SK88597A3 - Merkaptoketones, merkaptoalcohols and preparation method thereof - Google Patents

Merkaptoketones, merkaptoalcohols and preparation method thereof Download PDF

Info

Publication number
SK88597A3
SK88597A3 SK885-97A SK88597A SK88597A3 SK 88597 A3 SK88597 A3 SK 88597A3 SK 88597 A SK88597 A SK 88597A SK 88597 A3 SK88597 A3 SK 88597A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
aryl
hydroxyl
alkyl
optionally substituted
acid
Prior art date
Application number
SK885-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy I Levin
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of SK88597A3 publication Critical patent/SK88597A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Vynález sa týka merkaptoketónových a diastereomérnych merkaptoalkoholových derivátov so vzorcom (I) užitočných ako inhibítory matrixovej metaloproteinázy a spôsobu stereošpecifickej. syntézy jednotlivých diastereomérov. Neočakávane sa zistilo, že merkaptoalkoholy s S-konfiguráciou na uhlíku, ktorá nesie hydroxyl, sú najmenej 4 krát účinnejšie, než analogické (R)-alkoholy aj in vitro aj in vivo.
Doterajší stav techniky
Matrixové metaloproteinázy (MMP) sú skupinou proteináz obsahujúcich zinok závislých na vápniku, vrátane stromelyzínu, kolagenáz a želatináz. Tieto MMP enzýmy sú schopné degradovať proteínové zložky spojivového tkaniva a zdá sa, že sú včlenené v prestavbe tkaniva, t.j. pri liečení zranení a výmene spojivového tkaniva. Bolo identifikovaných približne trinásť MMP. Kolagenáza štiepi fibrilárny kolagén. Stromelyzín okrem kolagénu degraduje fibronektín, laminín a proteoglykany. Zelatinázy sú schopné degradovať denaturovaný kolagén (želatínu) a kolagén typu IV, hlavnú zložku podkladových membrán.
Zvýšené hladiny kolagenázy a stromelyzínu sú spojené aj s osteoartritídou aj s reumatickou artritídou, a boli pozorované aj v synoviu aj v chrupke v množstvách proporcionálnych vážnosti ochorenia. 0 želatinázach sa súdi, že hrajú kľúčovú úlohu v metastázach nádorov, pretože degradujú podkladovú membránu, cez ktorú musia nádorové bunky prejsť, aby migrovali von z primárneho miesta nádoru a takto umožnili migráciu z primárneho miesta nádoru. Želatináza je tiež spojená s procesom angiogenézy, ktorý je podstatný pre rast pevného nádoru. Okrem spojenia s osteoartritídou a reumatickou artritídou a metastázami nádorov, boli MMP látky prira dené k zvredovateniu rohovky, gingivitíde, roztrúsenej skleróze a iných neurologickým poruchám, a emfyzému (Beeley a spol., Curr. Opin. Ther. Patents 4 (1), 7 až 16 (1994)).
Látky, ktoré viažu zinok a aktívne miesta enzýmu, bránia katalytickej aktivite MMP látok. Schopnosť inhibície MMP bola zistená pre niektoré peptidylové hydroxámové kyseliny, peptidylalkylkarboxylové kyseliny, peptidylfosfínové a fosfónové kyseliny. Ďalej sa zistilo, že účinnými inhibítormi MMP sú peptidylové tioly, ktoré majú karbonylovú skupinu vzdialenú o dva atómy od tiolovej skupiny. Napríklad v látke uvedenej nižšie, ako je opísaná v Journal of Medicinal Chemistry 36, 4030 až 4039 (1993) , SSR izomér
je silným (IC^q = 2 nmol/1) inhibítorom ľudskej kolagenázy (J.R. Morphy a spol., Current Medicinal Chemistry 2, 743 až 762 (1995).
Merck opisuje látku
v PCT prihláške vynálezu VO 9407481 ako mierny inhibítor MMP stromelyzínu. Látka
je opísaná v PCT prihláške vynálezu VO 9513289. Merkaptosulfidová zlúčenina inhibujúca MMP uvedená nižšie bola opísaná v PCT prihláške vynálezu VO 9509833
Lárky inhibujúca MMP so vzorcom
kde P je H, metyl alebo fenyl sú opísané Donaldom a spol., US patent 4,595,700. Látka, kde P je 2-oxopropyl je približne 20 krát účinnejšia, než látka, kde P je metyl, ktorá je zas asi 20 krát účinnejšia ako látka, kde P je vodík (EP 0322,184 A2). Vo všetkých vyššie uvedených príkladoch je tiolová skupina vzdialená o dva atómy od amidovej karbonylovej skupiny.
Podstata vynálezu
Látky inhibujúce matrixovú metaloproteinázu podľa tohto vynálezu predstavuje vzorec I
(I) kde R4 je C^-C^a-l-kyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, Cý-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(Cý-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (Cý-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCI-^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C-^-Cg)alkylom, (Cý-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo
O hydroxylom; a (Cý-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou. je a-OH alebo β-ΟΗ a R^ j e H alebo R2 a spolu tvoria karbonyl. Vo vyššie uvedenej definícii je arylom 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina, ako napríklad benzén, furán, tiofén, imidazol, naftalén, chinolin, indol, benzotiofén, benzimidazol, pyridín, pyrimidín, alebo benzofurán. Tento vynález tiež zahrnuje všetky chemické medziprodukty, požadované na syntézu látok so vzorcom I.
Zistilo sa, že diastereomérne látky so vzorcom I inhibujú matrixové metaloproteinázy kolagenázu, stromelyzin a želatinázu aj in vitro aj in vivo, a teda sa očakáva, že budú užitočné na liečenie artritídy, zvredovatenia rohovky, roztrúsenej sklerózy, gingivitídy, emfyzému, inhibíciu rastu tuhých nádorov a prevenciu metastáz tumorov. Požaduje sa stereošpecifická syntéza merkaptoalkoholov, pretože sa zistilo, že alkoholy v (S)- konfigurácii (vzorec I, R2 je β-ΟΗ) sú najmenej 4 krát účinnejšie, než zodpovedajúce (R)-kon figurované diastereoméry aj in vitro aj in vivo. Tu je opísaný spôsob, pri ktorom sa jeden z dvoch diastereomérov látky so vzorcom I (R je α-OH alebo β-ΟΗ) môže syntetizovať cez medziproduktové laktónové diastereoméry. Tiež sú tu opísané diastereomérne a ena.ntiomérne čisté medziprodukty a spôsob ich prípravy.
Spôsob stereošpecifickej syntézy jednotlivých diastereomérnych alkoholov a ketónov so vzorcom I je uvedený na Schéme I, II a III. Schémy II a III uvádzajú alternatívnu syntézu diastereomérnych furanónových medziproduktov. Rímske číslice nasledujúce po menách látok ukazujú na štruktúry uvedené v Schémach I, II a III. Odborník v oblasti organickej syntézy rozozná, že stereochemicky riadiace skupiny iné ako (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinón (A) ako je uvedené v Schéme I, vrátane, ale bez obmedzenia na ne, alternatívne substituovaných oxazolidinónov, efedrínových derivátov a chirálnych 2,10-gáforsultámov, sa môžu použiť na získanie rovnakých výsledkov. Tiež sa môžu použiť ochranné skupiny hydroxylu a merkaptánu, iné ako ochranné skupiny použité v tomto dokumente v nasledujúcich konkrétnych príkladoch.
Ochranné skupiny tiolu V, ktoré sa môžu použiť zahrnujú fenyl, -C(0)aryl, kde aryl voliteľne substituovaný, R3, R4 a R^ sú nezávisle je ako je definované vyššie a je -C(0)C1-C12alkyl, -CR3R4R5, kde
H, metyl, -OC^-C^alky!, 0-tetra hydropyranyl,
-S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry. Ochrané skupiny pre tiol Z sú H, fenyl, -CR3R4R^, kde R3, R4 a R^ sú nezávisle H, metyl, -0Cý-Cý2alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry. Ochranné skupiny hydroxylu Y zahrnujú trimetylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, trietylsilyl, i-propyldimetylsilyl, tridimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, metyldi-i-propylsilyl, metylditerc.butylsilyl, tri-i-propylsilyl, trifenylsilyl, benzyl, benzyl voliteľne substituovaný metoxylom, nitroskupinou, ha logénom, kyanoskupinou; a substituované metylové a etylové étery vrátane trifenylmetyl, metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, tetrahydropyrán a alyl. Môžu sa použiť ešte iné vhodné ochranné skupiny kyslíka a síry, ako sú opísané v Protective Groups in Organic Synthesis (2. vydanie, T.V. Greene a P.G.M. Vuts, John Viley & Sons, New York, 1991). Okrem toho, odborníkovi v oblasti organickej syntézy bude zrejmé, že odstránenie rôznych chirálnych pomocných látok a ochranných skupín pre merkaptoskupinu a hydroxyl môže vyžadovať metódy iné ako sú metódy uvedené v Schémach I, II a III. Odborníkovi je pochopiteľné, že rôzne funkčné skupiny prítomné v molekule musia byť konzistentné s navrhovanými chemickými premenami. To bude často potrebovať posúdenie z hľadiska poradia krokov syntézy, ochranných skupín a podmienok deprotekcie.
Látky podľa tohto vynálezu a medziprodukty, kde R^· je voliteľne substituovaný, sa môžu pripraviť podľa krokov uvedených v schémach I, II a III a podľa postupov daných v príkladoch vychádzajúc z vhodne substituovanej karboxylovej kyseliny so vzorcom R^CI^COOH alebo halogenidu kyseliny alebo jej anhydridu. Takéto kyseliny sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa štandardných postupov z literatúry. Je zrejmé, že sa môže požadovať štandardná chémia ochranej skupiny, v závislosti na type substituentu.
Látky so vzorcom I podľa tohto vynálezu, kde R je α-OH (R-konfigurácia) alebo β-ΟΗ (S-konfigurácia) sa pripravujú individuálne podľa tu opísaného spôsobu ako je uvedené v schéme I, vychádzajúc z bežnej chirálnej kyseliny 2(R)2-R1-pent-4-énovej so vzorcom i. Tieto 2-substituované pent4-énové kyseliny sa pripravujú podľa postupov z literatúry alebo sekvenciou reakcií uvedenou v Schéme I a nasledujúcich príkladoch 1 až 6.
