TW442470B - Arylacetic amide derivative or salt thereof, and pharmaceutical comprising it - Google Patents

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4 42 470 五、發明說明（i) 發明背景 1.發明範疇 本發明有關-種新穎之芳基醋酸醯胺衍生 言之，本發明有關一種新穎之芳基醋酸醯胺衍生叙;孤。詳 鹽，其兼具有抗膽鹼能作用及鈣拮抗作用，而 或其 或治療泌尿疾病之醫藥品，諸如於由神經性頻尸、為預防 致疾病 性膀胱'夜間遺尿、不穩定之膀胱或慢性膀胱2斛砷經源 中之頻尿或尿失禁。 β 相關技藝描述 抑制反射性膀胱收縮之藥物可用以預防或治療泌展 病’諸如於由神經性頻尿、掉_經源性膀胱、夜間遺^疾 穩定之膀胱或慢性.膀胱炎所致.芽、病中之頻尿或展失.梦。不 就抑制反射性膀胱收縮之藥物而言，目前所記錄^有趟 酸歐布提寧（oxybutynin hydrochloride)、鹽酸普派唯二 (prop i ver i ne hydrochloride) '唯米¥買 (vami c am i de )、妥特若。定（t ο 11 erod i ne)及日本專利公開 申請案第HEI 2-26 2548、6- 9292 1、6-1 35958、 了-258250 、8-291141 及9-71563及WO93/16048 、 WO95/06635、W096/3397 3、W097/1 3766 及 W097/45414 所描 述之化合物。 然而，前述化合物皆未具有充分抑制反射性膀胱收縮之 作用，或即使具有充分之作用，於其醫藥有效量下仍會產 生因抗膽鹼能作所致之副作用口乾（唾液分泌之抑制作 用）。換言之，其主要作用及副..作用無法明確區分，此被

C:\Program FiIes\Patent\55556. ptd 442470 五、發明說明（2) 視為臨床上之問題。 發明總結 本發明之目的因此是提供—種化合物， 胱收縮而具有高安全性，較不易發生σ乾之副作n性膀 抑制=用），@此可用為預防或治療泌尿疾病用（，液 在箾述考慮之下，本發明人已合成各式各 —/、D 而針對其作用進行徹底研究。結果，發現下式（化 '物， 新顆芳基醋酸《衍生物具有優越之抗膽 抗作用，而具有降低副作用諸如口乾 用1枯 :i性，姑句·田以 預防及治療泌屎疾病’以完成本發明。 於本發明之一態樣中’提供一種下式（ 胺衍生物： _ 方基Sa I酿 R2

C0NH .{J3 (ΐ) ，中R表示經取代或未經取代之芳族烴或雜芳族基，^2及 R分別表示經取代或未經取代之烴或雜環基 :或經取代或未經取代之烴或雜環基，而n表示〇幻丨或其 鹽0 於本發明另-態樣中，亦提供—種醫藥品，#包含該芳 基醋酸醯胺衍生物（1)或其鹽以作為其有效成八 於本發明另一態樣中，亦提供一葙殷# Λ ° 入 禮醫樂組合物，立句含 該芳基醋酸醯胺衍生物（1)或其.鹽及.齡 ° 八糸學上可接受之载

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五、發明說明（3) 於本發明另一態樣中’亦提供一種該芳基醋酸醯胺街 物（1)或其鹽之用途，其係作為醫藥品。 τ 於本發明另一態樣中，亦提供一種治療泌尿疾病之方 法，其包括給用該芳基醋酸醯胺衍生物（1)或其鹽β 本發明芳基醋酸醯胺衍生物或其鹽具有優越之抗膽驗< 作用及鈣拮抗作用’對於唾腺之膜性囊具有高度選擇性& 故其可於各種泌展疾病中作為預防劑或治療劑。 較佳具體實例描述

於表示本發明芳基酷酸醯胺衍生物之式（1)中，由尺丨 表示之芳族烴基的實例包括苯基及零基，其中以苯基I 佳。該雜芳基之.實例包括單環讓及稠合環基，其各含有 氮、氧及/或硫以充作雜原子。詳例包括噻吩基、呋喃 基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噠卩秦基、喹啉 基、異喹咐基、π奎唑啉基、喹啤咐基及噌啾基。

可取代前述芳族烴或雜芳基之基團實例包括鹵素、C =基:鹵基（Ch烷基）、（^烷氧基、胺基、苄氧基、氰1-6 ς笨甲醯基、烷醯基、胺甲醯基、羧基、羧基（c t 1-6烷醯氧基、硝基及磺醯胺基。此等取代基數目以 ^至5較佳。而C【_6烷基、南基（Ci_s烷基）或羧基（Ch烷基） ^烷基部分包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 ^已iy基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、及 '。該烧醯基及烷醯氧棊之c〖_e烷醯基部分包括 S”基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基' 正戊醯

第8頁 4 424 7 0 五、發明說明（4) 基、異戊醯基及特戊醯基。Ch烷氧基之實例包括曱氧 基、乙氧基、及異丙氧基。該自原子之實例包括氣、填、 氟及碘。 R2或R3所表示之煙基實例包括飽和或不飽和（包括芳族） 烴基’其中以直鏈、分枝鏈或環狀烷基、烯基及芳烷基為

佳。此等基團各可經羥基、胺基、經取代之胺基或雜芳基 所取代。就R2或R3所示之經取代或未經取代之烴基而言， 可經羥基、胺基或經取代之胺基所取代之直鏈、分枝 鏈、環狀或環狀-直鏈烷基、C2_6烯基、苯基（Ch烷基）或雜 芳基（Ct_e烧基）更佳。可經經基、胺基或經取代之胺基所 取代之Cw直鏈或分枝鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正 丙基、異丙基、..正丁基、異丁_、第二丁基、第三丁基、 正戍基、異戊基、正己基、異己基、正.庚基、異庚基、正 辛基、及異辛基。就可經羥基、胺基或經取代之胺基所取 代之環烧基而言，c3_4環燒基為佳，實例包括環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。C2_s烯基之實 例包括乙缔基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、及 己婦基°笨基（c]-6烷基）實例包括年基、苯乙基及苯丙

