TW388762B - Polyanionic benzylglycosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 A7 B7 五、發明説明（'） 本發明偽ra於多陰離子性苄基醏苔作為平滑肌細胞增 殖抑制劑及治療平滑肌過度增殖之相關疾病及病症（如再 狹窄）之治療組合物之用途。 玆明昔各 所有形式之血管重建如血管造形術及靜脈副行路手術 程序產生由損傷引起之反應，其最终造成平滑肌细胞 (SMC)增殖及随後，细胞外基質大量之沈積（Clowes, A · W · ; Reidy, . Μ . A . J · Vase. S u r g . 1991，13， 885)。此等事件亦為動脈粥樣硬化（Raines E. W. Ross R. Br· Heart J· 1993， 69(Supplement), S30)及移植 性動脈硬化（Isik， F, F·; McDonald, T, 0·; Ferguson ,M.; Yananaka, E； Gordon AH· J. Pathol . 1 992, 141, 1139)致病之M要過程。在血管造形術後之再狹窄 例子中，經由藥理介入控制SMC增殖之臨床相闞溶液至 今仍難 W理解（Herrman， J.P.R·; Hermans, W. R. M·; Vos, J . Serruys P . V · Drugs 1 99 3, 4 , 18 及 249)0 任一選擇性抑制SMC增殖之成功方法均不可干擾内皮细 胞修復或正常增殖及其他细胞之功能（Weissberg, P. L.; Grainger, D. J.; Shanahan C. M. ； Metcalfe, J . C,

Cardiovascular Res· 1993， 27, 1191〉。的確，一個 重要之治療考量係促進與SMC增殖抑制同時發生之損傷 區域之再内皮化（Casscells， W· Circu丨ation 1992， 86 , 7 2 2； R e i d y , M. A . ；L i d n e r , V . i n Endothelial Cel 1 Dysfunctio ns, S i m i ο n e s c u , N . and Simionescu -3- 4、紙俠尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------------訂--------- - _ ./t , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（> ) M·， Ed· Plenum Press, NY NY， （1992)， 31> 0 胺 醣 聚 醣 肝 素 及肝 素 硫酸酯 為SMC 增殖 之 内 源性 抑 制 劑 * 但 能 夠 促 進 内皮 细 胞成長 (Caste 1 1 〇 t 1 J . j. Jr « · Wr 1 8 h t 饕 T . c .； K a r no v s k y , M . J . Semi n a r s in Th Γ 0 n b 0 S is a n d Hem os t a s i s 1987 , 13 . 48 9 ； Wig h t y T . N . A r t e r i os c 1 e r os is 1989, 9, 1 ) 0 然 而 ,肝 素 t 肝 素 片 斷 » 經 化 學方 法 修飾之 肝素， i 低分 子 量 肝素 及 其 他 仿 肝 素 之 多 m 之整 臨床效 益因各 種製 劑 之 異質 性 伴 皤 之 藥 理 傾 向 (特別是由抗凝血作用引起之通度出血） 而 有所抵 銷 (B or m a η , S . Ch e m i c a 1 and E n g i η e e r i ns Ne W S > 1993 9 J U n e 2 8, 27 ； S c h n i d 9 K . Η. 1 P r e i s a c k , Η . ; Vo el k e ν· W . • S u j a 11 a H . ；Kars c h， Κ . R • S e a i n a r s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標牟局貝工消费合作社印製 in Thrombosis and Hemostasis 1993, 19(Supp1.1), 15 5； A蘿ann, F. W. 5 Neuenschvander, C . ； Meyer , B. S e n i n a r s in Thrombosis and Hemostasis 19 9 3, 1 9 (S u p p 1 . 1 ) f 160； Radhakrishnamurthy, B . ； Sharia· C · ； Bhandaru » R. R. ； Berenson· G. S. ； Stanzani, L.; Mastacchi* R. Atherosclerosis, 1986 60, 141i

Haffrand, J. P . 5 H e r v e r t , H . H .; B e r n a t * A .； Defreyn, G ·； De 1 e v a s s e e ♦ D .； S a v i i , F . ； P i η 〇 t， J , ； Sanpo 1 , J. S e n i n a r s in Thrombosis and Henostasis, 1991, 17(Supp1.2)· 186),既然許多此 等藥劑之抗凝血效用與SMC抗增殖活性型無闢，可預期 第劑，其在组合物中較均霣且具較明確之分子结構，能 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印«. A7 B7 五、發明説明（）） 顯琨具有較少之伴随上述陰離子多_產生之副作用之令 人滿意之態樣。 先前抟g V092/18546椹示可經由合成或肝素片斷簞離取得钝態 肝素之特定序列.其顯現SMC抗增殖活性。已掲述/8-瓖期精用作平滑肌细胞增殖抑制麵及再狹窄之有效抑制 劑（Weiszi P. Β·; Hermann. H. C. ； Joullie，Η . Μ.;

Kumor, Κ.5 Levine, E. M.； Hacarak, E. J.； Weiner, D. B. Angiogenesis： Key Principle-Science-Technology-Medicine-Steiner R., Weisz, P. B.； Langer, R. Eds. Birkhauser Verlag, Basel Switzerland, 1992, pg. 107； Heriann, H. C.； Okada 、S. S. ； Hozakovska, E. ； LeVeen. R. F. ； Golden, M. A.； Tomaszewski J. E.； Veisz, P· B.； Barnathan E. S. Arteriosclero s. i s and Thronbos is 1 9 9 3, 13，

924; Reilly， C. F.; Fujita, T.; McFall， R. C.; Stabilito,. I. I.» Wai-si E.； Johnson, R. G. Drug Development Research 19 9 3 , 29. 137 0 ) ° U S P 5,019,562號揭示用M治療與不受歡迎之细胞或组嫌成 長相闞之病理吠態之環糊精陰離子衍生物。W093/09790 揭示環期精其每一醣殘基帶有至少2值陰離子殘基之抗 蝤殖聚陰離子衍生物。EP312087 A2及EP 3 12086 A2揭 示硫酸化雙-糖醛酸醢胺之抗血栓及抗凝血性質。 USP Nos.4.431,636, 4,431,637,4,431,638¾ -5- 本纸張尺度適用中國《家桴芈（CNg > Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .裝. 訂 五、發明説明（4 A7 B7 硫 化 酸 硫 聚 之 劑 節 之 统 系 體 補 作 用 述 揭 物 生 衍 ;f 唐 β- 基 芳 I 基 氧 及 I 基 } 聚(a二 物酸 合醛 化耱 於乳 在化 者酸 藝硫 技或 前精 先棚 有環 所化 於酸 同硫 不 ， 物素 合肝 化與 明不 發構 本结 為 似 相 物 釀 三

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（^ )

