TW421597B - Subcutaneous delivery system - Google Patents

Description

經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製 421597 A7 __B7五、發明説明（i ) 發明領域 本發明像有醑一種Μ供用於慢性皮下投蕖的有效《片 樣物霣的獨特的装置•其係為一難以縛赛成不正當用途且 又可確保其長期穩定地釋出之形式*藉此可提供長期的滅 輕疼痛或者治療鴉片搛物質之藥物成癱•同時可防止因於 該藥物由装置中不均匀的釋出造成潛在致死的结果。 > 發明背录 約70Χ的癌症病人壞到因於其赘生物或其治療所埴成 的疼痛。在已開發及開發中國家中，釀著預期壽命的蝤加 •癌症及癌症相鬮的疼痛已成社會以及醫學上的主要颺心 的議題。鴉片類的止痛劑（主要使用於大部分癌症相《疼 痛的治療）之世界上的可取得性有巨大的變化。在1991年 * 20涸已開發國家消費了全世界之86Χ嗎啡*而其餘14Χ的 晡啡在剰餘之佔有世界人口之大部分的圃家中消费了{ Joranson, D.E., Journal of Pain and Sy丨pt〇B Management, 8(6),: 353-360)。 供世界大部分人口之減輕癌症疼痛之鴉片的使用缺乏 是許多因子所造成的结果•該因子包含對於藥物舍轉變成 不當用的用途或成鼸之藺注。再者*許多患有癌症相醐的 疼痛之病人需要長期且連績地投藥«片止痛劑*此常須使 病人需在一日内攝取多次的藥丸或鮭劑。一般很少依從此 投蕖計畫。再者*在患有癌症相鼷疼痛且必需連績地蕖物 傳遞之病人中腸內藥物傳遞為不佳的耐受性或者是被禁止 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2iOX 297公釐） 421597 Α7 Β7 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 的。但是•速缜地非爾應傅遞》Η類止痛劑是昂贵的且麻 煩的·依頼著冷藏之有效性、導管、泵及經訓鰊遘的人貝 等。 藥物成癮镍為整個世界的主要社會間鼉。儇在美困* 任何一天皆有生百成千的上钃者登記於治療門診β大部分 之上軀者皆係Μ “美沙酮維持”作為治療的基礎部份。大

I 部分行為與顚從性上的問趙常使治療禊雜化。 “美沙酮维持”治療的成本係為每一病人每一個月好 幾千美元。該成本主要的部分係有翮經常性的門轸出診从 及尿液测試的監測，Μ確保該藥物投藥之合《的劑董以及 有闢於諝篥美沙醣之調藥花費。 供用於控制藥物釋出（也躭是控制釋出或者持績或畏 期釋出）的傅邋条统及裝置·在此技術中係羼已知。各種 方法已在文獻中掲露，其包含吸收與排泄上的生理調節、 溶覿的改良、蕖物的化學修飾、在不溶性的載«中之藥物 吸收、懸浮液的使用以及植入小塊狀物（pellet) »其它的 方法包含將藥物與一載》(例如蠼、油、腊肪Μ及一可在 造成蕖物釋出的環境下逐》ί地鹿解之可溶性聚合物）相混 合。許多的注意力皆著重於齡存槽型的裝置，也«是* 一 種於其中將一藥物包裹於一聚合性容器中的装置•不論其 是否有溶劑或載»·其皆可使該藥物由該镟存榷中通«溁 出。 另一種蕖物傳遞装置為軍Η型的，其中一藥物係分敗 於一聚合物中•且由該藥物係》由該聚合物的分解且/或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I— n — ί I - I « In I--i— i 1 - 二m I * ► . 3--3 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 421597 A7 B7 ------------*---—-- 五、發明説明（3 ) 該藥物通邊該聚合物而由其中釋出。乙酸乙撐基一乙烯酯 (EVA)共聚物係為一種無孔型聚合物的之已知的代表性物 質（R ill i ne，WD，et a 1，Journal nf Pharnap.ftuticial Science 69 : 265-270,1980 ; SeFton, M.V., etal. J η ii r n a 1 of Pharaaf；ftut i c：a 1 S π i e n c ft 73: 1859-1861,1984； Cohen ,J . , etal, J . Phara. Sc i . t 73 » 1034-7，19T3)。一藥 物由一聚合性傳«系铳的釋出勡力學偁為該蕖物分子Μ、 脂質溶解度與電荷以及該聚合物的特性、該承《槩物的百 分比以及任一基質塗層的特性之函數。埴些輿特殊的蕖物 學、籌物學以治療目的相结合之因子的重要性，使得必需 小心建樽用於持殊第劑的聚合性植入物之設計成為必須。

