TW424083B

TW424083B - Mercaptoketones and mercaptoalcohols and a process for their prepartation

Info

Publication number: TW424083B
Application number: TW086108628A
Authority: TW
Inventors: Jeremy Ian Levin
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1996-07-10
Filing date: 1997-06-20
Publication date: 2001-03-01
Also published as: DE69708770T2; EP0818443A3; ATE210113T1; SK88597A3; EP0818443A2; NO308597B1; CN1336367A; ZA976121B; KR980009233A; AU731155B2; HK1008215A1; BR9703800A; DK0818443T3; CA2208676A1; PT818443E; NZ328288A; JPH1067737A; HU9701127D0; EP0818443B1; HUP9701127A3

Description

424 083 -μ» A7 B7 if Λ

五、發明説明（O 發明領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明係有關於如式i之氫硫基酮類和非鏡像氫硫基醇類衍生物，其可作為基質金屬蛋白酶抑制劑，本發明亦有關於每種非鏡像異構物的立體選擇合成。想不到的是，不管是在試管内或活體内，攜羥基碳呈S-組態之氫硫基醇比呈R -組態之醇同糸物至少有強出4倍之效力。發明背景基質金屬蛋白酶（Μ Μ P)為含鋅之鈣相關的蛋白W家族，包括基質溶解酿（stromelysins)、膠.原酶 (collagenase)、和明膠_(gelatinase)。這些MMP酵素可以降解結締組織之蛋白成分，而且被認為與組織重建有闋，即傷口癒合和結締組緦重組。約有1 3種Μ Μ P被鑑定。膠原Ϊ6可切斷纖維性膠原。細胞谘解酵素基質除了降解膠原外，還可降解濰維連接蛋白素、層狀蛋白素、和蛋白多糖。明膠SS則可降解變性膠原（明膠）和IV型態膠原，其僳為基膜的主成分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製骨關節炎及類風濕性關節炎兩者常伴隨有升高的膠原 _量及基質溶解_量，且已觀察到此等酶在滑膜及軟骨中之份量傜與疾病的巌重性呈正比。明膠_被認為在腫瘤轉移上扮演一艏重要的角色，因為它會降解基膜，故腫瘤細胞透過基膜而轉移，經由第一腫瘤位置遷移，故腫瘤可以從第一原始位置轉移。明隱_也與血管形成過程有關，該過程也是固態腫瘤成長的重要原因。ΜΜΡ除了與骨頭-和類風濕性關節炎以及腫瘤轉移相關，ΜΜΡ還 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 2 d 〇83 ^ 89. ΰ. 14 A7 _____B7_ 五、發明説明（1 ) 與角膜潰瘍、齦炎、多重硬化、和其他神經錯亂、和肺氣腫（Beeley等人之 Curr.Opine. Ther. Patents 4(1)，

7 -1 6 U 9 9 4 ))相關 D 與酶活性位置上之鋅結合之化合物會妨礙MM Ps之催化活性。現己發現恃定肽基氣胯酸、肽烷基羧酸、肽基次膦酸和隣酸，具有MMP抑制劑活性。此外，具有羰基且自硫醇基上去除兩個原子之肽基硫醇類已顯示為強效的MMP 抑制劑。例如，掲示於 Journal of Medicinal Chemistry 36，4030-4039(1993)之下列化合物中，SSR異構物為人類膠原酶之有效抑制劑（J.R. Morphy等人之Current Medicinal Chemistry 2, 74 3 - 7(52(1995))。 (请先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Mercii在ΡΠ申謓案WO940748 1中，掲示一種MMP基質溶解酶之溫和抑制化合物，該化合物如下：線經濟部智慧財產局員4消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Λ24 0B3 ^

0 A7 B7 五、發明説明（ί ) 在PCT申請案W095132S9中，掲示一種如下化合物：在PCT申請案W09509833中，掲示一種氫硫基硫化物MMP 抑制化合物，該化合物如下： NHCH,

Donald等人在美國專利第4,595, 700號掲示一種ΜΜΡ抑制化合物，如下：

式中P為H、甲基、或苯基。該化合物的P為2 -氧丙基時ϋΡ為甲基時，效率高约20倍，而且P為甲基時tbP —5 一本紙張尺度通用中Κ A幕丨f ; CNS ) MAIL·格（210X2W公釐） .^ 裝訂 f ..^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局负工消費合作社印製 42d 083 ^ a? __B7 __ 五、發明説明（4 ) 為氫（參見EP0322.184 A2)時，效率高約20倍。在著名的上述所有實施例中，硫醇部分，均從醯胺羰基上移出兩個磺原子。本發明掲示一種如式I之基質金®蛋白酶（MMP)之抑制化合物，如下： o C(CH3>3 i 其中R1為直鏈或支鏈iCi-Cu烷基.且其視需要經鹵素、羥基、Ci-C6烷氣基、胺基、羧基、（：3_-(：6烷氧羰基、羧醛胺基、腈基、單或雙-(Cl· -cs)烷胺基、硫代基、Ci-Ce烷硫代基、芳基、0 -芳基、-0CH2-芳基所取代，其中芳基為視需要經Ci-C6烷基、Ci-Ce烷氧基、羧基、鹵素、氣基、硝基、羧醯胺基、或羥基所耽代；以及Ci -Ce烷磺醋氣基。R2為α-〇Η或冷-OH, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 且ReSH或！？2和1?6 —起為簾基。在上述定義中，芳基為5至10値碳圍環或選自苯、呋喃、喀盼、眯唑、萘、BS啉、吲呜、苯并哮盼、苯并眯唑、吡啶、嘧啶、和苯并呋喃之單或雙環芳族的雜環。本發明也包括合成上式I化合物過程中所需之化學中間物。不管是在試管内或活體内，式I之非鏡像化合物均顯示頴示具有抑制基質金屬蛋白酶，如膠原酶（colUsenase) -6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公釐） 14 083 .4 89. ^· 1 4 A7 __B7_ 五、發明説明（r ) 、基.質丨容解_ ( s t r· 〇 m e 1 y s i n s )、和明膠_ (gelatinase)的效力，因此期望該化合物可有效應用於關節炎、角膜潰瘍、多重硬化、齦炎、肺氣腫、抑制固體腫瘤的生長、和避免腫瘤鞞移的處理。而且需要有一種該氫硫基醇類的立體選擇合成法，因為不管是在試管内或活體内，非鏡像化合物之（S)-組態（式I , R 2為乃-0H)之抑制效力，比（R) -組態之對應的非鏡像異構物至少強4倍。在此掲示之式I (R2為〇t-0H或召-OH)之兩種非鏡像異構物的製法，偽經由内酯非鏡像異構物的中間物來合成的。在此也掲示一種非鏡像和鏡像的純中間物，及其製法。發明詳細説明經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明掲示式I之每種非鏡像醇類和酮類的立體選擇調製法，製法如方案I、 I I和I I I。方案I I和I I I列出的是非鏡像呋喃中間物的兩種合成法。化合物下方之羅馬數字表示方案I、 II和III的結構。有機合成之習知技趦者可以知道除了如方案I所列（S)-(-)-4 -苄基-2 -噁唑烷_(纟）外，還可包括其他經取代之噁唑烷_、麻黃素、和對掌2 , 1 0 -轉腦磺内醯胺，亦即本發明不限制於方案I所列（S)-(-)-4 -苄基-2-噁唑烷酮化合物，即可得到同樣結果。除了在下列特定實施例所使用的羥基和氫硫基保護基外，其他基圍亦可使用。硫醇保護基W,使用兩種包括苯基、-CiO) -芳基（其中芳基如上述定義和視需要可經過取代）、-CftnCi -Cu烷基、-CR3 R4 Rs -7 - 本纸張尺度適用中國國家標準< CNS ) I : tt ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 424 083 *4 , A7 _B7_ 五、發明説明（办），其中R3、 R4、 R5分別選自H、甲基、-OCi-Cu烷基、-0-四氫哌喃、-S-苄基，以及視需要經甲氣基、羥基、硝基或甲基所取代之苯基；二硫化物或任何其他適合作為保護硫的基團。硫酵保護基Z為H、苯基.、 -CR 3 R 4 R 5 ,其中R a、r 4、R 5分別選自H、甲基、 -OCi -Cu烷基、-0 -四氫呋喃、-S -苄基、和視需要經甲氣基、羥基、硝基或甲基所取代之烷基；二硫化物或任何其他適合作為保護硫的基圍。羥基保護基Y,包括三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲砂烷基、三苯甲基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二-第三丁基甲矽烷基、兰異丙基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、苄基、視需要經甲氧基、硝基、鹵素或氡基取代基之苄基；經取代之甲醚或乙醚，包括三苯甲基、甲氣基甲基、甲氣基乙氧基甲基、四氫哌喃或烯丙基、還有其他適當的氧和硫保護基亦可使用，請參考「有機合成中的保護基」（T.W.Greene和P.GUuts, J 〇 h n W i I e y & S ο n s , N e w Y 〇 r k , H Y，1 9 9 1 ,第二販）。另外，習知技蕤者可明顯知道有機合成技藝中，除了方案I、 I I和I I I所列的方法外，還有其他從各種對掌輔肋劑和氣硫基和羥基保護基的方法。習知技藝者應當了解 ,在此所提各種分子的官能性必露與提出之化學轉移相配合。因此在合成步驟、保護基和去保護化條件上，常需要有專業的判斷。 -8 - 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------「^------ΪΤ------ (請先閲讀背面之注愈事項再填寫本頁) 424 083 -ί Α7 Β7 五、發明説明（？）本發明的化合物和中間物（R 1視需要經取代），可依循所列方案I、II和III所列的方法進行製備，而且遵循實施例所給步驟，由合適的經取代羧酸（如式R1 CH2 C00H) 或由其所構成之酸齒化物或酸酐開始進行合成。該酸為商品或可經由標準文獻步顔[製得。很明顯地.以視取代基之官能性來看，標準保護基化學是需要的。如本發明式I,當R2為a -〇H(R-組態）或/S -0H(S-組態）的製備，可各别根據方案1所列方法，其起始物為式1之 2(^-2-1¾1 -戊-4-烯酸的一般對掌酸。這些2-取代戊-4-烯酸的製備，葆根據文獻步驟，或依照方案I及實施例 1-6所示反應順序來製備。起始酸（i)的合成方案中，列於製備方案I。利用（S-(-)-4-苄基-2-噁唑烷_A,與如式R1 CH2 C(0)-'®化物或由其所構成之酸酐的烯酸鹵化物（其中R1為如上定義之（^ -Cu烷基）的醛化反應，製得（4S)-4 -苄基- 3- (2R) -2-R1 -戊-4-烯基）噁唑烷- 2- _B«文獻上已知的變異體N-醯基噁唑烷酮A,包括在上文HHP抑制劑合成中使用的烷基- -〇-CH2芳基和烷基-芳基衍生物（Tonczuk, B. E.等人之 Bioorg & Hed. Chem. Lett, 5, 343,1995; 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C h a p s a η , Κ.Τ.,^ί Λ -έ. Bioorg & H e d . C h e a . Lett, 6 , 803， 1996)e接著利用烯丙基化試劑（如烯丙基鹵化物或三氟磺酸鹽.較佳為烯丙基溴），將烷基化立體選擇之. «位置的醯鐽轉變成羰基，結果利用過氣化氫鋰鹽或其他合適的鹼性水溶液，將所得之（4S)-4 -苄基- 3- ((2R) 木紙ffe尺廇β用中國圉家標孪{ CNS ) Λ4現格（210X297公楚）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 2^ 083 A7 B7五、發明説明（才） -2-R1 -戊-4-烯基）噁唑烷-2-酮，製得2(以-2-1^ -戊 -4-烯酸（i)e 酸（i)與碘的反應，提供主要為式iib的二氫呋喃酮，而酸i與之二甲基醛胺與碘的反應，提供的是主成分為式iia的二氫呋喃酮β碘甲基二氫呋喃酮iia或iib的，任何之一均可與HSW陰離子（其中較合適的W如上定義，較佳為硫醇基乙酸的鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽）反應，而轉變成經保護的硫醇（iiia或iiibh接著將S-乙醯基硫醇鉀基二氫呋喃iiia或iiib(W為乙醯基）水解，而硫醇保護基會變成可切斷的醇醚-SZ,即iva或ivb，其中Z如定義為H、苯基、-CR3R4Rs，其中R3、ij4、p分別選自H、甲基、-OCi-Cu烷基、-0-四氫峨喃、-S -苄基、和視需要經甲氣基、羥基、硝基或甲基所取代之苯基 ;二硫化物或任何其他適合作為保護硫的基團。式iva 或ivb中，較佳的保護基Z為三苯基甲基，該基圍可在三氟乙酸中經由硫醇基和三苯甲基氯很快地形成，而且在後續的反應步驟中不會進行化學反應。二氫呋喃酮iv a或ivb的水解，會各別産生S-保護的4-羥基-5-氫硫基戊酸va或vl戊酸va或vb的羥基可經由醚的形成而被Y保護，其中Y如定義為氫、三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、三苯甲基二甲基甲矽烷基、第三丁基二笨基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二- -1 0 - ^ 裝訂 ^" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁). 本紙砵（Λ Λ * 11«；«家楫牟（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 42^033 ^ A7 ___B7___ 五、發明説明（9 ) 第三丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、苄基、視需要經甲氧基、硝基、鹵素或氰基取代之苄基、三苯甲基、甲氣基甲基、甲氣基乙氣基甲基、四氩哌喃或烯丙基。較佳的保護基Y為第三丁基二甲基甲 5夕烷基。利用標準醯胺偶合技術，可令經由0,s-保護的酸Via 或vib與2(S) -第三丁基甲基甘氨酸偶合，得到各別已保護式I化合榜viia或viib。除去羥基保護基（Y), 可得式I之經S -保護的化合物viiia或viiib。從viiia 或v i i i b中除去硫保護基（Z ),可各別得到式I之化合物，其中R2/3-0H(S-組態或α-OHU-組態）。任何一値式 I化合物（其中R2為0H，Re為H,且Z為保護基時）可被氣化，接著再除去保護基，而得到R 2和R e —起形成羰基之式I化合物。經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 硫代基乙酸醋.iiia或iiib(W為乙醯基）也可經由方案 II 所列商品 U)-(-)-或（S)-( + )-二氫- 5-(羥甲基）-2-(3H) -呋喃酮而製得。因此（S)-( + )鏡像異構物可利用第三丁基二甲基申矽烷基醚或任何合適之立體障礙大的保護基 (如三苯甲基）得到羥基保護，接箸將所得内酯去保護化，再利用RiX將該陰離子烷基化（其中R1如前述定義，且 X為合適的離去基，如_化物或三氣磺酸鹽），得到内 _x 。内酯X也可經由合適之經取代的擬麻黃素醯胺之烷基化1或經由非對掌性醯胺烯醇化物與鏡像醇環氧化物之烷基化、接箸經由酸-導致的水解/平衡（M y e r s , -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 424083 ά Α7 Β7 五、發明説明（”） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A.G.等人之 J.Org. Chem.Jl,2428,1996)而製得。接著將醇去保護化，得到2(10-211 -5(S)-5 -羥甲基二氫呋喃 _ ί X i a ) ( L e w i s，C . N .等人之 J C S C h e m · C 〇 m m u η . 1 7 8 6 ,1997)。也可經由Mitsunobu-型態的反應（Volante， R.P.Tetrahedron Letters, 22, 3119， 1981),將該醇轉變成内酯-硫代基乙酸iii a,或者將醇轉變成合適的離子基（如_化物、三氟磺酸基、甲磺醯基或甲苯磺酸基），再接著用硫代基乙酸或其他合適的保護硫醇相當物和鹼，將之置換。利用相同的方法，經由羥基-内酯中間物xib(方案II),可將（R)-(-)-二氫-5-(羥甲基）-2 -(31〇-呋喃酮轉變成硫代基乙酸-内酯^4。 iiia和Hib的非鏡像異構内酯兩者，均可從戊酸i合成製得，如方案I I I所列。利用S h a r p ] e s s方法提供的二醇 xiifSharpless, K.B.等人之 Chem. Rev. 9_£, 2483 , 1 9 94 ).經由酸催化内酯化，可將非對稱之二羥基化酸 ,製得内酯-醇xi a或xib。接著經由上述相同的方法，卽如方案II中之將iU轉變成iiia方法，將内酯轉變成對應的硫代乙酸-内酯i i U或i i i b。經濟部中央標準局—工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標车（CNS )八4*»_螓：：i·· ；N7公釐） A7 B7 五、發明説明（"）方案T .氣硫基_和醇的製備方法

