TW449577B - Key intermediates in the manufacture of simvastatin - Google Patents

Description

4495 7 7 ^ A7 _ B7 五、發明説明（1) 本發明與名#爲 ''由拉瓦斯他汀或美迷濃里立克酸製造西姆 瓦斯他汀的方法〃的相關發明同時提出申請。 以下所示之結構I化合物爲活性強的抗高膽固醇劑 (antihypercholestrolemic agents) ’ 其功能爲抑制 HMG-CoA 還原鹺·， 以限制膽固醇(cholesterol)的生化合成。

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ϋ. --- H -- II - r--U ---- -I I (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 結構I的化合物包括天然醱酵產品mevin〇lin(在美國U.S. 4,231,938號專利揭露結構爲la的化合物，其中R = 〇ί3，也是習 稱的拉瓦斯他汀[lovastatin])，compactin (在美國 U.S. 3,983，140 號 專利揭露結構爲比的化合物，其中R = H)，及各種半合作及全合 成的類似物，而上述所有化合物都有天然的2-甲基丁酸(2-methylbutyrate)支鏈。 以下所示結構Π化合物都具有2,2-二甲基丁酸支鏈(例如結構 爲Ila的西姆瓦斯他汀[SIMVASTATIN],其中R=CH3)比他們的2- 3 本纸張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 4495 7 A7 B7 i^mg-c〇a還原祿的活性更強抑制劑，故在治療 動脈硬化症、尚血脂症、家族俾尚膽固醇症及其它疾病有很大應 用0

(請先閱讀背面之江意事項再填寫本頁) 裝---- 烴濟部智慧財產局員工消货合作社印- 最近導入市場的simvastatin(na)，對HMG-CoA還原§§之抑 制活性比lovastatin (la)還強，促使對高產率製程的需求，要比已揭 露習知技術更有經濟效率、更符合環保要求。 具有2,2-3甲基丁酸支鏈結構Π化合物，及其製造方法已揭露 於美國U.S.4,444,784號專利及歐洲EPO 335；38號公開專利。其中 所揭露製造方法包括以下四個不同化學反應步驟： (1 )2-甲基丁酸支鏈的去醋化(de-esterification)反應； (2) 派南酮環的4-羥基(4-hydroxy)保護反應； (3) 支鏈的再酯化反應(re-esterification)以形成想要的2,2-二甲基丁 酸；和 4 訂---------今 本紙张尺度1¾用中家樣準（CNS)A4規格（2丨〇 X 297公复） 4495 7 7 經濟部中央標隼局負工消費合作社印來 A7 _B7___(5)4-lSftffesk« ° 此反應步驟煩雜，且總產率低。 Simvastatin也可經由將酯類進行alpha-院基化(alpha-alkylation) 而生成，如美國U.S. 4,582,915及4,820,850專利所敘述。 美國U.S. 4,582,915(1986)號專利揭露使用一個金屬烷基醯胺 (alkyl amide)及一個甲基鹵化物(methyl halide)以一個化學反應步驟 直接把烷基加在天然mevinolin的2-(S)-甲基丁醯基氧基[2-(S)~ methylbutyryloxy]支鏈上而生成simvastatin。這個方法的缺點爲C-甲基化(C-methylaticm)步驟的低轉化率。此外，由於甲基化發生在 分子其它位置，產生許多副反應。經由二價或三價醯胺鹼和甲基鹵 化物可將轉化率做某種程度改進。即使如此，總產率是適中。此外， 由此方法得到的simvastatin純度接近當人體保健產品使用的臨界 値。 美國第 U.S. 4,820,850(1989)號專利係揭露 mevinolin 的 2-(S)-甲基丁醯基氧基[2-(S)-methyibutyryl〇xy]支鏈在遭遇帶單價醯胺鹼 和烷基鹵化物時，所產生的C-甲基化轉化製程。在此專利中所描 述的製程包含了六個步驟，因爲其間必須使用昂貴的矽烷化 (silylating)試劑四丁院基雙甲基砂院化氣(tert-butyldimethylsilyl chloride)，及保護和去保護中間產物lovastatin 丁醯肢的兩個羥基， 因此相當不符合經濟效益。 本發明提供一種新製程和新的中間產物製造simvastatin(IIa)。 此新製程可以下列反應路徑描述： 5 本紙张尺度過用中樣隼（CNS )八4说格（210X297公廣） 1 - - i -- I I ' n n —1 n - - (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 449577 A7 B7 五、發明説明（4 反應路徑

