TW408020B - Two-phase composition for topical, application - Google Patents

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408020 A6 B6 五、發明説明（f ) 本發明相關於在人類或動物體上局部施用活性物質並 特別相關於包含兩種成分的組成物，其慠打算或於施用時 當場或於施用前瞬間進行混合。 在溶劑中活性物質的溶解度對於局部傳送条統的設計 而言是重要的。已顯示在一溶劑条統或載劑中一活性锪質 9 例 如 -* 種 藥 物 > 的 飽 和 程 度 為 對 控 制 該 活 性 物 質 之 釋 出 的 決 定 性 因 子 〇 C 0 1 d m a η 等 人 9 J • Ρ h a Γ η • S C i • 1 5 8 » 1 0 9 8 — 1 1 0 2 9 1 9 6 9 ， 說 明 表 皮 的 眼 收 度 可 藉 由 使 一 藥 物 溶 液 過 度 飽 和 至 一 超 飽 和 程 度 而 加 以 促 進 0 當 一 溶 質 例 如 — 藥 锪 > 於 —- 溶 劑 /人 統 中 的 濃 度 超 {請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印髮 越該溶質於該条統中的飽和溶解度時，可産生一超飽和的 狀態。 Co 1 dm a η製備一種混合一揮發性及一非揮發性 溶劑之藥物溶液並將其施用於一人類皮虜樣本的表面上。 已揮發之揮發性溶劑使得該非揮發性溶液中的藥物的濃度 超過其於該溶劑中的飽和溶解度，因此當場在該皮虜表面 形成一超飽和溶液。 歐洲專利公告第0 1 5 1 9 5 3號敘述一種醫藥組成 物可産生一超飽和狀態之藥物溶液，而並不依賴一揮發性 溶劑使用前之揮發。 該組成物包含兩種有區別但可混合的液體相（P ha 本紙張尺度適用中囲a家揉半（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 408020 A6 B6 娌濟部中央標竿房負工消費合作杜印製 五、發明説明（> ) s e )，而藥物溶於其中至少一種液體相之中^這些相的 組成物為其個別具有不同之親脂性（或極性）並因此個別 對該藥物提供不同的飽和溶解度。這些液體柑的組成物及 該藥物於一種或兩種相中的濃度取決於此兩相的混合，因 而所形成之混合物中總藥物濃度高於含同樣組成物之混合 物形成一飽和溶液所能容納之該藥物濃度。在混合該兩液 體柑時，得到的混合物相對於該橥物為超飽和的。 超飽和濃度溶液的天然特性之一為其將尋求接受一較 具熱動力安定性飽和狀態。其通常藉由從該超飽和之溶液 中進行溶質沆澱而予以達成D将發生沉澱的傾向及沉澱時 間的長短將視一些内在及外在的因素而定，例如包括飽和 程度，溶質及溶劑的特性，外來物質之存在與否及室溫D 歐洲專利公告第0 2 7 2 04 5號敘述一種醫藥組成 樹可産生一超飽和狀態之藥拗溶液，其中待發生的藥物沆 澱傾向藉由敘述於EP—A 0151953中在組成物 之至少一種液體相中加入抗核劑而實質上予以減低。 E P - A 0151953待別描述兩柑組成犓，其 中之一的液醱相包括水。E P - A - 0 151 953 掲露藉由混合一包括有機溶劑的親脂性體液體相及一主要 包括水的極性液體相之超飽和性之藥物溶液的生産。 已發現的是，在藉由包含根據EP— A 01519 53之兩相組成物而形成之超飽和狀態之中，被侷限於該 兩相組成物混合之後溶劑揮發作用的發生，其被侷限的方 (請先面之注意事項再填寫冬頁> 本纸張尺度適用中西Η家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 408020 A6 B6 經濟部中央標率局具工消費合作社印製 五、發明説明〇 ) 式.例如，以打算作為長久接觸時間用途之薄層形式局部 施用用該超飽和之藥物製品。 於混合兩種液體相後揮發一種揮發性液體成分，已發 現對於某些組成掬而言具有增進該藥犓在該結果混合拽中 的飽和溶解度。