TW424083B - Mercaptoketones and mercaptoalcohols and a process for their prepartation - Google Patents
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424 083 -μ» A7 B7 if Λ
五、發明説明(O 發明領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明係有關於如式i之氫硫基酮類和非鏡像氫硫基 醇類衍生物,其可作為基質金屬蛋白酶抑制劑,本發明 亦有關於每種非鏡像異構物的立體選擇合成。想不到的 是,不管是在試管内或活體内,攜羥基碳呈S-組態之氫 硫基醇比呈R -組態之醇同糸物至少有強出4倍之效力。 發明背景 基質金屬蛋白酶(Μ Μ P)為含鋅之鈣相關的蛋白W家族 ,包括基質溶解酿(stromelysins)、膠.原酶 (collagenase)、和明膠_(gelatinase)。這些MMP酵素 可以降解結締組織之蛋白成分,而且被認為與組織重建 有闋,即傷口癒合和結締組緦重組。約有1 3種Μ Μ P被鑑定 。膠原Ϊ6可切斷纖維性膠原。細胞谘解酵素基質除了降 解膠原外,還可降解濰維連接蛋白素、層狀蛋白素、和 蛋白多糖。明膠SS則可降解變性膠原(明膠)和IV型態膠 原,其僳為基膜的主成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 骨關節炎及類風濕性關節炎兩者常伴隨有升高的膠原 _量及基質溶解_量,且已觀察到此等酶在滑膜及軟骨 中之份量傜與疾病的巌重性呈正比。明膠_被認為在腫 瘤轉移上扮演一艏重要的角色,因為它會降解基膜,故 腫瘤細胞透過基膜而轉移,經由第一腫瘤位置遷移,故 腫瘤可以從第一原始位置轉移。明隱_也與血管形成過 程有關,該過程也是固態腫瘤成長的重要原因。ΜΜΡ除了 與骨頭-和類風濕性關節炎以及腫瘤轉移相關,ΜΜΡ還 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 2 d 〇83 ^ 89. ΰ. 14 A7 _____B7_ 五、發明説明(1 ) 與角膜潰瘍、齦炎、多重硬化、和其他神經錯亂、和肺 氣腫(Beeley等人之 Curr.Opine. Ther. Patents 4(1),
7 -1 6 U 9 9 4 ))相關 D 與酶活性位置上之鋅結合之化合物會妨礙MM Ps之催化 活性。現己發現恃定肽基氣胯酸、肽烷基羧酸、肽基次 膦酸和隣酸,具有MMP抑制劑活性。此外,具有羰基且自 硫醇基上去除兩個原子之肽基硫醇類已顯示為強效的MMP 抑制劑。例如,掲示於 Journal of Medicinal Chemistry 36,4030-4039(1993)之下列化合物中,SSR異構物為人 類膠原酶之有效抑制劑(J.R. Morphy等人之Current Medicinal Chemistry 2, 74 3 - 7(52(1995))。 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mercii在ΡΠ申謓案WO940748 1中,掲示一種MMP基質溶 解酶之溫和抑制化合物,該化合物如下: 線 經濟部智慧財產局員4消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) Λ24 0B3 ^
0 A7 B7 五、發明説明(ί ) 在PCT申請案W095132S9中,掲示一種如下化合物: 在PCT申請案W09509833中,掲示一種氫硫基硫化物MMP 抑制化合物,該化合物如下: NHCH,
Donald等人在美國專利第4,595, 700號掲示一種ΜΜΡ抑制 化合物,如下:
式中P為H、甲基、或苯基。該化合物的P為2 -氧丙基 時ϋΡ為甲基時,效率高约20倍,而且P為甲基時tbP —5 一 本紙張尺度通用中Κ A幕丨f ; CNS ) MAIL·格(210X2W公釐) .^ 裝 訂 f ..^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局负工消費合作社印製 42d 083 ^ a? __B7 __ 五、發明説明(4 ) 為氫(參見EP0322.184 A2)時,效率高約20倍。在著名 的上述所有實施例中,硫醇部分,均從醯胺羰基上移出 兩個磺原子。 本發明掲示一種如式I之基質金®蛋白酶(MMP)之抑制 化合物,如下: o C(CH3>3 i 其中R1為直鏈或支鏈iCi-Cu烷基.且其視需要經鹵 素、羥基、Ci-C6烷氣基、胺基、羧基、(:3_-(:6烷氧 羰基、羧醛胺基、腈基、單或雙-(Cl· -cs)烷胺基、硫 代基、Ci-Ce烷硫代基、芳基、0 -芳基、-0CH2-芳基 所取代,其中芳基為視需要經Ci-C6烷基、Ci-Ce烷 氧基、羧基、鹵素、氣基、硝基、羧醯胺基、或羥基所 耽代;以及Ci -Ce烷磺醋氣基。R2為α-〇Η或冷-OH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且ReSH或!?2和1?6 —起為簾基。在上述定義中,芳 基為5至10値碳圍環或選自苯、呋喃、喀盼、眯唑、萘 、BS啉、吲呜、苯并哮盼、苯并眯唑、吡啶、嘧啶、和 苯并呋喃之單或雙環芳族的雜環。本發明也包括合成上 式I化合物過程中所需之化學中間物。 不管是在試管内或活體内,式I之非鏡像化合物均顯 示頴示具有抑制基質金屬蛋白酶,如膠原酶(colUsenase) -6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨0 X 297公釐) 14 083 .4 89. ^· 1 4 A7 __B7_ 五、發明説明(r ) 、基.質丨容解_ ( s t r· 〇 m e 1 y s i n s )、和明膠_ (gelatinase)的效力,因此期望該化合物可有效應用於 關節炎、角膜潰瘍、多重硬化、齦炎、肺氣腫、抑制固 體腫瘤的生長、和避免腫瘤鞞移的處理。而且需要有一 種該氫硫基醇類的立體選擇合成法,因為不管是在試管 内或活體内,非鏡像化合物之(S)-組態(式I , R 2為乃-0H)之抑制效力,比(R) -組態之對應的非鏡像異構物至 少強4倍。在此掲示之式I (R2為〇t-0H或召-OH)之兩 種非鏡像異構物的製法,偽經由内酯非鏡像異構物的中 間物來合成的。在此也掲示一種非鏡像和鏡像的純中間 物,及其製法。 發明詳細説明 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明掲示式I之每種非鏡像醇類和酮類的立體選擇 調製法,製法如方案I、 I I和I I I。方案I I和I I I列出的 是非鏡像呋喃中間物的兩種合成法。化合物下方之羅馬 數字表示方案I、 II和III的結構。有機合成之習知技趦 者可以知道除了如方案I所列(S)-(-)-4 -苄基-2 -噁唑 烷_(纟)外,還可包括其他經取代之噁唑烷_、麻黃素 、和對掌2 , 1 0 -轉腦磺内醯胺,亦即本發明不限制於方 案I所列(S)-(-)-4 -苄基-2-噁唑烷酮化合物,即可得 到同樣結果。除了在下列特定實施例所使用的羥基和氫 硫基保護基外,其他基圍亦可使用。硫醇保護基W,使 用兩種包括苯基、-CiO) -芳基(其中芳基如上述定義和 視需要可經過取代)、-CftnCi -Cu烷基、-CR3 R4 Rs -7 - 本纸張尺度適用中國國家標準< CNS ) I : tt ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 424 083 *4 , A7 _B7_ 五、發明説明(办) ,其中R3、 R4、 R5分別選自H、甲基、-OCi-Cu烷 基、-0-四氫哌喃、-S-苄基,以及視需要經甲氣基、羥 基、硝基或甲基所取代之苯基;二硫化物或任何其他適 合作為保護硫的基團。硫酵保護基Z為H、苯基.、 -CR 3 R 4 R 5 ,其中R a、r 4、R 5分別選自H、甲基、 -OCi -Cu烷基、-0 -四氫呋喃、-S -苄基、和視需要經 甲氣基、羥基、硝基或甲基所取代之烷基;二硫化物或 任何其他適合作為保護硫的基圍。羥基保護基Y,包括 三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲 矽烷基、異丙基二甲基甲砂烷基、三苯甲基二甲基甲矽 烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷 基、甲基二-第三丁基甲矽烷基、兰異丙基甲矽烷基、 三苯基甲矽烷基、苄基、視需要經甲氧基、硝基、鹵素 或氡基取代基之苄基;經取代之甲醚或乙醚,包括三苯 甲基、甲氣基甲基、甲氣基乙氧基甲基、四氫哌喃或烯 丙基、還有其他適當的氧和硫保護基亦可使用,請參考 「有機合成中的保護基」(T.W.Greene和P.GUuts, J 〇 h n W i I e y & S ο n s , N e w Y 〇 r k , H Y,1 9 9 1 ,第二販)。 另外,習知技蕤者可明顯知道有機合成技藝中,除了方 案I、 I I和I I I所列的方法外,還有其他從各種對掌輔肋 劑和氣硫基和羥基保護基的方法。習知技藝者應當了解 ,在此所提各種分子的官能性必露與提出之化學轉移相 配合。因此在合成步驟、保護基和去保護化條件上,常 需要有專業的判斷。 -8 - 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ----------「^------ΪΤ------ (請先閲讀背面之注愈事項再填寫本頁) 424 083 -ί Α7 Β7 五、發明説明(?) 本發明的化合物和中間物(R 1視需要經取代),可依 循所列方案I、II和III所列的方法進行製備,而且遵循 實施例所給步驟,由合適的經取代羧酸(如式R1 CH2 C00H) 或由其所構成之酸齒化物或酸酐開始進行合成。該酸為 商品或可經由標準文獻步顔[製得。很明顯地.以視取代 基之官能性來看,標準保護基化學是需要的。 如本發明式I,當R2為a -〇H(R-組態)或/S -0H(S-組態) 的製備,可各别根據方案1所列方法,其起始物為式1之 2(^-2-1¾1 -戊-4-烯酸的一般對掌酸。這些2-取代戊-4-烯酸的製備,葆根據文獻步驟,或依照方案I及實施例 1-6所示反應順序來製備。 起始酸(i)的合成方案中,列於製備方案I。利用(S-(-)-4-苄基-2-噁唑烷_A,與如式R1 CH2 C(0)-'®化物 或由其所構成之酸酐的烯酸鹵化物(其中R1為如上定義 之(^ -Cu烷基)的醛化反應,製得(4S)-4 -苄基- 3- (2R) -2-R1 -戊-4-烯基)噁唑烷- 2- _B«文獻上已知的變異 體N-醯基噁唑烷酮A,包括在上文HHP抑制劑合成中使用 的烷基- -〇-CH2芳基和烷基-芳基衍生物(Tonczuk, B. E.等人之 Bioorg & Hed. Chem. Lett, 5, 343,1995; 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C h a p s a η , Κ.Τ.,^ί Λ -έ. Bioorg & H e d . C h e a . Lett, 6 , 803, 1996)e接著利用烯丙基化試劑(如烯丙基鹵化物 或三氟磺酸鹽.較佳為烯丙基溴),將烷基化立體選擇之. «位置的醯鐽轉變成羰基,結果利用過氣化氫鋰鹽或其 他合適的鹼性水溶液,將所得之(4S)-4 -苄基- 3- ((2R) 木紙ffe尺廇β用中國圉家標孪{ CNS ) Λ4現格(210X297公楚) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2^ 083 A7 B7五、發明説明(才) -2-R1 -戊-4-烯基)噁唑烷-2-酮,製得2(以-2-1^ -戊 -4-烯酸(i)e 酸(i)與碘的反應,提供主要為式iib的二氫呋喃酮, 而酸i與之二甲基醛胺與碘的反應,提供的是主成分為 式iia的二氫呋喃酮β碘甲基二氫呋喃酮iia或iib的, 任何之一均可與HSW陰離子(其中較合適的W如上定義, 較佳為硫醇基乙酸的鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽)反應,而轉變 成經保護的硫醇(iiia或iiibh接著將S-乙醯基硫醇鉀 基二氫呋喃iiia或iiib(W為乙醯基)水解,而硫醇保護 基會變成可切斷的醇醚-SZ,即iva或ivb,其中Z如定 義為H、苯基、-CR3R4Rs,其中R3、ij4、p分別 選自H、甲基、-OCi-Cu烷基、-0-四氫峨喃、-S -苄基 、和視需要經甲氣基、羥基、硝基或甲基所取代之苯基 ;二硫化物或任何其他適合作為保護硫的基團。式iva 或ivb中,較佳的保護基Z為三苯基甲基,該基圍可在 三氟乙酸中經由硫醇基和三苯甲基氯很快地形成,而且 在後續的反應步驟中不會進行化學反應。 