Ku etal.J. Pharw. Stif. . 74 , p92 6 (1985)掲露一多 孔的方式以得到一零級的釋出。 鴉片類物質拮抗劑與同效蘭的持»性非宵睡傅*有相 有趣的領域，因為，第一*其可提供一治療鴉片濫用的新 方法，同時•第二•疼痛之治療不足係已為全世界所趄知 Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A ·麻醉拮抗耀：尼爾快克松（Naltrexone) 在逢去的二十年中•巳官試各種使用含有麻醉拮抗劑 的聚合物K有效地預防蕖物灌用之方法。如佐箱於文獻中 之第一級動力學*此等拮抗劑的釋出特性比該等纯的同效 劑的釋出特性更不里要。 1 -甘油植入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 421597 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 A7 B7 i、發明説明（4 ) 2·膽固醇一三甘油在老親中顯示出第一级的動力學 3·麩胺酸與白胺酸 4 ·聚乳酸/乙酵酸（PLGA)珠 B·麻醉混合式的闻效劑/拮抗劑：叔丁啡 使用在治療漫性疼痛上非較佳的藥鑲為第一级動力學 1 上釋出。 1 ·»固酵-三甘油酯在老鼠中顧示出第一级的動力學 C·麻醉闻效劑：噶啡 嗎啡係為治療疼痛上之一優良的蕖劑|但其較氩化嗎 啡_的功效低了七倍*因此較不合«使用於長期的皮下植 入物。許多的植入物已顯示出第一级的動力學上釋出*該 植入物會威脅接受含有致命量的鴉片樣物質之植入物的病 人的生命。 1 ·聚合性矽嗣强性嫌 2 ·矽隳與藻酸納（在與水接觴膨脹而辑出蕖物） 3 ·小塊狀物 4·聚酸酐S方 D · EVA植入物 EVA (乙撐基乙烯基乙酸酯）聚合物已使用於傳«許 多類型的蕖物：激素（也就是潑尼松觴、胰島素）、抗赘 生物劑（也就是5-Fti、阿徽素）、蛋白霣（也躭是白蛋白 本纸張尺度適用中國國家輮準（CNS ) A4規格（210x'297公釐） j In - n^f 1^1 I 1^1 Hi ^^1 (^1 HI 1^1 . - 3 'V6 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 421597 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) 、免疫球蛋白）神經傳導物質（也就是多E胺）以及抗生 素。埴些藥劑的突發作用（burst)與有效地鴉片樣物質相 比，實為微不足道。 1 .潑尼松龍（Hi Yazaici，S . etal, Che·. Phara. Bull. (Tokyo) , 29 : 2714-7，1981)。 2 · 5FU (Wyszynski , R.E. etal, J. Ocu 1. Pharaac；〇 1 .. 5: 141-6, 1989)〇 3 _ 眄徽素（Lin, S.Y·， etal, Rinnat. Art Cells Art Org. . 16: 189-203，1989〉。 4 ·联鳥素（Brown，L .，etal，Diabetes . 35 : 692-7， 1986 : Brown, L., etal, Diahet.fts. 35: 684-91 , 1986) --被EVA塗覆且在一給予接近固定釋出率之聚合物的一面 上具有一孔。 5 .神經生長因子（Hof Ban，D ., etal，Exp Heuro 1 110 :39-44, 1990) ° 6 ·免疫球蛋白（Rado 里 sky , M . L .，etal，Bioaater ials. 11: 619-24, 1990) 〇 7 * 白蛋白{Nieaii, S.M., etal, Ann. Heuro 1. , 25 : 351 ~356，1989 ; Sabel, B. A,，etal, Ann . Meurol. . 28: 714-m，1990)。 8 ·多巴胺 / 左旋多巴（Druging, M.J.，etal, Ann·— Heurnl · 25, 351-356, 1989;Sabel, B.A., etal, Ann. R-eurol . 28: 7 14-717 , 1990) ° 製造EVA聚合物的機制及其生物可相容性輿不具發炎 -H I . !I - .1 - ·ί^— ί I J^·1 m . ! I I— l^i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙语尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 421597 A7 B7 經濟部中央榡準局負工消費合作杜印裝 五、發明説明（6 ) 特性之测試已在文獻中掲霣° Brown, L.R·, etal k Phar· Sci. . 72: 1181-5, 1983;Langer, R. » etal, Mater. Res., 15，267-77· 1981;及 Nie^i，S. H . , etal, Lab · An i m. Sc i . . 35 : 60 9- 12 , 1 985，所有 皆掲露該聚合物之不具發炎特性M及該聚合物的製造方法 〇 I 涉及改變藥物由EVA聚合物中釋出特性之重要因子已被 揭霉（Brook，I Μ .，etal，Br . Den . J . . 157 : 11-15, 1984) 〇 美鼷專利第5153002號（在此列為參考寅料）揭霣一 種五面係為一不可逋性靥所塗覆之之立方顦从具有除了一 平坦面以外被塗覆的長筒型體。除暴霱於中心的空穴之外 ，其餘具不可适性塗層（石鼸）的平球β可對白蛋白的釋出 提供零鈒的動力學（flsieh, D.S. , etal, J. Phara.Sct., 72: 17-22, 1982)。一種具有一在一面的中心有一孔洞之 聚合物不可透性塗靥之SVA (該聚合物在一面的中心有一 孔洞）可提供用於胰島素釋出的零级動力學。蕖物的大小 、藥物載最以及基質塗曆所有顯著地影響釋出動力學（ Rhine , W.D., etal, J. Phara.. Sc i. . 