基。該雜芳基匕_6烷基之雜環及Cl 6烷基部分具有如…所示 之定義。 於取代基R2或W中，經取代胺基之實例包括烷胺基、二 烷胺基、環胺基及芳烷胺基，其詳例包括甲胺基、乙胺 基、正丙胺基、異丙胺基、二甲胺基 '二乙胺基、二乙胺 基、二丙胺基、二異丙胺基、吡咯啶基、六氫吡啶基 '六 Λ42470 五、發明說明（5) ---—---— 氣吼哄基、$脱其 i tj/*- -a- *rr ^-y- >、 、 馬啊基，予胺基及苯乙胺基。 所不之雜環基而言，以含I雜環基為佳，而實 歹1 ^ _比哈唆基、六氫毗啶基及六氫吡畊基。 所不之烴基實例包括飽和或不飽和（包括芳族）烴基， 詳σ之，ch烷基、c：2—6烯基、苯基、著基及苯基（Ci6烷基） α 該Cl-B烷基及C2_6烯基具有前述定義。R4所示之雜環基實 例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶 基、噠嗦基、_啉基、異喹啉基、喹唑_基、喹鸣啉基及 噌咻基。 就前述烴基或雜環基之取代基而言，可使用1至5個取代 基’選自i素、.鹵基（Ch烷基耷、Ch烷基、Cu烷氧基、胺 基、氧基、氰基、苯曱醯基、1_6烷醯基、胺曱醯基、 致基、羧基（Ch燒基）及Cu烧醯氧基、硝基及確醯胺基。 此等取代基具有與前述Ri相同之意義。就經取代之烷基的 實例而言，可使用經雜芳基取代之前述(；16烧基。 於式（1 )中，R1之較佳實例包括苯基、著基、噻吩基、 咲喃基、咪唑基、卩tt啶基、啦唑基、嘧啶基、噠嗉基、B奎 啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喟啉基及噌啉基，其各可 經1至5個取代基所取代，該取代基係選自鹵素、齒基（q 烷基）、（Ve烷基、Ci_e烷氧基、胺基、子氧基、氰基、苯甲 醯基、烷醯基、胺甲醯基、羧基、羧基（CN6烷基）、CV6 烧酿氧基、硝基及續硫胺基。R2或R3之較佳實例包括q 8直 鏈' 分枝鏈、環狀或環狀_直鏈烷基、C2_6烯.基、苯基（(316

第10頁 4424 7 0 五、發明說明（6) 烷基）、含氮飽和雜環及雜芳基（Ch烷基），其各可經羥 基、胺基或經取代之胺基所取代.。R4之較佳實例包括氫原 子；Cw烷基；及苯基、蓄基、瞳吩基、咲喃基、咪唑基、 咄啶基、毗唑基、嘧啶基、噠嗦基、奎唑啉基、異喹咐 基、喹峻啉基、喹Uf啉基、噌琳基、苯基（Ci6烷基）、C2_6 烯基及雜芳基（Ch烷基），菩各可經1至5個取代基所取 代，該取代基係，自鹵素、鹵基（(^_6烷基）、Ci_6烷基、Ci_6 烧氧基、fe基、卞氧基、氰基、苯曱酿基、Gy烧醯基、 胺曱醯基、羧基、羧基（Ch烷基）、Cu烷醯氧基、硝基及 磺醯胺基。 於本發明化合物（1)中’其_中R1係為芳基，尤其是苯基 較佳。就R2或R3呷言，以烷基每環烷基為佳，而c! 6烷基諸 如甲基、乙基、正丙基、異丙基及正丁基及he環^基土諸 如環丙基、環.丁基、環戊基及環己基特佳。就Μ而言，以 c〖-6院基及芳炫基較佳，而车基特佳。 對於本發明芳基醋酸酿胺衍生物（1)未特別設 條件為其係藥學上可接受β實例包括與有機酸 諸 如甲酸鹽、醋酸鹽、…酸鹽、反丁晞 ；： 二酸鹽、酒石酸鹽、甲續酸鹽、笨績酸鹽、及 鹽；及與無機酸形成之鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽f、诚萸文 鹽 '硫酸鹽及鱗酸鹽。遠^基酷酸酿胺衍生物（A '、i 對稱之碳，故存有基於彼者之立體異構物。 ）3有不 皆包括於本發明中。該芳基醋酸醯胺衍生％ 7所有異構物 劑化物，如水合物。 丁生物⑴可係為溶

第11頁 d42470 五、發明說明（7) 本發明芳基醋酸酸胺衍生物（1 )可例如根據以下製備方 法1至4中之任一方法製備。 <製備方法1 >

C:\Program Files\Patent\55556. ptd 第12頁 442470 五、發明說明（8) (1丨2) — K3 C01 R2

S Λ R一 / \C8R5

V Ν4 丨Μ C3}

Ri Ϊ5 I CGNH 丨R3 .(1 11!.- R! /\ (4) Λ C8R5 Ν4 -2n-<^n-rim r 一

Kry (S) K1- 〔13m -2 /\ 011 (5〕 soli set 圓画ill C:\Program Files\Patent\55556. ptd 第13頁 44247 Ο 玉、發明說明（9) ' 其中R1至R4具有與前文相同之定義，R5表示低烷基，M表示 驗金屬或MgX(其中X表示鹵原子）而γ表示鹵原子或經取代 之磺醯氧基。 於製備方法1中，酮基酯（2)與化合物（3)反應（步驟 1),形成之化合物（4 )經水解，而得到對應之羧酸衍生物 (5)(步驟2)。化合物（5)之羥基經化合物（6)烷基化以得到 化合物（7)(步驟3).，之後與化合物（8)縮合，而得到本發 明化合物（1-1)(步驟4)。藉著本發明化合物（丨—丨）之氧 化，可製備本發明化合物（1 - 2 )(步驟5)。下文將更詳細地 描述每個步驟。 〔步驟1〕 、 起始物質α -酮棊酯（2 )係市.讀物，或可藉已知方法製備 (例如’有機化學期刊46，213G981)，合成通報 (Synthetic Coimnunica1:i〇n).，il，943 ( 1 981 )等所描述之 方法）。化合物（3)可藉已知方法而自κ2_χ(χ具有前述定 義）合成。 步驟1之反應通常係於溶劑存在下進行。對於欲使用之 溶劑無特定限制’先決條件為其不參與反應。實例包括二 乙醚、四氫呋喃及正己烷。對於反應溫度無特定限制。反 應可於加熱下自~20。(3至回流溫度下進行。 〔步驟2〕 化合物（4)可根據方式於鹼性條件下藉水解而轉化成化 合物（5 )。所採用之鹼實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀及第 三丁醇鉀。該反應溶劑之實例包括甲醇_水、乙醇_水及二