(EtO)2POCN Me〇NH HSW/鹸 V1 ：^〇- Ο dme-h2o

N(CH3)2 〜r1 Λ sw I ^ ~—裝訂 f·-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局—工消費合作社印製 f順式：反式=1:6 ) HSW/鹼】）硫醇去保護化 2)硫醇保護化 ])硫醇去保護化丨^〇"\) 2)硫醇保護化

>va iiib

SW ma

SZ 1 1 H, R1

SZ 〇 '〇 ivb Ί3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210X297公嫠） 4 24 083 ^ A7 B7

五、發明説明（α ) 方案T 繼鏞 SZ ivaNaOH

SZ lybNaOH

OH R1 ZS、人人/OH

0 va OH R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 用Y基來保譜羥基

YO R1 ZS、人 A .OH

O 用Y基來保議羥基 YO R1

、1T via vib mm 阔合化

O H2N^ilN，CH3 λ H tBu 醯胺偶合化 η2ν^Λν，οη3 TD H tBu 經濟部中央標準局舅工消費合作社印裝 YO R1

OH R1 丨 O -CH3 0 Ibu h

ZS

vma

R1 ., O

YO τ ZS

Ν^ΛνΧΗ3 o ieuHviib j 〇·去保護基 OH R1 H OZS. A A -Ν^Λν，οη3 O tBu Hviiib

-14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 〇X 297公釐） A7 42d〇S3 ^ 五、發明説明（4 ) 方案i.繼缠

HS OH R1 0 0 旧u I，2-(R)-4(R)-異構物 OH R1 u 〇 O Tbu 1 ,-ch3

I •去保護基

s-去保護基

0 iBu ix Η 背 δ 之注意事續一I 再' 填 ί衰裝頁 'Ά 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印策

HS S-去保護基 O IBu 15. 丨-CH3 Η 丨丨if d 4 W中阐《家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公| j 五、發明説明（a ) A7 B7 方案U.内酷Mia和Hib的其他製備方法

1) 0·加上保護基 2) LDA Μ

OH

3) R^X H Rl

0-去保護基 Ο ΟΥ Αλπ， Λ

OH xia y ==保護基 ΗΆ

sw

do-加上保護基 2) LDA ma

OH 3) R'-X 4) LDA 5) tBuBr

OH H Rl

〇〇 mb sw xib —. ^ — 裝訂 .,·Μ,^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -16· 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨()，Ν ί 424083 五、發明説明（ A7 B7 方案III.内酯iiia和i〖ib的其他製備方法〇 0

OH

H

SW ma Ο H+

xib

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製下列是用夾的化學化學文實施例 (S ) - 3 -將0 ‘ 草醯氣二氣甲徹夜攪稀釋， (100% 實施例用來說明上述的製法，但是實施例目的僅説明，而不是用來限制實施例。在此步驟中所用品和試劑，可以是商品，也可以是根據合成有機獻上之慣有技藝所輕易製備得到的。 1 (1-氩壬基）-4-(笨甲基）-2 -噁唑烷麵 1毫升-二甲基甲醯胺和9.59毫升（0.11萬耳），加進0¾下15.80克（0.10冥耳）壬酸之150毫升烷的溶液中。然後將反應混合在室溫下回溫，並拌。接箸將反應混合物在真空中濃_，並用己烷再過滹之。在真空中濃縮濾液後，得到1 7 . 6 7克 )之壬醇基氣，其無須進一步純化卽可使用。 -17- 本帙iftKl速用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 424083 α ____^B7 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將97.0毫升（0.155其耳）1.6M正丁基鋰，加進冷至-下之25.2克（0.142莫耳）（5)-卜）-4-苄基-2-噁唑烷_ Uldrich化學公司）之300毫升的THF溶液中。在-781：下 ,將反應混合物1拌1小時，並加入壬醯基氣（7.4克， 0.129臭耳）之溶於75毫升THF的溶液。所得混合物在- 781 下攪拌3小時，並用5%鹽酸溶液驟冷。用醚萃取所得涯合物，再用水，飽和磺酸氫鈉、鹽水沖洗混合所得的有機物。接著用Ms SO 4乾燥所得有機物，並在真空中過濾濃縮之。利用二氣化矽凝®層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1: 10)沖提，最後得到24.75克（78%)白色固體之所需産物。實施例2 (S)-3-(4 -甲基-1-氣戊基）-4-(苯甲基）-2-噁脞烷_ 重複上述步驟，只是將士酸替換成15.0克（0.129莫耳） 4 -甲基戊酸，則可得到23.69克（66%)之如榡題化合物。實施例3 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (4S)-4 -苄基- 3- ((2R)-2 -庚基-戊-4-烯醯基）噁唑烷-2-酮將17.3毫升（0.035莫耳）2.0M二異丙烯醯胺鋰鹽之己烷 /THF/苯溶液，加進冷至- 78t下之5.50克（0.017莫耳）噁唑烷酮之40毫升THF的溶液中。在- 下，將反曝混合物攪拌1小時後，接著在反應混合物中加入純的烯丙烯溴（7 . 5毫升，0 · 0 8 7莫耳）。將反應回溫至0 υ (冰浴），並再It拌3小時，接著用5%鹽酸溶液驟冷之。用醚萃取所得混合物，再用水、和鹽水沖洗温合之有機物層，用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 424083 ^ A7 _ B7_ 五、發明説明（^)