五、發明説明（& A7 B7 經濟部中央橾率局貞工消费合作社印製 尺 張 紙

-----„----r-i 裝------訂-----..^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局月工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 十二碳二酸雙{[2 -甲基-5-(t-0-硫酸根合-/3 -D-纖維雙 糖基氧基甲基）-苯基]醢胺}十四納鹽或其S藥容許盥； Ν,Ν·-雙[5-(t-0-硫酸根合-/9 -D-雄維雙糖基氧基甲基） -2 -甲基苯基卜對肽醢胺十四納鹽或其B藥容許鹽； 聯苯基-4,4’-二羧酸雙{[5-(卜0-硫酸根合-/9-〇-纖維 雙糖基氧基甲基）-2-甲基苯基]醢胺）十四納鹽或其路藥 容許馥； 雙[5-U-0-硫酸根合-/8 -D-纖維雙糖基氧基甲基） -2 -甲基苯基]-異酞醣胺十四納鹽或其醫槩容許鹽； 十二碳二酸雙{[3,5-雙（t-Ο-硫酸根合-/3 -D-纖維雙糖 基氧基甲基）-苯基]醢胺}廿八納簠或其B藥容許鹽； 聯苯基-4,4’-二羧酸雙（[3,5-雙（t-Ο-硫酸根合-/3 -D-纖維雙糖基氧基甲基）苯基]醢胺}廿八納鹽或其S藥容 許鹽； 瞄苯基-4,4’-二羧酸雙{[3,5-雙（t-Ο-硫酸根合-/3 -D-轧糖基氧基甲基）苯基]醢胺}廿八納鹽或其醫藥容許鹽； 聯苯基-4,4’-二羧酸雙{[3,5-雙（|;-0-硫酸根合-)3-0-麥芽糖基氧基甲基）苯基]醢胺}廿八納鹽或其路藥容許 m ； 脚苯基-4,4’-二羧酸雙（[3,5-雙（t-Ο-硫酸根合-/3 -D-葡萄糖基氧基甲基）苯基]醢胺}十六納鹽或其B槩容許 鹽； 聯苯基-4,4’-二羧酸雙{[2-氛基-5-(1;-0-硫酸根合-/3-D-纖維雙糖基氧基甲基）苯基]醢胺}十四钠鹽或其路藥 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 容許鹽； 聯苯基-4,4’-二梭酸雙{[4-氛基-2-(卜0-硫酸根合-/3-D-雄維雙糖基氧基甲基）苯基]醢胺}十四钠鹽或其路藥 容許鹽； 雙[3,5 -雙- (t-0 -硫酸根合-/3 -D -纖維雙糖基氧基 甲基）苯基]丁二醢胺廿八納鹽或其路藥容許鹽； Ν,Η'-雙[3,5-雙- U-0-硫酸根合-/3 -D-纖维雙耱基氧基 甲基）苯基]對酞醢胺廿八納馥或其Β槩容許鹽； 聪苯基-4,4’-二磺酸雙{[2-甲基-5-(1;-0-硫酸根合-/3-D-纖維雙糖基氧基甲基）苯基]醢胺}十四納鹽或其路藥 容許篇； «，》'-雙[2-甲基-5-(2,3,4,6-四-0-硫酸根合-/3-0-葡 萄哌喃糖基氣基甲基）苯基]丁二醢胺八納鹽或其轚藥容 許鹽； 3,3’-[^’-脲基]-雙{1[2-甲基-5-(卜0-硫酸根合-/3 -D-麥芽耱基氧基甲基）苯基]苄醢胺十四納鹽或其Κ槩 容許鹽； 3,3'-(N,H·-辟基）-雙（{Ν-[2-氯基-5-(t-0-硫酸根合-/3-D-纖維雙糖基氧基甲基）苯基]}苄酿胺）十四納鹽或 其路藥容許鹽； Ν,Ν’-雙（3-[2-甲基- 5-U-0-硫酸根合-D-麥芽糖基 氧基甲基）苯基-胺甲醢胺]苯基}異酞醢胺十四納鹽或其 醫藥容許鹽。 链明方法 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------裝------訂-----4^ _ 「 I \ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（9 ) 本發明化合物係依下圖槪述之反應一般顒序製得：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 其中R, η, X，Y及Z如上之定義。 如此，在-40¾至周溫之溫度範圍内，非質子溶劑如 二氛甲烷，乙醚，甲苯或硝基甲烷中，觸媒如溴化汞， 氰化汞，三氟甲磺酸銀或過氛酸銀存在下，溴化醣甘基 1與苄糸酵2偶合Μ產生醣甘3 。3之硝基之堪原可在 周溫至迴流下，極性非質子溶劑如乙酸乙酯中Μ堪原劑 如氛化錫完成或在觸媒如鈀/碳存在下經由催化氫化完 -11- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 -YC鹼下在之劑三b i 。疾，術病化 典較腋釋 -Z胺流存基溶劑物之如手疾明 ，以口饋 1Y，迴解羥子硫目 酸R 形合殖例路之發 射或量連 C1中至水由質化ϋ 錯 賦姐增，行殖本 注 ·劑當 氛喃溫中自非氧WΒ4與槩度植副增。 脈圍之適 醢呋周醇部性三乂 I 或路過移脈管竭 靜範高π 磺氫在甲全極如®>甘之胞及動血衰 由之為應 或四，於或，劑完 (0 醣合细術狀之臓。經時射可 氛或行納些下試 中，¾ 基组肌手冠欲心態如小注用 皤烷進化某圍M3原 苄1)滑建，不性狀例T/脈使 雙甲下氧上範中 物 化Η平重術有血及，π靜可 與氛在氫糖度聃 合後 酸^為管手存充病用/^較亦 4 二存性及溫亞& 化 硫 徴血植他及疾豳克 Κ輸 。如胺水，之基-ί.至 。含S特由移其，等身奄或傳 4劑乙或基Ρ甲硫 進WIO包U於常管。喘此全10，部 物溶基酵酯00二化 引夂#1獨 用最血起哮療可1-射局 合子丙甲酸11或氧 可ba差單&效其，引，治物0.注之 ) 化質異於醋 胺三 基似Μ 於1¾有，術術壓於合間下物 ol 基非二納一 ο醢或 酯物上形手血用化期皮合 ^ 胺在或酵任在甲物 酸。1亦 合窄造植高有之天由化 X0苯可胺甲之可基合。硫卜YC明W組狹管移括而明30經明 ^ 得合乙如上化甲複I ，後Z-發P之再血 21 包因發5-量發 #0取偁三鹼糖酸二胺物另解Y-本Μ此如球心態物本為劑本 、 成之如以於硫如甲合 水C1I 如病氣及狀合 型低。五 I. I I I I ... I 丁^ 0¾ ，-·_- ,/m\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 本紙张尺度4叼中®«家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央揉準局負工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（"） 放裝置如支特性基體，經由穿膜，穿皮，或其他局部施 槩途徑達成。本發明组合物可與習知賦形劑，如填充劑 ,崩散劑，黏合劑，潤滑劑，矯味劑等一同配製。此等 依習知方法配製。據了解本發明化合物可Μ任一對特定 受體有效之濃度以任一方法施用。傳輪方式及組成物及 劑量濃度將依個別情況由治療受體之醫師或其他熟習醫 療專業人士決定。 斟佃睢慯葙夕放用 Α.细胞源 本發明化合物抑制平滑肌细胞增殖及調節内皮细胞成 長之能力係使用得自市面上之單離主動脈细胞或內部製 備之（特定物種）來建立，用於此研究之细胞系包括人類 及豬主動脈平滑肌细胞及人類主動脈内皮细胞。人類主 動脈迪胞系得自 Clonetics Corporation(San Diego)。 豬主動脈取自區域性屠宰場。運輸時物質以冰覆蓋。 小心地清除主動脈之脂肪組嫌及於含2X抗生素/抗徽素 (Gibco catalog # 6 0 0 - 5 2 4 0 A G )之無菌磷酸鹽媛銜鹽水 中清洗。而後在10-15b1「酶混合物」中消化該姐嫌， 該「酶混合物」含膠原酶I型，165U/ml;彈性蛋白酶 III型，15U/ral; BSA, 2mg/ml;及大豆胰蛋白酶抑制劑 ,0.375mg/ul;接著在 37C, 5XC〇2 下培育 10-15分鐘 。此處理後，外表層膜可經由夾子剝除而去除，而後沿 縱方向切開主動脈且任其敞開及經由刮除將内皮層去除 -13- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -----；----τ ί 裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（'> ) 於酶溶液中清洗细脃中層，並置於含10«1酶溶液之新 100mm皿中。使用一雙銳利之剪刀將主動脈切碎並在30ml 新鲜酶溶液中，37t：下消化2-3小時。消化後，使用帶 有火磨光尖端之無菌巴斯特吸量管或帶有200-10 0 0 ml無 菌吸量管尖端之艾噴多夫（EPPend〇rf)吸量器將组級均 質化。懸浮疲而後在8 0 0 0 r p m下離心1 0分鐘且小粒·經懸 浮於4-6m丨之新鮮培養基中及塗覆至帶通氣蓋之4-6個100 nm焼瓶上。使细胞成長至滿溢及使用0.25X胰蛋白酶使 之分離。使用SMC肌動蛋白之抗體評估细胞之純度及整 體品質。. B.併用3 Η胸苷以細定化合物對細胞増殖之效用， 次融合（sub-confluent)條件下分析早期傳代（通常傳 代3-7)之細胞，使培養物於16«·(24井孔）多并孔培養皿 中，於補充有10Χ胎牛血清及2%抗生素/抗黴素之培養基 199内成長。在次融合時，在開始實驗計畫前將細胞置於 限定無向清培養基（AIM-V; Gibco)中24-48小時。 雖然已發現化合物隨預培育時間較長而更有效，一般 而言，實驗於添加化合物，3 H_胸苷及血清/成長因子 至使缺乏血淸之同步化細胞中後開始及依此記錄結果於 本發明中。使成長因子及血清對每一细胞型式之剌激最佳 化。 化合物以50倍稀釋（20W1/并孔）添加至每井孔中且在 37*0下，5XC02中培育該板24-36小時。此糸列中，已 發琨所有化合物為水溶性，及因而試驗化合物首先稀釋 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) Λ4現格（；!丨0 X 2们公釐） -----;----裝-------訂-------α (請先閱讀背赴之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明说明（g ) 於H2 0中及連鑛稀釋至培養基中，化合物於1, 10及100 w Μ下 被例行分析。於所有細胞製物中以0.1至l00«s/n>丨濃度 之SigBa(H-7005)之I级豬小腸黏膜肝素（納鹽）作為對 照組，進行例行分析。 實驗完成時，板被置於冰上，Μ冰冷P B S清洗三次及於 冰冷10Χ三氛醋酸（TCA)中培育30分鐘以去除酸 溶性 蛋白質，溶液被轉移至含0 . 4 N H C 1 (5 0 0 w 1 /瓶Κ中和 HaOH)之閃爍瓶中及每一并孔以水（500w 1)清洗二次使 總體稹為2b1/瓶。 取得三重覆份對照组及實驗樣本二者之数據。自受最 大剌激之细脃取得對照组（100S!)數據作為成長因子或血 清剌激之结果，自成長因子或血清最大剌激之细胞及Μ 化合物處理之细胞取得實驗数據。數據表示為對照组之 百分比，自該百分比可決定ICso。本發明化合物如表I 所摘述為平滑肌细胞增殖之有效抑制劑。再者，在經由 10J：胎牛血清（FBS)或衍生自血小板之成長因子（PDGF; 自 U p s t a t e B i 〇 t e c h η ο 1 〇 g y I n c . , L a k e P 1 a c i d , N Y 購 得之人類重组PDGF-AB)驅動之增殖例子中，本發明之化 合物顯現人類平滑肌细胞（HA0SMC)之抗增殖活性。例如 ，實例18之硫酸化化合物抑制由FBS (ICso20〇nM>及由 5ng/ml PDGF(IC5〇380nm)驅動之 HA0SMC增殖。 C.在內皮细胞成長對抗平滑肌细胞增殖之效用 與抑制平滑肌细胞增殖之抑制同時發生之内皮细胞增 殖之促進為抑制由血管重建引起對損傷過度之反應。本 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN.S ) Λ4規格（210 X 297公釐） --------T J裝-- n\ (請先閲讀背面之注意事項再填，寫本頁) 、11 經濟部中夬樣隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（a ) 發明化合物如示於圖1中實例18硫酸化化合物所代表， 在對由103! FBS驅動之人類平滑肌细胞增殖產生抑制之 劑量下可增強由2XFBS驅動之人類内皮细胞成長。 D .细胞毒性： 依目視法發現所有细胞相當能容忍高含量之所有化合 物，然而為確保無毒性存在，使用MTT (溴化3-[4,5 -二 甲基喀唑-2-基]-2 ,5-二苯基四唑雜）分析之商業化修飾 檢視化合物之细胞毒性。簡言之，再度使细胞成長於24 并孔板中至70-80X融合，及如以注，在開始實驗計劃前 使缺乏血清達24-48小時。為確保MTT分析鹽控毒性而 非增殖，细胞與250W Μ藥物於不含血清之新鲜培養基中 ,在37Ρ,濕潤化C02培育器中培育24小時。完成化合 物處理時，在37它下添加MTT (溴化3-[4,5-二甲基喀唑 -2 -基]-2,5 -二苯基四唑銪）指示劑染料達4小時。而後 將细胞溶裂及液分自每井孔轉移至9 6井孔板作為分析用。 使用ELISA板謓數器記錄57〇nm波長下之吸光度（630nn 為參考波長）°使用不含藥物（ιοοχ存活）及預溶解（¾存 活）標準物記錄结果呈存活百分比。實例10-2 5及實例26 (步驟5 )之硫酸化化合物多至250W Μ時未觀察到毒性。 杭凝血活忡 使用收集自5個供體之正常人類血漿依Fenichel等人 之程序（Clin. Chem. 1 964, 1 0,69 )於部分凝血活酶時 間（APTT)分析中評估本發明化合物之抗凝血活性。帶有 0.3ml探針之BBL Fibroaeter自動精確凝血計時器被使 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公寿 ---；--.----?一 /裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央樣準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（K ) 用。使用土耳其鞣酸活化之部分凝血活酶於此等實驗中 。於凝血計時器之塑膠并孔中添加此試劑至於37t：下經 平衡之人類经撺懞酸鹽處理之血漿中。在37T下添加鈣 ,啟動凝血計時器及記錄血纖維蛋白凝塊形成時間（秒） 。测定在12.5-200wg/ml澹度範圍内添加至血漿之化合 物之效果。任一在2 40秒之後未凝塊之血漿被視為凝血 時間240秒。使用1.25-lOw g/ml濃度範圍内；未分段肝 素作比較。所有澹度之凝血試驗被進行三重覆次。使用 «機化區間設計之變量分析決定凝血時間中觀察到之差 異意義性。記錄相對於肝素之強度，其中比例>1表示在 «g/Bl比較基準上具有較肝素為弱之活性。 -17- 本紙Λ又度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^^1- nn I nn I t ml In nn ml ml J. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（4) A7 B7 «濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 表I 實例之磙酸 化化合物 豬平滑肌细胞抗增殖ICso或 (X瀠度下之首分·比抑制） 相對於肝素之抗 凝血活性（APTT) 實例26, 步驟5 118 u Μ nt 實例25 50w 8/·1 下，8Χ抑制 nt 實例10 161 u Η nt 實例24 58u Η nt 實例11 117u Μ nt 實例12 72 w Η nt 實例13 40.5-80w Η nt 實例14 3/u Η 6.7 實例15 4.7 w Μ 2.0-2.3 實例20 45 u Μ nt 實例21 43 Μ nt 實例22 5.2-22u Μ 2.0 實例16 3.6u Η 2.2 實例17 23-50.8α Η 50« g/»L下不具意 義之活性 實例18 0.85« Η 2.1 實例19 (20 UM 下 10-505：抑制） nt 實例23 9.5-40« Μ 2.0 肝素 (H-7005) (50/i g/ml下 45-83S：抑制） 1 nt=未测試 - 1-1- I I I - I - ----- - i ----- I I I I 1-1- - -- -- _ I .: . .— ί----- · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • I- l^i n m ^^1 fn < 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4说格（210X297公釐) 經濟部中央標準局貞工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（l7 ) 特定程序揭述於下列實例中。此等實例用以說明本發 明，但不應構築以限制由附加之申請專利範圍所提出之 本發明。 奮俐1 κ·Κη-7.醃某-θ -η -麥茳摧某氬某申某、-2 -申某- i- ta 某笼 添加 6.15g(24maol)之 Hg(CH) 2 及 6.91g(19uol)之 HgBr2至4.0g(24aaol)之4-甲基-3-硝苄基酵及20.0g (29··ο1)之乙醯溴基-α-麥芽糖於60elCH3 NO2中。周 溫下攪拌通夜後，反應K飽和HaCl淬熄及攪拌20分鐘。 反應混合物經萃取入CH2 Cl2中。有機相經胞和NaCl清 洗，乾燥（MgS〇4 )及驟層析（1:2至l:lEtOAc/石油醚）。 使用乙醚/石油醚（3:1,而後4:1,而後100:0)再層析取 得7.97g圼無色固體之捅題化合物：1 H-NMR(CDC13 ,300 MHz) δ 7.92 (s, 1 Η), 7.41 (d, 1 Η), 7.32 (d, 1 Η), 5.42 (d, 1 Η), 5.36 (t, 1 Η), 5.25 (t, 1 Η), 5.06 (t, 1 Η), 4.8 - 5.0 (m, 3 Η), 4.65 (d, 1 Η), 4.62 (d, 1 Η), 4.54 (dd, 1 Η), 4.2 -4.3 (m, 2 Η), 3.9 - 4.1 (m, 3 Η), 3.65- 3.71 (m, 1 Η), 2.60 (s, 3 Η), 2.16 (s, 3 Η), 2.11 (s, 3 Η), 2.04 (s, 3 Η), 2.03 (s, 6 H), 2‘01 (s, 3 H),及 2‘00 ppm (s，3 Η). 击嫌2 醣某_!)_麥茳埔某氬某申某甲某茉防 程序A:酒流下加热實例1中製得之4.0g(5.09mB〇l)5-(t： -0-乙醢基-/3 -D-麥芽糖基氧基甲基）-2-甲基-卜硝基苯 及 8.00g(35aniol)之 SnCl2 ·Η2〇 於 l〇〇nl EtOAc之混合 物達2小時，將反應混合物冷卻至室溫及以脃和NaHC03 ___：__-19-__ 本纸張尺度適用中國國家螵摩（CNS )八4規_格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央棣準局貝工清费合作社印褽 A7 B7_ 五、發明説明（j) 淬熄，授拌1 5分鐘後，混合物M c H 2 C 1 2 ( 2 Ο Ο η丨）稀釋 及通遇粉末吠木質纖維素（CH2C12 )過滹。有機相經乾 »(MgS04 )及湄縮。嫌層析（EtOAc/CH2 Cl2 , 1:5，而 後1:4,而後1:2,而後1:1)取得3.42g(89X產量）呈無色 泡沫之摞題化合物：iH-NMlUCDCls, 300MHz) δ 7.01 (d, l H), 6.63 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 5.41 (cl, 1 H), 5.39 (t, 1 H), 5.20 (t, 1 H). 5.05 (t, 1 H), 4.82 - 4.90 (m, 2 H), 4.75 (d, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.51 (d, 1 H), 4.26 (dd. 2 H), 3.95 - 4.01 (m, 3 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 M), 2.17 (s, 6 H), 2.11 (s, 3 H), 2.03 (s, 6 H), 2.00 (s, 3 H), and 1.99 ppm (s, 6 H). 程序B : 5 0 p s i下M 1 0 X P d / C (1 0 . 0 g )使實例1步驟1中製 得之31.1g(3.9.6mnol)5 -(七-〇 -乙睡基_/5 _D_麥芽糖基氧 基甲基）-2 -甲基-1-硝基苯之溶液進行氫化反應1小時 。經由過濾去除«媒並將逋液濃縮取得白色泡沫。K水 研磨取得28.0g(94ii)呈白色固體，熔酤154-156TD之標 鼴化合物。 實俐？. 击睡1 雜某-θ -[)-雄維零摧某氬蓽甲蓽）-2-甲某-1- BS某笼 使用4-甲基-3-硝苄基酵及乙醢基溴基纖維雙糖經實 例1之步驟1程序製得產率47X之摞題化合物。經由驟 '層析（EtOAc/石油醚.1:2至1:1至2:1)完成純化： 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.91 (s, 1 II), 7.40 (d, 1 H), 7.32 (d. 1 H), 4.80 - 5.20 (m, 6 H), 4.40 - 4.80 (m, 4 H), 4.36 (dd, 1 H), 4.02 - 4.13 (m. 2 H), 3.81 (t, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 II), 2.08 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), ^ 1.98 ppm (s, 3 H). 步級 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） II--：----^:'裝------訂------'U (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（·9 ) 5 -(七-0 -乙魅某-;3 -D -雄維等埔某Μ某申某）-2 -申某笼

I 使用實例1中步驟2之程序A自5-(七-0-乙醢基-/ίο - 纖维雙 糖基氧 基甲基 ）-2 - 甲基 -1 - 硝 基苯製 得產率 6 2 J! ，熔黠180-182TC之標題化合物，經由驟層析（EtOAc /石 油醚.1:1 至 2:1)完成纯化：丨H-NMR (DiV1SO-d6,400 ΜΗζ) δ 6.86 (d, 1 Η), 6.48 (d, 1 Η), 6.36 (dd, 1 Η), 5.24 (t, 1 Η), 5.10 (m, 1 Η), 4.80 - 4.90 (m, 3 Η), 4.61 - 4.72 (m , 2 Η), 4.56 (d, 1 Η), 4.30 - 4.31 (m, 2 Η), 4.22 (dd, 1 Η), 4.08 (dd, 1 Η), 3.99 - 4.03 (m, 1 Η), 3.94 (dd, 1 Η), 3.73 - 3.81 (m, 2 Η), 2.10 (s. 3 Η). 2.10 (s, 3 Η), 2.00 (s, 3 Η), 1.98 (s, 3 Η), 1·% (s, 311)，1.()5 (s, I.叫（s. HI),及 l.”l ppi(s，lH);質譜（ + FAB)b/z 778。C34H46NO丨8 之分析計 箄值：C,53.97; Η,6.13; N,1.85。實測值：C,53.67; Η ,5 . 92 ； Η . 1 .62 〇 審例3 步·Ι1 5 -(七-Π -Ζ醸某-/3 -D -埔維簪摧某氬甚申某）-2-氡某-1-硝甚笼 使用4-氛基-3-硝苄基酵及乙醢基溴 雄維雙糖經由 實例1之步驟1所述程序製得産率455；之標題化合物： JH-NMR (CDC13. 300 ΜΗζ) δ 7.82 (d, 1 Η), 7.53 (d, 1 Η), 7.42 (dd, 1 Η), 4.80 - 5.20 (m, 5 Η), 4.73 (d, 1 Η), 4.51 - 4.66 (m, 4 Η), 4.30 - 4.40 (m, 1 Η), 4.03- 4.11 (m. 2 Η), 3.81 (t, 1 Η), 3.60 - 3.68 (m, 2 Η), 2.13 (s, 3 Π), 2.09 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 Μ), 2.03 (s, 3 Η), 2.01 (s, 3 Η), 2.01 (s, 3 Η), 1.99 (s, 3 H), R 1.57 ppm (s, 3 H). 步》2 5-( t-0-7,瞄某-/3 -D-煽維零纗某氬甚田某）-2-氣某荣 l -21- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0> ；!'^公* ) ' -----1----- <裝------訂------1'J (請先閲讀背面之注意事項再填客本頁) 經濟部中央揉率局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) «由使用實例1中步驟1之程序A ，Μ乙醚研磨自5- (七-0-乙豳基-/3 -D-纖維雙糖基氧基甲基）-2-氮基-卜硝 基苯製得產率61%之檷題化合物：丨H-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.20 (d，1 Η), 6.75 (s, 1 Η), 6.60 (d, 1 Η), 4.89 - 5.19 (m, 5 Η), 4.73 (d. 1 Η), 4.47 - 4.60 (tn, 4 Η), 4.36 (dd, 1 Η), 4.02 - 4.13 (m, 2 Η), 3.80 (t, 1 Η), 3.55 - 3.67 (m, 2 Η), 2.14 (s, 3 Η)，2.08 (s，3 Η)，2.03 (s，3 Η), 2.()2 (s，6 Η)，2·(Η (s，3 Η),及 2.00 ppm (s，3 Η). 窗俐4 步g 1 乙睡某·θ —繼嫌够熝某氬甚田甚、一g甚_ί_ 硝某笼 使用5-氛基-2-硝苄基_及乙醢基溴基孅維雙糖，經 由實例1之步驟1程序製得產率47Χ之標題化合物。使 用驟餍析（CH2Cl2/EtOAc, 6:1)完成部分纯化及產物 用於下一個反應中：^-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.09 (d, 1 Η), 7.71 (d, 1 Η), 7.43 (dd, 1 H), 4.90 - 5.25 (m, 8 H), 4.63 (d, 1 H), 4.52 (d. 1 H). 4.49 id, 1 H), 4.38 (dd, 1 I 〇, 4.03 -4.16 (m, 3 Π), 3.79 (I, I 11). 3.(.0 V68 (m. 11). 2.13 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H), 2.04 (s, 6 H), 2.01 (s, 3 I I), S. 1.98 ppm (s. 3 H). 步皤2 2_-_(七-0 -乙醣某-θ -D -煸維簪描某fi甚田甚）-4-熨其栄