442470 五、發明說明（ίο) -------- 吗烷-水混合溶劑。期望反應係於自室溫至回流溫 行約1至1 2小時。 X卜進 〔步驟3〕 化合物（7)可藉著化合物（5)與化合物（6)反應而製 化合物(6)中之Y基的適當實例包括氟、氣、溴、碰 醯基及甲苯❹基，其中㈣最佳。&反應係於驗存^ 於適當之溶劑中進行。冑時採用相轉移催化劑，視化 (6)之種類而定。採用於此反應之溶劑的實例包括二甲 曱醯胺、广甲基亞砚、曱醇、乙#、乙氧基乙醇、四 .喃、二_烷及乙晴。該鹼之實例包括三乙胺、N，N-二異丙 基乙胺、吡啶、氫氧化鈉 '氫_氧化鉀、碳酸鉀、’碳^氩 鈉、氫化鈉及氧化飼。該反應.旁、於由室溫至加熱攪拌之溫 度下進行。 〔步驟4〕 本發明化合物（1 -1 )可藉著將化合物（7)轉化成對應之酸 氣化物，之後使該酸氯化物與化合.物（8)反應或化合物（7 ) 與化合物（8)於適當之縮合劑存在下反應而得到。 化合物（7)轉化成對應酸氣化物之試劑實例包括草醯氣 及碩醯氯。適當之縮合劑之實例包括羰基二咪唑、丨_羥基 ~2(1H)-吡咬酮、N-經基琥珀醯亞胺、二苯基磷醢疊氮、 N，N™ —環己基碳化二亞胺及鹽酸1—乙基_3_(3_二曱胺丙 基）-兔化二亞胺。反應有時係於適當鹼例如有機鹼諸如三 乙胺或咽啶存在下進行’其根據縮合劑之種類而定。 使用於前述反應之溶劑無特別限制，先決條件為其不參

C：\Program Files\Patent\55556. ptd 第 15 頁 442470 五、發明說明（11) 與反應。實例包括苯、甲苯、二乙醚、四氫呋喃、氯仿、 二氯甲烷及N，N-二曱基曱醯胺。 〔步驟5〕 本發明化合物（1 -2)可藉著於適當之氧化劑存在下使本 發明化合物（1 -1 )反應而製備。可使用於本發明之氧化劑 之實例包括過氧化氫-醋酸、間-氯基過爷酸、過琥珀酸酐 及過ΐ酸。 <製備方法2 >

Ri 步驟6 V=o -- R〆 (9) Ρ· R2 灸、 OH (10) $驟7

Rl R2 OH (5)

COOH 步驟3 步驟4 R2

Rl

CONH 0-R3 Ο ,N- R4 Π - 1 )

第16頁 442470 五、發明說明（12) 其中R1至R4具有與前文相同之定義。 於製備方法2中’式（9)所示之化合物係與乙炔化鋰反應 以得到化合物（1 〇 )(步驟6 )，之後使用適當之氧化劑氧 化’以得到化合物（5)(步驟7)。形成之化合物（5)如製備 方法之步驟3及步驟4般地處理，以製備本發明化合物 (1-1)。下文將詳細說明步驟6及步驟7。 〔步驟6〕 胃 根據已知方法（例如’有機化學期刊，2 7，2 4 0 (1 9 6 2 )所 描述之方法），式（9)之化合物於二甲基甲醯胺中之溶液添 加於乙炔•乙二胺錯合物於二曱基曱醯胺中之溶液中’於 室溫下攪拌2至12小時，以製備式（1〇)之化合物。 〔步驟 7〕 .. 根據已知方法（例如有機化學期刊，27，24〇( 1 96 2)所描 述之方法），過猛酸鉀之水溶液添加於式（1G)之化合物， 之後於室溫下反應1至6小時，以製備式（5)之化入物。 <製備方法3 > 口

Ri Ϊ2 -c C0NH-< N-R4 ]H 11) 步驟3 R3-Y (6)

Ri C0NH-/~~Xn_r4 0-R3 其中R1至R4及Y具有前文所述之定義。 插據製備方法1 於製備方法3中，本發明化合物（1 _丨）可

Μ

II C:\ProgramFiles\Patent\55556.ptd 第 17 頁 4424 7 〇

之步驟3使用式（11)之化合物處 ::⑴)可藉著日本專利申請案W Μ·;::;: <製備方法4 >

其中R1至R4及Y具有前文所述之定義。 於製備方法4中，本發明化合物（1-3)(除R4係為韦基之 外與本發明化合物（1 -1 )相同）藉催化還原轉化成本發明化 合物（1-4)(步驟8)，之後與化合物（12)反應’以製借本發 明化合物（1 - 1 )(步驟9 )。更詳細描述每個步驟。 <步驟8 > 本發明化合物（1 -3)之催化還原所適用之催化劑的實例 包括鈀催化劑諸如碳上鈀、鈀黑及氫氧化鈀—碳、鉑催化 劑諸如氧化鉑及鉑黑及鎳催化劑諸炒雷尼（Raney)鎳。反 應通常係於溶劑存在下進行。對溶劑無特疋限制，先决條

第18頁 442470 五、發明說明（14) 件為其不參與 基曱醯胺。雖 溫至加熱之溫 <步驟9 > 本發明化合 之鹼及溶劑存 如氫氧化納、 三乙胺及吡啶 制，先決條件 醚、四氫咲喃 諸如二氣甲烷 如二甲基曱醯 雖對反應溫度 之溫度下進行 每個主要化 方式進行，例 等°轉化成對 行。 本發明化合 用’抑制反射 化合物之副作 療劑，諸如於 不穩定之膀胱 當本發明化 反應。實例包括甲_ '乙醇、二㈣及二甲 對反應溫度無特別限制，但該反應可於由室 度下進行。 物（1-4)與化合物（12)之反應通常係於適當 在下進行。欲使用之鹼的實例包括無機鹼諸 氫氧化鉀、碳酸氫鈉及碳酸鉀及有機鹼諸如 。對於欲使用於此步驟中之溶劑無特別限 為其對反應呈惰性。實例包括醚類諸如乙 及二％烷；混合溶劑諸如二啤烷_水 '氣化烴 及氯仿、醇類諸-如甲醇及乙醇、及醯胺類諸 賤、二甲基乙醯举及N-甲基—α _ 0比嘻琳酮。 無特別限制’該反應可於由室溫至加熱回流 〇 合物於前述反應中之單離或純化可根據習用 如，洗滌、萃取、蒸餾、昇華、再結晶、層析 應之鹽或水合物之過程可根據習用方式進 物（1 )具有優越之抗膽鹼能作用及舞拮抗作 性膀胱收縮，具'有高度安全性而較不致有此 用口乾，故其可用為泌展疾病之預防劑或治 由神經性頻展、神經源性膀胱、夜間遺尿、 或慢性膀胱炎所致之頻尿或尿失禁》 合物作為醫藥品時，其與藥學上可接受之載