Schéma syntézy prípravy východiskových kyselín (i) je uvedená v Schéme I. (4S)-4-benzyl-3-((2R)-2-R^-pent-4-enoyl)oxázolidin-2-óny, B, sa pripravujú acyláciou (S)-(-)4-benzyl-2-oxazolidinónu, A, s halogenidom kyseliny alkánovej so vzorcom R1CH2C(0)-halogén alebo anhydridom tejto ky7 seliny, kde R1 je C-^-C-j^alkyl, ako je definované vyššie. V literatúre sú známe rôzne N-acyl-oxazolidinóny, A, vrátane alkyl-O-CH2aryl a alkyl-aryl derivátov, ktoré už skôr boli použité na syntézy MMP inhibitorov (Tomczuk, B.E. a spol., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 5_, 343, 1995; Chapman, K. T. a spol. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6, 803, 1996). Acylový reťazec je potom alkylovaný stereošpecificky a ku karbonylu s alylačným činidlom, ako je napríklad alylhalogenid alebo trifluórmetánsulfonát, výhodne alylbromid, a výsledný (4S)-
4- benzyl- 3-((2R)-2-R^-pent-4-enoyl)oxazolidin-2-ón sa hydrolyzuje s hydrogénperoxidom lítnym alebo inou vhodnou vodnou zásadou, čím poskytne kyseliny (2R)-2-R3’-pentén-4-ové (i).
Reakcia kyseliny (i) s jódom poskytuje prevažne dihydrofuranón so vzorcom iib, kým reakcia dimetylamidu kyseliny i s jódom poskytuje prevažne dihydrofuranón so vzorcom iia. Oba jódmetyldihydrofuranóny iia alebo iib sa konvertujú na chránený tiol (iiia alebo iiib) reakciou s aniónom HSV, kde je to vhodné, kde V je také, ako je definované vyššie, výhodne sodnou, lítnou alebo draselnou soľou kyseliny tioloctovej. S-acetyl tiometyldihydrofuranón iiia alebo iiib (V = Ac) sa potom hydrolyzuje a tiol sa chráni ako štiepiteľný tioléter -SZ, čo poskytne iva alebo ivb, kde Z je definované ako H, fenyl, -CR3R4R5, kde R3, R4 a R5 sú nezávisle H, metyl, -OC-^-C^alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry. Výhodnou ochrannou skupinou Z pre iva a ivb je trifenylmetylová skupina, ktorá sa ľahko tvorí z tiolu a trifenylmetylchloridu v kyseline trifluóroctovej a je odolná k chemickým reakciám, ktoré sa vyskytujú v postupných krokoch procesu.
Hydrolýza dihydrofuranónu iva alebo ivb poskytuje
5- chránenú 4-hydroxy-5-merkaptopentánovú kyselinu va alebo vb. Hydroxyskupina pentánovej kyseliny va alebo vb je chránená skupinou Y tvorbou éteru, kde Y je definovaná ako H, trimetylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, trietylsilyl, i-pro pyldimetylsilyl, tridimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, metyldi-i-propylsilyl, metyldi-terc.butylsilyl, tri-i-propylsilyl, trifenylsilyl, benzyl, benzyl voliteľne substituovaný metoxylom, nitroskupinou, halogénom, kyanoskupinou, trifenylmetyl, metoxymetyl, metoxyetoxymetyl, tetrahydropyrán a alyl. Výhodne je ochrannou skupinou Y terc.butyldimetylsilylová skupina.
O,S-chránená kyselina via alebo vib sa kopuluje s 2(S)-terc.butyl-N-metylglycinom za použitia štandardnej amidovej techniky kopulácie, čím sa získa zodpovedajúca chránená látka so vzorcom I viia alebo viib. Odstránenie ochrannej skupiny hydroxylu (Y) poskytne S-chránenú látku so vzorcom I viiia alebo viiib. Odstránenie ochrannej skupiny síry (Z) z viiia alebo viiib potom poskytne látku so vzorcom I, kde R2 je β-ΟΗ (S-konfigurácia) alebo α-OH (R-konfigurácia). Každá z látok so vzorcom I, kde R2 je OH a R^ je H a Z je ochranná skupina, sa môže oxidovať, po čom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny, čo poskytne látku so vzoro &
com I, kde R a R spolu tvoria karbonylovú skupinu.
Ester kyseliny tiooctovej iiia alebo iiib (V = Ac) je tiež dostupný cez komerčne dostupný (R)-(-)- alebo (S)-(+)dihydro-5-(hydroxymetyl)-2(3H)-furanón, ako je uvedené v Schéme II. Teda, ochrana hydroxyskupiny (S)-(+) enantioméru ako terc.butyldimetylsilyléter alebo akákoľvek iná vhodná objemná ochranná skupina, ako je napríklad trifenylmetylová skupina, nasledovaná deprotonáciou výsledného laktónu a alkyláciou tohto aniónu s R^X, kde R1 je taký, ako je definované skôr, a X je vhodná odchádzajúca skupina, ako napríklad halogenid alebo trifluórmetánsulfonát, poskytuje laktón x. Laktón x je tiež dostupný prostredníctvom alkylácie vhodne substituovaného pseudoefedrínového amidu, alebo prostredníctvom alkylácie achirálneho amidenolátu s enantiomérne čistým epoxidom, po čom nasleduje kyselinou vyvolaná hydrolýza/zrovnovážnenie (Myers A.G. a spol. , J. Org. Chem. 61. 2428, 1996). Následná deprotekcia alkoholu poskytuje 2(R)2-R1-5(S)-5-hydro- xymetyldihydrofurán-2-ón (xia). (Lewis C.N. a spol., JCS Chem. Commun. 1786, 1987). Tento alkohol sa môže konvertovať na laktóntioacetát iiia prostredníctvom reakcie typu-Mi- tsunobu (Volante R.P. Tetrahedron Letters, 22. 3119, 1981) alebo konverziou alkoholu na vhodnú odchádzajúcu skupinu, ako je napríklad halogenid, trifluórmetánsulfonát, metylsulfonát alebo toluénsulfonát, po čom nasleduje nahradenie kyselinou tioloctovou alebo iným vhodným ekvivalentom chráneného tiolu a zásady. Použitím rovnakej metodiky sa môže konvertovať (R)-(-)-dihydro-5-(hydroxymetyl)2(3H)-furanón na tioacetát-laktón iiib prostredníctvom hydroxylaktónového medziproduktu xib (Schéma II).
Obidva diastereomérne laktóny iiia a iiib sa tiež môžu syntetizovať z kyseliny penténovej i, ako je uvedené na Schéme III. Asymetrická dihydroxylácia kyseliny použitím Sharplessovej metodiky (Sharpless K.B. a spol., Chem. Rev. 94, 2483, 1994) poskytuje diol xii, ktorý potom podlieha kyselinou katalyzovanej laktonizácii, čo poskytne oba laktónalkoholy xia alebo xib. Laktóny sa potom konvertujú na zodpovedajúce tioacetát-laktóny, iiia alebo iiib, pomocou rovnakej metodiky, ako je opísané vyššie pre konverziu iia na iiia v Schéme II.
Schéma I. Príprava merkaptoketónov a alkoholov
LiOOH
Schéma I
(cis:trans= 1:6)
HSV/zásada
1) deprotekcia tiolu
--------->
2) ochrana tiolu
I2/KI khco3
------>
(EtO)2POCN
Me?NH
N(CH3)2
(cis:trans=2:l)
HSW/base
iiia
SZ .
iva
NaOH v
OH R1
O va
vb
Schéma I - pokračovanie hydroxylová skupina chránená skupinou Y i
YO R’
hydroxylová skupina chránená skupinou Y u
YO R1 o
vi b amidová kopulácia
tBu viiib
viiia
O tBu
1,2-(R)-4(S)-izomér
M
S-deprotekcia
OH R1 H O zs^Ť^A,n^An.ch3
H * H 0 tBu viiib
Schéma I - pokračovanie
S-deprotekcia
V
Schéma II. Alternatíva prípravy laktónov iiia a iiib
1) 0-ochrana
2) LDA
---------->3)R1-X
xxia
Y = ochranná skupina
3)R*-X
4)LDA
5) tBuBr
1) 0-ochrana
2) LDA
Schéma III. Alternatíva prípravy laktónov iiia a iiib
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vyššie opísaný spôsob prípravy a sú sem včlenené len pre účely ilustrácie a nie sú zostavené ako obmedzenie tohto vynálezu akýmkoľvek spôsobom. Chemikálie a činidlá použité v týchto postupoch sú buď komerčne dostupné alebo ľahko pripraviteľné podľa postupov z literatúry odborníkom v oblasti organických chemických syntéz.
Príklad 1 (S)-3-(1-oxononanyl)-4-(fenylmetyl)-2-oxazolidinón
K roztoku 15,80 g (0,10 mol) kyseliny nonánovej v 150 ml dichlórmetánu sa pri 0 C pridalo 0,1 ml N,N-dimetylformamidu a 9,59 ml (0,11 mol) oxalylchloridu. Reakčná zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas noci. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala za vákua, zriedila sa hexánmi a prefiltrovala sa. Filtrát sa skoncentroval za vákua, čim poskytol 17,67 g (100 %) nonanylchloridu, ktorý sa použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
K roztoku 25,2 g (0,142 mol) (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinónu (Aldrich Chemical Company) v 300 ml THF ochladenému na -78 °C sa pridalo 97,0 ml (0,155 mol) 1,6 mol/1 n-butyllítia. Reakčná zmes sa premiešavala pri -78 °C počas 1 hodiny a potom sa pridal nonanylchlorid (17,4 g, 0,129 mol), rozpustený v 75 ml THF. Výsledná zmes sa premiešavala pri -78 °C počas 3 hodín a potom sa reakcia zastavila pomocou roztoku 5 % hmotnostných HC1. Výsledná zmes sa extrahovala éterom a spojené organické fázy sa premyli vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Organická fáza sa potom vysušila nad MgS04, prefiltrovala a skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:10), čím poskytol 24,75 g (78 %) požadovaného produktu ako bielu tuhú látku.
Príklad 2 (S) -3-(4-metyl-l-oxopentyl)-4-(fenylmetyl)-2-oxazolidinón
Podľa vyššie uvedeného postupu a nahradením kyseliny nonánovej 15,0 g (0,129 mol) kyseliny 4-metylvalérovej sa získalo 23,69 g (66 %) látky z názvu tohto príkladu.
Príklad 3 (4S)-4-benzyl-3-((2R)-2-heptyl-pent-4-enoyl)oxazolidin-2-ón
K roztoku 5,5 g (0,17 mol) oxazolidinónu v 40 ml THF ochladenému na -78 °C sa pridalo 17,3 ml (0,035 mol) 2,0 mol/1 diizopropylamidu lítneho. Výsledná reakčná zmes sa premiešavala pri -78 °C počas 1 hodiny a potom sa pridal do reakčnej zmesi čistý alylbromid (7,5 g, 0,087 mol). Reakčná zmes sa nechala zohriať na 0 °C (ľadový kúpeľ) a premiešavala sa ďalšie 3 hodiny a potom sa reakcia zastavila pomocou roztoku 5 % hmotnostných HC1. Výsledná zmes sa extrahovala éterom a spojené organické vrstvy sa premyli vodou a solankou, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:10), čím poskytol 5,0 g (81 %) požadovaného alylovaného produktu ako bezfarebný olej. Hmotnostné spektrum: 358,2 (M+H)+.
Príklad 4 (4S)-4-benzyl-3-((2R)-2-izobutyl-pent-4-enoyl)oxazolidin2-ón
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 3 sa alyláciou izobutylom substituovaného oxazolidinónu vyrobil s 85 % výťažkom produkt ako bezfarebný olej. CI hmotnostné spektrum: 316,3 (M+H)+.
Príklad 5
Kyselina (2R)-2-heptyl-pent-4-énová
K roztoku 8,69 g (0,024 mol) produktu z Príkladu 3 v 425 ml zmesi THF/H2O (3:1), ochladenej na 0 °C, sa pridalo 10,8 ml 0,097 mol) roztoku 30 % hmotnostných peroxidu vodíka, nasledovalo 2,03 g (0,049 mol) LÍOH-H2O. Výsledný roztok sa premiešaval pri 0 °C počas 1,5 hodiny a potom sa reakcia zastavila roztokom 15,4 g siričitanu sodného v 100 ml H2O. Potom sa reakčná zmes okyslila na pH 3 vodným roztokom HC1 a extrahovala sa s EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad MgSO4, prefiltrovali a skoncentrovali za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:10), čím poskytol 4,33 g (90 %) požadovaného produktu ako bezfarebný olej. CI hmotnostné spektrum: 199 (M+H)+.
Príklad 6
Kyselina (R)-2-izobutyl-pent-4-énová
Rovnakým spôsobom, ako je opísané v Príklade 5, sa hyd rolýzou produktu Príkladu 4 vyrobil v 92 % výťažku produkt a.ko bezfarebný olej. CI hmotnostné spektrum: 157,2 (M+H).
Príklad 7
Dimetylamid kyseliny (R)-2-heptyl-pent-4-énovej
K zmesi 5,00 g (0,025 mol) produktu z Príkladu 5 a 2,27 g (0,028 mol) hydrogénchloridu dimetylaminu v DMF pri 0 °C sa pridalo 4,21 ml (0,028 mol) dietylkyanofosfonátu, nasledovalo 7,38 ml (0,053 mol) trietylaminu. Reakčná zmes sa premiešavala pri 0 ’C počas 1 hodiny a potom pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Výsledná bledožltá suspenzia sa zriedila so 750 ml zmesi EtOAc/Hex (2:1) a tento roztok sa potom premyl vodným roztokom 5 % hmotnostných HC1, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:4), čím poskytol 5,68 g (100 %) požadovaného produktu ako bezfarebný olej. CI hmotnostné spektrum: 226,3 (M+H).
Príklad 8
Dimetylamid kyseliny (R)-2-izobutyl-pent-4-énovej
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 7 produkt z Príkladu 6 poskytol 88 % výťažok zodpovedajúceho N,N-dimetylamidu ako bezfarebný olej. CI hmotnostné spektrum: 184,2 (M+H).
Príklad 9 (3R,5S)-3-heptyl-5-jódmetyl-dihydrofuran-2-ón
K zmesi 5,68 g (0,025 mol) produktu z Príkladu 7 v 90 ml zmesi DME/H2O (1:1) pri laboratórnej teplote sa pridalo 7,69 g (0,030 mol) jódu. Výsledný roztok sa premiešaval pri laboratórnej teplote počas 60 hodín a potom sa zriedil éterom a premyl sa postupne nasýteným vodným roztokom Νη2$2θ3, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa chromatograf oval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:10), čím poskytol 5,11 g (63 %) látky z názvu tohto príkladu ako bielu tuhú látku a 0,788 g (10 % hmotnostných) jód-cis-laktónu ako bezfarebný olej. CI hmotnostné spektrum: 325,3 (M+H).
Príklad 10 (3R,5S)-5-jódmetyl-3-izobutyl-dihydrofuran-2-ón
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 9 4,14 g (0,023 mol) produktu z Príkladu 8 poskytlo 4,539 g (71 %) látku z názvu tohto príkladu ako bezfarebný olej spolu s 0,691 (11 %) zodpovedajúceho jód-cis-laktónu. CI hmotnostné spektrum: 283,2 (M+H).
Príklad 11 (3R,5R)-3-heptyl-5-jódmetyl-dihydrofuran-2-ón
K roztoku 7,14 g (0,036 mol) produktu z Príkladu 5 v 750 ml zmesi THF/H2O (2:1), ochladenej na 0 “C, sa pridalo 7,22 g (0,072 mol) KHCO3, nasledovalo 11,97 g (0,072 mol) KI a 18,30 g (0,072 mol) jódu. Reakčná zmes sa nechal zohriať sa na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas 18 hodín. Výsledná zmes sa zriedila éterom a organická vrstva sa premyla vodným roztokom hydrogénsiričitanu sodného, H2O a soľankou, vysušila nad MgS04, prefiltrovala sa a skoncentrovala sa za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:10), čím poskytol 8,30 g (71 %) látky z názvu tohto príkladu a 3,36 g (29 %) zodpovedajúceho jód-trans-laktónu ako biele tuhé látky. CI hmotnostné spektrum: 325,3 (M+H).
Príklad 12 (3R,5R)-5-j ódmetyl-3-izobutyl-dihydrofuran-2-ón
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 11 jódlaktonizácia 6,29 g (0,04 mol) produktu z Príkladu 4 poskytla 7,21 g (63 %) látky z názvu tohto príkladu a 3,77 g (33 %) zodpovedajúceho j ód-trans-laktónu ako bezfarebné oleje. CI hmotnostné spektrum: 283,2 (M+H).
Príklad 13
S-((2R,4R)-4-heptyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-ylmetyl)ester kyseliny tiooctovej
K roztoku 6,49 g (0,020 mol) produktu z Príkladu 11 v 50 ml suchého metanolu sa pridalo 1,19 (0,022 mol) metoxidu sodného, nasledovalo 5,73 ml (0,080 mol) kyseliny tiooctovej. Výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 4,5 hodiny a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu a okyslila sa roztokom 5 % hmotnostných HC1. Výsledný roztok sa extrahoval éterom a spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad MgSO^, prefiltrovali sa a a skoncentrovali sa za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:10), čím poskytol 5,08 g (93 %) bezfarebného oleja. CI hmotnostné spektrum: 273,3 (M+H).
Príklad 14 S-((2S,4R)-4-heptyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-ylmetyl)ester kyseliny tiooctovej
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 13 sa produkt z Príkladu 9 konvertoval na zodpovedajúci tioacetát, získaný ako bezfarebný olej v 82 % výťažku. CI hmotnostné spektrum: 273,3 (M+H).
Príklad 15
S-((2R,4R)-4-izobutyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-ylmetyl)ester kyseliny tiooctovej
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 13 sa pro dukt z Príkladu 12 konvertoval na zodpovedajúci tioacetát, získaný ako bezfarebný olej v 75 % výťažku. Cl hmotnostné spektrum: 231,3 (M+H).
Príklad 16
S-((2S,4R)-4-izobutyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-ylmetyl)ester ♦
kyseliny tiooctovej
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 13 sa produkt z Príkladu 10 konvertoval na zodpovedajúci tioacetát, získaný ako bezfarebný olej v 75 % výťažku. Cl hmotnostné spektrum: 231,3 (M+H).
Príklad 17 (3R,5R)-3-heptyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran2-ón
K roztoku z príkladu 13 v 100 ml metanolu ochladenému na 0 °C sa pridalo 2,69 g (0,071 mol) tuhého hydridoboritanu sodného po častiach počas 15 minút. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala za vákua, okyslila sa roztokom 10 % hmotnostných HC1 a extrahovala sa dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad MgSC^, prefiltrovali sa a skoncentrovali sa za vákua. Výsledný surový tiol sa rozpustil v 50 ml kyseliny trifluóroctovej a pridalo sa 5,98 g (0,023 mol) trifenylmetylalkoholu. Po premiešavaní pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny sa reakčná zmes skoncentrovala za vákua a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:50), čím poskytol 5,26 g (61 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Cl hmotnostné spektrum: 473,5 (M+H).
Príklad 18 (3R,5S)-3-heptyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran2-ón
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 17 sa pro dukt z Príkladu 14 konvertoval na zodpovedajúci S-trifenylmetylový derivát, získaný ako bezfarebný olej v 65 % výťažku. Cl hmotnostné spektrum: 473,5 (M+H).
Príklad 19 (3R,5R)-3-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran-2-ón
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 17 sa produkt z Príkladu 15 konvertoval na zodpovedajúci S-trifenylmetýlový derivát, získaný ako bezfarebný olej v 64 % výťažku. Cl hmotnostné spektrum: 431,4 (M+H).
Príklad 20 (3R,5S)-3-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran-2-ón
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 17 sa produkt z Príkladu 16 konvertoval na zodpovedajúci S-trifenylmetylový derivát, získaný ako bezfarebný olej v 61 % výťažku. Cl hmotnostné spektrum: 431,5 (M+H).
Príklad 21
Kyselina (2R)-2-((2R)-2-hydroxy-3-trifenylmetylsulfanylpropyl)nonánová
K roztoku 3,72 g (7,88 mmol) produktu z Príkladu 17 v 425 ml zmesi metanol/THF (1:1) sa pri laboratórnej teplote pridalo 16,7 ml roztoku 1,0 mol/1 NaOH. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a potom sa zriedila 100 ml a opatrne sa okyslila na pH 6 s roztokom % hmotnostných HC1. Výsledná zmes sa extrahovala sa s EtOAc a spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad MgS04, prefiltrovali a skoncentrovali za vákua. Zvyšok, 3,72 g (100 %) surovej hydroxykyseliny sa použil v nasledujúcom kroku (Príklad 25) bez ďalšieho čistenia. Hmotnostné spektrum: 489,4 (M-H).
Príklad 22 ι
Kyselina (2R) -2-((2S)-2-hydroxy-3-trifenylmetylsulfanylpropyl)nonánová
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 21 sa produkt z Príkladu 18 konvertoval na zodpovedajúci derivát hydroxykyseliny, získaný ako bezfarebný olej v 95 % výťažku. Hmotnostné spektrum: 489,4 (M-H)“.
Príklad 23
Kyselina (2R,4R)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánová
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 21 sa produkt z Príkladu 19 konvertoval na zodpovedajúci derivát hydroxykyseliny, získaný ako bezfarebný olej v 99 % výťažku. Hmotnostné spektrum: 447,3 (M-H)“.
Príklad 24
Kyselina (2R,4S)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánová
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 21 sa produkt z Príkladu 20 konvertoval na zodpovedajúci derivát hydroxykyseliny, získaný ako bezfarebný olej v 99 % výťažku. Hmotnostné spektrum: 447,3 (M-H)”.
Príklad 25
Kyselina (2R)-2-[(2R)-2-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-3trifenylmetylsulfanylpropylJnonánová
K roztoku 3,72 g (7,88 mmol) surového produktu z Príkladu 21 rozpusteného v 10 ml DMF sa pridalo 2,68 g (0,039 mol) imidazolu, nasledovalo 2,85 g (0,019 mol) terc.butyldimetylsilylchloridu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa vyliala do 200 ml H2O. Výsledný roztok sa extrahoval éterom a spojené organic ké vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad MgSO^, prefiltrovali a skoncentrovali za vákua. Zvyšok sa rozpustil v 10 ml zmesi metanol/THF (1:1) a pridalo sa 5,0 ml roztoku 1 mol/1 NaOH. Po premiešavaní počas 0,75 hodiny pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes okyslila roztokom 5 % hmotnostných HC1 na pH 5 a potom sa extrahovala éterom. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou a soľankou, vysušili nad MgSO^, prefiltrovali a skoncentrovali za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (1:10), čím poskytol 4,76 g (100 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 603,5 (M-H)-
Príklad 26
Kyselina (2R)-2-[(2S)-2-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-3trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánová
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 25 sa produkt z Príkladu 22 konvertoval na zodpovedajúci TBDMS-éterderivát kyseliny, získaný ako bezfarebný olej v 83 % výťažku. Hmotnostné spektrum: 603,5 (M-H)”
Príklad 27
Kyselina (2R,4S)-4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-2-izobutyí-5-trifenylmetylsulfanylpentánová
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 25 sa produkt z Príkladu 24 konvertoval na zodpovedajúci TBDMS-éterderivát kyseliny, získaný ako bezfarebný olej v 91 % výťažku. Hmotnostné spektrum: 561,4 (M-H)-.
Príklad 28
Kyselina (2R,4R)-4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánová
Rovnakým spôsobom ako je opísané v Príklade 25 sa produkt z Príkladu 23 konvertoval na zodpovedajúci TBDMS-éterderivát kyseliny, získaný ako bezfarebný olej v 95 % výťaž23 ku. Hmotnostné spektrum: 561,4 (M-H) .
Príklad 29 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamylpropyl)amid kyseliny (2R)2-[(2R)-2-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej
K roztoku 4,76 g (7,88 mmol) produktu z Príkladu 25 rozpusteného v 150 ml dichlórmetánu sa pridalo 1,42 g (9,85 mmol) terc.butyl-glycín-N-metylamidu, nasledovalo 1,86 ml (0,013 mmol) trietylamínu a 1,67 ml (0,011 mmol) dietylkyanofosfonátu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 12 hodín a potom sa skoncentrovala za vákua. Výsledný zvyšok sa zriedil éterom a organická látka sa premyla roztokom 5 % hmotnostných HC1, vodou a solankou. Potom sa organická vrstva vysušila nad MgS04, prefiltrovala a skoncentrovala za vákua, čím poskytla 5,13 g (89 %) požadovaného produktu ako oleja dosť čistého pre použitie v nasledujúcom kroku. FAB hmotnostné spektrum: 753,4 (M+Na).
Príklad 30 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamylpropyl)amid kyseliny (2R)2-[(2S)-2-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 29
6.80 g (11,26 mmol) produktu z Príkladu 26 poskytlo 7,71 g (94 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. FAB hmotnostné spektrum: 753,4 (M+Na).
Príklad 31 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4R)-4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 29
5.81 g (10,33 mmol) produktu z Príkladu 28 poskytlo 4,62 g (65 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. ·*Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,44 (m, 5H), 7,26 (m, 10H), 6,16 (m,
1H), 5,96 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,76 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,29 (dd, J = 6,2, 12 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 4,5, 12 Hz, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 - 1,1 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,82 (dd, J = 6, 10 Hz,
1H), -0,039 (s, 3H), -0,078 (s, 3H).
Príklad 32 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4S)-4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 29 7,20 g (12,81 mmol) produktu z Príkladu 27 poskytlo 5,53 g (63 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 711,4 (M+Na)+.
Príklad 33 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)-2-[(2R)-2-hydroxy-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej
K roztoku 5,13 g (7,027 mmol) produktu z Príkladu 29 rozpusteného v 75 ml THF sa pridalo 17,6 ml (0,018 mmol) roztoku 1,0 mol/1 tetrabutylamóniumfluoridu v THF. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a potom sa zriedila éterom. Výsledný roztok sa premyl vodou a soľankou, vysušil nad MgS04, prefiltroval a skoncentroval za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (gradient: 1:3 - 1:1), čím poskytol 2,78 g (64 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 617,5 (M+H)+.
Príklad 34 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)2-[(2S)-2-hydroxy-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej
Použitie rovnakého postupu opísaného v Príklade 33 s 7,63 g (0,126 mmol) produktu z Príkladu 30 poskytlo 4,22 g (66 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 617,5 (M+H)+.
Príklad 35 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4R)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 33 sa z 4,58 g (0,126 mmol) produktu z Príkladu 31 vyrobilo 3,66 g (96 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 575,4 (M+H)+.
Príklad 36 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4S)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 33 z 5,50 g (0,126 mmol) produktu z Príkladu 32 vyrobilo 3,87 g (84 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 575,3 (M+H)+.
Príklad 37 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)-2-[(2R)-2-hydroxy-3-merkaptopropyl]nonánovej
K roztoku 0,700 g (1,136 mmol) produktu z Príkladu 33 a 0,363 ml (2,273 mmol) trietylsilánu rozpusteného v 10 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pridalo 10 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodiny a potom sa skoncentrovala za vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, elúciou so zmesou etylacetát/hexány (gradient: 1:3 - 1:1), čím poskytol 0,263 g (62 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 375,4 (M+H)+.
Príklad 38 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R) -2-[(2S)-2-hydroxy-3-merkaptopropyljnonánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 37 sa z 1,0 g (1,62 mmol) produktu z Príkladu 34 vyrobilo 0,24 g (40 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 375,4 (M+H)+.
Príklad 39 ((1S)-2,2-dimetyl-1-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4R)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-merkaptopentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 37 sa z 1,5 g (2,61 mmol) produktu z Príkladu 35 vyrobilo 0,47 g (54 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 333,3 (M+H)+.
Príklad 39 ( (1S) - 2,2-dimetyl-1-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4R)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-merkaptopentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 37 sa z 1,5 g (2,61 mmol) produktu z Príkladu 35 vyrobilo 0,47 g (54 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 333,3 (M+H)+.
Príklad 40 ( (1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4S)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-merkaptopentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 37 sa z 1,5 g (2,61 mmol) produktu z Príkladu 36 vyrobilo 0,14 g (16 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 333,3 (M+H)+.
Príklad 41 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)2-(2-oxo-3-tritysulfanylpropyl]nonánovej
K roztoku 0,962 g (1,562 mmol) produktu z Príkladu 33 v 3 ml DMSO sa pridalo 0,505 ml (6,246) mmol) pyridínu, nasledovalo 0,120 ml (1,562 mmol) kyseliny trifluóroctovej a 0,898 (4,685 mmol) hydrogénchloridu 1-(3-dimetylaminopropyl) -3-etylkarbodiimidu. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 36 hodín a potom sa zriedila s 200 ml EtOAc. Výsledná zmes sa premyla roztokom 1,0 mol/1 HC1, vodou, nasýteným roztokom NaHCOj a solankou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala za vákua. Zvyšok, 0,948 g (99 %), sa použil v ďalšom kroku bez čistenia. Hmotnostné spektrum: 615,4 (M+H)+.
Príklad 42 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)2-izobutyl-4-oxo-5 -trifenylmetylsulfanylpentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 41 sa z 1,25 g (2,18 mmol) produktu z Príkladu 35 vyrobilo 1,25 g (100 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 573,4 (M+H)+.
Príklad 43 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)2-(3-merkapto-2-oxopropyl]nonánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 37 sa z 1,985 g (3,23 mmol) produktu z Príkladu 41 vyrobilo 0,506 g (42 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 373,4 (M+H)+.
Príklad 43 ((1S)-2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R) 2-izobutyl-5-merkapto-4-oxopentánovej
Použitím rovnakého postupu opísaného v Príklade 37 sa z 2,49 g (4,35 mmol) produktu z Príkladu 42 vyrobilo 0,462 g (32 %) požadovaného produktu ako bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum: 331,3 (M+H)+.
Farmakológia
Tabuľka 1 sumarizuje farmakologické údaje získané pre štyri diastereomérne alkoholy a dva merkaptoketóny podľa tohto vynálezu, kde R je izobutyl alebo heptyl. Farmakologické postupy nasledujú po tabuľke. Údaje ukazujú, že 2(S)hydroxy diastereoméry majú vyššiu a neočakávanú účinnosť než ich 2(R)-hydroxyanalógy aj in vivo aj in vitro, posledne menované sú menej účinné než keto-zlúčeniny.
In vitro a in vivo ihibícia matrixových metaloproteináz
*
>—1 X X
4) a PC P! X x
tí Ή E PC Λ D. E x
N 0 X E E E
'tí Ή O E O
0 C -D x o o o X O
> D *rl \ X m x m
‘H bO x cn \ •tí \
> tí c oo N 00 tí- tí-
i—1 •rl - - - - • -
C 0 o tí CN tí- O o
•H (N M (N
s-\
X
\ 4)
d X H
N 0 □
'd E Ή
C G X
•H •—z •rl
P 0 X X
d O X G Ch c>
X x 4) Ή H x
4) U X
t—< tí
X H x
d \ l) \ \
Ή !—I Ή Γ“! í—1 i—1 rH x
N 0 0 0 \ \ 0
E Ή H E X rH E
!—1 G Π 0 tí. 0 0 G
D •rl E E E
E 0 x tí. H tí. zL o
0 o x G - ‘P íR o
P m 0 •H rH O M Γ“ί m
P U X 00 00 X X CO
CZ) >—< tí (N X © σ\ © x © m © x ©
Z~'
X
\ 4)
d H rl H
N 0 0 \
'd E Ή rH
G G X 0
0 •H E
bO 0 x i.
tí O x G O o o o
r—1 m i) •rl - - - - Ή 00
0 O 1—1 o 00 o H (N CN
x: >—I tí m X m tí- > © CN
i—I r—1 X
>> >>
r—1 P i—1 P i—1 P
3 3 >h 3
H P X P X P X
CÍ d, 0 cx 0 x 0
ϋ N 4) N 4) N
-G •H X •H X •rl
X
at X x x X
tí O o o o
z—s Z<—N z~s z—\
cn G0 Pi Pí
CN O O s—z S-/
Dá II II CN CN (N (N
P m xŕ 00 O in Ch
X t x '«t m m
mpk = miligramy/kg
Inhibícia stromelyzínu in vitro
Skúška je založená na štiepení tiopeptidového substrátu ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-metylpentanoyl)Leu-Gly-OEt), Bachem Bioscience) enzýmom stromelyzín, uvoľnení zo substrátu produktov, ktoré dávajú kolorimetrickú reakciu s DTNB (kyselinou 5,5’-ditiobis(2-nitrobenzoovou)). Tiopeptidový substrát sa pripraví ako 20 mmol/1 zásobný roztok v 100 % DMSO a uloží sa zmrazený, zásobná DTNB sa rozpustí v 100 % DNSO a uskladní sa ako 100 mmol/1 zásobný roztok pri laboratórnej teplote. Substrát aj DTNB sa pred použitím zriedia na 1 mmol/1 v skúšobnom pufre (50 mmol/1 HEPES, pH 7,0, 5 mmol/1 CaC^)· Zásobný roztok ľudského rekombinantného stromelyzínu (skrátený, Affymax) sa zriedi skúšobným pufrom na konečnú koncentráciu pri reakcii 12,5 nmol/1.
Enzým, DTNB a substrát (konečná koncentrácia 10 gmol/l) s/bez inhibítora (celkový reakčný objem 200 μΐ) sa pridáva na 96 kališkovú platňu a potom sa monitoruje vzrastfarby spektrofotometricky počas 5 minút pri 405 nanometroch (nm) pomocou vyhodnocovača platní. Nakreslí sa graf vzrastu OD4O5 a vypočíta sa sklon krivky, ktorý predstavuje reakčnú rýchlosť.
n
Potvrdí sa linearita reakčnej rýchlosti (r >0,85). Vypočíta sa priemer kontrolnej rýchlosti a porovná sa so štatistickou hladinou významnosti (p<0,05) s rýchlosťou vzoriek opracovaných liečivom za použitia Dunnettovho mnohonásobného porovnávacieho testu. Vzťah dávka-odozva sa môže generovať pomocou násobných dávok liečiva a lineárnou regresiou sa odhadnú hodnoty IC^q s 95 % intervalom spoľahlivosti (IPRED, HTB) (Veingarten a Feder, Spectrometric Assay For Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem 147, 437 až 440 (1985)).
Inhibícia želatinázy in vitro
Skúška je založená na štiepení tiopeptidového substrátu ((Ac-Pro-Leu-Gly(2-merkapto-4-metylpentanoyl)Leu-Gly-OEt), Bachem Bioscience) enzýmom želatináza, uvoľnení zo substrátu produktov, ktoré dávajú kolorimetrickú reakciu s DTNB (kyselinou 5,5’-ditiobis(2-nitrobenzoovou)). Tiopeptidový substrát sa pripraví čerstvý ako 20 mmol/l zásobný roztok v 100 % DMSO a zásobná DTNB sa rozpustí v 100 % DNSO a uskladní sa v tme ako 100 mmol/l zásobný roztok pri laboratórnej teplote. Substrát aj DTNB sa pred použitím zriedia na 1 mmol/l v skúšobnom pufre (50 mmol/l HEPES, pH 7,0, 5 mmol/l CaCl2, 0,2 % hmotnostného Brij). Zásobný roztok ľudskej neutrofílovej želatinázy B sa zriedi skúšobným pufrom na konečnú koncentráciu 0,15 nmol/1.
Skúšobný pufor, enzým, DTNB a substrát (konečná koncentrácia 500 pmol/l) s/bez inhibítora (celkový reakčný objem 200μ1) sa pridáva na 96 kalíškovú platňu a potom sa monitoruje vzrastfarby spektrofotometricky počas 5 minút pri 405 nanometroch (nm) pomocou vyhodnocovača platní. Nakreslí sa graf vzrastu OD^q^ a vypočíta sa sklon krivky, ktorý predstavuje reakčnú rýchlosť.
Potvrdí sa linearita reakčnej rýchlosti (r >0,85). Vypočíta sa priemer kontrolnej rýchlosti a porovná sa so štatistickou hladinou významnosti (p<0,05) s rýchlosťou vzoriek opracovaných liečivom za použitia Dunnettovho mnohonásobného porovnávacieho testu. Vzťah dávka-odozva sa môže generovať pomocou násobných dávok liečiva a lineárnou regresiou sa odhadnú hodnoty IC^q s 95 % intervalom spoľahlivosti (IPRED, HTB) (Veingarten a Feder, Spectrometric Assay For Vertebrate Collagenase, Anál. Biochem 147. 437 až 440 (1985)).
Inhibícia kolagenázy in vitro
Skúška je založená na štiepení peptidového substrátu ((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide International, Inc.) kolagenázou s uvoľnením fluorescenčných NMa skupín, ktoré sa kvantifikujú pomocou fluorimetra. Dnp zháša NMa fluorescenciu neporušeného substrátu. Skúška sa robí v HCBC skúšobnom pufre (50 mmol/l HEPES, pH 7,0, 5 mmol/l Ca2+, 0,02 % hmotnostného Brij, 0,5 % hmotnostného cysteinu), s ľudskou rekombinantnou fibroblastovou kolagená zou (skrátená, mw 18828, VAR, Randor). Substrát sa rozpustí v metanole a uskladní sa zmrazený v 1 mmol/l alikvotných častiach. Kolagenáza sa uskladní zmrazená v pufre v 25 gmol/l alikvotných podieloch. Pre skúšku sa substrát zriedi v HCBC pufre na konečnú koncentráciu 10 gmol/l a kolagenáza na konečnú koncentráciu 5 nmol/1. Látky sa rozpúšťajú v metanole, DMSO alebo HCBC. Metanol a DMSO sa zriedi v HCBC na <1 % hmotnostné. Látky sa pridajú na 96 kalíškovú platňu obsahujúcu enzým a reakcia sa začne pridaním substrátu.
Priebeh reakcie sa sleduje (excitácia 340 nm, emisia 444 nm) počas 10 minút a nakreslí sa vzrast fluorescencie v priebehu času ako lineárna čiara. Vypočíta sa sklon krivky a predstavuje reakčnú rýchlosť.
O
Potvrdí sa linearita reakčnej rýchlosti (r-6 >0,85). Vypočíta sa priemer kontrolnej rýchlosti a porovná sa so štatistickou hladinou významnosti (p<0,05) s rýchlosťou vzoriek opracovaných liečivom za použitia Dunnettovho mnohonásobného porovnávacieho testu. Vzťah dávka-odozva sa môže generovať pomocou násobných dávok liečiva a lineárnou regresiou sa odhadnú hodnoty IC^q s 95 % intervalom spoľahlivosti (IPRED, HTB) (Bickett D.M. a spol., A High Throughput Fluorogenic Substráte For Interstitial Collagenase (MMP-1) a Gelatinase (MMP-9), Anál. Biochem 212, 58 až 64 (1993)).
Inhibícia MMP in vivo cm kúsok dialýznej rúrky (rez molekulovej hmotnosti 12-14000, 10 mm plochej šírky) obsahujúci enzým matrixovej metaloproteinázy (stromelyzín, kolagenázu alebo želatinázu v 0,5 mol/1 pufre) sa inplantuje buď ip alebo sc (na chrbát) potkana (Sprague-Dawley, 150 až 200 g) alebo myši (CD-1, 25 až 50 g) pod anestézou). Liečivo sa podáva PO, IP, SC alebo IV cez kanylu do krčnej žily. Liečivá sa podávajú v dávkovom objeme 0,1 až 0,25 mmol/l/zviera. Obsah dialýznej rúrky sa odoberie a zistí sa aktivita enzýmu.
Pre každú dialýznu rúrku sa vypočítajú rýchlosti enzýmovej reakcie. Na výpočet priemeru ±odchýlky sa použijú rúr ky najmenej troch rôznych zvierat. Analýzou rozptylu sa určí hladina štatistickej významnosti (p<0,05) pre vehikulom opracovaným zvieratá oproti liečivom opracovaným zvieratám. (Agents and Actions 21: 331, 1987)
Farmaceutické prípravky
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať pacientovi, ktorý to potrebuje, čisté alebo s farmaceutickým nosičom. Farmaceutický nosič môže byť tuhý alebo kvapalný.
Aplikovateľné tuhé nosiče môžu zahrnovať jednu alebo viaceré látky, ktoré tiež môžu pôsobiť ako ochucovadlá, mastivá, solubilizačné činidlá, suspenzačné činidlá, plnivá, činidlá na klzkosť, pomocné látky pri lisovaní, spojivá alebo činidlá na rozpad tabliet alebo zapúzdrovací materiál. V práškoch je nosičom jemne rozomletý tuhý materiál, ktorý je v zmesi s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné lisovacie vlastnosti vo vhodných pomeroch a je stlačená na požadovaný tvar a veľkosť. Prášky a tablety výhodne obsahujú 99 % hmotnostných aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, polyvinylpyrolidón, vosky s nízkou teplotou topenia a vymieňače iónov.
Kvapalné nosiče sa môžu použiť na prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a elixírov. Aktívna zložka podľa tohto vynálezu sa môže rozpustiť alebo suspendovať vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ako je napríklad voda, organické rozpúšťadlo, ich zmes alebo vo farmaceutický prijateľných olejoch alebo tuku. Kvapalný nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické aditíva, ako sú napríklad činidlá na solubilízáciu, emulziíikátory, pufre, konzervačné látky, sladidlá, príchute, suspenzačné činidlá, zahusťujúce činidlá, farbivá, činidlá na reguláciu viskozity, stabilizátory alebo regulátory osmózy. Vhodné príklady kvapalných nosičov pre orálne a parenterálne podávanie zahrnujú vodu (zvlášť obsahujúcu vyššie uvedené aditíva, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok karboxymetylcelulózy sodnej), alkoholy (vrátane jednosýtnych alkoholov a polysýtnych alkoholov, napríklad glykolov) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionizovaný kokosový olej a podzemnicový olej). Pre parenterálne podávanie môže byť nosičom tiež olej ovitý ester, ako je napríklad etylolean a izopropylmyristan. Pre parenterálne podávanie sa používajú sterilné kvapalné nosiče vo forme sterilných kvapalných prípravkov.
