TW308593B - - Google Patents

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^08593 A7 B7 經濟部中央樣準局身工消費合作社印製 五、發明説明 ( 1 ) 1 1 本 發 明 像 有 關 經 取 代 吡 咯 之 脲 衍 生 物 > 用 於 哺 乳 動 物 治 1 | 療 豆 狀 病 毒 誘 發 疾 病 之 用 途 〇 1 I 治 療 及 預 防 病 毒 疾 病 有 用 化 合 物 之 開 發 上 • 比 較 研 究 其 請 1 1 他 徹 生 物 引 起 的 疾 病 有 效 藥 物 的 研 究 上 1 遭 遇 更 多 困 難 問 先 閲 1 1 讀 1 1 題 〇 有 一 典 型 例 為 豆 狀 病 毒 誘 發 的 疾 病 t 待 別 人 免 疫 缺 乏 背 ii 1 I 之 病 毒 也 已 知 會 誘 發 後 天 免 疫 缺 乏 症 候 群 (A IDS ) 〇 A IDS 俱 由 注 意 1 事 1 HI V感染引起的鑛發性免疫缺乏症候群。 項 再 1 在 不 同 地 理 區 域 ， 業 已 辨 認 兩 種 密 切 相 關 的 病 毒 HI V - 1 寫 本 及 HI V - 2會引發A IDS〇 Η IV -1 引 起 西 半 球 、 歐 洲 、 中 非 Ν 南 頁 1 1 非 及 東 非 大 部 份 AIDS 病 例 ·. Η I V - 2的毒力比Η IV -1 低 乃 西 1 I 非 A IDS 的 主 要 病 原 體 〇 西 非 某 些 地 區 9 兩 種 微 生 物 皆 流 行。 1 I A IDS 的 待 徴 為 何 機 性 感 染 、 惡 性 疾 病 N 神 經 功 能 不 良 及 1 訂 1 多 種 其 他 症 候 群 〇 1 1 長 達 數 年 的 病 程 中 » 病 人 m 重 衰 弱 > 無 法 X 作 * 或 從 事 1 1 簡 單 的 家 庭 事 務 〇 1 1 因 此 * 需 要 有 對 豆 狀 病 毒 » 特 別 對 人 免 疫 缺 乏 病 毒 具 有 活 性 及 / 或 可 改 善 豆 狀 病 毒 感 染 病 人 之 豆 狀 病 毒 誘 發 疾' 病 I 1 症 狀 的 藥 物 療 法 〇 1 1 W0 91/ 1 064 9提供聚- 4 - 胺 基 -2 袋基小 甲 基 吡 咯 化 合 物 之 1 | 脲 衍 生 物 » 其 具 有 血 管 生 成 抑 制 劑 活 性 及 TN F- α 中 和 活 性。 1 I 如 此 • 此 等 生 成 技 術 化 合 物 可 用 於 哺 乳 動 物 治 療 多 種 病 1 1 理 情 況 t 其 中 新 血 管 的 生 成 有 害 9 及 其 中 已 知 ή F- a 扮 演 1 1 有 害 角 色 者 〇 今 曰 發 現 先 ϋ 刖 於 W0 91/1064 丨9掲示之化合物 1 I 中 1 類 特 選 化 合 物 用 作 抗 豆 狀 病 毒 劑 特 別 對 抗 Η IV具 1 1 1 本紙張尺度遑用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐）4 81 3.10,000 B7五、發明説明（2 ) 有活性。 因此，本發明提供一種式（I)化合物之用途：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局I工消費合作社印製 式中 m及η各自相同，且為1至3之整數；及各個R基為相同，且 為由1至3値磺酸基取代的萘基，或其醫藥可接受性鹽，用 於製備豆狀病毒感染病人治療用藥。該藥物可用作抗豆狀 病毒劑，例如抗HIV劑。該藥物也可用於改善患有豆狀病 毒感染病人之豆狀病毒誘生的疾病症狀。 本發明也提供如上定義之式（I)化合物，或其醫藥可接 受性鹽，用於治療患有豆狀病毒感染病人。化$物或鹽可 用作抗豆狀病毒劑，例如抗HIV剤。化合物或鹽也可用於 改善患有豆狀病骞感染病人之豆狀病毒誘生的疾病症狀。 經取代的萘基較佳為5-, 6-, 7-,或8 -萘基，典型為 7-或8-萘基。當萘基由3掴磺酸基取代時，磺酸取代基較 佳位在1-, 3-及5-或1,3-及6-位置。當由2値酸基取代時 ，磺酸取代基較佳位在1-及3-, 1-及5-, 3 -及5 -或3 -及6-位置。當由一値酸基取代時，磺酸取代基較佳位在1-, 3- 或5 -位置。 本紙浪尺度逋用t國國家梂準（CNS ) Α4规格（210Χ29?公釐〉5 83. 3.10,000 A7 B7 經濟部t央標準局員工消费合作社印装 五、發明説明（ 3 ) 1 1 本 發 明 於 其 範 圍 内 ,也 涵 括所 有可 能 的 異溝物， 立髏異 1 1 構 物 及 其 混 合 物 » 及 式I化合物之代謝産物及代謝 前 驅 物 1 I 或 生 物 刖 驅 物 〇 請 1 1 I 如 前 己 述 本 發 明 於其 範 匾内 也涵 蓋 式 (I)化合 物 之 鼷 先 閲 1 I 讀 Jb 1 I 藥 可 接 受 性 鹽 0 7f 面 1 | 之 1 醫 蕖 可 接 受 性 鹽 之 範例 有 舆無 機喊 生 成 者，如納、 鉀、 注 意 1 I 事 鈣 及 鋁 氣 氣 化 物 1 或 與有 機 喊生 成者 * 如 離胺酸、 精胺酸 項 再 上 填 、 Ν - 甲 基 葡 萄 耱 胺 三乙 胺 、 —— 乙醇 胺 二苄胺、 甲基苄 寫 本 装 頁 1 胺 二 -( 2- 乙 基 己 基 )胺、 六氫吡啶、 Ν -乙基六氩 吡 啶 、 1 N , Ν - 二 乙 基 胺 基 乙 胺 、N - 乙 基嗎 啭、 β -苯乙胺、 K - 苄 基 1 1 ~ β， 苯 乙 胺 N - -苄 基 -Ν , N -二甲胺及其他可接受性 有 機 胺。 1 1 以 納 及 鉀 鹽 為 佳 〇 訂 | 如 前 述 本 發 明 於 其 範園 内 也涵 蓋式 (I)化合物之 翳 m 可 1 1 接 受 性 生 物 前 驅 物 (又稱為藥物前驅物) * 亦卽具有與上式 1 1 (I)不同的化學式， 但當投予人體時， 於活髏内直 接 或 間 1 | 接 轉 成 式 (I)化合物之一種化合物。 ‘ I 較 佳 式 (I)化合物為其中m 及η各自為2 » 及各値R 基 定 義 1 1 如 上 之 化 合 物 * 及 其 m m 可 接受 性鹽 〇 1 1 特 佳 化 合 物 之 範 例 有： 1 1 7 , 7 , -( 羰 基 -SC (亞 胺 基-N -甲基- 4,2- at 咯 羰基-亞 胺 基 (N- 1 I 甲 基 -4 ,2 -at 咯〕 鞭 基 亞胺 基 ))贰 (3,5 -萘二磺酸） 1 1 I 7 , 7， -(羰 基 _藏 (亞 胺 基-H CTT -fei* _甲s - 4,2- 吡 咯 羧基-亞 胺 基 (H - 1 1 甲 基 -4 ,2 -吡咯] 锻 基 亞胺 基 ))贰 (3 , 6 -萘二磺酸） 1 1 1 7 , 7 1 - 锻 7fX 基 (亞 胺 基-N -甲基- 4,2- at 咯 羰基-亞 胺 基 (N- 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐）6 83. 3.10,000 308593 A7 B7 經濟部中央樣隼局負工消*·合作社印製 五、發明説明u ) 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（1,3,5-萘三磺酸）； 3,8’-(玻基-贰（亞胺基-H -甲基-4,2-¾咯羰基-亞胺基（H-甲基-4,.2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1,3,6-萘三磺酸）； 7,7’-(羰基-貳（亞胺基-N-甲基- 4,2-¾咯羰基-亞胺基（N-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（1,3 -萘二磺酸）； 7,7'-(羰基-贰（亞胺基1-甲基-4,2-1«咯羰基-亞胺基（《-甲基-4,2-!