I 經由使用實例1中步驟2之程序A自2 -(t-Ο -乙醣基-/3 -D-纖維雙糖基氧基甲基）-5-氱基-1-硝基笨製得產率 55X之檷題化合物。經由使用乙醚研磨完成純化： 1 H-HMR(CDC13 , 300ΜΗζ) θ 7.11(dd,1H), 7.04(d,lH) ,6.65(d,lH), 5 . 03-5.18 (a ,3H) , 4.88 - 4.97 ( b,2H). 4.45-4 . 80 ( , 5H ) , 4.36(dd,lH), 4.02-4 . 1 3 ( ,2H), 一 2 2 _ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------r〜裝------訂----- Ji. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _B7___ 五、發明説明（w) 3 . 60-3.81 (m , 3H) , 2.16(s,3H), 2.08(s,3H), 2.04(s, 3 H ) , 2 · 0 1 (s，6 H ) , 2 . 0 0 ( s , 3 H ),及 1 . 9 8 p p n ( s，3 H )。

g俐S 步g 1 s-(四-n-z睡某-θ -n-ifiHi哌晡摧某氬某申某）-2 -甲某 -1 -硝某茉 使用溴化a -D-葡萄瞅哺糖基四醋酸酯及4-甲基-3-硝 苄基酵，择由實例1之步驟1所述之程序製得產率54Χ 之標題化合物：】H-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 7.92 (d，1 Η), 7.43 (dd, 1 Η>, 7.33 (d, 1 H), 5.06 - 5.24 (m, 3 H), 4.92 (d, 1 II), 4.66 (d, 1 H), 4.59 (d, 1 H), 4.28 (dd, 1 H), 4.18 (dd, 1 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H)，2.03 (s, 3 H),及 2_01 ppm (s, 3 H). 步躞2 -n-z m » - e -n-»葙醱晡纊某氬某田某-申某 n·—— ml ^^^1 ·ϋ 41— Ban— ..(λ :請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ 經濟部中央橾率扃貝工消费合作社印製 經濟部中*揉率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>>) 3 · 5-y (七-〇-7,猫某-θ -D-雄維霉鑣甚氲某甲某）-1-硝 某笼 使用1當最之5-硝基-間-對二甲笨- α，α，-二醇，2 當量之乙醢基溴基纖維雙糖及2當量之所有其他之試劑 ，經由實例1之步嫌1所述之程序製得產率42¾之檷題 化合物。經由驟層析（EtOAc/CH2Cl2 , 3:1)及K乙醚 研磨完成純化：1H-NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ 8.10 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 4.88 - 5.30 (m, 12 Η), 4.68 (d, 2 Η), 4.52 - 4.59 (m, 6 Η), 4.38 (dd, 2 Η), 4.00 - 4.13 (m, 4 Η), 3.82 (t, 2 Η), 3.58 - 3.68 (m, 4 Η), 2.13 (s, 6 Η), 2.08 (s, 6 Η), 2.07 (s. 6 Η), 2.03 (s, 12 Η), 2.01 (s, 6 Η), §. 1.98 ppm (s, 6 Η). 朱睡2 3.5 -零（七-Π-7.随某-θ -繼維等期某氬某甲某）笼脐 使用3,5-雙（t-Ο-乙醢基-/8 -D-雄維雙糖基氧基甲基） -1-硝基苯，經由實例1中步驟2之程序A製得產率545； 之檷題化合物，經由嫌層析（EtOAc/石油醚1:1)完成純化： !H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 6.73 (bs, 2 Η), 6.67 (bs, 1 Η), 5.03 - 5.30 (m, 6 Η), 4.97 (d, 2 Η), 4.91 (d, 2 Η), 4.75 (d, 2 H), 4.49 - 4.61 (m, 6 H), 4.37 (dd, 2 H), 4.02 -4.13 (m, 6 H), 3.81 (t, 2 H), 3.57 - 3.69 (m, 4 H), 2.15 (s, 6 H), 2.08 (s, 6 H), 2.03 (s, 6H)，2.01 (s, 18H),及 1.98 ppm (s, 6 H). 奮例7 舟 3 . 5 -鰺十_ n -7.随甚-θ -D -a.插_華氧棊甲華）-1-硝基苯-使用1當量之5 -硝基-間-對二甲苯- α，《·-二酵，2 當量之乙睡基溴基乳糖，及2當量之所有其他試劑。首 先經驟層析（EtOAc/CH2 Clz (3:1)及之後先用甲笨/ EtOAc(l:l),再用 EtOAc/CH2Cl2 (1:4至 1:2)進行再層 一 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CN$ ) Α4規格（210 Χ 297公廣） ——^----τ'裝------訂-------^ ϋ-Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貞工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（>+ ) 析Μ取得部分純之產物，其直接用於下一個反應中。 步睡2 . 5 - » (七-0-7‘瞄某-厶-1)-轧摧某氬某甲某）茉防 使用3,5 -雙（t-〇 -乙醢基_/3 -D -乳糖基氧基甲基）-1-硝基苯，經由實例1中步驟2之程序A製得標題化合物 。經由驟層析（CH2 Cl2 /EtOAc(2:l至（1:2))及而後再 層析（CH2 Cl2 /EtOAc(3;l至1:1))完成部分純化以取得 標題化合物。 管例8 步皤1 尊（四-Π-7,藤某-θ -Π-葡Μ鏞某氬某申某）-1-硝某 ϋ_ 使用1當量之5-硝基-間-對二甲苯- α,α'-二酵，2 當量之乙醢基溴基葡萄糖，及2當量之所有其他試劑. 經由實例1之步驟1所述程序製得標題化合物。經由驟 層析（EtOAc/CH2 Cl2 (1:4至1:2)) 完成純化Μ取得產 率29% ,近乎純之標題化合物，其未經進一步純化而使用 Ο 步睡2 四_η — 7‘臨某摧某Μ某申某）笼防 使用6.27g3,5-雙（四-0-乙醢基-/9 -D-葡萄糖基氧基 甲基）-1-硝基苯，經由實例1中步驟2之程序製得標題 化合物。經由驟層析（CH2C12 /EtOAc(3:2)完成纯化Μ 取得2.00g(產率395ί),呈黃色油之標題化合物：部分 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） I--------11 ^------訂------ _ 一 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>4 ) 1 H-NMR(CDC1 3 , 300ΜΗζ) δ 6.56(s,3H). 5.0-5 . 2 (m, 6 H ) , 4 · 8 (d，2 H ) , 4 . 4 - 4 · 6 ( π , 4 H ) , 3 · 7 p p m ( b r d , 2 H )。 窨例g 步嫌1 3 . 5 -—(七-0-7.醸某-θ -n -麥茳期某氬某甲某）-Ί -硝某

I 使用2.57g(14.02ramol; 1當量）之5 -硝基-間-對二甲 苯-α,α’-二酵，2當鼉之乙醢基溴基麥芽糖，及2當 量之所有其他試劑（均於200el CH3N〇2中），經由實例 1之步K1所述程序製得檷題化合物。經由驟層析 (EtOAc/CH 2 C 1 2 (1:2至1:1))完成純化。再層析取得 11. 4g (產率57¾)之檷題化合物，其用於下一個反應中： 部分1 H-NMR(CDC13 , 300MHz)58.11(s,2H), 7.49(S, 1H), 5.42(d,2H), 5.36(t,2H), 5.26(t,2H), 5.06(t, 2H), 4.21-4.29(m，4H),及 3.69-3.72ppm(m,2H)。 步嫌2 . 5 - » (七-Π -7.醃某-θ -D -麥茳摧某氬某甲某）笼肱 使用3,5-雙（t~〇-乙醚基_/3 -D-麥芽糖基氧基甲基）-1 -硝基苯，經由實例1中步驟2之程序A製得標題化合 物。經由驟層析（CH2 Cl2 /EtOAc(l:l)完成純化Μ取得 4.43g(產率40%)之標題化合物：部分1 H-NMR(CDC13 , 300HHz)56.57(s,3H), 5.41(d,2H), 5.36(t,2H), 5.23 (t , 2 Η ) , 5 . 5 0 (t , 2 Η ) , 4 . 7 5 ( d , 2 Η ) , 4 . 2 6 (in，4 Η ),及 3.65-3.69ppid(ib,2H) ° -26- 本紙張尺度適用中國國家橒搫（CNS > A4現格（210X297公趁） -----.----^ , i 裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾牟局貝工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（) g俐1 0 步嫌1 + —.谥二敌蠓（Γ5-(θ-η -雄維簪纊甚氬某申蓽）-2 -甲甚 茉某1瞄防 添加十二碳二醢二氣（170« 1, 0.681·«1〇1)至 5-(七-0- 乙醣基-召-D-纖維雙糖基氧基甲基）-2 -甲基-苯胺（1.03g ,l,36mmol)及三乙胺（189it 1, 1.36β·οΙ)於 THF(15b1) 之溶液中。室溫下攪拌2小時後，反應混合物MMeOH淬 熄，MCH2Cl2稀釋，及而後以水清洗。有櫬相經乾燥 (MgS〇4),過«,及瀠縮以取得1.157g無色固體。此產

物經溶於 MeOH(25al)中及以 11.9«l(11.9mmol)之 lHNaOH 處理。在50Ό下攪袢5小時後，反應混合物經冷卻至室 潘及以9.5β1(9.5··ο1)之IN HC丨處理。收集無色固體取 得禰題化合物（566»g,產率75Χ).熔點>200 1之部分 】H (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ 9.25 (;;，2 H), 7.32 (s, 2 H), 7.16 (d, 2 Π), 7.1()(山 1 Π), 4.77 (d, 2 Η), 4.50 (d, 2 Η), 4.24 - 4.30 (two doublets, 2 H), 3.78 (d, 2 H), 3.69 (d, 2 H), 3.63 (br d, 2 H), 2.99 (t, 2 H), 2.30 (t, 4 H), 1.58 (br t, 4 H), ^ 1.29 ppm (br s, 12 H); ^ONMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 171.1, 136.2, 135.5, 131.1, 130.0, 124.8, 103.2, 101.7, 80.6, 76.8,76.4, 75.0, 74.9, 73.3, 73.1, 70.0, 69.5, 61.0, 60.4, 35.7,28.9, 2 8 . 8，2 8 . 7 , 2 5 . 3 ,及 1 7 . 6 p p m ,質譜（-F A B ) b / z 1 11 5 (M-H); IR(KBr)3430 及 1660cm·1。C52H80N2〇24*4 H20 之分 析計算值：C,52.51; H,7.46; Μ.2.3δ。實測值：C, 52.53; Η.7·28; H.2.27° 步皤2 +二碳二敌零{「9-田某-5-(七-(1-確敌抿仝-厶-1)-煽雎萼 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN? ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） ---------------，訂-----Ά (請先閱讀背面之注意事項再填貧本頁) Μ濟部中央揉率局工消费合作社印*. A7 _B7 ___ 五、發明説明（4 ) 纊甚氬甚申某）笼某1随胺）+四纳》 於7〇υ下加热十二碳二酸雙{[5-(々-D-孅維雙糖基氧 基甲基）-2-甲基-苯基]醸胺}(391mg, 0.350uol)及三 氧化碲三甲胺禊合物（3.66S, 26.3··ο1>於DMFMO·〗）之 溶液三天。反應混合物經真空濃縮及通過Sephadex G-10 管柱（兩次）。使用Dowex 50X8強酸性（Na肜）管柱達成 陽離子交換Μ取得433ms之摞題化合物：部分1H-NMR(D20,400 MHz) 6 7.39 (d, 2 Η), 7.36 (d, 2 Η), 7.29 (s, 2 Η), 4.94 (d, 2 Η), 4.80 - 4.90 (m, 4 Η). 4.59 (dd, 2 Η), 2.49 (t，4 Η), 2.23 (s, 3 Η), 2.30 - 2.40 (m, 4 1J),及 1.3() - U ΡΡηι (m, 12 H); ^C-NMR (D20, 100 MHz) δ 176.8. 135.2, 134.9, 134.4, 130.9, 127.8, 127.1, 100.0,99.1,77.7,77.4,77.1,74.4,73.7, 73.5, 73.1,70.7,67.7, 66.6, 35.8,28.5, 28.3, 25.5,及 16.9ppm;質譜（負電噴霧）U-zMa)/z 825.6(M-3Ha)3-, 613.5(M-4Na)4·,及 486.2(M-5Na)s· ,匸521丨66化〇6^丨4他丨4«丨4丨丨2()之分析計算值：C, 17.83; Η, 2.70; N,0.80; S,17.40。實測值：C,17.96; Η ,2.57; H , 0 . 72 ； S , 17.11 〇 奮俐1 1 步》1 H.N’-響Γ5-(θ -雄雎零抽某氬某田甚）-9 -田某笼某1對 醣胺 添加對酞睡氯（109mg, 0.538mmol)至 813fflg(l.〇8nnol> 5 -(t-〇 -乙醢基-D -纖維雙糖基氧基甲基）-2 -甲基苯 胺於含三乙胺（148w 1, l.〇8mnol)之ΤΗΡ(20ι»1)中。周 溫下携拌2小時後，反應混合物Μ M e 0 Η淬熄，M C Η 2 C 1 2 稀釋及水清洗。乾煉（MgS〇4 )及濃縮取得粗產物，其 -28- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Λ4坭格2丨Ο X 公釐） ----I--- ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) 、?τ- 經濟部中央橾率局負工消费合作社印掣 A7 B7__ 五、發明説明（>7) MMeOH(25nl)稀釋及 W8.7·丨（8.7··οΙ)之 1H HaOH 處理， 在50t：下攪伴3小時後，懸浮液經過濾Μ取得512iag(產

率89!Π圼無色固體之標題化合物，熔點>210t: iH (DMSO-d6； 400 MHz) δ 10.07 (s, 2 Η), 8.10 (s, 4 Η), 7.35 (s, 2 Η), 7.26 (d, 2 Η), 7.22 (d, 2 Η), 5.22 - 5.24 (m, 4 Η), 5.01 (d, 2 Η), 4.99 (d, 2 Η), 4.82 (d, 2 Η), 4.68 (d, 2 Η), 4.54 - 4.64 (m, 6 Η), 4.32 (d, 2 Η), 4.25 (d, 2 Η), 3.75 - 3.80 (d, 2 Η), 3.63 -3.77 (m, 4 Η), 3.37 - 3·41 (m, 2 H)，2.97 - 3.19 (m，10 H), &2.23ppm(s,6H);1?C-NMR (DMSO-d6; 100 MHz) δ 164.6, 137.0,丨 36.0, 135.9, 133.(), 13().1, 127.7, 126.0. 125.6, 103.2, 101.8, 80·6, 76.8, 76.4, 75.1，74.(入 73.3, 73.2, 7().0, 69J，61.0, 60.4,及 17.7ρρβ;質繒 */ζ 1052, 889,及 72 5 cC48H64N2〇：i4 之分 柝計算值：C,54.75; Η,6.13; N, 2.66。實測值：C, 55.54; Η,6.33; N,2.57° 步皤2 Η . Η ’ -等「5-(七-Π-庙酪枏合-θ-D-迷雄等摧某氣基甲基）-2 τ甲基笼某1對！fell防+四钠嫌 於70TC下攪拌Η,Ν’-雙[5-(y3 -纖維雙糖基氧基甲基）_ 2 -甲基苯基]-對肽醢胺（321mg, 0.305mnol)與三氧化疏 三甲胺複合物（3.06g, 22.0*aol)於DMF(25ml)之混合物 4天。反應混合物經濃縮及通遇Sephadex G-10管柱。 1 H-HMR分析顯示硫酸化不完全。在701下以3.068(22.0 «1〇1)之三氧化碕三甲胺複合物於2511110»?使產物再進行 硫酸化5天。反應混合物經冷卻至周溫，真空濃縮，及 通過Sephadex G-10管柱。使用Dowex管柱（50x8;強酸 性；Na形）進行陽離子交換以取得469ns(產量62X)之標 題化合物，熔黏178t：(分解）：部分Ul-NMR (l)2〇: -1(X) -29* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ---------------if------4. - . V #\ /.·. (請先閱讀背面之注意事項再填客本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) ΜΗζ) δ 8.11 (s, 4 Η), 7.40 - 7.50 (m, 6 Η), 4.98 (d, 2 Η), 4.95 (d, 2 Η), 2.32 ppm (s, 6 H); 13C-NMR (D20； KX) MHz) δ 169.5, 136.9, 135.4, 135.2, 134.3. 131.0. 128.1, 128.0, 127.0, 10().0, 99.1, 77.7, 77.4, 77.3, 77.1,^74.4, 73.7, 73.4, 73.1, 70.7, 67.7，66.7,及 16·8ρρβ。〇48ΐ·ΐ5〇Ν2〇665ΐ4Νηΐ4·10 H2O 之分析 計算值：C.20.58; Η,2.51; Κ，1·00; S,17.17。實測值 ：C.20.21； Η,2.84； N , 0 . 96 ; S,17.34 °

g例1 2 步BM 瞄笼某-4.4'-二羧敌零[『5-(古-1)-煽維尊摧某氮某申某） -2-申某笼某1路脐 添加1641>8.(0.588|111»〇1)聯苯基4,4’-二羧醢氯至 88711^ (1 . 18mmo 1 )之5 -(七-0-乙醢基-/3 -D-雄維雙糖基氣基甲 基）-2-甲基苯胺及162w l(1.18aiaol)三乙胺於THF(20b1) 之溶液中。室溫下攪拌4小時後，反應混合物MMeOH淬 熄，MCH2C12稀釋及Μ水濟洗。有櫬相經乾燥（MgS〇4) ，過逋及濃縮成無色固體（1 . 0 1 g )。5 0 1C下攪拌粗物質 (985«^，0.5741111〇1)於含9.18颶1(9.18腸疆〇1)^^3〇11之