二氫呋喃酮iv a或ivb的水解,會各別産生S-保護的4-羥 基-5-氫硫基戊酸va或vl戊酸va或vb的羥基可經由醚 的形成而被Y保護,其中Y如定義為氫、三甲基甲矽烷 基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙 基二甲基甲矽烷基、三苯甲基二甲基甲矽烷基、第三丁 基二笨基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二- -1 0 - ^ 裝 訂 ^" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 本紙砵(Λ Λ * 11«;«家楫牟(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 42^033 ^ A7 ___B7___ 五、發明説明(9 ) 第三丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、三苯基甲矽烷 基、苄基、視需要經甲氧基、硝基、鹵素或氰基取代之 苄基、三苯甲基、甲氣基甲基、甲氣基乙氣基甲基、四 氩哌喃或烯丙基。較佳的保護基Y為第三丁基二甲基甲 5夕烷基。 利用標準醯胺偶合技術,可令經由0,s-保護的酸Via 或vib與2(S) -第三丁基甲基甘氨酸偶合,得到各別 已保護式I化合榜viia或viib。除去羥基保護基(Y), 可得式I之經S -保護的化合物viiia或viiib。從viiia 或v i i i b中除去硫保護基(Z ),可各別得到式I之化合物 ,其中R2/3-0H(S-組態或α-OHU-組態)。任何一値式 I化合物(其中R2為0H,Re為H,且Z為保護基時)可 被氣化,接著再除去保護基,而得到R 2和R e —起形成 羰基之式I化合物。 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 硫代基乙酸醋.iiia或iiib(W為乙醯基)也可經由方案 II 所列商品 U)-(-)-或(S)-( + )-二氫- 5-(羥甲基)-2-(3H) -呋喃酮而製得。因此(S)-( + )鏡像異構物可利用第三丁 基二甲基申矽烷基醚或任何合適之立體障礙大的保護基 (如三苯甲基)得到羥基保護,接箸將所得内酯去保護化, 再利用RiX將該陰離子烷基化(其中R1如前述定義,且 X為合適的離去基,如_化物或三氣磺酸鹽),得到内 _x 。内酯X也可經由合適之經取代的擬麻黃素醯胺之 烷基化1或經由非對掌性醯胺烯醇化物與鏡像醇環氧化 物之烷基化、接箸經由酸-導致的水解/平衡(M y e r s , -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 424083 ά Α7 Β7 五、發明説明(”) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A.G.等人之 J.Org. Chem.Jl,2428,1996)而製得。接著 將醇去保護化,得到2(10-211 -5(S)-5 -羥甲基二氫呋 喃 _ ί X i a ) ( L e w i s,C . N .等人之 J C S C h e m · C 〇 m m u η . 1 7 8 6 ,1997)。也可經由Mitsunobu-型態的反應(Volante, R.P.Tetrahedron Letters, 22, 3119, 1981),將該醇 轉變成内酯-硫代基乙酸iii a,或者將醇轉變成合適的 離子基(如_化物、三氟磺酸基、甲磺醯基或甲苯磺酸 基),再接著用硫代基乙酸或其他合適的保護硫醇相當 物和鹼,將之置換。利用相同的方法,經由羥基-内酯 中間物xib(方案II),可將(R)-(-)-二氫-5-(羥甲基)-2 -(31〇-呋喃酮轉變成硫代基乙酸-内酯^4。 iiia和Hib的非鏡像異構内酯兩者,均可從戊酸i合 成製得,如方案I I I所列。利用S h a r p ] e s s方法提供的二 醇 xiifSharpless, K.B.等人之 Chem. Rev. 9_£, 2483 , 1 9 94 ).經由酸催化内酯化,可將非對稱之二羥基化酸 ,製得内酯-醇xi a或xib。接著經由上述相同的方法, 卽如方案II中之將iU轉變成iiia方法,將内酯轉變成 對應的硫代乙酸-内酯i i U或i i i b。 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標车(CNS )八4*»_螓::i·· ;N7公釐) A7 B7 五、發明説明(") 方案T .氣硫基_和醇的製備方法
(EtO)2POCN Me〇NH HSW/鹸 V1 :^〇- Ο dme-h2o
N(CH3)2 〜r1 Λ sw I ^ ~—裝 訂 f·-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局—工消費合作社印製 f順式:反式=1:6 ) HSW/鹼 】)硫醇去保護化 2)硫醇保護化 ])硫醇去保護化 丨^〇"\) 2)硫醇保護化
>va iiib
SW ma
SZ 1 1 H, R1
SZ 〇 '〇 ivb Ί3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉Λ4規格(210X297公嫠) 4 24 083 ^ A7 B7
五、發明説明(α ) 方案T 繼鏞 SZ ivaNaOH
SZ lybNaOH
OH R1 ZS、人人/OH
0 va OH R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 用Y基來 保譜羥基
YO R1 ZS、人 A .OH
O 用Y基來 保議羥基 YO R1
、1T via vib mm 阔合化
O H2N^ilN,CH3 λ H tBu 醯胺 偶合化 η2ν^Λν,οη3 TD H tBu 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 YO R1
OH R1 丨 O -CH3 0 Ibu h
ZS
vma
R1 ., O
YO τ ZS
Ν^ΛνΧΗ3 o ieuHviib j 〇·去保護基 OH R1 H OZS. A A -Ν^Λν,οη3 O tBu Hviiib
-14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(21 〇X 297公釐) A7 42d〇S3 ^ 五、發明説明(4 ) 方案i.繼缠
HS OH R1 0 0 旧u I,2-(R)-4(R)-異構物 OH R1 u 〇 O Tbu 1 ,-ch3
I •去保護基
s-去保護基
0 iBu ix Η 背 δ 之 注 意 事續一I 再' 填 ί衰裝 頁 'Ά 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印策
HS S-去保護基 O IBu 15. 丨-CH3 Η 丨丨if d 4 W中阐《家標準(CNS ) Λ4規格(210 X 297公| j 五、發明説明(a ) A7 B7 方案U.内酷Mia和Hib的其他製備方法
1) 0·加上保護基 2) LDA Μ
OH
3) R^X H Rl
0-去保護基 Ο ΟΥ Αλπ, Λ
OH xia y ==保護基 ΗΆ
sw
do-加上保護基 2) LDA ma
OH 3) R'-X 4) LDA 5) tBuBr
OH H Rl
〇 〇 mb sw xib —. ^ — 裝 訂 .,·Μ,^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -16· 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨(),Ν ί 424083 五、發明説明( A7 B7 方案III.内酯iiia和i〖ib的其他製備方法 〇 0
OH
H
SW ma Ο H+
xib
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下列 是用夾 的化學 化學文 實施例 (S ) - 3 -將0 ‘ 草醯氣 二氣甲 徹夜攪 稀釋, (100% 實施例用來說明上述的製法,但是實施例目的僅 説明,而不是用來限制實施例。在此步驟中所用 品和試劑,可以是商品,也可以是根據合成有機 獻上之慣有技藝所輕易製備得到的。 1 (1-氩壬基)-4-(笨甲基)-2 -噁唑烷麵 1毫升-二甲基甲醯胺和9.59毫升(0.11萬耳) ,加進0¾下15.80克(0.10冥耳)壬酸之150毫升 烷的溶液中。然後將反應混合在室溫下回溫,並 拌。接箸將反應混合物在真空中濃_,並用己烷 再過滹之。在真空中濃縮濾液後,得到1 7 . 6 7克 )之壬醇基氣,其無須進一步純化卽可使用。 -17- 本帙iftKl速用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) A7 424083 α ____^B7 五、發明説明(4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將97.0毫升(0.155其耳)1.6M正丁基鋰,加進冷至-下之25.2克(0.142莫耳)(5)-卜)-4-苄基-2-噁唑烷_ Uldrich化學公司)之300毫升的THF溶液中。在-781:下 ,將反應混合物1拌1小時,並加入壬醯基氣(7.4克, 0.129臭耳)之溶於75毫升THF的溶液。所得混合物在- 781 下攪拌3小時,並用5%鹽酸溶液驟冷。用醚萃取所得 涯合物,再用水,飽和磺酸氫鈉、鹽水沖洗混合所得的 有機物。接著用Ms SO 4乾燥所得有機物,並在真空中過 濾濃縮之。利用二氣化矽凝®層析所得殘餘物,再用乙 酸乙酯/己烷(1: 10)沖提,最後得到24.75克(78%)白 色固體之所需産物。 實施例2 (S)-3-(4 -甲基-1-氣戊基)-4-(苯甲基)-2-噁脞烷_ 重複上述步驟,只是將士酸替換成15.0克(0.129莫耳) 4 -甲基戊酸,則可得到23.69克(66%)之如榡題化合物。 實施例3 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (4S)-4 -苄基- 3- ((2R)-2 -庚基-戊-4-烯醯基)噁唑烷-2-酮 將17.3毫升(0.035莫耳)2.0M二異丙烯醯胺鋰鹽之己烷 /THF/苯溶液,加進冷至- 78t下之5.50克(0.017莫耳) 噁唑烷酮之40毫升THF的溶液中。在- 下,將反曝混 合物攪拌1小時後,接著在反應混合物中加入純的烯丙 烯溴(7 . 5毫升,0 · 0 8 7莫耳)。將反應回溫至0 υ (冰浴), 並再It拌3小時,接著用5%鹽酸溶液驟冷之。用醚萃取 所得混合物,再用水、和鹽水沖洗温合之有機物層,用 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 424083 ^ A7 _ B7_ 五、發明説明(^)
MgSO 4乾燥,並在真空中過濾濃縮之。利用二氧化矽凝 膠層析所得殘餘物,再用乙酸乙酯/己烷(1: 10)沖提, 最後得到5 . 0克(8 1 % )無色油狀之烯丙基産物之所需産物 。靜電噴霧質譜:358.2(M + H)+。 實施例4 (4S)-4 -苄基- 3- ((2R)-2 -異丁基-戊-4-烯醯基)噁唑烷-2- _ 重複實施例3的相同步驟,只是用異丁基取代的噁唑 烷_替代進行烯丙基化,則可得到8 5 %無色油狀的産物 ,CI質譜:316.3 (M + H)。 實施例5 (2R )-2-庚基-戊-4-烯酸 將10.8毫升(0.0S7奠耳)30%過氣化氫溶液,加進冷 至之8.69克(0.024莫耳)實施例3産物之425毫升 THF/ Ha 0(3: 1)的瑢液中.再跟著加入2.03克(0.049 莫耳)L i 0 Η - Η 2 0。在0 下,將所得溶液攪拌1 . 5小時後 ,接箸用15.4克亞硫酸鈉之100毫升H20溶液驟冷之。 接箸用鹽酸水溶液將反應混合物酸化至pH為3,並用 EtOAc萃取。再用水,和鹽水冲洗混合之有機物層,用 Mg S0 4乾燥,並在真空中過濾濃縮之。利用二氣化矽 凝膠餍析所得殘餘物,再用乙酸乙酯/己烷(1: 10)沖 提,最後得到4.33克(90%)無色油狀之所需産物。CI質 譜:199 (M + H) 0 實施例6 (R)-2-異丁基-戊-4-烯酸 "1 9 - 本紙張尺度4 *: * « Λ «ί r { CNS ) Λ4規格(2丨0X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 A7 42Λ0Β3 ·« B7 五、發明説明(·〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 重複實施例3的相同步驟,只是用異丁基取代的噁唑 烷酮替代進行烯丙基化,則可得到85%無色油狀的産物 ,CI質譜:316 · 3 (M + H)。 實施例7 U)-2-庚基-戊-4-烯酸二甲基醯胺 在01C下,4.21毫升(0.028莫耳)氰基磷酸二乙酯,加 進冷至之5.00克(0.025莫耳)實施例5産物和2.27克(0.028 莫耳)氣氣二甲基醛胺之DMF的瑢液中,再跟箸加入7.38 毫升(0.053莫耳)三乙胺。