TW397811B - Compound which inhibits DV-IP mediated processes and pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 丨修正表於>丨、/日 j補充__ 數目, η Q X m R， 式 計算 分子量 PAB質譜 分析[M + H] 115 4 -CO(CH2)5NHCO- (CHz)5NHCO(CH2)5. NHZ ch2 1 H ^36^60^5^6 672.5 673.6 116 4 -CO(CH2)gNHCO- (CH2)5NHCO(CH2)g- nh2 ch2 1 H C28H54N6°4 ♦ 538.4 539.4 117 4 -C0(CH2)3C02H ch2 1 H C15H27N3°4 313.2 314.3 '118 4 -C0(CH2)3C02Bn ch2 1 H ^22^33^3^4 403.3 404.3 · 119 4 -CO(CH2)6NH2 ch2 t 1 H 〇17曰3^4〇2 326.3 327.3 120 4 -CO(CH2)7NH2 ch2 1 H Pt8^36^4〇2 340.3 341.3 121 4 -CO(CHz)teMe ch2 1 H ^23^55^3^2 465.4 466.4 122 4 -CO(CH2)6-Gua. ch2 1 H C13H3qNs02 368.3 369.3 123 4 -S02(CH2)7CH3 ch2 1 H ^18^37^3^3^ 375.3 376.3 124 4 -CO(CH2)11NH2 ch2 1 H 396.4 397.4 125 4 -coch2nhz ch2 1 H ^2〇Η3〇Ν4〇4 3S0.2 391.3 126 4 -CO(CH2)2NHZ ch2 1 ,H C21H32N4Q4 404.2 405.3 127 4 -CO(CH2)3NHZ ch2 1 H 418.3 419.3 128 4 -CO ch2 nh2 ch2 1 H c12h24n4o2 256.2 257.2 — ^在裝 訂 7^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31- 經濟部中央樣準局舅工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（-) 背景 DP_IV(EC3.4.45.5)為一與膜結合的絲胺酸蛋白酶， 其首先在一大白鼠的緊臟中，藉由其具有由一些胜肽之Η -端裂副出二胜肽之能力而被來（Hopsu-Havu, V.K.及 Glenner,，G.G. HistochemU，1966，！_，197)。該二胜 肽必須為X-Pro或X-Ala，其中X =任何胺基酸。X-脯胺酸是 (：bX-Ala更為有效地被裂割。 DV-IV偽廣泛地在哺乳類之組織中分佈，且在腎臓、 小腸的上皮細胞與胎盤中含量豐富（Yaron, A及Naider, \ ' \ F., Critucal Reviews in Biochem. Mol. Biol. 1993, 31)。在人類的免疫条統中，該酵素幾乎僅為CD4* 型之活化T-淋巴球所表現，其中該酵素亦顯示出偽與細 胞-表面抗原CD26為同一物。 DP-IV在人類生理上的真正角色並沒有完全地了解， 但是近來的研究顯示該酵素明顯地在人類的生理與病理 生理有一重要的角色 > 例如 (a)免疫反應：DP-IV的表現是分裂素或抗原的剌激下增 加（Mattern，T.等人，Scand. J. Immuno. 1991, 737)。其報告DP-IV的抑制劑與對DP-IV的抗體可 以劑量依賴關係方式抑制分裂素與抗原所刺激之T-细 胞的增生（SchtinE. etal., Biol. Chem. Hoppe-Sey-ler, 1991, 2JZ, 305及其中的參考文獻）。 T-淋巴球的各種其它功能I例如細胞分裂素的産生、 IL-2-調節之細胞增生與B-細胞輔助細胞活性皆已顯 -4 - ---------「：裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ：Ζ97公釐） 經濟部中央梂準局貝工消費合作衽印製 A7 B7_ 五、發明説明C·.. .) « * - · 示對DP-IV活性為依賴關傜（SchhE. etal., J. Immunol. 19.89,㉛，127)。近來，DP-IV抑制傺基於 棚脯胺酸，其中報導（Flenkte，G,R. etal. Proc. Natl. Acad, Sci. USA,1991，证，1556)指出雖然磡 脯胺酸不安定，其係有效地抑制抗原誘發淋巴球的增 生以及在鼠類中CDfT-輔助細胞之IL-2的産生。此一 硼酸抑制已顯示出在大白鼠活體中可對因免疫挑戰所 誘發之抗體産生上具有一抑制效用。（Kubota, T etal., Clin. Exp. Immunol·, 1992, 192) 0 其 s ' 它近來的報告提供DP-IV涉及免疫反應上的證據（例如

Tanaka,T.eta I , Proc. Natl. Acad. Sci. NY, 1993 ,2^1,4586； Hegen, M. etal, Cell Imnun. 1993, 146.249；Subramanyan M. eta 1 . , J . Imntuno 1 ., 1993,150,2544)。 DP-Π的重要性俗藉由一些調査者歸因於其細胞表面 與穿膜磷酸酶CD45相結合（Toriffloto, Y, etal，J. Immunol. 1991, Ul, 2514)。該 CD45-DP-IV 結合可 能為DP-IV抑制或非活性址之配體所瓦解。CD45已知 為一 T-細胞訊息傳統的必需成份。 (b)近來，一由在巴黎之巴斯德研究中心所釋出的文獻（ 及其後為 A.G. Hovanessian at the 8th Gardes Meeting, Paris, 25-27th Qctob’er·，1993)中報告 DP-IV對HIV-1與HIV-1病毒在CD4*細胞中穿透力與感 染力為必須的。該法國研究組指稱DP- IV可與該病毒 -5 - ( CNS ) ( 210X297；^)- ---------^,— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *π Γ 線 經濟部中央搮準局男工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明） 之gpl20醣蛋白之V3環相互作用且可能裂割該V3環。 其亦報告對DP-IV之抑制劑或是抗_可成功地防止病 毒進入细胞。最先已知在由HIV-1感染的細胞有一在T -細胞中之CD26表現上的選擇性降低（Valle-Blazquez ,Μ· eta 1. f J . Iramuno 1. 1992 , 149. 3073)以及 HIV-1 Tak 蛋白質結合至 DP-IV(SubramanuaRi, M. eta 1. J. Immuno1. 1993.150. 2544) 0 (c) 近來已顯示肺内皮的DP-IV為一對肺轉移性之大白鼠 乳癌或前列腺癌細胞之附著分子（Johnson, R.C. \ ' eta 1.，J. Cel 1 · Biol . 1993，121，1423)。DP-IV已 知結合至fibronectin |且一些轉移腫癌細胞已知傜 在其表面帶有大量fibronectin。 (d) DP-IV已顯示與在T-細胞表面上之酵素腺嘌昤去肢酶（ ADA)相結合（Kaneoka, J. etal. Science，1993，23. 1_, 466)。ADA缺乏會在人體造成嚴重之合併的免疫缺 乏症（SCID)。此ADDA-CD26的相互作用可提供SCID病 理生理上的線索。 (e) DP-IV表現高量偽發現在由具有牛皮癣、風溼性關節 炎（RA)與扁平苔癖之病人所得之人體成纖細胞（ Raynaud,F. etal. J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378) 〇 (f) 高的DP- IV活性傜在由具有良性前列腺肥大與在 prostatosoems之病人所得的組織均質物中發現。由 前列腺衍生出胞器對精子向前蓮動性之促進上十分重 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· -tl 線- 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明） 要（Vanhoof, G.etal·, Eur· J· Clin· Chem· Clin· Biochem. 1992,333) _ (g) DP-IV己顯示出對對在H-端倒數第一値為脯胺酸或丙 胺酸（例如物質P、生長激素刺激因子與胰高血糖素 /血管活性小腸胜肽）之循環胜肽會有分解與使其失 活的反應（Menthein R. etal·, Eur. J. biochem. 1993， 214, 819)。 (h) DP-IV之提高量可在具有牙周膜炎之病人的齒齦觀察 到（Cox, S.W.etal., ARch. Oral.· Biol, 1992，37. 、 167)。 (i) 亦有許多報告傷為在各種的病理狀況下DP-IV為升高 (或降低）量。 依據上述，DP-IV之有效的抑制劑可使用作為治療人 體疾病的藥劑。該抑制劑可使用作為： (a) 免疫抑制劑，例如在一器官移植；細胞分裂素釋出抑 制劑，例如在各種自體免疫疾病，例如炎性腸疾病、 多發性硬化、RA。 (b) 用於防止ΗIV進人T-細胞並因此而可用於預防或治療 AIDS之藥劑， (c) 用於防止癌細胞轉移，待別是乳癌腫瘤與前列腺腫瘤 轉移至肺〇 _ (d) 治療皮慮疾病，的牛皮癖、靥平苔癣之藥劑。 (e) 抑制精子的移動力因此而可作為雄性避孕劑之藥劑。 (f) 在良性的前列腺肥大症有益之藥劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· ,ιτ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 A7 _^_B7__五、發明説明） DP-Π的枇制翻 目前所報導之DP- IV酵素活性僅有競爭性抑制劑為不 .穩定的上述硼酸（在pH7下Ti為30-90分鐘）Bachovchin et al, W091/16339, October 1991)其對 DP-IV 具有在毫徼莫 耳之Κι值，且簡單的胺基酸Dtt咯院縮睦（pyrrolidides)或 坐院縮醒（thiazolides) (Heubert etal DD 296075 A5, November 1991)具有中等的效力（ΚΟΟ.ΙμΜ)。在該德國 專利中宣稱之胺基-醯基脯胺酸醛並不能被合成，因為Ν- ν ~端的胺很容易地與該醛官能基進行一分子内的縮合反應。 我們現今掲露一高效力之DP- IV競爭性抑制劑（具有10-6 至l〇—1D範圍内的!^值），其傜為化學上穩定的（ti>24小 時）。其落於三組廣範圍的化合物（第I、1[與II組）。m I m 此僳為一分子傜其設計以緊密結合在DP-IV的活性址 並可抑制其蛋白質分解活性，但其不干擾任何結合至DP-IV表面（也就是不在其活性址）之配體。該第I組化合物 可使用作為免疫抑制劑；抗Η IV感染劑；抑制一些細胞分 裂素（例如IL-2、IL-6、γ - INF)由活化的Τ-細胞中釋出 之藥劑。前先所指之酸與批咯院縮醒（pyrrolidides)亦 屬此類。m I m 其係由第i組化合物發展出；但其具有一長鏈的延伸 ’而延伸至在通式結構中界定為A之胺基酸的侧鏈上。所 (請先閲讀背面之·4意事項再填寫本頁) 装· 订 -線 本纸張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（ A7 B7 得的化合物緊密地至結至DP-IV的活性址，但長鐽延伸傜 由該酵素活性址突出•而作為防止其它可能結合至DP- IV 表面的配體與之接合。m I m 此組包含新穎的二聚體，.其中dp- ιν的二痼活性址相 關之抑制劑，偽藉由在通式結構中界定為A之胺基酸的側 鏈以一長鍵，而被鏈結。該二聚體可同時抑制二値DP- IV 分子，亦可防止附屬的配體結合至DP- IV的表面。這些二 聚體具與第I組化合物相同之用途，但其更為有效。 ' 本發明提供DP-IV調節過程之抑制劑，該抑制劑為通 式 A-B (第I與II組）或 <

