TW411276B - Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanocrystal formulation - Google Patents

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Description

經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 411276 A7 __B7 五、發明説明（！） 發明領域 本發明係關於一種含有界面活性劑之治療和診斷組合物 及其製備的方法。 發明背景 美國專利5，1 4 5.6 8 4揭示一種具有表面改質劑吸附於表 面的藥品物質顆粒，及以濕磨製備的方法。這些顆粒已註 明具有重要的藥物效用。所敘述合適的表面改質劑包括不 同的聚合物。所揭示的較佳表面改質劑包括Plur〇nic 1；68和 F108，其爲環氧乙燒、環氧丙坡和Tetronic 908之嵌段共聚 合物’是衍生自依序加入環氧乙烷和環氧丙烷至乙二胺而 得之四官能基嵌段共聚物。 美國專利5，3 1 8，7 6 7揭示包含一種x _射線對比劑顆粒（ 具有表面改質劑吸附於表面上）之X _射線對比組合物及其 以濕磨製備的方法。上述之表面改質劑亦可用於此。這些 X -射線對比組合物已証明在X -射線醫學診斷影濛程序中有 顯著效應s P ·山波大（s a m ρ 〇 t d a Γ)等於美國專利申請序號07/988 564 (1992年12月10日建檔)揭示含Olin-10 G(即異壬基盼氧基聚（ 縮水甘油））之治療和診斷组合物具有改善的高壓消毒鍋安 定性。 然而某些上述聚合物界面活性劑已註實具有較差的毒物 外形，例如在‘‘污點胞v分析：此外，這些早先技藝之界面 活性劑塗膜在某些情況下會表現較差的抑制大噬菌體吸呀 Ο -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（2丨0'乂 297公瘦） -----------^------訂------線. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
411276 第84107551號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（2 )
\ \ I 此外’治療和診斷劑（以表面氬會劑協助-形-成穩定之毫 微粒子狀）之殺菌很困難。使用0.2 2微米篩孔大小過濾器 過濾足以除去大部份的細菌和濾過性病毒，但毫微粒子因 其尺寸’無法在沒有實質損失藥品下無菌過濾。 而且’在上述專利所敘述的濕磨方法常須要研磨數日或 甚至數週，此在如规模擴大的觀點來看是不受歡迎的。 所以很希望提供用於毫微粒子的界面活性劑塗膜，其能 降低冷點胞效應、抑制大噬菌體吸附、促使粒徑降低而使 得研磨時間可降低，和/或毫微粒子的消毒過濾可以在沒 有實質顆粒損失下完成。 _發明摘要 我們已經發現用於毫微粒子，可以降低污點胞效應、抑 制大嗟菌體吸附及利於降低粒徑之界面活性劑塗膜。 更明確而言，依照本發明提供一種包括含有治療或診斷 劑毫微粒子组合物，其具有非離子性聚合物界面活性劑吸 附於表面做爲表面改質劑，其中該界面活性劑是環氧乙烷 和環氧丁烷之嵌段共聚合物。 本發明優點之一是提供用於毫微粒子纽合物之界面活性 弹]可表現出降低污點胞之效應。 本發明另一優點是所提供之毫微粒子组合物可抑制大噬 菌體吸附。 本發明另一優點是所提供之毫微粒子组合物粒徑分佈窄 0 本發明另一優點是提供用於毫微粒子之界面活性劑塗膜 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局負工消費合作杜印製 A7
第申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（3 ) 利於降低粒徑，因此可減少研磨時間且可能在没有實質顆 粒損失下充成毫微粒子之無菌過遽d 在參考下列較佳具體實施例説明後，上述及其他優點可 清楚了解。 較佳具體實施例説明 本發明在此及以後所敘述的主要係關於含有治療或診斷 劑之笔微粒子，其具有非離子性環氧乙燒或環氧丁虎嵌段 共聚合物做爲吸附於表面的表面改質劑。此外，本發明相 信可用於含有如照像和化妝試劑之毫微粒子組合物，及含 有環氧乙烷和其他烴（如環氧戊晞、環氧己烯、環氧環己 烯和環氧苯乙烯）嵌段之其他非離子性聚合物表面改質劑 0 可使用於此的是界面活性劑是非離子性提段共聚合物。 較佳的界面活性劑含有至少一段聚環乙烯（P E 〇)做爲分子 的親水性部份，含有至少一段的聚環氧丁烷（PB〇)做爲界 面活性劑疏水性部份。