Kvapalné farmaceutické prípravky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami sa môžu použiť napríklad na intramuskulárnu, intraperitoneálnu alebo subkutánnu injekciu. Sterilné roztoky sa tiež môžu podávať intravenózne. Orálne podávanie môže byť buď vo forme kvapalnej alebo tuhej zmesi.
Dávkovanie, ktoré sa má použiť na inhibovanie matrixových metaloproteináz, sa pre pacienta musí určiť subjektívne ošetrujúcim lekárom. Premenné parametre zahrnujú vážnosť poruchy a veľkosť, vek a obraz odozvy pacienta. Všeobecne sa liečenie začne malými dávkami, menšími ako optimálna dávka látky. Potom sa dávka zvýši, kým sa nedosiahne za daných okolností optimálny účinok. Presné dávky určí podávajúci lekár na základe skúsenosti s individuálnym liečeným subjektom a štandardných lekárskych princípov.
Farmaceutické prípravky sú výhodne v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako tablety alebo kapsule. V takejto forme je prípravok rozdelený na jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť zabalený prípravok, napríklad zabalené prášky, fľaštičky, ampule, vopred naplnené striekačky alebo vrecká obsahujúce kvapaliny. Jednotkovou dávkovou formou môže napríklad byť kapsula alebo tableta samotná, alebo to môže byť vhodný počet akýchkoľvek takýchto prípravkov v balenej for

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Diastereomérne a enantiometricky čistá látka vzorca
    0 C(CH3)3 kde Rl je C-^-C^nlkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C-^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, C^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCH^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinoú, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C-^-Cg)alkánsulfonylovou skupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono aleI bo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolú, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu; a R2 je a-OH alebo β-ΟΗ a je H.
    2. Látka podľa nároku 1, ktorou je ((1S)-2,2-dimetyl-lmetylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)-2-[(2S)-2-hydroxy-3merkaptopropyl]nonánovej.
    3. Látka podľa nároku 1, ktorou je ((1S)-2,2-dimetyl-lmetylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4S)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej.
    4. Látka podľa nároku 1, ktorou je ((1S)-2,2-dimetyl-lmetylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R)-2-[(2R)-2-hydroxy-3merkaptopropyl]nonánovej.
    5. Látka podľa nároku 1, ktorou je ((1S)-2,2-dimetyl-lmetylkarbamoylpropyl)amid kyseliny (2R,4R)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej.
    6. Diastereomérne a enantiometricky čistá látka vzorca kde R4 je Cý-C^alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, Cý-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, Cý-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (Cý-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -0CH2arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (Cý-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C-^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicykli'cká aromatická skupina vybraná z benzénu, f uránu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu; a V je vybraná z fenylu, -C(0)arylu, substituovaného -C(0)arylu, kde aryl je ako je definované pri pojme R1·, -C(0)Ci-Cý2alkyl, -CR3R4R^, kde R3, R4 a sú nezávisle vybrané z H, metylu, -0Cý-C^2alkylu, 0-tetrahydropyranylu, -S-benzylu a fenylu voliteľne substituovaného metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom;
    a RÓ je α-H alebo β-Η.
    7. Látka podľa nároku 6, kde V je acetyl, ktorá je vybraná z S-((2S,4R)-4-izobutyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-ylmetyl)esteru kyseliny tiooctovej,
    S—((2S,4R)-4-heptyl-5-oxo-tetrahydrofuran-2-ylmetyl)esteru kyseliny tiooctovej,
    S-((2R,4R)-4-izobutyl-5-οχo-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)estéru kyseliny tiooctovej, a
    S-((2R,4R)-4-heptyl-5 -oxo-tetrahydrofurán-2-ylmetyl)estéru kyseliny tiooctovej.
    8. Látka podľa nároku 6, kde V je trifenylmetyl, ktorá j e vybraná z (3R,5R)-3-heptyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran2-ónu, (3R,5S)- 3-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran-2-ónu, (3R,5S)-3-heptyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran2-ónu, a (3R,5R)-3-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylmetyl-dihydrofuran-2-ónu.
    9. Diastereomérne a enantiometricky čistá látka vzorca kde Y je H, trimetylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, trietylsilyl, izopropyldimetylsilyl, tridimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, metyldiizopropylsilyl, metyldi-terc.butylsilyl, triizopropylsilyl, trifenylsilyl, benzyl voliteľne substituovaný metoxylom, nitroskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou; substituované metylové a etylové étery vrátane trifenylmetylu, metoxymetylu, metoxyetoxymetylu, tetrahydropyranylu alebo alylu;
    Z je H, fenyl, alebo -CR3R4R^, kde R3, R4 a sú nezávisle H, metyl, -OC^-C^alky 1, 0-tetrahydropyranyl, -S-benzyl alebo fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom;
    kde je C^-C^al-kyl> priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, Cý-Cgalkoxylom, aminos38 kupinou, karboxylom, C^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C-^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCP^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg) alkylom , (C-^-Cg) alkoxylom , karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C-£-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu; a r6 je α-H alebo β-Η.
    10. Látka podľa nároku 9, kde Y je H a Z je trifenylmetyl, ktorá je vybraná z:
    kyseliny (2R)-2-((2R)-2-hydroxy-3-trifenylmetylsulfanylpropyl)nonánovej, kyseliny (2R)-2-((2S)-2-hydroxy-3-trifenylmetylsulfanylpropyl)nonánovej, kyseliny (2R,4R)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej, a kyseliny (2R,4S)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej.
    11. Látka podľa nároku 9, kde Y je terc.butyldimetylsilyl a Z je trifenylmetyl, ktorá je vybraná z:
    kyseliny (2R)-2-[(2R)-2-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-3trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej, kyseliny (2R)-2-[(2S)-2-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-3trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej, kyseliny (2R,4S)-4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej, a kyseliny (2R,4R)-4-(terc.butyl-dimetylsilanyloxy)-2-izobutyl-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej .
    12. Diastereomérne a enantiometricky čistá látka vzorca
    ZS.
    0 C(CH3)3 kde Y je H, trimetylsilyl, terc.butyldimetylsilyl, trietylsilyl, izopropyldimetylsilyl, tridimetylsilyl, terc.butyldifenylsilyl, metyldiizopropylsilyl, metyldi-terc.butylsilyl, triizopropylsilyl, trifenylsilyl, benzyl voliteľne substituovaný metoxylom, nitroskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou; substituované metylové a etylové étery vrátane trifenylmetylu, metoxymetylu, metoxyetoxymetylu, tetrahydropyranylu alebo alylu;
    Z je H, fenyl, alebo -CR3R4R^, kde R3, R4 a R^ sú nezávisle H, metyl, -OC^-C-^a-lkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl alebo fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom;
    kde R·*· je -C^alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, C^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C-£-Cg)alky'ltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCf^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný, s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C-^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolinu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidinu a benzofuránu; a r6 je α-H alebo β-Η.
    13. Látka podľa nároku 12, kde Y je terc.butyldimetylsilyl a Z je trifenylmetyl, ktorá je vybraná z:
    ( (1S) -2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R, 4R)-4-(terc.butyl-dimetylsilányloxy)- 2-izobutyl-5-tritylsulfanylpentánovej, ( (1S) -2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R,4S)-4-(terc.butyl-dimetylsilányloxy)-2-izobutyl-5-tritylsulfanylpentánovej, ((1S)-2,2-dimetyl-1-metylkarbamylpropyl)amidu kyseliny (2R)2- [ (2R)-2-(terc.butyl-dimetylsilányloxy)-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej, a ( (1S) -2,2-dimetyl-l-metylkarbamylpropyl)amidu kyseliny (2R)-
    2 - [ (2S)-2-(terc.butyl-dimetylsilányloxy)-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej.
    14. Látka podľa nároku 12, kde Y je H a Z je trifenylmetyl, ktorá je vybraná z ((1S) -2,2-dimetyl-1-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R) -2-[(2R)- 2-hydroxy-3-trifénylmetylsulfanylpropyl]nonánovej , ((1S) -2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R)-2-[(2S)- 2-hydroxy-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej , ( (1S) - 2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R, 4R)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-merkaptopentánovej, a ((1S) - 2,2-dimetyl-1-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R, 4S)-4-hydroxy-2-izobutyl-5-merkaptopentánovej.
    15. Diastereomérne a enantiometricky čistá látka vzorca
    Z je ako je definované skôr s výhradou, že Z nie je H; kde r! je -C-^alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, C-^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidosku pinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C1-Cg)alkyltioskupinou, arylom,
    -Oarylom alebo -OCH^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu.
    16. Látka podľa nároku 15, kde Z je trifenylmetyl, ktorá je vybraná z:
    ( (1S) - 2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R) -2-(2-oxo-3-trifenylmetylsulfanylpropyl]nonánovej, a ( (1S) -2,2-dimetyl-l-metylkarbamoylpropyl)amidu kyseliny (2R)-2-izobutyl-4-oxo-5-trifenylmetylsulfanylpentánovej.
    17. Spôsob prípravy diastereomérne a enantiometricky čistej látky vzorca
    0 C(CH3)3 kde rI je C^-C^nlkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, C^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C1-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCI^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C-^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono ale bo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotio fénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu;
    a je (S)-OH a (1) reakciu s aniónom
    -C(O)aryl
    RÓ je H, ktorý zahrnuje:
    (3R,5S)-5-jódmetyl-3-R1-dihydrofuran-2-ónu
    HSV, kde V je definované ako fenyl, a substituovaný -C(O)aryl, kde je arylom
    5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu, a benzofuránu, voliteľne substituovaný s (C^-Cg) alkylom , (C-^-Cg) alkoxylom , karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; -CCOjCý-C^alkyl · -CR3R4R3, Rde R3, R4 a R3 sú nezávisle vybrané z H, metylu, -OCý-C-£2alkylu, O-tetrahydropyranylu,
    -S-benzylu a fenylu voliteľne substituovaného metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; čím sa poskytne laktón iiia, (2) deprotekciu síry laktónu iiia z kroku (1) za redukčných podmienok, kyslou hydrolýzou, alebo zásaditou hydrolýzou, čím sa poskytne látka iva (Z = H), (3) reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (2) uvedeného vyššie, čim sa poskytne látka iva, kde Z je H, fenyl, -CR3R4R3, kde R3, R4 a R3 sú nezávisle H, metyl, -OCý-C^alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry, (4) hydrolýzu furanónu z kroku (3) s vodnou kyselinou alebo zásadou, čím sa poskytne látka va, kyselina (2R)-2-R1-(4R)- 4-hydroxy-5-merkaptopentánová tiolovo chránená, kde Z je také, ako je definované vyššie, (5) ochrannú reakciu hydroxylovej skupiny látky va z kroku (4) s ochrannou skupinou Y, čím sa poskytne látka via, kde Y je vybraný z trimetylsilylu, terc.butyl43 (6) (7) (8) dimetylsilylu, trietylsilylu, izopropyldimetylsilylu, tridimetylsilylu, terc.butyldifenylsilylu, metyldiizopropylsilylu, metyldi-terc.butylsilylu, triizopropylsilylu, trifenylsilylu, benzylu voliteľne substituovaného metoxylom, nitroskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou; substituovaných metylových a etylové éterov vrátane trifenylmetylu, metoxymetylu, metoxyetoxymetylu, tetrahydropyranylu alebo alylu;
    amidáciu karboxylovej kyseliny via z kroku (5) s (2S)-terc.butyl-glycín-N-metylamidom a činidlom na peptidovú kopuláciu, čím sa poskytne látka viia, kde Y a Z sú také, odstránenie ochrannej skupiny skupiny látky viia z kroku (6), < hol viiia, kde Z je také ako je odstránenie z kroku (7), , ako je definované vyššie, ochrannej skupiny Y z hydroxylovej čím sa poskytne alkodefinované vyššie, tiolu z látky viiia ochrannej skupiny čím sa poskytne látka s vyššie uvedeným vzorcom .
    18. Spôsob podľa nároku 17 prípravy diastereomérne a enantiometricky čistej látky vzorca νήοη3
    C(CH3)3 priamy alebo rozvetvený a voliteľne
    Ci-C6alk°xylom, aminosCi-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskunitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C-^-Cg)-alkylkde R·* je C^-C-^alkyl, substituovaný halogénom, hydroxylom, kupinou, karboxylom, pinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo aminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCF^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C-^-Cg) alkylom, (C-^-Cg) alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono ale bo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu; a R2 je (S)-OH a R^ je H, ktorý zahrnuje:
    (1) reakciu (3R,5S)- 5-jódmetyl-3-R^-dihydrofurán-2-ónu s sodnou, lítnou alebo draselnou soľou kyseliny tioloctovej, čím sa poskytne laktón iiia, kde V je acetyl, (2) deprotekciu síry laktónu iiia z kroku (1), kde sa acetylová skupina odstráni opracovaním hydridoboritanom sodným v metanole alebo etanole, čím sa poskytne látka iva (Z = H), (3) reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (2) uvedeného vyššie, čím sa poskytne látka iva, kde Z je trifenylmetyl, (4) hydrolýzu furanónu z kroku (3) s vodnou kyselinou alebo zásadou, výhodne hydroxidom sodným, čím sa poskytne látka va, kyselina (2R)-2-R1-(4R)-4-hydroxy5-merkaptopentánová tiolovo chránená, kde Z je trifenylmetyl , (5) ochrannú reakciu hydroxylovej skupiny látky 'va z kroku (4) s terc.butyldimetylsilylovou ochrannou skupinou, čím sa poskytne látka via, kde Y je terc.butyldimetylsilyl, (6) amidáciu karboxylovej kyseliny via z kroku (5) s (2S)-terc.butyl-glycín-N-metylamidom a činidlom na peptidovú kopuláciu dietylkyanofosfonátom a trietylamínom, čím sa poskytne látka viia, kde Y je terc.butyldimetylsilyl a Z je trifenylmetyl, (7) odstránenie ochrannej skupiny Y z hydroxylovej skupiny látky viia z kroku (6) s tetrabutylamóniumfluoridom, čím sa poskytne alkohol viiia, kde Z je trifenylmetyl, (8) odstránenie ochrannej skupiny tiolu z látky viiia z kroku (7) s kyselinou trifluóroctovou a trietylsilánom, čím sa poskytne látka s vyššie uvedeným vzor45
    19. Spôsob prípravy látky vzorca nhch3
    C(CH3)3 kde je C^-C^alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, -Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C-^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCH^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu; a je (R)-OH a R^ je H, ktorý zahrnuje:
    (1) reakciu s aniónom (3R,5R)-5-j ódmetyl-3-r1-dihydrofurán-2-ónu HSV, kde V je definované ako fenyl, -C(0)aryl a substituovaný -C(0)aryl, kde je arylom
    5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu, a benzofuránu, voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; -C(0) Cý-C-^alkyl, -Cr3r4r5, kde R5 * * 8, R4 a sú nezávisle vybrané z H, metylu, -OC·^-C^alkylu, O-tetrahydropyranylu, -S-benzylu a fenylu voliteľne substituovaného metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; čím sa poskytne laktón iiia,
    (2) deprotekciu síry laktónu iiia z kroku (1) za redukčných podmienok, kyslou hydrolýzou, alebo zásaditou hydrolýzou, čím sa poskytne látka iva (Z = H), (3) reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (2) uvedeného vyššie, čím sa poskytne látka iva, kde Z je H, fenyl, -CR^R^rS, kde r3 , r4 a r5 gl- nezávisle H, metyl, -OC1-C12 alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl • 1 voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry, (4) hydrolýzu furanónu z kroku (3) s vodnou kyselinou alebo zásadou, čím sa poskytne látka va, kyselina (2R)-2-R1-(4R)-4-hydroxy-5-merkaptopentánová tiolovo chránená, kde Z je také, ako je definované vyššie, (5) ochrannú reakciu hydroxylovej skupiny látky va z kroku (4) s ochrannou skupinou Y, čím sa poskytne látka via, kde Y je vybraný z trimetylsilylu, terc.butyldimetylsilylu, trietylsilylu, izopropyldimetylsilylu, tridimetylsilylu, terc.butyldifenylsilylu, metyldiizopropylsilylu, metyldi-terc.butylsilylu, triizopropylsilylu, trifenylsilylu, benzylu voliteľne substituovaného metoxylom, nitroskupinou, halogénom alebo kyanoskupinou; substituovaných metylových a etylové éterov vrátane trifenylmetylu, metoxymetylu, metoxyetoxymetylu, tetrahydropyranylu alebo alylu; (6) amidáciu karboxylovej kyseliny via z kroku (5) s (2S)-terc.butyl-glycín-N-metylamidom a činidlom na * peptidovú kopuláciu, čím sa poskytne látka viia, kde Y a Z sú také, ako je definované vyššie, (7) odstránenie ochrannej skupiny Y z hydroxylovej skupiny látky viia z kroku (6), čím sa poskytne alkohol viiia, kde Z je také ako je definované vyššie, (8) odstránenie ochrannej skupiny tiolu z látky viiia z kroku (7), čím sa poskytne látka s vyššie uvedeným
    vzorcom .
    20. Spôsob podľa nároku 19 prípravy diastereomérne a enantiometricky čistej látky vzorca
    7 nhch3
    O C(CH3)3 kde R1 je C^-C^alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, C-^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCF^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg) alkylom , (C-^-Cg) alkoxylom , karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu; a R^ je (R)-OH a R^ je H, ktorý zahrnuje:
    (1) reakciu (3R, 5R)-5-jódmetyl-3-R'1’-dihydrofuran-2-ónu s sodnou, lítnou alebo draselnou soľou kyseliny tioloctovej, čim sa poskytne laktón iiib, kde V je acetyl , (2) (3) (4) deprotekciu síry laktónu iiib z kroku (1), kde sa acetylová skupina odstráni opracovaním hydridoboritanom sodným v metanole alebo etanole, čím sa poskytne látka iva (Z = H), reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (2) uvedeného vyššie, čím sa poskytne látka ivb, kde Z je trifenylmetyl, hydrolýzu furanónu z kroku (3) s vodnou kyselinou alebo zásadou, výhodne hydroxidom sodným, čím sa poskytne látka vb, kyselina (2R)-2-R^-(4R)-4-hydroxy
    5-merkaptopentánová tiolovo chránená, kde Z je trifenylmetyl, (5) ochrannú reakciu hydroxylovej skupiny látky vb z kroku (4) s terc.butyldimetylsilylovou ochrannou skupinou, čim sa poskytne látka vib, kde Y je terc.butyldimetylsilyl, (6) amidáciu karboxylovej kyseliny vib z kroku (5) s (2S)-terc.butyl-glycín-N-metylamidom a činidlom na peptidovú kopuláciu dietylkyanofosfonátom a trietylamínom, čim sa poskytne látka viib, kde Y je terc.butyldimetylsilyl a Z je trifenylmetyl, (7) odstránenie ochrannej skupiny Y z hydroxylovej skupiny látky viib z kroku (6) s tetrabutylamóniumfluoridom, čím sa poskytne alkohol viiib, kde Z je trifenylmetyl, (8) odstránenie ochrannej skupiny tiolu z látky viiib z kroku (7) s kyselinou trifluóroctovou a trietylsilánom, čím sa poskytne látka s vyššie uvedeným vzorcom .
    21. Spôsob prípravy látky vzorca
    O C(CH3>3 kde R3· je Cý -C12alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, Cý-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -0CH2arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je
    5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, O fý a Rz a RD spolu tvoria karbonyl, pyrimidínu a benzofuránu; ktorý zahrnuje:
    (1) oxidáciu látky so vzorcom alebo
    NHCH3
    C(CH3)3
    1 O A kde R1, Rz a R° sú také, ako je skôr def inované, Y j e vodík a Z je fenyl, -CR®R4R^, kde R®, R4 a R^ sú nezávisle H, metyl, -OC^-C^alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry, a
  2. (2) odstránenie ochrannej skupiny tiolu, čím sa poskytne látka, kde Rz a R° spolu tvoria karbonyl.
    22. Spôsob podľa nároku 21 prípravy látky vzorca
    0 C(CH3)3 kde R1 je C^-C^alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C-^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, C^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCH^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C1-C6)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou a arylom je 5 až 10 členná karbocyklická alebo heterocyklická, mono alebo bicyklická aromatická skupina vybraná z benzénu, furánu, tiofénu, imidazolu, naftalénu, chinolínu, indolu, benzotiofénu, benzimidazolu, pyridínu, pyrimidínu a benzofuránu; a R2 a r6 spolu tvoria karbonyl, ktorý zahrnuje:
    (1) oxidáciu látky so vzorcom
    NHCH3
    C(CH3)3 alebo nhch3
  3. 3)3 kde r!, R2 a sú také, ako je skôr definované, Y je vodík a Z je trifenylmetyl s dimetylsulfoxidom/pyridínom/kyselinou trifluóroctovou/l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom alebo ekvivalentným aktivovaným dimetylsulfoxidovým oxidovadlom alebo inými oxidačnými metódami, vrátane Dess-Martinovho činidla, pyridiniumdichrómanu, pyridíniumchlórchromanu/octan sodný, tetrapropylamóniumperrutenanu/NMO (2) odstránenie trifenylmetylovej ochrannej skupiny tiolu, čim sa poskytne látka, kde a R^ spolu tvoria karbo- nyl a Z je H,
    23.