該藥物之飽合溶解度的增加像反應在該超 飽和藥物溶液的飽合程度降低且表皮之吸收速率也隨之下 降。 溶劑揮發遇到一具有如ΕΡ-Α_0 151 95 3中所述之兩相組成物之特別的難題，該兩組成物以一較 高含量之水扮進行配方，例如，特別是親脂性藥物，廣泛 用於供傳送局部活性物質之局部製備物的調配之親水性乳 霜類及凝曬類。 例如在親水性乳霜類及凝膠類中，水份由水性配方中 慶先揮發的難題載明於International P atent Publication No. W Ο 9 2 / 09266 (於1 992年6月11日發表），其中敘 述一新穎範圍之溶劑条統，其使用一揮發性溶劑之共揮發 以反向平衡由於揮發使水份喪失所造成之效果。 對於一些藥物裂劑而言，偏好在無水狀態下調配一打 算局部施用的組成物。該藥物製劑典型上被調製為軟音条 統或無水乳霜。為了促進軟胥型条統中藥物的表皮吸收度 •其亦希望調製這些糸統成為一使得被傳送到皮虜表面的 藥物為超飽和溶液的形式。本發明提供於混合該兩値非水 {請先閲讀背面之注意事項再f本頁} _装_ 本紙張尺度適用中國S家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 A6 B6 408020 五、發明説明（& ) <請先間1^面之注$項再填寫本賈> 性液體相時可産生一超飽合藥饬溶液之兩相醫要藥組成物 〇 一些藥物型式待別適合調配成為兩相，非水性组成物 。事實上，一非水性系統或可被認為是需要的，例如當藥 物具有不良之水溶液安定性時。或者，一藥物的極性可排 除水的使用，例如其中水可能不適合作為載劑以促進一超 飽和狀態的産生。持別是當僅打算使用低劑量藥物時更是 如此。 然而使用非水性溶劑条統並非須要克服於混合兩液體 相後所發生的溶劑蒸發難題。在非水性兩相条統中亦可觀 察到伴隨有超飽和狀態之飽和度減少之藥物飽和溶解度增 加的情形，該非水性兩相溶劑条統包括在室溫，特別是體 溫之下揮發的溶劑類，且以薄層形式使用而使得在使用時 組成犓會發生明顯的改變。本發明藉由在一兩相組成物之 兩個液態相中皆使用非揮發性有機溶劑而解決該難題。 本發明提供一供局部施用之兩相組成物，其中該兩種 柑傷打算或於施用時當場或於施用前瞬間進行混合，其包 含‘· 經濟部中央標準局霣工消费合作社印製 一含有一藥物溶解其中並包含一局部可接受非水性及 非揮發性溶解物質之第一種液體相；及一第二種液體相， 其與第一種相具有物理性及/或化學性之相異處但於混合 時可與第一種柑彼此相容，其選擇性地含有溶解於其中之 相同藥物及包含一局部可接受之非水性及非揮發性載劑； 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 408020 A6 B6 經濟部中央擦準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（（） 第一及第二液體相之組成物為其中每種具有不同的親脂性 且對該藥物予以不同的飽和溶解度；藥物在每一相中出現 的濃度以及第一及第二液體相中的組成物於相混合時，因 而在混合物中所形成之全部藥物濃度大於該藥栩在相同混 合物中要的飽和濃度，藉此該混合物具有超飽和之藥物濃 度。 在此所使用的名詞〃藥物"係表示局部活性檢質，其 包括醫藥活性物質及提供具治療及/或益處的物質。 目前所申請的組成犓適合作為一廣泛範圍藥物之傳送 条统，對其而言希望為一軟裔型或無水乳霜局部表現形式 。一合適的藥物將為一可於非水性溶劑或具不同親脂性之 溶_混合犓中表現可變溶之解度者。雖然並非為一決定性 因子，本發明之組成物特別適合傳送對水具敏感性的藥物 及檝溶於水中的藥特I。 在此所使用的名詞〃液體〃偽表示由非水性之洗劑到 黏性物之不間黏稠範圍的栩質，特別是指軟莆。 應被瞭解的是在第一及第二液體相為非水性且可混合 的情況下，本發明之組成物並不侷限於由温合兩液體相所 得到産物的實體特性。 在於該兩液體相混合時得到的産物具有超飽和的藥物 之情形下，第二液體相不需要包含任何藥樹。每一相可包 含一或或多種藥物，這些藥搀的量使得到的産物對一或多 種藥物而言為超飽和狀態。 (請先Μ讀背面之注意事項再f表頁) 丨裝1· 本紙張尺度逯用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公* ) 40802° A6 _B6 五、發明説明（石） 本發明之一组成物可具有飽和藥物蒺度之第一液體相 ,例如本發明之一組成樹可含有一具有飽和藥物濃度之第 一液體相及不含藥物的第二液體相。飽和的程度，及該藥 物因此由混合後得到的超飽和藥物製劑中釋出的速率，對 於一既存之溶解劑/載劑糸統而言可很容易由其飽和溶解 度曲線加以預測。 由於表皮吸收之無效率，高度超飽和条統則具有很大 助益。藥物定位滲透的速率將大部份依飽和程度而定，該 飽和程度為超飽和藥犓濃度對飽和藥物濃度的比率。飽和 程度超過1被認為是有利的，旦偏好其值由2,其具相對 較慢的滲透速率，到10,其具較快的滲透速率。藉由本 發明可得到一非常高的飽和度並進而維持一段實質時間。 在本發明的一組成物中，第一液體相對第二液體相之 相對重量比例合適由1 : 1到1 : 1 2，較有利為1 : 1 到1 : 1 0且偏好由1 : 2到1 : 8。 如在此所使用與本發明任何組成物相關的名_ 〃溶解 劑〃表示一液體，在該液體中藥物的飽和溶解度較其於一 相關載劑中的飽和溶解度為高。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲之注$項再本頁) 丨裝广 相似地，名詞〃載劑"表示一液體，在該液體中藥物 的飽和溶解度較其於一相關溶解劑中的飽和溶解度為高。 一溶解劑合適為一其中藥物甚易溶解之液髏，然而一 載劑為一液體其中該藥物具有不良之溶解性。 每一種第一及第二液體相可包含超過一種液體，成分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X邪7公釐） 408020 A6 B6 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明< ^ ) C 合適之非水性及非揮發性溶解劑及載劑的實例包括撐 乙烯乙二醇，撐丙烯乙二醇，聚撐丙烯乙二醇1, 3撐丙 烯二醇，聚撐乙烯乙二醇，甘油，液體石蠟，三十磺五烯 ，聚二甲基矽氧烷（矽酮油），月桂醯醇，十四磺酵，十 六碩醇，硬脂醇，油醇，己一1, 2，6 —三醇，輥固醇 ，羊毛脂，月桂酸，十四碩酸，棕梠酸，硬脂酸，油酸類 ，植物油類，山梨糖醋類（Span, Ar 1 ace I s )，十四碳酸異丙基酯，棕梠酸異丙基酯，四氫眹喃醇， 二甲基異山梨醇化物，二甲基亞通，苄醇，混合之甘油三 酸酯類，如Μ丨g丨y〇 1 s (商標名稱），修正過之矽 酮類，脂肪酸酯類，礦拗油或其他非揮發性甘油，乙二醇 ,醚類及酯類溶劑，例如列於Vaughan C. D. ,J . S o c . Cosmetic Chem, , 36， 3 1 9 - 3 3 3, (1985)者。 偏好的溶解劑及載劑為苄醇，混合之甘油三酸酯類， 例如M i g 1 y ο 1 s及確樹油。 應被瞭解的是一既有非水性溶劑可被S擇作為一種溶 解劑成分當作第一液體相，或被選擇作為一種載劑當作第 二液體相，或者為一種成分同時當作兩個液體柑，其視將 要被置入該組成物之藥输的親脂性相對於毎_液體相的親 脂性及該藥桡在每恒液體相中的溶解飽和度而定。 <請先聞讀背面之注意事項再f*頁) ，裝- 訂. 本紙張尺度適用中國a家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 408020 A6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（好） 雖然組成物僅含有非揮發性溶劑類可以避免溶劑揮發 所造成之乾涸的潛在性及對皮廉的剌激性效果，已發現由 在此敘述之兩柑組成物所産生之軟蕾型製劑的質地及皮虜 感覺，可藉由加入如矽酮油類之矽酮物質而予以促進，持 別是揮發性矽酮油。此類物質被加人本發明之组成物中， 其相關於超飽和組成物已藉由混合而産生以後之溶劑蒸發 ，超飽和藥物组成物雖然像基於促進皮》觸威之高度要求 ，與不希望減低超飽和程度的觀點是相違背的。 