特佳的界面活性劑是環氧乙烷和環 氧丁娱Λ之一嵌段，三提段和更多嵌段之共聚合物，例如以 下列結構式表示： (-ρε〇-Χ-ρβ〇-);(-ρε〇-)(-ρβ〇-)(-ρε:〇-);和(-ρΕα)(_ΡΒα)(_ΡΕ0-)(·ΡΒα)。 最佳的界面活性劑係（-ΡΕΟ—)(-ΡΒ〇-)(_ΡΕ〇-)結構之三嵌段共 聚合物，分子量爲3 8 0 0和5000，可從道（D〇wMt>學公司 ，米德南（Midland)、米奇更（Michigan)處獲得，在此及 以後以B20-3800和B20-5000表示。這些界面活性劑含有 約8 0重量％之P E 0。 -6 - 本紙張尺度過用中國國家榡準（CNS ) A4g ( 210X297公竣） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁}
'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411276 at --- ___B7 五、發明説明（4 ) 在較佳具體實例中，界面活性劑是具有下列結構之三嵌 段聚合物： RO-^H.CH^C%--(CH.CHO^r- —^Ο^Ο'ΗλΟ)^Η c2h5 其中R是氫或是一種活性氫基（如烷基、芳基、羧烷基或 幾芳基）、X是15-700 ’ y是5-200，z是15-700 »在特佳具 體實例中'，界面活性劑分子量1,〇〇〇·5〇,〇〇〇，較佳是2,〇〇〇_ 40,〇〇〇，較佳是3 〇〇〇-3〇 〇〇〇 3在較佳具體實例中，聚合 物包含至少約50。/◦，更佳是至少約60重量％環氧乙烷單位 。理由是存在較大重量比例的親水性簞位給予聚合物水溶 性。 然而應用者並不希望被理論機構所束缚，環氧丁烷疏水 物存在於聚合物鏈相信可增加界面活性劑和疏水性的治療 或診斷劑之間的親脂膀性，如此利於界面活性劑塗覆在治 療或診斷劑的顆粒表面。 表面改質劑可從市場獲得和/或以此項技藝已知的技銜 製備。 " 可應用於本發明之毫微粒子可以依照美國專利 5，1 4 5，6 8 4和5，3 1 8，7 6 7所揭示的方法製備s 簡要而f ’根據本發明製備毫微粒子組合热包括將療 或診斷劑、液體介質、研磨介質及視情泥之表面改質劑加 入研磨容器；濕磨降低試劑的粒徑至小於約1 000毫後 ;將顆粒和液體介質和研磨容器及研磨介質分離，如&气 、過遽或蒸發。在濕、磨時如果沒有表面改質劑存在，亡〜 匕可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀f面之注意事項再填寫本頁) 訂 411276 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 以在此以後和顆粒混合。液體介質（最常用是水）可用做藥 物的接受載體。此方法較佳是在無菌條件下進行。 製備可應用於本發明顆粒之—般步骤如下。所選擇的治 療或診斷劑可從市場獲得和/或以此項技藝已知技銜製備 一般粗製品’所選擇治療或診斷物質之粗製品粒徑小於約 1 0 0微米（以篩網分析測定）較佳（但非必須）a如果該試劑 粗製品粒徑大於約1 0 〇徵来，則治療或診斷劑粗製品顆粒 以通用研磨方法（如空氣噴射或碎片研磨）降低粒徑至小於 100微米。 然後所選擇治療或診斷劑粗製品可以加入液體介質，在 介質中其實質爲不溶而形成預混合物。治療或診斷劑在液 體介質内的濃度可在約〇 · 1 _ 6 〇 %間變動，較佳是從5 _ 30%(重量/重量）表面改質劑存在於此預混合物较佳（但非 必須）。表面改質劑的濃度可在約〇 i至9 〇重量。，。間變動， 較佳是1 - 7 5 %，更佳是2 - 5 0 %，最佳是5 - 4 5 % (以藥物和 表面改質劑總重爲準）。預混合懸浮液之視齡度較佳是小 於約1 0 0 0厘泊。 預;昆合物°Γ以濕磨方式降低平均粒徑至小於1 〇 〇 〇毫微 米後直接使用。較佳是直接使用以球磨研磨後之預混合物 。此外’治療或診斷劑及視情丨兄加入之表面改質劑可藉適 當的攪動分散於液體介質（如軋製機或考爾（C〇wles)型混 合機），攪動直至得到肉眼無法看到大凝聚塊之均勻分散 液爲止1當磨碎使用一種再循環介質研磨機時，預::昆合物 經過此種預研磨分散步驟較佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I-^-------------\------訂.I-^-----? (請先閱績背1&之注意事項声填寫本頁) 經濟部中夬標隼局員工消費合作社印製 411276 A7 ___. _B7_ 五、發明説明（6 ) ' 濕磨可以在任何合適的分散研磨機内進行，包括如球砮 機、磨碎研磨機、振動研磨機、行星式巧磨機質Μ 機（如砂磨機和珠子研磨機）。介質研磬機因達到所希望的 結果（即粒徑降低至期望値）所須研磨時間相對較短而較佳 。對介質研磨而言，預混合物之視粘度較佳是從約ι〇〇至 約1 000厘泊β對於球磨，預混合物之視粘度較佳是從約工 至約100厘泊。