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五、發明說明（15) 體混合，調配成適於非經腸用藥、經口 醫藥組合物（醫藥配製劑）^醫藥配製劑會或外部用藥之 製劑諸如注射劑、吸入劑、糖漿及乳液.列包括液體配 錠劑及膠囊；及外用配製劑諸如軟膏及栓^體配製劑諸如 可視需要含有習用之添加劑諸如佐劑、安"。：配製劑各 乳化劑、吸收促進劑或界面活性劑。 二、保湓劑、 生射用火、妯描，、 篇添加劑之實例包括 庄射用水、林傑（Ringer s)注射、葡萄糖、苈、 膠、食用油、可可脂、硬脂酸鎂及滑石。μ ^ 雖然本發明$合物（1)用為泌尿疾病之預防劑或治療劑 之劑量根據用藥路徑及患者之年齡或體重而定，—該化人物 用藥劑量於經口用藥時之日劑_量係為〇· i至1〇〇〇毫/克。=除 於人類用藥時本.發明化合物令n亦可用為哺乳類之獸類 醫藥。 實施例 下文將藉製備例、實施例及試驗更詳細地描述，但其僅 用以例示，本發明不受限於此等實施例。 製備例1 2-環己基-2-羥基苯基醋酸乙酯（化合物（4)) 自環戊基漠（66克）及鎮（9克）於無水乙_(24〇毫升）中之 溶液於溫和回流溫度下逐滴添加於笨基乙經酸乙酯（3 0克） 於無水乙醚（100毫升）中之溶液中。添加完全後，反應混 合物回流2小時。混合物添加於冰水（2 0 〇毫升）及1 0百分比 稀硫酸（ 2 0 0毫升）中。自反應混合物分離乙醚層，之後以 乙醚萃取物水層。結合之萃取物以水洗蘇，以無水硫酸納

CAPrc^ram Files\Patent\55556. ptd

442470 五、發明說明（16) 乾燥。於減壓下移除溶劑。還原真空蒸餾以得到主要化合 物（23. 5克，53, 3百分比）淡黃色油：沸點148至1 50 °C (6. 5 毫米汞柱）。 'H-NMRCCDClg) 5 : 1. 08 -2. 2 4 ( 1 1 H, m), Ι^δΟΗ,ΐ), 3. 73(^, brs), 4. I 7-4. 28 (2H, m) , 7. 24-7. 3 5(3H, m ), 7.63-7.66(2H,m) » 製備例2 2-環己基-2-羥苯基醋酸（化合物（5))之製備 2 -環己基-2-羥苯基醋酸乙酯（化合物（4)，8.0克）於甲 醇（150毫升）及1N氫氧化鈉水溶液（60毫升）中之溶解溶液 回流3小時，於減壓下移除甲廯。殘留溶液使用稀鹽酸酸 化，使用醋酸G酯萃取。萃取令；以水洗滌，以無水硫酸鈉 乾燥。於減壓下移除溶劑。殘留物自己烷-乙醚再結晶以 得到主要化合物（5 . 6 5克，8 0. 3百分比）之無色結晶。 1H-NMR( CD Cl3 )5:0.82-2.55(10,111), 5.82(2H,brs), 7.23-7.82 ( 5H，m)。 製備例3 2-乙氧基-3-甲基-2-苯基丁酸（化合物之製備 2 -羥基-3-甲基-2 -苯基丁酸（化合物，3〇〇克）於二 曱基亞砚（ 25 0毫升）中之溶液中逐滴添加85百分比之粉狀 氫氧化鉀（6 0克）歷經1小時。於冰冷卻下，添加乙基碘（5 5 毫升）’形成之混合物於室溫下攪拌3日。添加水（1 〇 〇毫 升）後，形成之混合物於80 °C下攪拌6小時。反應混合物以 1 N鹽酸酸化’之後以乙醚萃取。該乙醚層以無水硫酸鈉乾

C:\ProgramFiles\Patent\55556.ptd 第 21 頁 五、發明說明（17) 燥，於減壓下移除。於殘留物中添加己烷（200.毫升）。形 成之混合物放置隔夜後，過濾出所沉澱之結晶。濾液於減 壓下取出而得到主要化合物（27.0克，78. 7百分比）之油。 'H-NMRCCDC^) 5 ；〇. 63 -1. 4 0 C9H, m), 2.65(lH,q), 3, 37(2H, q), 7‘ 24-7. 82 (5H，m)。 製備例4 1-環丁基-1-苯基-2-丙炔-I -醇（化合物（10))之製備 乙炔鐘•乙二胺錯合物（8.46克）於二曱基甲醯胺（1〇〇毫 升）中之溶液中添加環丁基苯基甲酮（9.20克）於二曱基亞 砚（3 0毫升）中之溶液，之後於室溫下攪拌4小時。反應混 合物倒入冰水中，以乙醚萃取—。萃取物以水及飽和鹽水洗 滌，以無水硫鈉乾燥。於減.<學下移除溶劑。殘留物以矽 膠管柱層析（己烷：醋酸乙酯1 〇 : 1 )以得到主要化合物（ 5.80克’68. 8百分比）之黃色油。 ^-NMRCCDClg) 5 : 1 . 51-3. 1 7 (ΤΗ,ιη), 2.71(lH,s), 7. 23-7. 72 ( 5 H, m)。 製備例5 2 -環丁基-2 -羥基-2-苯基醋酸（化合物（5))之製備 於1-環丁基-1-苯基-2 -丙炔-1-醇（化合物（^乂^別克） 中添加水（2 0宅升）_。於授拌下，於〇。〇下逐滴添加過鑑酸 鉀（14.0克）水溶液（ 300毫升）於形成之混合物中，之後再 劇烈攪拌2小時。於室溫下將亞硫酸鈉添加於反應混合物 中。所得之沉澱物經塞里塑料過濾，濾液以乙醚萃取。有 機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下移除溶劑。殘留物再自

C:\Program Files\Patent\55556. ptd 第 22 頁 4424 7〇 五、發明說明（18) ' 醋酸乙酯-己烷再結晶得到主要化合物（2 . 3 6克，3 6 . 8百分 比）之無色稜晶。 ^NMRCCDC^) ^：1. 50-1. 91 (5H,m), 2. 06-2. 16(1H, m)5 • 3-28(lH,ni)t 7. 18-7. 33(3 H,m), 7.48-7.53(2H,m) ΰ 實施例1 ssUL 基4~六氫吡啶基乙氧基一3—甲基—2_苯基丁 - 本明化合物，化合物編號1 )之製備 於冰冷卻下，添加草醒氯(15毫升）於2—乙氧基一3_甲基 形ά本夕二曰丁^^ ΐ合物（7)，14克）於無水苯（100毫升）中。於 添加1毫升二〜甲基甲醯胺，之後於室溫下 搜拌4小時。於減塵下熬哈讲旦替站^ · 添加4-胺基除卓蕴鼠。於殘留物中逐滴 中之冰^ ^ 士丨、 氫吡啶基（34. 3克）於苯（1 50毫升） 物中^ Ά N :之混合物於室溫下攪拌隔夜。於反應混合 职？ r添加1 N虱氧化鈿火、'交、右lV % 1 取。有旙；以踐u鈉K液调鹼，之後以醋酸乙酯萃 除，、容Ϊ i留I： 滌，以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下移 物(，化人。Λ /藉謂管柱層析純化，以得到本發明化合 數Λ Λ 23.0克，92.5百分比）之無色油。化合 物數據列示於表1中。 貫施例2 ，據實施例1之方式，製備本發明化合物（化合物 至 15，17 至23，26 及34)。 實施例3