«咯）羰基亞胺基））貳（2,4-萘二磺酸）； 8,8’-(羰基-贰（亞胺基-卩-甲基-4,2-«;咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（2,4-萘二磺酸）； 8,8’-(羰基-贰（亞胺基4-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（1<-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1,3,5-蔡三磺酸）； 8, 8’-(羰基-贰（亞胺基甲基-4, 2-¾咯羰基-亞胺基（H-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（5-萘磺酸）； 8,8’-(羰基-贰（亞胺基-1甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（《-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1,3-萘二磺酸）； 3,8’-(羰基-贰（亞胺基-K -甲基- 4,2-¾咯羰基-亞胺基（N-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（3,5-萘二磺酸）； 8,8'-(羰基-贰（亞胺基-H-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（N-甲基-4,2-吡略）幾基亞胺基））贰（1,5-萘二磺酸）； 8,8’-(羰基-贰（亞胺基-«-甲基-4,2-«;咯羰基-亞胺基（技-甲基-4,2-ift咯）羰基亞胺基））貳（3-萘磺酸）； 8,8’-(羰基-贰（亞胺基1-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（1-萘磺酸）； 2,2’-(羰基-贰（亞胺基-^-甲基-4,2-吡略羧基-亞胺基（(<- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 本紙浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ规格（210X297公釐〉7 83. 3. 10,000 經濟部中央樣準局貝工消资合作社印裝 A7 _ B7_五、發明説明（5 ) 甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））貳（1,5 -萘二磺酸）； 7,7’-(羧基-贰（亞胺基-«-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4,.2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1,6-萘二磺酸）； 7,7’-(羰基-贰（亞胺基1-甲基-4,2-1«;咯羧基-亞胺基（《-甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））贰（2,6 -萘二磺酸）； 7,7'-(羧基-贰（亞胺基-1<-甲基-4,2-«：咯羰基-亞胺基（《-甲基- 4,2-ttfe咯）羰基亞胺基））貳（1,5 -萘二磺酸）； 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-卜甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（1 甲基- 4,2-¾咯）羰基亞胺基））贰（2,5 -萘二磺酸）； 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-H-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（N-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（2,3-萘二磺酸）； 8,8’-(羰基-贰（亞胺基-卜甲基-4,2-«;咯羧基-亞胺基（^-甲基-4,2 -吡咯）羰基亞胺基））贰（1,6 -萘二磺酸）； 8,8|-(玻基-贰（亞胺基-1甲基-4,2-%咯羰基-亞胺基（1<-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（2,6-萘二磺酸）； 8,8’-(羧基-贰（亞胺基-卜甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（只-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（2,5-萘二磺酸）； 8,8’-(羰基-贰（亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（N-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（3,6-萘二磺酸）； 3,8’-(羧基-思：（亞胺基甲基-4,2-吡略羰基-亞胺基（N-甲基- 4,2-¾咯）羰基亞胺基））貳（2,3, 5-萘三磺酸）； 3, 8'-(羰基-贰（亞胺基-N-甲基- 4,2-¾咯羰基-亞胺基（H-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1,4,6-萘三磺酸）； 8,3'-(羰基-贰（亞胺基-!<-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（1<- mf am— me m^i n^i nn ^ —HI— 一 V (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中酾Β家橾率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐）8 83. 3.10,000 經濟部中夾標準局舅工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（6 ) 甲基-4,2-咁咯）羰基亞胺基））贰（2,4,6-禁三磺酸）； 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-《-甲基-4,2-啪咯羰基-亞胺基（(<- 甲基-4 , 2 -啪略）羰基亞胺基））贰（1 - Μ磺酸）； 7,7'-(羰基-贰（亞胺基-卜甲基-4,2-咁咯羰基-亞胺基（付- 甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））贰（2 -萦磺酸）； 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4,2-¾咯羰基-亞胺基（Ν- 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（3 -寮磺酸）； 7 , 7 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -吡》8羰基-亞胺基（1<- 甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））贰（4 -禁磺酸）； 7 , 7 '-(羰基-贰（亞胺基_ N -甲基-4 , 2 -啪咯羰基-亞胺基（H - 甲基-4 , 2 -咕：咯）羰基亞胺基））贰（1 , 4 , 6 -萦三磺酸）； 了^’-丨羰基-^^亞胺基^-甲基^-咁咯羰基-亞胺基^ •« 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））貳（1 , 3 , 6 -萦三磺酸）； 7 , 7 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲Μ - 4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（N -甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））贰（2 , 4 , 6 -禁三磺酸）； 7,7'-(羰基-贰（亞胺基-^-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（《-甲基-4 , 2 -啪咯）羰基亞胺基））贰（2 , 3 , 5 - Μ三磺酸）； 及其翳藥可接受性鹽，特別納或鉀鹽。 式（I)化合物及其Β藥可接受性盥，後文稱為”本發明化 合物’’或”活性劑”發琨具有抗豆狀病毒劑，特別具抗人免 疫缺乏病毒（Η I V )劑活性。 按照國家癌症機關所開發出之標準化測定法（如J . N a t 1 . Cancer Inst. (1989)及丄：577-58 6所述），測定本發明之 下列八個代表性化合物之抗病毒活性，尤其是抗丨Π V活性。 化合物A : 7，7 1 -(羰基-K (亞胺基-N -甲基-4 , 2 -吡咯羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）_ 9 - 修正霣 (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁) .1

*1T -1 ΑΊ Β7 經濟部中央標準局负工消费合作社印製 五、 發明説明(6-A) 1 1 I -亞胺基 (Ν-甲 基-4 , 2 -uit 咯 )羰 亞 胺 基 )贰 (1，3 -祭二 磺 酸 ) 1 1 | 四 鉀鹽； 1 1 化合物B ：7 , 7 •-(羰 基- 贰 (亞 胺 基 -K -甲 基-4 , 2 -吡 咯 羰 請 先 1 1 閱 I 基 -亞胺基 (Ν-甲 基-4 . 2 -吡 咯 )羰 亞 胺 )« (1 , 3 , 5 - Μ 三 磺 讀 背 I 面 | 酸 )六鈉鹽 » 之 注 I 意 I 化合物C ：8 , 8 ，-(羰 基- (亞 胺 基 -N -甲 基-4 , 2 -吡 啗 羰 事 項 1 I 再 Ιέ 1 基 -亞胺基 (Ν-甲 基'4 , 2 -吡 咯 )羰 亞 胺 基 )m (3，5 -滎二 磺 酸 ) 供 % I 四納鹽； 頁 '*> 1 1 化合物D ：2 , 2 ，-(羰 基~ 贰 (亞 胺 基 -N -甲 基-4 , 2 -吡 咯 羰 1 I 基 -亞胺基 (Ν-甲 基-4, 2 -¾ 咯 )羰 亞 胺 基 )甙 (1 , 5 -萘二 磺 酸 ) 1 I 四鈉鹽； 1 訂 I 化合物E ：8 , 8 ，-(羰 基- 贰 (亞 胺 基 -H -甲 基-4 , 2 - "比 咯 羰 1 1 I 基 -亞胺基 (Ν-甲 基-4 , 2 -nit 咯 )锻 亞 胺 基 )贰 (1 , 3 , 5 - Μ 二 磺 1 1 酸 )六納鹽 > 1 1 化合物F ••7,7 ，-（羰 基- 贰 (亞 胺 基 -H-甲 基-4 , 2 -吡 咯 羰 1 基 亞胺_ ) (Κ-甲 基-4，2 咯 羰亞胺基（N-甲基-4 ,2吨略 ) 1 羰 亞胺基） -贰-(1 . 3-Μ 二 磺 酸） 四 鉀 m * ! | 化合物G ：7 , 7 ，-(羰 基- 贰 (亞 胺 基 -N _甲 基-4 , 2 -吡 咯 羰 1 I 基 亞胺基） )-« ( 1,3-1 1 二 磺 酸） 四 鉀 m ;Μ及 1 1 I 化合物Η :4 , 4 ，-(羰 基— 贰 (亞 胺 -基 -Ν -甲 基_ 4 , 2 -吡 咯 锻 1 1 基 亞胺基） (Ν-甲 基'4，2 -¾咯羰基亞胺基 (Ν - -甲基-4 , 2- -吡 咯 ) 1 1 羰 亞胺基））-贰- (1,7- 禁： 二磺酸 )四納鹽。 1 1 表 I摘要該 試驗之結果 1 1

9-A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2^)7公釐） 修正頁 ^08593 A7 B7

五、發明説明(β-Β) 表 I 化合物 I C 5 □ EC 5 〇 Ϊ I A >0.1 E-4 2.2 E-5 >4.6 E 0 B 1.8 E-4 2.3 li-6 7.5 E + 1 C 2.9 E-4 7.5 E- 6 3.9 E + 1 D 1.7 E-4 2.2 E-5 7 . 9 E 0 E 1.0 E-4 3.8 E-5 2 . 6 E 0 F 3.73 E-5 1.59 E-7 2·35 E+2 G >2.00 E-4 7.02 E-5 >2.85 E 0 >7.50 E-5 1.65 E-7 >4.55 E+2 1C 5 〇 為5 0 Si有效莫耳濃度； ECa 〇 為5 0 ίΚ抑制奠耳濃度； Τ I 為治療指數（Τ I = I C 5 D / E C η ) (請先閱讀背面之注意事項再填.??本f ) 笨. 經濟部中夾標準局Μ工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公簸）

9- B 修正頁 ^08593 A7 Β7 經濟部中央標率局負工消費合作社印^ 五、 發明説明 〔7 ) 1 1 上 述 結 果 顯示 化 合 物 Α-1丨具有ίί t病毒活W 所Μ為有用 1 1 I 的 抗 病 毒 劑 ，尤 其 是 抗 HI V劑。 1 1 I 由 於 此 等 化合 物 在 病 毒 感 染 後 具 有 保 m T4淋巴 m 胞使其 請 1 1 閱 I 免 於 细 胞 溶 解之 能 力 ， 所 Μ 此 等 化 合 物 在 商 業上 可 為有用 讀 背 1 面 I 的 抗 病 毒 劑 〇 之 注 I 意 I 因 此 9 病 人可 藉 給 予 病 人 有 效 Μ 之 任 楢 本 Ψ 項 1 I 再 1 發 明 化 合 物 之方 法 治 療 0 藉 此 方 式 S 本 發 明 可用 於 治療歸 填 ίί 本 -JET 敉 I 諸 豆 狀 病 毒 (特別是人免疫缺乏病毒， 尤其是丨丨I V -1 或Η Π- 貝 1 1 2 ) 之 感 染 〇 1 ! 本 發 明 化 合物 特 別 可 用 於 製 備 —_. 種 治 療 感 染豆 狀 病毒， 1 1 特 別 是 Η I V而導致血清陽性 或出現病變之病人， 或患有 訂 1 其 誘 發 的 疾 病， 例 如 淋 巴 腺 病 症 候 群 (LS ) A i D S相關複合 1 1 症 (ARC ) A I D S或卡波西氏肉瘤（K a Ρ 〇 s i f S S a r c 〇 m a )之病 1 | 人 藥 劑 〇 病 人情 況 尤 其 可 被 改 善 或 改 良 〇 式 (I )化合物或其Β藥可接受性鹽可賴尋常途徑投予， Ί 例 如 腸 外 如經 靜 脈 注 射 或 入 肌 肉 注 射 ，皮 下 注射| 1 I 局 部 或 m 〇 投藥 Μ 靜 脈 注 射 或 輸 注 為 佳 〇 劑量 根 據病人 1 1 I 年 舲 Λ 體 重 及情 況 及 投 m 途 徑 而 定 〇 1 1 I 式 (I)化合物例如 1 1 7 , 7 -(羰 基 -贰（亞 胺 基 -N -甲基- 4 , 2- 吡 咯 羰 基-亞胺基（N- 1 1 甲 基 -4 ,2 -¾咯） 欺 基 亞 胺 基 )) 贰 (1 ,3 ,5 三磺酸） :或其 1 1 8H 藥 可 接 受 性鹽 t 例 如 y 納 鹽 » 投 予 成 人 病 人之 適 當劑虽 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準 ( CNS ) A4規格（210X 297公趙） ΙΟ 修正頁 A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( S ) 1 1 為 每 曰 1 - -4次 ， 每 劑 約 0 . 5至贫 3 3 0 8 毫 克 〇 i | 本 發 明 使 用 之 醫 藥 組 合 物 可 包 括 式 (I )化合物或其醫藥 1 I 可 接 受 性 鹽 作 為 活 性 物 質 > 連 同 種 或 多 種 轚 蕖 可 接 受 性 1 | 請 I 賦 形 劑 及 / 或 載 劑 〇 醫 藥 組 合 物 通 常 遵 照 習 知 方 法 製 備 » 先 » 1 I -it 1 | 且 以 醫 藥 適 合 形 式 投 予 〇 例 如 靜 脈 注 射 或 輸 注 用 溶 液 可 含 背 ii 1 1 之 1 有 例 如 無 菌 水 作 載 劑 » 或 較 佳 可 呈 frrr 黑 菌 等 張 水 溶 液 形 式 〇 注 意 ★ 1 I 肌 肉 注 射 用 懸 浮 液 或 溶 液 劑 ， 連 同 活 性 化 合 物 可 含 有 一 Ψ 項 1 1 填 ! " 種 翳 藥 可 接 受 性 載 m i 例 如 無 菌 水 橄 欖 油 » 油 酸 乙 酯 > % 本 裝 二 醇 類 例 如 丙 二 醇 • 及 若 有 所 需 * 適 量 利 度 卡 因 % 1 1 (1 id 0 C a i ne)鹽酸鹽。 1 I 呈 局 部 用 藥 形 式 » 例 如 乳 膏 t 洗 劑 或 糊 劑 » 供 皮 虜 治 療 1 1 用 時 $ 活 性 成 分 可 與 習 知 油 性 或 乳 化 賦 形 劑 混 合 〇 1 訂 1 固 賸 □ 服 劑 型 ， 例 如 錠 劑 及 醪 囊 > 連 同 活 性 化 合 物 可 含 1 1 有 稀 釋 劑 » 例 如 乳 糖 » % 萄 糖 、 m 耱 、 m 維 糖 、 玉 米 m 粉 1 1 及 馬 鈴 薯 澱 粉 潤 滑 劑 例 如 氣 化 矽 、 滑 石 硬 脂 酸 m 或 1 | m 硬 脂 酸 鹽 * 及 / 或 聚 乙 二 醇 類 黏 結 劑 例 如 m 粉 阿 拉 ί I 伯 醪 > 明 膠 甲 基 m 維 素 t 羧 甲 基 m 維 素 > 聚 乙 烯 基 «t 咯 1 I 啶 酮 朋 散 劑 例 如 澱 粉 » 褐 藻 酸 t 褐 藻 酸 鹽 > 二 醇 酸 澱 粉 1 1 纳 發 泡 混 合 物 > 色 料 ; 增 甜 劑 9 濕 潤 劑 > 例 如 卵 磷 酯 * 1 I 聚 山 梨 酸 酯 * 月 桂 基 硫 酸 酯 及 一 般 醫 藥 調 配 劑 使 用 的 無 1 I 毒 及 藥 理 無 活 性 物 質 〇 該 等 醱 藥 製 劑 可 以 已 知 方 式 製 造 » 1 1 1 例 如 經 由 混 合 造 粒 、 打 錠 、 加 糖 衣 或 加 膜 衣 過 程 〇 1 1 式 (I)化合物或其醫藥可接受性鹽可用於前述病理情況 1 I 之 治 療 方 法 t 包 括 阔 別 與 實 \ 質 同 時 投 予 含 式 (I)化合物， 1 1 1 本紙浪尺度適用中國國家播準（CNS ) A4規格（210X297公釐）1 l 83. 3. 10,000 經濟部中央檫準局β;工消费合作社印袋