在此範圍内可提供顆粒有效碎裂及介質 蝕間的最佳平衡。 用於降低顆粒大小步驟之研磨介質可選自硬介質（形狀 較佳是球形或顆粒狀），平均大小小於約3毫米，更佳是小 於約1毫米^此種介質可以較短的處理時間及對研磨設備 較少磨損下提供本發明之顆粒。研磨介質所選擇的材料相 信不是很嚴苛D然而較高密度的介質（如玻璃（2 6克，立方 公分）、矽酸锆（3·7克/立方公分）及氧化锆（5.4克/立方公 分））對於更有效率研磨通常較佳。氧化锆（如以氧化鎂^ 定之9 5 %ZrO)、矽酸锆及玻璃研磨介質所提供顆粒之污 染程度相信可以爲治療或診斷组合物之製備所接受。然而 其他介質（如不銹鋼 '二氧化鈦、氧化鋁和以釔安定a 9 5 %ZrΟ)相信亦可使用。此外，密度在從1至2克，立方八 分的聚合物介質在某些研磨條件下亦可使用。研磨介質可 以是如歐洲專利申請序號6 〇 〇，5 2 8所述之聚合物。 磨碎時間變動很大，主要決定於所選擇特定濕磬機。對 於球磨機，處理時間可能須5天或甚至更長5另外，使用 高剪切介質研磨機，處理時間小於1天（滯留時間約丨分噇 (請先閲讀背面之注意事項声填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 格（训心7公 411276 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 至數小時）即可得到所希望的結果a 降低顆粒大小必須在不會明f裂化始療或診斷劑的溫度 下進行。處理溫度低約3〇_4〇，C較佳：，如須要的話，處=' 設備可以通用的冷卻設備冷卻。此方法通當是在室溫且在 研磨過程可安全且有效率的處理壓力下進行，例如對於球 磨、磨碎研磨及振動研磨，典型是在常壓處理。對於介質 研磨，典型處理壓力高至約2〇 公斤/平方公分）。 表面改質劑如果不存在於預混合物，則在預混合物如所 述磨碎後必須加入分散液内&然後，分散液必須混合，如 藉由劇烈搖動。有時分散液可經過聲波步驟，如使用超音 波能量供應。例如分散液可經過頻率2 〇 _ 8 〇千赫芝的能量 處理約1至1 2 0秒時間。 治療或診斷劑與表面改質劑的相對量可以變動很大，表 面改質剞的最適量隨所選擇特定的治療或診斷劑和表面改 質劑、表面改質劑的臨界微胞濃度（如果有形成微胞）、安 定劑的親水性和親脂肪性平衡（H L B )、安定劑的熔點，其 水溶性、安定劑水溶液之表面張力等因素而變。表面改質 劑存在量較佳是每平方公尺治療或診斷劑表面積約有0 . i · 1 〇毫克，表面改質劑存在量可以是〇. 1 - 9 〇 %，較佳是1 _ 7 5 %，更佳是2 - 5 0 %，最佳是5 - 4 5重量％(以乾顆粒的總 重爲準），表面改質劑存在量超過臨界微胞濃度較佳， 可用於本發明組合物之治療和診斷劑包括那些揭示於美 國專利5, 145,684和5,3 1 8,76 7者，其以參考方式併入本 文。較佳的診斷劑包括X -射線顯影劑乙基-3，5 -二乙醯胺 -10-· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0>< 297公缝) "— (I---;------_士'、------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項-r41>f本耳S-. 411276 第84107551號專利申請案 中文説明書修正頁(87年1〇月） A7 B7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央橾隼局員工消费合作钍印製 基-2,4,6 -三碘苯甲酸鹽（化合物a);6 -乙氧基-6-氧己基-3,5-雙（乙醯胺基）—2,4,6-三碘苯甲酸鹽（化合物^);乙基-2-(3,5 -雙（乙酷胺基）_2,4,6 -三破苯酿氧基）丁酸鹽；乙基-雙（乙酷胺基）-2,4,6-三碘苯醯氧基）醋酸鹽；乙基- 2-(3,5-雙（乙醯胺基）_2,4,6 -三碘笨醯氧基）丙酸鹽；N-乙基 -2-(3 ,5-雙（乙酿胺基）_2,4,6 -三破苯酿氧基）乙臨胺；異 丙基-2-(3，5-雙（乙醯胺基）_2,4,6-三碘苯醢氧基）乙醯胺； 二乙基-2-(3,5-雙（乙醯胺基）_2,4,6-三碘苯醯氧基）丙二 酸鹽；及乙基-2-(3,5-雙（乙醯胺基）-2,4,6·三碘苯醯氧 基）苯基醋酸鹽s 根據本發明製備毫微粒子的方法包括加入治療或診斷劑 '液體介質、研磨介質及視情沉之表面改質劑於研磨容器 ，以濕磨降低治療或診斷劑顆粒至小於約1 0 〇毫微米；將顆 粒和液體介質與研磨容器和研磨介質分離，如抽氣，過濾 或浴發=> 如濕1磨時表面改質劑不存在，它可在研磨後和 粒混合。液體介質最常用是水，可做爲藥物的接受載體 此方法可在無菌的條件下進行。之後，毫微粒子组合物 過滅菌程序較佳6 如別處所述，無菌過濾是無法在没有明顯損失活性物" 下完全無菌過濾毫微粒子。