TW457084B - Use of 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzene for the prophylaxis and treatment of the sequelae of acute and chronic reduced cerebral blood supply and neurodegenerative disorders - Google Patents

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修正 45708.1 年月 b A7 」補充 88.12._B7 _五、發明說明（） 本發明有關一種式I之2 —胺基一 4_ (4-氟基笮 胺基）一 1 —乙氧基羰胺基苯

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥上可使用之鹽之用途’其用於製造預防及治療由 急性及慢性腦中血供給量降低所引起之續發症及神經變性 疾病之藥物》 化合物I已發展爲抗驚厥劑。其對各種實驗性抗驚厥 且於遺傳動物模型中具有廣泛作用。於動物體內之活性高 於許多已介紹過之抗驚厥劑。另外描述肌肉鬆弛，解熱及 止痛效果。 已經介紹之許多抗驚厥劑，尤其是增加G A B A之物 質•諸如吩諾巴比妥（phenobarbital)，戴札平（ diazepam)及克波那札平（clonazepam)和吩尼托因（ phenytoin)，一種鈉通道阻斷劑，產生之問題爲對精神 力有反效果》藉著增加腦中之抑制，除了抗驚厥作用外， 亦產生中樞鎮靜作用，兩種作用皆降低患者之吸收能力。 此種抗驚厥劑於動物實驗中及於患者體內皆不具神經 保護活性。並未消除腦中血供給量降低之結果，如例如中 風所產生之情況。 癲癎發作時，腦中受影響區域亦有供給量不足之情形 --------------裝’-------^ I I I--— II . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 457 084 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) ，然而，原因並非血供給量降低，而是細胞極度活化，結 果壓抑儲量，而使供給量不再適當。 因此期望一種於被壓抑之腦中顯示神經顯示作用之抗 驚厥劑。 神經保護作用亦爲治療其他神經變性疾病所必需。其 中可列示者有例如阿爾茲海默氏症（Alzheimer’ s disease)，亨丁頓麗舞蹈症（Huntington’s chorea)， 多發性硬化，由A I D S誘發之腦疾及其他與感染有關之 腦疾，諸如由如具拉病毒（rubella viruses)，抱疼病 毒，疏螺旋體及未知病原所引發之〔腔隙〕，Creutzfeld -Jakob症，肌萎縮性側柱硬化（ALS)，帕金森氏症’ 由外傷誘發之神經變性及神經元過度興奮狀態，諸如藥物 戒斷，或中毒，及末稍神經系統之神經變性疾病，諸如多 神經病及多多神經炎。 目前依循數種策略治療腦中血供給量降低及中風B預 防時可使用抑制血栓形成，而增加血液流動性質之藥物’ 諸如乙醯基水楊酸。然而，該種處理純粹僅有預防作用； 而無法治療。 若有慢性腦中血供給量減少之情況，則使用具有血管 擴張活性之藥物’諸如鈣拮抗劑。 用於治療急性血供給量降低之中風時，亦可採用具有 血栓溶解活性之配製劑’以消除可能之血管阻塞。然而’ 此類藥物僅可用於詳盡地評估後確認中風並非腦部出血所 致之情況。用於治療中風之臨床試驗中’已發現具有 --------. 裝-- '* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用令國國家標準^阳丨以規格^丨以撕公釐丨—丘 4 57 0 8 4 A7 B7 五、發明説明（3 ) NMDA拮抗作用之配製劑直接抑制所受到之供給量不足 之細胞的過度活化。然而，此等物質具有極大之副作用潛 性。根據本發明觀點，其僅可於明確診斷之後，於徹底醫 藥看護下採用。而且，NMDA拮抗劑，因爲抑制腦部之 成形性，故對認知能力具有負面影響。因此姑且不論於動 物實驗中之良好預防效果，預防性地使用此等配製劑，顯 然並非本發明觀點。 本發明之目的是得到一種具有良好之神經保護性及低 副作用潛性之藥物，用於預防及治療中風，腦中血供給量 降低及其他神經細胞壓抑狀況。 意外地發現化合物I於動物實驗中具有重要之神經保 護作用。 因此，針對由急性及慢性腦中血供給量降低所致之續 發症，尤其是中風，及針對神經變性疾病開啓全新之機會 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於認知能力及神經保護模型中，使用化合物I進行研 究之目的是估計此等參數可能之影響，因爲化合物I特別 顯示了 G A B A激導作用。因爲重複發作之癲癎患者經常 顯示認知障礙，故針對因已曝露於健忘因子而致使認知能 力降低之動物進行此等實驗。進行此項實驗時，該動物或 是重複以電撃處理，或曝露於酒精戒斷之情況下，藉著綁 縛阻斷流向中樞之血管，而產生慢性腦中血供給量降低之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 6 — 457084 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明（4 ) 情況。所有此種損傷皆造成認知能力之降低’該能力視爲 神經細胞損傷之指數。