン；シス−３−
（２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジ
ン；シス−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（２−メト
キシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）
−ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン；シス
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メ
チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン；シ
ス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−
クロロフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メト
キシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス
−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メ
チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
シベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−
ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；シス−３−
（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシ
クロ−ヘプタン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
−４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メ
トキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピ
ペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−
メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペ
ンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メ
トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチ−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル−ア
ミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１
−（４−オキソ−４−フェニルブチ−１−イル）−３−
（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシ
ヘキシ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−ア
ミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（５−フ
ルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−３−（２
−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジ
ン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−４−ヒドロキシブチ−１−イル］−３−（２−メ
トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シ
ス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４
−ベンズアミドブチ−１−イル）−３−（２−メトキシ
ベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−
３−（２−メトキシナフト−１−イルメチルアミノ）−
２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−
メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル−カ
ルボキシアミドペンチ−１−イル）−２−フェニルピペ
リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブチ−１−
イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−
ナフトアミド）ブチ−１−イル］−３−（２−メトキシ
−ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２
Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イ
ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノ
ペンチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミ
ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
（５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フ
ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジ
メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
シス−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−
（４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）
−２−フェニルピペリジン；シス−３−（２，５−ジメ
トキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフ
ェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−２−フェニル
ピペリジン；シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベ
ンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−
１−イル）−２−フェニルピペリジン；シス−１−
（５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−
（２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニ
ルピペリジン；シス−２−フェニル−３−［２−（プロ
ピ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピペリジン；シ
ス−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩；シス−
３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２
−（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；シ
ス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ
−２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；
３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェ
ニルピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルア
ミノ）−２−フェニルピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
−（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−
フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−
ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５
−ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−
メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシ
ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
ル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
−３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ
−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５
−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル
−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキ
シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３
Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニ
ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
−Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メ
チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−アミン；２，４−ジメチルチア
ゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ
メチル）フェニル］−メチルアミド；Ｎ−（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−
イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミ
ド；｛５−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
ル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
ン；｛５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルア
ミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−
２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；４，５−
ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル
アミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］
−アミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン
酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−
フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニ
ル］−メチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５
−スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
ル）フェニル］−イソプロピルアミド；２，４−ジメチ
ルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル
アミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；２，
４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキ
シ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミ
ド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４
−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニ
ルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イ
ソブチルアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ
−ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシ−
ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシアミ
ド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル
アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチ
オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキ
シベンジルアミノ）−６−ジフェニル−メチル−１−ア
ザビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−カルボン
酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ
−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カル
ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチ
ル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−
メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニル
アミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−ア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カ
ルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メ
トキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メト
キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５
−メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カル
ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−
ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボ
ン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキ
シ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カ
ルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エ
チル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２
−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２
−メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルア
ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチルメタンスルホ
ニルアミノ−２−メトキシベンジル−アミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル
−アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カ
ルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メ
トキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６
−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジ
ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−Ｎ−カルボキシメチル−５−（５−イソプロピ
ル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）カルボニル
−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン；（３Ｒ*，４Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−
Ｎ−（１−カルバモイルエチル）−５−（５−イソプロ
ピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ
−（１−カルバモイル−３−メチルブチル）−５−（５
−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−５−（５−
イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジ
フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
タン−３−カルボキシアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−
２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２
−メトキシ−５−ビニルフェニル）メチル−２−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−
４，５−ジメチルフェニル）メチル−２−ジフェニルメ
チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３−メトキシ−２−ナフチル）メチル−２−
ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メト
キシインダン−６−イル）メチル−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア
ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５
−エチルベンジルアミノ）−２−ジフェニルメチル−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキシ−５
−（ジエチルホスホリル）フェニル］メチル−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３
Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロペニル−
２−メトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カ
ルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジ
フェニルメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルスル
ホニルベンジルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ）−５−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−２−メトキシベンジルアミノ］−６−ジフェ
ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
−６−ジフェニルメチル−５−［２−メトキシ−５−
（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ベンジル
アミノ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−ジフェニルメチル−５−（２−メトキシ−５−メチ
ルスルホニルベンジルアミノ）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（２Ｓ，３
Ｓ）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシ−フェニル］メチル−２−ジフェニ
ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−メトキシ−５
−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−フェニル］メ
チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ−６−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−５−カルボン酸；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニル
メチル−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチル−１−
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−（１−メトキ
シ−１−メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチ
ルアミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−５−カルボン酸；（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ
−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
２］オクタン−５−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ）−３−［５−（１−エチルチオ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ−６−ジフ
ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−５−カルボン酸；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ
−カルバモイルメチル−６−ジフェニルメチル−５−
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
カルボキシアミド；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
ジフェニルメチル−５−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−カルボキシアミド；（３Ｓ，４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（３−オキサ−１，５−ペ
ンチレン）−６−ジフェニルメチル−５−（３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシアミ
ド；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチ
ル−５−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−
ジフェニルメチル−５−（３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
２．２］オクタン−３−カルボキシアミド；（３Ｓ，４
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−５−（３−
フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボ
ン酸；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメ
チル−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−３−カルボン酸；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ジフェニルメチル−５−（３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１