雖然本發明组合物可以消毒過 濾，但其他的消毒方法亦可使用。例如可使用溫度約1 2 14C 的龄氣或加熱濕氣滅菌約2 〇分鐘。在接近海平面高度， 種條件可藉使用超過大氣壓15磅/平方英吋（ρ“）壓力下 蒸氣達到。 顆 經 質 此 之 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 本紙浪尺度適用中國g家樣率（CNS)八4規格（2[ox297公餐 第84i4tl遂蓴鈞申請案 中文説明書修正頁(87年1〇月） A7 B7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局員工消費合作钍印裳 亦可進行乾熱消毒’乾熱減菌所使用溫度典型爲1 6 〇， 時間1至2小時。 在較佳具體實例中，以表面改質毫微粒子存在之治療或 #斷劑可再配合使用一種濁點改質劑，以加強在蒸氣加熱 壓熱時之安定性，即濁點改質劑可減少在加熱滅菌顆粒凝 聚。較佳濁點改質劑包括非離子濁點改質劑，例如聚乙二 醇（如PEG 40 0)、丙二酵、乙醇、經基丙基環糊精及丙三 醇·’離子性濁點改質劑，例如那些美國專利5,2 9 8,2 62 述，包括磺基琥珀酸鈉之二烷基酯（如磺基琥珀酸鈉之二卞 酉曰（DOSS);帶電磷脂（如二醯基磷脂丙三醇和二肉豆蔻基磷 月g丙二醇）。濁點改質劑存在量可以爲〇 .⑽5 5 %，較佳是 〇 . 〇 1 - 0 %，更佳是0 〇 5 — 2 〇重量％ (以毫微粒子组合物 重爲準）。 根據本發明之治療和診斷組合物包括上述毫微粒子及 種藥物可接支載體。合適的藥物可接受載體對熟悉此項仪 藝者都清楚。這些包括非毒性生理可接受載體、腸胃外的 /王射用輔藥或使藥’固態或液態之口服投藥、直腸投藥等 。根據本發明治療哺乳動物的方法包含配藥给須要治療的 哺乳動物有效量的上述治療组合物。所選擇用於治療之治 療物質劑藥量須對於某特定组合物和投藥方法能得到所^ 望的治療效果。所選擇的劑藥量因此和特定藥物質，所 望治療效果，投藥之途徑，治療所希望持績的時間及並 因素有關。 一 在較佳具體實例中，診斷化合物是破化的X-射線對比 所 辛 總 技 他 劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
IT -12- 本紙張尺度朝 A7 B7 411276 ' *一.— 五、發明説明（ 如碑化X 射線對比劑。因此，本發明的診斷組合物包括 -種;線對比組合物，其包含含有x•射線對比劑之顆粒 及生理可接觉載體。例如顆粒可分散於用做χ·射線對比劑 載體dc中β其他合適載體包括液體載體（如混合的水性 和非水性溶劑（如醇）；膠體；氣體（如 空氣）：及粉體。 X射点對比組合物可包含約1 _ 9 9 1 9 ,較佳4 5，更佳 是1 0 3 0重量％义上述顆粒，组合物的其餘部份是載體， 添加劑等》當組合物是在眞空冷凍乾燥狀態時，組合物内 之顆粒可考慮高至約100重量％ 5 X-射線對比組合物可含有—種或多種用來控制和或加 強X -射線對比劑性質的通用添加劑。例如增稠劑（如葡聚 糖或人血清蛋白）' 緩衝劑、粘度調節劑、懸浮剤、膠溶 、抗凝塊劑、混合劑及其他藥品等可以加入。某些特定 的杀加劑包括樹膠、糖（如葡聚糖、人血清蛋白、明膠、 藻朊酸鈉、瓊脂、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈉）。此種 添加劑、表面活性試劑、防腐劑等可加入本發明之組合物 内。 根據本發明，用於醫學上診斷影像之方法包含對須照射 X -射線的測試對像之身體給予上述X 射線對比组合物足夠 產生對比的量。除了病人，測試對象亦包括哺乳動物如条 予、狗、貓、猴子、绵羊 '豬、馬、牛科動物等、，之後， 含有所給予對比劑身體至少一部份以X·射線照射以產座對 應對比劑存在之X-射線影像圖案。然後影象圖案即顯影， 例如，任何X -射線顯影技術（高對比技術（如可計算> χ ' 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐〉 __ 1__I____ _____ V *______丁 _____ _ _ I_ 灰 I .--e-ST (請先閲請背面之注意事項承填寫本頁j 經濟部中央標隼局員工消費合作枉印製 411276 A7 _B7 _ 五、發明説明（„ ) 線斷層掃描）較佳）皆可以一般方式使用。此外，影像圖案 可直接從X-射線敏感之磷光螢幕-齒化銀攝影敕片之組合 觀察到。 本發明組合物可以不同的方式投藥，此決定於程序的型 式及欲檢驗組織解剖的方向。合適的投藥方式包括以導管 進行血管内（動脈或靜脈）投蘖 '靜脈注射、直腸投藥、皮 下投藥、肌肉内投藥、病灶内投藥、椎管内投藥、腦池内 投藥、口服投藥、藉吸入投藥、直接從身體孔洞投藥，即 關節攝影術等。