該難題依據本發明已獲得克服。現已發現於由在此敘 述的非水性、兩相之醫藥組成物所産生的超飽和溶液中的 飽和程度，可藉由使用一新穎範圍之溶劑組成物而予以維 持，該溶劑化合物可逆平衡溶劑由揮發性、非水性物質揮 發之不良效果，該揮發性、非水性物質例如為揮發性矽國 油類。 據此，在本發明進一步相闋方面，提供一種兩相組成 物作為如前述定義之局部施用，包括在每一液體柑中的非 水性、非揮發性溶劑，並進一步在毎一種第一及第二液體 相中包含一種揮發性溶劑，其於混合該兩相後，原本出現 在第一液體相中的揮發性溶劑損失的速率與原本出現在第 二液髏相中的揮發性溶劑損失的速率可堪比擬，因此在混 合物中全體藥物瀑度對在同樣液體中的飽和藥物濃度的比 率可維持實質上的恆定。 匾被瞭解的是，第二液體相中局部可接受載劑之揮發 -10- (請先閲之注意事項再填寫本頁> 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 408030 五、發明説明（’） 性成分為一種液體，合適具有一親脂性，其較接近該載劑 之非揮發性成分之親脂性而非溶解劑之親脂性。同樣地， 第一液體相中局部可接受載劑之揮發性成分應具有一親脂 性，其較接近該載劑之非揮發性成分之親脂性而非溶解劑 之親脂性。 每種液體柑中的揮發性成分可包含達每一相重量百分 比20 %,合適由重量百分比5到15%.且偏好由7. 5 %到1 0 %之重量百分比。 對較具親脂性的液體相而言一合適之揮發性溶劑類成 分包括乙醇，異丙酵及丙酮。一偏好的揮發性溶劑成分為 異丙醇。對較不具親脂性的液體相而言一合適的揮發性溶 劑成分為一種揮發性矽酮油，例如DC 344或DC 34 5 (Dow Corning) 〇 於温合時，在每種液體相中加入相當的揮發性溶劑成 分進而降低在超飽和製備锪中據的飽和程度^在毎一相中 揮發性溶劑的共揮發進而穩定結果混合物的親脂性（或極 性）並增進藥栩飽和之溶解度。 本發明之組成物亦可包含一種抗核劑。用於本發明組 成物之抗核劑可出現在該組成掬中已逑之第一及第二液體 相其中之一或同時兩者。有利的是，其至少出現在第二液 鏖相且其可額外地出現於第一相。在任何情況下，當此兩 相被混合以提供一超飽和溶液時，該抗核劑將必然地出現 在得到的組成掬之中。 -1 1- 本紙張尺度適用中B a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* > (請先聞面之注意事項再堆寫衣頁> •丨裝Γ 灯· 經濟部中央標準局WC工消費合作社印製 A6 B6 408020 五、發明説明（i0 ) <請先聞讀背面之注意事項再表頁) 基於該組成钧之總重量而言，該抗核劑出現的量可達 重量百分比10%,合適以一逹重量百分比5%的含量， 有利於由重量百分比0. 01%到2%,偏好由重量百分 比 Ο . 1 % 到 1 . 0 %。 該抗核劑匾可溶於或可散佈於其出現的相中，旦必然 地出現於得到的混合溶液中。 合適的抗核劑類的實例包括甲基潘雒，乙基鑛維•羥 基烷基纖維，如羥基丙基甲基纖雒及羥基丙基纖雒，乙二 醇酯類，聚乙烯毗咯酮，聚丙烯酸，及他們的衍生物。亦 可使用兩種或多種不同抗核劑之渥合物。在一抗核劑同時 被包含在該組成锪之第一及第二液體相中的情況下，在每 一相中可包含相同或相異的抗核劑類。 選擇合適之抗核劑將視特別之藥物及形成第一及第二 相之溶劑材料的選擇而定，但合適的抗核劑類將藉由簡單 的實驗加以選擇〇例如，其可藉由下列方法進行：製備希 望之最終超飽和藥物溶液的揉本；加入一經筵擇之抗核劑 (以1%重量百分率濃度），每値樣本中加入一種；將該 樣本靜置約2個小時；並注意噃一値溶液仍保持澄清c, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 每種第一及第二液體相可用合適之天然或合成之增稠 劑或瞟化劑予以増掘。