−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
シアミド；（２Ｓ*，３Ｓ*，４Ｓ*，５Ｒ*）−４−カル
ボキシ−３−［Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシ
ベンジル）アミノ］−５−メチル−２−フェニルピロリ
ジン；（２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−カルボキシ−３
−［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベ
ンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）
メチル−２−フェニルピペリジン−３−アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−［５−［２，２，２−
トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−
２−メトキシベンジル］ピペリジン−３−アミン；（２
Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキ
シ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプロペ
ニル−２−メトキシベンジル）−１−アザビシクロ
［２．２．２］オクタン−３−アミン；及び（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン
から選ばれたものである前記の医薬組成物である。
【００１０】本質的に塩基性である前記のＮＫ−１受容
体アンタゴニストは、種々の無機酸及び有機酸によっ
て、広範で多様な種々の塩を形成することができる。本
発明における薬剤学的に許容することのできる適当な塩
を形成する酸は、例えば、無毒な酸付加塩（すなわち薬
理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸
塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、
重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，
１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸）の塩］を形成する酸である。
【００１１】本質的に酸性でもある前記のＮＫ−１受容
体アンタゴニストは、種々の薬理学的に許容することの
できるカチオンによって、塩基性塩を形成することがで
きる。治療剤の薬剤学的に許容することのできる塩基性
塩を調製する試薬として用いる化学塩基は、酸性治療剤
により、無毒な塩基性塩を形成する塩基である。前記の
無毒な塩基性塩としては、前記の薬理学的に許容するこ
とのできるカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、及びマグネシウム等に由来する塩を挙げる
ことができる。
【００１２】嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）の治療には、悪心
（ｎａｕｓｅａ）、むかつき（ｒｅｔｃｈｉｎｇ）、及
び吐きもどし（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の治療が含まれる。
嘔吐には、急性嘔吐、遅延性嘔吐、及び予期性（ａｎｔ
ｉｃｉｐａｔｏｒｙ）嘔吐が含まれる。サブスタンスＰ
受容体アンタゴニストは、嘔吐（誘発された嘔吐であっ
ても）の治療において有用である。例えば、嘔吐は、薬
剤、例えば、ガン化学療法剤（例えば、シクロホスファ
ミド、カルムスチン、ロムスチン、及びクロラムブシ
ル）、細胞毒性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、
ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ、及びブレオマイ
シン）、オピオイド鎮痛薬（例えば、モルヒネ）、代謝
拮抗剤（例えば、シタラビン、メトトレキサート、及び
５−フルオロウラシル）、ビンカアルカロイド（例え
ば、エトポシド、ビンブラスチン、及びビンクリスチ
ン）、及びその他の薬剤（例えば、シスプラチン、ダカ
ルバジン、プロカルバジン、及びヒドロキシ尿素）によ
り誘発されることがある。また、嘔吐は、放射線宿酔、
放射線治療、毒物、トキシン［例えば、代謝障害又は感
染（例えば、胃炎）が原因であるトキシン］、妊娠、前
庭疾患（例えば、動揺病、術後疾患、胃腸閉塞、胃腸運
動の低下、内蔵痛（例えば、心筋梗塞、又は腹膜炎）、
片頭痛、頭蓋内圧の上昇、頭蓋内圧の下降（例えば、高
山病）によっても誘発されることがある。また、本発明
の医薬組成物は、トコンという薬剤により誘発される嘔
吐の治療又は予防にも用いることができる。
【００１３】以下の文献には、ＮＫ−１受容体アンタゴ
ニストとしての活性を示し、しかも本発明の医薬組成物
及び前記の方法において前記のように１〜４種類の他の
活性成分と組み合わせて使用することのできるキヌクリ
ジン、ピペリジン、エチレンジアミン、ピロリジン、及
びアザノルボルナン誘導体、並びに関連化合物、更には
それらの調製方法が、集合的に記載されている：米国特
許第５，１６２，３３９号明細書（１９９２年１１月１
１日発行）、米国特許第５，２３２，９２９号明細書
（１９９３年８月３日発行）、国際特許出願ＷＯ９２／
２０６７６号公報（１９９２年１１月２６日公開）、国
際特許出願ＷＯ９３／００３３１号公報（１９９３年１
月７日公開）、国際特許出願ＷＯ９２／２１６７７号公
報（１９９２年１２月１０日公開）、国際特許出願ＷＯ
９３／００３３０号公報（１９９３年１月７日公開）、
国際特許出願ＷＯ９３／０６０９９号公報（１９９３年
４月１日公開）、国際特許出願ＷＯ９３／１００７３号
公報（１９９３年５月２７日公開）、国際特許出願ＷＯ
９２／０６０７９号公報（１９９２年４月１６日公
開）、国際特許出願ＷＯ９２／１２１５１号公報（１９
９２年７月２３日公開）、国際特許出願ＷＯ９２／１５
５８５号公報（１９９２年９月１７日公開）、国際特許
出願ＷＯ９３／１００７３号公報（１９９３年５月２７
日公開）、国際特許出願ＷＯ９３／１９０６４号公報
（１９９３年９月３０日公開）、国際特許出願ＷＯ９４
／０８９９７号公報（１９９４年４月２８日公開）、国
際特許出願ＷＯ９４／０４４９６号公報（１９９４年３
月３日公開）、国際特許出願ＷＯ９４／１３６６３号公
報（１９９４年６月２３日公開）、国際特許出願ＷＯ９
４／２０５００号公報（１９９４年９月１５日公開）、
国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９４／００２２１号明細書
（米国を指定して、１９９４年７月１８日出願）、国際
特許出願ＰＣＴ／ＪＰ９４／００７８１号明細書（米国
を指定して、１９９４年５月１３日出願）、国際特許出
願ＰＣＴ／ＪＰ９４／０１０９２号明細書（米国を指定
して、１９９４年７月５日出願）、及び国際特許出願Ｐ
ＣＴ／ＪＰ９４／０１５１４号公報（米国を指定して、
１９９４年９月１３日出願）。詳細についてはそれらを
参考にされたい。
【００１４】前記で列挙した、特定の本発明のＮＫ−１
受容体アンタゴニストは、科学文献、並びに前記の特許
公報及び特許出願明細書に記載の方法によって調製する
ことができる。
【００１５】本発明の組成物の組み合わせに用いること
のできる他のＮＫ−１受容体アンタゴニストは、以下の
文献に記載されている：ヨーロッパ特許出願ＥＰ４９
９，３１３号公報（１９９２年８月１９日公開）、ヨー
ロッパ特許出願ＥＰ５２０，５５５号公報（１９９２年
１２月３０日公開）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ５２２，
８０８号公報（１９９３年１月１３日公開）、ヨーロッ
パ特許出願ＥＰ５２８，４９５号公報（１９９３年２月
２４日公開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／１４０８４号
公報（１９９３年７月２２日公開）、ＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ９３／０１１６９号公報（１９９３年１月２１日公
開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／０１１６５号公報（１
９９３年１月２１日公開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／
０１１５９号公報（１９９３年１月２１日公開）、ＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ９２／２０６６１号公報（１９９２年１
１月２６日公開）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ５１７，５
８９号公報（１９９２年１２月１２日公開）、ヨーロッ
パ特許出願ＥＰ４２８，４３４号公報（１９９１年５月
２２日公開）、ヨーロッパ特許出願ＥＰ３６０，３９０
号公報（１９９０年５月２８日公開）、ＰＣＴ特許出願
ＷＯ９５／０４０４２号公報（１９９５年２月９日公
開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／０８５４９号公報（１
９９５年３月３０日公開）、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／
１９３４４号公報（１９９５年７月２０日公開）、ＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ９５／２３８１０号公報（１９９５年９
月８日公開）、及びＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／２０５７
５号公報（１９９５年８月３日公開）。これらの公報に
ついても参照されたい。
【００１６】本発明は、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト
及び１種類以上の他の活性成分を同じ組成物の一部とし
て一緒に投与する嘔吐の治療方法と、組み合わせ治療の
利益を得ることを目的とする適当な投与レジメンの一部
としてそれらを別々に投与する方法とに用いることがで
きる。適当な投与レジメン、各投与における投与量、及
び各活性剤の具体的な投与間隔は、使用する活性剤の具
体的な組み合わせ、治療対象患者のコンディション、嘔
吐の原因（ｅｍｅｔｏｇｅｎ）、及びコンディションの
重篤度に従うことになるであろう。
【００１７】本発明の相乗的組み合わせ方法で用いる活
性剤は、活性剤の組み合わせが相乗効果を生じる量で、
投与されることになるであろう。これらの活性剤は、一
般的に、嘔吐を治療又は予防するための単独の薬剤とし
ての有効な量、及び抗嘔吐薬として用いられたことのな
い活性剤に関しては、任意の治療目的で哺乳類に投与さ
れてきた活性剤の量と同じ量かあるいはそれよりも少な
い量で投与されることになるであろう。本発明の相乗的
方法で用いるこれらの活性剤であって、ヒトへの投与に
関してＦＤＡの承認を受けている前記の活性剤に対する
ＦＤＡ承認投与量は、公的に入手可能である（例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ペンシルバニア
州，１９９０、及びＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，４９版，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃ
ｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｃ
ｏ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ニュージャージー州，１９９
５参照）。同様に、前記の組み合わせにおける各活性成
分に関する投与レジメンは、担当医師が、前記に列挙し
た要素を考慮しながら、処方することになるであろう。
このようなレジメンは、一般的には、単独の抗嘔吐薬と
して、又は抗嘔吐剤の組み合わせ治療における単独の構
成要素として用いる場合に、その同じ活性剤に関して有
効であることが知られている投与レジメンと同様になる
ことであろう。
【００１８】本発明の方法に使用することのできる或る
活性剤に関する文献に、以下に示す単独薬剤の抗嘔吐投
与量の例が報告されている（Ｐｉｓｔｅｒｓら，「Ｍａ
ｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏ
ｍｉｔｉｎｇ Ｃａｕｓｅｄｂｙ Ａｎｔｉｃａｎｃｅ
ｒ Ｄｒｕｇｓ：Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒ
ｔ」，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６，１０７〜１１２頁，１９
９２参照）。 デキサメタゾン：４〜２０ｍｇ／投与（経口／静脈）、
単回のみ又は４〜６時間毎 ロラゼパム：１．０〜３．０ｍｇ／ｍ2／投与（静
脈）、単回のみ又は６時間毎 メタクロプラミド：１〜３ｍｇ／ｋｇ（静脈）／投与、
２時間毎に２〜５回投与 また、以下の論文には、本発明の相乗効的組み合わせ方
法に用いることのできる或る活性剤の抗嘔吐投与に関す
る記載がある：Ｓｈｏｒｔ，Ｒ．，「Ａｎｔｉｅｍｅｔ
ｉｃ Ｃｌａｉｍｓ ｆｏｒ Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ
Ｂａｃｋｅｄｂｙ Ｐｈａｓｅ III Ｔｒｉａ
ｌ」，ＩＮＰＨＡＲＭＡ，１９９５年１月２１日；Ｂｏ
ｒｇｅａｔら，「Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔｉｏｎ：Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｐｒｏｐｏｆｏ
ｌ Ｅｎａｂｌｅｓ ＢｅｔｔｅｒＣｏｎｔｒｏｌ ｏ
ｆ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｅｍｅｓｉｓ・・・，」Ｃ
ａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈ
ｅｓｉａ，１９９４，４１（１１），１１１７〜９頁；
「Ｄｒｕｇｓ Ｆｏｒ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ Ｃａｕｓｅ
ｄ ｂｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ」，Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｅｔｔｅｒ，３５，
１２４〜６頁，１９９３，Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌ
ｅｔｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｒｏｃｈｅｌｌｅ，ニ
ューヨーク州；Ｃｅｒｏｓｉｍｏら．，「Ａｄｒｅｎａ
ｌ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ Ａｓ Ａｎｔｉ
ｅｍｅｔｉｃｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒａｐｙ」，Ｐｈａｍａｃｏｔｈｅｒａｐ
ｙ，６，１９８６，１１８〜１２７頁；Ｔｒｉｏｚｚｉ
ら．，「Ｏｐｔｉｍｕｍ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ
Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｉｎ Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」，Ｄｒｕｇ
ｓ，３４，１９８７，１３６〜１４９頁；及びＧｒｕｎ
ｂｅｒｇら．，「Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｍｅｓｉｓ」，Ｎｅ
ｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ，１９９３年１２月９日，１７９０〜１７９６
頁）。詳細についてはこれらの論文を参照にされたい。
【００１９】一般的に、本発明の相乗的組み合わせ方法
を実施する場合には、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト
は、平均的な７０ｋｇの成人に対して１日当たり約０．
３６〜約８．６ｍｇ／（治療対象患者の体重）ｋｇ、好
ましくは約０．３６〜約４．３ｍｇ／ｋｇの量を単回又
は複数回で投与されることになるであろう。しかしなが
ら、選択した薬剤形態のタイプ、並びに投与を行う時期
及び間隔、更には、治療対象動物の種類及び薬剤に対す
る個々の反応性により、変化させることもできる。或る
場合には、投与量が前記範囲の下限以下であっても充分
以上の量となることがあり、別の場合には、１日の投与
において前記範囲よりも多量の投与量を数回の少量の投
与量にあらかじめ分割しておけば、有害な副作用を伴わ
ずに用いることができる。
【００２０】また、本発明の相乗的組み合わせ方法で用
いる活性剤の組み合わせは、さらに５ＨＴ3受容体アン
タゴニスト［例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓ
ｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏ
ｎ）、又はトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏ
ｎ）］と組み合わせることによっても、嘔吐の治療に用
いることができる。
【００２１】本発明の相乗的組み合わせ方法で用いるＮ
Ｋ−１受容体アンタゴニスト及び他の活性成分を、以下
「治療剤」とも称する。この治療剤は経口又は非経口経
路のどちらによっても投与することができる。一時的に
は、投与されるそれぞれの活性剤の総量が前記のガイド
ラインと一致するように、それらを、日毎に、単回又は
複数回で、経口投与又は非経口投与することになるであ
ろう。
【００２２】前記の治療剤は、単独で、又は薬剤学的に
許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせ
て、前記投与経路のいずれによっても投与することがで
き、また前記の投与は、単回又は複数回の投与で行うこ
とができる。また特に、本発明の治療剤は、広範で多様
な種々の投与形態で投与することができる、すなわち、
種々の薬剤学的に許容することのできる非活性担体と組
み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬
質キャンディー、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、
シロップなどの形態にすることができる。これらの担体
には、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種
の非毒性有機溶媒等が含まれる。更に、経口投与用の医
薬製剤に、適当に甘味及び／又は香味を付与することが
できる。一般的に、本発明の治療用化合物は、これを別
々に投与する場合（すなわち、同一の医薬組成物中に含
まれている状態ではない場合）、濃度レベルが約５．０
重量％〜約７０重量％の範囲で、前記の投与形態中に存
在させる。
【００２３】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、顆粒バインダー、例えば、ポリビニルピロリドン、
蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴムと、種々の崩壊剤、
例えば、でんぷん（好ましくは、コーン、ポテト、又は
タピオカのでんぷん）、アルギン酸、及び或種のコンプ
レックスシリケートとを一緒に使用することができる。
さらに、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的
に、しばしば非常に有用である。また、同様のタイプの
固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用い
ることができる。また、これに関連する好ましい材料と
しては、ラクトース（又は乳糖）又は高分子ポリエチレ
ングリコールを挙げることができる。経口投与用に水性
懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には、種々
の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、並びに所望によ
り、乳化剤及び／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び
種々のそれらの混合物と活性成分とを組み合わせること
ができる。
【００２４】非経口投与用に、ゴマ油、ピーナッツ油、
又は水性プロピレングリコール中の治療剤の溶液を用い
ることができる。前記の水溶液は、必要に応じて適当に
緩衝化し、液体希釈剤を最初に等張にした方がよい。こ
れらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶
液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適してい
る。無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の一般的製剤技術によって容易に行うことが
できる。
【００２５】サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとし
ての治療剤の活性は、オートラジオグラフィーによって
タキキニン受容体を視覚化する放射性リガンドを使用
し、ウシ尾状組織の受容体部位におけるサブスタンスＰ
の結合を阻害する能力から測定することができる。本明
細書に記載の前記化合物のサブスタンスＰによるアンタ
ゴナイズ活性は、Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉらにより記
載されている標準アッセイ手順を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５
８号，５１５８頁（１９８３）に報告されているように
用いて評価することができる。この方法は、単離した前
記のウシ組織中の受容体部位における放射性同位元素で
標識されたサブスタンスＰリガンドの量を５０％にまで
減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を測定し、そ
れによって各供試化合物の特徴的ＩＣ50値を得ることを
本質的に含んでいる。
【００２６】この手順では、−７０℃のフリーザーから
ウシ尾状組織を取り出し、そして氷冷した５０ｍＭトリ
ス［すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−
１，３−プロパンジオールであるトリメタミン（ｔｒｉ
ｍｅｔｈａｍｉｎｅ）］塩酸バッファー（ｐＨ７．７）
５０容量（重量／容量）中でホモジェナイズする。ホモ
ジェネートを、２０分間、３０，０００×Ｇで遠心す
る。ペレットをトリスバッファー５０容量中で再懸濁
し、再びホモジェナイズし、そして再び２０分間、３
０，０００×Ｇで遠心する。次に、ペレットを、塩化カ
ルシウム（２ｍＭ）、塩化マグネシウム（２ｍＭ）、バ
シトラシン（４μｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（４μｇ／
ｍｌ）、キモスタチン（２μｇ）、及びウシ血清アルブ
ミン（２００μｇ／ｍｌ）を含む氷冷した５０ｍＭトリ
スバッファー（ｐＨ７．７）４０容量中に再懸濁する。
この工程で組織調製物の生成が完了する。
【００２７】次に、以下の方法により、放射性リガンド
の結合手順を行う。すなわち、濃度を１μＭにした供試
化合物１００μｌの添加によって反応を開始させ、続い
て最終濃度が０．５ｍＭになるように放射性リガンド１
００μｌを加え、そして最後に前記の方法で生成した組
織調製物８００μｌを加える。従って、最終容量は１．
０ｍｌであり、そして次に反応混合物を渦動させ、室温
（約２０℃）で２０分間インキュベートする。次に、細
胞ハーベスターを用いてチューブをろ過し、そしてその
グラスファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／
Ｂ；このフィルターは、ろ過する手順の前に、２時間あ
らかじめ浸しておく）を５０ｍＭトリスバッファー（ｐ
Ｈ７．７）で４回洗浄する。放射活性を、計数効率５３
％にてベータカウンターで計測し、ＩＣ50値を、標準的
統計方法で計算する。
【００２８】前記の方法に従って、ＮＫ−１受容体アン
タゴニストである（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロ
ピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニル
メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
−アミンのＩＣ50値を測定したところ、ＩＭ−９結合Ｉ
Ｃ50（ＩＭ−９ Ｂｉｎｄｉｎｇ ＩＣ50）値は０．０