    Spôsob prípravy medziproduktu so vzorcom kde r! je C^-C^alky!, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C-^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, C-^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cgjalkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCH2arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou; Z je H, fenyl, -CR^R^R^, kde R3, R^ a R^ sú nezávisle H, metyl, -OC1-C12alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; ktorý zahrnuje:
    (1) reagovanie látky so vzorcom s jódom, čím sa získa nón so vzorcom prevládajúco (3R,5R)-dihydrofura- (2) reagovanie (3R)-3-R^-(5R)-jódmetyldihydrofuran2-ó-nu z kroku (1) so sírnym činidlom, HSV, a zásadou, kde V he definované ako V je definované ako fenyl, -C(0)aryl a substituovaný -C(0)aryl, kde aryl je taký ako je definované vyššie; -C(0)C^-C^2alkyl, alebo -CR3r4r5, kde R3, R4 a R^ sú nezávisle H, metyl, -0C^-C-£2al^yl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl alebo fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; čím sa poskytne medziprodukt so vzorcom iiib,
    WS (3) deprotekciu síry laktónu iiib z kroku (2) za redukčných podmienok, kyslou hydrolýzou, alebo zásaditou hydrolýzou, čím sa poskytne látka ivb (Z = H), a (4) reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (3) uvedeného vyššie, čím sa poskytne látka ivb, kde Z je definované ako H, fenyl, -CR3R4R^, kde R3, R4 a R~> sú nezávisle H, metyl, -OC^-C-£2aľkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry.
    24. Spôsob podľa nároku 23 prípravy medziproduktu so vzorcom
    R
    ZS kde R1 je C^-C-^alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, C-^-Cgalkoxylom, arainoskupinou, karboxylom, C^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkyl aminoskupinou, tioskupinou, (C-^-Cgjalkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCF^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cgjalkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cgjalkánsulfonyloxyskupinou; Z je H, fenyl, -CR^R4!^, kde R3 4, R4 a R^ sú nezávisle H, metyl, -0C-£-C-£2al^yl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; ktorý zahrnuje:
    (1) reagovanie látky so vzorcom s jódom, čím sa získa prevládajúco (3R,5R)-dihydrofuranón so vzorcom (2) reagovanie (3R)-3-R1-(5R)-jódmetyldihydrofuran2-ónu z kroku (1) s kyselinou tioloctovou a metoxidom sodným, čím sa získa medziprodukt so vzorcom iiib, v ktorom V je octanová skupina, (3) deprotekciu síry laktónu iiib z kroku (2), kde V je acetyl reakciou s hydridoboritanom sodným v metanole alebo etanole, čím sa poskytne látka ivb (Z = H), a (4) reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (3) uvedeného vyššie, čím sa poskytne látka ivb, kde Z je trifenylmetyl.
    25. Spôsob prípravy medziproduktu so vzorcom kde r! je C-£-C^2alkyl, priamy alebo rozvetvený a voliteľne substituovaný halogénom, hydroxylom, -Cgalkoxylom, aminos* kupinou, karboxylom, C-^-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCF^arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C-L-Cg)alkylom, (C-^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cgjalkánsulfonyloxyskupinou; Z je H, alebo -CR®R^R^, kde , R^ a sú nezávisle vybrané z H, metylu,
    -0C-£-C22alkylu, O-tetrahydropyranylu, -S-benzylu a fenylu voliteľne substituovaného metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; ktorý zahrnuje:
    (1) reagovanie látky so vzorcom s jódom, čím sa získa prevládajúco (3R,5S)-dihydrofuranón so vzorcom (2) reagovanie (3R)-3-R·*·-(5S) - j ódmetyldihydrof uran2-ónu z kroku (1) so sírnym činidlom, HSV, a zásadou, kde V he definované ako V je definované ako fenyl, -C(O)aryl a substituovaný -C(O)aryl, kde aryl je taký ako je definované vyššie; -C(0)-C12 alkyl> alebo
    -CR3R4R.5, kde R3, R4 a R$ sú nezávisle H, metyl, -0C3-C22alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl alebo fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; čím sa poskytne medziprodukt so vzorcom iiia, (3) deprotekciu síry laktónu iiia z kroku (2) za redukčných podmienok, kyslou hydrolýzou, alebo zásaditou hydrolýzou, čím sa poskytne látka iva (Z = H), a (4) reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (3) uvedeného vyššie, čím sa poskytne látka iva, kde Z je definované ako H, fenyl, -CR3R4R^, kde R3, R4 a R^ sú nezávisle H, metyl, -OC^-Cý2alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; disulfidy alebo akákoľvek iná skupina vhodná na ochranu síry.
    26. Spôsob podľa nároku 25 prípravy medziproduktu so vzorcom
    ZS priamy alebo rozvetvený a voliteľne kde R1 je C1-C12alkyl, substituovaný halogénom, hydroxylom, C^-Cgalkoxylom, aminoskupinou, karboxylom, Cý-Cgalkoxykarbonylom, karboxamidoskupinou, nitrilovou skupinou, mono- alebo di-(C^-Cg)-alkylaminoskupinou, tioskupinou, (C^-Cg)alkyltioskupinou, arylom, -Oarylom alebo -OCH2arylom, kde aryl je voliteľne substituovaný s (C^-Cg)alkylom, (C^-Cg)alkoxylom, karboxylom, halogénom, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxamidoskupinou alebo hydroxylom; a (C^-Cg)alkánsulfonyloxyskupinou; Z je H, fe nyl, -CR2 3R4r5, kde R3, R4 a R^ sú nezávisle H, metyl, -OC1-C12 alkyl, O-tetrahydropyranyl, -S-benzyl a fenyl voliteľne substituovaný metoxylom, hydroxylom, nitroskupinou alebo metylom; ktorý zahrnuje:
    (1) reagovanie látky so vzorcom s jódom, čím sa získa prevládajúco (3R,5S)-dihydrofuranón so vzorcom (2) reagovanie (3R)-3-R1-(5R)-jódmetyldihydrofuran2-ónu z kroku (1) s kyselinou tioloctovou a metoxidom sodným, čím sa získa medziprodukt so vzorcom iiia, v ktorom V je octanová skupina, (3) deprotekciu síry laktónu iiia z kroku (2), kde V je acetyl reakciou s hydridoboritanom sodným v metanole alebo etanole, čím sa poskytne látka iva (Z = H), a (4) reakciu ochrany voľného tiolu z kroku (3) uvedeného vyššie, čím sa poskytne látka iva, kde Z je trifenylmetyl.
SK885-97A 1996-07-10 1997-06-30 Merkaptoketones, merkaptoalcohols and preparation method thereof SK88597A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67799496A 1996-07-10 1996-07-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK88597A3 true SK88597A3 (en) 1998-01-14

Family

ID=24720941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK885-97A SK88597A3 (en) 1996-07-10 1997-06-30 Merkaptoketones, merkaptoalcohols and preparation method thereof

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0818443B1 (sk)
JP (1) JPH1067737A (sk)
KR (1) KR980009233A (sk)
CN (1) CN1336367A (sk)
AT (1) ATE210113T1 (sk)
AU (1) AU731155B2 (sk)
BR (1) BR9703800A (sk)
CA (1) CA2208676A1 (sk)
CZ (1) CZ202597A3 (sk)
DE (1) DE69708770T2 (sk)
DK (1) DK0818443T3 (sk)
ES (1) ES2166048T3 (sk)
HK (1) HK1008215A1 (sk)
HU (1) HUP9701127A3 (sk)
IL (1) IL121125A0 (sk)
NO (1) NO308597B1 (sk)
NZ (1) NZ328288A (sk)
PT (1) PT818443E (sk)
SK (1) SK88597A3 (sk)
TW (1) TW424083B (sk)
ZA (1) ZA976121B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
GB9308695D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0818443A3 (en) 1998-08-19
BR9703800A (pt) 1998-08-18
DK0818443T3 (da) 2002-04-02
NO308597B1 (no) 2000-10-02
ES2166048T3 (es) 2002-04-01
KR980009233A (ko) 1998-04-30
AU2857197A (en) 1998-01-22
AU731155B2 (en) 2001-03-22
NO973004L (no) 1998-01-12
HU9701127D0 (en) 1997-08-28
ZA976121B (en) 1999-01-11
ATE210113T1 (de) 2001-12-15
NZ328288A (en) 1999-01-28
CN1336367A (zh) 2002-02-20
NO973004D0 (no) 1997-06-27
DE69708770T2 (de) 2002-08-08
CA2208676A1 (en) 1998-01-10
DE69708770D1 (de) 2002-01-17
HK1008215A1 (en) 1999-05-07
JPH1067737A (ja) 1998-03-10
HUP9701127A2 (hu) 1999-02-01
EP0818443B1 (en) 2001-12-05
TW424083B (en) 2001-03-01
IL121125A0 (en) 1997-11-20
HUP9701127A3 (en) 2000-08-28
CZ202597A3 (cs) 1998-09-16
PT818443E (pt) 2002-05-31
EP0818443A2 (en) 1998-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11617733B2 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
AU760181B2 (en) Aminobutanoic acid derivatives
ES2236829T3 (es) Acidos beta-sulfonil hidroxamicos como inhibidores de las metaloproteinas de la matriz.
EP0934267B1 (en) Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
EP0874808B1 (en) Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US5714491A (en) Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
HU219950B (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a szacharinszármazékok előállítása
WO2007034924A1 (ja) メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤
KR20010042694A (ko) 치환 피롤리딘 히드록사메이트 메탈로프로테아제 억제제
JPH08500610A (ja) ペプチジル誘導体およびメタロプロテイナーゼ インヒビターとしてのそれらの使用
EP0977730A1 (fr) Derives d&#39;amino-acides inhibiteurs des metalloproteases de la matrice extracellulaire et de la liberation du tnf alpha
US20130324577A1 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
US9150537B2 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
WO1996030354A1 (fr) Derives d&#39;acide epoxysuccinique
SK88597A3 (en) Merkaptoketones, merkaptoalcohols and preparation method thereof
US6124502A (en) Mercaptoketones and mercaptoalcohols and a process for their preparation
EP0964851A1 (en) C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion
EP1192128A1 (en) Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors
US20020019543A1 (en) Thiol derivative, metallo-beta-lactamase inhibitors
MXPA97004937A (en) Mercaptocetonas and mercaptoalcoholes and a process for your preparation
PL148718B1 (en) Method of obtaining novel epheridine salts of 7-oxo-prostacyclin
CN1178216A (zh) 巯基酮和巯基醇以及它们的制备方法
IE920661A1 (en) Benzamides
JP2003212831A (ja) アミノブタン酸誘導体