MeOH(25B〖）溶液3小時，反應混合物經冷卻及收集呈臼 色粉末之檷題化合物（444〇g, 產率69JK):部分1!!- NMR (DMSO-d6; 3()() ΜΗζ) δ 10.01 (s, 2 II), 8.13 (ti, 4 I I)，7.94 (山 4 H), 7.37 (s. 2 Η), 7.28 (d, 2 Η), 7.23 (d, 2 Η), 5.24 (d, 2 H), 5.()0 (q, 2 Η), 4.84 (d, 2 Η), 4.56 - 4.69 (m，4 H)，4.33 (d，2 H)，4.27 (d，2 H)，及 2.25 ppm (s，3 Η). 步皤2 聯笨某-n -二撖敌等fM-卄-n -硫肋枏仝-θ -n -堋維尊 摧基氲某甲某申某笼某1海{肱1+四纳a» 於7013下授拌 437|^(0.3871111«〇1)聯苯基4,4'-二羧酸 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN$ ) A4規格（2丨0 X 297公釐） (请先閲讀背面之注意事項再1^本頁) •裝. 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（>9) 雙{[5 -;9-D-雄維雙糖基氧基甲基）-2 -甲基苯基]醢 胺}及3.858(27.7««〇丨）三氧化硫三甲胺複合物於〇»^ (25«〖）之溶液5天。反應混合物以水淬熄及真空濃縮， 殘留物經溶於少量水中及通SSephadex G-10管柱。在 以甲苯共沸乾煉後，使用Dowex 50X8強酸性（Na形）樹 脂進行陽離子交換Μ取得742ig(產量75X)之標題化合物 ,熔點 170¾ (分解）：部分丨 H-NMR (D20; 400 ΜΗζ) δ 8.09 (d, 4 Η), 7.97 (d, 4 Η), 7.40 (m, 6 Η), 4.98 (d, 2 Η), 4.94 (d, 2 Η), 4.63 - 4.68 (m. 4 11). 4.56 (dd, 2 H), 4.41 (dd, 2 H), 4.30 - 4.37 ( m , 6 H), 4.17- 4.23 (m, 4 H), 3.99 - 4.05 (m, 4 H)，及 2.31 ppm (s, 6 H); Uc-NMR (D20; 100 MHz) δ 169.7, 143.2, 135.3, 135.2, 134.4, 132.8, 130.9, 128.1, 128.0, 127.4, 127.0, 99.9, 98.9, 77.6, 77.3, 77.2, 77·0, 74.2, 73.6, 73.3, 73.0, 70.6, 67.6, 66.6，及 16.7 ppm. 〇59Η54Ν2〇665ΐ4Ν3!4·14Η2〇 之分析計算值：c.2 1.97; H.2.80 ;N,0.95; S,16.29。實測值：C,21.77; Η,2.90; N， 0.95; ,S,13.66。 g俐1 3

步嫌L N.H·-·-D -墟雉鳝摧某氬簋申某）-2 -申基苯基1 里妝瞄防 添加異酞醸二氛（119fflg, 〇.587nmol> 至 887iag(1.18 mmol)之5 -(t-〇-乙醢基-/3 -D-繼維雙糖基氧基甲基）-2-甲基苯胺於含三乙胺（162w 1, 1.18nmol)之THF(20nl) 中。周溫下攪拌2小時後，反應混合物MeOH淬熄，以 CH 2 C1 2稀釋，及Μ水淸洗。有櫬相經乾煉（MgSO 4 )及 濃縮Μ取得l.OOg無色固體。於50TC下攪拌粗產物於内 -31" 本紙伕&度過用中阐國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------—装------訂-----Ά - ' /i (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（p) 含 9.76·1(9.76·«ιοΐΠΝ NaOH 之 MeOH(25nl)溶液 3 小時 。所得固體經收集及以甲苯共沸乾堍取得355 ng (產量55X) 呈無色粉末之檁題化合物，熔點200-2031:部分 1H-NMR (DMSO-d6; 400 ΜΗζ) δ 10.09 (s，2 H), 8.54 (s，1 H)，8.15 (d, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.34 (s, 2 H), 7.26 (d, 2 H), 7.21 (d, 2 H), 5.24 (t, 4 H), 5.01 (dd, 2 H), 4.82 fd, 2 II), 4.69 (s, 2 Η), -1.M (m, +11). 4.32 (d. 2 H). d.25 (d. 2 H). 376 3.80 (m, 2 H)，3.63 - 3.69 (m, 4 H),及 2.24 ppm (s, 6 H); 13C-NMR (DMS()-d6; 100 MHz) 6 164.9, 136.1, 135.9, 134.8, 133.0, 130.5, 130.1, 128.6, 127.1, 125.9. 125.6, 103.2, 101.8, 80.6, 76.8, 76.4, 75.1, 74.9, 73.3,73.2, 70.0, 69.4, 61.0, 60.4. ^ 17.7ppm;質譜（_FAB)n/z 1051, 727,及 889° C48H64N2〇24*3 H20 之分析計算值：C,52.08; H,6.37; N, .2.53。實測值：C,51.89; H,6.31; N,2.26。 ^ m ?. ^，-響『5-(七-0-瞄》枏合-厶-0-墉維罅艢甚《某甲某） -2-申某笼某lSfeSB防+四钠鹽 70¾下攪拌N,H’-雙[5-(/8 -D-雄維雙糖基氧基甲基）- 2-甲基苯基]異肽醢胺（180ng, 0.171·β〇1)及 1.79g(11.98 〇丨）三氧化硫三甲胺複合物於DMF(25«1)之溶液4天。 反應混合物经濃鏞及而後使用Sephadex G-10管柱（以水 溶離）纯化。使用Dowex 50X 8強酸性（Na形）樹脂（M水 溶離〉達成陽離子交換。真空下去除水及以甲笨共沸乾 燥取得358iig (產率84X)圼無色固體，熔點171 *C (分解） 之標題化合物：部分丨 H-NMR (D2〇; 400 ΜΗζ) δ 8.43 (s, 2 H). 8.21 (dd, 2 Η), 7.78 (t, 1 Η), 7.40 - 7.50 (m, 6 H), 4.97 (cl, 2 H), 4.94 (d, 2 H), 4.56 (dd, 2 H),反 2.30 ppm (s, 6 H): Uc-NMR (D20; 100 ΜΠζ) δ 169.2, 135.3, 135.1, 134.3, 134.0, 131.0, 130.9, 129.3, 128.0, 126Λ>. I W.9, 99.0, 135.5, 77.3,77.2. -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2l〇X 297公釐） ί^— ^^^1 In ^^1— Bli - „ (請先閱讀背面之注意"項p寫本頁) 訂

A 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（μ ) 77.0, 74.3, 73.6, 73.3, 73.0, 70.6, 67.6, 66.6.及 16.7 |)|)m. €48Η50Ν2〇665ΐ4ΝίΜ4·14 H2O.Nii2S〇4 之分析計算值：c*19.12; Η,2.61; Ν,Ο.93; S.17.01。實测值：C，18.97; H，2.45 ;N , 0 . 94 ; S , 15 . 68 ° 鸾俐1 4

舟BM 路二路》-D -煽維零耥革氧基甲基）---一 宠某1路防 添加74w l(〇.295ramol)十二碳二睡一氛至3, 5 -雙（七_ 0-乙醢基-/3 -D-雄維雙糖基氧基甲基）_苯胺（817Bg· 0.588··〇1)與三乙胺（82ίί 1，〇·59η·οΙ)於 THF(25ml)之 溶疲中。周溫下授拌反應混合物90分鐘，MMe0H梓堪， MCH2 Cl2稀釋，及以水清洗。有機相經乾嫌（MgS〇4 ) 及濃縮成無色固體U34ng,產率9530°粗產物經溶於 MeOH(25ml)中及 W8.4b1(8.4hbo1)之 IN Na0H處理 ° 50 t：下授拌2小時，於室溫下反應混合物以7.84b1之1N H C 1淬熄，經濃縮，及逆相管柱層析（R P S丨1 i c a 6 0， 使用 MeOH/H2 0(1:1)溶離）纯化。使用 Me0H/H2 0(2:3) 進行再層析取得438ag(產率87 5!)呈無色固趙之標58化合 物：部分丨H-NMR (D2〇; 400 ΜΗζ) δ 7.45，(s, 4 H), 7.26 (s’ 2 H)，4.64 (d, 4 H), 4.47 (t, 8 H), 3.80 (dd, 4 H), 3.71 (dd, 4 H), 2.30 (br t, 4 H), 1.55 (t, 4 H). S 1.17 ppm (brm, 12 H); >3C-NMR(D2〇； 100 MHz) 5 175.1, 138.1. 137.7. 124.4, 120.3, 102.5, 101.3, 78.7, 75.9, 75.5, 74.7, 74.3. 73. K 72.8, 70.8, 69.4, 60.5. 60.0. 36.6, 28.7, 28.6，28,5,及 2 5. 3ΡΡ» 0 0761-112()112046.^^0 之分析計算值：C , 4 6 . 1 5 ; H , 7 . 1 3 ; H，1 . 4 2。實拥I值： -33- 本紙張尺度適用中國國家樣瘳（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再^:本萸) •装·

•IT A7 B7 五、發明説明（0) C,45.91; Η,6·82 ; N,1.41 ° 步g S6 -赭觯f「.U -等（七-0 -碕酸梅合 β -Π-嫌雄尊纊某氬 甚田甚）笼基1醢胺）廿八钠隳 70t：下攪拌癸二酸雙（[3,5-雙- (/3 -纖维雙糖基氧基甲基）苯綦]-睡胺（177Bg,98.4BB〇l)及三氧化硫三甲胺複合 物（1.97g,14.2Bm〇l)於DMF(25i»l)之溶液25小時。反應混合物經濃縮及KSephadex G-10進行層析（使用水溶離）純 化，以甲苯共沸乾嫌後，使用Dowex 50X8強酸性樹脂 (Ha形）進行陽離子交換，得到292mg(產率64X)之部分1 Η NMR (D2〇； 400 MHz) δ 7.55 (s, 4 Η), 7.35 (s, 2 Η), 4.96 - 4.98 (m? 8 Η), 2.45 (br t. 4 Η), 1.40 - 1·60 (br t，4 H)，及 1.36 - 1.41 ppm (br m，12 H); UC-NMR (D20: 100 MHz) δ 176.1, 138.0, 137.1, 124.5, 121.0, 99.9, 99.6, 77.6, 77.43, 77.39, 77.0. 74.3. 73.4, 72.9, 70.9, 67.6, 66.3, 36.5, 28.7, 28.5,及 25.3 ppm. Na28O130S28· 14H2 0之分析計算值：C,18.23 ;H,2.32;N,0.57。 於兩回試驗中獲得如下實测值。 第二回

C 第一回 18.14 2.59 1.43 18.03 2.540.68 I-------------IT------ (請先閲讀背面之注項再填k本頁) 實例 15 步想 1 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 瞄笼甚二撖酸尊-鳒（/3 -D-雄維螫耱基氯基 甲某）笼甚1醣防1 添加4,4’-聪苯基二羧醢氛（86«^,0.3091»«〇1)至3,5-雙（七-0-乙醯基-/3 -D-纖維雙糖基氣基甲基）-苯胺（817mg ,0 . 5 8 8 m b ο 1 )及三乙胺（8 6 w 1 · 0 . 6 2 η ο I )於 T H F ( 2 5 m 1 ) 之溶液中。室溫下授拌2小時後，反應混合物M MeOH淬 _ 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CN? ) A4規格（2丨0 X 297公釐） Α7 Β7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 五、發明説明（w) 熄，MCH2C12稀釋，及KHzO淸洗。反應滔合物經乾 »(MsS〇4)及濃缩取得921i«g粗產物，其溶於Me0H(20il) 中及M9.3nl之IN NaOH處理。50*0下攪拌4小時後，添 加8 . 6 b 1 (8 , 6 b b 〇丨）之1 N H C 1至冷卻之反應混合物中，收 集固體取得482Bg (產率86X)之標題化合物；部分1 H-HMR (DMSO-d6； 400 MHz) δ 10.40 (s, 2 Η), 8.11 (d, 4 Η), 7.93 (d, 4 H), 7.74 (s. 4 Η). 7.18 (s, 2 Η), 4.86 (d, 4 Η), 4.56 (d, 4 Η), 4.35 (d, 4 Η), 4.27 (d, 4 Η), 3.80 (d, 4 Η), 及 2.97 - 3.07 ppm (m, 4 H); 13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 165.0, 142.0, 138.9, 138.2, 134.1, 128.5, 126.9, 122.8, 119.3, 103.2, 102.0, 80.5,76.8. 76.5, 75.1, 75.0, 73.3, 73.2, 70.02, 69.96, 61.0,及 60.4 ppm;丨R (KBr) 1650 cnr1· C78Hi〇8N2〇46.1〇 H2〇 之分析計算值：c,47.08 ; H,6.48; N, 1.41。實測值：C,46.64; H,6.22; Ν,1·62° 步皤2 聯笼某-4.4’-二掰秘罅（丨3.5-等（1=：-0-碴酸拫会-6-0-煽嫌零鏞甚氬某田菡）笼某lasiigi卄a纳嫌 70它下攪拌338»8(0.1871«1»〇1)瞄苯基4,4’-二羧酸雙 ([3,5-雙（3 -D-雄維雙糖基氧基甲基）苯基]醯胺}及 3.64g(26.1BB〇l)三氧化硫三甲胺複合物於DMF(25b1)之 溶疲2天。反應混合物經冷卻至周溫，以水淬熄，及濃 镰，使用Sep hade X G-10管柱（水溶離）達成純化。藉由 將產物之水性溶液通遇Dowex 50X8強酸性（Ha形）樹脂 管柱進行陽離子交換。去除溶劑及以甲苯共沸乾燥取得 7 6 5 b g (產率8 8 X)呈灰白色固熥，熔點1 8 0 t (分解 > 之標 題化合物：部分 1丨丨-NMR (Γ>；»〇· ·1〇〇 ΜΠ7) 一 3 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標隼（Ct^ ) Μ規格（2:1> 2们公泽） (請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁) -I裝·

、tT i 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印装 A7 _B7___ 五、發明説明（从） δ 8.08 (d, 4 Η), 7.97 (d, 4 H), 7.70 (s, 4 H), 7.39 (s, 2 11), 5.02 (d, 4 11), 4.98 (d, 4 II), 4.15 · 4.23 (m, 8H),及 4.00 ppm (m, 8 H); 13C-NMR (D2O，100 MHz) δ 169.2, 143.3, 138.2,137.3, 133.5, 128.3, 127.5, 125.0, 121.8, 100.0, 99.7, 77.7, 77.54, 77.51. 77.1 . 74.4, 73.5, 73.0, 7 1.0 , 67.7,及 66.4ppm; 質譜（電嘖霧）（腫-2»<3)/2 401.3(1«-11«3) 11,443.7 (11- 10Ha)lo,495.6(m-9Ha) 9,560.4(m-8Na)8,&643.7 (-7Ha)7。.之-分析計算 值：C, 17.17; Η,2.51; N,0.51; S,16.46。實测值： C.17.06; Η,211; N , 0 . 55 ； S,12.04 ° 窖你M ft 步BM 瞄笼某-4.4，-二撖酸够（4.5-等（七-0-乙醢某-厶-〇-轧 摧某g某甲某）¾某1海i防1 添加4,4，-瞄苯基二羧醢二氯（1061^,0.3781111«〇1>至 3,5-雙（七-〇-乙皤基-/9-〇-乳糖基氧基甲基）苯胺（1.〇58 ,0.757··〇1)及三乙胺（105W1. 〇.757nnol)於 THF(20 1>之溶液中，室溫下攪拌2小時後，反應混合物Μ MeOH淬熄，MCH2C12稀釋，及ΜΗ20淸洗。反應混合 物經乾燥（MgS〇4),濃締，及自CH2C12/Et20經由研 磨純化K取得984mg(產率87J!)圼無色固體•溶點163-167TC之標題化合物：1丨丨（CDCl.dW MHz) δ 8.62 (s, 2 Η). 8.05 (d, 4 Η), 7.74 (d, 4 Η), 7.66 (s, 4 Η), 6.93 (s, 2 Η), 5.33 (d. 2 Η), 5.17 (t, 2 Η), 5.07 - 5.12 (m, 2 Η), 4.91 - 4.97 (m, 4 H), 4.79 (d. 2 H), 4.62 -4.66 (m, 4 H), 4.57 (d, 2 H), 4.51 (d, 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 6 H), 3.80 - 3.88 (m, 4 H). 3.62 (dq, 2 H), 2.13 (s, 12 H), 2.10 (s, 12 H), 2.03 (s, 24 H), 2.02 (12 H), S. 1.95 ppb(s,12H);質譜（電嗔 S, Ca2十加成物）〇/z 1513.2 -36- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 ,Α 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0>< 297公釐） 經濟部中央樣準局負工消費合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（<) (m + Ca) 2寸。C134H 丨 64N2074.1 H2〇 之分析計箄值：C，53.56; Η,5·57; Ν,Ο.93。實測值：C,53.25; H,5.55; N,1.06。 步嫌2 聯茏基-4.4’-二羧酸等-等（七-Π -硫酸根合-θ -D-濟.摧某氬某申某）笼某1醮脐）卄Λ钠薷 50它下攪拌8711^(0.292111111〇1)瞄苯基4,4’-二羧酸雙 ([3,5-雙（t-〇-乙醢基_/3 -D-乳糖基氧基甲基）苯基]醢 胺}於内含 8.75nl IN NaOH(8.75BB〇l)之MeOH(15ml)溶 液3小時。反應混合物經冷卻至周溫及M8.16b1(8.16 n*ol)lH 11(：1淬熄，收集所得固體及以甲苯共沸乾燥： 13 C-HHR (DMSO-d 6 ； 100 ΜΗζ)δ 164.9, 1 41.9, 1 38.9, 138.2, 134.1, 128.4, 126.8, 119.2, 103.8, 101.9, 80.7, 75.5, 74.9.9, 74.96, 73.3, 73.2, 70.6, 69.9 ,68·0, 60.5,及 60.3ρρβ〇 7010下攪拌 3961«8(0.219111111〇1)聯苯基4,4’-二羧酸雙 {[3,5-雙-(/3-0-乳糖基氧基甲基）苯基]醢胺}及4.268 (30.6«1111〇1)三氧化硫三甲胺複合物於0»^(201111)之溶液 3天。反應混合物經冷卻至周溫，Μ蒸餾水淬熄及濃縮 ，殘留物經由通過Sephadex G-10管柱（水溶雔）而純化 。藉由將產物之水性溶液通遇Dowex 50X8強酸性（Na形） 樹脂之管柱完成陽離子交換。去除溶劑及Μ甲苯共沸乾 燥取得664mg(6 5 3!)之發亮白色固體，熔點149C (分解）： 13 C-NHR (D 2 〇 ； 100MHz) δ 1 69.1, 1 43.1, 1 38.1, 1 37.3 ,133.4, 128.2, 127.4, 124.9, 121.7, 100.9, 99.4, -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填穹本頁) 裝- Λ A7 B7 五、發明説明（4) 77.6. 77.0, 75.8, 75.3, 75.05, 75.00, 73.0, 71.1, 及 66.34ppm;質譜（電唄 ti)(m-zHa)/z 6 43.7 (m-7Na)7· ,754.8(m-6Na) β‘及 910.4(m-5Na) 。C78H8〇N2〇i3〇S28Na28 •28H2O之分析計算值：C,18.12; H,2.65; H, 0.54, S,17.36。實測值：C.18.06; H,2.67; N，0.50; S.14.75 (NMR裉毛细管電泳顯示一棰主要成分及数棰少量成分； 質繒分析指示有20-28健碕酸酷之產物）。 窨例1 7 步B 1 _笼甚-4.4’-二羧醚»【「3.5-罅（四-0-7.皤甚-6-1)-葡 葙鑣甚g某甲某）茱某1SB防1

添加4,4’-瞄苯基二羧醣二氣（171118,0.612»11〇1)至 3 ,5-雙（四-0-乙酿基-/3 -D-葡萄糖基氧基甲基）苯胺 (996^g, 1.22mmol)及三乙胺（160W1, 1.22mmol)於 THF (15·丨）之溶液中。室溫下攪拌2小時後，反應混合物K MeOH淬熄，MCH2C12稀釋，及WH20清洗。反懕混合 物經乾嫌（MgS〇4),濃缩及经由自CH2C12/Et20研磨 钝化Μ得到984mg (產率87X)圼無色固體之捕題化合物， 熔點 125-13013: tH (CDCla ； 40 0MHz)5 8.42(s, 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印裂 I--I I I---裝-- , - (請先閲讀背面之注意事項再填穹本頁) 12H), 8.04(d,4H), 7.75(d,4H), 7.66(s,4H), 6.98 (s,2H), 5.03-5.22 (·, 12H) , 4.85(d,4H), 4.67(d,4H) ，4.6 1 (d , 4 H ) , 4 . 2 2 - 4 . 3 2 (m , 8 H ) , 3 . 7 2 ( d q , 4 H ) , 2 . 0 6 (s, 1 2H ) , 2.024 (s. 12H> , 2.019(s,12H> ,及 1.99pPm (s ,12H);質譜（（-卜FAB), _/z 1159U-H)。 -3 8 _ 本紙伕尺度適用中國國家標準（CN$ ) A4規格（210X297公後) A7 B7 經濟部中央揉隼局貝工消費合作社印製 五、發明説明（π ) C54丨丨68吣〇266丨丨20之分析計算值：C.51.10; H.6.35; N, 2.21。實测值：C,51.01; H,6.09; N,2.25。 舟睡2 _笼甚- A./1，-二搿酴響謇（θ -D -葡Μ辘某氬某申 某 > 茉某1醢胺_J__ 50<^下授拌575|«8(0.495鼸》〇1)聯苯基4,4'-二狻酸雙 {[3,5-雙（四-〇-乙醢基-/3 -D-葡萄耱基氧基甲基）苯基] 醢胺}及8.911«1(8.9"〇丨）之 IN NaOH 於 MeOH(15*l)之溶 液4小時。反應混合物MIN HC1(7.9b1)淬熄及經由 Sephadex G-1.0層析（H2 0溶離）純化。真空去除H2 0取 得144mg(產率25X)之檷題化合物，熔點160tM分解）： HO; 400MHz)57.38(d,4H), 7.20(s,4H), 7.16 (d.4H), 7.07(s,2H), 4.72(d,4H), 4.47(d,4H), 4.38 (d,4H), 3.88(d,4H), 3.69(dd,4H),及 3.27-3·44ρρ«ι (m,16H)； 13C-NHR(D2〇； 1 Ο Ο Μ H z ) δ 1 6 6 . 3 , 141.6, 137.6, 137.2, 131.7, 127.5, 126.3, 124.0, 120.1, 101.5，7 5.7, 75.6, 73.0, 70.7, 69.5,及 60.6ppib; 質繒（（-)-F A B ) b / z 11 5 9 . 4 ( M - H )，9 9 7 . 3 , 9 8 1 · 3，及 6 9 9 . 2。C54H68N2026_6H20 之分析計算值：C,51.10; H, 6.35; N,2.21。實測值：C,51.01; H,6.09; N,2.25。 步睡2 膳茏某-4.4’-二羧醚鳟（1\?.^-_(四-(1-碴酴枏合-；8-1)-葡苞摧某氩甚甲某1¾甚1SSKM +六纳7010下搜拌92«^(0.07981»〇1)瞄苯基4,4’-二羧酸雙{[

Ur n IIWI m. HI l —^n ^^^1 nn nalvt - a«l n , - \ dm% (請先閲讀背面之注意事項再填3r本頁)

、tT ,Α. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNg ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明説明（β) 3,5-雙- (/3 -D-葡萄糖基氧基甲基）苯基]醯胺}及450騰g (6.83β»βο1)三氧化硫三甲胺複合物於DHF(15b1)之溶液 3天。反應混合物經冷卻至周溫，Μ蒸皤水淬熄及濃縮 ，殘留物經由通過Sephadex G-10管柱（Η20溶離）而鈍 化。藉由將產物之水性溶液通過Dowex 50X8強酸性（Na 形）樹脂之管柱完成陽離子交換。去除溶劑及K甲苯共 沸乾煉取得161«g(73X)之發亮白色固體，熔點172t： (分解）：1H-NMR (〇20; 400 MHz) δ 8.10 (dd, 4 H), 7.()7 (dd, 4 Η), 7.71 (s, 4 Η), 7.40 (s, 2 Η), 5.05 (d, 4 Η), 5.01 (dd, 4 Η), 4.89 (d, 4 Η), 4.47 -4.60 (m, 12 Η), 4.28 (dt, 4 Η), S.. 4.19 - 4.22 ppm (m, 4 H); ^C-NMR (D20: l〇〇 MHz) δ 169.1, 143.1, 138.0, 137.3, 133.4, 128.2, 127.3, 125.0, 121.8, 99.3, 76.0. 75.7, 73.4, 72.5, 70.8，及 67.7ppm。C又4H52N2O74Si6Ni6.l6.H2O: 之分析計算值：C,21.01; H,2.75; N,0.91; S,16.65。實测值：C，20.93 ; H,2.78; H,0.77; S, 16.86 。毛细管電泳顯示純度超遇9U。 g例18

步BM 18笼甚-14，-二撖酴等零（七-0 -乙職[某-厶-D -麥 茳鏟甚g甚甲甚）笼甚1瞄肱1 添加4,4，-聯苯基二羧酺二氛（1〇?1^,〇.38511111〇1)至 3,5 -雙（七-0 -乙醢基- /9-D -麥芽糖基氧基甲基）苯胺 (1.07g, 0.769bbo1)及三乙胺（lOlwl, 〇.769hbo1)於 THF(20ml)之溶液中。室溫下授拌3小時後，反腥混合 物MMeOH淬熄，MCH2C12稀釋及WH2〇清洗。反懕混 合物經乾燥（MgS〇4 )及濃缩K取得1.10g(產率96X)呈無 -4 〇 - (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)

本纸張尺度過州肀W®家撑準（CNS ) A4规格（2丨0·〆297公釐） 經濟部中央標準局負工消费合作社印袈 A7 _B7_ 五、發明説明（μ ) 色固體之檷題化合物，熔點139-144tl: iH-NMIUCDCls ,400MHz) 5 8 . 66 (bs,2H) , 8.03(d,4H), 7.72(d,4H), 7.67(s,4H), 6.93(s,2H), 5.39(d,4H), 5.32(t.4H), 5.20(t,4H), 5.02(t,4H), 4.76-4.86(,12H), 4.57- 4.66(m, 12H), 4.20 - 4.25 ( m,8H) . 3.93-4.04 (m, 12H) ,3.6-3.7 (m,4H) , 2.09(s,12H), 2.06(s,12H), 1.99( s,12H), 1.98(s,12H). 1.97(s,12H), 1 . 96 (s . 1 2H), 及 1.95pp^(s，12H); 111(1^1-)1745 0^1 0 C134H164N2O74 ‘之分析計算值：C,53.89; H,5.53; N,0.94。實测值： C.53.49; H，5.55; 0.94。 步嫌2 聪茉甚-4.4'-二撖醚嫌{「3.5-替（/3-11-麥穿纊基氣蓽申 甚）笼g 1路防1 50<〇下攪拌 973«^(0.326|1111〇1)聪苯基4,4’-二羧酸雙 { [3,5-雙（t-〇-乙醢基-D-麥芽糖基氧基甲基）苯基] 睡胺}及 9.77b1(9.77hbo1)之 IN NaOH於 MeOH(15nl)之溶 液4小時。反應混合物經冷卻至室溫，KIN HC1(9.12*1> 淬熄，濃縮及經由Sephadex G-10層析（H2O溶離）纯化。 真空去除Η 2 0取得494ng (產率75X)之檷題化合物，熔點 > 2 Ο Ο υ : 1H-NMR (D2〇, 400 MHz) δ 7.54 (s, 4 Η), 7.33 (s, 4 Η), 7.23 - 7.27 (br, 4 Η), 7.15 (s, 2 Η), 5.32 (s, 4 Η), 4.51 - 4.20 (brd 4 I I), 4.39 (d, 4 H). 3.50 - 3.90 (m. 36 H)，及 3.30 - 3.45 ppm (m, 12 H); Up-NMR (d20;、100 MHz) δ 166.3’ 141/7， 137.8, 137.3, 132.0, 127.7, 126.5, 124.1, 120.1, 101.3, 99.9, 77.4, 75.9. 74.4. 72.8. 72.6, 71.6, 70.6, 69.1， 60.6,及 60.3ppn° C78Hu)i|N2〇J6.8H：!〇 之分析計算值 C·48·85; H,6.31; N,1.46° -4 1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 五、發明説明（φ。） 實测值：C，48.48; Η,6.28; N, 1.58。 朱g 3 8L3g 甚-A.i·-二搂秘響fh.R-零f七-η-硫酴拫合-θ -D-I穿耱甚氬甚田甚〗笼某1猫肱）卄Α納嫌 7〇t!下授拌315·8(〇.174β»ο1)聯苯基4,4 二羧酸雙 ([3,5-雙-(点-0-麥芽糖基氧基甲基）苯基]醢肢）及3.588 (25.7nmol)三氧化疏三申胺複合物於DMF(15ml)之溶液3 天。反«混合物经冷卻至周溫，Μ蒸豳水淬熄及濃縮。 殘留物經由通iftSephadex G-10管柱（Η2 0溶離）純化。藉 由將產物之水性溶液通通Do wex 50X8強酸性（Na形）樹脂 之管柱完成陽離子交換。去除溶蜊及Μ甲苯共沸乾堍取 得609Bg(75!K)灰白色固體，熔點178Ό (分解）：1H-NMR (D2〇; 400 MHz) δ 8.06 (d, 4 Η), 7.94 (d, 4 Η), 7.69 (s, 4 Η), 7.36 (s, 2 Η), 5.58 (d, 4 Η), 5.06 (d, 4 Η), 5.02 (d, 4 Η), 4.7 - 4.9 (m, 12 Η), 4.58 - 4.61 (m, 8 Η), 4.49 (dd, 4 Η), 4.12 - 4.46 ppm (m, 28 H); ^C-NMR (D20; 100 MHz) δ 169.1, 143.1, 138.0, 137.3., 133.4, 128.2, 127.4, 124.9, 121.7, 99.3, 94.1, 77.1, 76.0, 74.8, 73.2, 73.1, 72.3, 71.8. 70.5, 69.9, 67.5，及 66.0ppb;質譜（電噴霧）U-zNa) /z 1 143.7 (*-4Ha)4* , 9 1 0.4 (b-5 H a )c' , 7 5 4.8 (-6 H a )fc'

,643.7U-7Na)7- , 560.4(m-8Na)t。C78H80N2Ol30lS2XNa28.2f{ll2O 之計算值·· C,18.12; H,2.65; N,0.54; S, 經濟部中央標準局負工消费合作社印*. ---------裝-- < - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 17.36。實測值：C.18.33; H,2.73; N,0.46; S, 17.72。 奮例1 9 步《Μ ;^,?，-(Ν.Ν·-ΙΚ 某）饕 fN-rR-rh-n -乙醢基->3 -D -雄雄雙 甚氳基甲基）-?-»笼甚1爷瞄胺1 -42-本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS > A4現格（210x 297公釐） 經濟部中央揉率局貞工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（心） 添加 3-硝基苄醯氛（316Bg，1.7〇mnol)至 1.10g(1.42 mmol)5-(t-〇-乙醯基-/9 -D-纖維雙糖基氧基甲基）-2-氮基 苯胺於内含198w l(1.42mm〇l)三乙胺之THF(20nl)溶液 中。3小時後，反應混合物MMeOH淬熄及MCHaCl2稀 釋，反應混合物ΜΗ20清洙.乾燦（mss〇4)·過滅，及 濃縮成1 . 31g (1 . 42mmo 1 )粗產物，其可直接用於下一個 反應中。該粗物質溶於EtOAc中及以2.32g(10.28amol) SnCl2 ·Η2〇處理，迺流下攪拌5小時後，反應混合物 經冷卻至室溫及W飽和NaHC〇3 (300·1)淬熄。反應混合 物KEtOAc稀釋並遇濾。有機相經分離及水相以CH2 C12 萃取。有機相烴合併，乾煉（MgSCU )及濃縮Μ取得1.18g (產率93X)之粗產物，其直接用於下一個反應中，添加 66Bg(0.22ranol)之三光氣至產物於内含108“ 1 (7.98η·ο1) 吡啶之THF中，周溫下攪拌混合物遇夜。反應混合物以 Η2 0淬熄及而後再攪拌30分鐘。反應混合物經過®。收 集固體及溶於（：112(：12中，經乾烽（MgS〇4),濃縮，及 而後MEt2 0研磨Μ取得995Bg(產率82X)之摞題化合物， 溶貼 173-1781^ : *H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.47 (s, 2 Η), 8.41 (d, 2 Η), 7.45 (d, 2 fi), 7.38 (t, 2 H), 7.33 (d, 2 H), 6.96 (dd, 2 H), 5.10 -5.16 (m. 4 H), 5.03 (t, 2 H), 4.90 - 4.96 (m, 4 H), 4.79 (d, 2 H), 4.59 (t, 2 H), 4.51 - 4.56 (rn, 4 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.14 (dd, III), 3.99 (del, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.65 - 3.70 (dq. 2H). 2.09 (s, 6 H), 2.04 (s, 6 H), 2.02 (s, 12 H), 1.987 (s, 6 H), 1.985 (s, 6 H), S. 1.96 ppm (s, 6H); I^c-NMR (CDCI3; 100 MHz) 5 170.6, 170.49, 170.46, 169.83, 169.17, 169.14, 165.22, 152.47, 139.75, 136.78, 134.85, 134.43, 129.68, 129.13, 124.35, 123.08, 122.95, 121.18, 120.57, 117.99, 100.70, 98.92, 73.22, 72.64, 71.89, 71.74, 71.55, 71.49, 69.97, 67.90, 62.04, 61.53. 20.8Λ. 20.72. 20.64. 20.5R. 20.53. & 20,15 -43- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公楚） -----；-----ί^.------tr------Ji. Ji. (請先閲讀背面之注意事項再填客本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印袈 A7 _B7___ 五、發明説明（〇 ) ppm;質譜（（ + )-FABU/Z 1837.5(M + Na)°C81H92N4039Cl2-H2〇 之分析計算值：C,53.03; Η,5.16; N,3.05。實测值： C,52.74; Η,5.09; N,3.15。 舟g 2 某、》-n -鳢嫌繆埔基氣基申基） -2-想笼某1苄猫眩ΐ 50*C, Η2 下攪拌 90“g(〇.50nnol)3,3，-(H.H，-脲基） 雙{N-(t-〇_乙醢基-/9 -D-纖維雙糖基氧基甲基）-2-氣苯 基]苄睡胺}於內含7.51111(7.5181«〇1)1«1<3011於》^011(20«11) 之溶液4小時。反應混合物經冷卻至室溫及MIN HC1 (7.0β1, 7.0β·ο1)淬熄。反懕混合物經搜拌15分鐘及過 滹，收集固體及Μ甲苯共沸乾煉W取得566 mg(產率92J!)

