TW311131B - - Google Patents

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311131 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種製備通式I之肟醚的方法：

R tN-OR3 其中 R1爲C-有機基， R2爲氫、烷氧基、氰基、硝基、s〇R4' s〇2R4 P(0)(0R4)2或c_有機基，且 R3與R4爲未經取代或經取代之Ci_C6_烷基， 此方法包含將通式Π之月亏 C〇2-烷基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

II 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (其中取代基Rl與R2如前定義） 於有機稀釋劑之存在或不存在下，與一驗反應形成對應 鹽類，再將其與通式m之二烷基碳酸酯進行反應： R3〇^〇r3

III (其中R3如前定義）。 本發明較诖係關於—種製備通式Ia之舴醚的方法 本紙張纽制 t 肖 ，丨 CNi) Α4«^. (ΐ7〇^729^Γ 4-

其中 R3與R4爲相同或不相同的Cr(：6-烷基而R4另可爲氣，且 X爲氧及NH，且 A爲下列基團： ch3、〇-芳基、ch2-0-芳基、〇丫N 丫 〇.芳基、 5 f請先聞讀背面之注意事¾再填寫本頁j 2 - 0 .

CH2-〇.N R· 芳基

R N - 〇r6 .訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 R5-R7爲相同或不同之氫、CrC4烷基、芳基及雜芳基、 書爲： 其但 芳基 爲琴基及苯基’且其可被下列基團之一至三個所取代 素、氰基、硝基、CrC4-烷基、CrC4-烷氧基、Ci_c4·自烷基 、CrC4_齒烷氧基、q-C4·烷氧亞胺基-crC4_燒基、芳基、芳 氧基'苄基、芊氧基、雜芳基、雜芳氧基、c3_c6_環烷基、 C1_C4_二烷基胺基、C〇2CH3、C〇2C2H5、甲醯基及乙醯基，且 雜芳基 爲未經取代或經取代之芳族五或六員雜環， -5- 本紙張尺度適用中囷闺家梂準（CNS ) A技t格（210Χ：297公嫠） 311131 A7 __ B7 五、發明説明（ 此方法包含將通式Ha之月亏 〇

N·

A OH

Ila (其中各取代基如前定義），在有機稀釋劑之存在或不存在下 ’與一驗反應形成對應鹽類’再與具通式m之二烷基碳酸醋 〇 R30 义 OR:

III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 (其中R3如前定義）進行反應。

Houben-Weyl於 Methoden der organischen Chemie 第 4版第 10/4卷的第 7頁起，揭示通式I之肪醚之製備方法，其基本上有2路徑： ⑷直接將一談基前驅物以燒氧胺鹽進行於化：

R 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Ο + Η3Ν〇Κ^υ. Η-

R

, 9s〇 R

OR 3 或 (b)將一肟前驅物以一炫•化劑Ri-Z(如二燒基硫酸鹽或鹵烷） 進行燒化： -6- 本紙張尺度適用中國)八4说格(210X297公釐） 五、發明説明（

R

lT Ν - 鹼 + R3-^__“ A7 B7

R- R R R ¥ 十

〇; N 〇 〇 肟醚 硝酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 然而，上述2種不同的製備方法具有相當的缺點，而阻礙 了通式I化合物的工業製造，尤其是方法⑷需要過高的成本 ’且燒氧胺鹽的產量亦極低。 而方法（b)的主要缺點在於其烷化反應的低選擇力，故而除 了所欲的0-烷化產物外，亦有10_ 20%產量的N-烷化產物，其 爲對應硝酮的形式。 以上述二方法製備新穎肟醚的過程在例如EP- B 253 213中有 敘述。 EP- A 554 767則描述一種製備苯基乙醛酸酯的E-肟醚之方法 ’其係將苯基乙醛酸酯之E-肟與一烷化劑反應，該反應亦導 致如方法（b)所述之副產物：對應硝酮之產生。 本發明的目標之一即在於發現一種簡單、低成本且可應 用於產業之製備肟醚I的方法。 我們已發現此目標可以如下方式達成：將通式柄在驗 存在下，利用二燒基碳酸酯，以所欲的型式對其氧原子進 行非常選擇性的烷化作用。而欲避免的副產物，即於將之 氮原予上發生的烷化所產生的硝酮’其產量最多不過5%， 一般則小於2%。 雖然一坑基後酸醋可作爲坑化基已是熟知的原則，彳曰其 _____ -7- 本纸張尺度適用中國國家標率格（2丨〇X2v^公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • Hi m . 、τ