69:265-70 , 1980)。 Grossian etal (proceeding ASCO, Vol. 19, p337 { 1931)椹霣一種傳遞糸統•其中《化嗶啡酮係包埋於一由聚 (乙撐基乙烯基乙酸磨）所製得之受控制釋出基質。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 421597 A7 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 _____B7_五、發明説明（7 ) 太發明曰的 本發明之一目的係為提供一種可植入式之生物可容性 聚合物•其可連鑛地皮下傳缠一毽定濃度之一種鴉片樣麻 醉朗一段由二通至六個月的期間。 本發明之另一目的係為提供一種提供裝置Μ投予一種 為難μ轉變成不當用途之形式的止疼ms化《啡酮。 太發明液里 本發明係有鼷一種皮下傳«系班*其包含i )一種聚 合性基質材料，ϋ)一種包埋於該基質中的治療麵*以及 21)—包鼸於該基霣外的塗層》其中該傳遞系統係達合於 提供氫化嗎啡睛一接近為定值的傅遞〇 本發明亦包含一種提供一傳遞系统的方法*其包含I i)在一聚乙撐基乙烯基乙酸醱基霣中植入一治療爾* U) 使該基質形成一固柱》·ίϋ)Μ聚（甲基丙烯酸甲豳）塗 覆該基質* Μ及iv)沿該圃柱形基之袖向•製出一圓柱開 口，K在該基質内產生一内壁，其中該基霣的内壁不具有 塗層。 本發明亦涉及一種對一遭受疼痛之哺乳類提供一種長 期滅輕疼痛的方法*其包含對該哺乳類皮下投予至少一裝 置（其中二或三個裝置投予時•其可结合在一起或各分開 )，且進一步涉及一種治療具有對«片櫬藥物成》之哺乳 類治療該藥物成癱的方法*其包含對該哺乳類皮下投予至 少一種裝置。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙掁尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 10 421597 經濟部中央標準局貝工消费合作社印聚 A7 B7_五、發明説明（8 ) 匾式說明 第1圖為依據本發明之傳邋装罝的透視鼸。 第2匾為沿第1圃之镍之傳遞的側面·。 第3圈為本發明之一平球蕹實雎例之适視Η。 第4晒為本發明之一立方«實腌例之S視围。 第5鼷為本發明之一多軍元（嫌列）實腌例之适視鼸 〇 第6圈為具有或不具有一中央、未塗覆、完全厚度之 開口的聚（甲基丙烯酸甲釀）塗層*在活髑外，對由装置 中釋出氳化嗎啡酮之效用。 第7圖為具有固定的孔洞與装置直徑之圓柱形裝置* 在高度上的改變•在活《外·對由塗覆有聚甲基丙烯酸甲 酯）之裝置中釋出氬化梅啡隳之效用 第8圓為顯示由本發明之裝置所釋出的氫化嗎啡醑， 在活«外·顕示出接近零级的動力學》直至4通。該使變 多控制傳_糸統複雜化之初始釋出上的突發（burst)” 情況係完全地被消除。 第9_顯示在活髖外•對氫化嗎啡醣每小時釋出量以 及氫化嗎啡釅傳遞期間上之變化十分容易绠由對該傳遞系 統作簡軍的修飾予Μ達成。 第1D圈顧示二涸皮下置免子（毎组為五隻）中的傳« 裝置可產生灌定且持缅的血漿氣化嗎啡鼷澹度*直至4通。 該血漿濃度係在人體的治療範園内。 第11_顯示一由多個植入傳适糸統的氫化嗎啡酮的所 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙掁尺反適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 421597 A7 —----B7_五、發明説明（3 ) s期之釋出以及在時問上所觀察到之免子內之血氫化喁啡 酮澹度。增加該皮下植入傳遞系统的數目舍在免子血漿中 之S化嗎啡鼷濃度會產生一持績且可預期之《加。具有6 個植入物（約900ug/lu*氫化嗎啡鹂）之系統毒性限於暫時 性的提高之鎮靜作用Μ及減低的口腰攝取。 第12圖麇示毎小時傳缠約為2個本發明之傳《糸统之 I 氫化嗎味銅霣的皮下植人的滲透泵*可產生可相比擬之免 子血漿氫化嗎啡酮的溻度。 第13圔顯示相一靜脈注射•其相當於由二個傳遞系统 在4小時内（此為人»上典型地給藥間限）所累稹之氫化 嗎啡醑釋出量之50X(600iig)與lO〇X(12O0ug> 。 元伴符嫌對照表 2 植入物 4 頂部 6 底部 8 外莖 10 開口 12 聚合物 14 基質 16 内壁 太發Bfi的註細說明 本發明係有M —種生物可相容、不具發炎性、旦非生 本纸張疋度適用_國國家榡準（（：阳）六4規格（：!〗0乂297公釐） 12 I . I- . - I «HI- i -- - I —'-*衣 1 — . — I— i = (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 421597 A7 ______B7_^_五、發明説明（10 ) 物可降解的植人物2*其可拜由皮下植人而可控制有效用 的鴉片樣物霣之釋出。諸如氫化嗎啡釅的藥0!係包埋於一 控制釋出之基霣14·例如聚乙撐基乙烯基乙酸酯*且該聚 合物以生物可相容且氫化鳴啡嗣不可通逸之諸如聚（甲基 丙烯酸甲酯）之聚合物12予K塗覆。該植入物典型地具有 具有一画柱β之頂部4及底部6的直徑的圃柱型结構，其 I 直徑違大於該圆柱»外壁8之高度。植入物2係被開孔· Μ 在該装置2之頂部4與底部6上產生開口 10*且產生一未 塗覆的圓柱型壁16。此结嫌可使氢化應啡鬭穩定地釋出。 