MgSO 4乾燥，並在真空中過濾濃縮之。利用二氧化矽凝膠層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1: 10)沖提，最後得到5 . 0克（8 1 % )無色油狀之烯丙基産物之所需産物。靜電噴霧質譜：358.2(M + H)+。實施例4 (4S)-4 -苄基- 3- ((2R)-2 -異丁基-戊-4-烯醯基）噁唑烷-2- _ 重複實施例3的相同步驟，只是用異丁基取代的噁唑烷_替代進行烯丙基化，則可得到8 5 %無色油狀的産物 ,CI質譜：316.3 (M + H)。實施例5 (2R )-2-庚基-戊-4-烯酸將10.8毫升（0.0S7奠耳）30%過氣化氫溶液，加進冷至之8.69克（0.024莫耳）實施例3産物之425毫升 THF/ Ha 0(3： 1)的瑢液中.再跟著加入2.03克（0.049 莫耳）L i 0 Η - Η 2 0。在0 下，將所得溶液攪拌1 . 5小時後 ,接箸用15.4克亞硫酸鈉之100毫升H20溶液驟冷之。接箸用鹽酸水溶液將反應混合物酸化至pH為3,並用 EtOAc萃取。再用水，和鹽水冲洗混合之有機物層，用 Mg S0 4乾燥，並在真空中過濾濃縮之。利用二氣化矽凝膠餍析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1: 10)沖提，最後得到4.33克（90%)無色油狀之所需産物。CI質譜：199 (M + H) 0 實施例6 (R)-2-異丁基-戊-4-烯酸 "1 9 - 本紙張尺度4 *： * « Λ «ί r { CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 A7 42Λ0Β3 ·« B7 五、發明説明（·〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 重複實施例3的相同步驟，只是用異丁基取代的噁唑烷酮替代進行烯丙基化，則可得到85%無色油狀的産物 ,CI質譜：316 · 3 (M + H)。實施例7 U)-2-庚基-戊-4-烯酸二甲基醯胺在01C下，4.21毫升（0.028莫耳）氰基磷酸二乙酯，加進冷至之5.00克（0.025莫耳）實施例5産物和2.27克（0.028 莫耳）氣氣二甲基醛胺之DMF的瑢液中，再跟箸加入7.38 毫升（0.053莫耳）三乙胺。在0¾下，將反應混合物揹伴 1小時後，接著在室溫下亦1拌3小時。用750毫升乙酸乙酯/己烷（2:1)稀釋所得黃白色懸浮液，接替再用 5 %鹽酸水溶液、水、碩酸氫鈉飽和溶液.、鹽水來沖洗該溶液。用硫酸纟I乾燥有機層，並在真空中過濾濃縮之。利用二氣化矽凝膠層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1 : 4)冲提，.最後得到5 . 6 8克（1 0 0彤）無色油狀之標題化合物。CI質譜：226.3(M + H)。實施例8 (R)-2-異丁基-戊-4-烯酸二甲基醯胺經濟部中夬標準局員工消費合作社印製將宵施例6産物置入，重複實施例7.的相同步驟，得到Ν,Ν -二甲基醯胺之對應的無色油狀産物，且産率為 8 8 %。C I 質譜：1 8 4 . 2 ( Μ + Η )。實施例9 (3R,5S)-3 -庚基-5-碘甲基-二氫呋喃-2-_ 將7·ί>9克（0.030莫耳）碘，在室溫下加進5.68克（0.025 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X29?公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 24 08 3 - l4 A7 ___ ___B7____ 五、發明説明（4 ) 莫耳）實施例7産物之90毫升DME/H2 0(1: 1)的混合物中。在室溫下，將所得溶液攪拌6〇小時後，接箸用越稀釋之，再接著用N £12 S2O3飽和水溶液、碳酸氫納飽和水溶液及鹽水沖洗。用硫酸鎂乾燥有機層，並在真空中過濾濃縮之。利用二氣化矽凝_層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1 : 1 0 )沖提，最後得到5 . 11克（6 3 % ) 白色固體之標題産物及0.788克（10%)之無色油狀的确_ 順式内酯白色固體。CI質譜：325.3(M + H)。實施例10 (3R,5S)-5-碘甲基-3-異丁基-二氳呋喃-2_职1 利用4. 14克（0.023莫耳〉實施例8之産物，重複實施例9的相同步驟，會得到4.539克（71%)無色油狀的檫題化合物，以及0.691克（11%)對應的破-順式内酷。 CI質譜：283.2(M + H)。實施例1 1 (3R，5R) - 3-庚基-5-碘甲基-二氫呋喃-2-限將？.22克（0.072莫耳）KHCOs，加進冷至,0七之7·14克 (0.036莫耳）實施例5産物之750毫升THF/H2 0(2: 1) 的溶液中，跟箸再加入11.97克（0.072其耳UI，18.3克 (0.072莫耳）碘。將反應回溫至室溫，並攪拌18小時後。用醚稀釋所得混合物，再接箸用亞硫酸鈉、水和鹽水沖洗有機靥，再用硫酸鎂乾燥有機層，並在真空中過據濃编之。利闬二氣化矽凝瞟層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1 : 10)沖提.最後得到8.30克U1% )之標 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) 路：公《 > {请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 24 083 4 4 A7 _B7_ 五、發明説明（^ ) 題産物及3.63克（29%)對應的碘-反式内酯白色固體。 C I質譜：32 5 . 3 (M + H)。實施例1 2 (3R,5R)-5-碘甲基-3-異丁基-二氫呋喃-2-_ 利用6.29克（0.04莫耳）實施例4之産物，重複實施例 11的相同碘内酯化步驟，會得到7 . 2 1克（6 3% )標題化合物，以及3.77克（33%)對應的白色油狀碘-順式内酯。 CI質譜：2δ3.2 (M + H)。實施例1 3 硫乙酸 S-((2R,4R)-4 -庚基-5 -氣基-四氳呋喃-2-基甲基）酯捋1.19克（0.022莫耳）甲醇鈉鹽，加進6.49克（0.020 其耳）實施例11産物之50毫升乾燥甲醇的溶液中，再跟箸加入5,73毫升（0.080其耳）硫乙酸。加熱迴流所得混合物4.5小時後，再冷至室溫下，接著用5%鹽酸溶液酸化之。用醚萃取所得溶液，再用水和鹽水沖洗混合的有機物層。用硫酸鎂乾燥有機層，並在真空中週濾濃縮之。利用二氣化矽凝®層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1 : 1 0 )沖提，最後得到5 . 0 8克（9 3 % )無色油狀之産物。C I質譜：273 . 3 (K + H)。實施例1 4 硫乙酸 S-((2R,4R)-4 -庚基-5 -氣基-四氫呋喃-2-基甲基）酯利用奮胞例9之産物，重複實施例1 3的相同步驟，以 -22- 本紙張尺度通用中國國家標隼（CNS > Λ4現格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝' 訂 .__··_，'一 ' Jr·*·4· ·-···**.，' ·· ··.··.··，. ·«<* · 424083 * ’ 一。.i_4 Α7 __Β7_ 五、發明説明（Μ ) 便得到相對應的無色油狀之硫乙酸酯，產率82%。 CI質譜：27 3 . 3(M + H)。實施例1 5 硫乙酸 S-(( 4S, 2 R )-4-異丁 1-5-氣基-四氫咲喃-2-基甲基）酯利用實施例12之産物，重複實施例13的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之硫乙酸酯，產率7 5 %。 CI質譜：231 .3 (M + H)。實施例1 6 硫乙酸 S-(( 2S,4R)-4 -異丁基-5-氣基-四氫呋喃-2- 基甲基）酯利用實施例1 0之産物，重複實施例1 3的相同步驟，以便得到相對_的無色油狀之硫乙酸酯，產率7 5 %。 C I質譜：231 . 3 (M + H)。實施例17 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) (3R,5R)-3-庚基-5-三苯甲基硫基甲基-二氫呋喃-2-酮將2.69克（0.071莫耳）硼氫化鈉固體，在15分鐘内，逐份地加進冷至0¾之實施例13的100毫升甲酵的溶液中。將反應茌真空中濃縮，用10%鹽酸溶液酸化，並用二氯甲烷萃取。用水和鹽水冲洗混合有機層，並在真空中過濾濃縮之〇將所得粗製硫醇溶解於5 0毫升三氟乙酸中，並加入5. 9S克（0.023莫耳）三苯甲基醇。在室溫下攪拌 1小時後，在真空中濃縮反應混合物，並利用二氣化5夕凝嘐層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1 : 5 0 )沖 -23 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 42d 0B3 4 89. 6. 14 A7 _B7_ 五、發明説明（…）提ί:最後得到5 , 2 6克（6 1% )無色油狀的所需産物物。 CI質譜：473.5(Μ+Η)。實施例1 8 (3R,5S)-3-庚基-5-三苯甲基硫基甲基-二氫呋喃-2 -酮利用實施例14之産物，重複實施例17的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之S -三苯甲基衍生物，産率6 5 % 。C I質譜：473.5 (M + H)。實施例19 (3R,5R)-3 -異丁基-5-三苯甲基硫基甲基-二氫呋喃-2-國利用實施例1 5之産物，重複實施例1 7的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之S-三苯甲基衍生物，産率64% 。（:I質譜：431. 4(M + H)。實施例20 (3R.5S)-3-異丁基-5-三苯甲基硫碁甲基-二氫呋喃-2-酮利用實施例W之産物，重複實施例】？的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之S -三苯甲基衍生物，産率6 1 % 。（：I質譜：431 , 5 (M+H)。實施例2 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2R)-2-((2in-2_-羥基-3-三苯甲基硫基丙基）壬酸將16.7毫升之1.0H氮氧化鈉溶液，在室溫下加進實施例17之3. 72克（7.83毫莫耳）産物之100毫升甲醇/ THF (1 : 1 )的溶液中，在室溫下，將反應攪拌1小時，並用 1 0 0毫升水稀釋，再小心地使用5 %鹽酸溶液將之酸化至 P Η為6。所得潖合物，用E t 0 A c萃取，並用水和鹽水沖洗 -24- 本ί Λ »: 標羋（CNS ) Λ4規格（2iOX297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 424083 ^89. 6. 14 A7 B7五、發明説明（u ) 混合的有機層。再用硫酸_乾燥有機靥，並在真空中過濾濃縮之。所得3.72克（100%)粗製羥基-酸的殘餘物，無先經過純化，即可直接留於下一個步驟中使用（實施例25)。靜電噴_質譜：5S9.1(M-H广。 '實施例22 (2R)-2-((2S)-2-羥基-3-三苯甲基硫基丙基）士酸利用實施例1 8之産物，重複實施例2 1的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之羥基-酸衍生物，産率95¾ 。靜電噴霧質譜：4 8 9.4 (M-H)~ 實施例23 (2R，4R) -4 -羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基丨戈酸利用實施例1 9之産物，重複實施例2 1的相同歩驟，以便得到相對應的無色油狀之羥基-酸衍生物，産率99% 。靜電噴霧質譜；4 4 7 . 3 (Μ - Η )-。實施例2 4 (2R,4s)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸利用實施例20之産物，重複實施例21的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之羥基-酸衍生物，産率99% 。靜電噴霧質譜；447.3(M-H)_ 。-實施例25 (2R)-2-〔（2R)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氧基）-3-三苯甲基硫基丙基〕壬酸將2 . 6 8克（0 . 0 3 9莫耳）眯唑，加進實施例2 1之3，7 2克 (7.88毫莫耳）産物之溶於10毫升DMF的溶液中，再跟著 -25- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 裝. 訂- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐> 4 24 083 ^ 8S* 14 A7 _B7_ 五、發明説明（β ) 加入2.85克（0.019莫耳）第三丁基二甲基甲矽烷基氣。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時，並倒進200毫升的水。所得溶液用醚稀釋，並用水和鹽水沖洗混合有機靥，再用硫酸鎂乾燥有機層，並在真空中過濾濃縮之。將殘餘物溶解於10毫升甲醇/ THF(1: 1),並加人50毫升之氫氣化鈉溶液。在室溫下攪拌0.75小時後，用5% 鹽酸溶液將庋應混合物酸化至pH為5,再用醚萃取之。用水和鹽水沖洗混合有機物層。再用硫酸鎂乾燥後在真空中過濾濃縮之。利用二氧化矽凝膠層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1: 10)沖提，最後得到4.76克 (100% )無色油狀之所需産物。靜電噴霧質譜：603. 5 (H-H)— 〇實施例2 6 (2R)-2- [ (23)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氣基卜3 -三苯甲基硫基丙基〕壬酸利用實施例22之産物，重複實施例25的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之TBDMS醚-酸衍生物，産率83% 。靜電噴霧質譜：603.5(M-H)_ 。經濟部中央標準局員工消费合作杜印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例27 (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基）-2 -異丁基- 5-三苯甲基硫基戊酸利用實施例24之産物，重複實施例25的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之TBDMS醚-酸衍生物.産率91% 。靜電咱孩質譜：5 6 1 . 4 ( Μ - Η )—。 -26 - 本紙張尺度適用中國國家禕?ί <、、 I 210.< 297公釐） 14424 083 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（<) 實施例28 (2R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基）_2-異丁基- 5-三苯甲基硫基戊酸利用實施例23之産物，重複實施例25的相同步驟，以便得到相對應的無色油狀之TBDMS_ -酸衍生物，産率95% 。靜霉噶蓀質辑：5 6 1.4 ( Μ - IO —。實施例29 (2R)-2-〔（2R)_2-(第三丁基-二甲基矽烷基氣基三苯甲基硫基丙基〕-壬酸（US)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醣胺將1.42克（9.85毫升）第三丁基甘氨酸-N-甲基酵胺，加進實施例25之4.76克（7.88毫其耳）産物之溶於150毫升二氣甲烷的溶液中，再跟箸加人1.86毫升（0.013毫莫耳）三乙胺、1 . 6 7毫升（0 0 11毫莫耳 > 二乙基氰基礎酸酯。在室溫下，將反應混合物檷拌12小時，並在真空濃縮之。所得殘餘物用醚稀釋•並用5%鹽酸溶液、水和鹽水沖洗混合有機物麻。再用硫酸«乾燥後在真空中過濂濃縮之，得到5.13克（89%)油狀所霈産物，該産物純度足以嚓用至下一傾步驟。FAB質譜：753.4(M + Ha)。實施例30 M2S)-2-(第三丁基-二甲基矽烷基氣基）-3-三苯甲基硫基丙基〕·壬酸（US)-2,2-二甲基卜甲基胺基甲醸基丙基）醣胺利闬實施例26之6.80克（11.26毫莫耳）産物，重複實 -27 - 本紙張尺度逍用中國B家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (请先閲讀背面之注$項再填寫本頁) )裝_