呈灰白色固體之標題化合物，熔點183*0:部分1 Η-N MR (DMS0-d6, 400 MHz) δ 10.06 (s, 2 Η), 9.28 (s, 2 H), (s, 1 Η), 2 Η), 7.75 (d, 1 Η), 7.60 (d, 2 Η), 7.59 (s, 2 Η), 7.50 - 7.55 (q, 4 Η), 7.44 (d, 2 Η), 7.33 (dd, 2 Η), 5.30 (s, 2 Η), 5.25 (d, 2 Η), 4.86 (d, 2 Η), 4.70 (s, 2 Η), 4.33 (d, 2 Η), 4.25 (d, 2 Η), 3.75 -3.80 (dd, 2 Η), 3.60 - 3.71 (m, 4 Η), δ. 3.0 - 3.2 ppm (m, 8 H); ^C-NMR (DMSO-d6； 100 MHz) δ 165.54, 152.70, 140.05, 137.74, 134.90, 134.78, 129.27, 128.95. 128.48, 127.36, 126.53, 121.58, 120.91, 117.80, 103.21, 101.99, 80.49, 76.79.76.46, 75.01, 73.29， 73.19, 70.04, 68.82, 61.02,及 60.43 ppb;質譜（（ + )- FAB)m/z 1249.2(M + Na)。C53H64N4〇25Cl2.4H20 之分析計算值：C,48.97 ; H,5.58; H,4.31。實測值： C.49.25； H.5.58； N,4.28〇 步睡3 鼷某）等{ΓΗ-【2-5[基-5-(t-0-碴酴枏仝-θ -D -雄嫌鰺期某g某甲基）笼某1苄醢防1+四纳薷 ~44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ2*>74Λ '' (請先閲讀背面之注意事項再填讀本頁) 裝 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印褽 A7 _ B7 五、發明説明（Ο ) 70P 下攪拌 3,3·-(Κ,Ν·-Ρ 基）雙{[N-[5-(/9 -繼維雙 糖基氧基甲基）-2-氛苯基]苄醢胺}(475η^, 0.387mnol) 於內含3.77g(27.08nmol)三氧化硫三甲胺複合物之DMF (25ml)溶液3天。反應混合物經冷卻至室溫，Μ蒸皤水 淬熄並澹缩。殘留物經由通過Sephadex G-10管柱（Η2 0 溶離）而純化。藉由將產物之水性溶液通過Dowex 50X8 強酸性（Ha形）樹脂之管柱完成陽離子交換。去除溶劑及 K甲苯共沸乾埭取得926ng(0.349*mol)呈灰白色固«之 檷題化合物，熔酤168C (分解）：BC-NMRUzO; 100 MHz) 6 169.46, 155.29, 138.29, 136.85, 133.89, 133.06, 129.90, 129.63, 129.56. 128.43, 127.62, 124.74, 122.79, 119.59, 99.91, 99.14, 77.61, 77.32, 77.03, 74.28. 73.63, 73.34, 70.0· 67.60,及 66.60ppm。 C53H50N4〇67Si4Na 丨 4.3Na2S〇4l8H2〇 之分析計算值：C.19.08; Η，2·60; Ν,Ι.68; S,16.34。實測值：C.19.01; H,2.21[ ;Η,1.74; S,16.82。毛细管帶域電泳顯示>9〇X之純度。

BL0L2JL 步驟丄 明荣某-4.4，-二撖秘馨[「9-短某-5-(/3-0-埔維響糖基 氬某g甚某1瞄防1 添加4,4，-瞄苯基二羧醯二氛（179«^，0.642»»〇1>至 5-(七-0 -乙醢基-/? -D -继維雙糖基氧基甲基）-2 -氯基苯 胺（995^g. 1.28 證 mol)及三乙胺（148ml，1.28ι«·ο1)於 T H F ( 2 5 m 1 )之溶液中。室溫下搜伴2小時後，反應混合 物MMeOH淬熄，WCH2C12稀釋，及ΜΗ20清洗。反應 -45" 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X 297公婕） 裝--II--訂---I--Α ~ - (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央橾準局®I工消费合作杜印袈 A7 __B7_ 五、發明説明（〇) 混合物經乾堍（MgS〇4)及濃縮成油，該油以乙醚研睡以 取得1.09g粗產物（產率995!)。該物質溶於Me0H(20nl)中 並以9.5ml之IN HaOH處理。50七下攪拌4小時後，反應 混合物經冷卻至室溫及以8.9ral(8.9Bmol)之IN HC1處理 。收集固體，在Μ甲笨共沸乾燥後得到670ng(產率91¾) 之標題化合物，熔點>200t：:部分IH-NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.21 (s, 2 Η), 8.13 (d, 4 Η), 7.95 (d, 4 Η), 7.61 (d, 2 Η), 7.55 (d, 2 Η), 7.35 (dd, 2 Η), 5.29 (d, 2 Η), 5.25 - 5.26 (br , 2 Η), 4.87 (d, 2 Η), 4.71 (s, 2 Η), 4.34 (d, 2 Η), 4.26 (d, 2 Η), 3.78 (dd, 2 Η), 3.15 (br d, 2 Π)，及 3_05 ppm (br t, 2 H); partial 13C-NMR (DMSO-dr,； 100 Mil/) δ 165.0, 128 5. I?.7.(). 103.?.. !()?.(). S0.5. 76.S. 76.4， 75.0, 73.3, 73.2, 70.0, 68.8, 61.0,及 60.4 P P ;質譜（-F A B ) b / z 1 1 6 6 . 9 , 1 0 0 4.9 ,及 8 4 2 . 9。 C52H62N2〇24Cl2,5 H20 之分析計算值：C,49.57; H,5.76; H,2.22。實測值：C,49.81; H,5.36; N,2.14。 步睡2 脚采甚-4.4’ -二羧故_ f「2 -氲某-5-(七-n -碕酸抿会-θ -埔維簪糖某氢某申某）茉甚1艟防1+四纳镝 70'0下攪拌531>^(0.454«1«〇1)聪苯基4,4’-二羧酸雙 {[2-氯基- 5-( 点-D-雄雄雙糖基氧基甲基）苯基]醢胺}及 4.428(31.8磁1»〇1)三氧化碲三甲胺於0»^(25疆1)之溶液2 天。反應混合物經濃缩及經由Sephadex G-10層析（H2〇 溶離）纯化，使用Dowex 50X8強酸性（Na形）管柱（H20 溶離）達成陽離子交換。真空去除水及Μ甲苯共沸乾煉 得到70“g(60!l!)圼白色固體之標題化合物，熔點165 t：(分解）：部分丨H-NMR(DMSO-d6:4()0MHz)S8.10(d， -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN? ) Λ4規格（2丨0x297公廣） {請先閲讀背面之注意事項再$本莧) 裝. 訂 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 _B7_ 五、發明説明（ 4 Η), 7.97 (d, 4 Η), 7.66 (d, 2 Η), 7.65 (d, 2 Η), 7.52 (dd, 2 Η), 4.99 (d, 2 Η), 4.97 (d, 2 Η), 4.58 (d, 2 Η),及 4.00 - 4.06 ppm (m, 4 H); 13C-NMR (D2〇; 100 MHz) δ 169.8, 143.5, 137.0, 133.2, 132.6, 130.04, 130.01, 128.7, 128.3, 128.0, 127.5, 99.9, 99.2, 77.7, 77.4， 77.1, 74.3, 73.6, 73.4, 67.7,- 及 66.6ρρ·;質繒（¾ 噴霧 >U_zHa)/z 496.7 (n-5Na)s·， 626.6(m-4Na) 4·，及 843.2U-3Na) 3· C52H48Cl2N2N;ii4〇66S |4 • 16Η20之分析計算值：C,21.63; Η,2.79; Ν,0.97; S,15.55。實測值：C,21.24; Η ,2.31; Ν, 0.93; S,12.25 Ο g例2 1 步《 1 _苯基-4.4 ·-二羧酸響維響《某氬某申基） -4-贫茏甚1猫胳1 添加4,4'-聯苯基二後麵{二氛（155»客，0.555«1»〇1)至 861«^(1.11趣!《〇1)2-(七-〇-乙醢基-;3-〇-纖維雙糖基氧基 甲基）-4-氣基苯胺及三乙胺（155w 1, I.IIbboI)於THF 之溶疲中。周溫下攪拌2小時後，反應混合物W H eO Η淬 熄，WCH2C12稀釋及ΜΗ20淸洗。有機相經乾煉 (MgS〇4)，過濾，及濃縮以取得975Bg粗產物。此物質 溶於 MeOH(15ml)中及以 8.3·1(8.3ιββο1)之 IN NaOH 處理 °周溫下攪拌4小時後，反應混合物M7.8b1之1H HC1 痒堪並收集固體K得到590mg(產率91JO呈灰白色固體之 檷題化合物，熔點>2〇〇t：:部分1 H-HMR(DMS0-d6 ; 400MHz) δ 9 . 95 (s , 2H) , 8.11(d,4H), 7.93(d,4H), 7.67(d.2H) , 7.62(d,2H) , 7.42(dd,2H), 5.45 (d,2H), -4 7 _ 本紙張尺度適用中sa家標率（CNS) A4说格（2丨0><297公釐 ----------ik.------IT------A / - .Jmi (請先閲讀背面之注意事項再填穷本頁) A7 B7 五 '發明説明（秘） 4.91(d.2H), 4.34(d,2H).及 4.25ppi«(d,2H);部分 13 C-NHR (DMSO-d 6 ； 100MHz) δ 16 4.9, 1 42.2, 1 34.6, 134.5, 133.4, 128.5, 127.0, 103.2. 101.7, 80.4, 80.2, 76.8, 76.4, 75.0, 74.9, 73.3, 70.0, 66.3, 61,0 及 60.3pmm; IRUBtOieSOcaT1;質譜（-FAB)ib/z 1167.3, 843.3,及 704.2。C52H62Cl2N2〇24*4H20 之分析計 算值：C,50.29; Η,5.68; N,2.26。實測值：C,50.37; Η，5 . 38 ; N , 2.32。 ^ m ? 黼茉某-n-二羧酸尊fu-氲某- -硫酸抿会-θ - «維等摧某Μ某甲某）¾某1醸防）+四纳额 70<〇下攪拌4471^(0.382111111〇1)聯苯基4,4’-二羧酸雙 ([2-(/8 -D-纖維雙糖基氧基甲基）-4-氛苯基]醢胺}與 3.85g(27.7minol)三氧化硫三甲胺複合物於DMF(25ml)之 溶液6天。室溫下反應混合物ΜΗ20淬熄，濃縮，及通 過Sephadex G-10管柱（H2 0溶雛）。藉由將化合物之水 性溶液通過Dowex 50X8強酸性（Na形）陽離子交換管柱 (H2 0溶雄）完成陽雛子交換。去除溶劑且Μ甲苯共沸乾 燥得到666mg (產率67¾)呈灰白色固體之標題化合物，熔 點1721C,其纆由毛细管電泳測定約為70¾纯度：部分 1 H-HMR(D„0; 400ΜΗζ) δ 8 . 10 (d , 4H) , 7.99(d,4H), 7.74 (s,2H), 7.46-7.53(br,4H), 4.95(d,2H),及 4.90ppb (d,2H)； ^C-NMRiDiOilOOMHzjSieg.g, 143.4, 1 34.5, 1 33.4, 1 32.4, 129.7, 129.0, 128.7, 128.3, -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN.S ) Α4規格（210Χ 297公釐） 請 先_ 閱 讀 背 Λ 之 注 意 事 項 寫 本 頁 裝 ▲ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（〇 ) 127.6, 99.9, 98.8， 77.6, 77.4, 77.0, 74.3, 73·5, 73.4, 73.0， 67·6, 66.9,及 66.3ppm。 C52H48Cl2N2Nai4〇66Sl4*14 1丨2〇 之分析計算值：C,21.92; Η, 2.69; Ν,0.98; S,15.75。實測值：C,21.98; Η,2.63; Ν,1.08; S, 16 . 05 ° 奮例22 步睡1 ^'-響1^.5-零（厶-0-雄維尊摧某氣甚申某）笼某1丁二 路防 添加丁 二睡氛（34.2ίζ 1, 0.31mmol)至 840mg(0.604 no 1)3,5-雙（t-0-乙睡基-/3 -D-纖維雙糖基氧基甲基） 苯胺與86.4w 1(〇.31bbo1)三乙胺於THF(20nl)之溶液中 。室溫下攪拌1小時後，覲察到不完全反應。再添加10 wl(〇.〇9iamol)之丁二醢二氛。再授拌反應15分鐘，Μ MeOH淬熄，KCH2C12稀釋，ΜΗ20清洗，乾煉 (MgS〇4),過漶及湄縮，MEt20研磨取得綠色固體， 其經由驟層析（EtOAc)半純化W取得黃色固體（633mg, 產率75!ϋ),化合物溶於MeOH中及以6.6ml之IN NaOH (6.6nm〇l)處理。50¾下攪拌4小時後，反應混合物被 冷卻至室溫及添加強酸性Amberlite樹脂直到達到中性 pH值。授拌5分鐘後，反應混合物經過漶並濃縮K取得 黃色固體，經由逆相層析（RP-60矽膠）（使用Me0H:H2 0 (3:7)溶離）及而後經由Sephadex G-10層析（H2 0溶離） 純化取得278g (94¾)呈黃色固體之標題化合物：部分 -49- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ·»規格（210 X 2们公釐） i. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_ ,ιτ 經濟部中央搮準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（β) 1H-NMR (D2〇； 400 MHz) δ 7.48 (s, 4 11), 7.31 (s. 2 H), 4.91 (d. 4 H). 4.71 (d, 4 H), 4.52 (t, 8 H), 3.82 fdd, 4 H), 3.74 (dd, 4 H), 3.43 (d. 4 H), S. 2.81 ppm (s, 4 H); 13C-NMR (D2〇； 100 MMz) δ 173.3. 137.9, 137.3, 124.9. 120.9, 102.4. 101.0, 78.5, 75.8, 75.3, 74.6, 74.1，73.0, 72.7, 7().7, 69Λ 6().4, 59.9，及 31.4 ppm. 击g 2 m . h ·-鳝「.u-鳙Hr-n-瞄酴枏合-θ-艄維辞辋華氧基S-电某）荣某1 丁二醸路廿λ纳嫌 70*C 下携拌 278mg(0.208fflmol)N,N，-雙[3,5 -雙（/3 -D-雄雄雙糖基氧基甲基）苯基]丁二醢胺及三氧化硫三甲胺 複合物（4.23g, 29.0bbo1)於DMF(20b1)之溶液3天。室 溫下反應混合物以H2 0淬熄及而後濃缩。經由Sephadex G-10曆析（H2 0溶離）及之後使用Dowex 5〇x 8強酸性（Na 形）樹脂進行陽離子交換，而純化取得606ng(產率64X) 呈黃褊色固體之標題化合物，熔點1681(分解）：部分 1 H.NMR (D 2 0 ； 400MHz) δ 7 · 58 (s , 4H )，7 · 36 (s，2H)， 4.00-5.00(m，64H),及 2.87ppm(s,4H); DC-NMRiDzO; 100MHz) δ 173.3，138.0，137.1，124.4,. 99.9，99.7， 77.6, 77.4, 77.0， 74.3， 73.4. 72.9, 70.9， 67.6， 66.2,及 37.1ppm;質譜（電嗔耢）U-zHa)/z 734.1 U-6Na)6，，885.5 (m-5Na)5' 及 1112.7U-4Na)4· C68H76N2〇i3〇S28Na28.38 H20 之分析計算值：C.15.62; H.2.93 ;N,0.54; S.17.18。實測值：C,15.24; H,2.43; N， 0 . 75 ； S , 17 . 67 〇 g俐23 朱皤1 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN? ) Λ4说格（210X 297公釐） ---------- i裝-- > - (請先閲讀背面之注意事項再填，寫本頁) 訂 M濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（ο ) H.N’-罅「3.5-等（θ -n-撖雄響鋪某氬某田簋）笼某1對肽 除肱 添加對酞豳氯（60.1mg, 0.296mmol)至3,5 -雙（t- 0 -乙 醣基-/3 -D-纖維雙糖基氧基甲基）-苯胺（823ag, 0.592 ββοΊ)與三乙胺（82.5W , 0.592 mmol)於 THF(15b1)之溶 液中。周溫下搅拌2小時後，反應混合物MMeOH淬熄， 以CH2C12稀釋及ΜΗ20清洗，有機相經乾燥（MgS〇4) ，過濾，瀰縮及MEt2〇研磨W得到845*g(9810之粗產 物。此溶於 M e 0 Η ( 2 0 1 )中及以 8.7 1 ( 8 . 7 b 〇 丨）之 1 N H a 0 Η 處理。50 t：下攢拌3小時後，反應混合物經冷卻至周溫 及加入8.1»1(8·1·βο1)之IN HC1,固體經收集及興空乾 堍Μ取得295 mg (產率595Κ)呈白色固體之標題化合物，熔 黏 185t：(分解）：部分 1H-NMR (DMSO-d6 with 5 drops D2〇: 400 ΜΗζ) δ 8.01 (s, 4 H), 7.64 (s, 4 FI), 7.18 (s, 2 H), 4.81 (d, 2 H), 4.56 (d, 2 H), 4.33 (d, 2 H). 4.26 (d, 2 H),及 3.77 ppm (d, 2 H); Uc-NMR (DMSO-d6; 100 MHz) δ 164.7, 138.7, 138.2, 137.3, 127.7, 122.9, 119.3, 103.2, 101.9, 80.5, 76.8, 76.4, 75.1. 75.0, 73.3, 73.2 , 70.0, 69.9 , 6 1.0,及 60.4ρρ·; IRUBr) 1 650c··1 〇 C72Hh)4N6〇46，12H2〇 之分析計算值：C.44.35 ; H,6.62; H,1.44。實測值：C,44.05; H,6.30; N,1.41