e——A-B €—A - B 第ϋ組） 其中Β為

-Y

CH· I R 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 n = l或 2 ; m = 0、1或 2 ; X = CHz U ' SO、S〇2、 NH或 NRi其中Ri11低级院基'(Ci至c；6); A接合至Y ' -Υ = -Ν、-CH或=C (其中Α之-CO基傜以_CH =或-CF =取代時） R=H、 CN、 CHO、 B(0H)2、 C弍-R7或CH=NR8; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂|----γ線 (請先閱讀背面之注免事項再填寫本頁) 五、發明説明（·- A7 B7 R7=H、F、低綴院基（Ci至Cs)、CN、間2、OR3、C.O2R3或 C0R9 ； R8=Ph、〇H、0R3、〇(：抑3或 OBn ; i?3 =低级烷基（Ci至Cb);及ω或該二ε任一者可為不存 在的。 Α結構係依在Β部份的特性與得到之化合物所屬之組的特 性而變。 第I組化合物 (a) ΙξΆ A為一由一帶有一摄脂族側鏈（例如C 4至C1 d，單或 雙環）的α胺基酸所衍生之α胺基醯基基圍，其環 可包含一或多痼異原子，例如L-環己基甘胺酸、L-環戊基甘胺酸、L-十氫萘基甘胺酸、L-哌啶基甘胺 酸；或 Α為通式如下之Θ胺基-醯基基團 • 1ι-Γί i · (請先閲讀背面之注t'事項再填寫本頁) ‘裝

、1T γ瘃 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印装 CH NH.........I /丨 2 其中P = 1 -6且該環亦可包含一多個(0¾ I ' ~CH-CO- ’ 1取代該CH2單位之異原子。 上述α與/S胺基-醯基基團可在其環中包含不飽和鍵 ，例如 10 本紙乐尺度逋用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 五、發明説明（ H2N^ C0- Α7 Β7 CO- 及亦可包含一或多痼異原子。 (b) R=CN；C^-R7gSCH = N-RB A如上（a)所界定者，但其還可為由一具有一親脂側鏈 之L - α -胺基酸，如11 e，所衍生的。 (c) C = CHn5g R (ΠΗ) p A為一如上（a)所界定之/3 -胺基-醯基基圑。所得的 A-B化合物為穩定的’不同於相同形式而易發生分子 内環化之a -胺基醯基基圑。在化合物（c)中，b (〇H) 2 可以一硼酸酯的形式存在，例如 η

或

---------「-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央樣準扃員工消费合作社印装 此為在水中不穩定而産生游離的磡酸。 第Ε甜仆，会物 其中R = H、CN、C式-R7或CH:N-R8，Α為一 α胺基酸衍 生物，其側鍵帶有一衍生而産生终足於各基圍“上的官能 -11 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 五、發明説明（ -- 基。A可為下列三者結構

H2N > CO

(0¾) -CO-D A7 B7 或

H2N

CO

(CH2) -S02-D1 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 其中 8 = 1-5:0 = 0-((^2)^-^4)^-1^3:0 = 0,^ 或 NMe; b=0-12；q=〇-5 D1=D且〒 R4=Z-NH-(CH2)c_-NH-Z-(CH2)c-其中 c = l-12 且 Z = C0、CHz 或s〇2 ;且 R3=C(hH或酯（例如任何低級烷基、氟烷.基或環烷基（(^至 C8) ’或其芳香族或雜芳香族（5或6-員環、單或二環 )CONHs ; CONHNHe ； COMRsRe ； CONHNRsRb ; POsH ；( 或其酯，例如在CihH下定義者）；S〇3H ; S〇EHH2 ; SO^RsRb ; 〇H ; 0R5 ;芳基或雜芳基（5或6-員環、單 或二環）〔包含取代芳基或具有取代基之雜芳基，取 代基較佳俱選自 F、Cl、Br、OH、ORs、N〇z、S〇3H、 SOzHHe > SOzNRsRe ^ NHZ ' NRsRg ' CO2R5 ' CF3 ' CN ' C0NH2 、 CONRsRb 、 HHCOaRs 、 CH(:NRs)NR5R6 、 NH-CH(:NR5)NR5Rs與R5〕 ； NH2 ; HRsRe ; NHC〇2Rs ; NHSOzRsRb ; NHCORs ； NH-S〇2R5 ； NH-CH (： NR5) NR5RE'; MH-C0NRSRB ;糖（其可經一醚或一糖苷鍵結接合之） ;C0-胺基糖（其可經由-NH2接合），例如葡萄糖胺或 12 - 本紙張尺及適用中國國家標準(七呢）八4規格（2丨0><297公董） I.-------f 裝------訂—-----ft (請先閲讀背面之注#-事項再填寫本頁} 五、發明説明（:v) A7 B7 半乳糖胺；NHCO-胺基糖或HH-CS-胺基糖。 上述的R 3界定中，“糖” 一詞傜指任何的碳水化合物 或寡糖，且Rs與RE各自選自Η、烷基、氣烷基及環烷基（ 最多8個原子）、芳基、雜芳基及烷基雜芳基（最多11個 原子）或Rs與Rs—起包含一鍵及（C3至C8)。

其中R 1 =H、Me ;該璟亦可包含多個雜原子； E = J-(CH2)b-(R4)q-R3 ; j = c〇、CHa.或S〇2 ;且3、b、 q、R3與R4如（i )所界定者

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝·

.1T 線 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 其中R2:=H、Me ;該環亦可包含一或多値雜原子； (CH2)e-NRi-(CH2)b-(R4)q-R3 ； r = 0或 1; d = 0-4; e = 2-4;且a、b、<?、R3 與 R4 如（ i )所界定者。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（:-) 第I組 第ffi組化合物係如下通式所界定者：

其中 ω =CHz、0、ΝΗ、CO、S、S〇2、Phe或 ΝΜ， 且各 ε =CHz、Ο、NH、CO、S、S〇2、Phe或 HM。 此化合物為對稱二聚體，其亦可具有任何如先前界定之B 結構。A可由第E組結構〔（i )、（ u )或（μ )〕選出，但 在此情況下，在每一 A殘基上的端基基圍1?3被刪除，且以 —被共有的對稱基[ε-ω-ε]所取代，該對偁基連接該二 聚體的二個半部份；ω可為不存在的，在此情況下，該二 ε葆結合在一起以構成聯結該二Α-Β部份的鍵結；或者該 二ε可皆不存在，在此情況下，ω獨自接合該二Α-Β部份 〇 結構ε - ω - ε當然必須為化學上可實施者，例如NH-C 0-ΝΗ、C-NH-CO、S〇2-NMe-S〇2 ;對結構傺屬不可實施者乃 對熟習此技藝人士為顯而易知的，例如-NH-NH-NH。一專 一可能的實施例顯示於第7表。 在所述之第I、I與Μ組的化合物中，一些存在長鏈 中的-CH2-基圍可以已知的生物同功性基（bioisosteres) 加以取代，例如-0-取代而不影響基對DP- IV的抑制或結合 的活性。同時，若發生有如-COHHCH2CH2NHCO的基團，則 -14 - 本紙張;ί度適用中國國家標準（CNS ) A4%格（210X297公釐） ---------叫^.------、1Τ—----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明 可以，例如下式者，加以取代 -OD-N ΝΌ3- A7 B7 再者，對在第I、E與I組的化合物，任何連接A與B之的 醯胺鍵結或任何在A側鏈（在第II與Μ組）上的醯胺鍵結 可以已知的醯胺之生物同工性基加以取代，例如 -CO-NX ；以下列加以取代-〇>(：〈_ . €?=(：/ · -CH7-N/\ί \， \， ' CH'; -CS-N； . --------,(-I 装-- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 參見第8表該取代之實施例。 生物化星 所有化合物皆在活體外以對抗純質人類DP-IV (購自Μ &Ε. Copenhagen, Dema+rk)加以测試。DP-IV的抑制傷藉由 使用螢光物質Ala-Pr〇-AFC(Km 0·8μΜ)，而以葑每一抑制 劑三種不同的濃度加以測定。一典型的分析（整體體積 0.4ml)包含 Hepes 鈉 83.3mM、EDTA 1.67mM、BSA 1.5 ms/ml pH 7.8、DP-IV 25μυ/π卜抑制劑（在 lOmH乙酸中 PH4.0)。該反應藉由加入基質開始反應，對7.5分鐘，每 次取30秒，激發狀態在395ηιη，射出狀態在450nm。Ki值傜 15 本紙張尺度逍用中國困家揉準（CNS ) Λ4说格（210X297公釐） 線 A7 B7 五、發明説明.） 使用Dixon作圖加以測試。 仆，學 合成的152實施例之化合物顯示表1至8 ,而後為不 同結構型式之製備流程與詳細實驗内容。所有最終的産物 之待性皆偽以FAB質譜巷分析與有逆相HPLC所估計出的純 定出；所有的中間産物傜以1 H NMR定出特性。 表9僳顯示各不同結構型之抑制劑所測定出之對抗DP -^的以值。 ---------^—^-- (請先閲讀背面之益意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部中央揲準局貝工消费合作社印製 -16 - 本紙JMJ1逍用中國國家梯準（CNS ) Α4说格（210X297公釐) A7 B7 表1第I U)組的實施例