η〇ΥΎ〇

'coor2 .OH R2=Na,K,NH4 ΚΓΝΗ2 0

'CONH-R3 .OH

n-BuLi

'CONH-R^ ,0H ί · In I - I —^n I - - - i Rr I : ^^^1 ·ι I 1 i t^i— \ d 二=° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m

IV (a) R3= 丁基 (b) R3—<3 (a) R3- 丁基 (b) R3= 經濟部中央標準局員工消費合作杜印？表 Υ^^ΧΟΟΝΗΐ

(i) NaOH (ϋ)ΝΗ^ΟΗ

甲苯 Ο

v

Ila 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐} 4495 7 7 A7 B7 五、發明説明（5) 本發明幾項顯著的特徵包括·· ⑻製造simvastatin時可以mevinolinic acid的鹽類當作起始 物，不須非lovastatin不可。 (b) simvastatin以四個步驟的製程製備，毋須包括開環派喃酮 之兩個羥基的保護與去保護過程。迄今，習知技術所描述製造 simvastatin的方法中，均將羥基的保護與去保護過程列爲基本步 驟。 (c) 在一較佳實施例中，新的中間產物:[ovastatin環丙醯胺是由 起始物(lovastatin或mevindinic acid的鹽類)製備得到。之後，此一 新的中間產物再轉化爲第二個新的中間產物(IVb)。 - 以此新發明的製程製造simvastatin，在經濟規模生產時具有許 多優勢以本發明的製程生產simvastatin，純度和產量較高，且因 爲步驟較少，所以在試劑、時間、人力、和成本上的消耗較少。 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 ^ 坤衣------，訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明所使用的起始物爲I〇vastatinOa)或mevin〇Hnic acid(Ic)，後者爲lovastatin的開環結構。mevinolinic acid是由麴菌 屬(AspergUlus terreus)發酵製成(參見美國U.S. 4,231，938號專利）。 無論是lovastatin(Ia)或是mevinolinic add(Ic)鹽類結構均是作爲起 始物的代表。"mevinolinic acid"這項名詞除非特別指出，均包括其 相對的鹽類結構；只要在本發明進行期間，不會對所使用的其他試 劑以及周圍環境造成干擾的任何鹽類，均可使用。鹼金屬的金屬鹽 類d列如鈉(Na)和鉀(K)均可使用，或者銨鹽類結構更佳。 習知技術是藉由內酯化(lactonization)的方法從mevinolinic acid 獲得 lovastatin，並以損益結晶(loss incurring crystallization)技 7 本紙張尺度迖用中囡1¾家撑準（CNS ) Μ規格（210X297公釐) 4495 7 7 A7 B7 五、發明説明（） 術將其分離出來。若是由天然生成之mevinolinic acid轉化至 lovastatin，將會有百分之二十的物質重量損失。本發明的其中一目 的即是以mevinoUnic acid代替lovastatin作爲起始物，以減少此種 損失。 根據本發明的新製程’ simvastatin(IIa)是以bvastaiin(Ia)或 mevinolinic acid(Ic)—最好是胺鹽類結構一與化學式爲R3-NH2的正 院類胺(n-alky lamine)或環院胺(cy do alky lamine)進行反應所製備 的，其中R3爲C3-C6。最好是RrNH2.胺爲環丙胺及形成的中間產 物爲lovastatin環丙Μ胺(Illb)。或者，Rr：NH2胺爲正丁胺(n-butylamine)或形成的中間產物爲lovastatin正丁醯胺(IHa)。 -因此，將所製備的環狀中間產物醯胺ma或nib溶解在乾燥過 的四氫α夫喃(tetrahydrofiiran，THF)中，並倒入驗金屬醯胺(alkali metal amide)的溶液中，例如吐匕。各化鋰(lithium pyrrolidide)，大約 在-35°C至-40°C的溫度下溶在THF中。。比。各化鋰是由正丁烷化鋰 (n-BuLi)與叶□各啶(pyrrolidide)在THF中反應所產生。中間產物醯 胺Ilia或nib的溶液和所產生的鹼在-35t至-40°C大約可存活一小 時，之後加入帶單價的乾燥烷基鹵化物，最好是甲基碘(methyl iodide) (2至3.5莫耳）。此混合物大約在-3(TC下攪拌一小時，之 後加溫至-l〇°C，在此溫度下的有效期間爲二十分鐘。將水加入反 應後的混合液中，於是會有層次分開。THF層以無機酸加以淸洗， 最好是使用鹽酸，然後便濃縮爲含有中間產物IVa或IVb的涵狀 團。 毋須純化，在中間產物Wa或IVb的甲醇溶液中，加入2N氫 氧化鈉，並大約在801至8It下迴流二至六小時，最好是二小時。 (諳先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) '17 本％味用十lSfeU伞（CNS ) Λ4蚬格（公犮} 4495 77 經濟部中央標準局負工消費合作社印紫 Α7 Β7 五、發明説明（7) 將混合物冷卻至5(TC，以減壓方式將甲醇除去，並以水稀釋。之 後’需保持在pH値爲6的情況下小心加入2Ν鹽酸(HC1)，將混合 物在10 °C下酸化，進一步酸化至PH値爲4時，以乙酸乙酯萃取。 乙酸乙酯層被分離出來，在2L25 t：下以30分鐘時間慢慢加入甲 醇基化氫氧化鏡(methanolic ammonium hydroxide)，之後再冷卻至5 °C ’水解的產物便會以銨鹽(V)結構的結晶物質沈殿出來。 銨鹽(V)在諸如甲苯(t〇l_e)的碳氫溶劑中加熱予以內酯化。混 合物懸浮在甲苯中，在UKMlOt：下加熱並攪拌2至K)小時，最 好是在通氮氣的狀態，以105 t的溫度反應5小時。之後將混合物 冷卻至約爲3S °C，碳化處理，過濾，.然後在60 r的水浴溫度下減 遷處理’將過濾液的體積濃縮至原來的十分之一。內醋(lactone)從 諸如環己烷的碳氫溶劑中結晶出來，可得到高純度的 simvastatm(IIa)。 