增稠劑或膠化劑的實例為天然橡腠 ，黃耆輟，carageen，果_，藻膠，藻酸，鐵雒 素醚類及醋類，黃素賴，guar and locus t豆膠，膨潤土 （一膠狀水合矽酸鋁），veeSurn ( -12- 本紙張尺度適用中H a家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) 經濟部中央標準局工消費合作杜印爱 4〇8〇2〇 A6 B6 五、發明説明（tl ) 嘐狀矽酸鎂鋁），丨apon丨te (—合成性水輝石， hectorite).聚乙烯醇，Pluronics (一商標名稱），Aerosi 1 ( —膠態矽之商標名稱 ).Carbopol (一商標名稱），Plastib ase (—商標名稱），聚撐乙烯，軟白石蟠.鯨脂锄醇 ，二十二烯及硬脂醇，及徹結晶镅。 一些增稠劑可能需要加入一種作為活化增稠機制用途 之佐劑。例如，胺類常常與Carbopo丨懸浮液聯用 0 包括抗氧化劑類及UV吸收劑類之防腐劑類，及其他 佐劑亦可同時添加於兩相中或於兩相其中之一。 本發明之組成物亦可藉由為醫藥品配劑之技藝所熟知 的方法加以製備，例如藉由使用合適的實驗及技術將在第 一及第二液體相中出現的成分加以混合。 本發明組成物亦可被包裝成連接之兩部份以供使用者 或病人之局部使用。該使用者或病人將同時施用此兩柑於 治療區域且隨即定位混合此兩相以製造該超飽和藥物糸統 該兩相亦可藉由打破造成第一及第二相的分離之膜或 封閉物而在包装内混合，因此在使用前於包装内形成一超 飽和溶液。適合該目的之包裝已商業化可使用。 本發明之組成物合適供體表之任何醫療，美容或其他 的治療，體表包括皮鼸，頭皮，指甲及口腔黏膜。本發明 -13- 本紙張尺度適用中BS家標準（CNS)甲4规格（210 X 2町公* ) (請先閲面之注HtW-項再f本頁) --装 訂. A6 408020 _B6_ 五、發明説明（θ ) 之組成物亦具有藉由被稱為經由皮虜（t r ans d er ma 1)途徑將藥犓傳送到全身性条統的價值，其中該藥 物被局部施用而經由皮虜吸收以供糸統性治療。 本發明之組成物提供一種方法，藉由此方法許多表現 不良局部吸收性的藥物或霈要高劑量的藥物，可於一經由 皮虜的糸統中有效地加以施用。據此，本發明提供一包含 本發明之組成物之經由皮虜的發明物。 由於本發明組成犓包含兩種不同的相，如上述之發明 物將適合包含兩値部份，以供分開貯存該兩相，詼兩相以 可破壞之封閉撈或膜分開使得該兩相在貼附到對皮虜表面 的發明物之前進行混合。 在一本發明進一步相闋部份提供一種方法供人類或動 物體之局部治療，其包括在人類或動物體上施用一有效量 之本發明組成物。 如在此定義之本發明非水性、兩相組成物在局部藥物 施用之領域内具有實際的用途，特別是在長時間接觸之薄 層方式使用為需要或有利時，及希望在一段延長的時間内 維持表皮吸收程度的増加。局部方式的施用並不侷限於皮 廉表面且包含施用於頭皮，眼部及會陰區域的治療^ 適合在本發明的組成物及方法中使用的藥物有許多且 各有不同，且包括具有下列活性的藥劑：抗綜合因子劑、 抗細菌劑、抗腐敗劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗乾癖劑、 抗青春痘劑、抗頭皮屑劑、抗組織胺劑、局部麻醉劑、止 -14- (請先閱讀背面之注意ί項再f本頁> -裝Γ 訂· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印* 本紙張尺度適用t ΒΘ家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 > 408030 A6 B6 之溶液 敘述的 劑，例 ，例如 劑，例 斑剤、bet a —腎上腺受醴阻斷劑 抗絞痛劑、旅人病療劑、消腫劑、止 頭蝨劑、禿頭療劑、及對皮慮具有益 導致老化及U V幅傷的皮虜。 包括，例如類固醇類及非類固醇類的 維他命A酸類，例如雒他命A酸酯類 本發明。