4424 70 五、發明說明（19) " ~ 六氫吡啶-1-氧化物（本發明化合物，化合物編號16)之製 備 N-(卜〒基-4_六氫吡啶基）一2„乙氧基_3_曱基—2_苯基丁 醯胺（本發明化合物，化合物編號1)(4⑽毫克，丨 耳）於氯仿（20毫升）中之溶解溶液中添加7〇百分比間、 酸(—271毫克，1,1毫莫耳）α混合物於室溫下授掉3日二^ 應完全後，反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。 層以無水硫酸納乾燥。於減壓下移除溶劑。殘留物以2 管柱純化得到本發明化合物（化合物編號16，316毫 膠 77_0百分比）之無色固體。 實施例4 根據實施例3孓芩式，製備♦發明化合物（化合物編號 4 2)。 實施例5 ν-(ι-寺' 基-4-六氫吡啶基）_2— 丁氧基—3_甲基笨旯 醯胺（本發明化合物，化合物編號4)之製備 土丁 N-U - Ϊ基-4-六氫吡啶基卜2—羥基一3_甲基_2_苯基丁 胺（20. 0克）於二甲基甲醯胺（20 0毫升）中之溶液中添^加气· 化納（9 0克）。形成之混合物於室溫下攪拌1小 夕11 冰冷部下逐滴添加丁基碘（8. 3毫升）及碘化四正丁基錢（、 1 · 8克）於二甲基甲醯胺（3 〇毫升）中之溶液。兩小時後， 於冰冷卻下以1 5分鐘逐滴添加丁基碘（8 _ 3毫升）及碘化四 正丁基銨（1.8克）於二甲基甲醯胺（30毫升）中之溶液，之 後於室溫下攪拌隔夜。反應混合物倒入冰水（5 〇 〇毫升）

442470

五、發明說明（20) 中二混合物以醋酸乙酯（300毫升χ2 )萃取以分離有機層。 斤得之有機層以水洗蘇，並以無水硫酸納乾燥。於減壓 移除溶劑、。於殘留物中添加1 0 0毫升乙醚及1 0 0毫升已烷。 濾出：/儿澱之起始物質i，於減壓下移除溶劑。殘留 石夕膠管柱純化以得到本發明化合物（化合物編號4，6, 5 克’28·2百分比）之無色油。 實施例6 根據實施例5之方式，製備本發明化合物（化合 2一4、31、33、35至41、43至45、47至49及5〇)。、為破 貫施例7

# — 飞基—4_六氫吡啶基卜2 - 丁氧基_3_曱基笨Λ τ 二胺i本發明化合物，化合物編號4)(4. 5克，10. 6毫莫耳） J乙ΐΤ毫*升）中之溶液中添加氫氧化纪-碳（1. 2克）、，之 室他下氫化6小時。濾出催化劑，濾液於減壓下移除 1仵到本發明化合物（化合物編號2 7，定量產率）之無色 實施例8 N U'U-曱氧基ί基卜4 -六氫吡啶基丁氧基Ϋ ^基2-苯基丁醯胺（本發明化合物，化合物編號29)之製

442470 五、發明說明（21) 及水（25毫升）中。於形成之溶液中添加破酸钟（0.7克）及 4-曱氧基斗基氯（0. 8克），之後於室溫下攪拌2曰。於反應 混合物中添加水（4 0毫升）。形成之混合物以醋酸乙酯萃 取。萃取物以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下移除溶劑。殘留 物以矽膠管柱純化得到本發明化合物（化合物編號2 9， 0.60克，26. 4百分比）無色油。 實施例9 根據與實施例8相同之方式，製備本發明化合物（化合物 編號28、30、32 及46)。 前述實施例所得之化合物的化學結構、熔點及核磁共振〇 光譜數據皆列示於表1至7中 4424 7 〇 五、發明說明（22) - - —.T , - r-c — P 9 9 9 P 9 9 9 9 d ό 6 八 乂 re Γ~ΐ rF iO β c： CO — ) Q 6 6 — 二 二 o 二 ~ ZD = 二 CD = 二； 〆 7-： c: 3 c\： S1 \=^ — ^=: - ^ s § δ 晦孩 0.7(H). !)Γι(：ϋΙ. in). 1. MCill. l), Ι,ΖΙ -Z SHI^11. m). Z ίΧ)·；Ι. (Γ.(；!ΙΙ. m). ：i. Hi in), ：!.：«^[|,1[〇,：180 ：l. ίΧΚΟ. 811. iu).l(!V .|. Iditi, ；Jil. m). 1.(ill. (1). 1. ：!(；((!. Ήί, (|). 7. ；-：l 7.III. m). Id. Hll. In ). I Ufi (1). ；!ll. In ) U 7G-2. ^Π(ΙΓ)Ι!, in). ：i. 00(1(11. ；). 0：K2II. m). ：!. ϋΟ ：1. 4(1(211. in). ：i. KO ：1 n〇f〇. m. III). -102 <1.10(0.211. ill), /|. 2^(1. Gil. lO, -!. ：!1C0,4fl. il). 7. 7. Hr, niil.iu). It.OZCO.HII, In), II. 1Ϊ(().'2ΙΙ, 1») 0.8Z(3!L l), I.2H--2.12(1511. m), 2.87(111.1),2.90 ：I :)5(511. m). ：i. 86(0.811. In ), i 01(0.211. Sir). 23(1. Gil. d). Ί. ：ϊ；(ί). ·Ί!Ι. il). 7.2·! 7. (；r,( 1 ill. m). 1L 07 (O.HIU)i ), ll.2：!(().2il. In) 1. 1()01. l). l.27 Z0K(l：iil, in). 2.8(3(111. D.Zilf) ：i. ：i7Cill. m). ：i. H.r>(U. Hll. Sji ), 01 (0. 2H lirl L 2：UI. Gil. ά). Ί. ：'i[i(0. ·1ΙΙ, d). 7. Zi T. 70( 1 111. jii). 11. I：1 (O.HILhi), 11.27(0.211, hi) 1. X) 2.10(S3II, w), 2. 88UIL L). 2. !X1 -3. TiCtli, m), ：i. 0：K；ilL .s). ：i. ΚΓι(0.81 i, br). Ί. 0G(0.211. Iir), 2：i(l. 01. d). ,T)(0. -Ill d). 7. 7.4(ifiiil. m). 7. Gr> Ml. s).7.7!K0.211,(1).7. iiiKO.HIL d), 10.*(().Hll, In), II. Ι：Κ0.^!Ι, hr)' CO—o 3= S £=3¾ -——v 7-J "~s~-—JU — i~zx>^=--〇；— ro 33-= 25 — ^·- =-31- —roc-o gpg — α 7ίί· 0. III). 1. Γ>：Ϊ(2ΙΙ. ΐ|λ 1. ΚΙ 2.07UII, in). Z. ΓΛ 'L 72(111. in),i)：i 3.41 (Gil. m), ：i. 8!K0. 811. hr). 4 0(!((), ΪΙΙ, br), 4.24(1. Gil, d). Ί. ：ίΚ(ΐ.<ΙΙΙ, d). 7.2.1-7. (；G(I III. m). Π. 12(0.811, hr), 11.28(0.211 in) 0. 80(311 (1), α 00(3fl, ι〇. 1. Κϋ-2.10ΜΙ1. Ill), 2. III). 2. ί» ：].：]〇 〇]il. m). ：i. 0：K：ill, s). 187(0. Hll. br), Ί. OiKO.211. tn). 1ZHI. iill. <i).4. ：lr) (0.411. (1). 7. M -7.80(i 111. m), 11.12(0.81!. Iji). 11.2(i(0.211, hr) 0.71)(311 d). 0.87(311, ύ). ]. I2C1II, 1). 1.80 2.1ΊΜΙΙ. in), 2. G0^2.70(111. ω), 2. ar) 1 ：1:ϊ(ΊΙΙ. in). 3.20(211. <|). 1 K(i(0. 811. br). Ί. 0f>(0.211, In ). Ί 2：KI. fill, ι]),7.2Ί·7.71(!1ΙΙ.ιιιλ It. 12(0.811, In), Π.2Γ)(〇.2ll,!)r) k 鷗 琛 晾. 1 1