本發明之傳遞装置可使藥物轉费之櫬率降至最低、改 良顒從性•並消除對昂貴地援助人貝Κ及設儋上之霭求》 Μ及消除患有與癌症相Μ疾病並需連鑛地進行鴉片投藥之 病人*對昂贵但常為不易得之外部導管以及泵的痛求。 該装置在活》外與活思内皆傳通一穩定董之S化嗎啡 酮一段長時期。藉由本發明所達成之血漿中氫化嗎啡酮濃 度不俞產生願著的毒性。所達成的穩定濃度可降低毐性並 改良其效力。本發明之植入物所可達成之該血漿中氳化嗎 啡嗣濃度以及在滬度上的變化為相當相似於Μ滲饜泵所得 到的值。 含有蕖物之EVA聚合物塗曆12可消除在許多其它傳遞 裝置中可見到的销物初始釋出上“突發”情況。不同於靜 脈的一次注射投藥，在裝置植人所得到之血漿中氫化嗎啡 酮濃度係保持穩定•且在整傾之投藥劃量間限内是落在洎 療之範園内。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x29,公釐） 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 421597 A7 __B7五、發明説明（U ) 該装置在厚度上化（躭是壁8之高度）與直徑上（也 就頂部4輿底部6)的變化K及植入的装置數目提供了在 每小時釋出之氫化嗎啡酮置與釋出的氬化嗎味嗣期間Μ及 所得到的血漿氫化嗎啡酮濃度高低上的變化。 本發明解決了氩化嗎啡酮之“突發作用”的問题，消 除了簠覆注射氫化嗎啡酮•對穩定且/慢性癌症疼痛上提 長期間操級•提供一種治療鴉片成癱的装置·並且可 預防麻醉的濫用》也就是蕖物的縛用，因為此等技術使由 本發明之裝置中萃取出氪化嗎啡酮十分困難。 雅片 氫化嗎啡鹂（包含氬化嗎啡鼷竇酸）為一水溶性且有 效力之鴉片（其為嗎啡的效力之6至7倍），其其被認為 可皮下使用，且一般被投藥至具有癌症相明疼痛的病人。 Valler etal, J. Πi ΐη. Pharaaco 1 . 21: 152-6, 1981* Bruera etal, J. Natl. Cancer Inst. 70: 1152-4, 1988 · Reidenberg etal, Clin. Pharmacol. Ther.. 44: 374-82 , 1988 * Houlin etal > Can . Med. Assco. J.. 146:891-7, 1992> Moulin etal, Lancet. 337 : 465-8 , 1991。對皮下傳《装置大小的限制有助於鴉H的使用。S 化嚅啡醑具有優秀的水溶性，且由疏水性EVA聚合物中產 生利用的釋出。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 14 421597 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___ B7 _五、發明説明（12 ) 乙撐基乙烯基乙酸酯（EVA共聚物為一生物可相容、不 具發炎性且為非為生物所可降解之聚合物•該非生物所可# 降解的聚合物係使用於本發明中以使其定位。再者，若任 何的不«當的情況而霈迫使β生取出植入物12,其可完整 地被取出。一可為生物降解的植入物依時間而软化並損失 其结構的完整性*若是不是不可能取出*就可能舍造成緊 i取出的工作困蘸。 載有藥劑的EVA基霣較佳係Μ—溶劑澆鑄技術來製造 。該聚合物首先溶解於一有檐溶劑*較佳為一諸如二氯甲 烷或氣仿之低沸黏的溶爾* Μ有助於最後藉由蒸發去除該 溶繭。該聚合物的灌度較佳係在5至15%重量的範園内。 太遇稀釋其瀠度會造成在注鑄期間起泡•而太濃又會造成 難Μ使蕖物粒子分敗在該溶液中。 該包埋於EVA基霣中的蕖物係被溶解·或者在澆鑄一 高藥物載量瀵度下，勻散該聚合物中。該蕖物可»由滲透 通過聚合物相被釋出•或者•若該藥物在聚合物中為低溶 解度，則_由擴散通遇孔洞以及通道而被釋出。較佳為該 藥物粒子為被篩分进•因為該藥物的粒子小大係決定孩孔 洞Μ及通埴的大小。但此並絕對必要的，除非該藥物粒子 會凝集形成大凝塊•例如大小為幾百微米者。逋度地可再 生之釋出動力學（也就是接近定值的傳遞）可利用已經》 粒化之商業上可取得的藥物粒子以獲致。 而後具有蕖物的聚合物溶液澆鑄至一具有所欲形狀與 大小的横子，在該溶劑缓慢地被蒸發（以防止泡沫的形成 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（]!0:<297公釐） 15 A7 421597 __B7_ 五、發明説明（13) )後•該藥物分子或藥物粒子係被包埋於該聚合物基霣中 。該澆鏑一般而言像在低湛下進行以預防在溶S!蒸發期間 藥物粒子的沈積作用。典型地*具有藥物之聚合物澆於一 已經冷卻至低於該溶劑熔點之溫度的棋子中。因此，該溶 液十分快速被冷凍，以使該最终的質中的藥物粒子為均勻 分散。 其它逋合使用作為基霣之材科包含矽酮橡膠、諸如交 明的聚（乙烯_)以及聚（羥基乙基甲基丙烯酸醑）之水 凝膠。 绝雇 塗覆EVA聚合物之基質可消除一般装置中所可見到之 潛在致死之“突發作用”。一未塗覆的聚合物在投第之前 二天合K —突發或是尖峰波形的方式傳«氫化曛啡酮，而 後在其後的日子中逐渐降至最低（參見第6·)。此為使 用皮下植入物供藥物傳«上的簠要問S，且本發明對氬化 嗎啡解決此間甄。為消除該發作用並得到較穩定或固定的 釋出動力學，但又不但造成在*霣中藥物的不均勻分敗， 含有篥物14之EVA聚合物除在中央之小開口 10外皆被塗覆 著，且其具有一對蕖物不通透性且為组雄栢容的塗曆12* K使該植入物2僅有最低之钃維組孅包埋。