在本發明新製程的最佳實施利中，以mevinolinic acid(Ic)的鏡 鹽結構作爲起始物，並轉化爲lovastatin環丙醯胺（Illb)。 mevinolinic acid的鹽類懸浮在甲苯中，並在100-1K)。(：下迴流5至 6小時，最好的溫度大約爲105-107 °C。所產生的溶液藉由在50-55 °C的水浴濫度下減壓處理將甲苯蒸餾除去，以將其體積濃縮至 原來的十分之一。在30 °C下加入環丙胺，並將此混合物再度於 40-50 °C下加熱4至5小時。甲苯和未反應的環丙胺以減壓方式蒸 餾除去，以獲得產率較高的lovastatin環丙醯胺(Illb)。所製備之環 狀醯胺毋須純化，便可以相同方式使用在前述不需保護的雙羥基系 統之下一步的甲基化，以獲取simvastatin〇Ia)。 下列例子可進一步說明本發明： ____ 9 尺度適用中国^家標準（CNS格（210X297^^ ) " I K Ji n i— In -- u , tn t— n K ---- 丁 共-1、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4495 77 Α7 Β7 麵說明（） 使用環丙胺從 mevinolinic acid 錢鹽(Ic)製造 simvastatin(IIa) 步驟-1:乂環丙基-7-[1，2,6,7,8,83(反)-六氫基-2(3)，6(11)-雙甲基-8(S)-[[2(S>甲基丁醯基]氧基]-l(S> _基]-3⑻，5⑻-雙羥基庚酸醯 胺〔N-Cyclopropyl-7-[l，2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-2(S)，6(R)-dimethyl-8(S)-[[2(S)-methyIbutanoy!]oxy]-l(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid amide j (Illb) mevinolinic acid的銨鹽(Ic) ( 12.5克，0.296莫耳）懸浮在甲苯 (400毫升）中。此混合物在通氮氣、105-107t的狀態下加熱並攪 拌5小時。將溫度降至60°C，並抽除約350毫升的甲苯。在3(TC 溫度下加入環丙胺（12毫升，0.172莫耳），此溶液並在40-45°C 下繼續攪拌4小時。以減壓方式將甲苯慢慢抽除，以55°C水浴溫度 產生形似膠狀物質的標的物。HPLC純度:99.63%; Ή NMR (CDC13, 300 MHz) ： (5 0.495 (m, 2H), 0.50 (m, 2H), ¢5 0.86 (m, 6H), 5 1.08 (m, 6H), δ 2.3 (d, 2H), ¢5 2.6 (m, 1H), δ 3.7 (m, 1H); 5 4.18 (m,lH), 5 5.4(m, 1H), (5 5.5 (bt, J=3.0 Hz, 1H), ¢5 5.7 (dd, J=6.1, 9.5 Hz, 1H), (55.9 (d, J-9.6 Hz; 1H); 6.2 (bt, >5.3 Hz, 1-H) ; λ max 3500-33⑻（b)，3000, 1740, 1660, 1530, 1210, 860, 760 cm'1 ° 此膠狀物質可直接使用於下一步驟，不需純化。 步驟-2 : N-環丙基-7-[1，2,6,7,8如(办六氫基_2(§),6(吵雙甲基_ 8(S)-[[2,2·雙甲基丁醯基]氧基]-1(S)-察基]_3(R)，5(R>雙經基庚酸 Ϊ0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂i ___今 經濟部智.€財產局員工消費合作社印$ ¾¾部.3¾^.¾¾ 員二峭货合.if.-i,,Γρ*'<ν 4495 7 7 A7 B7 备 月尤〔月 Wc^clopropWWJ’S’SaCRj-hexahydrc^SXe^- dimethyl-MSHPj-diinethyl-biitanoyyoxyHCSynaphthyipSfR^fEl)-dihydroxyheptaiioic acid amide J (IVb) 計匕洛啶(Pyrrolidine) ( 13·5毫升，0.136莫耳）在THF中冷卻 至-45°C，爲了將溶在己院(hexane)的正丁院化|i(n-butyl lithium) (1.6M，100毫升，0· 163 )莫耳）在氮氣下以彳艮慢的速度加入，必 須將溫度保持在-20°C至-15°C。全部加入完畢後，需讓混合物在-20 °(：至-25\：下攪拌40分鐘。 化合物Illb溶在THF( 300毫升冲的溶液可如前述方法製備， 之後藉由cannula慢慢加入，整個添加過程溫度需維持低於-35°C。 此溶液可在-35°C至-40°C下保存一小時。篩過的乾燥甲基碘(methyl iodide) (4.82毫升，0.077莫耳）一次全部加入。所獲得的灰白色、 霧狀溶液需在-35°C至-33^下攪梓一小時，之後升溫至-l〇°C，可保 存20分鐘。將蒸餾水（1〇5毫升）加入反應混合物中，®將此溶 液劇烈攪拌5分鐘。於是層次便分開，再於上方的THF層中加入 IN HC1(105毫升）。之後THF層以減壓方式將體積濃縮至約爲 40毫升，以產生標的化合物IVb，其中R3爲環丙基。 步驟-3 : 6⑻-[2-[8(S)-(2,2-雙甲基丁醯基氧基)-2(S)，6(R>雙曱基-L2,6;7,8,8a(R)-AmS-l(S)- §8]Ζ,^4(Κ)^ΙS-3;4,5,6-ffl*S-2H-派喃基-2-酮〔6(11)-[2-[8($)-(2,2-(^11^]1}^1117171〇\>〇-2(3)56(11)-dimethyl-1.2,6,7,8,8a(R)-hexahydro-l(S)-naphthyl] ethyI-4(R)-hydroxy-354;5?6-tetrahydro-2H-pyran-2-one ) (IIa)(Simvastatin) __^_____：_ 太紙汍尺,ΙΛ用中S S冢撐丨（CNS)A4規格（2】0 * 297公朵） (請先fiats背swiitw·項再填S本頁) -裝 訂· 4495 77 A7 __B7 五、發明説明（10) _ 於前一步驟所獲得之含有化合物ivb的濃縮溶液中，加入