除了較佳應用外（即血液集中處、肝、脾 淋巴結影像），本發明之X -射線對比組合物亦可用在血 管攝影對比介質、尿路攝影對比介質、脊髓攝影對比介質 、胃腸的攝影對比介質、贍囊和膽管攝影對比介質、關節 攝影對比介質、子宮輸卵管攝影對比介質、口服對比介質 和支氣管攝影對比介質β 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項声填寫本頁) 對比劑所給予的劑量可依據熟悉此項技藝者已知之技術 來選擇，以得到足夠的對比加強效果。在許多的影像應用 上°典型的劑量範圍是每公斤檢驗對象的體重給予5 0至 3 5 0毫克的碘。對某些應用（如淋巴攝影術）較低的劑量（如 0.5 - 2 0毫克碘/公斤）即足夠；， X -射線對tc組合物可含有一種或多種用來控制和或加 強X-射線對比劑性質之通用添加劑。例如增稠劑（如葡聚 糖或人如清蛋白）' 緩衝劑、粘度調節劑、懸浮劑、膠溶 劑、抗凝塊劑、混合劑及其他藥品等可以加入某些特定 的添加劑包括樹膠 '糖（如葡聚糖 '人血清蛋白、&膠义 -14 - 本紙張尺度適财_家標(210-ϋΤ 411276 at B7 五、發明説明（12 ) 藻朊酸鈉、瓊脂、糊精、果膠、羧甲基纖維素鈉）。此種 添加劑、表面活性試剤、防腐劑等可加入本發明的組合物 内0 本發明更與具有非離子性環氧乙烷和環氧丁烷嵌段共聚 合物吸附於表面的毫微粒子之製造方法有關。包含將該治 療或珍斷劑在足以形成安定毫微粒子條件下和環氧乙燒及 環氧丁烷嵌段共聚合物接觸一段時間。接觸可藉將診斷或 治療劑懸浮液和上述嵌段共聚合物溶液混合而得。
下列實例進一步説明本發明β 實例1-4及比較實例A-D 下列配方以1 5 %診斷劑和4 %界面活性劑製備（重量/體 積）。一種6 %儲存溶液是將6 0 0毫克Β 2 0 - 3 8 0 0或Β 2 0 -5 0 0 0界面活性劑溶於1 0毫升去離子水製備而得。將7 5毫 升之1 . 1毫米大小Z r S i珠、5 6 2毫克之化合物Α或化合物Β 、2.5毫升之6 %儲存界面活性劑溶液及0.9 9 4毫升去離子 水加入1 5毫升的破珀色瓶内。樣品瓶密射後放在滚筒研磨 機以160 rpm運轉5天，在第5天，樣品以50倍的去離子 水稀釋後以光對應光譜儀（P C S )測定顆粒粒徑。 (請先閲讀背面之注意事項；填寫本頁) -'
崠I 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉Μ規格（210X 297公釐） 411276 A7 B7 五、發明説明（13 )
B20-5000 B20-3800 F108 T908 B20-5000 B20-3800 F108 T908 界面活性劑 |平均粒徑(毫微米） '— ~~ ~ [ ··· 1106 110 !130 1241 102 94 140 144
經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 此數據益明環ft乙境·環氧丁坑界面活性劑當和二種不 同中心χ-射線對比劑（即乙基-3乃-二乙醯胺基_2,4,6_三 碘苯甲酸鹽和6 -乙氧基_6_己氧基-3,5-雙（乙醯胺基）_ 2,4,6-二碘苯甲酸鹽）在相同研磨條件下研磨，與以“和 Τ908比較可以大幅降低平均粒徑。 此外，老鼠尾巴靜脈注射2 % Β 2 〇 · 5 〇 〇 〇溶液（分別爲 0.0^毫升/老鼠（η = 3)和〇_5毫升/老鼠（η = 3)顯示老鼠承受 良好。 Β20-3800根據下列製程進行污點胞分析&發展此項技 _是爲了評估界面活性劑在全血内淋巴球之活體外效應。 在9 6井圓底微滴定板的每—井以定量管加入2 2 5微升的全 血和25微升的界面活性劑而得所希望濃度。此板於室溫下 放在血液搖擺器2+時以培育界面活性劑，'血液混合物；培 s ’ 一小滴的界面活性劑/血液混合物滴於破璃片上而 在玻璃片上楔入血液污點。污點於空氣乾燥後和乙醇接觸 而固疋污點，然後以購自西格瑪（S i g m a)化學公司之良來 -Ιό - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ΐ〇χ297公董 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 411276^ 經濟部中央榡準局員工消費合作社中製 Α7 Β7 五、發明説明（Η ) 特（Wright) -琴舍（Giemsa)著色機著色。計算細胞膜損壞 或破裂之淋巴球（在片看來如污點胞）佔所觀察到全部淋巴 球的百分比。計算的平均污點胞比剀大.於i 5統計上即認爲 具明顯正面之污點胞效應s B20_3800於濃度1 〇. 1和 0.00 1 %(體積/體積）下分別以上述污點胞分析來評估。