較佳的是，骨 接合劑聚（甲基丙烯酸甲酯）與Μ化嗎啡嗣使用。該塗磨 12應為一足使該植入物具所欲壽命之厚度•一般言為約 100微米。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：：97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 16 經濟部中央標孳局員工消費合作社印製 42 159 7 A7 _B7__五、發明説明（14 ) 基質塗層較佳係K浸漬塗覆技術來達成。例如•一塗 層係》由以一具有一S用直徑的針爾針頭穿剌該碟，並浸 漬該碟而塗佈該塗層•鶼由重覆該浸m-塗覆以及乾嫌μ 造成之幾層塗曆之塗佈，而後•去除該針頭以暴露出該未 被塗覆的圓柱形孔洞。或者•一沿該基霣軸的開口係在塗 覆基霣後所產生的。藥物僅經由該孔洞釋出。Μ此一構型 ，可達成蕖物接近定值的釋出•而不會有在EVA聚合物中 —藥物濃度梯度。 該塗靥材料係對氳化嗎啡酮不可通透性、非生物可降 解（在二偁月期間内該聚合物贵架之裂莉係為忽略的成者 為可略的質量損失），且在一對所理用的基霣而言不鼷好 溶两之溶劑中溶解。另外一方面*該基霣在該漬S-塗覆 路期間可部份地溶解，且部份的藥物分子或粒子可能包埋 於該塗層中。聚（甲基丙烯基甲醻）的溶解度參數為9-9.5 (cal/ca3)。其它對氫化嗎啡酮不可通适並具有此溶解度 參數之聚合物係為該EVA蜇化晡啡醑聚合物之合遍塗餍。 ϋ物魅啬 氩化嗎啡嗣對EVA聚合物的比例為10-90炻氰化嗎啡鼷 的重量，較佳為30-7 0%。藥物/ EVA混合物為均霣的。一 般係使用高量的氪的董•其中該開口 10是十分小（參見下 述）。 棺入物的立體形狀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >·1Τ 本紙乐尺度適用中國國家標隼（(：阳）44規格（：：10><：：297公釐） 17 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 421597 , A7 A7 B7 五、發明説明（I5) 該植入物在形狀上較佳為固柱形（參見第1與2_) 。亦可使用其它在植入物中之未塗覆壁輿已塗覆壁（相對 於該未塗覆壁）之間的距離保持固定或實質上為固定之立 «形狀，例如一未塗覆壁係為一半躕球形狀之半圆球形» (參見第3圓）或為一具有一延伸至其聱«高度的方形開 口之立方«(參見第4圖）。該立體形狀在該植入物的籌 命期内，提供一接近定值的釋出速率。 該圓柱形植入物之直徑為5-1001··較佳為10-25·ι«· 且其高度（厚）為l-20au·較佳為l-2am。 一儸軍一 50微米-3·*的直徑，較佳為0.5-1·5ββ的直 徑之面形或實質上為圆形之拥口 10沿該圆柱装置的_延伸 •以產生一內部未經塗覆之區域16·而藥物g由此域釋出 。該臞柱形、立方形、半圓球形或其它形狀之装置的閭口 S域係低於該裝置頂部表面潰的IDS!，較佳為低於其U。 本發明的多車元装置係箱由蔣圓柱形（或其它形狀） 的植人物並列，也躭是*各俚装置之紬係垂直於該多基單 元裝置之轴（參見第5圏）。在一並列排列的情況下，在 各個軍元（例如各悝圓柱》或立方»)間之接觸區域（即 該連接單元）可被塗覆或未被塗覆。 在其它的實雎例中，多軍元装置係被形成為其中該各 個裝置（例如各儼圓柱體或立方《)之袖係同於該多軍元 装置的袖。為使其以此種方式連接並使藥物可釋出，各俚 裝置係被間隔開，且由間隔器來予以連接之。在一實胞例 中，該間隔器係為一或多個平行於該多軍元上袖的元件； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 421597 A7 _ B7五、發明説明（16 ) 每一涸間隔器係連接於各個装置的外璧。或者，多孔元件 像交錯於各個裝置間（以及建接裝置）。在另一β實施例 中，一接》(且接合）於軍一裝置的底部以及其鄰近之單 一裝置的頂部之小間隔器係使用於形成多覃元装S。間隔 器較佳係使用塗覆材料，例如聚（甲路基丙烯酸甲睹）， 來製造。在另一實施例中，具有該塗覆材科的霣線亦可使 用。 箱人物的毋理 本發明的裝置12係使用热習此技藝人士已知的方法， 皮下植入較佳為上责或腹部之區域上。所a用的爾量速率 為對特定病人安全且有效的。太低的劑霣會造成無法解除 痛若•太高的劑量會造成鎮靜而後造成呼吸窘迫》例如· 在癌症疼痛治療上，使用一用於測霣疼痛可見的類似禰準 ，並滴定出s化嗎啡酮對病人颢»疼痛瀠度情況，則可邐 釋出一病人之缠合劑盪速率的小碟。 對仿痛症疼痛的装置•植入物一般可設計成產生0.1-25^g/hr·較佳為 O.l-lOag/hr (例如 25^g/hr、l*g/hr與 4Bg/hr)的霣。在一病人中一般置入一至三俚植人物。其 爾量Ug/hr)較佳係由圃柱形小碟的高度或拥口之直徑所 調節的•換言之•增該高度或開口直徑意味著較高的釋出 量（一較大的未塗覆表面積16保挎暴露在外在的環堍。參 見第7醒。多軍元植入物的傳邋，不論是如上所述之個別 或並列者，皆可增加其逋率。再者 > 增加藥物載S可增加 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙杀尺度適用中國國家榇準（CN'S ) A4規格（2丨0X297公釐） i9 經濟部中夬標準局負工消費合作社印裳 421597 A7 B7五、發明説明（17) 劑a速率。 