-V i ^ i ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 424083 4 A7 __B7_ 五、發明説明（4) 施例2 9的相同步驟，得到7 . 7 1克（9 4 % )無色油狀之所需産物。FAB質譜：753.4 (M + Na)。實施例3 1 (2R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基）-2-異丁基- 5- 三苯甲基硫基戊酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺利用實施例28之5.81克（10.33毫莫耳）産物，重複實施例 29的相同步驟，得到4.62克（65¾)無色油狀之所需産物。1 Η NMR (300MHz, CDCI3) δ 7.44 (m, 5H), 7.26 (m, 10H), 6.16 (m. 1H), 5.96 (d, J=9H7, IH), 4.19 (d, J=9Hz, IH), 3.58 (m, 1H), 2.76 (d, J=4.7Hz, 3H), 2.29 (dd, J=6.2,12Hz, 1H), 2.13.(dd, J=4.5,12Hz, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7-1.1 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.82 (dd, J=6,10Hz), -0.039 (s, 3H), *0.078 (s, 3H). 實施例32 (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-異丁基- 5- 三苯甲基硫基戊酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺利用實施例27之7.20克（12.8毫莫耳）産物，重複實施例 29的相同步驟，得到5.53克（63¾)無色油狀之所需産物。靜雷噴箱質譜：7U.4(M + Na)+ 。實施例33 (2R)-2-〔（2R)-2-羥基-3-三苯甲基硫基丙基〕-壬酸 ((lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺將17.6毫升（0,018毫莫耳）1.(^四丁基氟化銨之1'[^溶液，加谁5. 13克（7.027¾莫耳）實施例29産物之溶於75 毫升T H F的溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌4小 -2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4ί見格（210Χ297公雩 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 424083 , A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印5i 五、發明説明 ( ) 1 1 時後 » 再用醚稀釋〇用水和鹽水沖洗所得溶液 ,再用硫 1 1 I 酸 m 乾燥後在真空中過濾濃縮之〇利用二氣化矽凝膠層 1 1 析所得殘餘物 * 再用乙酸乙酯/ 己烷（1 : 3〜1 :1)冲提請 1 1 1 最後得到 2 . 78克 (64% )無色油狀之所需産物。靜電噴閲讀 1 I Μ 質譜 = 6 1 7 . 5 (M + H) + 〇 η 面之 1 1 實施例 34 注意 1 I 事 1 C2R ) -2 - 〔（2S)- 2- 羥基 -2 -三苯甲基硫基丙基〕-壬酸項再 (ί 1S )- 2 , 2- 二甲基 -1 -甲基胺基甲醯基丙基）醯胺 1 本 i 裝利用實施例 30之 7 . 63克 (0 .126 毫莫耳）産物，重複實頁 1 I 施例 33的相同步驟 » 得到 4*22 ^ (66% )無色油狀之所需 1 I 産物 C 靜電噴 m 質譜 : 617. 5 (H + Η) + 〇 1 1 實施例 35 1 訂 [ I (2R , 4R ) 羥基 -2 -異丁基- 5-三苯甲基硫基戊酸（（is) -2 ,2 -二甲基- 1 - 甲基胺基甲醯基丙基）醯胺 1 1 利用實施例 31之 4 . 58克 (0 .126 毫莫耳）産物，重複實 1 I 施例 33的相同步驟 » 得到 3 . 66克 (9 6 % )無色油狀之所需 1 産物〇靜電噴 m 質譜 574 . 5 (H + Η) + 〇 1 實施例 36 f I (2R . 4S )- 4- 羥基 -2 -異丁基- 5-三苯甲基硫基戊酸（（is) I 1 -2 ,2 -二申基- 卜甲基胺基甲醯基丙基）醯胺 1 1 利用葚施例 30 之 5 . 50 克 (0 .126 毫莫耳）産物，重複實 1 I 施例 3 1 的相同步驟得到 3 . 克 (8 4 % )無色油狀之所霈 1 1 I 産物〇靜電唷 m 質譜 5 7 5 . 3 (Μ + H) + 〇 1 1 筲施例 37 1 I -29- 1 1 1 1 /. dX·度適用中國囷家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公笕） 4 2 4 0 8 3 4 A7 __B7_ 五、發明説明（W ) .(2 R ) - 2 - ( (2 R ) - 2,羥基-3 -氫硫基丙基）壬酸（（1 S ) - 2 , 2 -二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺將10毫升三氟乙酸，逐滴加人0.700克（1.136毫莫耳）實施例33産物和0.363毫升（2.273毫莫耳）三乙基矽烷之溶於10毫升二氛甲烷的溶液中。在室溫下，將反應混合物揆拌0.5小時後，並在真空中過濾濃縮之。利用二氧化矽凝膠層析所得殘餘物，再用乙酸乙酯/己烷（1: 3 〜1 : 1 )沖提，最後得到〇 . 26_3克（6 2% )無色油狀之所需産物。靜電噴孩質譜：375.4(M + H)+ 。實施例38 (2R)-2-((2S)-2-羥基-3-氫硫基丙基）士酸（（1S)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醅基丙基）醯胺利用實施例3 4之1,0克（1.62毫莫耳）産物，重複實施例3 7的相同步驟，得到0 , 2 4克（4 0 % )無色油狀之所需産物。靜電噴霧.質譜：375.4(M + H)4 。實施例39 (2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基戊酸（US)-2,2-二甲基-1-甲基胺基申醯基丙基）醯胺經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 利用實施例35之1.50克（2.61毫莫耳）産物，重複實施例3 7的相同步驟，得到0 , 4 7克（5 4 % )無色油狀之所需産物。靜雷噴羅質譜：3 3 3 . 3 ( M + Η ) + 。筲施例40 (2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基戊酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醛胺本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 4 08 3 々 Α7 _Β7_ 五、發明説明（巧）利用宵施例36之1,50克（2.61毫莫耳）産物，重複實施例37的相同步驟，得到0.14克（16%)無色油狀之所需産物。靜雷唷菥質譜：333.3(M + H)+ a 實施例41 (2ϋ)-2-(2 -氣基-3-三苯甲基硫基丙基）-壬酸（US)-2 ,2 -二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醛胺將0,505毫升（6, 246毫莫耳）毗啶，加進0.962克（1,562 毫莫耳）實施例3 3産物溶於3毫升D M S 0的溶液中，再跟箸加入0.120毫升（1.562毫莫耳）三氣乙酸，和0.898克（ 4.685毫莫耳）1-(3-二甲基胺丙基）-3-乙基碳化二亞胺氯化氮。在室溫下，將反應混合物攪拌36小時後，再用200 毫升乙酸乙酯烯釋。用0.1N鹽酸溶液、水、飽和磺酸籃納溶液和鹽水沖洗所得溶液。再用硫酸鎂乾燥，並在真> 空中過濾濃縮之。得到0.948克（99%)殘餘物，該殘餘物無須純化即可留於下一値步驟中使用。靜電噴隳質譜：615,5 (H + H)+ 〇實施例42 (2R)-2-異丁基-4-氣基-5-三苯甲基硫基戊酸（（lS)-2 ,2 -二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺利用實施例35之1.25克（2.18毫莫耳）産物，重複實施例4 1的相同步驟，得到1 . 2 5克（1 0 0 % )無色油狀之所需庠物，、靜霄噶孩質譜：5 7 3 . 4 ( M + Η ) + 。實旃例43 (2R)-2-(3-氣硫基-2-氧丙基）壬酸<US)-2,2-二甲基- - 3 卜木紙恢尺度通州•丨，t ('NS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱積背面之注意事項再填寫本頁) ‘裝- 訂十 /:, 4 -- A7 __B7_ 五、發明説明（V ) 甲基胺基甲醯基丙基）醯胺利用實施例41之1.985克（3.23毫莫耳）産物，重複實施例37的相同步驟，得到0. 506克（42% )無色油狀之所需産物《靜電噴霧質譜：373.4(M + H)+ 。實施例44 (2R)-2-異丁基-5-氫硫基-4-氣基戊酸（（lS)-2,2 -二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺利用實施例42之2 .49克（4 .35毫莫耳）産物*重複實施例3 7的相同步驟，得到0 . 4 6 2克（3 2 % )無色油狀之所需産物。靜電噴霃質譜：331.3(M + H)+ 。藥—理1 表〗總結四種非鏡像醇類和兩種本發明氫硫基酮類的藥理數據，其中本發明之R為異丁基或己基。築理步驟如表。出平意外的是，表中顯示不管是活體内和試管内的結果，2(S)羥基非鏡像異構物均比2(R)羥基同糸物的效力麂異，而且後者的效力不如酮類化合物。 ---------(. i-----.— .-IT------{ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 24 08 3, ^ A7 B7 五、發明説明（^ 表1.試管内和活體内之基質金屬蛋白酶的抑制結果實栴例 R2 及RS R 1 膠原酶 ICso (nM)或抑制率％基質溶解_ ICso(nM)或抑制率％明膠酶 ICbo (ηΗ) 抑制率％活體内之腰原酶I抑制率％ 43 =0 己基 30.0 28 0.73/50mpk 44 =0 異丁基 38.0 58!C@luH 4.8/60mpk 38 2(S)0H 己基 30.0 96Si@0.1wl \ 22,2/50mpk 40 2(S)0H 異丁基 41.0 5U@lwΗ 19 84.8/50mpk 37 2(R)0H 己基 12%@\u)k 38«@1«Η 0.44/50mpk 39 2(R)0H 異丁基 228 6ί；@300ηΜ 106 20.4/50mpk (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂切斷硫基經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 mnk =毫克/公斤試管内的基質溶解酶的抑_制效_果_ 該檢定偽藉由基質溶解酶之酵素肽基質（Uc-Pr〇-Leu-Gly(2-氫硫基-4-甲基戊酿基）Leu-Gly-OEt)，由 Bachem Bioscience所提供），釋放與 (5,5'-二硫代雙（2-硝基苯甲酸））（0了^>形成呈色反應的基質産物。該硫代基肽基質傜將20mM儲料置於100% D M S 0中並冷凍儲存而製得，而D T N B儲料溶解於1 0 0 % D M S 0 中，^iWlOOmM儲料儲存在室溫中。基質和DTHB兩者，在使用前.俗利用試樣緩衝液（50«M HEPES, pH7.0, 5 -33- 本紙張尺度通用中國國家標卒（CNS ) A4规格（-， <Λ Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（V) niM CaCU稀釋成IbiM。用檢定緩衝稀釋人類重組之基質溶解酶（截斷的，Affyroax),稀釋成在反應中所用的終濃度 12,5 πΜ 〇酵素、DTNB、和可能含有或不含有抑制劑之基質（最後濃度10wM),其總反應體積為200 WL, —起加人96井平板中，然後在平板謖岀器上.用分光光譜監控5分鐘内在405奈米（nut)之顔色的增加值。畫出0 D4〇5的增加圖，計算直線的斜率，即為反應速率。反應速率的線性十分確定（Γ2 >0.85)。計算控制速莖的平均值，並與登内特氏多次對比檢測法（Dunnett ’s multiple comparison test)之藥物處理速率的統計顯著性做比較（Ρ<Θ.05)。利用多次藥物劑量産生劑量··反應關僳，而且利用線性迴歸來估計95%CI的1C 值 (IPRED, HTB)(參見 Weingarten和 Feder，脊椎膠原酶之分光光譜試樣，Anal. Biochem 147,437-440(1985))。試管内的明膠酶的抑制效果該檢定僳藉由明膠酶之酵素，切斷硫代基肽基質（（Ac-P「o-Leu-Gly(2-氣硫基-4-甲基戊醇基 Heu-GIy-OEt), 由Bache® Bioscience所提供），釋放與（5, 二硫代雙 (2-硝基苯甲酸）（DTNB)形成呈色反應的基質産物。該硫代基肽基質係將20*M儲料置於100% 中新鮮製得，而DTNB儲料溶解於18Θ% DMS0中竝以100raM儲料在室溫下儲存於暗室中。基質和DTNB兩者，在使用前，僳利用檢定緩衝液（50mM HEPES， pH7.0, 5bM CaCl2 ，0.2% -3 4 - {锖先閲讀背面之注意事項再填寫本荑) -裝. 本紙張尺度適用中國國家搮隼（cns〉M規格（210x297公釐） 4-24 083 - A7 __________B7_ 五、發明説明（5> )