On Ν

Α R

H„N

〇 CH2 h 1 Cl2H22N2° 210.2 211.2 ---------^_ 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) h2n

〇 CH2 h 1 c10H20N2° 184.2 185.2

*1T

KN

〇 CH2 H 1 C12H2〇N2〇 208.2 209.2 經濟部中央揉準局負工消費合作社印$.

NH, 〇

CH〇 H ct1H20N2° 196.1 197.2 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-17- 五、發明説明 數目

A

X

R Α7 Β7 一式 計算 分子量 FAB質譜_ 分析[M + lT] 6 食式 mn

ΝΗ， 7 反式

ΝΗ, δ 反式

Λ 又A CH2 Η 1 Ο,,Η^Νρ 196.1 197.2 CH2 Η 1 194.1 195.2 CH2 Η 1 C10HiaN2〇 182.1 183.2

CH2 Η 1 190.1 191.2

Ο CH2 Η 1 C13H24N20 224.2 225.2 --------..丨裝-------訂-----^'線 ^一 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局®：工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）—丄8- 五、發明説明（- 表2 第I α)组的實施例 A7 B7 Η1 .X. 'On

A R 數目ί A X n R1 R 式 計算·'/ 分子量 FABg 分析 11 H-lle ch2 1 H ' CN t 209.3 210.2 12 \ > H-Lys(Z) ch2 1 H CN ^19^26^4^3 358.2 359.2 13 Η-Pro ch2 1 H CN c10h15n3o 193.1 194.1

14 HN

0 CH2 1 H CN C9H13N3〇S 211.1 212.2 ---------「赛-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ

15 HN

Sv 0 CH2 1 H CN CgH13N3OS 211.1 212.2 16 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 17

CH2 1 H CN C13H21N30 235.2 236.3 CH2 1 H CN C12H19N30 221.2 222.2 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐）—19- 五、發明説明t.、 數目

A

X A7 B7

π R1 R 丨式 計算分子量

FAB質譜 分析[m + hP 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印裝 18 ch2 1 H CN c„h19n3o 209.2 210.2 0 19 H_ile S 1 H CN 227.1 228.1 20 H-Ile s 1 CN H C10HI7N3OS ♦ 227.1 228.1 21 9 s 1 H CN c12h19n3os 253.1 254.1 \ 〇 22 H-Lys(Z) ΓΛ s 1 H CN c1bh24n4o3s 376.2 377.2 23 s 1 H CN ChH17N3OS 239.1 240.2 0 24 H-IIe 0 1 H CN c10h17n3o2 211.1 212.2 25 H-IIe ch2 2 H CN Ci2H21N30 223.2 . 224,2 26 H~IIe s 2 H CN CnH19N3OS 241.1 242.1 27 H-!!e S02 1 H /CN Cl〇HpN303S 259.1 260.1 28 H-IIe s、"o_ 1 H CN C10H17N3O2S 243.1 244.1 29 H~Iie s+—cT 1 H CN C10H17N3〇2S 243.1 244.2 ----------裝-- -'清也5?漬背面之生意事項再嗔寫本頁)

*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（2丨0X297公釐）-20- A7 B7 五、發明説明（

數目 A X n R' R 式 計算 FAB質譜 分子量 分析[M + H]> 30

Y CH2 1 H CN C12H19N30 221.2 222.2

31 CH2 nh2 o H CN . C；2H19N30 221.2 222.2 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 32 34 CH2 1 H CN C^H^NgO 207.2 208.2 nh2 〇 33

NH, CH2 1 H CN CnH17N30 207.2 208.2 ,1Τ

Qv NH, O CH2 1 H CN C12H17N30 219.1 220.1 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印装

Y 35 CH2 1 H,. CN C12H17N30 219.1 220.1 NH, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~21' 五、發明説明t

.數目 A

NH, 〇 A7 B7

X n R1 R 式:· 計算 分子量 FAB賛-譜 分析[M + H] 36 ^ · CH2 1 Η CN C12H19N30 221.2 222.2

NH, 〇 37 I I ^ CH2 1 H CN C^H^NaO 219.1 220.1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）—22- B7 五、發明説明（- 表3第I (c)組的實施例

/x、 A R 數目 A X R π 式 計算 分子量' FAB質譜. 分析[M + H] * 38

NK 丫 CH2 CHO 1 C12H20N2〇2 224.2 225.2

39 H.N

.r CH2 CHO 1 CnH18N2〇2 210.2 211,2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 h2n

0 CH2 CHO 1 210.2 211.2 H 1。2〇卜33巳1^203 360.3 2 〇 361.3 42

NH 一 丫 CH7 B* 1 C21H35BN203 374.3 375.1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

Or 43 CH2 B* 1 C21H35BN203 374.3 NH，O 風 375.1 44

*2 V o CH2 1 C21H33BN2〇3 372.3 373.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23- A7 B7 五、發明説明) 數目i A 計.算 x R α 式 分子量 FAB質譜ϊ 分析[M + H] + r 45 * l -ν CH2 Β· 1 C21H33BN203 372.3 373.3 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本夏) 裝. 、-* 線 經濟部中夬梯準局貝工消費合作社印裝 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐）-24-

A7 B7五、發明説明（.: .） .表4 第2 ( i )組的實施例. /Q

經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 數目 π 〇 X m R 式 計算 分子量 fab®譜丨i 分析[M + H] ^ 46 1 -C0NHCH2C02Bn ch2 1 H ^17^23^3^4 333.2 334.2 ! 47 1 -conhch2co2h ch2 1 H c10h17n3o4 2Α3Λ 244.2 、48 1 -C0NH(CH2)3C02H ch2 1 H c12h21n3o4 271.2 272.2 49 1 -C0NH(CH2}2C02Bn ch2 1 H 347.2 348.2 50 1 -C0NH(CH2)2C02H ch2 1 H 257.1 258.2 51 1 -C0NH(CH2)5C02Bn ch2 1 H c21h31n3o4 389.3 390.3 52 1 -C0NH(CH2)5C02H ch2 1 H ^14^25^3^4 299.2 300.2 53 1 -C0NH(CH2)3C02Bn ch2 1 H c19h27n3o4 361.2. 362.2 54 2 -G0NHCH2G02Bn ch2 1 H ^18^25^3^4 347.2 34B.2 55 2 -conhch2co2h ch2 1 H CuH19N304 257.1 258,1 56 2 -C0NH(CH2)2C02Bn ch2 1 c19h27n3o4 361.2 362.3 57 2 -C0NH(CH2)3C02Bn ch2 1 H 375,2 376.3 58 2 -C0NH(CH2)3C02H ch2 1 H ^13^23^3^4 285.2 286.2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

.1T 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -ZD- 經濟部中央揉準扃負工消費合作社印裝 A7 _：_B7 _. 五、發明説明 計算 FAB質譜！ 數目 η Q X m R 一 兮子量 分析[M + fU * 59 2 -C0NH(CH2)5C02Bn ch2 1 H ^22^33^3^4 403.3 404.3 60 2 -C0NH(CH2}5C02H ch2 1 H c15h27n3o4 313.2 314.2 61 2 -conh(ch2)2co2h ch2 1 H c12h21n3o4 271.2 272.2 62 2 -C0NH(CH2)7C02Bn ch2 1 H ^24^37^3^4 431.3 432.4 63 2 -C0NH(CH2)7C02H ch2 1 H ^17^31^3^4 341.3 342.5 64 \ \ 2 -CONH(CH2)7CONH- (CH2)3NHZ ch2 1 H ^23^45^5^5 531.3 532.3 65 2 -CONH(CH2)6CONH- (CH2)5C02Bn ch2 1 H ^29^46^4^5 530.4 531,2 66 2 -CONH(CH2)6CONH- (CH2)5co2H ch2 1 H ^22^40^4^5 440.3 441.3 67 2 -CONH(CH2)7CONH- (CH2)3NH2 ch2 1 H ^20^39^5^3 397.3 398.3 68 2 •CONWCH—CC^Bn ch2 1 H ^29^45^3^4 487.3 488.4 69 2 -C0NH(CH2)uC02H ch2 1 H C21H3gN304 397.3 398.3 70 2 -C0NH(CH2)6C02En ch2 1 /H ^23^35^3^4 417.3 418.3 71 2 -C0NH(CH2)5C02H ch2 1 H ^16^29^3^4 327.2 328.2 72 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2cf3 ch2 1 H ^17^29^3^4¾ 394.2 395.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-26- A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製