對鸦片樣物質依賴性的治療•植入物一般設計成皮下 每小時產生Q.l-〇.5ng/hr氫化嚅啡酮。對於以美沙鼷維持 之討諭見 Strain etal, Ann. Inter· Hed. 119. 23-27 ( 1993)K 及 Gerstein 與 Lewin, N. F.na 1 . J . Med. . 323. 844-848 (1990) 〇 該裝置可控制二理至超a六髑月之期間•氫化嗎啡闞 的釋出至所欲血液之濃度。一植入物的壽命較佳係由其直 徑（增加直徑則增加該植入物的壽命）所調整。第物載量 、開口大小Μ及高度皆對該植入物的壽命具有效用。一持 維四遇的植入物在癌症疼痛治療上較佳，因為腫痼醫生一 至少一個月一次對一具有慢性疼痛的癌症病人予Μ评估。 疼痛的程度會因惡性腫撺而增加*進而須一較高的劑纛。 再者，對氬化嗎啡蘭之射受性會致使在其後的日子中須Μ 較高的劑霣控制相同程度的疼痛。 本發明的装置提供一接近定值的氬化_啡釅的傳遞。 Μ接近定值”係定義為在鋇定的傳遞速率（活體中或活艚 外）具± 5倍（500Χ)，較佳為土 2倍（20 0Χ)的變化，以± — 倍的變化最隹。大於5倍的變化會専致“一突發玫 用”，而對接受者造成損害、甚至死亡。 在本發明之一實腌例中，該植入物中蕖繭的釋出係可 係可補充一鴉片物霣之額外傳瑭（口眼或直腰投予等）， 當該病人遣受至高度的疼痛。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-* 本紙乐尺度適用申國國家標準{ CMS ) A4規格（210X 29?公釐1 20 421597 經濟部t央標隼局員工消費合作社印裝 A7 ___B7_ 五、發明説明（18 ) 疼《的沧癟 本發明植入物係可使用於任何需要口廉«片的情況。 在約85Ϊ之具有疼痛的病人•口限鴉Η是需要的。本發明 特別隹係為在口胆投藥是不合適或不可取得的情況下*或 間隔式的投槩會造成毒性的情況下》本發明之植入物具有 在人»其它動物《中之癌症疼痛治療用途。該植入物在治 療其它型的慢性疼，例如由變性肌肉骨賂疾病或神》糸统 疾病所造成的嚴重的疼痛*亦具有實用性。 «Η嫌物醤洧痗 本發明之植人物係使用於》片樣藥物（例如海洛因） 成癱之治療。在以低劑查給予一段長時期的氩化喁啡酮在 洎療藥物成癱上是有效的。本發明之植入物可使用於任何 以使用美沙酮維持進行之情況。該植入物確保第物之低劑 霣速率可持績一段長時期，而無在利用口服劑量計*上需 依頼病人的«從之情況。再者，使用植入物可提供一為一 可消除各不正當用途之可能性的形式之藥物。 下列霣豳例例示說明，但並不限制本發明之组成物與 方法。其它為熟習此技藝人士顯而知曉之在睡床治療上所 面對各種條件與因子之遽合修飾與採用•係在本發明之精 神與範面内。 實腌例 奮掄俐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙诙尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 經濟部中央橾隼局員工消費合作杜印製 ^21597 A7 _______B7 五、發明説明（19 ) 聚合物的配方 一低滇溶繭澆鑄技術係使用於配成使用於此等實驗中 的植入物。具有40%重最乙酸乙烯指的EVAUW約250,000) (Elvax-40W_ Dupont)在水中予之潇瀠，並溶解於二氯化 碳（CHeCla)中，以產生一 1IU溶液。該聚合物在一 Soxhlet 萃取器中•藉由Μ蒸鲕水萃取三夭而予以純化*而後Μ丙 鹂萃取另一傾四天，Μ去除不纯物及抗氧化物。該烴氫化 嗎啡酮加入—基霣係Μ溶劑澆鑲方式予以製備。EVA 10Χ( w/v)的溶液係賴由在20Β1的二氣甲烷中溶解2g的鈍EVA。 未进篩分级的氫化嗎啡鼷粉末（Knoll Phariaceutica Is)係在室通下加人10% EVA中I K產生一 50¾重霣的溶液 •而後磁攪拌約10分鐘。氬化嗎啡嗣粉末可櫬械式地通餺 分鈒成在預定範麵內者•並懸浮在EVA溶液中。任何保持 該溶液中之可見圈塊以玻璃棒打碎分開。 勻霣的懸浮液快速地澆鑄至一直徑為IQc·且已在乾冷 上預冷至-78t：之再结晶碟上。該碟被覆Μ住以使嫌合反 應降至最低。在固化後（在10分鑪内發生）•該樣品在二 偁48小時之陏段下乾嫌：首先在-20¾，而後在室湛下抽 真空。 氬化嗎啡酮聚合物碟係以一第7號的塞木鑕孔器由該 乾嫌圓形平板上切出，Μ產生15個的fl.27ca厚、直徑為 1.05 c»的聚合物。在用設計用於顴示每小時氬化嗎啡酮* 上的可赛性之實驗中•二蠢及三種厚度的聚合物（其厚度 分別為0.5-0.65〇»及0.83^〇係賴由加人二倍或三倍在棋 (請先閏讀背面之注意事項再填窝本頁)

、1T 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格〔210Χ2Μ公釐） 22 421597 A7 B7 五、發明説明（20 ) 子所放置之EVA-氫化嗎啡嗣混合物之量予μ製得。直徑為 2.13cm之聚合物亦可由乾嫌EVA-氫化嗎啡醑平板上使用第 15號的软木塞纘孔器切出，Μ顯示出在第物釋出期間的可 變性。 音旃例2 在塗覆前* 一第18號中空網針頭在約該聚合物圓形之 中央處通遇該每一個EVA-g化嚼啡_聚合物之聱届厚度。 而後*每俚聚合物在乙鼷中之10Χ聚（甲基丙烯酸甲凿） “浸漬-塗覆” 10秒。使該聚（甲基丙烯酸甲酶）塗層在 室溫下乾煉24小時•針頭移出，再將聚合物反轉*該針頭 在相反方向由背後通經該中央孔洞。此步骤而後再重覆另 外二次產生一有三重厚之不通透性的聚（甲基丙烯酸 甲酯）塗β*其塗覆了每一俚聚合物•除了穿經過该每涸 聚合物中央的一 18虢針頭大小的圃柱«(約1.251Β直徑） 例外（此像在一紐扣中的一扣孔）。此塗》的厚度係约100 -200um。該塗層之溶解度參數為9-9.5(cal/ca*>。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活艚外的纆出分析 EVA-由氫化嗎啡釅聚合物中所釋出的氳化嗎啡嗣在活 體外係藉由將每一聚合物放置於一含有1〇«1之已溫热至37 TC之pH為7.4的0.1M磷酸納級衡液之玻璃小瓶，而予以估 計。所有的玻璃小瓶置於37Ό水浴中。在进合的間隔期間 ，收集在每一瓶中的嫒衝液，並在4¾下以雄心管齡存之 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 23 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 421597 A7 ____ B7___五、發明説明（2i ) *在37TC下，lOnl的新鲜期酸嫌衝液加回其中。在UV分光 光度計之254ne下，利用0.1M的ρΗ7·4®酸納缓衡液作為空 白硖作零點所作出的校正曲嬝•而進行分析。氫化嗎啡酮 禰準係包含在每一分析中，且當有必要時*樣品可在級衡 液中稀釋，Μ使其吸光可在漯準曲埭之直線部份來甜貴出 Ο 該經塗覆之EVA-氫化嗎啡醣聚合物一在活«外釋出上 於前四天釋出為164ug/小時之固定平均速率，且持鑛四通 。除了中央整髖厚度之孔洞外*以一不可通透性之聚（甲 基丙烯酸甲酯）塗覆之聚合物可消除該埴成其它控制傳邋 裝置複雜之初始“突發”。每小時傳遞氳化嗎啡爾量上與 藥物傳遞期間上的的可變性係可容易薄由變化該已塗覆 EVA-fi化嗎啡_聚合物之厚度與直徑而達成。參見第9 Η Ο 在活體内曹驗 奮旃例4 A 在一般麻醉下*二 EVA-氫化嗎啡鼷聚合物係置於每 一雙免之皮下袋中•每姐五雙。免子一隻一觚，且餵食有 食物及隨性地姶提供水。在植移前及合缠的間隔期間》由 每叟動物顦中取出血液樣品 > 直至其放置6埋。離心血液 攆品並去除血漿，在-2〇t3的冷凍庫中髄存。使用商業上 可取得的放射性免疫分析鴉片與氫化嗶酮禰準物大量分析 該血漿樣品。在試著顬示出在經植入之氳化嗎味釅量與所 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 24 421597 A7 ___B7_ 五、發明説明（22 ) 得血漿内藥物灞度間的圔係上，二隻另外的免子·其在約 間隔一通依序植人使每一«具有三套包含2個聚合物。先 前的理植入的塗覆聚合物係留在該處，K使該免子具有2 ，而後為4，而後為6俚聚合物，Μ相同的時間傳遞該氩 化嗎啡酮。取出血液並以上述方式分析血漿。 二個置於免子皮下的裝S產生穩定且持績直至4通之

I 量為2 3-27ng/Bl的血漿氫化嗎啡嗣濃度（參見第1〇圓）。 在一叟免子個趄中增加植入物的數目可在血漿氫化嗎啡酮 瀠度上產生一持謓性且可預期的《加（參見第11·)。在 這砦動物實驗中並無顯著的毒性，僅有在2個裝置植入後 有輕撤之暫時性的软靜作用，Μ及在較高數目的装置植入 後•随口服攝取上的降低而增加的鎮靜作用（此作用亦為 暫時的）。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本X) 、?τ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 毖颳粟的輾出 為能有效洒S在裝置植入後免子血漿中氫化嗎啡_濃 度，製備Alzet滲颳泵，Μ使其每小時傳瓛與2涸本發明 之裝置相同量的氫嗎啡_。在一般的麻醉情況下，Alzet 滲壓泵（平均幫浦速率=2.〇8ul/lir，平均填充®=2073ul> 係置於皮下一組四隻免子中每一隻，如前述方式收集其血 液搛品。血漿亦如前述方式來製備與分析。 設計用於傅遞297ug/hr曼的氫化嗎啡_的Alzet滲懕 泵在免子中產生為28至51ng/il的平均血漿氬化嗶啡酮灌 本紙崁尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 25 經濟部中央標準肩員工消費令作社印製 421597 A7 _____B7 五、發明説明（23 ) 度2通（參見第12圈）》 宭倫糰Λ C： 氬化騙餺菔怯挣嫌泮（bo丨us) 單一 6QQug與12G0ug的蕖物（其等於由聚合物或泵皮 下傳«的细積量之士至1倍，此為在人通中一間隔期間的 劑量）靜赈快速濃注投蕖至二隻另外的免子中•在第0、1 、2' 45' 11)、20' 30' 45、60' 90、120 - 150 '、180' 210及24Q分鐘收集血液。 6 0 0ug與120 0ug之快速濃注的氫化嗎啡酮蕖物可在第 1分鐘可產生約在200及超* 250ng/*l之為高峰的免子氩 化嗎啡鬭潇度，其在4小時内快速地降回其基準嬢。 本發明、其掲露之装置及其相«的系统可進行許多的 修飾及«加，係為热習此技藝人士所可輕易了解，並不背 雛本發明所掲霣之内容。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 26

Claims (1)