308593 A7 B7五、發明説明（9 ) 或其醫藥可接受性鹽之一種組合物，及一種含不同的B藥 活性劑之醫藥組合物二者。因此，本發明又提供包括式 (I)化合物或其醫藥可接受性鹽，及第二活性劑之産物作 組合製劑供分開、同時或依次用於治療患有豆狀病毒，待 別HIV感染病人。第二活性劑典型地為可作用於HIV誘發疾 病的病因之藥物。 例如本發明化合物可與各種活性劑，待別作用於反錄_ 藥劑，抗病毒及抗腫瘤_，或其兩種或兩種以上之混合物 合併使用。感興趣之藥物包含非核苷反錄痗抑制劑，例如 nevirapine ;核# 衍生物例如 zidovudine及 didanosine ; acyclovir; ribavirin;抗糜血酸；蛋白海抑制爾；細胞 動素（cytokines)例如 IL-1, IL-2, IL-3 或 IL-4;生長因 子；干擾素例如α-或γ干擾素；抗睡瘤劑例如多汝辛（ doxorubicin),道諾徽素（daunomycin),表如表汝辛（ epirubicin),伊達汝辛（idarubicin)、 etoposide,氣尿 哺睡(fluorouraci 1) , hi e 1 p h a 1 a n , cyclophosphamide, bleomycin, vinblast〖n及 nitonycin;免疫調節劑，待別 免疫刺激劑，伽瑪球蛋白，免疫球蛋白及單株抗體産物， 抗生素及抗微生物産物。 典型地，抗微生物劑包含青徽素聯同胺基耱苷類抗生素 (例如 gentanycin, tobramycin) 〇 但其他若干熟知蕖劑例如頭胞菌素（cephalosporins)也 可使用。 此等藥物之投予劑量將隨個人病情而異。因此用法用量 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）12 83. 3. 10,000 308593 A7 _B7___ 五、發明説明（丨〇 ) 將以任何治療習用之方式，修正適合病人的特定情況反應 及有關治療，可能需要依據病情情況及/或鑑於其他臨床 情況作調整。 式（I)化合物及其醫蕖可接受性鹽可根據W0 91/10649播 得例如經由式（I I)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局属工消费合作社印製 式中η及B定義如上， 或其鹽與式（III)化合物反應 X-C0-X (III) 式中各偏X基可相同或相異，且為良好離去基， 及若有所需，鹽化如此所得之式（I)化合物；及/或g有 所需，由其鹽獲得自由態式（I)化合物。 式（II)化合物之鹽可為舆無機喊所生成之鹽，例如前文 就本發明使用之醫藥可接受性鹽類所舉例者，以鈉鹽及鉀 鹽為佳。 根據X之定義，離去基之較佳例為鹵原子，待別是氛， 或其他容易置換基例如眯唑基，三唑基，對硝基苯氣基， 三氛苯氣基或三氛甲氣基。式（II)化合物或其鹽與式（III) 化合物之反應為類似過程，且可根據眾所周知之方法進行

83. 3.10,000 本紙張尺度逋用中國國家糅準（CNS ) A4規格（210X297公釐）13 A7 B7 經濟部中夬揉準局負工消费合作.社印製 五、發明説明 (π ) 1 1 * 例 如 根 據 有 機 化 學 界對 此 類反 m . 換 言之，合成 脲 衍生 1 1 物 反 應 所 述 情 況 進 行 〇 1 I 較 佳 當 式 (I I I )化合物中X為鹵 原子 例 如氣時，反 應 可以 請 1 1 1 化 合 物 (I I) 或 其 鹽 ; 化合 物 (III )之契耳比由約1 . 1 至 約1 . 4 先 鬩 1 I 讀 1 I 進 行 〇 反 應 較 佳 於 有 機溶 劑 例如 二甲 亞 颯、六甲基 m 酸三 背 1 I 之 1 醒 胺 t 二 甲 基 乙 醯 胺 等内 » 或較 佳二 甲 基甲醛胺， 或 其水 注 意 重 1 液 混 合 物 内 $ 或 於 水 / 二 聘 烷或 水/ 甲 苯混合物内 » 於有 Ψ 項 再 1 填 1， 饿 喊 如 三 乙 胺 或 二 異 丙基 乙 胺， 或無 機 喊如磺酸氫 納 或乙 寫 本 裝 1 酸 納 存 在 下 進 行 〇 反 應溫 度 可由 -1 0 υ變化至約5 0 C , 及 頁 1 1 反 應 時 間 由 約 1至約1 2小時。 1 1 根 據 前 述 程 序 製 備 的式 (I)化合物可轉習知方法， 例如 1 I 氣 化 矽 凝 或 氣 化 鋁 柱式 層 析， 及/ 或 經由從有機 溶 劑如 1 訂 I 低 磺 脂 肪 族 醇 類 或 二 甲基 甲 醯胺 内再 結 晶純化。 1 1 同 理 9 式 (I)化合物之鹽化反應可藉業界已知方法進行 1 1 t 亦 即 式 (I)化合物之鹽轉成自由態産物及式（I)化 合 物轉 1 成 醫 藥 可 接 受 性 鹽 * 也可 藉 業界 已知 方 法進行。， 1 下 列 實 例 進 — 步 示 例説 明 本發 明： 1 1 I 頁 例 1 1 1 8， 8 - m 基 iC :亞 胺 基* h -甲基- -4,2- 吡 咯羰基-亞胺基（Ν- 1 1 甲 基 -4 ,2 -吡咯） Vtii 欺 基 亞胺 基 ))K (3,5 -萘二磺酸）四 銷 鹽 1 I 於 8-(胺基- Ν -甲 基 -4,2 -吡咯羰基亞胺基（N-甲基 -4 ,2-. 1 1 吡 咯 )羧基亞胺基） ) ,3,5- 萘 二磺 酸）二鈉鹽鹽酸鹽 1 2 5 6 π» g 1 1 ΐ m α 1 0 1 S ) 於 水 (6 0 it JL )及二聘烷 (20Β 文) 之溶液於瀠 拌 下加 1 1 入 Ms 0H 1 N 儿 )及乙酸鈉 :328 η V g , 4 m α 1 〇 1 s ) 〇 1 1 1 本紙張尺度逋用中困國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^ 83. 3.10,000 經濟部中央櫟窣局貞工消资合作社印製 A7 B7五、發明説明（12 ) 全匾以冰浴冷卻至5 t：,然後以1小時時間逐滴加入贰（ 三氛甲基）碩酸酯（149mg, 0.5mn〇ls)於二胯烷（lSmil)之 溶液内。混合物於室溫攪拌2小時。於真空蒸發去除溶剤 及殘餘物，以氧化矽凝膠柱層析，使用二氮甲烷：甲醇： 水（300: 200: 20)作溶離劑，播得856毫克標題化合物； N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.8 5 (6H,s); 6.83 (lH,d,J=l.8)； 7.06 」1H,d,J=1.8); 7.26 (lH,d,J=1.8)； 7.38 (lH,d,J=1.08)； 7.50 (lH,d,J = 7.8) ； 7.72 (lH,dd,J = 1.7,J = 8.9) ； 7.98 (lH,d,J=7.8)； 8,25 (lH,bs); 9.19 (lH,d,J=1.7)； 9.91 (lH,bs)； 10.03 (!H,bs); U.V. (H20) nm : λ max (Elc^) ： 310 (431); 231 (1027) F.A.B. M.S. m/z : 1209, M^+H; 640; 618; 614； 592. 經由以類似方式進行，可製備下列化合物： 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-卜甲基-4,2-吡咯羧基-亞胺基（1 甲基-4,2-吡略）羰基亞胺基））贰（3,5-萘二磺酸）四納鹽； 本紙浪尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 15 83. 3.10,000 --------裝------訂------^ (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) B7_ 五、發明説明（13 ) N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85 (3H,s); 3.90 (3H,s)； 6.81 (lH,d,J=1.8); 6.90 (lH,d,J=1.8); 7.12 (lH,d,J=1.8); 7.32 (lH,d,J=1.8); 7.70 . (lH,dd,J=1.6, J=8.6); 7.80 (lH,d, J=8.6); 8.11 (lH,d,J=1.6)； 8.15 (1H, bs), 8.58 (lH,d,J=1.7)； 8.78 (lH,d, J=1.7)； 10,05 (lH,bs); 10.94 (lH,bs); F.A.B. M.S. m/z： 1209, M++H; 1187, M*-Ne+H; U.V. (H20) nra : λ max (E ： 321 (416)； 231 (721)； 7,7’-(羰基-貳（亞胺基_!