五、發明説明) I I 數目 η 〇 X m R 式.- If算 兮-子量… FAB質譜: 分析[M + H_] * I I 73 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2 1 H ^19^29^7^4^3 494.2 495.2 讀 先 閎 讀 背 面 I I I CH2(CF2)2CF3 I I I 74 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2 1 H C21H4qN404 412.3 413.2 I I (CH2)6OH I 之 注 意 事 項 I I 75 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2 1 H ^24^33^4^3 430.3 431.2 I (CH2)3Ph ' 再 填 I 76 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2 1 H C25H40N4O3 444.3 445.2 ： 寫 本 頁 裝 I \ \ (CH2)4Ph *·| *—^ I I 77 2 -CONH(CH2)5CON- ch2 1 H ^23^44^4¾ 424.3 425.3 I I (nBu)2 I I 78 2 -CONH(CH2)5CON- ch2 1 H ^27^52^4^3 480.4 431.4 I 訂 (ηΗχ)2 I | 79 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2 1 H ^22^34^4^3 402.3 403.4 I CH2Ph I | 80 2 -C0NH(CH2)4C02Bn ch2 1 H 389,2 390.3 叫 線 81 2 -C0NH(CH2)4C02H ch2 1 H ^14^25^3^4 299.2 300.3 I I 82 2 -CONH(CH2)5CONH- ch2 1 H C17H32N4°3 340.3 341.3 I | ch2ch3 I I 83 2 -CONH(CH2)6OH ch2 1 H ^15^29^3^3 299.2 300.3 I I 84 2 -CONH(CH2)5CO-1-Pip ch2 1 H ^20^36^4^3 380.3 381.4 f I 85 2 -CONH(CH2)5CONH2 ch2 1 H ^15^28^4^3 312.2 313.3 I I I Ί I I I 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS)A4規格（210X297公釐）-27- A7B7 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 五、發明説明ί:._.) k百 η 〇 X m R .. 計算 •式'·-分子量 FAB質譜 迂折.[.Η+. Η,]* 86 1 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)gCH3 CH2 1 H 。25闩4^4〇3 452.4 453.5 87 2 -CONH(CH2)5CONH- CH2 1 H ^22^42^4^3 410.3 411.4 88 2 -CONH(CH2)5CONH- CH2Ch CH2 1 H ^22^40^4^3 ♦ 408.3 409.4 i 89 2 -CONH(CH2)5CONH- (ch2)3nhz CH2 1 H 从小505 503.3 504.4 * ’· i ί 90 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)3NH2 CH2 1 H ^18^35^5^3 369.3 370.3 I I 91 2 -CONH(CH2)5CONH- (CH2)3-Gua CH2 1 H ^19^37^7^3 411.3 412.4 | 92 2 -CONH(CH2)5CONH- Ph(4-S03H) CH2 1 H 〇2^32^4〇6® 468.2 469.2 93 2 -CONH(CH2)5CONH-4- Pip(1-Bn) CH2 1 H ^27^43^5^3 485.3 486.3 j 94 2 -CONH(CH2)5CONH- 4-Pip CH2 1 H 。20闩37&〇3 395.3 396.3 95 2 -CONH(CH2)4N(Z)- (CH2)3NHZ CH2 1 '· H ^32^45^5^6 595.3 596.3 96 2 -CONH(CH2)4NH- (ch2)3nh2 CH2 1 H ^16^33^5^2 327.2 328.2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ,ιτ 線 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公着）-28- 五、發明説明（.…） A7 B7 ·. ' 數目 η 〇 X m R 1式. 計算 分子量 FAB^M 分析[Μ + ΗΓ 97 2 C0NH(CH2)5C02Bn ch2 1 CM ^23^*32^4^4 428.3 429*3 98 3 -CONH(CH2)gCONH- ch2 1 H 544.4 545.2 (CH2)5C02Bn 99 3 -CONH(CH2)6CONH- ch2 1 H 〇23闩42〜〇5 454.3 455.3 (CH2)5C02H * 100 3 -C〇NH(CH2)5C〇2Bn ch2 1 H ^23^35^3^4 417.3 418.2 101 \ 3 -C0NH(CH2)5C02H ch2 1 H c16h29n3o4 327.2 328.2 . 102 2 -S02NH(CH2)5C02H ch2 1 H ^14^27^3^5^ .349.2 350.2 103 2 -CONH(CH2)qNH-G* ch2 1 H C^H^OyS 547.4 545.5

0H

-· 訂 線 { 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本K ) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4現格（210X297公釐）二29- A7 B7 五、發明説明t 表5 第E ( ii )組的實施例 /NHQ (CH2)n /X、

Ν·

On Η2Ν^ 7Γ R 0 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 計算.. f ΑΒ質譜 數目 π 〇 X m R ^ .-分子量 分析[M + H 104 1 -C0(CH2)6C02H ch2 1 H c15h27n3o4 313.2 3H.3 105 、 1 -C0(CH2)6C02Bn ch2 1 H ^22^33^3^4 403.3 404.3 106 3 -C0(CH2)4C02H ch2 1 H ^15^27^3°4 313.2 314.3 107 3 -C0(CH2)4C02Me ch2 1 H .^16^29^3^4 327.2 328.3 108 4 -CO(CH2)5NH2 ch2 1 H 312.3 313.3 109 4 -CO(CH2)3NH2 ch2 1 H ^14^23^4^2 2S4.2 285.2 110 4 -C0(CH2)3NHS02Pfp ch2 1 H C20H27F5N4O4S 514.2 515.2 111 4 -CO(CH2)3NHCOPfp ch2 1 H C21H27F5N403 478.2 479.2 112 4 -C0(CH2)3NHS02- ch2 1 H ^16^29^3^4^4^ 430.2 431,3 ch2cf3 / 113 4 -0Ο(0Η2)ηΝΗ0Ο- ch2 1 / H ^37^63^5^5 657.5 658.6 (CH2)6NHZ 114 4 -CC^CH^NH- ch2 1 H ^29^57^5^3 523.4 524.4 CO(CH2)6NH2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

，1T 線 本紙張尺度逍用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 丨修正表於>丨、/日 j補充__ 數目, η Q X m R， 式 計算 分子量 PAB質譜 分析[M + H] 115 4 -CO(CH2)5NHCO- (CHz)5NHCO(CH2)5. NHZ ch2 1 H ^36^60^5^6 672.5 673.6 116 4 -CO(CH2)gNHCO- (CH2)5NHCO(CH2)g- nh2 ch2 1 H C28H54N6°4 ♦ 538.4 539.4 117 4 -C0(CH2)3C02H ch2 1 H C15H27N3°4 313.2 314.3 '118 4 -C0(CH2)3C02Bn ch2 1 H ^22^33^3^4 403.3 404.3 · 119 4 -CO(CH2)6NH2 ch2 t 1 H 〇17曰3^4〇2 326.3 327.3 120 4 -CO(CH2)7NH2 ch2 1 H Pt8^36^4〇2 340.3 341.3 121 4 -CO(CHz)teMe ch2 1 H ^23^55^3^2 465.4 466.4 122 4 -CO(CH2)6-Gua. ch2 1 H C13H3qNs02 368.3 369.3 123 4 -S02(CH2)7CH3 ch2 1 H ^18^37^3^3^ 375.3 376.3 124 4 -CO(CH2)11NH2 ch2 1 H 396.4 397.4 125 4 -coch2nhz ch2 1 H ^2〇Η3〇Ν4〇4 3S0.2 391.3 126 4 -CO(CH2)2NHZ ch2 1 ,H C21H32N4Q4 404.2 405.3 127 4 -CO(CH2)3NHZ ch2 1 H 418.3 419.3 128 4 -CO ch2 nh2 ch2 1 H c12h24n4o2 256.2 257.2 — ^在裝 訂 7^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31- 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 A7 _._B7 五、發明説明） 數目. π 〇 X m R 式， 計算 分子量 FAB質窜 分析[H + H] 129 4 -CO(CH2)5NHZ CH2 1 H 〇24^38卜丨4〇4 446.3 447.4 130 4 -COCH^Gus· CH2 1 H ^13^26^6^2 298.2 299.3 131 4 -CO(CH2)2NH2 CH2 1 H ^13^26^4^2 270.2 271.3 132 4 -CO(CH2)2-Gua CH2 1 H ^14^29^6^2 312.2 313.3 133 4 -CO(CH2)3-Gua CH2 1 H ^15^30^6^2 326.3 327.3 \134 4 -CO(CH2)5-Gua CH2 1 H ^17^34^6^2 354.3 355.3 ^ 135 4 '-CO(CH2)6NH2 CH2 1 CN ^18^33^5^2 351.3 352.4 136 4 -CO(CH2)7NH2 CH2 1 CN ,C19H35N5°2 365.3 366.3 —· 丨 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着）-32- B7 五、發明説明 表.6 第Ε (ϋί )组的實施.例 R、 /R1

U 一 Ν- Ύ 0

數目：R R1

X π Y 式 計算 FAB質譜 分子量，.分析[M + H] 137 H -OCH2CONH(CH2)5- CH2 1 H C15H27N3〇5 329.2 co2h 330.3 138 H -OCH2CONH(CH2)5- CH2 1 Η 419.3 C02Bn 420.3 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局負工消費合作社印裂