他們提供兩相配方，該兩相 五、發明説明（3) 痛劑、抗發炎劑、抗 、氣管痙 舒張劑、 咳劑、抗凝血劑、抗 處的物質，例如陽光 合適的藥劑型式 消炎劑，眯 類及類 ,如丙酸縑他命A酯 下列實施例示範 於混合時産生超飽和 除了在實施例中 含合適的佐劑如抗核 及P V P ;抗氧化劑 苯氧酵；朦化或增稠 具有一合適的中和劑，就一 水性相而言為氫氧化銷；及 成分，第一及第二相可各別包 如丙烯酸類HPC, HPMC 丁基羥基苯甲醚；防腐劑，如 如 Carbopol 9 8 0 非水性相而言為三胺基，就一 UV吸收劑，例如苄基酚一3 (請先閱讀背面之注Hr再f本買) 訂· 經濟部中喪標準局貝工消費合作社印製 實施例1 第一相：氫化可體松乙酸 苄酵 M i g 1 y ο 1 乙基缕維 第二相：礦物油 8 10 % w / w 0.20 4 9.40 4 9.40 10 0 15- 0 0 本紙張尺度適用中B國家镖準（CNS)甲4規格（210 X 297公* > 408020 A6 B6 五、發明説明（）山） 第一相對第二相的比例=1 : 9 混合後的飽和程度 =8 實施例2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 % Ψί / W 第 相 氫 化 可 體 松 乙 酸 0 .1 6 苄 醇 3 0 ,0 0 Μ i 8 1 y 0 1 8 1 0 6 9 .8 4 第 二 相 Μ i 8 1 y ο 1 8 1 0 3 5 .0 0 礦 物 油 6 5 .0 0 第 一 相 對 第 二 相 的 比 例 = 1 ： 7 混 合 後 的 飽 和 程 度 = 1 0 • 5 實 施 例 3 % w / w 第 一 相 I η d 〇 m G t h a c i n 0 .4 0 苄 醇 9 9 • 6 0 第 二 相 - Μ i g 1 y 0 1 8 1 0 3 0 .0 0 礦 物 油 7 0 . .0 0 第 一 相 對 第 二 相 的 bh 例 — 1 ; 7 ilb 合 後 的 飽 和 程 度 — 5 實 施 例 4 % 0 w / w 第 一 相 ： I η d 〇 m e t h a c i n 0 . 4 0 苄 酵 9 9 . 6 0 "16- (請先閲讀背面之注意事項再本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印繫 408020 A6 B6 五、發明説明（ί<) 第 二 相 Μ i g 1 y ο 1 8 1 0 1 6 . 0 0 礦 锪 油 8 4 . 0 0 第 一 相 對 第 二 相 的 比 例 — 1 7 m 合 後 的 飽 和 程 度 = 1 0 實 施 例 5 % w , / V V 第 一 相 氫 化 可 體 松 乙 酸 0 . 1 6 苄 醇 4 0 . 0 0 Μ i g 1 y 〇 1 8 1 〇 5 9 . 8 4 第 二 相 ： Μ i g 1 y 〇 1 8 1 0 3 5 . 0 0 礦 物 油 6 5 . 0 0 第 一 相 對 第 二 相 的 比 例 — 1 7 混 合 後 的 飽 和 程 度 = 9 • 5 實 施 例 6 % w , / V 第 一 相 I η d 0 m t h a c i n 0 . 8 0 苄 醇 9 9 . 2 0 第 二 相 = Μ ί g 1 y 0 1 8 1 0 4 3 . 0 0 礦 挠 油 5 7 . 0 0 第 一 相 對 第 二 相 的 比 例 = 1 7 混 合 後 的 飽 和 程 度 — 5 實施例7 {諳先閲讀背面之注意事项本頁) 本纸張尺度適用中國0家標準（CNS〉甲4規格（210 X 297公釐） 408020 A6 B6 五、發明説明（ifc 第一相： d 〇 m e t h a c i 苄醇 第二相：Migly〇| 8 10 確物油 第一相對第二相的比例=1 : 7 温合後的飽和程度 =10 簧施例8 第一相：氫化可體松乙酸 苄酵 M i g 1 y ο 1 8 10 異丙基醇 第二相：碾物油 揮發性矽酮油 (D C 3 4 4 ) 第一相對第二相的比例=1 的飽和程度 =6 的飽和程度 =6 7 6 6 7 2 0.80 9 9.20 3 0.00 7 0.00 96 w / w 0.20 4 9.40 4 9.40 1.00 9 0 10 温合後 平衡時 實施例9 飽和及超飽和溶液中氫化可體松乙酸之體 (請先《讀背面之注項再f本頁) . 訂· 經濟部中央標準局興工消费合作社印製 外釋出 藥 r d 皮穿透 物於體外經一薄層徹孔聚撐丙烯膜（Ce丨gua 2500)之體外釋出被用於作為一種藥換藉由表 釋出至皮廉中的模式。該實驗使用一標準兩部份空 -18 - 本紙張尺度遢用中國團家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 408020 五、發明説明（I，） (請先閲讀背面之注意事項再填寫參頁) 間之釋出小格，該小格之較低部份空間具有一取樣輸送口 ，經由該輸送口樣本之接受相在超過6小時的期間當中加 以移出。藥物釋出的量以Η P L C加以測量。 由在撐丙烯乙二醇（樣本Α)中的飽和（0. 10% w / w )溶液釋出氫化可體松乙酸與由實施例1之配方所 産生的超飽和溶液釋出者（樣本Β)加以比較。 表1指出在兩個實驗中釋出的藥物平均總重，其各别 對此兩種測試溶液包含3値小格。 表1 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -19- 實驗 樣本 釋出藥构之平均總重 (毫克） 1小時 2小時 4小時 6小時 1 A 0*013 — 0.020 0.023 2 B Q . 03 9 0.067 0.119 0.169 〇 A 0.021 0.023 0.026 0.034 4 Β 0.032 0.063 0.121 0.196 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* )

Claims (1)

1. Α8 Β8 C8 D8 408020 六、申請專利範圍丨 8Z 9. 25 .二.η Π \ '... .* 1 種供局部施用的兩相組成物，其中該兩相其係 ίΤΚιδ於施用時當場或於！fe用前瞬間進行混合，其包括： 一種非水性第一液體相，其含有溶解於其中的藥物並 包含一局部可接受之非水性及非揮發性溶解劑；及一非水 性第二液體相，其與第一液體相具物理上及/或化學上相 異處但可於混合時與第一液體相混合，其選擇性包含同樣 的藥物溶解其中並包含一局部可接受之非水性及非揮發性 載劑；該局部可接受的溶解劑或載劑係選自丙二醇，聚丙 二醇1 ，3 —撐丙烯二酵，聚乙二醇，甘油，液體石撖， 三十碳五烯，聚二甲基矽氧烷（矽酮油），月桂醯醇，十 四碳醇，+六碳醇，硬脂醇，油醇，己一1 ，2，6 -三 酵，膽固醇，羊毛脂，月桂酸，十四碳酸，棕梠酸，硬脂 酸，油酸類，植物油類，山梨糖，十四碳酸異丙基酯，棕 梠酸異丙基酯，四氫呋喃醇，二甲基異山梨醇化物，二甲 基亞楓，苄醇，混合之甘油三酸酯類，修正過之矽酮類， 脂肪酸酯類*礦物油或其他非揮發性甘油，乙二酵’醚類 ---------^------.^!-----it (請先聞讀背ώ之ί.Γ意事項再填F 4頁) - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 之藥中物此 到 同該相合藉 1 不.，體混 ； ： 有度液之度 1 具解 二成濃 由 別溶第形物 例 涸和和所藥 比 物飽 一而和.，量 成 的第因 飽的重 組同於 * 的和對 之不及時 中飽相 相供度合物超的 體提濃混合為相 液物的相混物體 二藥中些樣藥液 第該相這同該 二 及對種當 在於第 1 別每，於 對對 第個之為 高相相 ; 此琨物度物體 劑因出成濃 含液 溶並所組物混 一 類性其的藥的第 酯脂於别總述 及親物 個中已 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4况格（2丨0X297公* ) Α8 Β8 C8 D8 408020 六、申請專利範圍丨 8Z 9. 25 .二.η Π \ '... .* 1 種供局部施用的兩相組成物，其中該兩相其係 ίΤΚιδ於施用時當場或於！