控 制組A含有消毒過的水（沒有界面活性劑），控制组B含1 % T908測試結果如下： 樣品 平均污點胞數 平均完整淋巴球數 控制组Α(無界面活性劑） 1.5 26.5 控制組B T908(l%) 19.0 9.0 Β20-3800(10°/〇) 2.5 23.0 B20-3800(l%) 6.0 21.5 Β20-3800(0.001°/〇) 8.0 16.0 數據顯示B20-3 800表現出明顯較低的平均污點跑數及 較高的平均完整淋巴球數（即使以1 〇倍的濃度和控制組 T 9 0 8比較）。 B 2 0 - 5 0 〇 〇塗覆於聚苯乙締顆粒上亦可明顯地抑制大噬 菌體呑遂此種顆粒，而B2〇-3 800顯示較不具此引人注目 的政果='聚苯乙缔顆粒塗覆界面活性劑後抑制大噬菌體吸 附flb力的測試是根據E .里佛錄濟（Liversidge)等於:以兩親媒 性聚合物界面活性劑直接抑制呑噬細胞作用，，p 第9卷’第9號，1 1 77-83頁中所述方法進行。對於 Β20-5 000界面活性劑塗覆的聚苯乙烯顆粒，每個細胞所 測到的顆粒數目約3,000:對於:62〇_38〇〇界面活性劑；^覆 的顆粒其數目約28,000，而對於無塗覆聚苯乙蜂顆粒控 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公羞〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 ,ιτ 411276 A7 B7 五、發明説明（15) 制组其數目約4 7，0 0 0。換言之，與控制組比較，b 2 0 -5 0 0 0表現出大噬菌體之吸附約降低95 %，而B 2 0 - 3 8 0 0 表現出降低約4 0 % » 實例5 - 6 以類似上述實例1 - 4的方法，丹那柔（Danazol)配合B 5 0 -5000及B20-3800 —起研磨。以PCS測定平均粒徑分別爲 1 9 6毫微米和1 8 9毫微米。 本發明已以一些明確的較佳具體實施例詳細説明，但須 了解的是，任何的變動和修改仍屬於本發明精神及範圍之 内。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 蟓！ 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 -18 - 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 第41½¾她利申請案 鉍 中文申請專利範圍修正本(87年10月）品
    六'申請專利範圍 1 · 一種由含有治療或診斷劑之毫微粒子所组成之組合物， ----------------丁 (請先閲讀背面之注意事項真填寫本頁) 此粒子具有非離子性聚合物界面活性劑，經吸附於其表 面上做爲表面改質劑，其中該界面活性劑是環氧乙烷和 環氧丁烷之三嵌段共聚合物 R〇-(CH2CH2〇3j--(CH2CHO^--(CHjC^O^~Η c2h5 其中R是氫， X 和 y 是 1 5 - 2 0 0 ; ζ 是 5-200 ;及 其中該聚合物具有分子量3,〇〇〇-5, 〇〇〇 ,及包含至少60 重量％環氧乙烷單位β 2 ‘根據申請專利範圍第1項之組合物，其中共聚合物之分子 量約爲5 0 0 0。 3 .根據申請專利範圍第2項之组合物，其中該劑係爲治療 劑。· . 4 .根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該治療劑是丹那 柔（D anazoI) ° 經濟部中央標率/¾貝工消费合作社印策 —種由含有丹那柔（danazol)之毫微粒子所組成之组合物 ’此粒子具有非離子性聚合物界面活性劑，經吸附於其 表面上做爲表面改質劑’其中該界面活性劑是環氧乙烷 和環氧丁烷之三嵌段共聚合物 叫(：聊20)^——(CH.CJHO^—— c2h5 其中R是氫， 本纸張尺度適用中國國家標率{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A8 41127% D8 六、申請專利範圍 X和 y 是 15-200; . Z 是 5-200 ;及 其中該聚合物具有分子量3,000-5,000，及包含至少60 重量％環氧乙貌單位。