C:\Program Files\Patent\55556, ptd 第27頁 442470 五、發明說明（23) rc 二 - CT P p ρ P Ρ P Ρ P TZ < d" sat： tsi 1 Γ·3~ c^: π ό ZC r*r | C1 υ Γ*ΐ cr： cr <n Ο — ο J 〇 χ Q 〇 d 二 — - 二 二 二 二 $ -* 立— • 1- Si 涔一 ♦ — l 5- l· ^ 奚丄 l· Lfl s 昏 _ Λ—^ 0.701. 10(311, hi). O.Si(：]H. [), ]. 1. ：)2(ΊΪΙ. in), 1.-ΙΓ) ].(；!)((ill, m). I.fjl) 2. Γ.^ΙΙ, m), 2. 25(111. 1). Z. 0() ：3. in), ：i. K!J(0.Hli. In ), 1 211 In ). 4. ΪΚ1. (Ki. (1), <i. ；)(K0. iil. (1), T. 2Ί1 Γ)0(ί)ϋ. m), 7. (；Γ；ί；ϊ!Ι, d). 11.11 (1). Hll. hr), li. 30(0.^11.1)i) η.7!Κ；ΪΙΙ. ||), 0.89GII, il), 1. 11C1IL\), 1.Γ)8 Ί. 09(211. ώ.2.20 2, 30(^1!. ι,ιλ L*. (ϊ) iiTUil. ιιι). ：). (Γ)-：!. ΙΓ)(^ΙΙ. in), ：i. ΙΓ) ：i. ιιι), ：i. ；i() ；S. ·!Γι(2Ι[. ι.ι\ ：Ι. 7Γ> ：]. ί)ϋ(ΙΙΙ.υι). Ί. 4iU2ll, ^). Υ. 7. mil [ΙΙ.αΟ IH50C：JII.(l).0.HiK：ill,(!), ί. I^CIII. 1). I.(；：l 1. »Ί(ΊΙΙ. ai). 2. ΊΚ；ΙΙΙ. s). Ζ ΊΓ) 2. Γ)Γν(ϊΐ!. 1. 2. (；!Κ III, in). !f. ；!. Κ)ΰ!Ι. ιιι), ；!. 17- ；1.21 (211. ιιι). ：i. li!) :U.I(IIL in), G. K(m s).7.况 7.训「)丨丨.丨丨丨>(反丁缔酸e* ) 0.HfiCill, 0, 1.ΊΟ Z0)(!Ill,m),Z l：i ^!)(：ϋ[,ιιι).；ί.70 ΖΚΊαΊΙ,ια), ：i. 2：i(：ill, III), 3.Γ)2(2ΙΙ.s), ；i. ；l.«(Kill.in), (i. (il (211. s). 7. L;：i 7. ：!ij(l III. m) (反丁烯三酸鹽） 1.11 CHI. 1). 1. Ί8 -Ζ ΟΚϋΙΙ. ιιι), Ζ IS Z 20011. ιιι), 2.77-2. ΚίΚ2ΙΙ. m).：i. 12 ：!. 20(3fl, ιιύ. 3. ^(211. s). ；!.G：! .Ί. 7f)(III, iti).«. G1 (211. s).7.24 7. -UKHill.m). i. .Will. (1) (¾丁烯二酸鹽） 0. »1 0. ：i(KIII, 111). 0. G() 0. (MCili. m). 0. HTCJII. !), 1,4；i 1. πΓ7Π. ιιι). 02 2.7K2W. m), 2.7Γ) 2. ί!Γ)(2!Ι, in). ：ϊ. Ώ ：i. ：im, m). 1 Γΰ(2ΙΙ. s), ；!. Ώ ：1. 70 (11[, in).【ί (2MI. 's). 7.糾 7. d)(反丁场.-酸 κ ) ic 丨τ •wpCO . SSl KJ — = N ^邑O v * roco一 fas —^ ·—s (-〇<— H-WC?. 1丨印 c>o 隖& = 0.71-0.7G(III. id). 0. R'iCill, t). 0.8Ί 0.0-IGII. in). 1. Q9 Z 27(1211, in), ：}. 02 3. I(i(/||l, m), ：t. 20：!. Ί1 (^)11, m). ：i. HO ；L !X)(0. fill. m). 4. ΚΙ Ί lOCd. 2\\. m). Ί.ZK!.(ill. (0.4.；K!{〇.ΊΙΙ.il). 7.ΪΙί 7.BUlHi.in). 10. Tl(0.Hll. I.r). ΙΟ.ίΰ (0.211. In ) τ m 鷗 ΕΆ\ 鷗 云. 1 >2 C:\ProgramFiles\Patent\55556.ptd '第 28 頁 __11 442470 五、發明說明（24) rc i-C C^· 3 ^ CT I ^ P P P P P P P 9 d d d ό d Γ匕 ~t~: 0 r-j r? 1 ?-： . •?2 ) o d d o > o ?c 二 二 - = 二 = 三 § c%;— H _ l· ^ s. !_ 萁 IS s M n si ki ?ΪΙ X l· li β'群 0.78 1). H8WK, hi). I. IK Ι.：Μ)ΙΙ.ιιι)Γ l.dn Γ.Γ)7(2ΙΙm). 1.^ 2. («1 ΓΛ 70( IIL ϊιι). ΐΧΐ ；ϊ. ：HKG!l. in). ：1 mi Hil In), -1.0H(0.211. in ). ；], Z\ (Mill. .υ^[..Τ)([Νίί, 11),7.¾) Υ.ίίΓΚΙΙΙΙ. in). Π. ΐ)ϊ (ί). ΗΙί.Ιιι), 11. }rM?\\, \n) o. 7a o. mm. t. 221. zoom； n〇. 1. r^ti 1. ^(zn. mi. 1.7r> 2. uu^ii. Z (ir. ；ΐ. 7(ί(|ΙΙ. III). 2. ίΓ» ：l, ：m\\. ill), ：1 iiH(0.8il. hr). -1. ^11. Im }. i ：ί：Ι (Mill. d).4,mi 411, a). 7. 7. (i7(l III. mV 111. HTUl.HIL In). M. OiUO. 211. hi) . (l.ffiCIII, l), !.?.() 2. Ι7(Ι(ί[Ι.ιιι),^7Γι ：l. Ίϋ(7||. !H!. 1» ). 1. (!'i (11. m Iji ), .1. ΖΊ(1. (ill. (1). Ί. 2'] (0. ^Sli. (i). 7. 'M 7. li H [ Hi. in), 10. ίΧΚΐ,Ι. Kll, br), 11.05(0.2IUn) 0. 7f l. ffltr.ll, in). 1. it-l. 111). 1. ilKIII. Id ). 2. 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GO -2.72( III. bi), 1 8Γι-：ί. 0SC4II. in). Π. 22-3,40(211 in), a 8()(0.8il. hr), 08(0.ΪΙΙ. i>r). <1.2：)(1. GN. ii). (0.411. (1). 7.2Γ) -7. KIUII!. in). 10. !；!)(0. Hll. In ). 11.0K({). '.ilL hr) 'il-NMIH II UMSIl-d,). <S) 第30頁 C:\Prograin Files\Patent\55556. ptd 442470 五、發明說明（26) 55 if ^ 0> yy r 外芽 0’ & p/g p7i P 9 - 6 Λ < Ί Ϊ u ΪΛ Q € — > 〇 o > o .) o > Q > o > o — - 二 = o = S 娶妥 w· $ 脊甚 r—\ is·-: 5 _ s r 如一 皡转 * 1-i _ -J?s- —二 一 "k: Ξ rc ΞΓν L. 一 2" Ο.ΒίΚ3ΙΙ.()).0.ί!7(；1ΙΙ.(Ι).Ο.!)Γ)(：ϋΙ. (I). I.00CIII. d). I.；1'M.S10III.ι,Ο. Ι.ϋ2 l.mdll.in). ].ί!7 1.ίΧ1(2ΙΙ,ιιι),2. t.Vi'i!l Gil. ml. (il Z KiCill. m). ：). (18 ：1. ΙΊ(|ΙΙ.ιιι).120 ：ί. 27(111. in). ；M9{ai..s).：U!l ：i. ΗΙΚΊΙΙ, i：l). li. 77(111. (l). [>.ifi G. R7(2!l, m). 7. 2：l 7. ；i(if7ll. m) (t'l)C C:i) (¾¾..^) n i^rco 劈 、·· f .= 邑苎二 Γν2-,w* t Γ~ saSg^ to-^.25 —. v rCL-T" Ξ 3—二 .·Γ«：: 0 3^: — .L •^· 10 pep! Z^'-B J? ·—« ! r~- ΐ^· ^s- roc*; 一-=*一 P= us 二 • ί\3* , Cl 二 〇-—Γνί·^ k^g F^OO !>-. i—-二i==- 2-二二 γ^Αγ- —3 心二 r~i ro 一 -r^:~ 己L·竺 0. 75 [. 07QL in). 1. 10^3. m). ；i m2\\. s). ；17HC：ilL s). ：i. ^(111, Im ). a 70-7. 00(1011. in) (CI)C (^1)() 0. 70-1. ΙΠ(12ϋ, Jii)； 1. ί!Γν：ί. '!Γ)(ΡΙΙΙ, in), ：!.Γΰαΐ. s). ：i. 87(111. hr), Π.7ΓΗ1ΙΙ. Λ,7.2(MGOdOll.i")UK e:!)(游離） fl.TJOSI. (5).Ο.ί)Ή3ΙΙ. (1). Ι.ΡΛ-1.00(211. m). i. 72 1. Β'^211, m), 2. i：i-2.2l (ill. ιπλ Z^y'l r)3(lll. in), 2.80 Ϊ. iS(2ll. in).：t. IK-.l (1ί)(；ίΙ!. m). ；).^ΙΓι ：). Γΰ (211. in). ：Ϊ.55(ΪΙΙ. s), ；j. 70-；). 71(111, m), (i. Gl Cll, .s). 7. ?A 7. .1^(811. nt). 7. ΊΚ 切丨.<丨).8.08(1丨[.11)'(_反丁烯二酸鹽） i Cl·, C:\Program F i1es\Patent\55556. ptd 第31頁 4424 7 0 五、發明說明（27〕 1画_1«