fe用前瞬間進行混合，其包括： 一種非水性第一液體相，其含有溶解於其中的藥物並 包含一局部可接受之非水性及非揮發性溶解劑；及一非水 性第二液體相，其與第一液體相具物理上及/或化學上相 異處但可於混合時與第一液體相混合，其選擇性包含同樣 的藥物溶解其中並包含一局部可接受之非水性及非揮發性 載劑；該局部可接受的溶解劑或載劑係選自丙二醇，聚丙 二醇1 ，3 —撐丙烯二酵，聚乙二醇，甘油，液體石撖， 三十碳五烯，聚二甲基矽氧烷（矽酮油），月桂醯醇，十 四碳醇，+六碳醇，硬脂醇，油醇，己一1 ，2，6 -三 酵，膽固醇，羊毛脂，月桂酸，十四碳酸，棕梠酸，硬脂 酸，油酸類，植物油類，山梨糖，十四碳酸異丙基酯，棕 梠酸異丙基酯，四氫呋喃醇，二甲基異山梨醇化物，二甲 基亞楓，苄醇，混合之甘油三酸酯類，修正過之矽酮類， 脂肪酸酯類*礦物油或其他非揮發性甘油，乙二酵’醚類 ---------^------.^!-----it (請先聞讀背ώ之ί.Γ意事項再填F 4頁) - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 之藥中物此 到 同該相合藉 1 不.，體混 ； ： 有度液之度 1 具解 二成濃 由 別溶第形物 例 涸和和所藥 比 物飽 一而和.，量 成 的第因 飽的重 組同於 * 的和對 之不及時 中飽相 相供度合物超的 體提濃混合為相 液物的相混物體 二藥中些樣藥液 第該相這同該 二 及對種當 在於第 1 別每，於 對對 第個之為 高相相 ; 此琨物度物體 劑因出成濃 含液 溶並所組物混 一 類性其的藥的第 酯脂於别總述 及親物 個中已 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4况格（2丨0X297公* ) A8 B8 C8 D8 408020 六、申請專利範圍 1:12且第—液體相與第二液體相混合時飽和程度在2 到1 0的範圍中； 其但書為當藥物為Q.(H%(W/W)視黃基丙酸盥時，該第 —液體相不為PEG4G0且第二液體不為PEG400 :甘油= 25:75 之混合物。 2 .如申請專利範圍第1項之組成物*其中該溶解劑 或載劑為苄酵，一混合之甘油三酸，碾物油或其混合物。 3.如申請專利範圍第1項之姐成物·其中進一步在 每一種第一及第二液體相中包含一種揮發性溶劑，其於混 合該兩相後，原本出現在第一液體相中的揮發性溶劑損失 的速率舆原本出現在第二液體相中的揮發性溶劑損失的速 率可堪比擬，因此在混合物中全體藥物澹度對在同樣液體 中的飽和藥物濃度的比率可維持實質上的恆定。 4 ·如申請專利範圍第3項之組成物，其中在每一種 液體相中的揮發性溶劑成分具有相當於該相中的非揮發性 成分之親脂性。 5 ‘如申請專利範圍第3項之組成物，其中該揮發性 溶劑成分包含每一種第一及第二液體相的重量百分比達2 0 % 〇 6 ·如申請專利範圍第3項之組成物，其中較具親脂 性液體相之揮發性溶劑成分為乙醇，異丙醇或丙酮。 7 ·如申請專利範圍第3項之組成物，其中較不具親 脂性液體相之揮發性溶劑成分為一棰揮發性矽嗣油。 -2 - 本紙張尺度適用中國團家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背*之注項再填穿彳I) -裝. 、11. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 申請專利範圍 4〇8_- A8 BS C8 D8 瞪 液 1 第 中 其 物 成 組 之 項 1X 第 圍 範 利 專。 請物 申槩 如的 . 和 8 飽 含 相 中物 圍藥 範該 的中 ο 其 1± J 到物 2 成 在組 度 之 程項 和 1 飽第 時圍 合範 混利 向專 體請 液申 二 如 第 ， 與9 相 體 物 成 組 藥發。 之物 收成 吸組 部相 局兩 。物之 劑藥項 炎中 1 桷其第 醇進園 固增範 類於利 非用專 一 種請 或一申 酵 · 如 固 ο 含 類 1 包 一 其 為 * (請先閲讀背面之注意事項再填穿本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2丨Ο X 297公釐）