139 Η -OCH2CONH(CH2)4- C02Bn CH2 1 H C2lH31N3〇5 405.2 406.3 140 Η . -OCH2CONH(CH2)4- co2h CH2 1 H C14H25N305 315.2 316.3 141 ch3 -och3 CH2 1 H 186.1 187.2 142 ch3 -OC2H5 CH2 1 H ^10^20^2^2 200,1 201.2 143 ch3 -0(CH2)5CH3 CH2 1 H ^14H28^2°2 256.2 257.3 144 ch3 -OCH2CONH(CH2)5- C02Bd CH2 1 y ,.H C23H35N3O5 433.3 434.3 145 ch3 -OGH2CpNH(CH2)5- CH2 1 H CisHsN305 343.2 344.3 C〇2H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）- A7 B7 五、發明説明i；- 數目 X η Υ 式 計算 分子量 『心質譜_-分析[Μ + Η] 146 CH3 -OCHaCONHfCHgh. CHq 1 H G22H33N3O5 419.2 420.3 C02Bn 147 CH3 ·ΟΟΗ2〇〇ΝΗ(ΟΗ2)4- CH2 1 H C15H27N3O5 329.2 330.3 co2h -—裝 訂 線 f f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-34- 計算 FW質譜 式 分子.量 …分析[M + H]f

A7 ___ . B7 五、發明説明¢:.:.) 表7 第证笔的声施例

I 數目. 结構 C32H54N8°4 614·4 615.4 -'裝 訂-'線 ί 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-35- A7 B7

五、發明説明L 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製

表-8 含有醯胺鐽結同工性基之化合物A- 1 ..... -Β的特殊賁k例 —-----」 數目 i A-B 式 計算 分子量 FAB質譜 分析[Μ + Η ] + 149 Λ C11H21N 167.2 168.2 ΐ νη2 * i 150 〇 c12h20n2 192.2 -i 193.2 ’丨 I k ( I I I 151 〇 I νη2 ^’’CN ^12^20^2 192.2 193.2 | I ； j 152 H2N〆 S 0 200.1 I 201.2 | I (請先閣讀背面之拄意事項再填寫本頁) -裝- 4° 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-36- Α7Β7 表9 對抗DP-IV之選PK, (M)值 數J. Κ；(Μ) 2 6.4x10·^ 7 7.6x10^ 11 2.2 X 1〇·9 20 1.7 X 10*9 23 5.0 χ1〇·10 35 3.7Χ10-3 38 9.8 χ ΙΟ'9 44 2.0 X 10-9 59 1.5 χ 10'7 66 1.8 χ 10·7 97 5.0 χ 10-'〇 110 2-5 χ ΙΟ·7 136 1.7Χ10·8 143 9.4 χ 1〇*7 150 1.7 χ 1Q-6 訂 「...線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）-37- 五、發明説明¢- A7 B7 所有類型的化合物之一般製備流程的代表 表1 . 化合物可採用如 E. Echon etal Biol· Chem· Hoppe' Seyler·, 1991, 372, 305-311所述的一般路徑加以製備° 表2

(a) R: -CN

Boc-A-OH. 'On 丄 Y 0 NH〇

PyBop

CH2C12 Et3N

Boc-A-N 、()n 1 V o NH, (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .X. POC1·, 眯畦.· + Boc-A-N.

rCN H+ H-A-N.

rCN

X = S

mCPBA (〇)y I y 又 、α

Boc-A-N

fCN H+

Y 經濟部中央榇準局負工消费合作社印製 (?)y/、a

H-A-N

rCN y=i,2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）-38- 五、發明説明ίν. (b) R: -CH=NPh 'On

Boc-A-ONSu + HN ——L v〇H DMP CH,C1·, A7 B7

^ Boc-Λ-ώ .OH rxu Boc-A-N—L /〇 (I)

Ύ H

X

PhNH, 【 (I) -Boc-A-N · .甲苯，Δ 'On H+ .X. 'a NPh + H-A-N. NPh '(c). R: CH=N· 一 OR1 X. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· Ι^〇ΝΗ7. HC1 、a X. H+. 、0n .吡啶，DMF For R1 = -Ac ^ Boc-A-N —H-A-N —L F 、一 N-OR1 . >^= N - OR1 (Π) X.

X

Py, Ac20 Γ h+ 广（,)n (Π) 7=7—~~► Boc-A-N —L _XT ► H-A-N —X. 0¾¾ 、一N-OAc ^N-OAc (R^H)

(d) R= -C=CR

X .X. (!) B〇c-A-Nr-^. .Br , i^uLi^ ^

Zn, CH2C12

Br 訂 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 :表3

(a) R= -B \C (b) R = CHO (I) Η+ (ii) "R+" (iii) H+

c-rI 如 W. HBachovchim etal J.Biol. Chem.,1990, 2έ5,3738-3743所述之 方法製備之。 Η-Α- ώί：

CHO 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- A7 B7 五、發明说明（二） 表4 (W,P =保謀基，P1、P2 =所對應之表中所述的基画） (a) R = CN Boc-N Η

0 PyBop, CH2C12, Et3N Ο

(i) :去除汗 (ii) HONSu, WSCD

V o

Jj—NH(CH2)mP2 (i)职卿』1 On X、 ^-- N· 0 (ii)修飾 P 1 4 P 〃 h 若有需要 B〇C$ 0 ONSu V， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 P0C13 吡啶、咪唑 Ο(m) ο 訂 γ

Boc-N^^lp N—-1 Η.. 〇

rCN Η+ ->

H2N /-NHCCH^P2 On 又

V Ν·

rCN 線- 經濟部中央樣準扃貝工消费合作社印製

(b) Boc-N S02C1 On ,X 、 （i) H2N (CHi^P1 • N—L -.- B〇c-N〜R (ii)修飾 Pi — P2 H 若有需要

Wn .SOiNHCCH^2 o

R O *t] T3 而：SC .(TV) 上述合成完成 (IV)籍由 Luis 丨 etal., Tet Lett., 1993,—34. ,2391-2392。 (c)若R = H ·則如表1實施例所述的修飾上述步驟° 本紙張尺度逋用中國國家橾牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（λ.

表5 (a) R = CN ^'NHW [ On ΗΝ· .〇Η ΝΗ.

Boc-N Η

Ο

⑴去除 W A7 B7

PyBop，CH2CI2, Et3N

Boc-N Η

()αV χ. Ν· 〇

V ΝΉ, NHCO(CH2)J>

〇 ⑻ P(CH2)m人0NSu f P(CH2)mS02Cl ) L對i黄醒胺—',J

Boc-N H

OnV Ο (i) Ν· ο 修飾Ρ 1爷ρ 2ί 若有需要 (ii)POCl3，·咄旋、 'mm v '- mic〇(cii2)j>1 On x (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Boc-N H "Sr N.

rCN H+ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 h2n ^NHCOCCHj)^1 (b)若R = H ,則如表1實施例所述的修飾上述步驟 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-41- 五、發明説明（〉 表6 Α7 Β7 使用在表5實施例所述的方法由（V )製備為（VI ) (a) R 0W Boc-N Η

OH Ο (V) R OH ->·

X N. '(λ (i) NaH (ii) R^Br (iii) H+ V R OR1

X

H2N, >r—N' O Ύ Y=H, CN, -C=NPh, -C=NOR1, -ChCR2 Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 (b) (VI)

(i) NaH OCH, Boc-以 ⑼日「八||^ Ή Ο

又 Ν· 、α 線 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (i) Li0H，H20,二噁烷; (ii) H2N(CH2)mP,PyBop (iii) H+ Ο Λ

Ν- Ύ nhcch^ X. Ύ 本紙伕尺度適用中國國家揉準（CNS ) ΑΊ规格（210X297公釐）-42-- A7 B7 五、發明説明f., 表7 色似於上述流程之檫準偶合、脱水與去保護

0.5莫耳當量: H2N(CH2)mNH2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫.本頁) -裝.

〇 Ο η()„ T

Boc-N 〇 [Λν

BocNH'—N NH- °

、T 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 (i) P〇C13,.吡啶 (ii) H+

V

CN 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐>-43- A7 B7 五、發明説明（._ ) 表8

R (a) Boc-N Η Η +

甲苯 PPh-, 迺流

NH-Boc

R

(b) Boc-N H

H +

0 PPh, 甲苯

O 迴流

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

(i) (EtO)2P〇CN LiCN, DMF

(ii) Sral2, IHF, R ^uOH

CN H+ NH-Boc

CN 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 硫基醯胺偽藉由 K. Clausen etal. Tetrahedran, 1981, 37, 3635-3639所述的方法加以製備。其它的醯胺 生物同功性基可藉由先前的文獻中加以製備（A,F.