Tr> T5： F3 - IS ^ S| P P p-s P 0’ — X 6 cT § § rc % i~; cr § § f-7^ "r^ (~t Q o J o 7=S = - 二 ,.= - ff卸 vt /~·\ % 3St -ΐΐ· r- e^· 芬 N_-' •r' 荽芪 Srr Up· 3r t- sv 'w·* /^N 4·； * 辟 % s_x '✓ 二卜'^ :.P: 〇 二: ·— * ~ —- 雖§ 5戔3 -'二 F I》 3^pc :~ 一..P 邑 印一 :、〇 Hg- S.P^ Ij, ^ '^ς •w· s- r? zzy -.-CJG^t- rcr%: 2C三 sP r^· =-^ fu: 二： 蓉5 / -—- — —J ΓΞ Ι.:ΐ) 4.1(K洲U).ar;fK別 s).:i.H:i(:IN. s)乂奶 ruii(mm)A 州（UXi (III. 111). 0.(«Κ 7. ^m\. iii)(CI)1： C：〇 (；ΐΐ,ή/ί) O.VO uraii.in). 1. 17 ：1.：!8(1^ in), 2/^(：iN.s).：IT^rai.s).：I.Rr>(llL hi), a 72(111, (1).7. 00 7.4：Ki)R m) (CI)C iJ；i } -ozc ΓΪ 1^： f兰 ν— <·~- Q y； c pz 2 0.78 1. ΙΟίϋΙΙ,ιπ), i. If)-3.iirjC]GILHi).：Uin(IILh(}1i^i(2ILs).li.iiH{lll. il)r7.20 7.C^i]〇ll. ^)(¾^) pw — ^Sb' Pro ：- ftgg CC r-..-^. .-~ _ — • ~ *Z-r ^±R3 δ 口善 γΞ—Τ0 rrzc'—· = .-- Sg3 (-¾ ·=!— ~ 5= CO w 'v* T — 1% -g 1 二 Οι 第32頁 C:\Program Files\Patent\55556.ptd 142470 五、發明說明（28) a 萍命 芽 0g c> d λ rc (ay:「ni (Ciy:厂 Πι J .O 6 - 油 (游離鹼） iib (漪邮鹼） 油 {丨>竹離ήΐί) 1 _1 悔荷 !..ΤΙ·Ι.ί)2(ΗΙΙ. ιιΟ.Ζ Ι!·'Λ 19(211. in),：!. (i：j 2. ΒίΚΓ.ΙΙ, nO.：!. I(i ：i. Zidll.m). ：1 2<) ：l ：ir,(lll. in). ：!. /IHGII. s). ：(. ΊΊ ：(. HYtlll. in), (i. 7：l( III. d). 7. I：i <1!. ⑽UiKCDUV (雜） 1. ΊΟ 1. ii8(l·!]!. «Ο, Ι·Ι Z I7(；ill, in). 2. GIZ ί^σ,ΙΙ. m). ：i. |<) ：l. ffidll. m), ：1 ：K) ；i. ：IG(IH. m). ：i. >l!i(2li. s). ：I,7H ：!. K'KOII, m). (；. 7f) (；. K>(2II. in). (；. IM 7. 02(2IU). 7.1:H. :U (丨丨!丨.uiKCIIC （游離） 0. ΚΓ)··2. Κ3(2ΚΙΙ. ιιιλ 2.7Γ,-2. ΚΗ^ΙΙ in}. 2. O-KIJI, m), ；Ι. ] 1 -：i. |Κ( III. πι). ：ΜΠ(211. s),3.78-3. 88(411. in), (i.70(111,(1).0. Η! 0.^)(211.110.7. Ιϋ ϊ.：1ϋ (711. m)(CI)C ¢3)(¾ 丨丨丨-NMR(鹽酸：鹽卜〖丨丨r5) >7 __跚 第33頁 C:\Program Files\Patent\55556.ptd 4424 70 五、發明說明（29) 試驗1 對抗由乙醒基膽驗所致之膀胱收縮的作用 試驗方法 使用5 00毫克/公斤胺基甲酸乙酯及5〇亳克/公斤氯醛 糖腹膜内麻醉下將重230至390克之SD雄鼠之背部固定。之 後’使用中線式腹部切開術曝露其膀胱。於膀胱頂部内插 入充填有生理食鹽水之聚乙婦管，測量膀脱内壓力。於股 靜脈中插入用以給用藥物之靜脈導管，經彼給闬丨〇微克/ 公斤之乙酿基膽鹼，以誘發膀胱收縮。該乙醯基膽鹼係於 1 0分鐘間隔時間下用藥。因乙醯基膽鹼所致之膀胱收縮變 穩定後’中線切開胃部，使甩注射針於十二指腸内給用試 驗化合物。1 2分鐘後，觀察該合物對抗膀胱收縮之作 用。 於給用己醯基膽鹼之前及之後，以膀胱内壓力差測定膀 耽收縮。此外，給用試驗化合物之前的膀胱收縮稱為用藥 前之值’基於給用試驗化合物便之收縮與用藥前之值的^ 較’計算試驗化合物之50百分比抑制劑量（[υ。結果列 不於表8。 試驗2 對抗由氯化氨曱醢膽驗所致之唾液.過多之作用 試驗方法 試驗化合物經口用藥於重1 0 0至1 5 〇克之各SD雄氣身上 三十分鐘後’腹膜内給用0. 1毫克/公斤氯化氨罕醯膽鹼