在0¾下,將反應混合物揹伴 1小時後,接著在室溫下亦1拌3小時。用750毫升乙 酸乙酯/己烷(2:1)稀釋所得黃白色懸浮液,接替再用 5 %鹽酸水溶液、水、碩酸氫鈉飽和溶液.、鹽水來沖洗該 溶液。用硫酸纟I乾燥有機層,並在真空中過濾濃縮之。 利用二氣化矽凝膠層析所得殘餘物,再用乙酸乙酯/己 烷(1 : 4)冲提,.最後得到5 . 6 8克(1 0 0彤)無色油狀之標 題化合物。CI質譜:226.3(M + H)。 實施例8 (R)-2-異丁基-戊-4-烯酸二甲基醯胺 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 將宵施例6産物置入,重複實施例7.的相同步驟,得 到Ν,Ν -二甲基醯胺之對應的無色油狀産物,且産率為 8 8 %。C I 質譜:1 8 4 . 2 ( Μ + Η )。 實施例9 (3R,5S)-3 -庚基-5-碘甲基-二氫呋喃-2-_ 將7·ί>9克(0.030莫耳)碘,在室溫下加進5.68克(0.025 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Α4規格(210X29?公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 24 08 3 - l4 A7 ___ ___B7____ 五、發明説明(4 ) 莫耳)實施例7産物之90毫升DME/H2 0(1: 1)的混合物 中。在室溫下,將所得溶液攪拌6〇小時後,接箸用越稀 釋之,再接著用N £12 S2O3飽和水溶液、碳酸氫納飽和 水溶液及鹽水沖洗。用硫酸鎂乾燥有機層,並在真空中 過濾濃縮之。利用二氣化矽凝_層析所得殘餘物,再用 乙酸乙酯/己烷(1 : 1 0 )沖提,最後得到5 . 11克(6 3 % ) 白色固體之標題産物及0.788克(10%)之無色油狀的确_ 順式内酯白色固體。CI質譜:325.3(M + H)。 實施例10 (3R,5S)-5-碘甲基-3-異丁基-二氳呋喃-2_职1 利用4. 14克(0.023莫耳〉實施例8之産物,重複實施 例9的相同步驟,會得到4.539克(71%)無色油狀的檫 題化合物,以及0.691克(11%)對應的破-順式内酷。 CI質譜:283.2(M + H)。 實施例1 1 (3R,5R) - 3-庚基-5-碘甲基-二氫呋喃-2-限 將?.22克(0.072莫耳)KHCOs,加進冷至,0七之7·14克 (0.036莫耳)實施例5産物之750毫升THF/H2 0(2: 1) 的溶液中,跟箸再加入11.97克(0.072其耳UI,18.3克 (0.072莫耳)碘。將反應回溫至室溫,並攪拌18小時後 。用醚稀釋所得混合物,再接箸用亞硫酸鈉、水和鹽水 沖洗有機靥,再用硫酸鎂乾燥有機層,並在真空中過據 濃编之。利闬二氣化矽凝瞟層析所得殘餘物,再用乙酸 乙酯/己烷(1 : 10)沖提.最後得到8.30克U1% )之標 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) 路:公《 > {请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 24 083 4 4 A7 _B7_ 五、發明説明(^ ) 題産物及3.63克(29%)對應的碘-反式内酯白色固體。 C I質譜:32 5 . 3 (M + H)。 實施例1 2 (3R,5R)-5-碘甲基-3-異丁基-二氫呋喃-2-_ 利用6.29克(0.04莫耳)實施例4之産物,重複實施例 11的相同碘内酯化步驟,會得到7 . 2 1克(6 3% )標題化合 物,以及3.77克(33%)對應的白色油狀碘-順式内酯。 CI質譜:2δ3.2 (M + H)。 實施例1 3 硫乙酸 S-((2R,4R)-4 -庚基-5 -氣基-四氳呋喃-2-基 甲基)酯 捋1.19克(0.022莫耳)甲醇鈉鹽,加進6.49克(0.020 其耳)實施例11産物之50毫升乾燥甲醇的溶液中,再跟 箸加入5,73毫升(0.080其耳)硫乙酸。加熱迴流所 得混合物4.5小時後,再冷至室溫下,接著用5%鹽酸溶 液酸化之。用醚萃取所得溶液,再用水和鹽水沖洗混合 的有機物層。用硫酸鎂乾燥有機層,並在真空中週濾濃 縮之。利用二氣化矽凝®層析所得殘餘物,再用乙酸乙 酯/己烷(1 : 1 0 )沖提,最後得到5 . 0 8克(9 3 % )無色油狀 之産物。C I質譜:273 . 3 (K + H)。 實施例1 4 硫乙酸 S-((2R,4R)-4 -庚基-5 -氣基-四氫呋喃-2-基 甲基)酯 利用奮胞例9之産物,重複實施例1 3的相同步驟,以 -22- 本紙張尺度通用中國國家標隼(CNS > Λ4現格(210X297公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝' 訂 .__··_,'一 ' Jr·*·4· ·-···**.,' ·· ··.··.··,. ·«<* · 424083 * ’ 一。.i_4 Α7 __Β7_ 五、發明説明(Μ ) 便得到相對應的無色油狀之硫乙酸酯,產率82%。 CI質譜:27 3 . 3(M + H)。 實施例1 5 硫乙酸 S-(( 4S, 2 R )-4-異丁 1-5-氣基-四氫咲喃-2-基 甲基)酯 利用實施例12之産物,重複實施例13的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之硫乙酸酯,產率7 5 %。 CI質譜:231 .3 (M + H)。 實施例1 6 硫乙酸 S-(( 2S,4R)-4 -異丁基-5-氣基-四氫呋喃-2- 基甲基)酯 利用實施例1 0之産物,重複實施例1 3的相同步驟,以 便得到相對_的無色油狀之硫乙酸酯,產率7 5 %。 C I質譜:231 . 3 (M + H)。 實施例17 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (3R,5R)-3-庚基-5-三苯甲基硫基甲基-二氫呋喃-2-酮 將2.69克(0.071莫耳)硼氫化鈉固體,在15分鐘内,逐 份地加進冷至0¾之實施例13的100毫升甲酵的溶液中。 將反應茌真空中濃縮,用10%鹽酸溶液酸化,並用二氯 甲烷萃取。用水和鹽水冲洗混合有機層,並在真空中過 濾濃縮之〇將所得粗製硫醇溶解於5 0毫升三氟乙酸中, 並加入5. 9S克(0.023莫耳)三苯甲基醇。在室溫下攪拌 1小時後,在真空中濃縮反應混合物,並利用二氣化5夕 凝嘐層析所得殘餘物,再用乙酸乙酯/己烷(1 : 5 0 )沖 -23 - 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ297公釐) 42d 0B3 4 89. 6. 14 A7 _B7_ 五、發明説明(…) 提ί:最後得到5 , 2 6克(6 1% )無色油狀的所需産物物。 CI質譜:473.5(Μ+Η)。 實施例1 8 (3R,5S)-3-庚基-5-三苯甲基硫基甲基-二氫呋喃-2 -酮 利用實施例14之産物,重複實施例17的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之S -三苯甲基衍生物,産率6 5 % 。C I質譜:473.5 (M + H)。 實施例19 (3R,5R)-3 -異丁基-5-三苯甲基硫基甲基-二氫呋喃-2-國 利用實施例1 5之産物,重複實施例1 7的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之S-三苯甲基衍生物,産率64% 。(:I質譜:431. 4(M + H)。 實施例20 (3R.5S)-3-異丁基-5-三苯甲基硫碁甲基-二氫呋喃-2-酮 利用實施例W之産物,重複實施例】?的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之S -三苯甲基衍生物,産率6 1 % 。(:I質譜:431 , 5 (M+H)。 實施例2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2R)-2-((2in-2_-羥基-3-三苯甲基硫基丙基)壬酸 將16.7毫升之1.0H氮氧化鈉溶液,在室溫下加進實施 例17之3. 72克(7.83毫莫耳)産物之100毫升甲醇/ THF (1 : 1 )的溶液中,在室溫下,將反應攪拌1小時,並用 1 0 0毫升水稀釋,再小心地使用5 %鹽酸溶液將之酸化至 P Η為6。所得潖合物,用E t 0 A c萃取,並用水和鹽水沖洗 -24- 本ί Λ »: 標羋(CNS ) Λ4規格(2iOX297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 424083 ^89. 6. 14 A7 B7五、發明説明(u ) 混合的有機層。再用硫酸_乾燥有機靥,並在真空中過 濾濃縮之。所得3.72克(100%)粗製羥基-酸的殘餘物, 無先經過純化,即可直接留於下一個步驟中使用(實施 例25)。靜電噴_質譜:5S9.1(M-H广。 '實施例22 (2R)-2-((2S)-2-羥基-3-三苯甲基硫基丙基)士酸 利用實施例1 8之産物,重複實施例2 1的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之羥基-酸衍生物,産率95¾ 。靜電噴霧質譜:4 8 9.4 (M-H)~ 實施例23 (2R,4R) -4 -羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基丨戈酸 利用實施例1 9之産物,重複實施例2 1的相同歩驟,以 便得到相對應的無色油狀之羥基-酸衍生物,産率99% 。靜電噴霧質譜;4 4 7 . 3 (Μ - Η )-。 實施例2 4 (2R,4s)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸 利用實施例20之産物,重複實施例21的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之羥基-酸衍生物,産率99% 。靜電噴霧質譜;447.3(M-H)_ 。-實施例25 (2R)-2-〔(2R)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基)-3-三 苯甲基硫基丙基〕壬酸 將2 . 6 8克(0 . 0 3 9莫耳)眯唑,加進實施例2 1之3,7 2克 (7.88毫莫耳)産物之溶於10毫升DMF的溶液中,再跟著 -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 裝. 訂- 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨0 X 297公釐> 4 24 083 ^ 8S* 14 A7 _B7_ 五、發明説明(β ) 加入2.85克(0.019莫耳)第三丁基二甲基甲矽烷基氣。 在室溫下,將反應混合物攪拌2小時,並倒進200毫升 的水。所得溶液用醚稀釋,並用水和鹽水沖洗混合有機 靥,再用硫酸鎂乾燥有機層,並在真空中過濾濃縮之。 將殘餘物溶解於10毫升甲醇/ THF(1: 1),並加人50毫 升之氫氣化鈉溶液。在室溫下攪拌0.75小時後,用5% 鹽酸溶液將庋應混合物酸化至pH為5,再用醚萃取之。 用水和鹽水沖洗混合有機物層。再用硫酸鎂乾燥後在 真空中過濾濃縮之。利用二氧化矽凝膠層析所得殘餘物 ,再用乙酸乙酯/己烷(1: 10)沖提,最後得到4.76克 (100% )無色油狀之所需産物。靜電噴霧質譜:603. 5 (H-H)— 〇 實施例2 6 (2R)-2- [ (23)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氣基卜3 -三 苯甲基硫基丙基〕壬酸 利用實施例22之産物,重複實施例25的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之TBDMS醚-酸衍生物,産率83% 。靜電噴霧質譜:603.5(M-H)_ 。 經濟部中央標準局員工消费合作杜印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例27 (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基)-2 -異丁基- 5-三苯甲基硫基戊酸 利用實施例24之産物,重複實施例25的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之TBDMS醚-酸衍生物.産率91% 。靜電咱孩質譜:5 6 1 . 4 ( Μ - Η )—。 -26 - 本紙張尺度適用中國國家禕?ί <、、 I 210.< 297公釐) 14424 083 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明(<) 實施例28 (2R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基)_2-異丁基- 5-三苯甲基硫基戊酸 利用實施例23之産物,重複實施例25的相同步驟,以 便得到相對應的無色油狀之TBDMS_ -酸衍生物,産率95% 。靜霉噶蓀質辑:5 6 1.4 ( Μ - IO —。 實施例29 (2R)-2-〔(2R)_2-(第三丁基-二甲基矽烷基氣基三 苯甲基硫基丙基〕-壬酸(US)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲 醯基丙基)醣胺 將1.42克(9.85毫升)第三丁基甘氨酸-N-甲基酵胺, 加進實施例25之4.76克(7.88毫其耳)産物之溶於150毫 升二氣甲烷的溶液中,再跟箸加人1.86毫升(0.013毫莫 耳)三乙胺、1 . 6 7毫升(0 0 11毫莫耳 > 二乙基氰基礎酸酯 。在室溫下,將反應混合物檷拌12小時,並在真空濃縮 之。所得殘餘物用醚稀釋•並用5%鹽酸溶液、水和鹽 水沖洗混合有機物麻。再用硫酸«乾燥後在真空中過濂 濃縮之,得到5.13克(89%)油狀所霈産物,該産物純度 足以嚓用至下一傾步驟。FAB質譜:753.4(M + Ha)。 實施例30 M2S)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氣基)-3-三 苯甲基硫基丙基〕·壬酸(US)-2,2-二甲基卜甲基胺基甲 醸基丙基)醣胺 利闬實施例26之6.80克(11.26毫莫耳)産物,重複實 -27 - 本紙張尺度逍用中國B家標牟(CNS ) A4規格(210X297公釐) (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) )裝_