M 84112642號專利申請案 上0 +文説明書修正頁(86年3月） 五、發明説明（5 ) 可完全烷化通式II之肪以及其具有的高〇_選擇力仍是令人驚 異的。 根據本發明的方法’一般而言是先將通式π之肟與鹼反應 ’再將所得肟鹽於80- 130°C下與二烷基碳酸鹽進行反應，較 佳是在該二烷基碳酸鹽之沸點下進行3 將所形成之肟鹽先分離出來，再將其以純物質形式與二 虎基碳酸鹽（較佳爲二甲基竣酸鹽）反應，且其溫度爲8〇_13〇 乇（較佳爲該二烷基碳酸鹽之沸點下）時，常是十分有利的s 此方法較好能免去額外溶劑或稀釋劑之添加，而能使用過 量的二娱:基碳酸酯。該酯在反應中或反應完成後，可於降 低的壓力下或是大氣壓力下進行蒸餾而回收之。 但右欲使該反應在稀釋劑的存在下進行，則較適當的稀 釋劑可爲甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺或是如甲醇或乙醇 等醇類。 將肟轉換化肟鹽的反應’係藉與一有機或無機鹼反應而 發生。適當的有機鹽爲如三娱:基胺之三級胺，其例子包括 三乙基胺、三甲基胺及二乙基甲基胺。 適當的無機鹽爲鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽、醇鹽或氫化 物，如碳酸鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、第三-丁氧化鉀、碳酸 鈉、氫氧化鈉、甲醇鈉及氫化鉀。而較佳者爲三乙基胺、 甲醇鈉或硬酸鉀。肪與鹼的反應較佳是在稀釋劑的存在下 進行，例如甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或二甲基硬酸醋， 較佳爲甲醇與二甲基碳酸酯。此反應的溫度爲+2〇«c至+1〇〇 c之間。依據肟的量來計算，使用自0.1至3莫耳當量 本紙承尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 的鹼。 可使用的一燒基碳酸醋爲二曱基凌酸g旨、二乙基碳酸醋 、二-正丙基碳酸酯、二異丙基碳酸酯、二_正_丁基碳酸酯、 一-正-戊基碳酸酯及二-正_己基碳酸酯等C1_C6·二燒基碳酸酯 而其中與一甲基碳故自旨的反應係爲較佳者。若欲利用一 額外的溶劑或稀釋劑，則須使用1至10莫耳當量的二烷基碳 酸鹽。但較佳仍是使用過量的二烷基碳酸鹽而不用任何額 外的稀釋劑。 月亏與二垸基碳酸酯的反應正常是在大氣壓中80- 130T：下 進行。然而，若能於壓力爲μ 1〇〇巴的高壓器中，或更佳爲1 至20巴的情況下進行，應能帶來更大利益。在此壓力範圍中 ’驗的用量較佳爲肟之0.1至1莫耳當量的範園内。 本發明之方法可用於製備式1及1&之肪醚，其中各取代基 有如下之意義： 燒基”表飽和的直鏈或支鏈烴基，其具有1至6個碳原子， 如：甲基、乙基、丙基、曱基乙基、丁基、μ曱基丙基、 2-甲基丙基、ΐ，ι_二曱基乙基、戊基、^曱基丁基、2_甲基丁 基、3-曱基丁基、22_二甲基丙基、；!_乙基丙基、己基、u_ 二甲基两基、1，2-二甲基丙基、ι_甲基戊基、2_甲基戊基、3_ 曱基戊基' 4-甲基戊基、ι，ι_二甲基丁基、丨,2_二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、2,3_二曱基丁基、3,3_二曱 基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,l，2-三甲基丙基、12,2-三甲基丙基、1-乙基_：!_甲基丙基及乙基_2_甲基丙基； ••鹵素"指氟氯、溪及碘。 - --- —- - -Q- 本纸張尺纽财酬家料（CNsTMi^T^lOX 291^) ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 311131 五、發明説明（7 ) '·鹵燒基”表具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基（如甲基、 乙基、1-曱基乙基、丁基、I甲基丙基、2_甲基丙基、及u_ 二甲基乙基），這些基團的部分或全部氫原子可能被闺原子 所取代，例如氣甲基、二氣甲基、三氣甲基、氟甲基、二 氟甲基、三氟甲基、氣氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟曱基 、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氣- 2-氟乙基、2-氣-2,2-二氟乙基、2,2-二氣-2-氟乙基、2,2,2-三氣 乙基及五氟乙基等自燒基；- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) "烷氧基"表具有1至6碳原子之直鏈或支鏈烷基（如甲基、乙 基、丙基、1-甲基乙基、丁基、^甲基丙基、2_甲基丙基、 U-二甲基乙基、戊基、甲基丁基、2_甲基丁基、3_甲基丁 基、2,2-二甲基丙基、μ乙基丙基、己基、u_二甲基丙基、 1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2_甲基戊基、3_甲基戊基、4_ 甲基戊基、1，1-二甲基丁基、二甲基丁基、^-二甲基丁 基、2,2-二甲基丁基、2,3_二甲基丁基、3,3_二甲基丁基、1乙 基丁基、2_乙基丁基、U，2_三甲基丙基、似三甲基丙基、 i•乙基小甲基丙基及卜乙基_2_甲基丙基)，其中如甲基、乙基 丙基1甲基乙基、丁基、μ甲基丙基、2_甲基丙基及 二甲基乙基等係經一氧原子(_〇_)與主結構體相接； 鹵烷氧基表具有1至4碳原子的直鏈或支鏈鹵烷基（如氯甲 基、二氯甲基、三氣甲基、氣甲基、二氣甲基、三氣甲基 、氯氟甲基、二氣氟甲基、氯二氟甲基、i-氟乙基、2-氟乙 基、2,2-二氟乙基、2,2,2_三氟乙基、2_氣_2_氣乙基、2_氣_2,2-二氟乙基、2,2-二氣.2_氟乙基、2,2,2_三氣乙基及五氟乙 私紙張M.ii用中國國家標準（CNS , -10- 五、發明説明（ 其經由一氧原子（-〇-)與主結構體相接； ”燒氧亞胺燒基，，爲，例如甲氧亞胺甲基、”氧亞胺乙基 :乙氧亞胺乙基、2_甲氧亞胺乙基、!_乙氧亞胺乙基、2_乙 乳亞胺乙基者； "環=表具㈣12碳員之單環燒基，例如環丙基、環丁 基衣m己基、環庚基及環辛基等cvc8_環、烷基； 雜芳基"或"雜芳氧基"表示芳族之單-或多環基團，·其除 了碳環外可另含有1至4個氮原子，iU至3個氮原子及請 氧原子幻個硫原子’或沒有氮原子但有—個氧原子或硫原 :’此芳族基團與王結構直接相接（即雜芳基），或是經一 氧原子（即雜芳氧基）與主結構相接，例如： 一含有一至三個氮原子之五員雜芳基： 5員雜芳基，除了含有碳原子外，亦可含有⑴個氮原子 爲其環之成員，如2-吡咯基、3_吡咯基、3_吡唑基、扣 吡唑基、5 -吡唑基、2 -咪唑基、4 -咪唑基、丨，2，4 _三唑_ 3-基，及1，3,4-三唑-2_基； —含有1至4個氮原子，或丨至〗個氮原子及丨個硫或氧原子 ’或沒有氮原子但有一個氧或硫原子之5員雜芳基： 5員雜芳基，其除了碳原子外，亦可含有一至四個氮原子 ，或1至3個氮原子與一個硫或氧原子，或沒有氮原子但 有一氧或硫原子爲其環之成員，例如2 _ υ夫喃基、3 __咬喘 基、2 -嘍吩基、3 -嘧吩基、2 -吡咯基、3 -吡咯基、3 -異 哼吐基、4 -異噚唑基、5 -異喝唑基、3 -異嘧唑基、4 _異 4峻基、5 -異嘧唑基、3 _吡唑基、4 -吡唑基、5 -吡峻式 ΙΊ- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） • 1 ml . (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央#準局員工消費合作社印裝 A7 B7