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印袈 -2- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 公告衣 經濟部中央標率局員工消費合作社印f 411276 申請曰期 8 4.07.2 1( 案 號 84107551 類 別 (以上各欄由本局填註） A4 C4 11專利説明書 411 發明 —、新型名稱 中 文 作爲微晶調配物安定塗層之環氧亍烷_環氧乙烷嵌段 共聚物界面活性劑 英 文 "BUTYLENE OXIDE-ETHYLENE OXIDE BLOCK COPOLYMER SURFACTANTS AS STABILIZER COATINGS FOR NANOCRYSTAL FORMULATION" 姓 名 國 籍 I Ι-ί 王蘇明 美國 裝 發明 創作^ 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 美國賓州卡里郡維市迪爾路159號 美商内諾系統公司 美國 訂 線 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國賓州卡列維市南卡列維路1 2 5 0號 拉瑞.A .史德森 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐）
    411276 第84107551號專利申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（2 ) \ \ I 此外’治療和診斷劑（以表面氬會劑協助-形-成穩定之毫 微粒子狀）之殺菌很困難。使用0.2 2微米篩孔大小過濾器 過濾足以除去大部份的細菌和濾過性病毒，但毫微粒子因 其尺寸’無法在沒有實質損失藥品下無菌過濾。 而且’在上述專利所敘述的濕磨方法常須要研磨數日或 甚至數週，此在如规模擴大的觀點來看是不受歡迎的。 所以很希望提供用於毫微粒子的界面活性劑塗膜，其能 降低冷點胞效應、抑制大噬菌體吸附、促使粒徑降低而使 得研磨時間可降低，和/或毫微粒子的消毒過濾可以在沒 有實質顆粒損失下完成。 _發明摘要 我們已經發現用於毫微粒子，可以降低污點胞效應、抑 制大嗟菌體吸附及利於降低粒徑之界面活性劑塗膜。 更明確而言，依照本發明提供一種包括含有治療或診斷 劑毫微粒子组合物，其具有非離子性聚合物界面活性劑吸 附於表面做爲表面改質劑，其中該界面活性劑是環氧乙烷 和環氧丁烷之嵌段共聚合物。 本發明優點之一是提供用於毫微粒子纽合物之界面活性 弹]可表現出降低污點胞之效應。 本發明另一優點是所提供之毫微粒子组合物可抑制大噬 菌體吸附。 本發明另一優點是所提供之毫微粒子组合物粒徑分佈窄 0 本發明另一優點是提供用於毫微粒子之界面活性劑塗膜 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率局負工消費合作杜印製 A7
    第申請案 中文説明書修正頁(87年10月） 五、發明説明（3 ) 利於降低粒徑，因此可減少研磨時間且可能在没有實質顆 粒損失下充成毫微粒子之無菌過遽d 在參考下列較佳具體實施例説明後，上述及其他優點可 清楚了解。 較佳具體實施例説明 本發明在此及以後所敘述的主要係關於含有治療或診斷 劑之笔微粒子，其具有非離子性環氧乙燒或環氧丁虎嵌段 共聚合物做爲吸附於表面的表面改質劑。此外，本發明相 信可用於含有如照像和化妝試劑之毫微粒子組合物，及含 有環氧乙烷和其他烴（如環氧戊晞、環氧己烯、環氧環己 烯和環氧苯乙烯）嵌段之其他非離子性聚合物表面改質劑 0 可使用於此的是界面活性劑是非離子性提段共聚合物。 較佳的界面活性劑含有至少一段聚環乙烯（P E 〇)做爲分子 的親水性部份，含有至少一段的聚環氧丁烷（PB〇)做爲界 面活性劑疏水性部份。特佳的界面活性劑是環氧乙烷和環 氧丁娱Λ之一嵌段，三提段和更多嵌段之共聚合物，例如以 下列結構式表示： (-ρε〇-Χ-ρβ〇-);(-ρε〇-)(-ρβ〇-)(-ρε:〇-);和(-ρΕα)(_ΡΒα)(_ΡΕ0-)(·ΡΒα)。 最佳的界面活性劑係（-ΡΕΟ—)(-ΡΒ〇-)(_ΡΕ〇-)結構之三嵌段共 聚合物，分子量爲3 8 0 0和5000，可從道（D〇wMt>學公司 ，米德南（Midland)、米奇更（Michigan)處獲得，在此及 以後以B20-3800和B20-5000表示。這些界面活性劑含有 約8 0重量％之P E 0。 -6 - 本紙張尺度過用中國國家榡準（CNS ) A4g ( 210X297公竣） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} '1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411276 第84107551號專利申請案 中文説明書修正頁(87年1〇月） A7 B7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央橾隼局員工消费合作钍印製 基-2,4,6 -三碘苯甲酸鹽（化合物a);6 -乙氧基-6-氧己基-3,5-雙（乙醯胺基）—2,4,6-三碘苯甲酸鹽（化合物^);乙基-2-(3,5 -雙（乙酷胺基）_2,4,6 -三破苯酿氧基）丁酸鹽；乙基-雙（乙酷胺基）-2,4,6-三碘苯醯氧基）醋酸鹽；乙基- 