<-甲基-4,2-1«:咯羧基-亞胺基（1<- 甲基- 4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（3,6-萘二磺酸）四銷鹽； N.M.R. (DMSO-d6): 5 3.35 (3H,s); 3.93 (3H,s)； 6.81 (lH,d,J=1.8); 6.91 (lH,d,J=1.8); 7.08 (lH,d,J=1.8); ‘7.51 (lH,d,J=l.8); 7.68 (lH,dd,J=1.6, J=8.6); 7.78 (lH,d,J=8.6) ; 8.04 經洚部中夬標準局負工消費合作社印裝 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) (1H,S); 8.12 (lH,bs); 8.23 (lH,s); 3.89 (lH,s)； 10,02 (lH,bs)； 10,98 (lH,bs); F.A.B. M.S. m/z： 1209, M*+H; 1187, M*-Ne+H; U.V. (H20) nm : λ max (E ： 323,4 (540); 227,7 (732); 本纸張尺度逋用中國國家梂準（CNS〉Α4规格（210X297公釐）j 6 83. 3.10,000 經濟部中央標窣局負工消费合作社印裂 __ B7_五、發明说明（1 4 ) 7,7|-(羰基-貳（亞胺基-«-甲基-4,2-吡咯羧基-亞胺基（1 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1,3,5-萘三磺酸）六銷鹽； N.M.R. (DMSO-ds): δ 3.85 (3Η,s)； 3.89 (3H,s)； 6.78 (lH,d,J=1.8)； 7.08 (lH,d,J=1.8)； 7.22 (lH,d,J=1.8); 7.35 (lH,d,J=1.8)； 8.25 (lH,d,J=1.9)； 8.30 (lH,bs)； 8.36 (lH,bs); 9.00 (lH,bs); 9.07 (lH,d,J=1.6); 9.82 (lH,bs)； 10,20 (lH,bs)； 1 % U.V. (H20) nm : λ max (E : 320 (374) ； 254 (444)； 8, 8’-(羰基-貳（亞胺基-H -甲基- 4,2-吡咯羰基-亞胺基（N- 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（1,3,6-萘三磺酸）；六鈉 鹽； N.M.R. (DMSO-ds): δ 3.84 (3H,s); 3.88 (3H,s)； 6.81 (lH,d,J=1.8) ； 7.07 (lH,d, J=1.8L； 7.11 (lH,d,J=1.8)； 7.42 (lH,d,J=1.8); 7.87 (lH,d,J=1.9); 7.87 (lH,d,J=1.9)； 8.06 (lH,d,J=1.9); 8-12 (lH,bs); S,33 (lH,d,J=1.9)； 8,54 (lH,d,J=1.9); 9.93 (lH,bs)； 12.19 (lH,bs); U.V· (H20) nm : λ max (E^^) : 320 (374); 254 (444.); (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（〇泌）人4規格（210父297公釐）17 83. 3.10,000 308593 A7 _B7_ 五、發明説明（丨5 ) 7,7’-(羰基-贰（亞胺基4-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（《- 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1.3-萘二磺酸）四鉀鹽； I.R. (KBr) cnr1 : 3450 (b)； 1650； 1580; 1530; 1190； 1030 N.M.R. (DMSO-d6): 5 3.84 (3H,s)； 3.87 (3H,s)； 6.80 (lH,d); 7.05 (lH,d; 7.18 (lH,d)； 7.33 (lH,d)； 7.86. (2H,m);8.00 (lH,d,); 8.16 (lH,bs)； 8.21 (lH,d)； 8,95 (1H,bs)； 9,86 (lH,bs)； 10-21 (lH,bs)； U.V. (H20) nm ： λ max (E1^) ： 316.8 (371)； 248.95 (444) F.A.B. M.J. m/z : 1273 (M++H); 1311 ((M++K); 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-H-甲基-4,2-吡咯M基-亞胺基（N- 甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））贰（2,4-萘二磺酸）四銷鹽； N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85 (3H,s) ; 3.89 (3H,s),- 6.81 (lH,d,J=1.7); 7.06 (lH,d,J=1.7); 7.22 (lH,d,J=1.7) ； 7.33 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印& (lH,d,J=1.7)； 7.33 (1H,d,J=1.7)； 7.38 (lH,dd,J=2.0,J=9.5)； 7.92 (lH,bs)； 8.10 (lH,d,J=1.7)； 8.20 (lH,bs); 8,32 (lH,d,J=2.0)； 8,69 (lH,d,J=9.4)； 9.88 (lH,bs)； 10.08 (1H,bs); 83.3.10,000 (請先M讀背面之注意事項再填爲本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格Γ210Χ297公釐）18 經濟部中央椹準局另工消費合作社印装 £7_五、發明説明（ 8,8’-(羰基-贰（亞按基-1^-甲基-4.2-吡咯羰基-亞胺基（《- 甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））贰（2,4-萘二磺酸）四納鹽； N.M.R. (DMSO-de): δ 3.85 (6H,s); 6.81 (lH,d,J = 1.7 Hz); 7.06 (lH,d,J = 1+Hz)； 7.25 = 1.7 Hz); 7.34 (lH,d,J = 1.7 Hz); 7.4 + 7.6 (2H,m)； 8.14 (lH,bs)；8.25 (2H,s,); 8.73 (lH,dd,J = 13 Hz, J = 8,3 Hz) ; 9.92 (lH,bs)； 10.07 (lH,bs)； U.V. (H20) nm ： λ max : ( 435)； 231 (932) F.A.B. m/z : 1209 1231 (M*+Ne); 1128 (M*-S03); 7,7'-(羰基-贰（亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯羧基-亞胺基（N- 甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））贰（1,3,5-萘三磺酸）六納鹽； I.R. (KBr) cm-^ : 3440 b, 1640, 1590, 1190, 1030 N.M.R. (DMSO-de): δ 3.80 (3H,s); 3.83 (3H,s); 6.80 (lH,d); 7.06 (2H,m); 7.40 (lH,d); 7.88 (lH,d); 7.99 (ΙΗ,ά) ;8.02 (lH,bs); 8.57 (lH,d); 9.33 (lH,d); 9.91 (lH,bs)； 12.29 (lH,bs).U.V. (H2) nm : λ max (E 311 (266); 233 (551)’ F.A.B.-M.S. m/z 1411, M_-H;1389, M~-Na； -----------參------tr (請先w讀背面之注意事項再填寫本3r) 本纸張尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉以 83. 