Br丨j)稀釋成luM。用檢定緩衝稀釋人類嚙中性白細胞明膠酶B,稀釋成最後濃度為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 檢定缓衝液，酵素，DTH&,和可能含有或不含有抑制劑之基質（最後濃度500 uM),其總反應體積為200i^L， —起加入96并平板，然後在平板讀出器上，用分光光譜監控5分鐘内在405奈米之顔色的增加。畫出〇D405 的增加圖，計算直線的斜率，邸為反應速率。反應速率的線性十分確定（r2 >0.85)。計算控制速率的平均值，並與登内特氏多次對比檢测法（Dunnetfs multiple conparison test)之藥物處理速率的统計顯著性做比較（P<0.05)。利用多次藥物劑量産生劑量-反應關偽，而且利用線性迴歸來估計95% C1的IC5〇值 (IPRED, HTB)(參見Weinsarten和Feder,脊椎膠原自每之分光光譜試樣，Anal, Biochem 147,437-440(1985))。試管内的膠原酿的抑制效果經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製該檢定偽藉由膠原酶，切斷肽基質（（Dup-Pro-Cha-Gly -Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-HH2 ),由 Peptide國際公司所提供），釋放螢光性的HMa基團.該螢光的定量偽由螢光計所偵測。Dnp會使原始基質上的KMa螢光圃淬息。此檢定係採用人類重組子成纖維細胞原_ (截斷的， mwl 8,828, WAR, Radnor)在 HCBC 檢定缓衝液（50ibM HEPES， PH7.0, Ca+ ，0.02%BrU, 0.5% 半胱氨酸）中進行

。將基質溶解於甲醇並以1 液分冷凍儲存起來。在緩衝液中的膠原酶以25 w Μ液分儲存。對檢定來説，溶於HCBC -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 424083 ^ A7 B7 五、發明説明（π) 緩衝液之基質的最後濃度為10uM,且膠原_的最後濃度為5 w M。化合物傺溶解於甲醇、DMSO、或HCBC中。在HCBC 中，甲醇和DM SO被稀釋至<1%。當化合物被加進含有酵素之96并平板中，則藉由加入基質即可歆動反應。記錄反應10分鐘内，激發波長340奈米、放射波長444 奈米之螢光對時間的闋僳直線。計算直線斜率，並以此表示反慝速率。反應速率的線性十分確定（r2 >0*85)。計算控制速率的平均值，並與登内特氐多次對比檢測法（D u n n e t广s Multiple comparison .test)之藥物處理速率的統計顯箸性做比較U<0.05)。利用多次藥物劑量産生劑置_反應關傺，而且利用線性迴歸來估計95% C I的ICw值 (IPRED, HTB)(参見 Bickett, D.M.等人之 A High

Throughput Fouorogenic Substrate F〇「 interstitial C1ooagenase (HMP-1) and Gelatinase (MMP-9), Anal. Biocheni 212» 58-64 (1 993) ) 〇活髏内的MMP抑制效果取含有基質金鼷蛋白_酵素（基質溶解隨，膠原M，或明膠酶之0 . 5毫升緩衝液）之2公分透析試管（分子量切斷為1 2 - 1 4,000，10毫米扁平寬）*於腹腔或皮下（於赞部）植入麻醉狀態下之大鼠（Sprague-Dawley, 150-200克重 )或小鼠（CD-1, 25-50克重）。藥物偽透過口服（P0)、腹腔UP)、皮下（SC)、或透過頸靜脈插管注入注射（丨^等方法投藥。處方藥物的劑量體積為0.1至0‘25毫升/每隻 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 424083 ^ A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明 (^ ) 1 1 動物〇收集透析試管内的内容物 t 並分析酵素活性〇 1 | 計算每次分析試管内的 aai 酵素反應速率〇採 3 至少三隻 1 I 不同動物之試管内的結果 i 來計算平均值土偏差〇利用請 1 方差分析來決定佐藥 -處理之動物和藥物- 處理之動物間先閲 ί 1 讀 I I 的統計顯著性 (P < 0 ‘05) 〇背面 1 | 之 1 醫藥組成物注意 1 | 本發明的化合物 4 可以淨配方 9 也可以配合醫藥載體事項 1 X 投藥給患者〇藥物載體可能為固體或液體〇 f 本裝 1 可應用的固髏載髏可包括 —- 種或多種基質 i 其可作為頁 1 芳香劑潤滑劑溶解劑懸浮劑镇料滑動劑壓 1 1 I 制肋劑黏著劑或錠 -分解劑或P囊物質c 在粉末中， 1 1 載體可為精細分割的固髏 i 以便與精細分割的活性成分 1 訂 1 I 相混合〇在製錠中 1 活性成分與適當比例之具有壓縮性的載體混合 » 以便壓縮成所需形狀和尺寸〇粉末和製錄 1 1 較佳含有高至 99% 的活性成分適當的固 pjm 膜載體例如 1 1 包括磷酸鈣硬脂酸 m Λ 滑石糖乳糖糊精 % 澱粉 ί 明膠娥維素甲基纖維素羧甲基繼維素納聚乙 Ί 烯 m 咯烷低熔點石蠟和離子交換樹脂〇 1 1 液體載 am 髏可以用來製備溶液懸浮液乳液糖漿和 1 | 酏劑〇本發明的活性成分可以溶解或懸浮於藥物可接受 1 1 的液體載體中 i 如水有機溶劑兩者混合物、或藥物 1 ί 可接受的油或脂〇液體載體可包含其他適當的藥物添加 1 I 劑 t 如溶解劑乳化劑緩衝劑防腐劑 % 甜味劑芳 1 I -37- 1 i 1 1 1 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS > A4規格（2丨0 X 297公釐）

Jt A7 B7 五、發明説明（w m Ori i 或例劑的定體安載劑液整之調道度胃黏腸、經料非色和、服劑口稠之增當、適劑。浮劑懸整、調劑覺香嗅述上括水的醇劑、油 W ) ο 力夜 Ϊ 添2 、溶物鈉生 ft ί 包 2¾ 特φ@ (f羧元水為二括佳如包較， .，醇子物元生衍素維織如多和和油醇子元椰一的括分包餾 f k 如為可也體戟體液的道罱腸經 ut— 3肉 )0和油酯生乙花酸酯狀如酯丙異酸蔻豆菌殺以可體戟 HE 體液的過 0 殺如例用使可均物。成物紐成方組處的體方液處之道液胄浮腸懸經或非液成溶形阑式殺形靜以可 0 也式液形溶的菌物殺成〇組射體注固下或皮體或液、為射可注方腔處 M RR J.V- cos、π 射 ο 注射肉注阢脈顧、照性由重要嚴主的 -礙量障劑能的機每西白白患· 蛋病屬括金包質異基差之量患用病〇制定抑決來生用耧的合劑化加於增小才以 -先許理允處境常環通到 0 直定〇而行態進型量應劑反小和較、之齡量年劑、佳寸最尺物主別各對生醫於賴傜。量定剤而確驗準經的的用則施原。量果用效準佳標最和到目直科量治 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装〇分囊細謬精或的錠分製成如性，活態之型量量當劑適位有單含為為物物成成 JA mb 物 - 藥中的態桂型較該在裝包的末體粉液如有 , 含物或成、組管裝射包注為的可好量镇劑先位預 BE- 骂 r ; 管最藥劑針位、菫瓶 II小錠製的成製身本或囊膠成形可如例最劑位單態型當適的物成 Μ 之裝包何任為或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS . ϋπ公犮）