Spato1 a i n "Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Protein" Voll, B. Weinstein, Marcel, New York, 1983, p267)° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一44- A7 __^_B7__五、發明説明 實施例1 / 2- (S)-氡基-異白醯胺基-批咯烷（11)

經濟部中央標準局员工消費合作社印製 將二異丙基乙胺加入配置於乾CH2C12中之H-Pr〇NH2. HC1 ( 226 mg，1.50 mmol)溶液，直至pH被調整至9。在氮氣壓下 ，將BocIleONSu以部份部份加入的方式加入其中，並該混 . 合物攪拌16小時。蒸發該溶劑，且殘餘物偽以標準方法加 以處理，也就是令殘餘物在乙酸乙酯（60cm3)與0.3H KHS〇4 (10cm3)中分開。該有機層以飽和的NaHC〇3溶液（10 cm3)、水（10cm3)及鹽水（5cm3)進一步清洗。使溶液乾燥（ Na2S〇4)，並在減壓下蒸發之。該粗産物流過一短的矽膠 .栓，並以己烷：乙酸乙酯（10 ·· 90至0 :100)溶析，以産生 301!^(92%)為無色泡沫的8〇(^116?广〇抑2。 lH NMR (CDC13), δ (ppm); 6.90 (1H, br.s); 5.51 (1H, br.s); 5.18 (lH；d, J = 9.6 Hz);| 4.62 (1H, dd, J = 2.6,7.0 Hz); 4.29 .(1H, dd, J = 8.4,9.2 Hz); 3.79 - 3.58 (2H, m); 2.36! (1H, m); 2.09 - 1.57 (5H, m); 1.43 (9H, s); 1.17 (1H, m); 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz); 0.90 (3H,t, J = 7.3Hz). | 在氮氣下，令咪唑（84mg,1.24mmol)加入配置於乾吡 啶（10cm3)中的 BocIleProNH2。在將 P0C13 (0.25cm3,2.48 nmol)以滴入方式加入前，該溶液先冷卻至-35°C。該反應 在-30至-20°C下攪拌60分鐘。而後蒸發該溶液，並將粗産 物進行管柱層析（矽膠），以産生180mg(94%)之為無色油_-45 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉 (請先閲讀背面之仏意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __.___B7__ 五、發明説明（:-.) ' 的2-(S)-氣基-l[N-(t-丁氧基羧基）異白醯胺基]ptt咯烷。 lR NMR (CDCI3), δ (ppm); 5.14 (1H, d, J = 9.2 Hz); 4.80 (1H, dd, J = 2.6,7.1 Hz); ! 4.22 (1H, dd, J = 7.9/9.1 Hz); 3.81 (1H, m), 3.71 (1H, m), 2.30 - 2.12 (4H, m); 1.75 | (1H, m); 1.60 (1H, m); 1.42 (9H, s); 1.19 (1H, m); 0.97 (3H, d, J = 6.9 Hz); 0.91 (3H, | t, J = 7.3Hz). j 13C NMR (CDCI3), δ (ppm); 171.7, 155.6, 118.0, 79.6, 56.0, 46.5, 46.0, 37.8, 29.6, | 28.1,25.0,24.2,15.2,10.9. — ! 藉由與三氟乙酸一起攪拌60分鐘以進行去保護。蒸發 並由水中冷凍乾燥之，可提供60mg之為白色絨毛狀固體的 2-(S)-氡基-異白醯胺基吡咯烷（11)。 · 、 \ ' FAB質譜分析為：計算值209.3，實際值（M + H广=210.2 ^ NMR (D20), δ (ppm); 4.3 (1Η, m); 3.64 (1H, d, J = 5.6 Hz); 3.16 (2H, m); 1.86 -: I. 48 (5H, m); 0.98 (1H, m); 0.68 (1H, m); 0.51 (3H, d, J- 6.9 Hz); 0.38 (3H, t, J = 7.3 Hz). 13NMR (D20), δ (ppm); 169.7, 119.7, 57.3, 48.6, 48.1, 36.9, 30.2, 25.8, 24.5,15.4, | II. 5. ! 奮施例2 H-Glu-[NH (CH2) 7C0NH (CHd 3NHZ)Btt 咯烷縮醛（64)

將二異丙基乙胺加入配置於乾CH2C U (6cm3)中之BocG ___-46 -__ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------f裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（::..J lu(OH)lstt 略院縮醒（193mg, 0.64mmol)與PyBop. (500nig,0.96 _ mmol) 226mg，1.50mmol)溶液中，直至.混合物.之pH被調整 至9。在攪拌5分鐘後，加人一配置於CH2C12中之8-胺基 -辛酸苯甲酯（200mg,0.77mm〇n。該混合物在室溫下攪拌 16小時。該反應以實施例1.所述之標準方法加以進行。該 粗産物進行管柱層析法（在乙酸乙酯中之U至3¾的甲醇） ，以得到344mg(99%)之為無色固體的 BocGlu[NH(CH2)7C〇2Bn]咄咯烷縮醛。 :¾ NMR (CDCI3), δ (ppm); 7.35 (5H, s); 6.63 (1H, br.t, J = 6.7 Hz); 5.65 (1H, d, J = / 8.3 Hz); 5.11 (2H, s); 4.36 (1H, dt, J = 2.6, 8.9 Hz); 3.55 - 3.20 (6H, m); 2.34 (2HT t, J i =7.3 Hz); 2.26 (2H, dd, J = 5.6, 7.3 Hz); 2.11 - 1.48 (10H, m); 1.43 (9H, s); 1.32 -1.27 (6H, m). | 氫氣流經一配置於乙酸乙酯'(10c m3)中之B0cG I u [NH ( CH2)7C02Bn](230nig,0.43mnu>l)的溶液中起泡，該溶液包 含在活性碩（50mg)上的10%把。90分鐘後，該反應容器以 氮清洗，該溶液流經一C鹽墊過濾之，並蒸發該溶劑，而 産生187mg (98%)之為無色油之BocG lu [HH (CH2) 7C〇2H]吡咯 烷縮醛。 將二異丙基乙胺加入配置於乾CHaCI 2 (10cm3 )中之 BocGlu[NH(CHe)C〇2H](125mg, 0.28mffl〇l)|5|PyBop(221mg) 0.43ππηο I))溶液中，直至pH被調整至9。在攪拌5分鐘後 ，以部份加人的方式加入一2川（(^2：^[12州(：1(9〇11^,0.37 mmol)與二異丙基乙胺（38mg,0.37mm〇l)。該混合物攪拌18 小時，而後以實施例1所述之標準方法加以處理。該粗産 -47 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝·

、1T 線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） A7 B7 物進行管柱層析法（在乙酸乙酯中之2¾:至15¾的甲醇）， _ 以得到 151rag (85%)之為無色油的 BocGl.u [NH(CH2) 7C0NH (CH2)3HHZ)吡咯烷縮薛。 NMR (CDC13), δ (ppm); 7.35 (5Η, s); 6.60 (1H, br.t, J = 7.2 Hz); 6.14 (1H, br.t, J =7.2 Hz); 5.63 (1H, d, J = 8.3 Hz); 5.39 (1H, br.t, J = 5.6 Hz); 5.10 (2H, s); 4.38 (1H, dt, J = 2.3, 9.2 Hz); 3.52 - 3.13 (10H, m); 2.26 (2H, t, J = 6.9 Hz); 2.17 (2H, t, J = 7.6 Hz); 1.98 - 1.48 (12H, m); 1.44 (9H, s); 1.38 - 1.23 (6H, m). 在4MHCl/二噁烷中之BocGlu[HH(CH2)7C0NH(CH2)3 NHZ)flft咯院縮K(14mg,0.022mraol)中攪拌45分鐘，蒸發該 溶劑，將殘餘物溶於水中、過濾並冷凍乾燥之，以産生13 ms之為無色油的H-Glu- [NH (CH2) 7C0NH(CH2) 3NHU吡咯烷 縮醛。 FAB質譜分析：計算值531.3 實際值（Μ + ΗΓ=532.3。 實施例3 H-Lys[C0(CH2) 3NHS〇2Pfp]Dtf；咯烷縮醛（11〇) (請先閱讀背面之注'意事項再填寫本真) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NHCCT

F F

F ZNH (CH2) aCOzNSu (570mg, 1 .7mrool)以部份加入方式加 48 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（··） « · *·. 入配置於乾CH2C12中之1- Π丨-(t-丁氣基羰基）賴_胺基]Btt 咯烷縮醛（745mg,2.2mniol)。其pH以二異丙基乙胺調整至9 *並將混合物攪拌60分鐘。蒸發其溶劑，該殘餘物以實施 例1所述之標準方法加以處理。管柱層析（100¾乙酸乙酯 至在乙酸乙酯中15%的甲醇）.可得到620mg(68幻之BocLys[ C0(CH2)3NHZ]吡咯烷縮醛。 !H NMR (CDCI3), δ (ppm); 7.42 (5H, s); 6.31 (1H, br.t, J = 6.5 Hz); 5.58 (1H, d, J = .8.9 Hz); 5.39 (1H, br.t, J = 6.9 Hz); 5.17 (2H, s); 4.44 (1H, m); 3.72 - 3.20 (8H, m); 2.29 (2H, t, J = 7.3 Hz); 2.14 -1.83 (8H, m); 1.78 -1.41 (4H, m); 1.43 (9H, s). 、 氫氣流經一配置於含有一莫耳當量2N HC i的甲醇（10 cm3)中之 BocLys[C0 (CH2) 3NHZ] (620mg, 1.16mmoI)與在活 性碳中之10¾把之混合液中而使之起泡。60分鐘後，該反 應容器以氮清洗，並以一 C鹽過濾之。蒸發該溶劑，以得 282mg(49%)之 BocLys[CO(CH2)3HH2.HCl]吡咯烷縮醛。此 産物在氮氣壓下，溶解於CH2C12中（10cm3)並攪拌。在引 人五氟苯磺醯氯（45mS ,0,72nuaol)前，先加入二異丙基乙 胺以調整pH值至9。該混合物攪拌16小時*蒸發該溶劑， 且該殘餘物以實施例1所述之標準方法加以處理。管柱層 析（100%乙酸乙酯至在乙酸乙酯中10%的甲醇）可得到33 mg (3U)之為無色油的 BocLys[CO(CH2) 3NHS〇2Pfp]咄咯烷 縮醛。 . % lR NMR (C3DCl3), δ (ppm); 7.19 (1Η, br.t, J = 6.3 Hz); 6.18 (1H, br.t, J = 6.6 Hz);| 5.50 (1H, d, J = 8.4 Hz); 4.38 (1H, m); 3.65 - 3.16 (8H, rr〇; 2.36 (2H, t, J = 6.8 Hz);| 2.01 - 1.82 (8H, m); 1.69 -1.41 (4H, m); 1.43 (9H, s). . 1 ---------「裝---^----訂丨----Λ ^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本買) -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 __；__B7_ 五、發明说明（、） 、· · • ·-- 此産物於二氣乙酸（10cm3)中攪拌30分鐘，蒸發該溶 劑，該殘餘物溶於水、過濾並冷凍乾釋*以産生30mg之為 無色油的11^5[(：0((^2)3別5〇2?€?]吡咯烷_縮醛（11〇)。 FAB質譜分析：計算值514.2 實際值（M + H)*=515.2。 實施例4 H-Thr[(CH2)sCH3]a[t 咯烷縮醛（143)