O 步嫌？. H.M·-零「3.5-響（t-0-硫醚根合-i8-D-邋雒罅描簋值其田 田某）¾某1對jfe醸防卄/\纳《 70^：下授拌178«|名（0.103|1〇1〇1)»<,»<，-雙[3,5-雙（/3-〇-孅維雙糖基氧基甲基）苯基]對Ife醯胺及三氧化硫三甲胺 -51- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） n- n ϋ I n I - ΙΛ /1 n I - - (請先閲讀背面之注意事項再填贫本頁) 訂 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印袈 A7 __B7__ 五、發明説明（θ) 複合物（2.0s, 14.4mB〇l)於DMF之溶液3天。反應混合 物經冷卻，>乂水淬熄.及澹締。殘留物經由Sephadex G-10層析（H20溶離）纯化.使用Dowex 50x8強酸性（Na 形）樹脂之管柱達成陽離子交換，以取得402bs(產率85X) 呈灰白色固«之禰題化合物，熔點1631 (分解）：部分 JH-NMR (D20; 400 MHz) δ 8.09 (s, 4 Η), 7.71 (a, 4 Η), 7.43 (s, 2 H). 5.03 (d. 2 H),及 5.00 ppm (d, 2 H); ^C-NMR (DMSO-d6; 100 MHz) δ 168.7, 138.1，137.2, 137.1, 127.8, 125.0, 121.7, 99.9, 99.7, 77.6, 77.4, 77.0, 74.3, 73.4, 72.9, 70.9, 67.6, 及 66.3ρρ·;質譜（電哦耪）U-zHa)/z 632.8(m-7Na)t , 7 4 2.1 (疆-6«3产，及89 5.2(爾-51<3)卜，及1124.7(111-4)4-C72H76N2Na28〇l3〇S28*28 Η2〇 之分析計算值：C, 16.97; Η. 2.61; Ν<0.55; S,17.62。實測值：C,16.77; Η,2.41; N·0.59 ; S·17.42 〇 奮俐24 击睡1 瞄笼某-4./Τ -二確酸尊ί「Κ-(θ -Π -墉維等粳基氣基甲基） -2-申某笼某1臨{防 添加225mg(0.641nnol)聯苯基-4,4'-二磺醢氣至970 Bg(1.28mB〇l)之5-(t-0-乙醯基-0-孅維雙糖基氧基 甲基）-2 -甲基苯胺於内含1.0πι1(12.4ββο1)吡啶之 CH2C12(20b1)中。室溫下攪拌90分鐘後，反應混合物 K飽和NaHC〇3淬熄及萃取人EtOAc中，鲜黃色有櫬相Μ ΡΗ7鑀衡液清洗，乾嫌（HgS〇4)及班靨析（EtOAc/Et2〇 /CH2 Cl2 , 1:1:1)K 取得 504Bg(產率 58¾)橙色粉末。 此物質（自兩俚不同回合取得缌計675mg(0.378mm〇l>溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、π 經濟部中央標準局貝工消費合作社印«. A7 B7 __五、發明説明（β ) 於MeOH(10i«l)及THF(10ml)中並以6ml之1H NaOH處理。室溫下播伴12 小時後，反應混合物以6b丨之HC丨萍想及溏箱成約6_ 8ml。所得沈澱物經收集及以15b1H2 0及而後Et2 0清洗 。>乂甲苯共沸乾煉取得335ng(產率74S!)淡黄色粉末，熔 黏 230 1 (分解）：iH-HMMDMSO，400ΜΗζ)δ9.69 (s, 2 Η), 7.91 (d, 4 Η), 7.75 (d, 4 II), 7.16 (d, 2 Η), 7.11 (s, 2 Η), 7.10 (d, 2 Η), 4.71 (d, 2 Η), 4.46 (d, 2 Η), 4.24 - 4.28, 3.77 (d, 2 Η), 3.70 (d, 2 Η). 3.58 - 3.64 (m,2H)，2.97-3.43(m，18Π)·及 1.91 PPmis. MI): nC NNlRdUISO. ΙΟΟΜΗγΊ δ 142.2, 140.5, 136.1, 134.4, 132.9, 130.5, 127.X, 127.2, 126.0, KM.2, 1()1.(,, 80.5, 76.7, 76.4,75.1,74.9, 73.2, 73.1, 70.0, 69.1, 61.0, 60.4, 及 17. 2p pa;質 譜（（-)FAB), m/z 1199.3，750.2，514.2。C52H68N2O26S2. •H20之分析計算值：C.51.23; H，5.79; N，2.30。實 测值：C,51.04; H，5.64; N,2. 29。 步《 2 雎笼某-4.4，-二碏酸響（~「2-申某-5-丄1;：-〇-硫酸根合-召--Π -墟維響鯆甚鐘：某申甚）¾某1随胺丄十·Ξ納鹽 添加1.8g(12.9nnol)三氧化硫三甲胺複合物至214a«s (〇.1781»111〇1)聯苯基-4,4，-二磺酸雙{[5_(0_1)-纖維雙 糖基氣基甲基）-2-甲基苯基]醢胺}KDMF(1〇Bl)£fl ° 70 t：下授拌3天後，反應混合物經冷卻至室溫，以10·1水 淬锶及攪拌20分鐘◊此於真空下被滬締及經由凝慘過路 (Sephadex G-10>純化Μ取得419*g淡黃椹色片。該化合 物溶於最小量之水中及通過離子交換管柱（Dowex 50 X 8 強酸性（N a形））並在W甲苯共沸乾煉後，取得3 5 0 18 8淡黃 裼色片：屮-NMR (1)2(), 1(H) ΜΗζ) δ 7.89 (d. 4 H)，7.81 (d. 4 --- (請先M讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂

I 本紙張尺度適用中國國家標準（CN$ ) A4現格（210X297公釐） A7 B7____ 五、發明説明（) Η), 7.39 (d, 2 Η), 7.32 (s, 2 Hj, 7.25 (d, 2 H), 4.94 (d, 2 H), 4.65 - 4.87 (m, 8 H), 4.57 (dd，2 H), 4.18 · 4.51 (m, 16 H), 3.98 - 4.05 (m, 4 H), &1.90ppm〇;，6H);13C-NMR (D2〇, 100 MHz) δ 143.8, 138.0, 135.4, 134.9, 131.1, 128.1, 128.0, 127.8, 127.3, 99.9, 98.7, 77.6, 77.3, 77.2, 76.9, 74.3, 73.7, 73.3, 72.93, 70Λ 67.6, 66.6..及 16.409»。匸52丨154心他丨4〇68516«18叱〇之分析計算值：（：， 2 1 . 1 4 ; Η , 3 . 0 5 ; N , 0.9 5。實测值：C . 2 1 . 1 7 ; Η , 2.7 1 ; N , 0 . 9 6。 V m 步a 1 >1>1，-馨1~?.-田甚-5-(/3-1^-葡锰赧晡箱某氬甚甲某）笼某1 丁二随防 添加丁二睡氯（l〇4w 1， 0.94mnol)至879Bg(1.88maol) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印掣 ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填k本頁) d. 5-(四-0-乙醯基-/3 -D-葡萄哌喃糖基氧基甲基）-2-甲基 笨胺與262/i l(1.88mmol)三乙胺於THF(lOml)之溶液中 。室溫下攪拌3小時後，反應混合物MMe0H(20nl)淬堪 ,MCH2C12稀釋，ΜΗ20清洗，乾埔（MgS〇4),及濃 鋪。自Et20结晶取得741»g(785〇綠色固體，其直接用 於下一涠反應中，添加1H HaOH(3.54nl, 3.54··ο1)至 360·8(0.354··〇1)粗產物於 MeOH(7.5nl)之溶液中，50 t：下搅拌90分鐘後，反應混合物於室溫下M1H HC1 (2.δ5·1 , 2.50«^〇1)淬熄。室溫下授拌1小時後，收 集固體W得到229Bg之標題化合物，部分1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.41 (s, 2 Η), 7.36 (s, 2 Η), 7.17 (d, 2 Η), 7.12 (d, 2 Η), 4.78 (d, 2 Η), 4.50 (d, 2 Η), 4.22 (d, 2 Η), 3.69 (d, 2 Η), 2.67 (s, 4 H)，及 2.18 ppm (s, 6 H). -54- 本紙張尺度遢州中國《家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印11 A7 B7 五、發明説明（〇) φ m 2 Ν.Ν'-噚【2 -甲基- 5-(2.3.4.6-四-0-硫秘拫合-D-葡 茴腑晡纊某氬某甲某）笼某1丁二随胺A纳软 50t：下攪拌 229mg(0,337mmol)N，N，_雙[2 -甲基-5-(/3 -D -葡萄哌喃糖基氧基甲基）苯基]丁二醢胺及三氧化硫 三甲胺禊合物（2.11g, 15.2mnol)於DMF(30nl)之溶液過 夜。反應混合物KH2 0(10ml)淬熄及濃縮成油狀固體。 固體經去除及Μ非常少量之H20沖洗。合併之瀘液經濃 縮及藉由重複之Sephadex G-10層析（H2 0溶離）及而後 使用500MW截止袋進行透析部分純化。經由NMR仍可見少 量之硫酸三甲銨。使用Dowex 50X8強酸性（Na形））樹脂 管柱（H2 0溶離）達成陽離子交換Μ得到249mg (產率49S!) 呈灰色固體之標題化合物。熔點>200Ό :部分1 H-NMR (D2〇, 400MHz)57.39(d,2H), 7.37(d,2H),及 4.55ppm (t,2H)； 13C-NMR(D2〇, 100MHz) δ 1 7 3 . 9 , 1 34.82, 134.80, 134.3, 130.8, 127.6, 126.7, 98.8, 75.9, 75.5, 73.4, 72.4, 70.5, 67.8, 31.0,及 16.7ppn°

質譜（（-)FAB)mz 1472.6(M-Na)— , 1370.7(m-Na-NaS03 + H ) ' , 765.9,及 564.8。C32H36N2Na8〇38S 8*2 Na2S〇4*6 H2O 之分析計算值：C.20.34; H,2.54; N, 1.48。實測值： C.20.19; H , 2 . 22 ； N, 1 . 39 〇 g 例； 步嫌1 η - rs - (ir-n-7, m x - b -d -麥茳摧某氬某申某）-2 -申某笼 A某1 - 3-硝某苄蹢防 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再^Γ本頁) -裝.

>1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 A7 B7__ 五、發明説明（你） 添加3-硝基苄醯 氛（0.51g, 2 . 77·βο 1 )至5-(七-0-乙 醢基-/3 -D-麥芽糖基氧基甲基）-2-甲基笨胺（1.90g, 2.52·πιο1)與吡啶（0.22g，2·77··ο1)於 CH2CI2 (l〇nl) 之携拌混合物中。18小時後•混合物MEtOAc稀釋，Μ 飽和NaHC〇3，Η20及鹽水濟洗，乾堍（MgS〇4)及濃縮 。經由驟層析（l:lEtOAc/丁烷）純化取得2.00g(88X>里 白色泡沫之擁題化合*〇1H-NMR(DMS0- d6, 400 MHz) δ 10.28 (s, 1 Η), 8.80 (s, 1 Η), 8.45 (dd, 1 Η), 8.42 (d, 1 Η), 7.84 (m, 1 Η), 7.28 (d, 1 Η), 7.25 (s, 1 Η), 7.10 (d, 1 Η), 5.30 (m, 2 Η), 5.20 (t, 1 Η), 5.05 (t, 1 Η), 4.85 (d, 1 Η), 4.80 (m, 1 Η), 4.75 (m, 2 Η), 4.56 (d, 1 Η), 4.40 (dd. 1 Η), 4.19 (m, 2 H)，4.0 (m, 4 Η), 2.20 (s，3 H),及 2.00 ppm (m, 21 Η). 〇^Η48Ν2〇21 之分析計算值：C, 54.42; Η.5.35; K,3.10。實測值： C,54.30; Η,5.27; Ν,3·10〇 朱嫌2 -Π -麥笄摧某氬甚申甚）-2-甲某宝基卜3 -硝基 添加 25重量！K NaOMe於 Me0H(5.10ml, 22.10mmol)至 N- [5-(t-〇-乙醸基-/8 -D-麥芽糖基氧基 -2-甲基苯基] -3 -硝基苄醢胺（2.00g, 2.211111〇1)於》^011(20|«1)之授拌 溶液中。3小時後，添加lOgAmberlite IR-12 0(H + )離 子交換樹脂。混合物經過逋及漶液經濃縮以取得1.3〇g (96¾)呈白色固體之標題化合物，熔點166-168它： !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.37 (s, 1 Η), 8.80 (t, 1 Η), 8.43 (m, 2 Η), 7.85 (m, 1 Η), 7.35 (s, 1 Η), 7.25 (m, 2 Η), 5.00 (d, 1 Η), 4.85 (d, 1 Η), 4.57 (d, 1 Η), 4.30 (d, 1 Η), 3.75 (m, 2 Η), 3.60 (m, 2 Η), 3.40 (m, 6 Η), 3.10 (ηι, 2 Η)，及 2.21 PPn(s，3H);質譜 m/e 609 (M-fi) 。 本纸張尺度適用中國國家標準（<，NS ) Λ4说格（210X 297公釐） ---------TM裝------訂------^線 - - - c (請先閲讀背面之注意事項再填讀本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印袈 A7 B7 _____ 五、發明説明（π ) 步睡3 H-r.s-ftr-n-硫酴枏仝-θ -D -麥茳摑甚親某1-2 -甲基 -3-聃甚窄猫肱十纳嫌 在7 0-751下加热N-[5-(/3 -D-麥芽耱基氧基甲基）-2- 甲基苯基]-3-硝基苄醢胺（1.27g, 2.08mno丨）及三氧化 硫三甲胺複合物（10.13g, 72.79bho1)於DMF之混合物4 天。混合物經冷卻，添加MeOH並過濾混合物。濾液烴濃