NaOH ( 2N，25毫升）和MeOH ( 175毫升）的水溶液。此混 合物在80-81 °C下迴流2小時。將混合物冷卻至50 °C，以減壓方 式盡量將MeOH抽除，並以水（90毫升）稀釋。在1CTC下小心 加入2N ίΚ1(ρΗ6),以完成溶液的酸化。力口入乙酸乙酯(ethyl acetate) ( 200毫升），當進一步酸化至pH爲4時，混合物須劇烈 攪動。乙酸乙酯層便與水層分開。NH4OH和MeOH ( U，10 毫升）的溶液在22-25 °C下花費約30分鐘的時間慢慢加入。沈澱 物在25 °C下攪拌1.5小時，冷卻至5 °C，在此溫度下再攪拌30分 鐘。過濾後以冷的乙酸乙酯（25毫升）淸洗，之後在真空下乾燥 產生銨鹽(V)。 經濟部中央標羋局員工消費合作社印製 ~I - ---I - i - m -1 i _ __ΐτ 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本X ) .將前一步驟粗製的銨鹽(V) ( 10克，0.022莫耳）懸浮於甲苯 (35〇毫升）中。將混合物加熱，通氮氣在1〇5 °C下攪拌5小時。 將溶液冷卻至35 °C，加入活性碳（0.5克），攪拌〇·35小時，之 後以达藻土床(celite bed)過濾。過濾液在60 °C水浴溫度下，以真空 方式將體積濃縮至40毫升。加入環己烷（125毫升），將此溶液 再迴流15分鐘，冷卻至25 °C—小時，再進一步冷卻至10-12 °C 30 分鐘。沈澱物在10-12 °C下攪拌30分鐘，過濾後以冷的環己烷（50 毫升）淸洗，在35 t真空下乾燥獲得白色晶體產物（na )，可 從純乙醇中進一步結晶出純度爲99 %的標的物。