1. Ab 1)8 六 經濟部智慧財產局員工消貲合作社印¾ 421597 申請專利範圍 第84106435號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：88年〇8月 1. 一種皮下傳遞系統，其包含 i)一包含有聚（乙撐基-乙烯基乙酸酯）的基質， ϋ)一均質地包埋於該基質的氫化嗎啡酮， 迅）一塗覆於該基質上的聚（甲基丙烯酸曱酯）， 其中該傳遞系統係適用於在一標的輸送之正或負 500%的速率下傳遞該氬化嗎啡酮，且其中該傳遞系統 具有一幾何形狀以使得其具有一已經塗覆之外壁及未經 塗覆之内壁’其形成一開口以釋放該氫化嗎啡酮且該未 經塗覆的壁以及與未經塗覆之壁相對的已經塗覆之壁間 的距離在整個傳遞系統卡皆保持定值。 2. 如申請專利範圍第1項之傳遞系統，其中該傳遞系統在 形狀上係為圓柱形的，且在沿該傳遞系統的軸上具有 一圆柱形開口，以在該傳遞系統内形成一内壁。 3. 如申請專利範圍第1項之傳遞系統，其中該塗層的厚 度係為0.1 -1 mm。 4. 如申請專利範圍第1項之傳遞系統，其中該基質包含 有50%重量的氩化嗎啡酮以及50%重量的聚（乙撐基-乙烯基乙酸酯）。 5. 如申請專利範圍第4項之傳遞系統，其中該氫化嗎啡酮 係均質地分散於該基質中。 6. 如申請專利範圍第2項之傳遞系統，其中該傳遞系統沿 其軸之長度為l-20mm，而該傳遞系統的直徑為5- 本紙張尺度適用♦國S家槔浪（CNS):\.l規格do X 297公S ) I n I I I I ^1 I ^ I n I I n n I n I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 縵濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 ^21597 S ---____ 六、申請專利範圍 l〇〇mm。 7.如申請專利範圍第2項之傳遞系統，其中該園枉形的開 口係具有一〇.〇5-3mm的直徑。 8_如申請專利範圍第1項之傳遞系統，其中該傳遞系統係 適用於在-標的輪送速率之正或負綱％的速率下傳遞 該氩化嗎啡綱。 •如申凊專利粑圍第1項之傳遞系統，其中該傳遞系統係 適用於在一標的輸送速率之正或負1〇〇%的速率下傳遞 該氩化嗎徘酮。 10. 如_请專利範圍第1項之傳遞系統，其中該未經塗覆的 壁以及與未經塗覆之壁相對的已經塗覆之壁間的距離 變化不超過正或負20%。 11. 一種提供一傳遞系統的方法，其包含 i )植入一在一聚乙撐基乙烯基乙酸酯基質中的治療 劑， ϋ)令該基質形成一圓柱體， iii)以一聚（甲基丙烯酸甲酯）塗覆該基質， iv )在沿該傳遞系統的軸上，產生圓枉形開口，以造 成在該基質内有一未塗覆之内壁， 其中該未經塗覆的壁以及與未經塗覆之壁相對的已經 塗覆之壁間的距離在整個傳遞系統中皆保持定值，且 其中該傳遞系統係適用於在一接近定值的速率下傳遞 該治療劑。 12. —種皮下傳遞系統，其包含： 國 g 家標準（CXSUl 覘怪(210 X 297 公 I III1I.]!— — — — — ^ 1 ------ - 訂 I I I I —Γ I '線 (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) Λ.ν ks cs ί)8 \ ，r 缒濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 421597 申請專利範圍 i )一生物相容之聚合性基質材料， ϋ ) 一包埋於該基質的氫化嗎啡酮，以及 诅）一包圍該基質之聚合性塗層，其不被該氫化嗎啡 酮所渗透， 其中該傳遞系統在形狀上係為圓柱形、立方體或一半 圓球形，且具有與一經塗復之外壁相對之一未塗覆之 内壁，其中該未經塗覆的壁與經塗覆之壁間的距離在 整個傳遞系統令實質上皆保持定值，且其中該傳遞系 統係適用於在一接近定值的速率下透過一由該未經塗 覆之内壁所形成之開口來傳遞該氫化嗎啡酮》 13·如申清專利範圍第12項之傳遞系統’其該傳遞系統 在形狀上係為圓柱形的，且在沿該傳遞系統的轴上具 有一圓柱形開口，以在該裝置内形成一内壁D 14.如申請專利範圍第12項之傳遞系統，其中該聚合物基 質材料為聚（乙撐基-乙烯基乙酸酯）。 15_如申請專利範圍第12項之傳遞系統，其中該塗層的厚 度係為0.1-1mm。 16. 如申請專利範圍第12項之傳遞系統，其中該基質包含 有50%重量的氩化嗎啡酮以及50%重量的聚（乙撐基-乙烯基乙酸酯）。 17. 如申請專利範圍第16項之傳遞系統，其中該氩化嗎啡 酮係均質地分散於該基質中。 18. 如申請專利範圍第13項之傳遞系統，其中該傳遞系統 沿其拍之長度為1 -20mm，而該傳遞系統的直徑為5- 本紙張又度適用申國國家標基（CNS)..U規洛Ul〇x 297 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' n h —J -- I ^aJI .^1 n I rrk / -3- JO Jc. LO A Ben 々、申請專利範圍 100mm °19. 一種多單元傳遞系統，其包含至少二個如申請專利範 圍第1項之傳遞裝置，其中該裝置係為並排的。 (請先閱讀背面之沈意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 ,u> I n I —ί I I i^-OJ» I ϋ I I I I I I I I I I n I I I I ϋ 1 n .— ,—. —_ 本紙張尺度適用申國國家標準（C\\S):V1規烙) -4 -