縮，溶於 MeOH 及通過 Sephadex LH-20-1 00 管柱（l:lMeOH /CHC13 ; O.U Et3 H)。濃縮收集部分及通過Sephadex G-10凝膠過濾管柱（H2 〇)K取得棕色油。又經由逆相層 析（C-18; Η20>,驟層析（5:0.1:0.5CH3CN/H20/Et3N) 及Sephadez SP C-25(Na+ )上離子交換纯化取得1.10g (40!1：)里白色‘固體之檷題化合物，熔點168-17013:1^»11? (D2〇, 400 MHz) δ 8.82 (t, 1 Η), 8.52 (m, 1 Η), 8.38 (m, 1 Η), 7.86 (m, 1 Η), 7.45, (s, 2 Η), 5.57 (d, 1 Η), 4.99 (d, 1 Η), 4.95 (d, 1 Η), 4.80 (m, 2 Η), 4.62 (t, 1 Η), 4.55 (s. 1 Η), 4.46 (m，1 Η), 4.30 (m, 4 Η), 4.18 (m, 1 Η), 4.05 (ηι，1 H),及 2.31 ppm (s, 3 Η)·. 質譜 b/z 1323。C27H27N2 Ha? O35S7 · 3H2 〇 之分析計 算值：C, 23.52; Η,2.41; N,2.03。實測值：C, 22.70 ; H.2.69; H，1.72〇 步嫌4 -碕除稂合- /3 -D -麥笫编某氬甚-田甚 笼甚1笼脐十钠嫌 於大氣壓下M10X Pd/C使H-[5-(七-0-硫酸根合-/3 -D-麥芽糖基氧基）-2-甲基苯基]-3-硝基苄醸胺t納鹽（〇.60 g, 0.45mnol)於MeOH, H20及吡啶之溶液氫化6小時. -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN? > A4規格（210/297公楚） ---------^ ί 裝------、1Τ------^ * /1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) «濟部中央搮率局男工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（烊） 經由過濾去除觸媒，及濾液經灌縮及通過Sephadex SP-C25(Ha + )離子交換管柱以取得0.4〇g(68X)呈白色固體 之摞題化合物，熔點232-234¾ (分解）：iH-NMUDaO， 300ΗΗζ) δ 7 . 20 (a , 6H) , 6 . 93 (η , 1 Η ) , 5.42(d,lH), 4.75(m,2H), 4.60(m, 3H), 4.48(·.2Η), 4.40(dd,2H) ! 4.30(t，lH), 4·15(·，2Η), 4.05(b，3H), 3.95(m，2H) ，及 2.15ppia(s,3H)0 步g fi 3.3’-「><.><，-啶葚1春「（1<-2-申葚-!^-(七-〇-硫酸根合-乃- D-麥芽赖某筮某田甚）¾某1)苄齙脐+四納鹽 添加三光氣（2〇Bg, 0.057·Ι»〇1)至 3-[N-[5 -(七-0 -硫酸 根合-D-麥芽糖基氧基）-2-甲基笨基]]苯胺七納鹽（440 mg, 0.34mmol)與吡啶（5ml)之授拌混合物中。室溫下持 鑛授拌18小時。混合物經濃縮，通遇Sephadex G-10凝膠 過漶管柱，及Sephadeic SP-C25(Ha + )離子交換管柱。收 集部份经濃縮及MMeOH研磨W取得350mg(79!U)圼灰白色 固«之檷題化合物，熔點220t：(分解）：1H-NMR (D20, 4(Χ) ΝΙΗζ) δ 7.61 (d, 2 Η), 7.59 (s, 2 Η), 7.50 (m, 2 Η), 7.43 (m, 8 Η), 7.29 (d, 2 Η). 5.54 (d. 2 Η). 4.95 (t, 4 Η), 4.80 (m, 2 Η), 4.61 (t, 2 Η), 4.52 (dd, 2 Η), 4.44 (t, 4 Η), 4.30 (m, 12 Η). 4.20 (m, 2 Η), 3.98 (t，2 Η),及 2.28 ppm (s，6 H); 13〇NMR (D20, 100 MHz) δ 169.8, 135.3, 135.1, 134.8, 134.4, 131.1, 130.0, 128.1, 126.9, 122.3, 121.7, 117.6. 94.7, 77.6, 76.6, 75.0, 73.7, 73.3, 73.1，72.5, 69.8, 67.8, 66.0，及 16.8 ppm: 質譜 b/z 1 79 7。C55H56N4NiM4067S丨4·丨8H2〇 之分析計算值： C，2 2 . 4 7 ; Η , 3 . 1 5 ; N , 1 . 9 1。實測值：C , 2 2 . 11 ; Η，2 . 8 1 ;N , 1 . 5 9 〇 — 5 8** ---------裝------訂------戒 -- (請先閱讀背面之注意事項再填'寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 x 公年） 五、發明説明（以 A7 B7 窨锎27 步篇Μ Η.Μ，-· ΟΓ2 -田某猫某-θ -Π-麥荏鏑某氣 某珥某）茏某防申醣某1茏某】里酞醣防 添加異肽醢二氛（〇.12g, 0.572mmol)至3 -胺基-[5-(t- 0-乙醢基-/3 -D-麥芽糖基氧基甲基）-2-甲基苯基]苄醣胺 (1.0g,1.143mmol)與三乙胺（0.12g,1.143mmol)於 CH2 Cl2 (5·1)之攪拌混合物中。18小時後，添加水及分離各層， 有機相W飽和水性HaHC〇3及鹽水清洗，乾煉（MgS〇4)及 濃箱，經由驟曆析純化取得〇.57g(53X)圼白色固體之產物 ，熔貼 178-180Ό : 1H-NMR (DMSO-办，300 ΜΗζ) δ 10.60 (s, 2 H), 9.90 (s, 2 H), 8.60 (s, 1 Η), 8.37 (s, 2 Η), 8.21 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 2 H). 7.75 (m, 3 H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.25 (m, 4 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.30 (m, 5 H), 5.03 (m, 3 H), 4.80 (m, 4 H), 4.70 (m, 4 H), 4.50 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 4.40 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 4.20 (m，4 H), 3.95 (m, 8 H)，2.20 (s, 6 H),及 1.90 · 2.00 ppm (m, 42 H). 步嫌2 請 先 閱 之 注 項 再 I 本 頁 裝 訂 經濟部中*·揉準局貝工消费合作社印製 Ν.Η'-尊H-Γ?. -申某-5-(β -Π-麥茳蝙某氬某甲某 >笼某 防田醣某1笼某）里fe猫防 添加 2 5 重量！ϋ N a 0 M e 於 M e 0 Η ( 0 . 5 m 1，2 . 1 3 1B ο 1 )至 N , N， -雙{3-[2-甲基-5-(七-0-乙醢基-D-麥芽糖基氧基甲 基）苯基胺甲醸基]苯基]異肽醯胺（〇.572g, 0.304mjiol) 於Me0H(10»l)經溫熱之溶液中。2小時後，添加 Amber丨ite IR-120U + )樹脂。混合物經過滤及澹縮K 取得0.300g(775〇呈白色固體之產物，熔點232-234t： : 1 5 9- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 線 A7 _B7___ 五、發明説明（η ) NMR (DMSO-i/g, 300 MHz) δ 10.65 (s, 2 Η), 9.90 (s, 2 Η) 8.60 (s, 1 Η), 8.35 (s, 2 Η), 8.21 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 2 H), 8.05 (d, J ^ 7.7 Hz, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 7.50 (t. J =7.9 Hz, 2 H), 7.35 (s, 2 H), 7.20 (m, 5 H), 5.01 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 4.80 (d. J = 12.5 Hz, 2 H), 4.50 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.20 - 3.75 (m, 26 H), 3.10 (m, 4 H), 2.20 (s, 6 H). 朱嫌3 H.X，-· -申某- 5-(七-Π -硫醚坭合-θ -D -麥笫耥基 Μ某申某）笼某防申《某1荣某1里fe雜肱+四钠薷 室溫下攪拌Ν,Ν·-雙（3-[2-甲基-5-(/3 -D-麥芽糖基氧 基甲基）-苯基-胺甲醢基]苯基）異酞醢胺（〇.30g, 0.232 通〇1)與三氧·化硫吡啶複合物（2.6〇g, 16.267bbo1)於 DMF(lOml)之混合物2天。混合物經潇縮，Sephadex LH-20-100管柱（〇.5XEt3 N/DMP)上純化，及 MSephadex SP-C-25離子交換樹脂轉換成納嫌Μ取得0.200g(31X)圼 灰白色固暖之產物，熔點222TC (分解）： IH-NMR (D2〇, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1 II), 8.35 (brs, 2 Η). 8.10 (brs, 2 Η). 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.85 (d, 7.9 Hz, 2 I I), 7.75 (brs, 2 H), 7.57 (brs, 2 I I), 7.35 (brs, 5 H), 4.75 (m, 4 H), 4.45 (m, 4 H), 4.30 (m. 4 H), 4.10 (m, 4 H). 3.80 (m, 4 H). 3.57 (m，4 H), 3.28 (m, 8 H),及 2.20 ppm (s, 6 H); 13C-NMR (D2〇, 100 MHz) δ 160, 137,134, 130, 128, 120, 102,96,75, 74, 72, 62, 56^ 49, 18 ppni. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

.IT '線 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印裝 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN? ) A4現格（21〇x297公釐）

Claims (1)

1. 386762 ,;v': —ΆΓ B8 G8 w K1?1: 申請專利範圍 第84 1 12227號「用作平滑肌細胞增殖抑制劑之多陰離子 性苄基糖苷」專利案 (88年12月修正） ，申請專利範阐： 1. 一種式I之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   y

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   式中 R1 ,R2 ,R3 及 R4 金部為 H , S〇3 f^R1 、R3 R3及R4中一者為下式之糖基·· °、 R3C/ 丫 、〇R1、 OR2 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 386762 ,;v': —ΆΓ B8 G8 w K1?1: 申請專利範圍 第84 1 12227號「用作平滑肌細胞增殖抑制劑之多陰離子 性苄基糖苷」專利案 (88年12月修正） ，申請專利範阐： 1. 一種式I之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   y

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   式中 R1 ,R2 ,R3 及 R4 金部為 H , S〇3 f^R1 、R3 R3及R4中一者為下式之糖基·· °、 R3C/ 丫 、〇R1、 OR2 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） A8 B8 388762_§__ 六、申請專利範圍 Μ為鋰，納，鉀，或銨； η為1 _、或2 ; X為氫，齒基，含1至6個碩原子之低磺烷基， 或含1至6個碩原子之低硝烷氣基； Υ為羰基或磺醅基； Ζ為含1至12個碩原子之烷基，

   及X如上之定義； 或其醫藥容許鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物， 式中 Ζ為含1至12値硝原子之烷基， ---------裝------訂-------缘 (請先閲讀背面之注f項再填y頁) 經濟部中央標率局貝工消费合作社印装

   或其醫藥容許鹽。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 A8 3887G2 S 六、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為十二硪二酸雙 {[2-甲基-5-(t -0-硫酸根合-/9 -D-織維雙糖基氧基甲 基）苯基]醯\肢}十四鈉鹽或其醫藥容許鹽。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為雙[5-(七 -0-硫酸根合-/3 -D-繼維雙糖基氣基甲基）-2-甲基苯基 ]-對呔醯胺十四納镅或其醫藥容許鹽。 5. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為聯笨基-4,4'-二羧酸雙{ [5-(七-0-硫酸根合-点-D-繼維雙糖基氣基 甲基）-2-甲基苯基]醛胺}十四納鹽或其轚藥容許锂。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為N,fT-雙[5-(t -0-硫酸根合-/S -D-纗雒雙糖基氣基甲基）-2-甲基苯 基]異呔醛肢十四納盏或其醫藥容許鹽。 7. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為癸二酸雙{[3, 5-雙（t -0-硫酸根合-点-D-戴維雙糖基氣碁甲基）苯基] _胺}廿八納锂或其醫藥容許鹽。 8. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為聯苯基-4,4'-二羧酸雙{[3,5-雙（t -0-硫JiJS合-D-纖維驚糖基 氧基甲HI碁]醅胺}廿八納锞或其醫藥容許鹽。 ,9.如申請專利範圍第2項之化合物，其為聯苯基-4,4’- % 二羧酸雙（[3,5-雙（t-0-硫酸根合-/3 -D-乳糖基氧基 甲基）苯基]醛胺）廿八納鹽或其襞藥容許鹽。 10.如申請專利範圍第2項之化合物，其為聯苯基-4 , 4 ’-二羧酸雙{ [3, 5-雙（t 硫酸根合-点-D-麥芽糖基 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注$項再填本頁) A8 B8 C8 D8 經濟部中央揉牟局工消费合作社印裂 氧 u .如 4 ' 氣 12·如 4 ' 雙 盏 13 .如 4 . 雙 發 14 .如 5- 基 15 ·如 V, 5- 基 16 .如 388762 ~~-—. 、申請專利範圍 * $ ® )苯基]酷胺}廿八鈉鹽或其醫藥容許鹽。 $請專利範圍第2項之化合物•其為聯苯基-4, 4' * ' _二孩酸雙{[3,5-雙（四-〇-硫酸根合- A -D-葡一萄糖基 基甲基）笨基]醛胺）十六納鹽或其K藥容許锂。 專利範圍第2項之化合物，其為聯苯基-4, -二袋酸雙（[2-氣基-5-(t -〇-碕酸根合-/3 -D-繼維 11¾氣基甲基）苯基]酵胺}十四納鹽或其翳藥容許 〇 申請專利範阐第2項之化合物，其、為聯苯義-4丄 -二耧酸雙（[4-氣基-2-(t -〇-硫酸根合-/3 -D-纖維 糖基氣基甲基）苯基]醛胺）十四納鹽或其醫藥容許 〇 申請專利範圍第2項之化合物，其為H,H，-雙[3, 雙-(t -〇-硫酸根合-/3 -D-纖維雙糖基氣基甲棊）苯 ]丁二醯胺廿八鈉蕪或其醫藥容許鹽。 Φ謓專利範圍第2項之化合物，其為Κ,Η’-雙[3,-雙_(t -0-硫酸根合-/3 -D-纖維隻糖基氳基甲基）苯 ]對呔醛胺廿八納鹽或其段_容許鹽。 申請專利範阖第2項之化合物其為除苯基-4 , 4、二磺酸雙（[2-甲基-5-(七-0^硫酸根合_/3 -D-纖維 雙糖基氣基庫基）苯U藤胺）十四鈉發或其醫藥容許 鹽。 17.辦申請專利範菌第2項之化合物…其為Ν,Ν ·-雙12-s 本紙張尺度適用中B國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ϋ n^^— — 1—— I 訂.1— 線 (請先5¾¾¾之注$項再填ί頁) C8 D8 388762 六、申請專利範圍 甲基-5-(2,3,4,6-四-0-硫酸根合->3 -D-葡萄哌喃糖 基氣基甲基）苯基]丁二醯胺八納鹽或其翳藥容許鹽。 (請先閲15^宙之挂$項再填f頁) 18. 如申請專利範圍第2項之化合物，其為3,3’- [1 ,、3 -脲基]-雙{H-[2-甲基-5-(t-0-硫醆根合-/3 -D-麥芽 糖基氣基甲基）苯基]苄醛胺十四納鹽或其醫藥容許鹽 Ο 19. 如申·請專利範圍第2項之化合物，其為2,3’-(N,H’ . -1^基）-雙（{卜[2-氛基-5-(七-0-硫酸根合-/3-1)-纖雄 雙糖基氣基甲基）苯基]}苄醯胺）十吗鈉鹽或其醫藥容 許鹽。 ( 2 0.如申請專利範圍第2項之化合物，其為Ν,Ν雙（3-[2-甲基-5-(t -〇-硫酸根合-/3 -D-麥芽糖基氧基甲基） 苯基-胺甲B胺]苯基}異呔醯胺十四鈉锞或其醫藥容 許鹽。 2 1 . —種治療平滑I過度增頰之、醫藥組成物，其包含有效 份量之申諳專利範圍第1至20項之任一項化合物。 22.如申請專利範圍第21項之醫藥組瓌物，其中平滑肌過 Γ … 經濟部中央揉车局貝工消费合作社印装 4度增殖偽引起再狹窄。 2夂一種治療再狹窄之翳藥ifi成物，其包含有效份景之申， 請專利範圍第1至20項之r任一項化合物。 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）