實施例II 使用環丙胺從 lovastatin(Ia)製造 simvastatin(IIa) _____ 12__ k張尺度適用中阀國家標糸（CNS ) A4規格（：2Ι〇χ：297公楚） ""部^^??"局肖工-7;-'('合作；7」印^ 4495 7 7 A7 B7 _ 五、發明説明（） 步驟-1:1^環丙基-7-[1,2,6,7,8批(尺)-六氣基-2(5)，6(尺)-雙甲基-耶)-[P(s)_甲基丁醯基]氧基]-1 (S)-萘基]-3(R)，5⑻-雙羥基庚酸醯胺 〔N-Cyclopropyl-7-[l，2,6,7,8,8a(；R)-hexahydro-2(S),6(R)-dimetliyl， S(S)-[[2(S)-methyl-butanoyl]oxy]-l(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid amide j (Illb) i〇Vastatin(Ia) ( 12.5克，0.03莫耳）在25t：下懸浮於環丙胺（13 毫升，0.174莫耳）中。將此混合物慢慢加熱至40-451：，並在此溫 度下攪拌5小時。在4〇t：的水浴溫度下，以減壓方式將過多的胺蒸 發去除，產生形似膠狀物質的標的化合物。此膠狀物質可直接使用 於下一步驟，不需純化。 步驟2-3 :從前一步驟獲得之化合物(mb)，以實施例I所描述之相 同後續步驟，轉化爲simvastatin(IIa)。

奮施例III和IV fe用正丁胺從 lovastatin(Ia)和 mevinolinic acid 銨鹽(Ic)製造 simvastatin(IIa) 以lovastatin(Ia)和mevinol丨nic add銨鹽(Ic)作爲起始物製造 simvastatm(IIa) ’可遵循實施例I和π所描述之相同步驟，唯一不 同僅是以等莫耳數的正丁豉代替環丙胺。 以上所敘述實施例，目的僅爲說明之周。許多其他實施例對熟 習此領域之人是是:南明顯h〒，均在本發明的請求專利範圍內c (請先閱讀背面之注意事項再填"本页)

； <'\'S : Λ.5Κ.ίί ： ：；!；. f.

Claims (1)

1. 4495 7 AS B6 C8 D8 六、申請專利範圍 1. 一種結構式IIP之化合物: 民國90年2月修正本

   冚, (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .其中R'爲甲基，R3爲環丙基，及n=l或2。 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n=l 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中n=2 4. 一種製造結構式III之化合物的方法：

   m 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4洗格（2丨〇><2妗公釐） d495 7 7 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其中r3爲環丙基，包括處理結構式Γ 其中R爲:

   〇

   或 Γ

   <請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) '1T. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而 R2 爲 Na，Κ，或 ΝΉ4， 與環丙胺在35-50°C反應。 5.如申請專利範圍第4項所述的方法，其中R2爲 本纸張尺度逍用中國國家樑準（CNS ) Α4规格（21〇xi$7公釐） 4495 7 7 Λβ D8 六、申請專利範圍6.如申請專利範圍第4項所述的方法，進一步包括將甲基丁酸支 鏈進行甲基化反應而生成結構式IV化合物： 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製

   其中R3的定義如以上所述。 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1------ 訂------ - --線| ο 申請曰期 案 號 類 別 C〇9c^ ^/t? 以上各欄由本局填註）

   C4 449577 專利説明書 -、&稱 中 文 製造西妹瓦斯他汀的主要中間砉牙办 英 文 姓 名 國 籍 發明 人 住、居所 1.庠瑪.亞天爪 3.密斯羅.塞提思安達 5.庚纳.傑格莫漢 印 度 1. 印度哈里安納哥加思122001第三相DLF魁鐵柏安克電夫 u-16/5號 2. 印度哈里安纳哥加思122001 14區916號 3. 印度新德里110 058珍娜普里1樓BF-76號 4. 印度110 019新德里卡克吉延長A-12口袋3C維沙里公窝 5. 印度110 049新德里亞洲遊戲村74猇 2.塞培.雷諧西庫瑪 4.庫瑪S.M.迪立坡 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 姓 名 (名稱） 朗巴克西實驗有限公司 國 籍 印 度 三、申請人 住、居所 (事務所） 印度110 019新德里内湖區19號 代表人 姓 名 雅德夫.愛吉特 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐）