JP2003183271A - スタチンの製造における新しいラクトン化方法 - Google Patents

スタチンの製造における新しいラクトン化方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明の課題は、二量体の含量を画期的に減少
させるだけでなく、簡便かつ経済的なラクトン化合物の
製造方法を提供することである。 【解決手段】メビン酸(mevinic acid)又はその同族体
を、混合有機溶媒中で、酸触媒なしで窒素スイープ(nit
rogen sweep)によりラクトン化した後結晶化し、ロバス
タチン(lovastatin)又はシンバスタチン(simvastatin)
を製造する方法による。本方法によると、高純度のロバ
スタチン又はシンバスタチンを高収率で得ることがで
き、特に副産物として形成される二量体の量を画期的に
減らせるだけでなく、簡単かつ経済的である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はメビン酸(mevinic a
cid)又はその同族体をラクトン化(lactonization)する
方法に関する。より詳しくは、本発明はメビン酸又はそ
の同族体を、混合有機溶媒中で、酸触媒なしで窒素スイ
ープ(nitrogen sweep)によりラクトン化した後結晶化
し、高純度のロバスタチン(lovastatin)及びシンバスタ
チン(simvastatin)を高収率で製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症(hypercholestero
lemia)は、動脈硬化症のような虚血性心臓疾患に対する
主な危険因子の一つとして知られている。胆汁酸隔離剤
がかかる疾患を治療するために使用されてきた。これら
は適度に効果的と見られるが、多量、即ち一回に数グラ
ム(g)を使用しなければならず、あまり望ましくない。
【０００３】現在市販されているロバスタチン及びその
同族体であるシンバスタチンは、HMG-CoA還元酵素を抑
制することにより、コレステロールの生合成を制限する
ことによって作用する高活性抗高コレステロール血症剤
の一つである。
【０００４】スタチン(statin)と呼ばれるこれらの化合
物は、下記化学式２で表される開環(open circular str
ucture)状態のジヒドロキシ酸形と下記化学式１で表さ
れるラクトン形とで存在することが知られている。
【０００５】
【化４】
【０００６】
【化５】 前記式において、Zは水素、アンモニウム又は金属陽イ
オンであり、Rは下記化学式３のラジカルであり、ここ
でR1はH又はCH3である。
【０００７】
【化６】
【０００８】スタチンのジヒドロキシ形が生理活性的で
あることで知られているが、患者には一般的にラクトン
形で投与される。従って、ラクトン化のために高生産性
の効率のよい方法を使用することがかなり重要である。
ラクトン化は平衡工程であり、高収率のラクトン化生成
物を得るためには、下記反応式１において、平衡をラク
トン側に移動させるための特定の手段を使用しなければ
ならない。 [反応式１] ジヒドロキシ酸(又はアンモニウム塩) ←→ ラクト
ン+H2O(+NH3)
【０００９】特許文献１においては、共沸蒸留又は窒素
スイープにより、反応混合物から反応副産物(水及びア
ンモニア)を取り除くことで、ラクトン化をほぼ完結さ
せることができる。しかしながら、該方法は幾つかの欠
点がある。即ち、典型的に、トルエン溶媒下で還流させ
ることになるため、高温(110℃)で加熱するようになる
が、かかる高温ではラクトン化生成物が相互反応を起こ
し、下記化学式1aで表される二量体の含量が増加され
る。
【００１０】
【化７】 前記式において、R及びR1は前記の定義と同様である。
【００１１】この際、二量体の含量は通常0.4%程度に至
る。かかる二量体性不純物は、非常に精巧な再結晶化技
術にも関わらず、目的とするラクトン生成物から分離し
にくい。勿論、二量体が存在する場合、ラクトン生成物
の全体の収率及び純度が低下する。従って、二量体の形
成を最小化するため、ラクトン化反応において、反応物
を高度希釈して使用したが、これは反応の効率を非常に
悪くする。
【００１２】また、特許文献２には、ヒドロキシ酸とラ
クトン間に溶解度差を十分に有する水混和性有機溶媒(w
ater miscible organic solvent)、特に酢酸(acetic ac
id)媒質に、強酸触媒の中でメビン酸又はその同族体の
遊離ヒドロキシ酸、或いはアンモニウム、或いは金属塩
誘導体を反応させ、遊離ヒドロキシ酸-ラクトン平衡が
達成された後、反応媒質からラクトンを完全に結晶化さ
せるに十分な量の水を添加し、ラクトンを形成させる方
法が記載されている。しかしながら、前記方法において
は、1.2〜1.5モルのメタンスルホン酸、塩酸、硫酸、ト
リフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid)等の強酸を使用
するので、これを中和するために多量の強塩基を使用し
なければならない。これは、環境的側面において非常に
悪いだけでなく、大規模の産業的利用には適用しにく
い。なお、ラクトン化を完結させるために水を追加で添
加すべきであるが、結晶が生成された状態で更に結晶が
生成され、均一でない結晶が生成される。のみならず、
濾過状態が非常に不良であるため効率的な工程になら
ず、反応及びワークアップ(work−up)工程が９〜12時間
で非常に長いため生産効率が低下する問題があった。な