４（ｎＭ）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＰ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＣＰ 31/445 ＡＧＡ 31/445 ＡＧＡ 31/55 ＡＥＤ 31/55 ＡＥＤ 31/57 31/57 31/59 31/59 33/24 33/24 // Ｃ０７Ｄ 211/56 Ｃ０７Ｄ 211/56 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２３３ ２３３ 417/12 ２１１ 417/12 ２１１ 453/02 453/02 (72)発明者 サンドラ エル． シルバーマン アメリカ合衆国 06385 コネチカット州 ウォーターフォード市 ペッパーボック ス・ロード 55 (72)発明者 ジョン ダブリュ． ワトソン アメリカ合衆国 06339 コネチカット州 レッドヤード市 クラウンウッド・ロー ド 13

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＮＫ−１受容体アンタゴニストと、
    （ａ）グルココルチコイド又はコルチコステロイド、
    （ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプラミド、及
    び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーからなる群より選択
    した他の活性成分１種類以上とを、相乗的抗嘔吐効果を
    生じる量で組み合わせて含む嘔吐の治療又は予防用医薬
    組成物。
  2. 【請求項２】 前記の組み合わせが５種類の活性成分を
    含み、それらの活性成分がＮＫ−１受容体アンタゴニス
    ト、ベンゾジアゼピン、グルココルチコイド又はコルチ
    コステロイド、メタクロプラミド、及び細胞内分子スカ
    ベンジャーである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 前記の組み合わせが４種類の活性成分を
    含み、それらの活性成分がＮＫ−１受容体アンタゴニス
    トと、（ａ）グルココルチコイド又はコルチコステロイ
    ド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプラミ
    ド、及び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーからなる群よ
    り選択した活性成分３種類とである、請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 前記の組み合わせが３種類の活性成分を
    含み、それらの活性成分がＮＫ−１受容体アンタゴニス
    トと、（ａ）グルココルチコイド又はコルチコステロイ
    ド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプラミ
    ド、及び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーからなる群よ
    り選択した活性成分２種類とである、請求項１に記載の
    医薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記の組み合わせが２種類の活性成分を
    含み、それらの活性成分がＮＫ−１受容体アンタゴニス
    トと、（ａ）グルココルチコイド又はコルチコステロイ
    ド、（ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプラミ
    ド、及び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーからなる群よ
    り選択した活性成分１種類とである、請求項１に記載の
    医薬組成物。
  6. 【請求項６】 前記の組み合わせにおいて、ＮＫ−１受
    容体アンタゴニストではない活性成分の２種類が、
    （ａ）グルココルチコイド又はコルチコステロイド、
    （ｂ）ベンゾジアゼピン、（ｃ）メタクロプラミド、及
    び（ｄ）細胞内分子スカベンジャーのカテゴリーで同じ
    カテゴリーに属さない、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記の組み合わせにおける活性成分の一
    つが、ロラゼパム、メダゼパム、アルプラゾラム、テマ
    ゼパム、クアゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパ
    ム、クロルジアゼポキシド、塩酸クロルジアゼポキシ
    ド、クロラゼペート二カリウム塩、ジアゼパム、フルラ
    ゼパム、ハラゼパム、オキサゼパム、及びプラゼパムか
    ら選択したベンゾジアゼピンである請求項１に記載の医
    薬組成物。
  8. 【請求項８】 前記の組み合わせにおける活性成分の一
    つが、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ベータメタ
    ゾン、コルチゾン、メチルプレドニゾロン、及びヒドロ
    コルチゾンから選択したグルココルチコイド又はコルチ
    コステロイドである請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記の組み合わせにおける活性成分の一
    つが、アセチルシステイン、ビタミンＤ、ビタミンＥ、
    セレン、及びレチノイド（例えば、１３−シス−レチン
    酸及びイソトレチノイン）から選択した細胞内分子スカ
    ベンジャーである請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ＮＫ−１受容体アンタゴニストが、
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−チア
    ゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−［５−（２−イミダゾリル）−２
    −メトキシベンジル］アミノ−２−フェニルピペリジ
    ン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（２−
    オキソピロリジニル）ベンジル］アミノ−２−フェニル
    ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５
    −（４−メチル−２−チアゾリル）ベンジル］−アミノ
    −２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２
    −メトキシ−５−（１，２，３−チアジアゾール−４−
    イル）ベンジル］−アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−メチル−ベンゾ
    チアゾール−５−イルメチル）−（２−フェニルピペリ
    ジン−３−イル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−［５−
    （２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−メト
    キシベンジル］−（２−フェニルピペリジン−３−イ
    ル）アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−［２−メトキシ−５
    −（５−オキサゾリル）ベンジル］アミノ−２−フェニ
    ルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−（６−メトキシ−２−
    メチル−ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−（２
    −フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン；（１Ｓ
    Ｒ，２ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［６−メトキシ−
    ３−メチルベンゾイソキサゾール−５−イル］メチルア
    ミノ−２−ベンズヒドリルアザノルボルナン；（２Ｓ，
    ３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルスルホニルフ
    ェニル）−メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
    ３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−５−メチルチオフェニ
    ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
    −Ｎ−（２−メトキシ−５−ジメチルアミノフェニル）
    メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
    −Ｎ−（５−トリフルオロアセチルアミノ−２−メトキ
    シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
    ビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキ
    シベンジル）アミノ−２−（３−トリフルオロメトキシ
    フェニル）ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イ
    ソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）ア
    ミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
    （２−エトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）
    アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
    −（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジ
    ル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロ
    メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（２−メトキシ−５−
    トリフルオロメトキシ−フェニル）メチル−１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
    ３Ｓ）−３−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフ
    ルオロエトキシ）−ベンジル］アミノ−２−フェニルピ
    ペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチ
    ル−２−トリフルオロメトキシベンジル）アミノ−２−
    フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−イソ
    プロポキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）アミ
    ノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
    （２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシ
    ベンジル）−アミノ−２−フェニルピペリジン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−［２−（２，２，２−
    トリフルオロエトキシベンジル）−アミノピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−３−（２−トリフルオ
    ロメトキシベンジル）］アミノピペリジン；シス−３−
    （２−クロロベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジ
    ン；シス−３−（２−トリフルオロメチルベンジルアミ
    ノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（２−メト
    キシベンジルアミノ）−２−（２−フルオロフェニル）
    −ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−（２−クロロフェニル）−ピペリジン；シス
    −３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（２−メ
    チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
    シベンジルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−
    ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−（３−フルオロフェニル）−ピペリジン；シ
    ス−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−
    クロロフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メト
    キシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス
    −３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−（３−メ
    チルフェニル）−ピペリジン；シス−３−（２−メトキ
    シベンジルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）−
    ピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−（３−チエニル）−ピペリジン；シス−３−
    （２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルアザシ
    クロ−ヘプタン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）
    −４−メチル−２−フェニルピペリジン；３−（２−メ
    トキシベンジルアミノ）−５−メチル−２−フェニルピ
    ペリジン；３−（２−メトキシベンジルアミノ）−６−
    メチル−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
    −（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペ
    リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−カルボエトキシペ
    ンチ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−アミ
    ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−
    （６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−３−（２−メ
    トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル
    ブチ−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル−ア
    ミノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１
    −（４−オキソ−４−フェニルブチ−１−イル）−３−
    （２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フェニルピペ
    リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５，６−ジヒドロキシ
    ヘキシ−１−イル）−３−（２−メトキシベンジル−ア
    ミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−（５−フ
    ルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フェニル
    ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオ
    ロフェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−３−（２
    −メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジ
    ン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（４−フルオロフェニ
    ル）−４−ヒドロキシブチ−１−イル］−３−（２−メ
    トキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シ
    ス−３−（２−メトキシ−５−メチルベンジルアミノ）
    −２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４
    −ベンズアミドブチ−１−イル）−３−（２−メトキシ
    ベンジル−アミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−
    ３−（２−メトキシナフト−１−イルメチルアミノ）−
    ２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−
    メトキシベンジルアミノ）−１−（５−Ｎ−メチル−カ
    ルボキシアミドペンチ−１−イル）−２−フェニルピペ
    リジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４−シアノブチ−１−
    イル）−３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２−フ
    ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−［４−（２−
    ナフトアミド）ブチ−１−イル］−３−（２−メトキシ
    −ベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ベンズアミドペンチ−１−イ
    ル）−３−（２−メトキシベンジル−アミノ）−２−フ
    ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−アミノ
    ペンチ−１−イル］−３−（２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−
    （５−クロロ−２−メトキシベンジルアミノ）−２−フ
    ェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，５−ジ
    メトキシベンジルアミノ）−２−フェニルピペリジン；
    シス−３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジ
    ルアミノ）−２−フェニルピペリジン；シス−３−
    （４，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミノ）
    −２−フェニルピペリジン；シス−３−（２，５−ジメ
    トキシベンジルアミノ）−１−［４−（４−フルオロフ
    ェニル）−４−オキソブチ−１−イル］−２−フェニル
    ピペリジン；シス−３−（５−クロロ−２−メトキシベ
    ンジルアミノ）−１−（５，６−ジヒドロキシヘキシ−
    １−イル）−２−フェニルピペリジン；シス−１−
    （５，６−ジヒドロキシヘキシ−１−イル）−３−
    （２，５−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−２−フェニ
    ルピペリジン；シス−２−フェニル−３−［２−（プロ
    ピ−２−イルオキシ）ベンジルアミノ］ピペリジン；シ
    ス−３−（２，５−ジメトキシベンジル）アミノ−２−
    （３−メトキシ−フェニル）ピペリジン塩酸塩；シス−
    ３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ−２
    −（３−メトキシ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；シ
    ス−３−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）アミノ
    −２−（３−クロロ−フェニル）ピペリジン二塩酸塩；
    ３−（２−メトキシベンジルアミノ）−２，４−ジフェ
    ニルピペリジン；シス−３−（２−メトキシベンジルア
    ミノ）−２−フェニルピロリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３
    −（５−エチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−
    フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｎ−
    ブチル−２−メトキシベンジル）アミノ−２−フェニル
    ピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５
    −ｎ−プロピルベンジル）アミノ−２−フェニルピペリ
    ジン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−イソプロピル−２−
    メトキシベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；
    （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ｓ−ブチル−２−メトキシ
    ベンジル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
    ３Ｓ）−３−（５−ｔ−ブチル−２−メトキシベンジ
    ル）アミノ−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）
    −３−（２−メトキシ−５−フェニルベンジル）アミノ
    −２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５
    −イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−２−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅ
    ｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メチル−２−ジ
    フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メチル
    −２−メトキシフェニル）メチル−２−ジフェニルメチ
    ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア
    ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−エチル−２−メトキ
    シフェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
    ェニル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−Ｎ−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシフェニ
    ル）メチル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）
    −Ｎ−（５−ｎ−プロピル−２−メトキシフェニル）メ
    チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−アミン；２，４−ジメチルチア
    ゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−（（２
    Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノ
    メチル）フェニル］−メチルアミド；Ｎ−（４，５−ジ
    メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−［４−メトキシ−
    ３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−
    イル−アミノメチル）フェニル］−メタンスルホンアミ
    ド；｛５−［（４，５−ジメチルチアゾール−２−イ
    ル）メチルアミノ］−２−メトキシベンジル｝−（（２
    Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ
    ン；｛５−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルア
    ミノ）−２−メトキシベンジル｝−（（２Ｓ，３Ｓ）−
    ２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン；４，５−
    ジメチルチアゾール−２−スルホン酸メチル−［３−
    （（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル
    アミノメチル）−４−トリフルオロメトキシフェニル］
    −アミド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン
    酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−
    フェニルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニ
    ル］−メチルアミド；２，４−ジメチルチアゾール−５
    −スルホン酸［４−イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３
    Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イルアミノメチ
    ル）フェニル］−イソプロピルアミド；２，４−ジメチ
    ルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキシ−３−
    （（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−３−イル
    アミノメチル）フェニル］−イソプロピルアミド；２，
    ４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４−メトキ
    シ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニルピペリジン−
    ３−イルアミノメチル）フェニル］−イソブチルアミ
    ド；２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホン酸［４
    −イソプロポキシ−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニ
    ルピペリジン−３−イルアミノメチル）フェニル］−イ
    ソブチルアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ
    −ジエチル−５−（５−イソプロピル−２−メトキシ−
    ベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシアミ
    ド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
    ５−（２，５−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフ
    ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    ン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
    Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル
    アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−メチルチ
    オベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−ジメトキ
    シベンジルアミノ）−６−ジフェニル−メチル−１−ア
    ザビシクロ−［２．２．２］オクタン−３−カルボン
    酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ
    −５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
    −１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カル
    ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エチ
    ル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
    チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
    カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−
    メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−ジ
    フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５
    Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチル−メタンスルホニル
    アミノ−２−メトキシ−ベンジルアミノ）−６−ジフェ
    ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
    −３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−
    （２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル−ア
    ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
    オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
    ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カ
    ルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メ
    トキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６
    −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
    オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
    Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジ
    ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロピル−２−メト
    キシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５
    −メチルチオベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル
    −１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カル
    ボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２，５−
    ジメトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチル−
    １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボ
    ン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキ
    シ−５−メチルベンジルアミノ）−６−ジフェニルメチ
    ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カ
    ルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−エ
    チル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニル
    メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２
    −カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２
    −メトキシ−５−ｎ−プロピルベンジルアミノ）−６−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
    −５−（５−ｓｅｃ−ブチル−２−メトキシベンジルア
    ミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−Ｎ−メチルメタンスルホ
    ニルアミノ−２−メトキシベンジル−アミノ）−６−ジ
    フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ５−（２−メトキシ−５−メチルスルフィニルベンジル
    −アミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メトキシ−５−トリフル
    オロメトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
    ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カ
    ルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−メ
    トキシ−５−メチルスルホニルベンジル−アミノ）−６
    −ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］
    オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６
    Ｓ）−５−（５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジ
    ルアミノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−（５
    −イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
    ６Ｓ）−Ｎ−カルボキシメチル−５−（５−イソプロピ
    ル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニルメ
    チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
    カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
    （２−カルバモイルピロリジン−１−イル）カルボニル
    −５−（５−イソプロピル−２−メトキシベンジルアミ
    ノ）−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン；（３Ｒ*，４Ｓ*，５Ｓ*，６Ｓ*）−
    Ｎ−（１−カルバモイルエチル）−５−（５−イソプロ
    ピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジフェニル
    メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３
    −カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ
    −（１−カルバモイル−３−メチルブチル）−５−（５
    −イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
    ６Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−５−（５−
    イソプロピル−２−メトキシベンジルアミノ）−６−ジ
    フェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タン−３−カルボキシアミド；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−
    （５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）メチル−