3.10,000 經濟部中夬櫺準局te；工消费合作社印裝 A7 ΒΊ_五、發明説明（17 ) 8,8’-(羰基-貳（亞胺基-N-甲基-4,2 -吡咯羰基-亞胺基（N- 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（5-萘磺酸）二納邇； N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.85 (6Η,s)； 6.84 (lH,d,J=1.8); 7.05 (1H,d,J=1.8)； 7.25 (lH,d,J=l.8)； 7.35 (lH,d,J=1.8)； 7.46-7.56 (3H,m); 7.92-8.00 (2H,m); 8.15 (lH,bs)'； 8,87 (lH,m)； 9,89 (lH,bs)； 10.03 (lH,bs)； 1% U.V. (H20) nm ： λ max (E : 310 (531)； 227 (1043) F.A.B. M.S. m/z : 1005,(M++H); 1027 (M++Ne) ;512 ; 8,8|-(羰基-贰（亞胺基-卩-甲基-4,2-吡咯羧基-亞胺基（卜 甲基-4,2-吡咯）羰基亞.胺基））贰（1,3-萘二磺酸）四鈉鹽； N.M.R. (DMSO-d6): 5 3.34 (3H,s); 3.86 (3H,s); 6.81 (lH,d,J=1.8); 7.08 (2H,bs); 7.41 lH,d,J=1.8)； 7.50 (lH,t,J=7.0); 7.78 (lH,d,J = 7.0) ; 8 . 0 2 ~ (lH,d,J=7.0)； 8.11 (2H,m)； 8.53 (lH,d,J=2.02) ； 9.93 (lH,bs)； 12.21 (lH,bs); U.V. (H20) nm : λ max (E^^) : 309.05 (403); 229,65 735 F.A.B. M.S. m/z : 1209, M*+H; 1231,M*+Ne； 1187, M^-Ne+H； 1129; 640; 618; 614; 592; —-i I 1^訂 .·" (請先《請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） 20 83. 3.10,000 3〇8S93 A7 _B7_五、發明説明（IS ) 2,2’-(羰基-贰（亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（N-甲基-4,2 -吡咯）羰基亞胺基））« (1,5 -萘二磺酸）四納鹽； N.M.R. (DM 5 〇-de): 3.85 (3H, s); 3.91 (3H, s); 6.90 (1H, d, J=1.8)； 6.98 (1H, d, J=1.8); 7.09 (1H, d, J=1.8)； 7.35 (1H, did. / 3—1, J=8.8 ) ； 7.47 (1H, d., J=1.8); 7.9 (1H, d., J=7) ； 9.15 (1H, bs) ； 3.67-8.82 ί 2H, dd, J=9.6)； 8.99 (1H, d, J=8.8)； 9.98 ' (1H, bs); 12.64 (1H, bs). F.A.B. M.S.: m/z 1207, [M-Η]—; 1185, [M-23]-; 1105 (M-S03Na)—. 1% U.V. (H20): mn : λ max 298; (Elcm ) 522; (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣李局貝工消费合作社印裂 8,8’-(羰基-贰（亞胺基-卜甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（1 甲基- 4,2-ttt咯）羰基亞胺基））貳（1,5-萘二磺酸）四鈉鹽； I.R. (KBr) cm-1： 3440 b, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030. N.M.R. (DMSO-d6): δ 3.84 (3H,s); 3.85 (3H,s) ; 6.80 lH,d)； 7.07 (2H,m); 7.41 2H,m); 7.92 (2H,dd)； 8.12 (1.12 (lH,s); 8,27 (lH,dd)； 9.07 (lH,dd)； 9.90 (lH,bs); 12.27 (lH;bs). U.V. (H20) nm : λ max ： 316 (331)*; 229 (478) F.A.B. -M.S. m/2 : 1209, ΜΊ 1231, M++23; 1128, M-80; 本紙诛尺度適用肀國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉~~2~\ 83.3.10,000 經濟部中夹樣準局貝工消費合作社印装 £7_五、發明説明（1 9 ) 8,8’-(羰基-貳（亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯羧基-亞胺基（N-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（3 -萘磺酸）二納鹽； I.R. (KBricra-^: 3430 b, 1640, 1585, 1200, 1030 N.M.R. (DMS〇-d6): δ 3.84 ( 6H, s ) ； 6.86 (lH,d) ; 7.05 (lH,d)； 7.24 (lH,d)； 7.35 (lH,d) 7.54 (2H,m); 7.70 (lH,dd); 7.90 (2H,m)； 8.15 (lH,d)； 8.15 (lH,d)； 8.95 (lH,bs); 9.94 (lH,bs); 10.03 (lH,bs). U.V. (H2〇）nra : λ max (E1(^) : 304 (366); 226 (1002) F.A.B. M.S. :m/z 1005, M"4-H; 1027, M++2Na; 8,8’-(羰基-贰（亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯玻基-亞胺基（H-甲基- 4,2-ttt咯）羰基亞胺基））贰U -萘磺酸）二納鹽； N.M.R. (DMSO-ds): δ 3.84 (3H,s); 3.85 (3H,s); 6.82 (lH,d,J=1.8); 7.06(lH,d,J;1.8); 7.09 (lH,d,J=1.8) ; 7.39-7.54 (3H,m); 7.74 (lH'dd,J=1.3,J=.3, j=8.2); 7.93-8.02 (2H,m)； 8.13 (lH,bs); 8.26 (lH,dd,J=1.5,J=7.3); 9.93 (lh,bs)； 12.20 (lH,bs)； F.A.B. M.S. : m/z 1005, M++H; 1027,M++Ne; U.V. (H20) run ： λ max (E1^) ： 312 ( 490)； 224 (831); (請先聞讀背面之注意事項再魂寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）22 83. 3.10,000 308593 B7 經濟部中夬檑孪局爲工消費合作社印製 五、發明説明（20) 1 1 7， 7 . -(羰基- 戴 (亞 胺 基 -N _甲基- 4 , 2-吡咯羰基- 亞 胺基（M- 1 | 甲 基 -4 , 2-吡 咯 )m 基 亞胺 基））贰 (1 , 6-萘二磺酸 )四鈉鹽； 1 I 7 , 7 ' -(玻基- 贰 (亞 胺 基 -N _甲基- 4 , 2-吡咯羧基- 亞 胺基（M - ν 請 1 1 1 甲 基 -4,2-吡 咯 )羰 基 亞胺 基））貳 (2 , 6-萘二磺酸 )四納鹽； 先 聞 1 1 請 1 I 7 , 7， -(羰基- Λ (亞 胺 基 -H _甲基- 4 , 2-tft咯羰基- 亞 胺基（N- 背 面 1 | 之 1 甲 基 -4 , 2 - Oft 咯 )羰 基 亞 按 基））贰 (1 , 5-萘二磺酸 )四納鹽； 注 鑫 1 I 7 , 7， -(羰基- (亞 按 基 -N _甲基- 4 , 2-吡咯羰基- 亞 胺基（N - Ψ 項 再 1 1, 甲 基 -4 , 2-吡 咯 )m 基 亞 按 基））貳 (2 , 5-萘二磺酸 )四鈉鹽； 填 寫 本 7 , 7 ' -(鞭基- 藏 (亞 胺 基 -H -甲基- 4 , 2-吡咯羧基- 亞 胺基（N- 頁 1 1 甲 基 -4,2-ttt 咯 )羰 基 亞 按 基））贰 (2 , 3-萘二磺酸 )四納鹽； 1 I 8 , 8， -(羰基- 贰 (亞 胺 基 -H -甲基- 4 , 2-吡咯羰基- 亞 胺基（N- 1 I 甲 基 -4,2-ttt 咯 )M 基 亞 按 基））贰 (1 , 6-萘二磺酸 )四鈉鹽； 1 訂 1 8 , 8 ' -(mm- SC (亞 胺 基 -N -甲基- 4 , 2-ttt咯羰基- 亞 胺基（N- 1 1 甲 基 -4 , 2-ttt 咯 )锻 基 亞 按 基））貳 (2 , 6-萘二磺酸 )四鈉鹽； 1 1 8 , 8 ' -(羰基- (亞 胺 基 -N -甲基- 4 , 2-吡咯羰基- 亞 胺基（N - 1 I 甲 基 -4 , 2-Ift 咯 )羰 基 亞 胺 基））SC (2, 5-萘二磺酸 )四鈉鹽； r | 8 , 8 , -(羰基- •贰 (亞 胺 基 -N -甲基- 4 , 2-吡咯羰基- 亞 胺基ΓΝ - 1 1 甲 基 -4,2-tft 咯 )羰 基 亞 胺 基））贰 (3 , 6-萘二磺酸 )四鈉鹽； 1 1 8 , 8 ' -(羰基- -贰 (亞 胺 基 -H -甲基- 4 , 2-吡咯羧基- 亞 胺基（Ν- 1 1 甲 基 -4 . 