お、このように製造されたラクトン化生成物にも、二量
体が0.2%未満、通常0.15%程度含有されている。
【００１３】前記方法の改良された方法として、特許文
献３には、スタチン又はその同族体のジヒドロキシ、特
にアンモニウム塩形を酢酸媒質の中で、別の酸触媒なし
で、また別の水又はアンモニアの除去工程なしで35〜40
℃で反応させた後、水、ヘキサン、又はシクロヘキサン
等の難溶性溶媒を添加し、ラクトンを形成する方法が記
載されている。しかしながら、該方法も同じように、溶
媒として酢酸を反応物質に比べて３〜７倍の多量を使用
するため、塩基で中和しなければならず、生成された中
性塩(酢酸アンモニウム(ammonium acetate))が最終のラ
クトン化合物に残留する余地を提供する。従って、再結
晶化が必要となり、工程が煩わしく非経済的であり、ラ
クトン化合物と中性塩との混在により濾過状態が不良で
あるため、効率的な工程にならない欠点がある。なお、
酢酸のみを溶媒で使用するので、加温下の酸性条件にお
いて、ラクトン環の3-ヒドロキシ基で脱水反応が進めら
れて形成された新しい不純物が観察できる。該不純物は
再結晶により効率的に除去されないので、ラクトン化合
物の純度及び収率を低下させる。
【００１４】前記特許文献２及び特許文献３による方法
は、ラクトン化反応において、有機又は無機酸を使用す
ることにより、低温で反応が行われはするが、二量体の
含量の減少には限界がある。これは、一旦ラクトン化が
なされた後、反応物に存在するH+がラクトン環のカルボ
ニル基に結合して、他のラクトン化生成物と二量体とを
形成し、二量体の含量の画期的な減少が根本的に不可能
であるためである。
【００１５】以上述べたように、メビン酸又はその同族
体からのラクトン化合物の製造は平衡工程であるため、
反応混合物から反応副産物(水及びアンモニア)を取り除
くことで反応を完結させることにより高収率のラクトン
化合物を得、該過程において生成される二量体の量を減
少させ、高純度のラクトン化合物を製造する方法が必要
である。
【００１６】
【特許文献１】米国特許第4,820,850号
【特許文献２】大韓民国特許公告第97-11286号(米国特
許第4,916,239号)
【特許文献３】米国特許第5,917,058号
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】このため、本発明者ら
は前記の従来技術の問題を解決しようと持続的な研究を
行った結果、前記の諸般問題を解決できるスタチンの製
造における新しいラクトン化方法を見出し、本発明を完
成するに至った。従って、本発明の目的は、二量体の含
量を画期的に減少させるだけでなく、簡便かつ経済的な
ラクトン化合物の製造方法を提供するためのものであ
る。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明は、化学式１の化
合物を、混合有機溶媒中で、酸触媒なしで窒素スイープ
によりラクトン化し、ラクトン生成物を結晶化する段階
を含んで、化学式１の化合物を製造する方法に関する。
【００１９】
【化８】
【００２０】
【化９】 前記式において、Zは水素、アンモニウム又は金属陽イ
オンであり、Rは下記化学式３のラジカルであり、ここ
でR1はH又はCH3である。
【００２１】
【化１０】
【００２２】本発明の製造方法によると、0.05%未満の
二量体性不純物を含む化学式１の化合物、特に6(R)-[2-
[8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ(dimethylbutylylo
xy))-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒド
ロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テ
トラヒドロ-2H-ピラン-2-オンが提供される。
【００２３】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいて、混合有機溶媒としては、例えば、トルエン、酢
酸エチル(ethylacetate)、酢酸イソプロピル(isopropyl
acetate)、アセトニトリル、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)、又はア
セトンから選択される２以上のものの混合物を使用する
ことができ、好ましくは、トルエンとアセトニトリルと
の混合溶媒、又はジクロロエタンとアセトニトリルとの
混合溶媒を使用することができる。前記の混合有機溶媒
は、夫々の有機溶媒が１:１の容積比で混合されること
が望ましい。本発明においては、混合有機溶媒を使用す
ることにより、生成物である3-ヒドロキシラクトンが遊
離酸にさらすことにより、3-ヒドロキシラクトンの3-ヒ
ドロキシ基と遊離酸間のエステル化反応から生成される
二量体(化学式1a)の量を先行技術より大いに減少させ
る。使用される混合有機溶媒の量は、スタチン又はその
同族体のジヒドロキシ、特にアンモニウム塩形１重量部
に対し40重量部であるものが望ましい。
【００２４】ラクトン化反応は、窒素スイープ下におい
て還流温度で行われ、反応時間は３時間程度が望まし
い。
【００２５】結晶化溶媒は、水、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエ
ン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、