使G A B A增加之抗癲癎活性藥物 ，諸如戴札平，及鈉通道阻斷劑，諸如吩尼托因’於此等 模型中不具任何正面影響，而於較高劑量下’甚至可能出 現負面影響。 研究模型： 因腦中血供給量隆低所致之認知能力損傷 此種模型中，於麻醉下綁縛阻斷大白鼠之一條頸動脈 。該動物由麻醉甦醒，並具有已降低之認知能力。此值藉 跳桿試驗測定a此試驗中，該動物需學習如何藉著跳上懸 掛於地板上之垂直桿上，而逃避對腳之輕微電擊，該電擊 係以聽覺訊號預警。測定動物之認知能力，以有反應之數 目的百分比表示（於聽覺訊號期間躍上該桿）。 未經處理及經模擬處理之動物（麻醉並露出血管，但 未縛綁）迅速地習得聽覺訊號與後續令人不悅之腳部電擊 的組合。每日試驗1 0次歷經4個試驗日後，該動物幾乎 每有聲音訊號|即躍上該垂直桿。綁縛左頸動脈之結果， 認知能力約減低一半。於試驗期1小時之前預先以2 m g /kg i . p.化合物I處理之動物，意外地亦學習良 好，儘管因綁縛而致損傷，但仍有甚至凌駕未經處理之動 物的傾向。然而，若該動物以戴札平預先處理( 〇. 3 m g / k g i . p .，於各訓練期之前1小時） ，則認知能力與未經處理之受損動物一樣差。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（230X297公釐） " II — - - .........- -—1 ^^1 -....... -- --- ml ^^1 ^^1 ·I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 457084 A7 ___B7_ 五、發明説明（5 ) 以抗驚厥劑吩尼托因處理（3及1 Omg/k g )亦 同：無法改善認知能力》 儘管現存降低之血供給量視爲細胞保護作用之指標， 但僅有在完全有功能之神經細胞可學習時，方可改善認知 能力。 因此預測化合物I具有細胞保護作用，例如於梗塞之 末稍區域，其中具有相對能量缺失之受壓抑細胞上亦有血 供給量降低之情況。結果，梗塞體積及因而所致之損傷應 保持較低值，而被嚴重壓抑之細胞應可存活》 --------' ^------1T '- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 457084 A7 B7 五、發明説明（6 ) 表1: 於縛綁左頸動脈致使損傷後於跳桿試驗中有反應之數量% 左頸動臟縛 第1日 第2日 第3日 第4曰 化合物1 20 土 2.6 59+7.7' 64+9.Γ 70±6.5*' 2mg/kg 對照組綁縛 16±2.2 30±3.7++ 36±3.1十+ 39±3.8十+ 模擬對照娜縛 18±2.0 55±6.9 59 工 5.9 62±5.9 戴札平 9±1.8 37±4.2· 38±5.1 44±5.0 0.3mg/kg 對照組綁縛 13±3.0+ 30±2.1++ 37±2.6++ 38±3.6++ 綁縛模擬對照組 21±2.3 52+5.1 64±4.8 71±3.8 吩尼托因 13±2.1 38±4.2 45±5.6 48±4.4 10mg/kg 吩尼托因 14±1.6 38 土 3.6 39±4,1 42 土 4.7 3mg/kg 綁縛對照組 13±3.0+ 30±2.1++ 37士2.6++ 38±3.6++ 綁縛模擬對照組 21±2.3 52±5..1 64±4.8 71±3.8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2】0 X 297公釐） -9 - 457084 經濟部中央標準局*；工消費合作社印敢 A7 B7 五、發明説明（7 ) 模擬處理對照組與綁縛對照組（t試驗）間之明顯差 異標上+ P<〇. 05及++p<0. 01。綁縛對照組與 經處理組間之明顯差異標上=^<0. 0 5，而< 0.01° 化合物I不僅於此模型中具有優越作用，亦可藉著於 試驗前1小時，使用2mg/k g化合物I預先處理，而 減少因重複施加重擊所致之學習能力降低。 受損試驗動物於第4個試驗日僅顯示3 2±2. 9 % 之反應，經處理之動物可確實造成45±4. 5%反應。 此種作用亦可於2小時之預處理時間後偵測。反應數由對 照組之35±3. 7%上升至處理組之52±3. 9%。 對因酒精戒斷所致之學習能力降低亦有正面影響。 因此化合物I可用爲高度專一性活性化合物，用以治 療因急性及慢性腦中血供給量降低所致之續發症，尤其是 中風，及所有在神經細胞壓抑之期間及之後之所有狀況。 用爲該物質於動物實驗中之副作用低，化合物I亦可 用於預防前述疾病及狀況。 化合物I之結構與弗路皮汀（flupirtin)相近，弗 路皮汀爲臨床使用之中樞止痛劑》若爲弗路皮汀，則發規 NMDA—拮抗作用（W0 95/05175)，於體 外實驗中，可排除化合物I 〔裂隙〕之該種作用。 並未發現對NMDA受體之各種鍵結部位的親和性， 亦未發現對因NMD A所致之流動的直接影響。 於熱板試驗中，相對於弗路皮汀對化合物I之中樞止 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐），n (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂 4 .本年月補充 90. 3.-! a 附件1A ··第85112851號專利申請案中文說明書修正頁 民國90年3月呈 五、發明說明（8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 痛作用進行更複雜之研究，可排除中樞止痛作用，如使用 3 Omg/k g平均有效劑量，針對弗路皮汀，於老鼠體 內之熱板試驗中所偵測者。 NMD A拮抗劑可造成嚴重之精神障礙，諸如重複言 動症狀失調。 化合物I及其製法係已知者（DE 42 00 2 5 9 )« 該化合物可根據已知方式轉化成習用調配物，諸如錠 劑，膠囊，塗錠，丸劑，顆粒，糖漿，乳液，懸浮液及溶 液*使用惰性，無毒性，醫藥上適用之賦形劑或輔劑。 經口或非經腸用藥時之化合物I曰劑童應爲5 0 -500mg。若需要，可偏離所述用量，即視體重及用藥 路徑之特定形式而定。 (1) 進一步證明retigahine在神經變性模式中具有活 性之音驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 大白鼠頸動脈之永久性閉鎖會降低學習能力及導致神 經變性（38)，此溫合的血流灌注過少的效果可使用主動迴 避試驗（39)而達成。如果在進行各個學習課程之前，將 retigabine (2 mg/kg p.o.)投服至受損的動物，主動地 逃避後抑刺激（aversive stimulus)之能力與未受損的對 照組動物不再有所區別（40)。雖然此模式可用以接近大腦 功能且在本案中用以支持ret igabine之神經保護的功效， 最近，亦使用第二種模式使得以直接定量保護神經元的程 度。如果腦內動脈遭遇永久性閉鎖，則在大白鼠之相對的 -11 - 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 457084 A7 一 B7 五、發明說明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 腦半部形成位置確定的腦梗塞，此區域係由一沒有血液灌 流之核心區域（此導致完全的神經細胞死亡）所組成。而在 此核心區域之外，存在有一血流灌注過少的區域（半影區 域），在此區域可觀察到延遲性的神經細胞死亡。經由以 NMDA受體拮抗劑diazocilpine (MK801，在動脈閉鎖之前 30分鐘0.1 mg/kg i.p.)處理|此半影區之一實質部份的 細胞損失可被防止，雖然是只有在會產生明顯的副作用之 劑量的情況下方觀察到（4 1)。如果投服ret i gab i ne，則可 觀察相同的保護效果（42)。不同於MK801，retigabine所 使用的劑量C自閉鎖前30分鐘開始每小時投服4次1 mg/kg) 可明確地避免副作用且是完全地可耐受的劑量。第三種使 用的模式是基因轉殖鼠模式，該基因轉殖鼠患有家族性肌 萎縮性脊髓側索硬化（ALS)，爲一種慢性的神經變性疾病 。於此模式中（Gurney et al，1998)，riluzole在減緩疾 病的發展方面具有活性。在發展至運動症候群前投服 retigabine，則可觀察到類似程度之阻止症候群的發生和 存活的延長之效果。上述這些數據尙未公開發表，但是若 貴局欲引用以爲參考之用時，申請人定當提供之。 上沭锄試結罢證明化合物I可用於治療和預防急件或 慯件腦中血供給量隆低所引起的續發症。 (2)神經戀件：杲否由retigahine所得之數據亦可吉持IS 届部缺命或限制命液供給景有關之其他疾病？ 許多不同的肇因和機制均可導致神經變性，但是在所 有這些的情況中，均可觀察到能量的供應和需求間的不平 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 457084 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G) 衡現象且因而導致細胞功能的破壞。此擴大的解釋意味不 只可經由改良局部缺血區域之局部再灌流作用且亦可經由 降低神經元之能量耗損而達成保護的目的。利用降低體溫 法或巴比妥酸鹽來降低腦代謝率已經顯示具有保護腦的功 效（S p e t z 1 e r a π d H a d 1 e y，1 9 8 9 ; G i n s b e r g e t a 1 ·，1 9 9 2 )。安定膜電位和降低作用電位之產生是另外二種降低能 量耗損之方法。此導致維持細胞完整性之活性被限制，因 而使得以延長神經元曝露於與能量耗損有關之肇因（例如 低氧症）的時間且不會造成細胞受損（Obrenovitch，1997) 〇 此種神經元曝露於應激源（stressor)的情況已經報導 與阿爾滋海默氏症有關連。雖然由於纖維的生成而導致神 經元之營養的供應量降低，氧化性應激（stress)似乎與此 疾病的病理生理學有關（Behl 1999)。又，已經有報導指 出巴金森氏症和亨丁頓舞蹈症中之呼吸鏈存在有缺陷（ Hanna and Nelson, 1 999)。呼吸鏈是細胞輸出ATP的燃料 製造工廠|而ATP是爲所有由葡萄糖及其新陳代謝產物之 氧化性新陳代謝作用所衍生的細胞反應之能量來源。呼吸 鏈的缺陷會造成細胞的能量不足，即使血液維持流通。 總而言之，根據這些例子，降低血流量的模式可用作 爲神經變性疾病之預言性模式’其具有不會造成血流量不 足但可使能量耗損和能量貯藏間失去平衡之特徵。如上所 述，retigabine亦經此模式測試過’即基因轉殖的ALS鼠 。於此模式中，超氧化物歧化®催化作用之功能的改變導 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳 ----- -- 訂 ----1---^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -13 - A7 B7 五、發明說明（11) 致反應性氧物質的生產過量，此可視爲易受傷的細胞之應 激因子。然而I此模式以及人類疾病中之導致細胞死亡的 病理機制則未能完全清楚》 參考資料：

Gurney~ME; Fleck-TJ; Himer-CS; Hall-ED, Riluzole preserves motor function in a transgenic model of familial amyotrophic lateral sclerosis.Neurology. 1 988 Jan; 50(1) ： 62-6. 38. Sekhon, L. H., Morgan, Μ. K. , Spence, I ., and Weber, N. C. Chronic cerebral hypoperfusion： pathological and behavioral consequences. Neurosurgery 1997, 40: 548-56. 39. Rostock, A. , Hoffmann, ff. , Siegemund, C. , and

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1 ^1 1· ^1 ^1 1 ^1 H ϋ I 1· I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45708^ A7 B7 五、發明說明（12) nimodipine on infarct size 4 8 h after middle cerebral artery occlusion in the rat. Brain-Res. 1991, 552： 338-42. 4 2. Rostock, A., Dost, R. , Rundfeldt, C. , and Bar tsch, R. , Anti ischemic effects of the novel anticonvulsant retigabine. Epilepsia 1998, Vol. 39,Suppl. 6, pp 44-45.

Spetzler, R. F., and Hadley, M. N. Protection against cerebral ischaemia： the role of barbiturates. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1989, 1 : 2 12-29.

Ginsberg, M. D., Stemau, L. 1. , Globus, M. Y. -T.,

Dietrich, W. D., and Busto, R. Therapeutic modulation of brain temperature： relevance to ischaemich brain injury. Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1992， 4: 189-225. 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -----：-------裝--------訂- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Obrenov itch, T. P. Sodium and potassium channel modulators: their role in neuroprotect ion. In: T. P. Obrenov i tch (Ed. ),neuroprotective agents and cerebral ischaemia, Academic Press, 1997.

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Hanna-MG; Nelson-IP, Genetics and molecular 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 - 457084 A7 B7 五、發明說明（13 ) pathgenesis of mitochondrial respiratory chain diseases. Cel1-Mol-Life-Sci. 1999 May; 55(5): 691-706. ------------ '裝-------—訂----I ----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. ^ΓΰΟ A 本年月ί補充 90. 3.-5 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件：2(A) 第85112851號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年3月修正 1 . 一種醫藥組合物，可用以預防及治療因慢性腦中 血供給量降低所致之續發症，尤其是中風，其包含式I化 合物： I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫 2 包含如 3 阿爾茲 4 亨丁頓 5 多發性 6 肌萎縮 7 由A I 如貝拉 藥上可應用之鹽。 .一種醫藥組合物’可用以治療神經變性疾病，其 申請專利範圍第1項之式1化合物。 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 海默氏症9 如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 氏舞蹈症。 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 硬化。 ，如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 性側索硬化。 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 D S誘發之腦疾及其他與感染有關之腦疾，諸如被 (rubella)病毒、疱疹病毒、疏螺旋體及未知病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21CU 297公釐） 訂---------線 /! R~7 r\ o a _ * u -f A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 原感染所致者》 8. 如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 Creutzfeld-Jakob 疾病。 9. 如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 帕金森氏症。 1 0 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治 療由外傷所誘發之神經變性及神經元過度刺激狀態，諸如 藥物戒除或由中毒所致者》 1 1 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治 療未稍神經系統之神經變性疾病，諸如多神經病及多神經 炎0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*1衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

   ::r.· PI a Lil 条85ii285i號專利申請案中文说明畜修止艮氏ϊ| 88年I2 Λ產 申請曰期 85年10月21日 案 類 號 別 85112851 公告象 A4 C4 以上各欄由本局填註） 457084 ||墨專利説明書 發明 新型 名稱 發明 創作'

   中 文 2—桉基—4— (4—氣基罕胺基）一 1 一乙氣基羰胺基苯用以;S 防及治療由急性及慢性腦中血供給曼降低所引起之鑕發症以及神& #件疾病的用檢___ 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 藉 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 Use of , 2 -ainino-4'(4"fiuorobenzy 1 amino) -1 -ethoxy carbony 1 aminoben for the prophylaxis and treatment of the sequelae of ac and ciironic reauced cerebral D±o〇a supply and neurodegene ⑴妾德里卡.羅斯塔克Rostock, Angelika 2)克里斯汀 * 托伯·Tobe「，Christine (3 克里斯♦羅得費恃Rundfeldt, Ch「is disorders (1)德國 0德國 （3) 德國 (1)德國卓斯登•巴格街三十六號 Bottgerstrasse 36, D-01129 Dresden, Germany 0德國溫巴拉布拉肯街三十七號 Bruckenstrasse 37, D-01689 Weinbohla, Germany m德國寇司韋格曼倫松街十一號 Melanchthonstrasse 11, D-01640 Cosvig, Germany (1}艾斯塔醫學股份有限公司 Asta Medica Aktiengesel1schaft (1)德國 (1)德國德勒斯登畢卡帝十號 An der Pikardie 10, DO1277 Dresden, Germany (1)卡爾—路威 * 戴克 Decker, Karl-Ludwig 艾瑞克•蓋伯勒GeiBler, Erich 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） !.ene ate ati\ie 裝 訂 線 修正 45708.1 年月 b A7 」補充 88.12._B7 _五、發明說明（） 本發明有關一種式I之2 —胺基一 4_ (4-氟基笮 胺基）一 1 —乙氧基羰胺基苯

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫藥上可使用之鹽之用途’其用於製造預防及治療由 急性及慢性腦中血供給量降低所引起之續發症及神經變性 疾病之藥物》 化合物I已發展爲抗驚厥劑。其對各種實驗性抗驚厥 且於遺傳動物模型中具有廣泛作用。於動物體內之活性高 於許多已介紹過之抗驚厥劑。另外描述肌肉鬆弛，解熱及 止痛效果。 已經介紹之許多抗驚厥劑，尤其是增加G A B A之物 質•諸如吩諾巴比妥（phenobarbital)，戴札平（ diazepam)及克波那札平（clonazepam)和吩尼托因（ phenytoin)，一種鈉通道阻斷劑，產生之問題爲對精神 力有反效果》藉著增加腦中之抑制，除了抗驚厥作用外， 亦產生中樞鎮靜作用，兩種作用皆降低患者之吸收能力。 此種抗驚厥劑於動物實驗中及於患者體內皆不具神經 保護活性。並未消除腦中血供給量降低之結果，如例如中 風所產生之情況。 癲癎發作時，腦中受影響區域亦有供給量不足之情形 --------------裝’-------^ I I I--— II . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 4 .本年月補充 90. 3.-! a 附件1A ··第85112851號專利申請案中文說明書修正頁 民國90年3月呈 五、發明說明（8) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 痛作用進行更複雜之研究，可排除中樞止痛作用，如使用 3 Omg/k g平均有效劑量，針對弗路皮汀，於老鼠體 內之熱板試驗中所偵測者。 NMD A拮抗劑可造成嚴重之精神障礙，諸如重複言 動症狀失調。 化合物I及其製法係已知者（DE 42 00 2 5 9 )« 該化合物可根據已知方式轉化成習用調配物，諸如錠 劑，膠囊，塗錠，丸劑，顆粒，糖漿，乳液，懸浮液及溶 液*使用惰性，無毒性，醫藥上適用之賦形劑或輔劑。 經口或非經腸用藥時之化合物I曰劑童應爲5 0 -500mg。若需要，可偏離所述用量，即視體重及用藥 路徑之特定形式而定。 (1) 進一步證明retigahine在神經變性模式中具有活 性之音驗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 大白鼠頸動脈之永久性閉鎖會降低學習能力及導致神 經變性（38)，此溫合的血流灌注過少的效果可使用主動迴 避試驗（39)而達成。如果在進行各個學習課程之前，將 retigabine (2 mg/kg p.o.)投服至受損的動物，主動地 逃避後抑刺激（aversive stimulus)之能力與未受損的對 照組動物不再有所區別（40)。雖然此模式可用以接近大腦 功能且在本案中用以支持ret igabine之神經保護的功效， 最近，亦使用第二種模式使得以直接定量保護神經元的程 度。如果腦內動脈遭遇永久性閉鎖，則在大白鼠之相對的 -11 - 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 457 修止 年月曰.88.12.-2 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之jg稱： 物 合 匕 /1 6R 種

   基防 胺預 J卞以 基用 氟苯 -基 4胺 C羰 I基 4氧 -乙 基| 胺1 量性 給變 供經 血神 中及 腦以 性症 慢發 及續 性之 急起途 由弓用 療所的 治低病 及降疾

   腦治 性於 慢用. 療並 治’ 及風 防中 預是 以其 用尤 途症 用發 的績 類之 鹽起 之引 用所。 使低病 可降疾 上量性 藥給變 醫供經 其血神 或中療 (請先聞請背面之Vi:意事項再填寫本頁各襴) 裝· 英文發明摘要（發明之名稱.Use of 2-amino-4-(4-fluorObenzylaminc))-l-et:hoxyj· A carbonylaminoben2ene for the prophylaxis and treatment of the sequelae of acute and chronic reduced cerebral blood supply and neurodegenerative disorders 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 The use of the compound I

   salts for the propylaxxs and treatment of the sequelae of chronic reduced cerebral blood supply, in parcicular of stroke, and for the treatment: of neurodegenerative disorders claimed 13 本紙張认適财關家轉{ CNS ) A4^ ( 21GXW7公釐） ^ΓΰΟ A 本年月ί補充 90. 3.-5 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件：2(A) 第85112851號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國90年3月修正 1 . 一種醫藥組合物，可用以預防及治療因慢性腦中 血供給量降低所致之續發症，尤其是中風，其包含式I化 合物： I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其醫 2 包含如 3 阿爾茲 4 亨丁頓 5 多發性 6 肌萎縮 7 由A I 如貝拉 藥上可應用之鹽。 .一種醫藥組合物’可用以治療神經變性疾病，其 申請專利範圍第1項之式1化合物。 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 海默氏症9 如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 氏舞蹈症。 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 硬化。 ，如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 性側索硬化。 .如申請專利範圍第2項之組合物，其可用於治療 D S誘發之腦疾及其他與感染有關之腦疾，諸如被 (rubella)病毒、疱疹病毒、疏螺旋體及未知病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21CU 297公釐） 訂---------線