C:\ProgramFiles\Patent\55556.ptd 第 34 頁 142470 五、發明說明（30) 肢’於此條件下，以棉球拭除其唾液歷經1 0分鐘。測量所 知之唾液重量。將僅給予賦形劑之對照組的唾液量視為 100百分比，計算抑制50百分比唾液之劑量。結果列 於表8。 <試驗結果> . 表8 化合物編號 膀胱收縮抑 制作用 ID5D(毫克/ 公斤） 唾液抑制 作用 iD5Q(毫克/ 公斤） 唾液抑制 作用 膀胱收縮 抑制作用 選擇性 3 9. 4 33. 9 3.6 4. 0 4 · 9. 8 :-:5 6. 6 5. 8 6.2 12 10. 0 22. 5 2. 3 2.4 鹽酸歐布提寧 (oxybutynin hydrochloride) 3. 4 3. 5 1.0 1.1 鹽酸普派唯林 (propi veri ne hydrochloride) 9. 9 9. 2 0. 9 1.0 根據4¾述結果’已發現本發明化合物對於膀胱具有較標 準藥物鹽酸歐布提寧（oxybutynin hydrochloride)、費酸 普派唯林（propiverine hydrochloride)優越之選擇性， 而可用為預防或治療泌尿疾病之醫藥品，諸如於由神經性 頻尿、神經源性膀胱、夜間遺尿、不穩定之膀胱或慢性跨 胱炎所致疾病47之頻尿或尿失禁。

第35頁 C:\Program Files\Patent\55556.ptd

Claims (1)

1. 4424 70 案號 87118071 六、申請專利範圍 曰 1.—種下式（1)之芳基醋酸醯胺衍生物： j. 11 修正 年月日 補充 R2 (1) R1 ~|—C0NH 0-R3 其中R1表示苯基或吡啶基或可經1個取代基所取代之苯 基，該取代基係選自鹵素及甲氧基；R2表示1_6烷基、C3_6 環烷基或

   -ch2ch2n (V3烷基苯、羥基（Cw烷基）、或C2_6伸烷

   或可經一個取 基；R4表示氫原子、（^_4烧基 代基所取代之苄基，其中該取代基係選自甲氧基、胺基或 硝基。 O:\55\55556.ptc 2001.01.11.037 象， ii 442470