アセトン、ジクロロエタン又はクロロホルム、又はこれ
らの混合溶媒であり、好ましくは、エタノールと水との
混合溶媒、又はトルエンとシクロヘキサンとの混合溶媒
である。結晶化溶媒の量は、スタチン又はその同族体の
ジヒドロキシ、特にアンモニウム塩形１重量部に対し、
８〜10重量部の水及び８〜10重量部のエタノールの混合
溶媒、又は２〜３重量部のトルエン及び19〜21重量部の
シクロヘキサンの混合溶媒が望ましい。本発明におい
て、水/エタノール及びトルエン/シクロヘキサンの溶媒
量が前記の範囲から外れると、不純物の除去が容易でな
いだけでなく、固体の結晶性が低くなり、望ましくない
ことがある。
【００２６】以下、実施例により本発明を更に具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。
【００２７】
【実施例】[実施例１] 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ(dimethyl
butylyloxy))-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘ
キサヒドロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,
4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン(シンバスタチ
ン)の製造 アンモニウム 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2
(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキ
シ)-1(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノ
エート(2.42g,5.3mmoles)を、トルエン(50ml)とアセト
ニトリル(50ml)との混合溶媒中で、窒素スイープ下にお
いて80℃で３時間還流させた。反応混合物を25℃に冷却
し、活性炭2.4gを添加した。30分間攪拌した後濾過し、
トルエンを減圧蒸留して残留溶液の容積が５mlになるよ
うにした。該溶液にシクロヘキサン50mlを添加して３時
間攪拌した。生成された結晶を濾過し、トルエン/シク
ロヘキサン(1:10(v/v))約20mlで洗浄した。40℃で真空
乾燥させ、純度(HPLC)が99.0%である標題化合物2.12g
(収率:94.9%)を得た。二量体の量は0.02%であった。
【００２８】[実施例２] 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ)-2(S),6
(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]
-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-
2H-ピラン-2-オン(シンバスタチン)の製造 アンモニウム 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2
(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキ
シ)-1(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノ
エート(2.42g,5.3mmoles)を、ジクロロエタン(50ml)と
アセトニトリル(50ml)との混合溶媒中で、窒素スイープ
下において80℃で３時間還流させた。反応混合物を25℃
に冷却し、活性炭2.4gを添加した。30分間攪拌した後濾
過し、トルエンを減圧蒸留した。残留溶液にエタノール
21.2mlを添加し、40℃に加温した。該溶液に水21.2mlを
滴加し、30分間攪拌した。結晶が生成されると４℃に冷
却し、２時間攪拌した。結晶を濾過し、４℃の水/エタ
ノール(1:1(v/v))混合溶媒20mlで洗浄した。40℃で真空
乾燥させ、純度(HPLC)が99.0%である標題化合物1.97g
(収率:88.2%)を得た。二量体の量は0.02%であった。
【００２９】[実施例３] 6(R)-[2-[8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-2(S),6(R)-
ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]-1
(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H
-ピラン-2-オン(ロバスタチン)の製造 アンモニウム 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2
(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-1
(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノエート
(2.42g,5.5mmoles)を出発物質として使用したのを除い
ては、実施例１の方法と同様に標題化合物を製造した。
その結果、純度(HPLC)が99.0%である標題化合物2.1g(収
率:93.0%)を得た。二量体の量は0.01%であった。
【００３０】[実施例４] 6(R)-[2-[8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-2(S),6(R)-
ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロナフチル]-1
(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H
-ピラン-2-オン(ロバスタチン)の製造 アンモニウム 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサヒドロ-2
(S),6(R)-ジメチル-8(S)-(2-メチルブチリルオキシ)-1
(S)-ナフチル]-3(R),5(R)-ジヒドロキシヘプタノエート
(2.42g,5.5mmoles)を出発物質として使用したのを除い
ては、実施例２の方法と同様に標題化合物を製造した。
その結果、純度(HPLC)が99.1%である標題化合物2.1g(収
率:93.5%)を得た。二量体の量は0.02%であった。
【００３１】
【発明の効果】本発明の方法によると、高純度のロバス
タチン又はシンバスタチンを高収率で得ることができ、
特に副産物として形成される二量体の量を0.05%未満、
通常0.02%以下に画期的に減らせるだけでなく、簡単か
つ経済的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キム，ジンワン 大韓民国 ソウル市 134−861 ガングド ング−グ １−ドング チェオンホ 46− ５ ウージュングアパート 101−205 (72)発明者 チョイ，クワングド 大韓民国 ガイオングギ−ド アンヤング シ 431−050 ドンガン−グ ３−ドン グ ビサン ビサンサムホーアパート 11 −808 (72)発明者 リー，サングホ 大韓民国 ガイオングギ−ド、アンヤング シ 431−054 ドンガン−グ ブヘウン グ−ドング グワナクセオングウォンアパ ート 301−105 (72)発明者 チョウ，ホングスク 大韓民国 ガイオングギ−ド イチェオン シ 467−812 マジャング−マイオン デオクパイオング−リ サン 522−１ ファーマスーティカル リサーチ インス ティテュート オブ チェイル ジェダン グ テクノロジー Ｆターム(参考） 4C062 BB68 4C086 AA03 AA04 BA17 MA01 MA04 NA14 ZC20 ZC33

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化学式２の化合物を、混合有機溶媒中
    で、酸触媒なしで窒素スイープ(nitrogen sweep)により
    ラクトン化し、ラクトン生成物を結晶化する段階を含ん
    で、化学式１の化合物を製造する方法; 【化１】 【化２】 前記式において、Zは水素、アンモニウム又は金属陽イ
    オンであり、Rは化学式３のラジカルであり、ここでR1
    はH又はCH3である。 【化３】
  2. 【請求項２】 混合有機溶媒が、トルエン、酢酸エチル
    (ethylacetate)、酢酸イソプロピル(isopropylacetat
    e)、アセトニトリル、ジクロロエタン、クロロホルム、
    テトラヒドロフラン(tetrahydrofurane)、及びアセトン
    からなる群から選択される２以上のものの混合物であ
    る、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 混合有機溶媒が、トルエンとアセトニト
    リルとの混合溶媒、又はジクロロエタンとアセトニトリ
    ルとの混合溶媒である、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 混合有機溶媒を、化学式２の化合物１重
    量部に対し40重量部で使用する、請求項１乃至３のいず
    れかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 結晶化を、水、エタノール、イソプロピ
    ルアルコール、n-ヘキサン、シクロヘキサン、トルエ
    ン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、
    アセトン、ジクロロエタン及びクロロホルムからなる群
    から選択される１以上の溶媒中で行う、請求項１に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】 溶媒が、化学式２の化合物１重量部に対
    し、８〜10重量部の水及び８〜10重量部のエタノールの
    混合溶媒、又は２〜３重量部のトルエン及び19〜21重量
    部のシクロヘキサンの混合溶媒である、請求項５に記載
    の方法。
  7. 【請求項７】 0.05%未満の二量体性不純物を含む化学
    式１の化合物。
  8. 【請求項８】 0.05%未満の二量体性不純物を含む6(R)-
    [2-[8(S)-(2,2-ジメチルブチリルオキシ(dimethylbutyl
    yloxy))-2(S),6(R)-ジメチル-1,2,6,7,8,8a(R)-ヘキサ
    ヒドロナフチル]-1(S)エチル]-4(R)-ヒドロキシ-3,4,5,
    6-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-オン。
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KR2001-075991 2001-12-03

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