在氪氣壓下，將吡咯烷縮醛（0.88g,12.4mmol)加入一配 置於乾(^2〇12(30〇1113)之8〇(；1^1'0^$11(3.0宕，9.5111111〇1)。該 反應在室溫下攪拌60分鐘。蒸發該溶劑，且該殘餘物以實 施例1所述之標準方法加以處理◊該殘餘物進行管柱層析 (己烷：乙酸乙酯，30:70)可得到2.5g(96%)之為無色油 的卜[N-(t-丁氣基羰基）蘇醯胺基]Ptt咯烷縮醛。 ... - .[ :H NMR (CX>C13), δ (ppm); 5.52 (1H, d, J = 6.5 Hz); 4.30 (1H, d,. J = 7.4 Hz); 4.16 j (2H, m); 3.72 (1H, m); 3.46 (3H, m); 1.98 - 1.82 (4H, m); 1.43 (9H, s); 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz). 在〇°C且一氮氣壓下，令氫化鈉（17mg,0.70mm〇n加入 一配置於乾THF的1- [N- (t-丁氧基羰基）蘇醯胺基]Btt咯載 迪。在加入己基碘化物（200mg,0.94mmol)前，在0*0下攪 _ _ - 50 - _ 本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） ---------(裝------訂—--.―~丄 \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印装 A7 B7五、發明説明（、） 拌該混合物15分鐘。而後使該反應在室溫橿拌.16小時。蒸 發該溶劑，且該殘餘物以實施例1所讳之標準方法加以處 理。該粗産物進行管柱層析（己烷：乙酸乙酯，40:60) 可得到25mg(10%)之BocThr [((^2)5(^3]吡咯烷縮醛。 lR NMR (CDC13), δ (ppm); 5.50 (1H, d, J = 6.9 Hz); 4.48 (ΪΗ, m); 3.70 - 3.32 (7H,： m); 1.92 - 1.80 (6H, m); 1.52 (2H, m); 1.42 (9H, s); 1.30 (6H, m); 1.22 (8H, d, J = 6.9 i Hz);0.83 (3H,t,J = 7.9 Hz). ' ! ·-... — — · — —. . ，一 _ 〜一—---- —- - — --- — * —~.....-- — · * — 一 .—-———---—_._______ _ 〜 BocThr [ (CHs) sCH3]吡咯烷縮醛（20mg,0.06mmol)在4N HC1/二噁烷（5cm3)中攪拌60分鐘，蒸發其溶劑，該殘餘物 v , ' 在水中取出，過濾並冷凍，以産生為橘色油之H-Thr [ (CHε )sCH3]毗咯烷縮醛（20mg)，該産物藉由逆相HPLC纯化•可提 供15mg之為無色油的（143)。 FAB質譜分析：計算值256.2 實際值（M + H广=257.3。 實施例5 H-Ile-Ψ [CH = CHmfc咯烷縮醛 ---------裝-- (請先閱讀背面之注_意事項再填寫本頁) 訂

在氮氣壓下，令1.6Hn 丁基鋰（0.50cra3,0.76mmol)加入 一配置於乾THF (6cm3)之環戊基二苯基镂溴化物中（288mg , 0.69tninol)，保持該溫度在-30°C下。在攪拌60分鐘後溶液 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部t央橾準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（··） 更進一步冷卻至-50°C，其後以滴入的方式加入在乾THF( 4cm3)之 N-(t-丁氧基羰基）-L-異白胺_ (isol.eucinal)( 125mg，0.58mniol)，其係藉由 Fehrentz 及Castro, Synthesis, 1983, 676)。 在加人完全成後 ，使該反應到達室 溫，其時間超過3.5小時。 該反應以飽和的氛化銨（2cm3)驟冷之。再以水（lOcni3 )稀釋，並以乙醚（3X20cm3)萃取之。合併的的ffi層以水（ l〇cm3)清洗*乾燥（Na2S〇4)，並蒸發之，以産生187mg( >100%)的粗産物。管柱層析（己烷：Et2〇, 90:10)可得 \ · ' 到53mg(3«)之為無色油的Boc-Ile-Ψ [CH=CHmt咯烷縮醛 Ο iH NMR (α>α3Γδ (ppm); 0.84 (3H, t，J = 6.9 Hz); 0.91 (3H，d，J = 々.3 Hz); (1H, m); 1.44 (9H, s); 1.48 (1H, m); 1.64 (5H, m); 2.24 - 2.45 (4H, m); 4.08 (1H,； br.s); 4.41 (1H, br.s); 5.12 (1H, dt, J = 2.3, 8.9 Hz). ! 13C NMR(CDC13) δ (ppm); 155.8, 147.4, 119.1, 79.2, 54.8, 40.1, 34.2, 29.6, 28.9, 26.8,26.6,26.1,15.0,12.1. .. 該産物以4M HC 1/二噁烷處理35分鐘以去除Boc-保護 基，蒸發該反應，將其殘餘物溶解於水中、過濾並冷凍乾 燥，以産生24n>g(63X)之為泡狀固體的H-Ile-l[CH = CH]Ptt 咯烷縮醛（149)。 FAB質譜分析：計算值167.2 實際值（M + H广=168.2。 實施例6至7 卜14(21?)-氡基-¥[(^ = (：[1]11«;咯烷縮醛（150) H-IIe (2S)-氮基-▼ [CH = CHmt 咯烷縮醛（151) -----------{;'裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 / 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210父297公釐_) 五、發明説明Γ ) % ·.. » * ··-

A7 B7

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 於氮氣壓下，令N-(t-丁氧基羰基）L-異白胺醛（2.40g, 11.2ramol)與2 -氧代-1-二苯基碟院（phosphorane)環戊環 (4.61g, 13.4mmol，其傜藉由 H.O. House 及 H, Babed, «1.0^.(^6111.,1963，28,90的方法加以製備）在甲苯中 、'- · ·· ' 迴流加熱。15小時後，冷卻該盘合物，並蒸發其溶劑。管 柱層析（己烷：乙酸乙酯，80 :20)該粗産物，可得到 2.33g(7«)之為無色油的Boc-Ile-Ψ [CH = CH]吡咯烷-2-酮 〇 · 1H NMR (CDC13), δ (ppm); 6.29 (1H, dt, J = 2.6, 9.2 Hz); 4.59 (1H, br.d); 4.17 (1H, m), 2.82 (1H, m); 2.66 - 2.50 (2H, m); 2.34 (2H, t, J = 7.8 Hz); 1.96 (2H, q, J = 7.6 Hz); 1.44 (1H, m); 1.43 (9H, s); 1.12 (1H, m), 0.89 (3H, d, J = 5.3 Hz); 0.88 (3H, t, J =6.9 Hz). 在氪氣壓下，令二乙基氡基亞磷羧基乙酸（0.3cm3)加 入在乾DMF (2cra3)中之Boc-Ile-Ψ [CH = CH]咄咯烷-2-酮與 LiCN(在 DMF 中之 0.5M,3.84cm3,1.92minol)的溶液。該反應 在室溫下攪拌30分鐘，該混合物以水（20cm3.)稀釋，而後 以乙酸乙酯（2X3〇Cm3)萃取之。合併的有機層以水（5X10 CD13)清洗，乾燥Ua2S〇4)，並蒸發之，以産生360mg(>100 %)的粗産物。該粗氡基-亞磷酸（2S4mg,0.64M〇l)的一部 分溶於乾THF中，並在氮壓下攪拌。而後加入待丁醇（47nig _ - 53 - -I— I (請先閲讀背面之注«-事項再填寫本買) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 _____B7_ _：_五、發明説明（:-) ,0·64ιηπιο1)，再以滴入的方式加入碘化釤（E )(在THF中 _ Ο.ΙΜ,ΙίΚΖοιη'^ΜΜοΙ)。在加入完辟後，該反應在加入 2N HC1前（20cm3)再攪拌30分鐘。該混合物以乙_萃取（3X 30cm3)。該合併的® 層以 10%Na2S〇3溶液（lOcra3)、水（2X 10cm3)與鹽水（2X10cm3)清洗之，再乾燥（Na2S〇4)並蒸發 該溶液。得到的粗殘餘物進行管柱層析（己烷：乙酸乙酯 ，90:10)可得到 122mg(66t)之為無色油的 BocIle-[2(RS) -氡基(CH=CH)吡咯烷縮醛]的非對映異構體混合物。 lH NMR (CDC13), δ (ppm); 5.52 (1H, d, J = 9.6 Hz); 4.5 (1H, br.s); 4.12 (1H, m);-： 3：35 (1H, m); 2.57 (1H, m); 2.38 (1H, m); 2.17 (1H, m); 1.91 (2H, m); 1.69 (2H, m); 1.53 (1H, m); L43 (9H, s); 1.12 (1H, m); 0.92 (1.5 H, d, J = 7.3 Hz); 0.91 (1.5 H, d, J =7.3 Hz); 0.89 (1.5 H, d, J = 6.6 Hz); 0.86 (1.5 H, t, J = 6.9 Hz). 該非對映異構體混合物以4N HC i /二噁烷處理60分鐘 以去除保護基。蒸發該溶劑，而後對殘餘物進行逆相HPLC ，以得到二種純質的非對映異構體。 (150) , (47mg, 60%) FAB質譜分析：計算值 192.2 實際值（M + H)*=193.2 (151) , (28mg, 36%) FAB質譜分析：計算值 192.2 實際值（M + H广=193.2 製備方法傺描述於相闊的表1號至8，且實施例1至 7形式本發明的一部分。 --------—^ 良— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁.) 訂 -54- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 五、發明説明（二 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 B 〇 c 特丁氧基羰基 Bn 苯基 BSA 牛血清球蛋白 nBu 正-丁基 Ch 環己基 DMF 二甲基甲醯胺 DMP 丹斯-馬丁高碘酸（per EDTA 乙撑基二胺四乙酸 FAB 快速原子撞擊 G ua 胍基 HPLC 高效能液相層析 nHx 正-己基 Mass Spec 質譜分析 niCPBA 鄰-氣-高苯甲酸 Moi w t 分子量 ONSu N-0-琥珀醯胺 Pfp 五氟苯基 Ph 苯基 Pip 哌啶基 Pr 1 B比咯烷縮醛 Py 毗啶 Py Bop 苯並三唑-1-基-氧代-1 WSCD 水溶性碳化二亞胺 Z 苯甲氣基羰基 55 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ,Ki I —- I I —^尽一—I (.請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-tT 丄