-V i ^ i ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 424083 4 A7 __B7_ 五、發明説明(4) 施例2 9的相同步驟,得到7 . 7 1克(9 4 % )無色油狀之所需 産物。FAB質譜:753.4 (M + Na)。 實施例3 1 (2R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基)-2-異丁基- 5- 三苯甲基硫基戊酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙 基)醯胺 利用實施例28之5.81克(10.33毫莫耳)産物,重複實施例 29的相同步驟,得到4.62克(65¾)無色油狀之所需産物。1 Η NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.44 (m, 5H), 7.26 (m, 10H), 6.16 (m. 1H), 5.96 (d, J=9H7, IH), 4.19 (d, J=9Hz, IH), 3.58 (m, 1H), 2.76 (d, J=4.7Hz, 3H), 2.29 (dd, J=6.2,12Hz, 1H), 2.13.(dd, J=4.5,12Hz, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7-1.1 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.82 (dd, J=6,10Hz), -0.039 (s, 3H), *0.078 (s, 3H). 實施例32 (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-2-異丁基- 5- 三苯甲基硫基戊酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙 基)醯胺 利用實施例27之7.20克(12.8毫莫耳)産物,重複實施例 29的相同步驟,得到5.53克(63¾)無色油狀之所需産物。 靜雷噴箱質譜:7U.4(M + Na)+ 。 實施例33 (2R)-2-〔(2R)-2-羥基-3-三苯甲基硫基丙基〕-壬酸 ((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺 將17.6毫升(0,018毫莫耳)1.(^四丁基氟化銨之1'[^溶 液,加谁5. 13克(7.027¾莫耳)實施例29産物之溶於75 毫升T H F的溶液中。在室溫下,將反應混合物攪拌4小 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4ί見格(210Χ297公雩 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 424083 , A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印5i 五、發明説明 ( ) 1 1 時 後 » 再 用 醚 稀 釋 〇 用 水 和 鹽水 沖 洗所得溶液 ,再用硫 1 1 I 酸 m 乾 燥 後 在 真 空 中 過 濾 濃 縮之 〇 利用二氣化 矽凝膠層 1 1 析 所 得 殘 餘 物 * 再 用 乙 酸 乙 酯/ 己 烷(1 : 3〜1 :1)冲提 請 1 1 1 最 後 得 到 2 . 78克 (64% )無 色油 狀 之所需産物 。靜電噴 閲 讀 1 I Μ 質 譜 = 6 1 7 . 5 (M + H) + 〇 η 面 之 1 1 實 施 例 34 注 意 1 I 事 1 C2R ) -2 - 〔(2S)- 2- 羥 基 -2 -三苯甲基硫基丙基 〕-壬酸 項 再 (ί 1S )- 2 , 2- 二 甲 基 -1 -甲基胺基甲醯基丙基)醯 胺 1 本 i 裝 利 用 實 施 例 30之 7 . 63克 (0 .126 毫 莫耳)産物, 重複實 頁 1 I 施 例 33的 相 同 步 驟 » 得 到 4*22 ^ (66% )無色油 狀之所需 1 I 産 物 C 靜 電 噴 m 質 譜 : 617. 5 (H + Η) + 〇 1 1 實 施 例 35 1 訂 [ I (2R , 4R ) 羥 基 -2 -異丁基- 5-三 苯 甲基硫基戊 酸((is) -2 ,2 -二甲基- 1 - 甲 基 胺 基 甲 醯基 丙 基)醯胺 1 1 利 用 實 施 例 31之 4 . 58克 (0 .126 毫 莫耳)産物, 重複實 1 I 施 例 33的 相 同 步 驟 » 得 到 3 . 66克 (9 6 % )無色油 狀之所需 1 産 物 〇 靜 電 噴 m 質 譜 574 . 5 (H + Η) + 〇 1 實 施 例 36 f I (2R . 4S )- 4- 羥 基 -2 -異丁基- 5-三 苯 甲基硫基戊 酸((is) I 1 -2 ,2 -二申基- 卜 甲 基 胺 基 甲 醯基 丙 基)醯胺 1 1 利 用 葚 施 例 30 之 5 . 50 克 (0 .126 毫 莫耳)産物, 重複實 1 I 施 例 3 1 的 相 同 步 驟 得 到 3 . 克 (8 4 % )無色油 狀之所霈 1 1 I 産 物 〇 靜 電 唷 m 質 譜 5 7 5 . 3 (Μ + H) + 〇 1 1 筲 施 例 37 1 I -29- 1 1 1 1 /. dX·度適用中國囷家標率(CNS ) Λ4規格(210X297公笕) 4 2 4 0 8 3 4 A7 __B7_ 五、發明説明(W ) .(2 R ) - 2 - ( (2 R ) - 2,羥基-3 -氫硫基丙基)壬酸((1 S ) - 2 , 2 -二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺 將10毫升三氟乙酸,逐滴加人0.700克(1.136毫莫耳) 實施例33産物和0.363毫升(2.273毫莫耳)三乙基矽烷之 溶於10毫升二氛甲烷的溶液中。在室溫下,將反應混合 物揆拌0.5小時後,並在真空中過濾濃縮之。利用二氧 化矽凝膠層析所得殘餘物,再用乙酸乙酯/己烷(1: 3 〜1 : 1 )沖提,最後得到〇 . 26_3克(6 2% )無色油狀之所需 産物。靜電噴孩質譜:375.4(M + H)+ 。 實施例38 (2R)-2-((2S)-2-羥基-3-氫硫基丙基)士酸((1S)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醅基丙基)醯胺 利用實施例3 4之1,0克(1.62毫莫耳)産物,重複實施 例3 7的相同步驟,得到0 , 2 4克(4 0 % )無色油狀之所需 産物。靜電噴霧.質譜:375.4(M + H)4 。 實施例39 (2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基戊酸(US)-2,2-二 甲基-1-甲基胺基申醯基丙基)醯胺 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用實施例35之1.50克(2.61毫莫耳)産物,重複實施 例3 7的相同步驟,得到0 , 4 7克(5 4 % )無色油狀之所需産 物。靜雷噴羅質譜:3 3 3 . 3 ( M + Η ) + 。 筲施例40 (2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基戊酸((lS)-2,2-二 甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醛胺 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 4 08 3 々 Α7 _Β7_ 五、發明説明(巧) 利用宵施例36之1,50克(2.61毫莫耳)産物,重複實施 例37的相同步驟,得到0.14克(16%)無色油狀之所需産 物。靜雷唷菥質譜:333.3(M + H)+ a 實施例41 (2ϋ)-2-(2 -氣基-3-三苯甲基硫基丙基)-壬酸(US)-2 ,2 -二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醛胺 將0,505毫升(6, 246毫莫耳)毗啶,加進0.962克(1,562 毫莫耳)實施例3 3産物溶於3毫升D M S 0的溶液中,再跟箸 加入0.120毫升(1.562毫莫耳)三氣乙酸,和0.898克( 4.685毫莫耳)1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳化二亞胺氯 化氮。在室溫下,將反應混合物攪拌36小時後,再用200 毫升乙酸乙酯烯釋。用0.1N鹽酸溶液、水、飽和磺酸籃 納溶液和鹽水沖洗所得溶液。再用硫酸鎂乾燥,並在真> 空中過濾濃縮之。得到0.948克(99%)殘餘物,該殘餘 物無須純化即可留於下一値步驟中使用。靜電噴隳質譜 :615,5 (H + H)+ 〇 實施例42 (2R)-2-異丁基-4-氣基-5-三苯甲基硫基戊酸((lS)-2 ,2 -二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺 利用實施例35之1.25克(2.18毫莫耳)産物,重複實施 例4 1的相同步驟,得到1 . 2 5克(1 0 0 % )無色油狀之所需 庠物,、靜霄噶孩質譜:5 7 3 . 4 ( M + Η ) + 。 實旃例43 (2R)-2-(3-氣硫基-2-氧丙基)壬酸<US)-2,2-二甲基- - 3 卜 木紙恢尺度通州•丨,t ('NS ) Λ4規格(210 X 297公釐) (請先閱積背面之注意事項再填寫本頁) ‘裝- 訂 十 /:, 4 -- A7 __B7_ 五、發明説明(V ) 甲基胺基甲醯基丙基)醯胺 利用實施例41之1.985克(3.23毫莫耳)産物,重複實 施例37的相同步驟,得到0. 506克(42% )無色油狀之所 需産物《靜電噴霧質譜:373.4(M + H)+ 。 實施例44 (2R)-2-異丁基-5-氫硫基-4-氣基戊酸((lS)-2,2 -二甲 基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺 利用實施例42之2 .49克(4 .35毫莫耳)産物*重複實施 例3 7的相同步驟,得到0 . 4 6 2克(3 2 % )無色油狀之所需 産物。靜電噴霃質譜:331.3(M + H)+ 。 藥—理1 表〗總結四種非鏡像醇類和兩種本發明氫硫基酮類的 藥理數據,其中本發明之R為異丁基或己基。築理步驟 如表。出平意外的是,表中顯示不管是活體内和試管内 的結果,2(S)羥基非鏡像異構物均比2(R)羥基同糸物的 效力麂異,而且後者的效力不如酮類化合物。 ---------(. i-----.— .-IT------{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 4 24 08 3, ^ A7 B7 五、發明説明(^ 表1.