2-(3,5-雙（乙醯胺基）_2,4,6 -三碘笨醯氧基）丙酸鹽；N-乙基 -2-(3 ,5-雙（乙酿胺基）_2,4,6 -三破苯酿氧基）乙臨胺；異 丙基-2-(3，5-雙（乙醯胺基）_2,4,6-三碘苯醢氧基）乙醯胺； 二乙基-2-(3,5-雙（乙醯胺基）_2,4,6-三碘苯醯氧基）丙二 酸鹽；及乙基-2-(3,5-雙（乙醯胺基）-2,4,6·三碘苯醯氧 基）苯基醋酸鹽s 根據本發明製備毫微粒子的方法包括加入治療或診斷劑 '液體介質、研磨介質及視情沉之表面改質劑於研磨容器 ，以濕磨降低治療或診斷劑顆粒至小於約1 0 〇毫微米；將顆 粒和液體介質與研磨容器和研磨介質分離，如抽氣，過濾 或浴發=> 如濕1磨時表面改質劑不存在，它可在研磨後和 粒混合。液體介質最常用是水，可做爲藥物的接受載體 此方法可在無菌的條件下進行。之後，毫微粒子组合物 過滅菌程序較佳6 如別處所述，無菌過濾是無法在没有明顯損失活性物" 下完全無菌過濾毫微粒子。雖然本發明组合物可以消毒過 濾，但其他的消毒方法亦可使用。例如可使用溫度約1 2 14C 的龄氣或加熱濕氣滅菌約2 〇分鐘。在接近海平面高度， 種條件可藉使用超過大氣壓15磅/平方英吋（ρ“）壓力下 蒸氣達到。 顆 經 質 此 之 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 本紙浪尺度適用中國g家樣率（CNS)八4規格（2[ox297公餐 第84i4tl遂蓴鈞申請案 中文説明書修正頁(87年1〇月） A7 B7 五、發明説明（9 經濟部中央標準局員工消費合作钍印裳 亦可進行乾熱消毒’乾熱減菌所使用溫度典型爲1 6 〇， 時間1至2小時。 在較佳具體實例中，以表面改質毫微粒子存在之治療或 #斷劑可再配合使用一種濁點改質劑，以加強在蒸氣加熱 壓熱時之安定性，即濁點改質劑可減少在加熱滅菌顆粒凝 聚。較佳濁點改質劑包括非離子濁點改質劑，例如聚乙二 醇（如PEG 40 0)、丙二酵、乙醇、經基丙基環糊精及丙三 醇·’離子性濁點改質劑，例如那些美國專利5,2 9 8,2 62 述，包括磺基琥珀酸鈉之二烷基酯（如磺基琥珀酸鈉之二卞 酉曰（DOSS);帶電磷脂（如二醯基磷脂丙三醇和二肉豆蔻基磷 月g丙二醇）。濁點改質劑存在量可以爲〇 .⑽5 5 %，較佳是 〇 . 〇 1 - 0 %，更佳是0 〇 5 — 2 〇重量％ (以毫微粒子组合物 重爲準）。 根據本發明之治療和診斷組合物包括上述毫微粒子及 種藥物可接支載體。合適的藥物可接受載體對熟悉此項仪 藝者都清楚。這些包括非毒性生理可接受載體、腸胃外的 /王射用輔藥或使藥’固態或液態之口服投藥、直腸投藥等 。根據本發明治療哺乳動物的方法包含配藥给須要治療的 哺乳動物有效量的上述治療组合物。所選擇用於治療之治 療物質劑藥量須對於某特定组合物和投藥方法能得到所^ 望的治療效果。所選擇的劑藥量因此和特定藥物質，所 望治療效果，投藥之途徑，治療所希望持績的時間及並 因素有關。 一 在較佳具體實例中，診斷化合物是破化的X-射線對比 所 辛 總 技 他 劑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IT -12- 本紙張尺度朝 第41½¾她利申請案 鉍 中文申請專利範圍修正本(87年10月）品
    六'申請專利範圍 1 · 一種由含有治療或診斷劑之毫微粒子所组成之組合物， ----------------丁 (請先閲讀背面之注意事項真填寫本頁) 此粒子具有非離子性聚合物界面活性劑，經吸附於其表 面上做爲表面改質劑，其中該界面活性劑是環氧乙烷和 環氧丁烷之三嵌段共聚合物 R〇-(CH2CH2〇3j--(CH2CHO^--(CHjC^O^~Η c2h5 其中R是氫， X 和 y 是 1 5 - 2 0 0 ; ζ 是 5-200 ;及 其中該聚合物具有分子量3,〇〇〇-5, 〇〇〇 ,及包含至少60 重量％環氧乙烷單位β 2 ‘根據申請專利範圍第1項之組合物，其中共聚合物之分子 量約爲5 0 0 0。 3 .根據申請專利範圍第2項之组合物，其中該劑係爲治療 劑。· . 4 .根據申請專利範圍第2項之組合物，其中該治療劑是丹那 柔（D anazoI) ° 經濟部中央標率/¾貝工消费合作社印策 —種由含有丹那柔（danazol)之毫微粒子所組成之组合物 ’此粒子具有非離子性聚合物界面活性劑，經吸附於其 表面上做爲表面改質劑’其中該界面活性劑是環氧乙烷 和環氧丁烷之三嵌段共聚合物 叫(：聊20)^——(CH.CJHO^—— c2h5 其中R是氫， 本纸張尺度適用中國國家標率{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
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