2-吡 咯 )锻 基 亞 胺 基））贰 (2 , 3 , 5-萘三磺 酸 )六銷留f ; 1 I 8 . 8， -(羧基- •贰 (亞 胺 基 -N -甲基- 4 , 2-吡咯羰基- -亞 胺基（N- 1 1 甲 基 -4,2-¾ 咯 )羰 基 亞 胺 基））贰 (1 , 4 , 6-萘三磺 酸 )六鈉鹽； 1 1 8 , 8， -(羰基- -贰 (亞 胺 基 -N -甲基- 4 , 2-lft咯羰基- -亞 胺基（H- 1 1 甲 基 -4 , 2-Dtfc 咯 )m 基 亞 胺 基））贰 (2 , 4 , 6-萘三磺 酸 )六鈉鹽； 1 1 1 本紙張尺度遑用中國國家揉隼（CNS ) A4规格（210 X 297公釐〉2 3 83. 3.10,000 308593 經济部中夬揉隼局身工消費合作杜印«. A7 B7五、發明説明（2 1 ) 7,7’-(羰基-贰（亞按基-1<-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（{<-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（1-萘磺酸）二納鹽·· 7,7’-(羧基-貳（亞胺基-N-甲基-4 ,2-吡咯羧基-亞胺基（N-甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））貳（2-萘磺酸）二鈉鹽； 7,7’-(羰基-貳（亞胺基-卜甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（(<-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（3-萘磺酸）二鈉鹽； 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-«-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（4 -萘磺酸）二納鹽； 7,7'-(羰基-贰（亞胺基-«-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（《-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（1,4,6 -萘三磺酸）六鈉鹽； 7, 7’-(羰基-貳（亞胺基-N -甲基- 4,2-¾咯玻基-亞胺基（N-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰U,3,δ-萘三磺酸）六鈉鹽； 7,7'-(羰基-贰（亞胺基1-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（料-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（2,4,6-萘三磺酸）六納鹽 ;及 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-^1-甲基-4,2-吡咯幾基-亞胺基（《-甲基-4,2 -吡咯）羰基亞胺基））贰（2,3,5 -萘三磺酸）六銷·'鹽。 實例2 8,8’-(羰基-贰（亞按基-卜甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基（《-甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））贰（3,5-萘二磺酸）。 8,δ，-(羰基-Ε (亞胺基-Ν-甲基-4,2-吡咯羰基-亞胺基 (Ν-甲基-4,2-¾咯）羰基亞胺基））贰（3,5-萘二磺酸）四鈉 鹽（4 0 0 οι g )於水（1 0 m儿）之溶液之溶液於安桕萊待 (Aaibe「lite)IR-120(H)柱（20毫升）層析，使用水作溶離劑。 I---------- ^------訂------妒 (請先閎請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家輾率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 24 83· 3.10,000 ^ Λ7 _ Β7_ 五、發明説明（22 ) 溶液於真空蒸發至乾.獲得0 . 3克檫題化合物。 實例3 肌肉注射液40毫克/毫升 經由將40克8,8’-(羥基-贰（亞胺基-N-甲基-4,2-吡咯羰 基-亞胺基（N -甲基-4,2-吡咯）羰基亞胺基））貳（3. 5 -萘二 磺酸）四鈉鹽溶解於注射用水（ 1000毫升）.並將1至10毫升 之安瓿密封製備注射用轚藥製劑。 (请先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部t夬標準局—工消費合作社印装 83· 3.10,000 本紙張尺度遑用中國«家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐〉25

Claims (1)

1. θ(|教本六、申請專利範ΐ Α8 Β8 C8 D8

   85. 3. 28修正本 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 1 . 一種用於治療豆狀病毒引起之疾病之翳藥組合物，其 包含式（I)化合物 (I ) [式中 ra及η各自相同，且為1至3之整數；及各個R基為相同，且 為由1至3個磺酸基取代的萦基]，或其翳藥可接受性鹽* 2 .如申請專利範圍第1項之魈Μ組合物，其中該豆狀病 毒為人免疫缺乏病毒。 3 .如申請專利範圍第1項之翳藥組合物 > 其中及η個別 為2。 4 .如申請專利範圍第1項之翳藥姐合物，其中該式（I) ib 合物為： 7 , 7 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -咁咯羰基-亞胺基（1 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））贰（3 , 5 -祭二磺酸）； 7 , 7 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 :吡咯羰甚-亞胺基（Η -甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））贰（3 , 6 -寮二磺酸）； 7 , 7 '-(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-彳，2 - Hit咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））贰（1 , 3 , 5 -萘三磺酸）； 8 , 8 '-(羰基-贰（亞胺基-H -甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））贰（1 , 3 , 6 -萘三磺酸）； 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） ( 訂------姐-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   NEi-R