    ２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２
    −メトキシ−５−ビニルフェニル）メチル−２−ジフェ
    ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
    −３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−
    ４，５−ジメチルフェニル）メチル−２−ジフェニルメ
    チル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
    アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５，６，７，８−テト
    ラヒドロ−３−メトキシ−２−ナフチル）メチル−２−
    ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オ
    クタン−３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−メト
    キシインダン−６−イル）メチル−６−ジフェニルメチ
    ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−ア
    ミン；（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジメトキシ−５
    −エチルベンジルアミノ）−２−ジフェニルメチル−１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタン；（２Ｓ，３
    Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキシ−５
    −（ジエチルホスホリル）フェニル］メチル−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（３
    Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（５−イソプロペニル−
    ２−メトキシベンジル−アミノ）−６−ジフェニルメチ
    ル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カ
    ルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジ
    フェニルメチル−５−（２−メトキシ−５−メチルスル
    ホニルベンジルアミノ）−１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタン−３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，
    ５Ｓ，６Ｓ）−５−［５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル
    アミノ）−２−メトキシベンジルアミノ］−６−ジフェ
    ニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
    −３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）
    −６−ジフェニルメチル−５−［２−メトキシ−５−
    （Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ベンジル
    アミノ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
    ３−カルボキシアミド；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−
    ６−ジフェニルメチル−５−（２−メトキシ−５−メチ
    ルスルホニルベンジルアミノ）−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；（２Ｓ，３
    Ｓ）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
    ル）−２−メトキシ−フェニル］メチル−２−ジフェニ
    ルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−
    ３−アミン；（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−メトキシ−５
    −（１−メトキシ−１−メチルエチル）−フェニル］メ
    チル−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−アミン；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
    ６Ｓ）−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
    ル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ−６−ジフ
    ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    ン−５−カルボン酸；（２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニル
    メチル−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシ
    メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチル−１−
    アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；
    （３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−（１−メトキ
    シ−１−メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチ
    ルアミノ−６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−５−カルボン酸；（３Ｒ，４
    Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［５−（１−ヒドロキシ−１−
    メチルエチル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ
    −６−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．
    ２］オクタン−５−カルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，
    ６Ｓ）−３−［５−（１−エチルチオ−１−メチルエチ
    ル）−２−メトキシフェニル］メチルアミノ−６−ジフ
    ェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    ン−５−カルボン酸；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ
    −カルバモイルメチル−６−ジフェニルメチル−５−
    （３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキ
    シ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−
    カルボキシアミド；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−
    ジフェニルメチル−５−（３，５−ビス（トリフルオロ
    メチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−カルボキシアミド；（３Ｓ，４
    Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（３−オキサ−１，５−ペ
    ンチレン）−６−ジフェニルメチル−５−（３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１−アザ
    ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキシアミ
    ド；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチ
    ル−５−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）−１−ア
    ザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボン酸；
    （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−
    ジフェニルメチル−５−（３，５−ビス（トリフルオロ
    メチル）ベンジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタン−３−カルボキシアミド；（３Ｓ，４
    Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメチル−５−（３−
    フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−
    １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボ
    ン酸；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−ジフェニルメ
    チル−５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
    ジルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
    ン−３−カルボン酸；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ジフェニルメチル−５−（３，
    ５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−カルボキ
    シアミド；（２Ｓ*，３Ｓ*，４Ｓ*，５Ｒ*）−４−カル
    ボキシ−３−［Ｎ−（５−イソプロピル−２−メトキシ
    ベンジル）アミノ］−５−メチル−２−フェニルピロリ
    ジン；（２Ｓ*，３Ｓ*，５Ｓ*）−５−カルボキシ−３
    −［Ｎ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベ
    ンジル）アミノ］−２−フェニルピペリジン；（２Ｓ，
    ３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ
    −１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）
    メチル−２−フェニルピペリジン−３−アミン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−Ｎ−［５−［２，２，２−
    トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］−
    ２−メトキシベンジル］ピペリジン−３−アミン；（２
    Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［２−メトキ
    シ−５−（メチルスルホニル）ベンジル］−１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン；（２Ｓ，
    ３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−（５−イソプロペ
    ニル−２−メトキシベンジル）−１−アザビシクロ
    ［２．２．２］オクタン−３−アミン；及び（２Ｓ，３
    Ｓ）−２−ジフェニルメチル−Ｎ−［５−（１−ヒドロ
    キシ−１−メチルエチル）−２−メトキシベンジル］−
    １−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン
    から選ばれたものである、請求項１に記載の医薬組成
    物。
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