試管内和活體内之基質金屬蛋白酶的抑制結果 實栴 例 R2 及RS R 1 膠原酶 ICso (nM)或 抑制率% 基質溶解_ ICso(nM)或 抑制率% 明膠酶 ICbo (ηΗ) 抑制率% 活體内之腰 原酶I抑制 率% 43 =0 己基 30.0 28 0.73/50mpk 44 =0 異丁基 38.0 58!C@luH 4.8/60mpk 38 2(S)0H 己基 30.0 96Si@0.1wl \ 22,2/50mpk 40 2(S)0H 異丁基 41.0 5U@lwΗ 19 84.8/50mpk 37 2(R)0H 己基 12%@\u)k 38«@1«Η 0.44/50mpk 39 2(R)0H 異丁基 228 6ί;@300ηΜ 106 20.4/50mpk (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 切斷硫基 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 mnk =毫克/公斤 試管内的基質溶解酶的抑_制效_果_ 該檢定偽藉由基質溶解酶之酵素 肽基質(Uc-Pr〇-Leu-Gly(2-氫硫基-4-甲基戊酿基)Leu-Gly-OEt),由 Bachem Bioscience所提供),釋放與 (5,5'-二硫代雙(2-硝基苯甲酸))(0了^>形成呈色反應 的基質産物。該硫代基肽基質傜將20mM儲料置於100% D M S 0中並冷凍儲存而製得,而D T N B儲料溶解於1 0 0 % D M S 0 中,^iWlOOmM儲料儲存在室溫中。基質和DTHB兩者, 在使用前.俗利用試樣緩衝液(50«M HEPES, pH7.0, 5 -33- 本紙張尺度通用中國國家標卒(CNS ) A4规格(-, <Λ Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(V) niM CaCU稀釋成IbiM。用檢定緩衝稀釋人類重組之基質 溶解酶(截斷的,Affyroax),稀釋成在反應中所用的終濃 度 12,5 πΜ 〇 酵素、DTNB、和可能含有或不含有抑制劑之基質(最 後濃度10wM),其總反應體積為200 WL, —起加人96井 平板中,然後在平板謖岀器上.用分光光譜監控5分鐘 内在405奈米(nut)之顔色的增加值。畫出0 D4〇5的增加圖 ,計算直線的斜率,即為反應速率。 反應速率的線性十分確定(Γ2 >0.85)。計算控制速莖 的平均值,並與登内特氏多次對比檢測法(Dunnett ’s multiple comparison test)之藥物處理速率的統計顯 著性做比較(Ρ<Θ.05)。利用多次藥物劑量産生劑量··反 應關僳,而且利用線性迴歸來估計95%CI的1C 值 (IPRED, HTB)(參見 Weingarten和 Feder,脊椎膠原酶之 分光光譜試樣,Anal. Biochem 147,437-440(1985))。 試管内的明膠酶的抑制效果 該檢定僳藉由明膠酶之酵素,切斷硫代基肽基質((Ac-P「o-Leu-Gly(2-氣硫基-4-甲基戊醇基 Heu-GIy-OEt), 由Bache® Bioscience所提供),釋放與(5, 二硫代雙 (2-硝基苯甲酸)(DTNB)形成呈色反應的基質産物。該 硫代基肽基質係將20*M儲料置於100% 中新鮮製得 ,而DTNB儲料溶解於18Θ% DMS0中竝以100raM儲料在室溫 下儲存於暗室中。基質和DTNB兩者,在使用前,僳利用 檢定緩衝液(50mM HEPES, pH7.0, 5bM CaCl2 ,0.2% -3 4 - {锖先閲讀背面之注意事項再填寫本荑) -裝. 本紙張尺度適用中國國家搮隼(cns〉M規格(210x297公釐) 4-24 083 - A7 __________B7_ 五、發明説明(5> )
Br丨j)稀釋成luM。用檢定緩衝稀釋人類嚙中性白細胞明 膠酶B,稀釋成最後濃度為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 檢定缓衝液,酵素,DTH&,和可能含有或不含有抑制 劑之基質(最後濃度500 uM),其總反應體積為200i^L, —起加入96并平板,然後在平板讀出器上,用分光光譜 監控5分鐘内在405奈米之顔色的增加。畫出〇D405 的增加圖,計算直線的斜率,邸為反應速率。 反應速率的線性十分確定(r2 >0.85)。計算控制速率 的平均值,並與登内特氏多次對比檢测法(Dunnetfs multiple conparison test)之藥物處理速率的统計顯 著性做比較(P<0.05)。利用多次藥物劑量産生劑量-反 應關偽,而且利用線性迴歸來估計95% C1的IC5〇值 (IPRED, HTB)(參見Weinsarten和Feder,脊椎膠原自每之 分光光譜試樣,Anal, Biochem 147,437-440(1985))。 試管内的膠原酿的抑制效果 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 該檢定偽藉由膠原酶,切斷肽基質((Dup-Pro-Cha-Gly -Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-HH2 ),由 Peptide國際公 司所提供),釋放螢光性的HMa基團.該螢光的定量偽由 螢光計所偵測。Dnp會使原始基質上的KMa螢光圃淬息。 此檢定係採用人類重組子成纖維細胞原_ (截斷的, mwl 8,828, WAR, Radnor)在 HCBC 檢定缓衝液(50ibM HEPES, PH7.0, Ca+ ,0.02%BrU, 0.5% 半胱氨酸)中進行
。將基質溶解於甲醇並以1 液分冷凍儲存起來。在緩衝 液中的膠原酶以25 w Μ液分儲存。對檢定來説,溶於HCBC -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) 424083 ^ A7 B7 五、發明説明(π) 緩衝液之基質的最後濃度為10uM,且膠原_的最後濃度 為5 w M。化合物傺溶解於甲醇、DMSO、或HCBC中。在HCBC 中,甲醇和DM SO被稀釋至<1%。當化合物被加進含有酵 素之96并平板中,則藉由加入基質即可歆動反應。 記錄反應10分鐘内,激發波長340奈米、放射波長444 奈米之螢光對時間的闋僳直線。計算直線斜率,並以此 表示反慝速率。 反應速率的線性十分確定(r2 >0*85)。計算控制速率 的平均值,並與登内特氐多次對比檢測法(D u n n e t广s Multiple comparison .test)之藥物處理速率的統計顯 箸性做比較U<0.05)。利用多次藥物劑量産生劑置_反 應關傺,而且利用線性迴歸來估計95% C I的ICw值 (IPRED, HTB)(参見 Bickett, D.M.等人之 A High
Throughput Fouorogenic Substrate F〇「 interstitial C1ooagenase (HMP-1) and Gelatinase (MMP-9), Anal. Biocheni 212» 58-64 (1 993) ) 〇 活髏内的MMP抑制效果 取含有基質金鼷蛋白_酵素(基質溶解隨,膠原M,或 明膠酶之0 . 5毫升緩衝液)之2公分透析試管(分子量切斷 為1 2 - 1 4,000,10毫米扁平寬)*於腹腔或皮下(於赞部) 植入麻醉狀態下之大鼠(Sprague-Dawley, 150-200克重 )或小鼠(CD-1, 25-50克重)。藥物偽透過口服(P0)、腹 腔UP)、皮下(SC)、或透過頸靜脈插管注入注射(丨^等 方法投藥。處方藥物的劑量體積為0.1至0‘25毫升/每隻 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 424083 ^ A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明 (^ ) 1 1 動 物 〇 收 集 透 析 試 管 内 的 内 容 物 t 並 分 析 酵 素 活 性 〇 1 | 計 算 每 次 分 析 試 管 内 的 aai 酵 素 反 應 速 率 〇 採 3 至 少 三 隻 1 I 不 同 動 物 之 試 管 内 的 結 果 i 來 計 算 平 均 值 土 偏 差 〇 利 用 請 1 方 差 分 析 來 決 定 佐 藥 -處理之動物和藥物- 處 理 之 動 物 間 先 閲 ί 1 讀 I I 的 統 計 顯 著 性 (P < 0 ‘05) 〇 背 面 1 | 之 1 醫 藥 組 成 物 注 意 1 | 本 發 明 的 化 合 物 4 可 以 淨 配 方 9 也 可 以 配 合 醫 藥 載 體 事 項 1 X 投 藥 給 患 者 〇 藥 物 載 體 可 能 為 固 體 或 液 體 〇 f 本 裝 1 可 應 用 的 固 髏 載 髏 可 包 括 —- 種 或 多 種 基 質 i 其 可 作 為 頁 1 芳 香 劑 潤 滑 劑 溶 解 劑 懸 浮 劑 镇 料 滑 動 劑 壓 1 1 I 制 肋 劑 黏 著 劑 或 錠 -分解劑或P囊物質c 在粉末中, 1 1 載 體 可 為 精 細 分 割 的 固 髏 i 以 便 與 精 細 分 割 的 活 性 成 分 1 訂 1 I 相 混 合 〇 在 製 錠 中 1 活 性 成 分 與 適 當 比 例 之 具 有 壓 縮 性 的 載 體 混 合 » 以 便 壓 縮 成 所 需 形 狀 和 尺 寸 〇 粉 末 和 製 錄 1 1 較 佳 含 有 高 至 99% 的 活 性 成 分 適 當 的 固 pjm 膜 載 體 例 如 1 1 包 括 磷 酸 鈣 硬 脂 酸 m Λ 滑 石 糖 乳 糖 糊 精 % 澱 粉 ί 明 膠 娥 維 素 甲 基 纖 維 素 羧 甲 基 繼 維 素 納 聚 乙 Ί 烯 m 咯 烷 低 熔 點 石 蠟 和 離 子 交 換 樹 脂 〇 1 1 液 體 載 am 髏 可 以 用 來 製 備 溶 液 懸 浮 液 乳 液 糖 漿 和 1 | 酏 劑 〇 本 發 明 的 活 性 成 分 可 以 溶 解 或 懸 浮 於 藥 物 可 接 受 1 1 的 液 體 載 體 中 i 如 水 有 機 溶 劑 兩 者 混 合 物 、 或 藥 物 1 ί 可 接 受 的 油 或 脂 〇 液 體 載 體 可 包 含 其 他 適 當 的 藥 物 添 加 1 I 劑 t 如 溶 解 劑 乳 化 劑 緩 衝 劑 防 腐 劑 % 甜 味 劑 芳 1 I -37- 1 i 1 1 1 本紙張尺度適用中國囤家標準(CNS > A4規格(2丨0 X 297公釐)
Jt A7 B7 五、發明説明(w m Ori i 或例 劑的 定體 安載 劑液 整之 調道 度胃 黏腸 、經 料非 色和 、服 劑口 稠之 增當 、適 劑 。 浮劑 懸整 、調 劑覺 香嗅 述 上 括 水 的醇 劑、油 W ) ο 力夜 Ϊ 添2 、 溶物 鈉生 ft ί 包 2¾ 特φ@ (f羧元 水為二 括佳如 包較, .,醇 子物元 生 衍 素 維 織 如 多和 和油 醇子 元椰 一 的 括分 包餾 f k 如 為 可 也 體 戟 體 液 的 道 罱 腸 經 ut— 3肉 )0和 油酯 生乙 花酸 酯 狀 如 酯 丙 異 酸 蔻 豆 菌 殺 以 可 體 戟 HE 體 液 的 過 0 殺 如 例 用 使 可 均 物 。成 物紐 成方 組處 的體 方液 處之 道液 胄浮 腸懸 經或 非液 成溶 形阑 式殺 形 靜 以 可 0 也式 液形 溶的 菌物 殺成 〇 組 射體 注固 下或 皮體 或液 、為 射可 注方 腔處 M RR J.V- cos、π 射 ο 注射 肉注 阢脈 顧 、 照性 由重 要嚴 主的 -礙 量障 劑能 的機 每 西 白 白 患· 蛋病 屬括 金包 質異 基差 之量 患用 病 〇 制定 抑決 來生 用耧 的 合劑 化加 於增 小才 以 -先許 理允 處境 常環 通到 0 直 定 〇 而行 態進 型量 應劑 反小 和較 、之 齡量 年劑 、佳 寸最 尺物 主 別 各 對 生 醫 於 賴 傜 。 量定 剤而 確驗 準經 的的 用則 施原 。量 果用 效準 佳標 最 和 到目 直科 量治 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 〇 分 囊細 謬精 或的 錠分 製成 如性 ,活 態之 型量 量當 劑適 位有 單含 為為 物物 成成 JA mb 物 - 藥中 的態 桂型 較該 在 裝 包的 末體 粉液 如有 , 含 物或 成 、 組管 裝射 包注 為的 可好 量镇 劑先 位預 BE- 骂 r ; 管 最藥 劑針 位 、 菫瓶 II小 錠 製 的 成 製 身 本 或 囊 膠 成 形 可 如 例 最 劑 位 單 態 型 當 適 的 物 成 Μ 之 裝 包 何 任 為 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS . ϋπ公犮)
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Claims (1)
- 士a頁 -T-正充J 3-:年 -,sr 8 8 8 8 ABCD L-^ii口 公 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 第86 1 08 6 2 8號「氫硫基酮類及氫硫基醇類及其製備方法」 專利業 (88年7月修正) A申請專利範圍: 1. 一種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物:N nhgh^ C(CH3)3 其中R1為直鍵或分支之C3 - CB烷基; 且 R2 為 cc-OH或 /Ϊ-ΟΗ旦 Rs 為 Η。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物,其係為(2IU-2-((2S) -2-羥基-3-氬硫丙基)壬酸((lS)-2,2-二甲基-卜甲基 胺基甲醯基丙基)醯胺。 3, 如申請專利範圍第1項之化合物,其係為(2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基)戊酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺。 4, 如申請專利範圍第]項之化合物,其偽為(2R)-2-((2K)-2-羥基-3-氫硫丙基)壬酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,其偽為(2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-氳硫基)戊酸((lS)-2,2-二甲基-卜 甲基胺基甲醯基丙基)醯胺。 -1 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 線 424083 ABCD 々、申請專利範圍 6 . —種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物: WS R1經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中R1為直鏈或分支之C3 - C8烷基; 且W係選自-C (0 ) C ! - C 3烷基,或-C R 3 R 4 R 5其中 R3 、R4及Rs為苯基;及 且Re為α -H或召-H。 7, 如申請專利範圍第6項之化合物,其中W為乙醯基, 該化合物僳1自下列: 硫代乙酸S-((2S,4R)-4-異丁基-5-氧基-四氫呋喃-2-基甲基)酯, 硫代乙酸S - ( (2S , 4R) - 4-庚基-5-氧基-四氫呋喃-2-基 甲基)酯, 硫代乙酸3-((21?,41〇-4-異丁基-5-氣基-四氫呋喃-2-基甲基)酯,和 硫代乙酸S-((2ii,4R)-4 -庚基-5 -氧基-四氫呋喃-2 -基 甲基)酯。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物,其中W為三苯甲基 ,該化合物僳選自下列: (3R,5R)-3-庚基-5-三苯甲基硫甲基-二氫呋喃-2-酮, (3R,5S)-3-異丁基-5-三苯甲基硫甲基-二氫呋喃-2-酮, -2 - ---------裝-- 請先閲讀背面之注意事項一{.寫本頁) 灯 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210 X 297公嫠) Λα 24083 · A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (3R,5S)-3-庚基-5-三苯甲基硫甲基-二氫呋喃-2-酮 和 (3R,5R)-3-異丁基-5-三苯甲基硫甲基-二氫蚨喃-2- _ 〇 種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物: YO R6 ZS^ A .OH經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Y為Η、三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽 烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲砂烷基、三 苯甲基二甲基甲砂烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、 甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二·第三丁基甲矽烷基、 三異丙基甲矽烷基、三苯基甲砂烷基、或苄基; Ζ為-CR3 R4 R5 ,其中R3 、及ρ為苯基; R1為直鏈或分支C3 - Cs烷基;且 R6為ct-H或召-H。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物,其中Y為H,且Z為 三苯甲基,該化合物係選自下列: (2R)-2-((2R)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基)壬酸, (2R)-2-((2S)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基)壬酸, (2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸,和 (2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸。 11. 如申請專利範圍第9項之化合物,其中Y為第三丁基 -3- 請先鬩讀背面之注意事項再c, S本頁 -裝· 本紙張足度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 424083 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 二甲基甲矽烷基,且Z為三苯甲基,該化合物偽選自 下列: (2R)-2-〔(21ϊ)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-3-三苯甲基硫丙基〕壬酸, (2R)-2-〔(2 S )-2-(第三丁基二甲基矽烷基氣基)-3-三苯甲基硫丙基〕壬醆, (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-2 -異丁基 -5 -三苯甲基硫基戊酸,和 (2R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-2 -異丁基 -5-三苯甲基硫基戊酸。 12.—種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物: R6 OYR' 〇 NHCH, 〇 c(ch3)3 請 先 閲 讀 背 之 注 意 If-I裝 頁 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Y為Η、三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽 烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、三 苯甲基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、 甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二-第三丁基甲矽烷基、 三異丙基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、或苄基; Ζ為-CR3 P R5其中R3 、Ρ及R5為苯基; R1為直鏈或分支之C3 - C8烷基,且 且 R e 為 a - Η 或 /3 - Η。 -4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4現格(210Χ297公嫠) 線 3 8 ο Δ 2 4 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1 3 ,如申請專利範圍第1 2項之化合物,其中Y為第三丁基 二甲基甲砂烷基,且Z為三苯甲基,該化合物傜選自 下列: (2R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)-2-異丁基 -5-三苯甲基硫基-戊酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基 甲醯基丙基)-醯胺, (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基)-2-異丁基 -5-三笨甲基硫基-戊酸((lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基 甲醯基丙基)-醯胺, (2R)-2-〔(2R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氣基)-3-三苯甲基硫丙基]-壬酸((lS)-2,2 -二甲基甲基羰 基丙基)-醯胺,和 (2R)-2- [ (2S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氣基)-3-三苯甲基硫丙基〕-壬酸((IS )-2,2-二甲基-卜甲基羰 基丙基)-醛胺。 14.如申請專利範圍第12項之化合物,其中Y為Η,且乙為 三苯甲基,該化合物傷選自下列: (2R)-2-〔(2R)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基〕壬酸 ((lS)-2,2-二甲基甲基胺基甲醯基丙基)-醯胺, (2R)-2-〔(2S)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基〕壬酸 ((1 S ) - 2,2 -二甲基-:1 -甲基胺基甲醯基丙基)-醯胺, (2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸 ((1S) - 2, 2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基)-醯胺,和 ^ 5 ~ 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項炎内本頁) 气 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)ϋ 4 Ο 8 3 域 α8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2R,4S)-4 -羥基-2-異丁基-5 -三苯甲基硫基戊酸( (lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基)_醯胺。 15.—種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物: 丫 nhch3 〇 c(ch3)3 其中Z為-CR3 R4 R5 ,其中R3 、R4及R5為苯基; 且R1為直鏈或分支之(;3 - C8烷基。 16.如申請專利範圍第15項之化合物,其中Z為三苯甲基 ,該化合物傺選自下列: (2R)-2-(2 -氣基-3-三苯甲基硫丙基)壬酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲Μ基丙基)-醯胺,和 (2R)-2-異丁基-4-氧基-5-三苯甲基硫基戊酸((1S) -2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基)-酲胺。 17 . —種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物的製法 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項t,.. .