   經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3〇8593 鐘 C〇 D8 六、申請專利範圍 7,7'-(羰基-贰（亞胺基-卜甲基-4,2-叫；咯羰基-亞胺基（《-甲基-4 , 2 - ·比咯）羰基亞胺基））K ( 1 , 3 -桊二磺酸）； 7 , 7 | -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -咁咯羰基-亞胺基（N -甲基-4 , 2 -咀咯）羰基亞胺基））贰（2 , 4 -寮二5S酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -叫：咯羰越-亞胺基（料-屮基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺Μ ))魟（2 , 4 - Μ二磺酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -咁咯羰基-亞胺基（1 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））貳U , 3 , Γ)-榮三磷酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-貳（亞胺基-Ν -甲基_ 4 , 2 -咁羰基-亞胺基（Η -甲基_ 4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））Κ ( 5 -繁磺酸）； 8 , 8 ’ -（羰基-«；(亞胺S - Ν -甲越_ 4 , 2 - u比咯羰基-亞胺基以-甲基-4 , 2 -吡咯）锻基亞胺基U贰（1 , 3 -絮二磺酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -咁咯羰基-亞胺基（N -巾基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））S ( 3 , 5 -樂二磺酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（1 甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））E U , 5 -禁二磺酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -吡咯羰Μ -亞胺基（N -甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））贰（3 -寮磺酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲進-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基U -甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））貳（1 -祭磺酸> ; 2 , 2 ’ -(羰基-贰（亞胺基-Ν _甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（1 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））貳（1 , 5 -祭二磺酸）； 7 , 7 ’ -(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（1^-甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））Κ (1 , 6 -衆二磺酸）； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） * 2 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ j 經濟部中央標率局員工消費合作社印聚 ^08593 ?8s D8 六、申請專利範圍 7 , 7 ’ -(羰基-贰（亞胺基-N -甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（1 甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））SC ( 2 , 6 - Μ二磺酸）； 7 , 7 ’ -(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基以-甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））Ε ( 1 , 5 -祭二磺酸）； 7,7’-(羰基-贰（亞胺基-1^-甲基-4,2-咁咯羰基-亞胺基（1<-甲基-4 , 2 - »比咯）羰基亞胺基））贰（2 , 5 - Μ二磺酸）； 7 , 7 '-(羰基-Μ (亞胺基-Ν - Ψ基-4 , 2 -咁咯羰基-亞胺基（《-甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））貳（2 , 3 - Μ二磺酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（Ν -甲基-4 , 2 -啦：咯）羰基亞胺基））贰（1 , 6 -絮二磺酸）； 8,8’-(羰基-«；(亞胺基-1甲基-4,2-咁咯羰基-亞胺基（[1-甲基-4 , 2 -咁咯）羰基亞胺基））«： ( 2 , 6 -萘二磺酸）； 8 , 8 '-(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -咁咯羰基-亞胺基（Ν -甲基-4,2 -吡咯）羰基亞胺基））贰（2, 5-岽二磺酸）； 8 , 8 '-(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（^_ 甲基-4 , 2 -啪咯）羰基亞胺基））贰（3 , 6 - Μ二磺酸）； 8 , 8 ·-(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -"比咯羰基-亞胺基（H -甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））贰（2 , 3 , 5 -萦三磺酸）； 8 , 8 ’ -(羰基-贰（亞胺基-Ν -甲埜-4 , 2 -吡咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺基））fiC U , 4 , G -榮三磺酸）； 8 , 8 ’ -（羰基-W：(亞胺基-N - Ψ S - 4 , 2 -吡咯羰®·-亞胺基（1 甲基-4 , 2 -吡咯）羰基亞胺S ))贰（2 , 4 , (5 -榮三磺酸）； 7 , 7 ’ -（羰基-贰（亞胺基-Ν -甲基-4 , 2 -咁咯羰基-亞胺基（卜 甲基-4 , 2 -呲咯）羰基亞胺基））贰（1 - Μ磺酸）； 本紙張尺度逋用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 308593 m C8 D8六、申請專利範圍 贰- 基 羰 基 甲 略 贰- 基 羰 基 甲 略 贰 ί 基 羰 基 甲 基 羰 基 甲 基 羰 略«:略敢 uitE-¾ 基 甲 咯 吡 亞羰亞羰亞羰亞羰亞羰 基 甲 威 基-I基 -N胺-N胺 基 亞基亞 胺 基胺基 基 甲 贰 基)1基 甲丨甲 - 基 -T 胺-N 基亞基 胺基胺 基 胺Τ 亞基 基胺 貢 基 甲 貳 \1/ 基 胺 亞 基 基 甲 I N- 基 胺 亞 /|\ 贰 I 基 羰 基 胺 亞 I 基 羰 略 酸 磺 祭 基 胺 亞 一 基 羰 咯 吡 酸 磺 寮 基 胺 亞 基 羰 咯 Bit 酸 磺0 基 胺 亞 I 基 羰 咯 酸0 三 莱 基 胺 亞 I 基 羰 咯 吡 酸 磺 三 Μ 基 胺 亞- 基 羰 咯 uit (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲 咯 吡 1C- 基 羰 Λ )ι基 >甲 基 -胺-H 亞基 基胺 羰亞 ns 受利受 接專接 可請可 ,2藥申藥 -4翳如翳 基其 5 該 甲或 中 贰 基 胺 亞 基 羰 ; 基 } 胺 丨 酸亞酸 esiii , 基 ， 一二羰二一 MM 1 咯 _ 6 Λ 5 其 物 合 組 藥0 之 項 住 ο 中盥 項鉀 It 或 納 。 第為 鹽圍鹽 性範性 至 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其或 物性 合 陽 組清 藥血 醫 圼 之 而 項毒 一 病 任狀 中豆 項¾1 感 於 第由 圍善 範改 利於 專用 請係 申物 如藥 6 0 中 4 至 琨 表 所 人 病， 之 病 疾 之 發 誘 毒 病 狀 豆 有 患 或 人 病 之 變。 病狀 現症 出的 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) A4規格（210 X 2Q7公釐）