3lrUiL 五、發明説明（9 ) 、2-p号也基、l11号01基' 5 -吟也基、2-0塞吐基、4_n塞峻 基、5 -p塞峻基、2-咪峻基、4-咪峻基、1，2,4-气二峻 基、l，2,4-w号二吐-5-基、1,2,4-1^塞二峻-3-基、1 2 4 嘧二唑_ 5 -基、1,2,4 -三唑-3 -基、1，3，4 -呤二吐_ 2 _基、 1，3，4 - p塞二吐-2 -基、1，3,4-二咬-2 -基； —含有1至3個氮原子或1個氮原子及/或一氧或硫原子，且 與爷基融合之5員雜芳基： 5員雜芳基，其除了碳原子外，亦可含有1至4個氣原子， 或1至3個氮原子及1個硫或氧原子，或1個氧或丨個硫原 子爲其環之成員；且兩環間之二相鄰碳員，或—氮員與 —相鄰碳員可藉丁-1，3-二晞-1,4-二基團作爲橋聯； —含有1至4個氮原子且藉氮原子相連之5員雜芳基，或本有 1至3個氮原子且藉氮原子相連之苄基融合5員雜芳基. 5員雜芳基，其除了碳原子外，亦可含有1至4個氮原子 或1至3個氮原子爲其環之成員；且兩環間之二相鄰碳員 ，或一氮員與一相鄰碳員間可藉丁 3-二 ，_ —基 作爲橋聯；此等環基經其氮員之一與主結構相接； 一含有1至3或1至4個氮原子之6員雜芳基： 6員雜芳基，其除了碳原子外，亦可含有^至^戋丄至4個 氮原子作爲其環之成員，例如：2 - p比唉基、3 _ ?比咬矣 4-吡啶基、3-嗒畊基、4-嗒畊基、2_嘧啶基、私嘧^基 、5-嘧啶基、2-吡畊基、^，卜三畊_2_基、^，扣^畊 -3 -基及1，2,4,5 -四畊-3-基； 一含有1至4個氮原子之苄基融合6員雜芳基： L-_______ __ -1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（~ ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第84112642號專利申請案 A7丨卜 木 中文説明書修正頁(½年3月） π U是，月μ -------J-_ 五、發明説明（10) 6員雜芳基，其二相鄰碳環成員間可藉丁-1，3 -二烯-1，4-二基團橋聯，例如：咬"林、異4琳、4唆°林及峻号琳。 通式I之肟醚與其前驅物，亦即通式II之肟皆可以E及z異 構物之形式存在。此二種異構物，以及E/Z異構混合物皆同 等重要地涵蓋於本案中。然而通式11之Μ較佳的使用狀態 爲Ε異構物，而在如申請專利範圍第1項所請反應完成後， 將獲得通式I之Ε-將酸。 本發明的方法將由下列實例例示之： 實例1 甲基Ε-2-(2-甲基苽氳甲基）苯基乙醛酸酯0-甲基肟之製備 將30克之甲基Ε-2-(2-甲基苯氧甲基）苯基乙醛酸酯肪（於ΕΡ 554767中揭示）(純度爲95.6%)溶液於室溫下加入18克的甲醇鈉 之30%強度甲醇溶液後，將混合液在50°C /10毫米汞柱之旋轉 蒸發器中蒸發至乾，再加入100毫升的二甲基碳酸酯後，將 懸浮液迴流11小時。冷卻至室溫，加入200毫升水，萃取混 合液2次，每次皆以150毫升二氣甲烷萃取之。已混合之有機 相再經乾燥及濃縮，殘餘物（29.5克）含有下列組成物（％重量 比一定量之HPLC分析）： 1.2%起始物（E-肟） 0.5 %甲基2-(2 -甲基苯氧甲基）苯基乙醛酸酯甲基硝酮 (硝W ) 88.7%甲基£-2(2-甲基苯氧甲基）苯基乙醛酸酯〇-甲基 月亏（E -肟醚） 1·2%2-(2-甲基苯氧甲基）苄腈。 -13- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公$ ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（n ) 關於Ο /N烷化之選擇力爲1 7 7 : 1，產量爲8 6 · 7 % (硝酮 + E-月亏#)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 __________-14- 本紙張尺度適用t國國冢標準（CNS ) A4規格（2;ϋΧ：!97公釐） 311131 五、發明説明（ 12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 ΕΡ 554 767 U> tn 〇 备‘。 ^ΐΟ . «JV ο C0^ ο ο KD Ό 桃 狀 Μ s-X ζ α> 〇 ζ ΰί 〇 i舔 2 α> S 0 i .. I ΝΜΡ σ 3： - 工 ο (Τ> Ο ：^ 丨查 V£> Μ U5 i ^ tn Ο 1 ;癸 > l.rs'i ptip ιφ CO 00 00 LH '：tn ZSZ π r Ό ύΟ ;5； n W ο >—* Ln iW 3r «#〇 m 3ΰ O ί Ό 二 裔 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! Ο X 29^公釐）