0 PPM

umseKT I P99 t/irtr δ

4— ·

ο σί r〇

Ο PPM

&C ΑΛνρ{.<>11

p 3;r* ο·:= £ *3 £ *w 系 5 £ £ ΰ Μ κ ΰ s 57 ® J S ::5 I= i5 -: p X ;5 1·" 17 1 s -I s 20 '*" 2? ~1 I ΐ 25 K _‘— 37 丨 JO - 33 i:32 :* -35 i 3& 'ΰ 3A h ΰ 2B3.0S Ρ5 s*y S7J.1S SPS 拷枳 >0Γΰ £'65 8-:6 *%." 211.27 ρΰ ea-3w Bfk ρ这 S3.5 Fs. 92-a £»£ sl£ 3卜s -s,& Ι7Γ6& -JL° s'75 1- ΗΜΗΠ ―——「 C£>

H-npr—Vq-Hj:: idrc37¾ «3Θ a.33Js,sir67 SICUS 295.5 ?70 72VJ ¢-¾ ci3T‘572·,ε fs wb a*s 黄？s PS 253.5 3%, 65 3V1 Ja?,*·'-s.es β3 ΜΓΰ έ,ττ 3P&1 笋£5whs¢,33 绔24 83-¾ ?7- 3?.fi ΰ*ί 93.35 165,¾ JerK sr®7 3.2 a-39 »•01 sb

Fs差 -^53 .3 2.24 ρω» a?Ta 3、δ 择3β 罗ΐ 咨·4& KS3 ypE 3»B 276-½ ?HL3 r"»rs 翠沿 PS P3/ PE -a.£ srs 323. wiw P57 343LS 隹24 隹97 JTt^ds 17-1^- 275-¾ ap0J s<ww 寅£S JSU7 3?£.E 335,.-5 ΰΓ^> 53-.37 餐*- β3 奏U iwis *lr74 £3.82 M-94 £r52 £r绰 W9U96 440,1-

|'j"j S r ·: i Γ253 r2s Γ3 rsΓ.106 ru? r^I J、J22 rw-1 -.¾ rm r 344 Γ347 rs r2 rusΓ3Β7 rs

n r§ 1L2*--£5r2K *s '3 ,341'3E2 ,356 、患 roc .OS ,755 ,=" s s, 秦aai k 32-

1 1 >1」」‘…·」 r ·*，十ΤΊ r - -〒 i -L{-- •τ^-h III, H~h+ rr-m^：- i十丄· 十： -U-u 4-\-U-

rt)

vw Ο (ο υ 4

4 2 Δ

42Λ 083

uo 厶 2 Δ

31

0 PPM

33 Δ

2 Δ

,.H Π3-Ε i£i 277*3 B‘E SSL £3 ''29 JS.?S ••^s βΰ 37·7& ί?1 f J*· '-'•Γ3 ,ίβ J'7°' θ- '*7 txw7 ΕΓν55 ϋ "rv"'7 tf's £T‘ft si 1-·'沿 ?x f、a ie-TS *37 _—·「〇0 "ΤΓ .i- · :I - :丄： 4-r ΰ_Γ^ IF% IU.3I 3U7 捽'- $3-7 -.^ ΰ. y -i5 -¾ :?·3 ^3¾ 运，：B -*孓 s·^ :5'6a 1'si ''£i :尹2 a-f5 •.VJ3 '-"•s s.*7 运-·-· -, ?J *·ί,? ik.s ^-r S4S '-'•- 33-54 ?0,7 s,i3 s,ra i^A-M?/-604p "'?7* s'-£ iw.-ΐ.?5,ϊ 74ΓΙ-1 74Γ75 7·-"- ίίΓ 5*^ 7Λ'30 7δ、3> KeLsa si~ ρίΛ Κδ,轚 ϋ 106i^E 1%5'δ -MJ*3e JoeiLi 106-s Itee-ss ip£7 s#>、£ιϊ'ΰi:rr£ iis-s ^6-47 -§·£ 13* a* 18¾^ 3JS.? 19JCU:rtt S7*7i

丨· .¾丨.卜· ί.:义：：ί .…:I- ^ 丨.- r

' ' r ' - p jr. p ft J.T A ► ^ p> ^ 5^ >., 5-, j,i 5.. j.! <(i >(i Ju Jo rj »« Jm ru r* jw /〇 r.» r^. fv. Jw -;-ttt| -s a S a S ^ s b ϊ I ί a ^ Ϊ S ^ ^ S g ^ S S 3 5 ί s £ Ξ I

,r .,· . 1 .;.;】 '1 1 i [ Ί_α f . .L [. } :M： i· L ：. » ； · V i t i1 > i ；J- '·· l .1 金.W Ί丨a- φι 1 i x! s :：iPrr i!r!|· r - i ϊ ^ Τ ^'ΓΤ C' !πι:.ΐ ;!.!.3. l ί i 1 [. 丨[ Γ Γ :1 1 . r.i nii Μ ! ·ί .-：.j. ； i.- 丨-丨！.;.._ 1 i J .r. _ _!I 「-. IΊ

08 3

ύ

4 2d OB 3

4X0

：. ·；..· ·

Claims

士a頁 -T-正充J 3-:年 -,sr 8 8 8 8 ABCD L-^ii口公六、申請專利範圍經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋第86 1 08 6 2 8號「氫硫基酮類及氫硫基醇類及其製備方法」專利業 (88年7月修正） A申請專利範圍： 1. 一種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物：

N nhgh^ C(CH3)3 其中R1為直鍵或分支之C3 - CB烷基；且 R2 為 cc-OH或 /Ϊ-ΟΗ旦 Rs 為 Η。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為（2IU-2-((2S) -2-羥基-3-氬硫丙基）壬酸（（lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 3, 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為（2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基）戊酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 4, 如申請專利範圍第]項之化合物，其偽為（2R)-2-((2K)-2-羥基-3-氫硫丙基）壬酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其偽為（2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-氳硫基）戊酸（（lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 -1 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂線 424083 ABCD 々、申請專利範圍 6 . —種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物： WS R1

經濟部中央標準局負工消費合作社印製其中R1為直鏈或分支之C3 - C8烷基；且W係選自-C (0 ) C ! - C 3烷基，或-C R 3 R 4 R 5其中 R3 、R4及Rs為苯基；及且Re為α -H或召-H。 7, 如申請專利範圍第6項之化合物，其中W為乙醯基，該化合物僳1自下列：硫代乙酸S-((2S，4R)-4-異丁基-5-氧基-四氫呋喃-2-基甲基）酯，硫代乙酸S - ( (2S , 4R) - 4-庚基-5-氧基-四氫呋喃-2-基甲基）酯，硫代乙酸3-((21?,41〇-4-異丁基-5-氣基-四氫呋喃-2-基甲基）酯，和硫代乙酸S-((2ii,4R)-4 -庚基-5 -氧基-四氫呋喃-2 -基甲基）酯。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中W為三苯甲基，該化合物僳選自下列： (3R,5R)-3-庚基-5-三苯甲基硫甲基-二氫呋喃-2-酮， (3R,5S)-3-異丁基-5-三苯甲基硫甲基-二氫呋喃-2-酮， -2 - ---------裝-- 請先閲讀背面之注意事項一{.寫本頁) 灯線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公嫠） Λα 24083 · A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (3R,5S)-3-庚基-5-三苯甲基硫甲基-二氫呋喃-2-酮和 (3R,5R)-3-異丁基-5-三苯甲基硫甲基-二氫蚨喃-2- _ 〇種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物： YO R6 ZS^ A .OH

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Y為Η、三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲砂烷基、三苯甲基二甲基甲砂烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二·第三丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、三苯基甲砂烷基、或苄基； Ζ為-CR3 R4 R5 ,其中R3 、及ρ為苯基； R1為直鏈或分支C3 - Cs烷基；且 R6為ct-H或召-H。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中Y為H,且Z為三苯甲基，該化合物係選自下列： (2R)-2-((2R)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基）壬酸， (2R)-2-((2S)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基）壬酸， (2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸，和 (2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸。 11. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中Y為第三丁基 -3- 請先鬩讀背面之注意事項再c, S本頁 -裝· 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 424083 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍二甲基甲矽烷基，且Z為三苯甲基，該化合物偽選自下列： (2R)-2-〔（21ϊ)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-3-三苯甲基硫丙基〕壬酸， (2R)-2-〔（2 S )-2-(第三丁基二甲基矽烷基氣基）-3-三苯甲基硫丙基〕壬醆， (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2 -異丁基 -5 -三苯甲基硫基戊酸，和 (2R，4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2 -異丁基 -5-三苯甲基硫基戊酸。 12.—種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物： R6 OYR' 〇 NHCH, 〇 c(ch3)3 請先閲讀背之注意 If-I裝頁訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中Y為Η、三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、三苯甲基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二-第三丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、三苯基甲矽烷基、或苄基； Ζ為-CR3 P R5其中R3 、Ρ及R5為苯基； R1為直鏈或分支之C3 - C8烷基，且且 R e 為 a - Η 或 /3 - Η。 -4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公嫠）線 3 8 ο Δ 2 4 8 8 8 8 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 1 3 ,如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中Y為第三丁基二甲基甲砂烷基，且Z為三苯甲基，該化合物傜選自下列： (2R,4R)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-異丁基 -5-三苯甲基硫基-戊酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）-醯胺， (2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷基氣基）-2-異丁基 -5-三笨甲基硫基-戊酸（（lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）-醯胺， (2R)-2-〔（2R)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氣基）-3-三苯甲基硫丙基]-壬酸（（lS)-2,2 -二甲基甲基羰基丙基）-醯胺，和 (2R)-2- [ (2S)-2-(第三丁基二甲基矽烷基氣基）-3-三苯甲基硫丙基〕-壬酸（（IS )-2,2-二甲基-卜甲基羰基丙基）-醛胺。 14.如申請專利範圍第12項之化合物，其中Y為Η，且乙為三苯甲基，該化合物傷選自下列： (2R)-2-〔（2R)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基〕壬酸 ((lS)-2,2-二甲基甲基胺基甲醯基丙基）-醯胺， (2R)-2-〔（2S)-2-羥基-3-三苯甲基硫丙基〕壬酸 ((1 S ) - 2，2 -二甲基-：1 -甲基胺基甲醯基丙基）-醯胺， (2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-三苯甲基硫基戊酸 ((1S) - 2, 2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）-醯胺，和 ^ 5 ~ 裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項炎内本頁) 气本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