½本頁) -β 經濟部中央標準局員工消費合作社印«- R6 R2 R1 0 NHCH, CD C(CH3)3 其中R1為直鏈或分支之C 且Rs為H,該製法包含: (1)將(3 R , 5 S ) - 5 -碘甲基-3 -6 - R2 為(S) -0H 氫呋喃-2-_與HSW 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 424 083ilia A8 B8 C8 DS 7、申請專利範圍 之陰離子,(其中w爲-nOXi -C3烷基或-CR3 R+ R5 且R3 、R4及R5為苯基)進行反應以形成丨iia内酯 sw 其中W及R 1定義如上; (2)在還原條件下將步驟(1)所得的内酯iiia之硫基去保 護,然後進行酸水解或鹼水解,以得i va的化合物 ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再t、本頁)k 訂 其中R1定義如上且Z為Η; (3) 對步驟(2)所得之自由硫醇,進行保護得到iva的化 合物,其中Z為-CR3 R4 R5 ,且R3 、R4 、R5為 苯基; (4) 將步驟(3)所得的呋喃酮用酸或鹼性水溶液水解,以 得va的化合物, 0 va -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規狢(210 X 297公釐) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 083 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其偽為硫醇經保護的(2 R) - 24 1 - (4 R) - 4-羥基-5-氫 硫基戊酸,其中Z及R1定義如上, (5)將步驟(4)所得va化合物之羥基用保護基Y保護之, 得v ί a的化合物,via 其中Z及R1定義如上,且Y僳1自三甲基甲矽烷基、 第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙 基二甲基甲矽烷基、三苯甲基二甲基甲矽烷基、第 三丁基二苯基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、 甲基二-第三丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、 三笨基甲矽烷基、或苄基; (6)從步驟(5)所得via羧酸,利用(2S)-第三丁基甘氨 酸N -曱基醯胺和肽偶合劑進行醯胺化,得到v i i a化 合物 ---------裝I (請先閲讀背面之注意事項^ί舄本頁 -0 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製 〇 Tbu.h VUil 其中ϊ , Ri和乙定義如上, (7)從步驟(6)所得viia化合物的羥基上,除去Y保護 -8 - 本紙張尺度適用中國國家樣準< CMS ) A4规格(210 X 297公釐) 424083 i A8 Bg C8 D8 申請專利範圍 基,得到νΠ ia之醇化合物, vtua 其中R1及Z定義如上, (8)將步驟(?)所得viiia化合物之硫醇保護基除去, 得到如上式(I )之化合物。 18.如申請專利範圍第17項之如下式之非鏡像和鏡像異構 之純化合物的製法, R6 R2 R1 〇 NHCH, 0 C(CH3>3 其中R1為直鏈或分支之C3 -C8烷基;R2為(S)-OH, 且Rs為Η,該製法包含: (1)將(31?,55)-5-碘甲基-3-)?1-二氫呋喃-2-酮與硫醇 乙酸之鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽進行民應,以獲得内酯 1 i i I I I I 訂 I 1 i I i 線 (請先閱讀背面之注意事項^v,>s本頁) 、 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 a f SW iiia -9 本紙張尺皮適用中固國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)B8 C8 D8六、申請專利範圍 其中R1定義如上且W為乙醯基, (2)將步驟(1)所得的内酯丨丨丨a之硫基去保護,其中在甲 醇或乙醇中利用硼氫化鈉處理以除去醯基,得到 i v a的化合物,SZ iva 其中R1定義如上且Z為Η, (3)對步驟(2)所得之自由硫醇進行保護得到iva的化合 物,其中Z為三苯基甲基, (4 )將步驟(3)所得的呋喃酮用酸或鹸性水溶液水解,較 佳利用氫氣化鈉水解,以得v a的化合物,0 va (請先閲讀背面之注意事項再一本頁 裝. -1T 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其為硫醇經保護的(2R) - 2-R1 - UR) - 4-羥基-5-氫硫 基戊酸,其中Z為三苯基甲基,且定義如上, (5)將步驟(4)所得va化合物之羥基利用第三丁基二甲基 甲矽烷基之保護基保護之,得到v丨a化合物, -10-本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) Μ現格(210X297公釐) AS B8 C8 D8 0B3 ^ 申請專利範圍via 其中Y為第三丁基二甲基甲矽烷基旦R1定義如上, (6)從步驟(5)所得via羧酸利用(2S)-第三丁基甘氨酸 N -甲基醯胺和肽偶合劑二乙基氰基磷酸酯和三乙胺 進行醯胺化,得到vi ia化合物, ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項^.,¾本頁),CH 訂 其中R1定義如上,Y為第三丁基二甲基甲矽烷基, 且Z為三苯基甲基, (7)利用氟化四丁基銨,將步驟(6)所得viia化合物的 羥基上,除去第三丁基二甲基甲矽烷基之Ϋ保護基 ,得到v i i U之醇化合物, 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 Tbu h Tbu h viiia , 其中R1定義如上且Z為三苯基甲基, (8)利用三氟乙酸和三乙基矽烷將步驟(7)所得 _ 1 1 ~ i i a化 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公嫠) ^2.δ0Β·3 ' tl α D8 六、申請專利範圍 合物之三苯基甲基硫醇保護基除去,得到如上式 (I )之化合物。 19. 一種如下式之化合物的製法, R2 R6R1 〇 NHCHn 〇 C(CH3)3 其中R1為直鏈或分支之C Ιϊe為Η ,該製法包含: cl) 烷基;R 2 為(R ) - 0 Η _a (1)將(3R,5R)-5-碘甲基- 311 -二氫呋喃-2-_ 與 HSW 之陰離子(其中W為-C(0)-C:L - c3烷基或-CR3 R4 Rs且R3 、R4及i?5為苯基)進行反應以形成1丨丨1>内 酯: iUR1 SW iiib ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項hC S本頁 ,-& 線‘ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1定義如上; (2)在還原條件下將步驟(1)所得的内酯Hi b之硫基去保 護,然後進行酸水解或鹼水解,以得i v b的化合物 ivb 12- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4规格(2丨0 X 297公釐) A8 424083 g D8 六、申請專利範圍 其中R1定義如上且Z為Η ; (3) 對步驟(2)所得之自由硫醇進行保護得到ivb的化合 物,其中Z為"CR3 R4 R5 ,且R3 、 R4 、 R5為苯 基; (4) 將步驟(3)所得的呋喃酮用酸或鹸性水溶液水解,以 得vb的化合物, OH R1 2SSsjx\^v^〇H 〇 vb 其僳為硫醇經保護的(210-2-1^ -(4R)-4-羥基-5-氫 硫基戊酸,其中Z及R1定義如上, (5) 將步驟(4)所得vb化合物之羥基用保護基Y保護之, 得v丨b的化合物, ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項A」舄本頁)線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基 基烷 甲砂 二 甲 基基 丁甲 三 二 第基 、 丙 基異 烷 、 矽基 甲烷 基矽 甲 甲 三基 自 乙 選三 偽 、 Y 基 中烷 其矽 基二基 丁基苯 三 甲三 第 、 、 、 基基 基烷烷 烷矽砂 矽甲甲 甲基基 基丙丙 甲異異 二 二三 基基、 甲甲基 苯 、烷 三基矽 、 烷 甲 矽 甲 基 笨二 基 丁 三 第 基 烷 矽 甲 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 2 4 08 3 ^ ABCD 六、申請專利範圍 或苄基;且R1定義如上; (6)從步驟(5)所得vib羧酸,利用(2S)-第三丁基甘氨 酸Η -甲基醯胺和肽偶合劑進行醛胺化,得到v i i b化 合物, 'CH 3 0 tBu viib 其中Y , ίϊ1和Z定義如上, (7)從步驟(6)所得v Mb化合物的羥基上,除去Y保護 基,得到viiib之醇化合物,N^CH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 其中R 1及Z定義如上, (8)將步驟(7)所得νΠ iMt合物之硫醇保護基除去, 得到如上式(It )之化合物。 20.如申請專利範圍第19項之如下式之非鏡像和鏡像異構 之純化合物的製法, £ - R6 R2 R1 〇 0 C(CH3)3 14- 裝 訂 务 (請先閱讀背面之注意事項I 4本頁) ( (ΙΓ) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4规格(210 X 297公釐) 經濟部中央梯準局Λ工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 其中R1為直鏈或分支之c3 -c3烷基;R2為(ϋ)-ΟΗ, 且R6為H,該製法包含: (1)將(3R,5R)-5-碘甲基-3-R1 -二氫呋喃-2-_與硫醇 乙酸之納鹽、鋰鹽或鉀鹽進行反應,以獲得内酯 ί Π b,sw iiib 其中R1定義如上且w為乙醯基, (2)將步驟(1.)所得的内酯Π ib之硫基去保護,其中在甲 醇或乙醇中利用硼氫化鈉處理以除去醯基,得到 i v b的化合物,台 Z ivb 其中R1定義如上且Z為Η, (3) 對步驟(2)所得之自由硫醇進行保護得到ivb的化合 物,其中Z為三苯基甲基, (4) 將步驟(3)所得的蚨喃酮用酸或鹼性水溶液水解,較 佳利用氫氧化銷水解,以得v b的化合物, -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝. 訂_ 線· 4 24 083 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ?H R1zs、^\A^〇h vb 其為硫醇經保護的(210-211 -(4R)-4-羥基-5-氫硫 基戊酸,其中Z為三苯基甲基,且R1定義如上, (5)將步驟(4)所得vb化合物之羥基利用第三丁基二甲基 甲矽烷基之保護基保護之,得到v i b化合物, 丫 P Ri2S、^\A^〇h 0 vib 其中Y為第三丁基二甲基甲矽烷基且定義如上, (6)從步驟(5)所得v〖b羧酸利用(2S)-第三丁基甘氛酸 N -甲基醯胺和肽偶合劑二乙基氡基磷酸酯和三乙胺 進行醯胺化,得到vi】'b化合物, 裝-- (請先閏讀背面之注意事項\4,与本頁) ΪΤ 線 經濟部尹央標隼局員工消費合作社印製,CH 3 其中R1定義如上,Y為第三丁基二甲基甲矽烷基, 且Z為三苯基甲基, (7)利用氟化四丁基銨,將步驟(6)所得v i i b化合物的 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2丨0X297公麓) A8 B8 C8 D8 424083 六、申請專利範圍 羥基上,除去笫三丁基二甲基甲矽烷基之Y保護基 ,得到Vi i ib之醇化合物,(8)利用三氟乙酸和三乙基矽烷將步驟(7),所得vi i lb化 合物之三苯基甲基硫醇保護基除去,得到如上式 (I )之化合物。 21.—種如下式之化合物的製法, ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再Λ'本頁) R2 R1, R' 〇 NHCH^ 0 C(CH3)2 訂 其中R1為直鏈或分支之c3 -c8烷基;且R3與R 同形成羰基,該製法包含: (1)將下式化合物氧化 共 經濟部中央揉率局員工消費合作社印製Γ» I本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格(210X297公釐) 六、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 其中R1 、R2和R*3如上述定義,Υ為氫,和Ζ為-CR3 R4 Rs ,且R3 、Ρ及R5為苯基,且 (2)將硫醇保護基除去,得到R2和—起形成羰基之 化合物〇 22 .如申請專利範圍第2 1項之如下式化合物的製法,a NtK^NHCH〗 0 C(CH3)3 . 其中R1為直鏈或分支之(:3 -U烷基;且R2及Re共 同形成羰基,該製法笆括: (1)將下式化合物氧化 ΠΜ R1NHCH3 C(CH3)3 ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再ί·>ν本頁) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 HO Η〇 C(CH3)3 其中R1 、Κ2和Re定義如上,Υ為氫,和Ζ為 三苯基甲基,其中利用二甲基亞楓/4啶/三氟乙 _ 1 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X:297公釐) 424 083 ABCD 六、申請專利範圍 酸/1-(3-二甲基胺基丙基卜3-乙基碩化二醯亞胺或 相當的活化二甲基亞珮來進行氣化,或者利用其他 氣化方法,如包括Dess-Martin試劑、二鉻酸毗啶 錄鹽、氮鉻酸吡啶錢鹽/乙酸鈉、過钌酸四丙基銨 鹽/ N Μ 0 ,和 (2)將三苯基甲基硫醇保護基除去,得到1ί 3和Rs —起 形成羰基,且Z為Η之化合物D 23 , —種如下式之中間物的製法, ZS 其中R1為直鍵或分支之-c8烷基;Z為-CR3 R4 R5且R3 、R4及R5為苯基,該製法包含: U)將下式化合物與碘進行反應, ---------紫-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) -1Τ 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝OH 得到主要為如下式之(3IU5R)二氫呋喃酮,本紙張尺度逍用中國國家梯隼(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 08 3 κ«ι H C8 D8 六、申請專利範圍 (2)將步驟(1)所得之3(10-341 -5(R)-碘甲基二氫 呋喃-2-酮,與硫試劑HSW及鹸反應,其中W為-C (0 ) - C i - C12烷基,以獲得Π i b之中間物,(3) 在還原條件下將步驟(2)所得的内酯丨iib之硫去保護 ,然後進行酸水解或鹼水解,以得ί vb的化合物 SZ ivb 其中R1定義如上且Z為H,旦 (4) 將步驟(3)所得之自由硫醇進行保護以得到ivb的化 合物,其中Z定義為-CR3 R4 RE且R3 、R4及P 為苯基C3 2 4 .如申請專利範圍第2 3項之中間物的製法, 經濟部t央標隼局員工消費合作社印製(請先鬩讀背面之注意事項I f本頁) ZS 其中I?1為直鏈或分支之c3 -ce烷基;Z為-CR3 R4 Rs且!?3 、Μ及ίϊ5為苯基,該製法包活: -20- 本紙張尺度逍用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 24 083 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (υ將下式化合物與碘進行反應,得到主要為如下式之(3R,5R)二氫呋喃酮,(2 )將步驟U )所得之3 (R ) - 3 - R 1 - 5 (R )-碘甲基二氫蚨B南 -2-酮,與硫醇乙酸和甲醇鈉鹽反應得到如式iiib之 中間物,其中W為乙酸酯基, ---------^—— (請先閲讀背面之注意事項&:舄本頁 -R1經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (3)將步驟(2)所得的內酯H ib之硫去保護t (其中W為 乙醯基),其中在甲醇或乙醇中利用硼氫化鈉反應, 得到i vb的化合物(Z= H),SZ jvb 和 (4)將步驟(3)所得之自由硫醇進行保護以得到ivb的化 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 2 4 3 d -J ABCD 、申請專利範圍 合物,其中Z為三苯基甲基 2 5 .—種如下式之中間物的製法,R1 ZS 其中R1為直鏈或分支之C3 -C8烷基;Z為·*CR3 R4 R5且R3 、R4及Rs為苯基,該製法包括: (1)將下式化合物與碘進行反應,N(CH3>2 得到主要為如下式之(3 R,5 S )二氫呋喃酮,R1 Ο ---------裝-- 請先聞讀背面之注意事項再一、本頁) ,1T 線 1 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (2)將步驟(1)所得之3(10-3-1¾1 -5(S) -碘甲基二氫 呋喃-2-酮,與硫試劑HSt?及鹼反應,其中為-〇-Ci -C12烷基或-CR3 R+ R3且R3 、R4及P為苯基 ,以獲得如式ί Ha之中間物, "22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2丨0Χ297公釐) 424083 ^ ^ C8 D8 六、申請專利範圍 W3 2 水 鹸 驟或 步解 將水 下酸 件行 條進 , 原後H) 還然 Η 柱 . Ζ SZ iva 酯 内 的 得 得 以 解 護 保 去物 硫合 之化 d I Ϊ 的 *1 3 «1 V (4)對步驟(3)所得之自由硫醇進行保護得到iva的化合 物,其中Z為-CR3 R4 Rs且尺3 、 及R5為苯基 〇 26,如申請專利範圍第25項之中間物的製法, ---------^------ΐτ------A (請先鬩讀背面之注意事項再本頁) I 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 1«zs7R1 其中R1為直鏈或分支之C3 -Ce烷基;Z為-CR3 R* RE且R3 、R4及R5為苯基,該製法包括: (1)將下式化合物與碘進行反應, -23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2I0X297公釐) 424 083 '4 A8 B8 C8 D8 κ、申請專利耽圍N(CH3)2 得到主要為如下式之(3 R , 5S )二氫呋喃酮(2)將步驟(1)所得之3(1^)-3-1¾1 -5(S)-碘甲基二氫蚨喃 -2 -酮,與硫醇乙酸和甲醇銷鹽反應得到如式丨i丨a之 中間物,其中W為乙酸酯基,0, 裝— (請先閱讀背面之注意事項再f 本頁) •1T WS (3)將步驟(2)所得的内酯iiia之硫去保護,(其中W為 乙醯基),其偽在甲醇或乙醇中利用硼氫化鈉反應, 得到i v a的化合物(Z = Η ), 線 經濟部令央標隼局員工消費合作社印mSZ iYa 且 (4)對步驟(3)所得之自由硫醇進行保護以得到丨va的化 合物,其中Z為三苯基甲基。 -24- 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4规格(2〗〇X:297公嫠) 申請曰期 案 號 86108628 類 別 C<T7C (以上各棚由本局填註)424083 發明 新型 名稱 中文 説明書(88年7月修正) 氬硫基酮類及氫硫基醇類及其製備方法 英文 姓 名 MERCAPTOKETONES AND MERCAPTOALCOHOLS AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION 傑勒米殷李維 _ Jeremy Ian Levin 國藉 美國 裝 發明 創作 人 住、居所 美國紐約10954南努易樹梢圓環190號 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 申請人 姓 名 (名稱) 美 國 氣胺 公司 A m e r ican Cy a 國 籍 美 國 住 、居所 (事務所) 美 國 紐澤 西州 代 表人 姓 名 依 岡 E.貝 格 Egon E. Berg '線 本紙張尺度適用中囤國家榡準(CNS ) 规格(2丨〇χ297公釐) 424 083 -μ» A7 B7 if Λ 五、發明説明(O 發明領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明係有關於如式i之氫硫基酮類和非鏡像氫硫基 醇類衍生物,其可作為基質金屬蛋白酶抑制劑,本發明 亦有關於每種非鏡像異構物的立體選擇合成。想不到的 是,不管是在試管内或活體内,攜羥基碳呈S-組態之氫 硫基醇比呈R -組態之醇同糸物至少有強出4倍之效力。 發明背景 基質金屬蛋白酶(Μ Μ P)為含鋅之鈣相關的蛋白W家族 ,包括基質溶解酿(stromelysins)、膠.原酶 (collagenase)、和明膠_(gelatinase)。這些MMP酵素 可以降解結締組織之蛋白成分,而且被認為與組織重建 有闋,即傷口癒合和結締組緦重組。約有1 3種Μ Μ P被鑑定 。膠原Ϊ6可切斷纖維性膠原。細胞谘解酵素基質除了降 解膠原外,還可降解濰維連接蛋白素、層狀蛋白素、和 蛋白多糖。明膠SS則可降解變性膠原(明膠)和IV型態膠 原,其僳為基膜的主成分。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 骨關節炎及類風濕性關節炎兩者常伴隨有升高的膠原 _量及基質溶解_量,且已觀察到此等酶在滑膜及軟骨 中之份量傜與疾病的巌重性呈正比。明膠_被認為在腫 瘤轉移上扮演一艏重要的角色,因為它會降解基膜,故 腫瘤細胞透過基膜而轉移,經由第一腫瘤位置遷移,故 腫瘤可以從第一原始位置轉移。明隱_也與血管形成過 程有關,該過程也是固態腫瘤成長的重要原因。ΜΜΡ除了 與骨頭-和類風濕性關節炎以及腫瘤轉移相關,ΜΜΡ還 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) Jt A7 B7 五、發明説明(w m Ori i 或例 劑的 定體 安載 劑液 整之 調道 度胃 黏腸 、經 料非 色和 、服 劑口 稠之 增當 、適 劑 。 浮劑 懸整 、調 劑覺 香嗅 述 上 括 水 的醇 劑、油 W ) ο 力夜 Ϊ 添2 、 溶物 鈉生 ft ί 包 2¾ 特φ@ (f羧元 水為二 括佳如 包較, .,醇 子物元 生 衍 素 維 織 如 多和 和油 醇子 元椰 一 的 括分 包餾 f k 如 為 可 也 體 戟 體 液 的 道 罱 腸 經 ut— 3肉 )0和 油酯 生乙 花酸 酯 狀 如 酯 丙 異 酸 蔻 豆 菌 殺 以 可 體 戟 HE 體 液 的 過 0 殺 如 例 用 使 可 均 物 。成 物紐 成方 組處 的體 方液 處之 道液 胄浮 腸懸 經或 非液 成溶 形阑 式殺 形 靜 以 可 0 也式 液形 溶的 菌物 殺成 〇 組 射體 注固 下或 皮體 或液 、為 射可 注方 腔處 M RR J.V- cos、π 射 ο 注射 肉注 阢脈 顧 、 照性 由重 要嚴 主的 -礙 量障 劑能 的機 每 西 白 白 患· 蛋病 屬括 金包 質異 基差 之量 患用 病 〇 制定 抑決 來生 用耧 的 合劑 化加 於增 小才 以 -先許 理允 處境 常環 通到 0 直 定 〇 而行 態進 型量 應劑 反小 和較 、之 齡量 年劑 、佳 寸最 尺物 主 別 各 對 生 醫 於 賴 傜 。 量定 剤而 確驗 準經 的的 用則 施原 。量 果用 效準 佳標 最 和 到目 直科 量治 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 〇 分 囊細 謬精 或的 錠分 製成 如性 ,活 態之 型量 量當 劑適 位有 單含 為為 物物 成成 JA mb 物 - 藥中 的態 桂型 較該 在 裝 包的 末體 粉液 如有 , 含 物或 成 、 組管 裝射 包注 為的 可好 量镇 劑先 位預 BE- 骂 r ; 管 最藥 劑針 位 、 菫瓶 II小 錠 製 的 成 製 身 本 或 囊 膠 成 形 可 如 例 最 劑 位 單 態 型 當 適 的 物 成 Μ 之 裝 包 何 任 為 或 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS . ϋπ公犮)士a頁 -T-正充J 3-:年 -,sr 8 8 8 8 ABCD L-^ii口 公 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋 第86 1 08 6 2 8號「氫硫基酮類及氫硫基醇類及其製備方法」 專利業 (88年7月修正) A申請專利範圍: 1. 一種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物:N nhgh^ C(CH3)3 其中R1為直鍵或分支之C3 - CB烷基; 且 R2 為 cc-OH或 /Ϊ-ΟΗ旦 Rs 為 Η。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物,其係為(2IU-2-((2S) -2-羥基-3-氬硫丙基)壬酸((lS)-2,2-二甲基-卜甲基 胺基甲醯基丙基)醯胺。 3, 如申請專利範圍第1項之化合物,其係為(2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基)戊酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺。 4, 如申請專利範圍第]項之化合物,其偽為(2R)-2-((2K)-2-羥基-3-氫硫丙基)壬酸((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基)醯胺。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物,其偽為(2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-氳硫基)戊酸((lS)-2,2-二甲基-卜 甲基胺基甲醯基丙基)醯胺。 -1 - 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂 線
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