Claims (1)

1. 第84112642號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(86年3月） ：Ι：Λ8 、申請專利範圍 1. 一種製備通式la之Μ醚的方法：

   la 其中 R3、R4 爲相同或不相同的q-c6-烷基而R4另可爲氫 X 爲氧及NH，且 A 且 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲下列基團： CH3 ' 0-_ 芳基..、CH2-芳基 0N0., R. 丫" Υ 芳基.、CH2 · 〇 · N 芳基 R. CH2 -0-Ν ri N·OR0 ' R 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中 r5-r7 爲相同或不同之氫 爲： 烷基、芳基及雜芳基，其但書 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 3 1 i 衣-£ ABCD 申請專利範圍 芳基 爲苯基及審基，且可被一至三個下列基團所取代：鹵 素、氰基、石肖基、烷基、C〖-C4-燒氧基' Ci_C4-鹵 烷基、Crc4-自烷氧基、Crc4-烷氧亞胺-Ci-Cf烷基、芳 基、芳氧基、芊基、芊氧基、雜芳基、雜芳氧基、c3-c6-環烷基、crc4-二烷基胺基、co2ch3、C02C2H5、甲 醯基、乙醯基，且 雜芳基 爲未經取代或經取代之芳族五或六員雜環； 此方法包含將通式Ila之肪： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   Ila 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 III (其中各取代基如前定義），在有機稀釋劑之存在或不存 在下，與一驗反應形成對應鹽類，再將此鹽與通式m之 二烷基碳酸酯進行反應： R3〇 义 OR3 (其中R3如前定義）。 2 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中通式_ π b之肪（其 -2- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31113：!修正表年月》 ]蝻元 86.3.-4六、申請專利範圍 中各取代基如前定義） A8 B8 C8 D8

   〇 芳基 lib 係先與甲醇鈉反應成爲對應鈉鹽，再將此鹽與二甲基碳 酸酯反應，以得到對應之肟醚。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中化合物lie

   lie 係先與曱醇鈉反應形成對應鈉鹽，再將該鹽與二甲基碳 酸酯反應得肟醚lb

   lb (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R3與R4爲甲基而X 爲氧。 根據申請專利範圍第1項之方法，其中係用·三級胺或鹼 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 86. ----'申請專利範圍 AS B8 C8 D8 金屬之氫氧化物、碳酸鹽、醇鹽或氫化物作爲其鹼。 根據申請專利範園第5項之方法，其中係用三/乙基胺、 三甲基胺或二乙基甲基胺作爲其鹼。 根據申請專利範圍第丨至6項中任一項之方法，其中所用 之鹼量係自0.1至3莫耳當量。 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中係用 二甲基碳酸酷、二乙基碳酸酯、二_正_丙基碳酸酯、二 異丙基碳酸酯、二-正-丁基碳酸酯、二_正_戊基碳酸酯或 二-正-己基碳酸酯作爲其二垸基碳_酸g旨。 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中肪與 鹼之反應係於自20至10(TC間進行。 1〇·根據申請專利範圍第1至6項中任—項之方法，其中與二 基碳_酸酯之反應係於自80至13CTC間進行。 11·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中月亏與 驗之反應係在甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或二甲基碳酸 酯之存在下進行。 12·根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中與二燒基碳酸鹽 的反應係在自1至100巴的壓力範圍内進行。 13.根據申請專利範圍第12項之方法，其中該反應係於自0.1 至1莫耳當量之驗的存在下進行。 6 9. (请先閱讀背面之注意事項再填寫本 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）