ϋ 4 Ο 8 3 域 α8 C8 D8 六、申請專利範圍 (2R,4S)-4 -羥基-2-異丁基-5 -三苯甲基硫基戊酸（ (lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）_醯胺。 15.—種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物：丫 nhch3 〇 c(ch3)3 其中Z為-CR3 R4 R5 ，其中R3 、R4及R5為苯基；且R1為直鏈或分支之（；3 - C8烷基。 16.如申請專利範圍第15項之化合物，其中Z為三苯甲基，該化合物傺選自下列： (2R)-2-(2 -氣基-3-三苯甲基硫丙基）壬酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲Μ基丙基）-醯胺，和 (2R)-2-異丁基-4-氧基-5-三苯甲基硫基戊酸（（1S) -2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）-酲胺。 17 . —種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物的製法 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項t,.. .½本頁) -β 經濟部中央標準局員工消費合作社印«- R6 R2 R1 0 NHCH, CD C(CH3)3 其中R1為直鏈或分支之C 且Rs為H，該製法包含： (1)將（3 R , 5 S ) - 5 -碘甲基-3 -6 - R2 為（S) -0H 氫呋喃-2-_與HSW 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 424 083

ilia A8 B8 C8 DS 7、申請專利範圍之陰離子，（其中w爲-nOXi -C3烷基或-CR3 R+ R5 且R3 、R4及R5為苯基）進行反應以形成丨iia内酯 sw 其中W及R 1定義如上； (2)在還原條件下將步驟（1)所得的内酯iiia之硫基去保護，然後進行酸水解或鹼水解，以得i va的化合物 ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再t、本頁)

k 訂其中R1定義如上且Z為Η; (3) 對步驟（2)所得之自由硫醇，進行保護得到iva的化合物，其中Z為-CR3 R4 R5 ，且R3 、R4 、R5為苯基； (4) 將步驟（3)所得的呋喃酮用酸或鹼性水溶液水解，以得va的化合物， 0 va -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規狢（210 X 297公釐）線經濟部中央標準局員工消費合作社印製 083 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其偽為硫醇經保護的（2 R) - 24 1 - (4 R) - 4-羥基-5-氫硫基戊酸，其中Z及R1定義如上， (5)將步驟（4)所得va化合物之羥基用保護基Y保護之，得v ί a的化合物，

via 其中Z及R1定義如上，且Y僳1自三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、三苯甲基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯基甲矽烷基、甲基二異丙基甲矽烷基、甲基二-第三丁基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、三笨基甲矽烷基、或苄基； (6)從步驟（5)所得via羧酸，利用（2S)-第三丁基甘氨酸N -曱基醯胺和肽偶合劑進行醯胺化，得到v i i a化合物 ---------裝I (請先閲讀背面之注意事項^ί舄本頁 -0 經濟部中央襟準局員工消費合作社印製〇 Tbu.h VUil 其中ϊ , Ri和乙定義如上， (7)從步驟（6)所得viia化合物的羥基上，除去Y保護 -8 - 本紙張尺度適用中國國家樣準< CMS ) A4规格（210 X 297公釐） 424083 i A8 Bg C8 D8 申請專利範圍基，得到νΠ ia之醇化合物， vtua 其中R1及Z定義如上， (8)將步驟（？）所得viiia化合物之硫醇保護基除去，得到如上式（I )之化合物。 18.如申請專利範圍第17項之如下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物的製法， R6 R2 R1 〇 NHCH, 0 C(CH3>3 其中R1為直鏈或分支之C3 -C8烷基；R2為（S)-OH, 且Rs為Η,該製法包含： (1)將（31?，55)-5-碘甲基-3-)?1-二氫呋喃-2-酮與硫醇乙酸之鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽進行民應，以獲得内酯 1 i i I I I I 訂 I 1 i I i 線 (請先閱讀背面之注意事項^v,>s本頁) 、經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 a f SW iiia -9 本紙張尺皮適用中固國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

B8 C8 D8六、申請專利範圍其中R1定義如上且W為乙醯基， (2)將步驟（1)所得的内酯丨丨丨a之硫基去保護，其中在甲醇或乙醇中利用硼氫化鈉處理以除去醯基，得到 i v a的化合物，

SZ iva 其中R1定義如上且Z為Η, (3)對步驟（2)所得之自由硫醇進行保護得到iva的化合物，其中Z為三苯基甲基， (4 )將步驟（3)所得的呋喃酮用酸或鹸性水溶液水解，較佳利用氫氣化鈉水解，以得v a的化合物，

0 va (請先閲讀背面之注意事項再一本頁裝. -1T 線經濟部中央標準局員工消費合作社印製其為硫醇經保護的（2R) - 2-R1 - UR) - 4-羥基-5-氫硫基戊酸，其中Z為三苯基甲基，且定義如上， (5)將步驟（4)所得va化合物之羥基利用第三丁基二甲基甲矽烷基之保護基保護之，得到v丨a化合物， -10-本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Μ現格（210X297公釐） AS B8 C8 D8 0B3 ^ 申請專利範圍

via 其中Y為第三丁基二甲基甲矽烷基旦R1定義如上， (6)從步驟（5)所得via羧酸利用（2S)-第三丁基甘氨酸 N -甲基醯胺和肽偶合劑二乙基氰基磷酸酯和三乙胺進行醯胺化，得到vi ia化合物， ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項^.,¾本頁)

,CH 訂其中R1定義如上，Y為第三丁基二甲基甲矽烷基，且Z為三苯基甲基， (7)利用氟化四丁基銨，將步驟（6)所得viia化合物的羥基上，除去第三丁基二甲基甲矽烷基之Ϋ保護基，得到v i i U之醇化合物，線經濟部中央標準局員工消費合作社印製〇 Tbu h Tbu h viiia , 其中R1定義如上且Z為三苯基甲基， (8)利用三氟乙酸和三乙基矽烷將步驟（7)所得 _ 1 1 ~ i i a化本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） ^2.δ0Β·3 ' tl α D8 六、申請專利範圍合物之三苯基甲基硫醇保護基除去，得到如上式 (I )之化合物。 19. 一種如下式之化合物的製法， R2 R6R1 〇 NHCHn 〇 C(CH3)3 其中R1為直鏈或分支之C Ιϊe為Η ,該製法包含： cl) 烷基；R 2 為（R ) - 0 Η _a (1)將（3R,5R)-5-碘甲基- 311 -二氫呋喃-2-_ 與 HSW 之陰離子（其中W為-C(0)-C：L - c3烷基或-CR3 R4 Rs且R3 、R4及i?5為苯基）進行反應以形成1丨丨1>内酯： iUR1 SW iiib ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項hC S本頁，-& 線‘ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R1定義如上； (2)在還原條件下將步驟（1)所得的内酯Hi b之硫基去保護，然後進行酸水解或鹼水解，以得i v b的化合物 ivb 12- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） A8 424083 g D8 六、申請專利範圍其中R1定義如上且Z為Η ; (3) 對步驟（2)所得之自由硫醇進行保護得到ivb的化合物，其中Z為"CR3 R4 R5 ,且R3 、 R4 、 R5為苯基； (4) 將步驟（3)所得的呋喃酮用酸或鹸性水溶液水解，以得vb的化合物， OH R1 2SSsjx\^v^〇H 〇 vb 其僳為硫醇經保護的（210-2-1^ -(4R)-4-羥基-5-氫硫基戊酸，其中Z及R1定義如上， (5) 將步驟（4)所得vb化合物之羥基用保護基Y保護之，得v丨b的化合物， ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項A」舄本頁)

線經濟部中央標準局員工消費合作社印製甲基基烷甲砂二甲基基丁甲三二第基、丙基異烷、矽基甲烷基矽甲甲三基自乙選三偽、 Y 基中烷其矽基二基丁基苯三甲三第、、、基基基烷烷烷矽砂矽甲甲甲基基基丙丙甲異異二二三基基、甲甲基苯、烷三基矽、烷甲矽甲基笨二基丁三第基烷矽甲本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 2 4 08 3 ^ ABCD 六、申請專利範圍或苄基；且R1定義如上； (6)從步驟（5)所得vib羧酸，利用（2S)-第三丁基甘氨酸Η -甲基醯胺和肽偶合劑進行醛胺化，得到v i i b化合物， 'CH 3 0 tBu viib 其中Y , ίϊ1和Z定義如上， (7)從步驟（6)所得v Mb化合物的羥基上，除去Y保護基，得到viiib之醇化合物，

N^CH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚其中R 1及Z定義如上， (8)將步驟（7)所得νΠ iMt合物之硫醇保護基除去，得到如上式（It )之化合物。 20.如申請專利範圍第19項之如下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物的製法， £ - R6 R2 R1 〇 0 C(CH3)3 14- 裝訂务 (請先閱讀背面之注意事項I 4本頁) ( (ΙΓ) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐）經濟部中央梯準局Λ工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍其中R1為直鏈或分支之c3 -c3烷基；R2為（ϋ)-ΟΗ, 且R6為H,該製法包含： (1)將（3R，5R)-5-碘甲基-3-R1 -二氫呋喃-2-_與硫醇乙酸之納鹽、鋰鹽或鉀鹽進行反應，以獲得内酯 ί Π b，

sw iiib 其中R1定義如上且w為乙醯基， (2)將步驟（1.)所得的内酯Π ib之硫基去保護，其中在甲醇或乙醇中利用硼氫化鈉處理以除去醯基，得到 i v b的化合物，

台 Z ivb 其中R1定義如上且Z為Η， (3) 對步驟（2)所得之自由硫醇進行保護得到ivb的化合物，其中Z為三苯基甲基， (4) 將步驟（3)所得的蚨喃酮用酸或鹼性水溶液水解，較佳利用氫氧化銷水解，以得v b的化合物， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）請先閱讀背面之注意事項本頁) .裝. 訂_ 線· 4 24 083 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ?H R1zs、^\A^〇h vb 其為硫醇經保護的（210-211 -(4R)-4-羥基-5-氫硫基戊酸，其中Z為三苯基甲基，且R1定義如上， (5)將步驟（4)所得vb化合物之羥基利用第三丁基二甲基甲矽烷基之保護基保護之，得到v i b化合物，丫 P Ri2S、^\A^〇h 0 vib 其中Y為第三丁基二甲基甲矽烷基且定義如上， (6)從步驟（5)所得v〖b羧酸利用（2S)-第三丁基甘氛酸 N -甲基醯胺和肽偶合劑二乙基氡基磷酸酯和三乙胺進行醯胺化，得到vi】'b化合物，裝-- (請先閏讀背面之注意事項\4,与本頁) ΪΤ 線經濟部尹央標隼局員工消費合作社印製

,CH 3 其中R1定義如上，Y為第三丁基二甲基甲矽烷基，且Z為三苯基甲基， (7)利用氟化四丁基銨，將步驟（6)所得v i i b化合物的 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公麓） A8 B8 C8 D8 424083 六、申請專利範圍羥基上，除去笫三丁基二甲基甲矽烷基之Y保護基，得到Vi i ib之醇化合物，

(8)利用三氟乙酸和三乙基矽烷將步驟（7),所得vi i lb化合物之三苯基甲基硫醇保護基除去，得到如上式 (I )之化合物。 21.—種如下式之化合物的製法， ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再Λ'本頁) R2 R1, R' 〇 NHCH^ 0 C(CH3)2 訂其中R1為直鏈或分支之c3 -c8烷基；且R3與R 同形成羰基，該製法包含： (1)將下式化合物氧化共經濟部中央揉率局員工消費合作社印製

Γ» I

本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐）六、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8 其中R1 、R2和R*3如上述定義，Υ為氫，和Ζ為-CR3 R4 Rs ,且R3 、Ρ及R5為苯基，且 (2)將硫醇保護基除去，得到R2和—起形成羰基之化合物〇 22 .如申請專利範圍第2 1項之如下式化合物的製法，

a NtK^NHCH〗 0 C(CH3)3 . 其中R1為直鏈或分支之（：3 -U烷基；且R2及Re共同形成羰基，該製法笆括： (1)將下式化合物氧化 ΠΜ R1