Claims (1)

1. A8 Bg C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 7~~ 公治·本· i 无 第83111448號專利申請案申請專利範圍 修正日期：88年07月 1. 一種抑制二肽氨肽酶_IV(DP_IV)調節過程之化合物， 其係選自於具下列通式者： A-B 其中B為 /3¾-γ |V(ai2)m I R n=l或2 ; m=0、1 或2 ; X=CH2、Ο、S、SO、S02、NH或 NR,，其中 R,=低級 烷基（(：,至（：6；); Y=-N、-CH或=C (其中A之-CO基係被取代以-CH=或 -CF=)； R=H、CN、CHO、B(OH)2 ; A接合至 γ ; (a)當R=H時’ A為一由一帶有一環脂族側鍵的α胺 基酸所衍生之α胺基-醯基基團，或為一具如下通 式之沒胺基-醯基基團

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1T (CH^j ch-nh2 CH-CO- 其中p== 1-6，該環在任一情況可任擇地具有不飽和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） A8 Bg C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 7~~ 公治·本· i 无 第83111448號專利申請案申請專利範圍 修正日期：88年07月 1. 一種抑制二肽氨肽酶_IV(DP_IV)調節過程之化合物， 其係選自於具下列通式者： A-B 其中B為 /3¾-γ |V(ai2)m I R n=l或2 ; m=0、1 或2 ; X=CH2、Ο、S、SO、S02、NH或 NR,，其中 R,=低級 烷基（(：,至（：6；); Y=-N、-CH或=C (其中A之-CO基係被取代以-CH=或 -CF=)； R=H、CN、CHO、B(OH)2 ; A接合至 γ ; (a)當R=H時’ A為一由一帶有一環脂族側鍵的α胺 基酸所衍生之α胺基-醯基基團，或為一具如下通 式之沒胺基-醯基基團

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .1T (CH^j ch-nh2 CH-CO- 其中p== 1-6，該環在任一情況可任擇地具有不飽和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ABCD 六、申請專利範圍 鍵； (b) 當R=CN時，A係如上（a)所界定者，且還可為由 任一具有一親脂侧鏈之L-α-胺基酸所衍生者； (c) 當C=CHO或B(OH)2時，A為一如上（a)所界定之冷 -胺基-醯基基團。 2.如申請專利範圍第1項方化合物，其中該化合物係選自 於下述表1至3所示之化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -2- ίΤ、申請專利把圍 A8 B8 C8 D8 表1 ~ 第I (a)组 /A、(」·)" A R 經濟部t夬揉準扃真工消費合作社印装 编號 A X R π 式. 1 X .ch2 H ,! i 1 Ο,,Η^^Ο 1 σ 1 2 Η^Ν<Τ ch2 H i i 1 C^H^N^O | ί ! 0 i 3 λ ch2 H 1 C.oH^N^O -- 0 ______ Q I 4 ch2 H 1 <=ΛΝ2ο 丨 G ! \ 5 碩式’ ζν ch2 H 1 Ο,,Η^Ο I ^--------裝-- (請先M讀背面之注意事f /填寫本頁) 線 太故》疋康 iJNS Ψ a a ilitA f CNS ) A4规3· ( 2丨0 X 297公釐） 六、申請專利範圍 编號 反式 NH

   NH2 Ο A8 B8 C8 D8 X R π 式 CHa Η 1 Ο,,Η^Ο 反式

   CH2 Η 1 C,,HieN20 XL 反式 CH2 Η c,〇h18n2o NH, Ο

   CH2 H 1 C,,HuN20

   r CH2 H 1 C,3H24N20 --------装------IT------it (請λ-w讀背面之注意A>填寫本頁) it濟部中夬揲準扃貝工消費合作社印裝 -4- 太坡Λ；? /f ;Λ f i〇IS ) A4熳格（2:0X 297公洚） A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 表2 第I (b)组 A R / \ 编號 A X π R1 R 式 11 H-lle ch2 1 H CM • CnH(gN30 • 12 • H-Lys(Z) ch2 1 H CN i CjgHjgN^ i 1 13 H-P.ro ch2 1 H CN c,〇H,3N3o 1 Λ i ] 14 ΗΝ— CHa 1 H CM CgH 口 N3OS 0 (請先M讀背面之注意>T . #填寫本育) 〇 15 HN~V· CH2 1 H CN CgH，3N3OS .- 〇 …- 16 HaN

   CH2 1 H CN Ct3H21N30 經濟部中央梂準局Λ工消费合作社印5L 0

   *17 I CH^ 1 H CN CijHigN。。 0 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 编號 A X π R' H |式 18 H^r V ch2 1 H CN \ C||HtgN30 j 0 19 H-lle s 1 H CN Ct0H(7N3OS 20 H-ile s 1 CN H c,〇h17n3os

   22 H-Lys(Z) s 1 H CN C18HmN4〇3S

   經濟部中央輮準局e；工消費合作社印¾ 0 \ I 24 H-lle 0 t H CN i • 冬 C10Hi7N3〇2 I 25 H-He ch2 2 H CN C,aHatN30 26 H-lle s 2 H CN c"h,3n3os i 27 H-lle so2 1 H /CN C10H)7N3OaS 23 H-lle s'…o- 1 H CN C10Ht7N3O2S 29 H-lle S‘MCf 1 H CN CioHI7N302S 397S11 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 缠號 A X π R1 R 式 祙 先 » Y 30 CH2 1 H CM Ct2HtgN30 NH, Pr· 31 >r^ CH NH, O 2 H CN . Ci2HlsN30 面 之 注 \4 裝

   0 CH2 1 H CN CnH17N30 訂 33

   NH, H CN C11H,7N30 Pv 34 1 H CN C12H,7N3〇 ΝΗ, O 線 經济部中央揲準扃真工消费合作社印製 35 CHZ 1 H · · CN CuH17N30 mt o 397811 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 编號 A X π R1 Η 式... 38 L ' ，CH2 1 H CN Ct2H19N30 NH， 0 37 ζν NH, O CH9 1 H CN ---------裝—(請讀背面之注意—丹填寫本頁) rIT 線 經濟部中央揉準局異工消费合作社印裝 / n VC \ A JiB iJL ( ^ ! 0 V ^07y.\ ifr \ —8 — 397811 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 表3 第I (c)组 人. Un Ν Α R 编號 A X R π 式 丫 33 丫 |Γ CH2 CHO 1 NHj 39 H,N

   CH2 CHO 1 CnH18N202 ----------^— (請先Μ讀背面之注意A+r填寫本頁) 40 -冷: H,N

   CH2 CHO 1 CtlH1aN202 0 ! i 訂 H,N CH2 S· 1 C^H^BNjOa ： 0 42 經请部t央榡準扃mi工消費合作社印«. 43 44 Qy NHj 0Or NH, O lNH,

   V o 線 CH2 B* 1 C21H33BN203 CHZ Β· 1 021Η33ΒΝ2〇3 CH2 日· 1 (：2,1^8料203 本纸ft尺度適用令國國家捸準（CNS > A4规格f 2i0X 297公洚） -q- 397B11 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 编號 A X R π.式

   ' (請先W讀背面之注意足-rr填寫本頁) 裝· 線 經濟部中央捸準ΛΛ工消費合作社印製 -I U- 397811 Αΰ1 C8 D8 六、申請專利範圍 3. —種用於治療或預防一病人體内由二肽氨肽酶-IV (DP-IV)調節的過程所產生的疾病的藥學組成物，其包含一 二肽氨肽酶-IV (DP-IV)抑制量之如申請專利範圍第1 或2項之化合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T· r Ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -11-