NHCH3 C(CH3)3 ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項再ί·>ν本頁) 線經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 HO Η

〇 C(CH3)3 其中R1 、Κ2和Re定義如上，Υ為氫，和Ζ為三苯基甲基，其中利用二甲基亞楓/4啶/三氟乙 _ 1 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X：297公釐） 424 083 ABCD 六、申請專利範圍酸/1-(3-二甲基胺基丙基卜3-乙基碩化二醯亞胺或相當的活化二甲基亞珮來進行氣化，或者利用其他氣化方法，如包括Dess-Martin試劑、二鉻酸毗啶錄鹽、氮鉻酸吡啶錢鹽/乙酸鈉、過钌酸四丙基銨鹽/ N Μ 0 ,和 (2)將三苯基甲基硫醇保護基除去，得到1ί 3和Rs —起形成羰基，且Z為Η之化合物D 23 , —種如下式之中間物的製法， ZS 其中R1為直鍵或分支之-c8烷基；Z為-CR3 R4 R5且R3 、R4及R5為苯基，該製法包含： U)將下式化合物與碘進行反應， ---------紫-- (請先閱讀背面之注意事項本頁) -1Τ 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝

OH 得到主要為如下式之（3IU5R)二氫呋喃酮，

本紙張尺度逍用中國國家梯隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 08 3 κ«ι H C8 D8 六、申請專利範圍 (2)將步驟（1)所得之3(10-341 -5(R)-碘甲基二氫呋喃-2-酮，與硫試劑HSW及鹸反應，其中W為-C (0 ) - C i - C12烷基，以獲得Π i b之中間物，

(3) 在還原條件下將步驟（2)所得的内酯丨iib之硫去保護，然後進行酸水解或鹼水解，以得ί vb的化合物 SZ ivb 其中R1定義如上且Z為H,旦 (4) 將步驟（3)所得之自由硫醇進行保護以得到ivb的化合物，其中Z定義為-CR3 R4 RE且R3 、R4及P 為苯基C3 2 4 .如申請專利範圍第2 3項之中間物的製法，經濟部t央標隼局員工消費合作社印製

(請先鬩讀背面之注意事項I f本頁) ZS 其中I?1為直鏈或分支之c3 -ce烷基；Z為-CR3 R4 Rs且！?3 、Μ及ίϊ5為苯基，該製法包活： -20- 本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 24 083 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (υ將下式化合物與碘進行反應，

得到主要為如下式之（3R,5R)二氫呋喃酮，

(2 )將步驟U )所得之3 (R ) - 3 - R 1 - 5 (R )-碘甲基二氫蚨B南 -2-酮，與硫醇乙酸和甲醇鈉鹽反應得到如式iiib之中間物，其中W為乙酸酯基， ---------^—— (請先閲讀背面之注意事項&:舄本頁 -R1

經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 (3)將步驟（2)所得的內酯H ib之硫去保護t (其中W為乙醯基），其中在甲醇或乙醇中利用硼氫化鈉反應，得到i vb的化合物（Z= H),

SZ jvb 和 (4)將步驟（3)所得之自由硫醇進行保護以得到ivb的化 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 4 3 d -J ABCD 、申請專利範圍合物，其中Z為三苯基甲基 2 5 .—種如下式之中間物的製法，

R1 ZS 其中R1為直鏈或分支之C3 -C8烷基；Z為·*CR3 R4 R5且R3 、R4及Rs為苯基，該製法包括： (1)將下式化合物與碘進行反應，

N(CH3>2 得到主要為如下式之（3 R，5 S )二氫呋喃酮，

R1 Ο ---------裝-- 請先聞讀背面之注意事項再一、本頁) ,1T 線 1 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (2)將步驟（1)所得之3(10-3-1¾1 -5(S) -碘甲基二氫呋喃-2-酮，與硫試劑HSt?及鹼反應，其中為-〇-Ci -C12烷基或-CR3 R+ R3且R3 、R4及P為苯基，以獲得如式ί Ha之中間物， "22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0Χ297公釐） 424083 ^ ^ C8 D8 六、申請專利範圍 W

3 2 水鹸驟或步解將水下酸件行條進，原後H) 還然 Η 柱 . Ζ SZ iva 酯内的得得以解護保去物硫合之化 d I Ϊ 的 *1 3 «1 V (4)對步驟（3)所得之自由硫醇進行保護得到iva的化合物，其中Z為-CR3 R4 Rs且尺3 、及R5為苯基〇 26，如申請專利範圍第25項之中間物的製法， ---------^------ΐτ------A (請先鬩讀背面之注意事項再本頁) I 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 1«zs7

R1 其中R1為直鏈或分支之C3 -Ce烷基；Z為-CR3 R* RE且R3 、R4及R5為苯基，該製法包括： (1)將下式化合物與碘進行反應， -23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2I0X297公釐） 424 083 '4 A8 B8 C8 D8 κ、申請專利耽圍

N(CH3)2 得到主要為如下式之（3 R , 5S )二氫呋喃酮

(2)將步驟（1)所得之3(1^)-3-1¾1 -5(S)-碘甲基二氫蚨喃 -2 -酮，與硫醇乙酸和甲醇銷鹽反應得到如式丨i丨a之中間物，其中W為乙酸酯基，

0, 裝— (請先閱讀背面之注意事項再f 本頁) •1T WS (3)將步驟（2)所得的内酯iiia之硫去保護，（其中W為乙醯基），其偽在甲醇或乙醇中利用硼氫化鈉反應，得到i v a的化合物（Z = Η ), 線經濟部令央標隼局員工消費合作社印m

SZ iYa 且 (4)對步驟（3)所得之自由硫醇進行保護以得到丨va的化合物，其中Z為三苯基甲基。 -24- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（2〗〇X：297公嫠）申請曰期案號 86108628 類別 C<T7C (以上各棚由本局填註）

424083 發明新型名稱中文説明書(88年7月修正) 氬硫基酮類及氫硫基醇類及其製備方法英文姓名 MERCAPTOKETONES AND MERCAPTOALCOHOLS AND A PROCESS FOR THEIR PREPARATION 傑勒米殷李維 _ Jeremy Ian Levin 國藉美國裝發明創作人住、居所美國紐約10954南努易樹梢圓環190號訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製申請人姓名 (名稱）美國氣胺公司 A m e r ican Cy a 國籍美國住、居所 (事務所）美國紐澤西州代表人姓名依岡 E.貝格 Egon E. Berg '線本紙張尺度適用中囤國家榡準（CNS ) 规格（2丨〇χ297公釐） 424 083 -μ» A7 B7 if Λ 五、發明説明（O 發明領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明係有關於如式i之氫硫基酮類和非鏡像氫硫基醇類衍生物，其可作為基質金屬蛋白酶抑制劑，本發明亦有關於每種非鏡像異構物的立體選擇合成。想不到的是，不管是在試管内或活體内，攜羥基碳呈S-組態之氫硫基醇比呈R -組態之醇同糸物至少有強出4倍之效力。發明背景基質金屬蛋白酶（Μ Μ P)為含鋅之鈣相關的蛋白W家族，包括基質溶解酿（stromelysins)、膠.原酶 (collagenase)、和明膠_(gelatinase)。這些MMP酵素可以降解結締組織之蛋白成分，而且被認為與組織重建有闋，即傷口癒合和結締組緦重組。約有1 3種Μ Μ P被鑑定。膠原Ϊ6可切斷纖維性膠原。細胞谘解酵素基質除了降解膠原外，還可降解濰維連接蛋白素、層狀蛋白素、和蛋白多糖。明膠SS則可降解變性膠原（明膠）和IV型態膠原，其僳為基膜的主成分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製骨關節炎及類風濕性關節炎兩者常伴隨有升高的膠原 _量及基質溶解_量，且已觀察到此等酶在滑膜及軟骨中之份量傜與疾病的巌重性呈正比。明膠_被認為在腫瘤轉移上扮演一艏重要的角色，因為它會降解基膜，故腫瘤細胞透過基膜而轉移，經由第一腫瘤位置遷移，故腫瘤可以從第一原始位置轉移。明隱_也與血管形成過程有關，該過程也是固態腫瘤成長的重要原因。ΜΜΡ除了與骨頭-和類風濕性關節炎以及腫瘤轉移相關，ΜΜΡ還 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） Jt A7 B7 五、發明説明（w m Ori i 或例劑的定體安載劑液整之調道度胃黏腸、經料非色和、服劑口稠之增當、適劑。浮劑懸整、調劑覺香嗅述上括水的醇劑、油 W ) ο 力夜 Ϊ 添2 、溶物鈉生 ft ί 包 2¾ 特φ@ (f羧元水為二括佳如包較， .，醇子物元生衍素維織如多和和油醇子元椰一的括分包餾 f k 如為可也體戟體液的道罱腸經 ut— 3肉 )0和油酯生乙花酸酯狀如酯丙異酸蔻豆菌殺以可體戟 HE 體液的過 0 殺如例用使可均物。成物紐成方組處的體方液處之道液胄浮腸懸經或非液成溶形阑式殺形靜以可 0 也式液形溶的菌物殺成〇組射體注固下或皮體或液、為射可注方腔處 M RR J.V- cos、π 射 ο 注射肉注阢脈顧、照性由重要嚴主的 -礙量障劑能的機每西白白患· 蛋病屬括金包質異基差之量患用病〇制定抑決來生用耧的合劑化加於增小才以 -先許理允處境常環通到 0 直定〇而行態進型量應劑反小和較、之齡量年劑、佳寸最尺物主別各對生醫於賴傜。量定剤而確驗準經的的用則施原。量果用效準佳標最和到目直科量治 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装〇分囊細謬精或的錠分製成如性，活態之型量量當劑適位有單含為為物物成成 JA mb 物 - 藥中的態桂型較該在裝包的末體粉液如有 , 含物或成、組管裝射包注為的可好量镇劑先位預 BE- 骂 r ; 管最藥劑針位、菫瓶 II小錠製的成製身本或囊膠成形可如例最劑位單態型當適的物成 Μ 之裝包何任為或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS . ϋπ公犮）

士a頁 -T-正充J 3-:年 -,sr 8 8 8 8 ABCD L-^ii口公六、申請專利範圍經濟部中央標準局貝工消費合作社印袋第86 1 08 6 2 8號「氫硫基酮類及氫硫基醇類及其製備方法」專利業 (88年7月修正） A申請專利範圍： 1. 一種根據下式之非鏡像和鏡像異構之純化合物：

N nhgh^ C(CH3)3 其中R1為直鍵或分支之C3 - CB烷基；且 R2 為 cc-OH或 /Ϊ-ΟΗ旦 Rs 為 Η。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為（2IU-2-((2S) -2-羥基-3-氬硫丙基）壬酸（（lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 3, 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為（2R,4S)-4-羥基-2-異丁基-5-氫硫基）戊酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 4, 如申請專利範圍第]項之化合物，其偽為（2R)-2-((2K)-2-羥基-3-氫硫丙基）壬酸（（lS)-2,2-二甲基-1-甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其偽為（2R,4R)-4-羥基-2-異丁基-5-氳硫基）戊酸（（lS)-2,2-二甲基-卜甲基胺基甲醯基丙基）醯胺。 -1 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝— (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂線