HU216834B

HU216834B - Pirrolil ureidoszármazékok alkalmazása lencsevírus által indukált betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU216834B
Application number: HU9500120A
Authority: HU
Inventors: Giovanni Biasoli; Marina Ciomei; Maria Cristina Geroni; Maria Grandi; Nicola Mongelli
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1999-09-28
Also published as: CZ10795A3; CZ282988B6; IL109235A; RU2142798C1; EP0646004A1; TW308593B; HUT71838A; UA42693C2; GB9307948D0; IL109235A0; RU94046312A; AU6537194A; NO307126B1; WO1994023718A1; AU670194B2; NO944809D0; PL306798A1; JPH07508044A; HU9500120D0; NO944809L

Abstract

A találmány tárgya (I) általánős képletű vegyület – amelynek képletében m és n mindegyikének értéke azőnősan 1, 2 vagy3; és R jelentése azőnősan naftilcsőpőrt, amelyet 1–3szűlfőnsavcsőpőrt helyettesít – vagy egy gyógyszerészeti szempőntbólelfőgadható sójának alkalmazása lencsevírűs által indűkált betegségekkezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya a lencsevírus (lentivirus) által emlősökben indukált megbetegedések kezelésére alkalmas helyettesített pirrolok ureidoszármazékainak alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, és az ilyen gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás.

A vírusok által okozott megbetegedések megelőzésében és gyógyításában alkalmazható vegyületek kifejlesztése során a korábbiakban lényegesen több probléma merült fel, mint a más típusú mikroorganizmusok által okozott rendellenességek esetében felhasználható hatóanyagok kutatása során. Ezeknek a problémáknak egyik jellegzetes esetét képviselik a lencsevírusok által indukált megbetegedések, közelebbről a humán immunhiányt okozó vírusok (humán immunodeficiency viruses; HÍV), amelyekről ismert, hogy a szerzettimmunhiány-szindróma (acquired immunodeficiency syndrome), azaz az AIDS kiváltói. Az AIDS egy, a HIV-fertőzésből származó másodlagos immunhiányszindróma.

Napjainkig a különböző földrajzi régiókban két, egymáshoz igen közel álló AIDS-t okozó vírust, nevezetesen a HIV-1 és HIV-2 vírust sikerült azonosítani. A nyugati féltekén, Európában és Közép-, Dél-, valamint Kelet-Afrikában a legtöbb AIDS-esetet a HIV-1 vírus okozza. A Nyugat-Afrikában előforduló AIDSesetek miatt elsősorban a HIV-1 vírusnál látszólag kevéssé virulens HIV-2 vírus a felelős. Nyugat-Affika bizonyos területein mindkét mikroorganizmus elterj edten fordul elő.

Az AIDS-t alkalmi fertőzések, rosszindulatú daganatok, idegrendszeri díszfunkciók, valamint további más, különféle szindrómák jellemzik.

A betegség lezajlásának ideje alatt - ami több évig is elhúzódhat - a beteg vészesen legyengül, munkaképtelenné válik, sőt az egyszerű otthoni feladatok ellátására is alkalmatlan lesz.

Az előbbiek alapján érthető, hogy a gyógyítás céljaira igen nagy igény mutatkozik az olyan hatóanyagok iránt, amelyek aktívak a lencsevírusokkal, különösen a humán immunhiányt okozó vírusokkal szemben, és/vagy képesek a lencsevírus-fertőzésben szenvedő, humán szervezetben fellépő, lencsevírus által indukált megbetegedések tüneteinek az enyhítésére.

A WO 91/10649 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi leírás poli(4-amino-2-karboxil-l-metil-pirrol)-vegyületek olyan ureidoszármazékait ismerteti, amelyek az érképződést vagy vascularisatiót (angigenesis) gátló hatással, valamint a TNF-a-t semlegesítő aktivitással rendelkeznek.

Ezek a technika állásából ismert vegyületek jól alkalmazhatók az olyan, emlősökben előforduló patológiás állapotok kezelése során, amelyek esetén az új véredények növekedése a normálistól eltérő, és amelyekben a TNF-α ismert módon káros szerepet játszik.

Azt találtuk, hogy a WO 91/10649 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben a korábbiakban ismertetett vegyületek egy megfelelően megválogatott osztálya lencsevírus-ellenes szerként különösen a HIV-vírussal szemben aktív.

A találmány egy I általános képletű vegyületnek

- amelynek képletében m és n mindegyikének értéke azonosan 1, 2 vagy 3; és

R jelentése azonosan naftilcsoport, amelyet 1-3 szulfonsavcsoport helyettesít vagy az I általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának egy lencsevírus-fertőzésben szenvedő humán beteg kezelése során felhasználható gyógyászati készítmény előállításában történő alkalmazására vonatkozik. Az említett gyógyászati készítmény felhasználható lencsevírus-ellenes szerként, például HIV-ellenes szerként. A gyógyászati készítmény ugyancsak jól alkalmazható a lencsevírusfertőzésben szenvedő humán betegben fellépő, lencsevírus által indukált megbetegedés tüneteinek enyhítésére.

A találmány kiteljed egy, a fentiekben meghatározott I általános képletű vegyületnek vagy az I általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának egy lencsevírus-fertőzésben szenvedő humán beteg kezelése során történő alkalmazására is.

A vegyület vagy só jól alkalmazható lencsevírus-ellenes szerként, például HIV-ellenes szerként. A vegyület vagy só ugyancsak jól alkalmazható a lencsevírus-fertőzésben szenvedő humán betegben fellépő, lencsevírus által indukált megbetegedés tüneteinek enyhítésére.

A helyettesített naftilcsoport előnyösen egy 5-, 6-, 7vagy 8-naftilcsoport, jellegzetesen egy 7- vagy 8-nafti 1csoport. Amennyiben a naftilcsoportot három szulfonsavcsoport helyettesíti, a szulfonsav-helyettesítők előnyösen az 1-, a 3- és az 5-helyzetben vagy az 1-, a 3- és a

6-helyzetben vannak. Ha a naftilcsoportot két szulfonsavcsoport helyettesíti, a szulfonsav-szubsztituensek előnyösen az 1- és a 3-, az 1- és az 5- vagy a 3- és

6-helyzetben foglalnak helyet. Amennyiben a naftilcsoportot egyetlen szulfonsavcsoport helyettesíti, a szulfonsav-helyettesítő előnyösen az 1-, a 3- vagy az 5-helyzetben helyezkedik el.

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik az I általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomere, sztereoizomere és ezek keverékei, továbbá az I általános képletű vegyületek metabolitjai, metabolikus prekurzorai vagy bioprekurzorai.

Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány oltalmi köre magában foglalja az I általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit is.

A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók példái közé tartoznak az olyan szervetlen bázisokkal képe2

HU 216 834 Β zett sók, amilyen például a nátrium-hidroxid, a káliumhidroxid, a kalcium-hidroxid és az alumínium-hidroxid, illetve az olyan szerves bázisokkal képezett sók, amilyen például a lizin, az arginin, az TV-metil-glükamin, a trietilamin, a trietanol-amin, a dibenzil-amin, a metil-benzilamin, a di(2-etil-hexil)-amin, a piperidin, az .V-etil-piperidin, az Λζ/V-dietil-amino-etil-amin, az A-etil-morfolin, a β-fenetil-amin, az A-benzil^-fenetil-amin, az .V-benzil-iV,,V-dimetil-amin, valamint más, elfogadható szerves aminok.

A sók előnyösen nátrium- vagy káliumsók.

Amint azt a fentiekben már említettük, ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az I általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható bioprekurzorai (vagy más néven prodrogjai), azaz az olyan vegyületek, amelyek a fenti I általános képlettől eltérő molekulaszerkezettel rendelkeznek, azonban amelyek ennek ellenére a humán szervezetbe történő beadást követően in vivő közvetlenül vagy közvetett úton egy I általános képletű vegyületté képesek átalakulni.

Az előnyös I általános képletű vegyületek azok a származékok, amelyek képletében m és n mindegyikének értéke 2, és az R csoportok mindegyikének jelentése a fentiekben meghatározott; valamint ezeknek a vegyieteknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. A különösen előnyös vegyületek példái közé tartoznak a következő származékok:

7,7’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonili mino-(/V-meti l-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,3 naftalindiszulfonsav);

7,7’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-GV-met il-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz( 1,3,5naftalintriszulfonsav);

8,8’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino)-,V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(3,5naftalindiszulfonsav);

2,2’-{karbonil-bisz[imino-7V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(,'V-meti 1-4,2-pirro l)-karboni 1-i m ino]} -bisz( 1,5naftalindiszulfonsav);

8,8’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(iV-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz-( 1,3,5naftalintriszulfonsav);

7,7’-{karbonil-bisz[imino-7V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-GV-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino-(,V-metil4.2- pirrolkarbonil-imino]}-bisz(l,3-naftalindiszulfonsav);

7,7’-[karbonil-bisz(imino-7V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino)]-bisz( 1,3 -naftalindiszulfonsav); 4,4’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino-(/V-metil4.2- pirrol)-karbonil-imino}-bisz (1,7-naftalindiszulfonsav);

valamint ezeknek a vegyieteknek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, különösen a vegyületek nátrium- és káliumsói.

Azt találtuk, hogy - a továbbiakban együttesen „a találmány szerinti vegyületek” vagy „a hatóanyagok” kifejezéssel hivatkozott - I általános képletű vegyületek és sóik hatásos lencsevírus-ellenes szerek, és különösen aktívnak bizonyultak a humán immunhiányt okozó (HÍV) vírussal szemben.

Például a J. Natl. Cancer Inst., 81: 557-586. (1986) szakirodalmi helyen ismertetett biológiai vizsgálat során jelentős aktivitást mutattak a következő találmány szerinti vegyületek:

7,7 ’ - {karbonil-bisz [imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-GV-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(l,3,5-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só; 8,8’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(jV-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(3,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só; és 7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(1,3-naftalindiszulfonsav).

Egy, a találmány szerinti vegyületek egyikének hatékony mennyiségben történő beadásából álló módszer segítségével lehetőség nyílik humán betegek kezelésére. Ennek során a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók egy lencsevírusnak, közelebbről egy humán immunhiányt okozó vírusnak, különösen a HÍV-1-nek vagy a HIV-2-nek tulajdonítható fertőzés kezelésében.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan humán betegek kezelésében alkalmazandó szer előállítására, amelyek egy lencsevírussal, közelebbről HIV-vírussal történt fertőzés eredményeként szeropozitív betegek, kimerült vagy patológiás állapotban vannak, illetve akik indukált megbetegedésekben, például lymphadenopathiás szindrómában (LS; nyirokcsomómegbetegedésben), AIDS-szel kapcsolatos komplexumban (AIDS-related complex; ARC), AIDS-ben vagy Kaposi-szindrómában szenvednek. A humán betegek állapota ily módon enyhíthető vagy javítható.

A találmány szerinti, I általános képletű vegyületeket vagy sóikat szokásos módon adhatjuk be, így egyebek mellett - parenterálisan, például intravénás injekcióval vagy infúzióval, intramuszkulárisan, szubkután úton, topikálisan vagy orálisan, amelyek közül előnyösen az intravénás injekciót vagy infúziót alkalmazzuk. Az adagolás (a beadott mennyiség) függ a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadási módtól.

A találmány szerinti, I általános képletű vegyieteknek, például a 7,7’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2pirrolkarbonil-imino-(V-mctil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(l,3,5-naftalintriszulfonsav)-nak vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, például a hexanátriumsójának az alkalmas adagolási mennyisége felnőtt humán betegek számára történő beadás esetén napi 1 -4 alkalommal, alkalmanként körülbelül 0,5 mg és körülbelül 300 mg közötti értékű.

A találmány szerinti megoldással előállított gyógyászati készítmény egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy hordozóanyag mellett hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet vagy az I általános képletű vegyületnek egy, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza.

A gyógyászati készítményt szokásosan hagyományos módszerek szerint állítjuk elő, és gyógyszerészeti szempontból elfogadható formában adjuk be. Az intra3

HU 216 834 Β vénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, vagy előnyösen steril vizes sóoldatok formájában kerülnek előállításra.

Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyag mellett egy, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, így propilénglikolt, valamint - kívánt esetben - megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.

A dermatológiai kezelés során alkalmazott topikális felhasználás céljaira szolgáló formákban, például a krémekben, emulziókban (lotions) vagy pasztákban a hatóanyag-komponens hagyományos olajosító vagy emulgeáló összetevőkkel lehet összekeverve.

A szilárd, orális formák, például a tabletták és kapszulák a hatóanyag mellett a következő alkotórészeket tartalmazhatják: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; lubrikánsok, például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok; zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő anyagok, például egy keményítő, alginsav, alginátok, nátrium-keményítő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; valamint a gyógyászati készítményekben általánosan alkalmazott nemtoxikus és gyógyszerészeti szempontból inaktív anyagok. A gyógyászati készítményeket ismert módon, például keverési, granulálási, tablettázó, cukorbevonási vagy filmbevonási eljárások segítségével állítjuk elő.

Az I általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit felhasználhatjuk a fentiekben említett patológiás állapotok olyan kezelési eljárásában, amely kezelési eljárás során elkülönítetten vagy lényegében egyidejűleg egy I általános képletű vegyületet, illetve az I általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazó készítményt és egy ettől eltérő, gyógyszerészeti szempontból aktív szert tartalmazó készítményt adunk be. A jelen találmány ennek megfelelően kiterjed az olyan termékekre is, amelyek kombinált készítményekként egy I általános képletű vegyületet vagy az I általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy második hatóanyagot tartalmaznak, s amely termékek egy lencsevírus-fertőzésben, különösen HIV-vírus által okozott fertőzésben szenvedő humán beteg kezelése során kerülnek felhasználásra. A második hatóanyag jellegzetesen egy olyan hatóanyag, amely képes befolyásolni a HIV-vírus által indukált megbetegedések pathogenesisét.

A találmány szerinti vegyületeket különféle hatóanyagokkal együttesen is alkalmazhatjuk, így például olyan anyagokkal, amelyek hatással vannak a reverz transzkriptázra, illetve amelyek antimikrobás és tumorellenes hatással rendelkeznek. A második hatóanyag az előbbiek két vagy több tagjának a keveréke is lehet.

Az ilyen szempontból különösen érdekes anyagok közé tartoznak például a következők: nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok, például a nevirapine; nukleozidszármazékok, például a zidovudine és a didanisone; acyclovir; ribavirin; aszkorbinsav; proteázinhibitorok; citokinek, például IL-1, IL-2, IL-3 vagy IL-4; növekedési faktorok; interferonok, például alfa- vagy gamma-interferon; tumorellenes szerek, például doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, etoposide, fluoracil, melphalan, cyclophosphamide, bleomycin, vinblastin és mitomycin; immunmoduláló szerek, különösen immunstimuláló szerek, gamma-globulin, immunglobulin, valamint monoklonális antitest termékek, antibiotikumok és mikrobaellenes termékek.

Az antimikrobás szerek jellegzetesen egy aminoglikoziddal (például gentamicinnel, tobramicinnel) konjugált penicillint tartalmazhatnak.

A fentieken kívül természetesen számos más, jól ismert további anyagot, így például kefalosporinokat is felhasználhatunk.

Ezeket a hatóanyagokat az egyed betegségi állapotától függően megállapított mennyiségekben adhatjuk be. Ennek megfelelően az adagolási előírásokat a beteg egyedi állapotának figyelembevételével kell megszabni. A kezelési program során figyelemmel kell lenni az egyéb, egyidejűleg végzett hagyományos kezelések hatásaira, továbbá arra, hogy a kezelés során milyen változások történnek a kezelendő betegség állapotában és/vagy a beteg egyéb klinikai jellemzőiben.

Az I általános képletű vegyületeket és az I általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit a WO 91/10649 közzétételi számú nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben ismertetetteknek megfelelően állíthatjuk elő, így például oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet

- amelynek képletében n értéke és R jelentése a fentiekben meghatározott vagy ennek egy sóját egy III általános képletű vegyülettel

X-CO-X (ΠΙ)

- amelynek képletében az X csoportok jelentése azonosan vagy egymástól eltérően egy jó kilépőcsoport reagáltatunk, és kívánt esetben az így nyert I általános képletű vegyülettel sót képezünk, és/vagy kívánt esetben az I általános képletű vegyület sójából felszabadítjuk a szabad I általános képletű vegyületet.

HU 216 834 Β

A II általános képletű vegyületek sói szervetlen bázisokkal, például a fentiekben a találmány szerinti, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókkal kapcsolatban említett szervetlen bázisokkal képezett sók lehetnek. Előnyösen a II általános képletű vegyületek nátrium- vagy káliumsóit alkalmazzuk.

Az X jelentésének megfelelő kilépőcsoportok előnyös példái közé tartoznak a halogénatomok, különösen a klóratom, illetve más, könnyen eltávolítható csoportok, amilyen például az imidazolilcsoport, a //-nitro-fenoxicsoport, a triklór-fenoxi-csoport vagy triklór-metil-oxicsoport. A II általános képletű vegyületek vagy ezek sói és a III általános képletű vegyületek közötti reakció analóg eljárás, amelyet bármely, jól ismert módszernek megfelelően végrehajthatunk; ennek során ugyanazokat a reakciókörülményeket alkalmazhatjuk, amelyek az ilyen típusú reakciókra, például a karbamidszármazékok szintézisére a szerves kémia területén jól ismertek.

Amennyiben egy III általános képletű vegyületben X jelentése egy halogénatom, például klóratom, a reakciót előnyösen olyan mólarányok mellett végezhetjük, amelyekben a II általános képletű vegyületnek vagy a II általános képletű vegyület sójának a III általános képletű vegyületre vonatkoztatott mólaránya körülbelül 1,1 és körülbelül 1,4 közötti értékű. A reakciót előnyösen szerves oldószerekben, például dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszfotriamidban, dimetil-acetamidban vagy - előnyösen - AiV-dimetil-formamidban, illetve ezek vízzel alkotott keverékeiben vagy víz/toluol keverékekben végezzük, mégpedig egy szerves bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-acetát jelenlétében. A reakció-hőmérséklet körülbelül -10 °C és körülbelül 50 °C között változhat, míg a reakcióidő körülbelül 1 óra és körülbelül 12 óra közötti értékű lehet.

A fentiekben ismertetett eljárásoknak megfelelően előállított, I általános képletű vegyületek tisztítását hagyományos módszerek segítségével végezhetjük, így például szilikagélen vagy alumínium-oxidon végzett oszlopkromatografálással és/vagy szerves oldószerekből, például alacsony szénatomszámú alifás alkoholokból vagy Λ/,ν-dimetil-formamidból történő átkristályosítással.

Az I általános képletű vegyületekkel történő sóképzést hasonlóképpen a szakterületen jól ismert módszerek segítségével hajtjuk végre, éppúgy, mint az I általános képletű vegyületek sóinak az átalakítását a megfelelő szabad I általános képletű vegyületekké, illetve az I általános képletű vegyületeknek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká történő konverzióját.

A következő példák további részletek ismertetésével mutatják be a találmányt.

1. példa

8,8’-{Karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-G'V-meti l-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(3,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só 8-[Amino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pimol)-karbonil-imino]-(3,5-naftalindiszulfonsav)dinátrium-só-hidroklorid (1256 mg, 2 mmol) vízzel (60 ml) és dioxánnal (20 ml) készült oldatához kevertetés közben 1 M nátrium-hidroxid-oldatot és nátriumacetátot (328 mg, 4 mmol) adtunk.

Jégfürdőben az egész keveréket 5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd ezt követően egy óra alatt cseppenként bisz(triklór-metil)-karbonát (149 mg, 0,5 mmol) dioxánnal (15 ml) készült oldatát adtuk a lehűtött keverékhez. A reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószereket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és a maradékot 300:200:20 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/víz eluensként történő alkalmazása mellett szilikagél oszlopon kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet 856 mg mennyiségben nyertük.

NMR. (DMSO-dg): δ 3,85 (6H, s); 6,83 (1H, d, J= 1,8); 7, (1H, d, J= 1,8); 7,26 (1H, d, J=l, 8); 7, 38 (1H, d, J= 1,08); 7,50 (1H, d, J=7,8); 7, 72 (1H, dd, J=l, 7, J=8, 9); 7,98 (1H, d, J=7,8); 8,25 (1H, széles s); 9,19 (1H, d, J= 1,7); 9,91 (1H, széles s), 10,03 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; l%)=310 (431); 231 (1027);

FABMS m/z: 1209, M++H; 640; 618; 614; 592.

Analóg eljárással a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(3,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,81 (1H, d, J= 1,8); 6,90 (1H, d, J= 1,8); 7,12 (1H, d,

J=18); 7,32 (1H, d, J=l,8); 7,70 (1H, dd, J= 1,6,

J=8,6); 7,80 (1H, d, J=8,6); 8,11 (1H, d, J= 1,6);

8,15 (1H, széles s); 8,58 (1H, d, J= 1,7); 8,78 (1H, d,

J=l,7); 10,05 (1H, széles s), 10,94 (1H, széles s); FABMS m/z: 1209, M++H; 1187, M+-Ne+H;

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%)=321 (416); 231 (721).

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(3,6-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,85 (3H, s); 3,93 (3H, s); 6,81 (1H, d, J=l,8); 6,91 (1H, d, J=l,8); 7,08 (1H, d,

J=l,8); 7,51 (1H, d, J=l,8); 7,68 (1H, dd, J= 1,6,

J=8,6); 7,78 (1H, d, J=8,6); 8,04 (1H, s); 8,12 (1H, széles s); 8,23 (1H, s); 8,89 (1H, s); 10,02 (1H, széles s), 10, 98 (1H, széles s);

FABMS m/z: 1209, M++H; 1187, M+-Ne+H;

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%)=323,4 (540); 227,7 (732).

7,7’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(jV-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}bisz( 1,3,5-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só

NMR (DMSO-dg): δ 3,85 (3H, s); 3,89 (3H, s);

6,78 (1H, d, J= 1,8); 7,08 (1H, d, J= 1, 8); 7,22 (1H, d, J=1,8); 7,35 (1H, d, J= 1,8); 8,25 (1H, d, J= 1,9); 8,30 (1H, s); 8,36 (1H, széles s); 9,00 (1H, széles s); 9,07 (1H, d, J= 1,6); 9,82 (1H, széles s), 10, 20 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cnl; l%)=320 (374); 254

HU 216 834 Β

8,8’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}bisz( 1,3,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3, 84 (3H, s); 3,88 (3H, s);

6,81 (1H, d, J= 1,8); 7,07 (1H, d, J= 1,8); 7,11 (1H, d, J= 1,8); 7,42 (1H, d, J=l, 8); 7,87 (1H, d, J= 1,9); 7,87 (1H, d, J=l,9); 8,30 (1H, s); 8,06 (1H, d, J=l,9); 8,12 (1H, széles s); 8,33 (1H, d, J= 1,9); 8,54 (1H, d, J= 1,9); 9,93 (1H, széles s), 12,19 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; l%)=320 (374); 254 (444).

7,7’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}bisz( 1,3-naftalindiszulfonsav)-tetrakálium-só

IR(KBr)cm ': 3450 (széles); 1650; 1580; 1530; 1190; 1030;

NMR (DMSO-d₆): δ 3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,80 (1H, d, J= 1,8); 7,05 (1H, d); 7,18 (1H, d); 7,33 (1H, d); 7,86 (2H, m); 8,00 (1H, d); 8,16 (1H, széles s); 8,21 (1H, d); 8,95 (1H, széles s); 9,86 (1H, széles s), valamint 10,21 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%)=316,8 (371); 248,95 (444);

FABMS m/z: 1273 (M-+H); 1311 (M+-Ne+H). 7,7’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(2,4-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,85 (3H, s); 3,89 (3H, s);

6,81 (1H, d, J= 1,7); 7,06 (1H, d, J= 1,7); 7,22 (1H, d, J= 1,7); 7,33 (1H, d, J= 1,7); 7,38 (1H, dd, J=2,0, J=9, 5); 7,92 (1H, széles s); 8,10 (1H, d, J=l,7); 8,20 (1H, széles s); 8,32 (1H, d, J=2,0); 8,69 (1H, d, J=9,4); 9,88 (1H, széles s); valamint 10,08 (1H, széles s).

8,8’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(2,4-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,85 (6H, s); 6,81 (1H, d, J=l,7Hz); 7,06 (1H, d, J=l+Hz); 7,25 (1H, d, J= 1, 7 Hz); 7,34 (1H, d, J= 1, 7 Hz); 7,4-7, 6 (2H, m); 8,14 (1H, széles s); 8,25 (2H, s); 8,73 (1H, dd, J= 13 Hz, J=8,3 Hz); 9,92 (1H, széles s); valamint 10,07 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%) 307 (435); 231 (932);

FABMS m/z: 1209 (M++H); 1231 (M++Ne); 1128 (M--SO₃).

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbon il-imino]} -bisz(1,3,5-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só

IR (KBr) cm ': 3440 (széles); 1640; 1590; 1190; 1030;

NMR (DMSO-d₆): δ 3,80 (3H, s); 3,83 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,06 (2H, m); 7,40 (1H, d); 7,88 (1H, d); 7,99 (1H, d); 8,02 (1H, széles s); 8,57 (1H, d); 9,33 (1H, széles s); 9,91 (1H, széles s), valamint 12,29 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%)=311 (266); 233 (551);

FABMS m/z: 1411 (M -H); 1389 (M -Na).

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(5-naftalinszulfonsav)-dinátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,85 (6H, s); 6,84 (1H, d, J= 1,8); 7,05 (1H, d, J= 1,8); 7,25 (1H, d, J= 1,8); 7,35 (1H, d, J= 1,8); 7,46-7,56 (3H, m); 7,92-8,00 (2H, m); 8,15 (1H, széles s); 8,87 (1H, m); 9,89 (1H, széles s), valamint 10,03 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; l%)=310 (531); 227 (1043);

FABMS m/z: 1005 (M+ + H); 1027 (M++Ne); 512. 8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino)}bisz( 1,3-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,84 (3H, s); 3,86 (3H, s);

6,81 (1H, d, J=l,8); 7,08 (2H, széles s); 7,41 (1H, d, J=l,8); 7,50 (1H, t, J=7,0); 7,78 (1H, d, J=7,0); 8,02 (1H, d, J=7,0); 8,11 (2H, széles s); 8,53 (1H, d, J=2,02); 9,93 (1H, széles s), valamint 12,21 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; l%)=309,05 (403); 229,65 (735);

FABMS m/z: 1209 (M+ + H); 1231 (M++Ne); 1187 (M+-Ne+H); 1129; 640; 618; 614; 592. 2,2’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imíno-(7V-metíl-4,2-pírrol)-karbonil-ímino]} -bisz(l,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,85 (3H, s); 3,91 (3H, s); 6,90 (1H, d, J=l,8); 6,98 (1H, d, J=l,8); 7,09 (1H, d, J=l,8); 7,35 (1H, dd, J=7, J=8,8); 7,47 (1H, d, J=l,8); 7,9 (1H, d, J = 7); 9,15 (1H, széles s); 8,67-8,82 (2H, dd, J=9,6); 8,99 (1H, d, J=8,8); 9,98 (1H, széles s), valamint 12,64 (1H, széles s);

FABMS m/z: 1207 (M-H) ; 1185 (M-23) ; 1187 (M-SO₃Na) ;

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%)=522.

8,8’-{karboníl-bisz[imino-A'-metíl-4,2-pírrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(1,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só

IR (KBr) cm ¹: 3440 széles, 1660, 1640, 1585, 1180, 1030;

NMR (DMSO-d₆): δ 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,80 (1H, d); 7,07 (2H, m); 7,41 (2H, m); 7,92 (2H, dd); 8,12 (1,12) (1H, s); 8,27 (1H, dd); 9,07 (1H, dd); 9,90 (1H, széles s), valamint 12,27 (1H, széles s);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%)=316 (331); 229 (478);

FABMS m/z: 1209 (M+ + 1); 1231 (M+ + 23); 1128 (M-80).

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(3-naftalinszulfonsav)-dinátrium-só

IR (KBr) cm ': 3430 széles, 1640, 1585, 1200, 1030;

NMR (DMSO-d₆): δ 3,84 (6H, s); 6,86 (1H, d); 7,05 (1H, d); 7,24 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,54 (2H, m); 7,70 (1H, dd); 7,90 (2H, m); 8,15 (1H, d); 8,95 (1H, széles s); 9,94 (1H, széles s), valamint 10,03 (1H, széles s);

HU 216 834 Β

UV (H₂0) nm: λ max (E, _cm; l%)=304 (336); 226 (1002);

FABMS m/z: 1005 (M++H); 1027 (M+ + 2Na).

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(1 -naftalinszulfonsav)-dinátrium-só

NMR (DMSO-d₆): δ 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,82 (1H, d, J=l,8); 7,06 (1H, d, J=l,8); 7,09 (1H, d, J=l,8); 7,39-7,54 (3H, m); 7,74 (1H, dd, J=l,3, J=,3, J=8,2); 7,3-8,02 (2H, m); 8,13 (1H, széles s); 8,26 (1H, dd, J= 1,5, J=7,3); 9,93 (1H, széles s), valamint 12,20 (1H, széles s);

FABMS m/z: 1005 (M++H); 1027 (M++Ne);

UV (H₂O) nm: λ max (E, _cm; 1%)=312 (490); 224 (831).

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-( V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(1,6-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

7,7 ’ - {karbonil-bisz [imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(7V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(2,6-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(7V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(1,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(2,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(2,3-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

8,8’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pinolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(1,6-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só:

8,8’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonit-imino]}-bisz(2,6-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino)}-bisz(2,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só:

8,8’ - {karbonil-bisz [imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(3,6-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarboniI-imino-(.'V-metiI-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(2,3,5-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só;

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(1,4,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só;

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino)}-bisz(2,4,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(íV-metil-4,2-pirrol)-karboni 1-imino]} -bisz(1 -naftalinszulfonsav)-dinátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-;V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(A-metil-4,2-pirrol)-karboni]-imino]}-bisz(2-naftalinszulfonsav)-dinátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(íV-metil-4,2-pirrol)-karboml-imino]}-bisz(3-naftalinszulfonsav)-dinátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(4-naftalinszulfonsav)-dinátrium-só;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-7V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(iV-meti l-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(l,4,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só; 7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-immo-(W-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(1,3,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só; 7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(2,4,6-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só; és 7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-( V-metil-4,2-pirrol )-karbon i 1-imino]} -bisz(2,3,5-naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só.

2. példa

8,8’-{Karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz(3,5-naftalindiszulfonsav)

8,8 ’- {Karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(3,5naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só (400 mg) vízzel (10 ml) készült oldatát eluensként vizet alkalmazva egy Amberlite IR-120 (H⁺) oszlopon kromatografáltuk.

Az oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk, s ennek eredményeképpen 0,3 gramm mennyiségben nyertük a címvegyületet.

3. példa mg/ml koncentrációjú intramuszkuláris injekció

Injektálható gyógyászati készítményt állíthatunk elő oly módon, hogy 8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil4,2-pirrolkarbonil-imino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonilimino]} -bisz(3,5-naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só 40 grammnyi mennyiségét injekciók számára szolgáló víz 1000 ml-es térfogatában oldjuk, majd ezt követően az oldat 1-10 ml-es részleteit leampullázzuk.

A következő nyolc vegyületet vizsgáltuk vírusellenes aktivitás, különösen HIV-aktivitás szempontjából, a jól ismert, standardizált, National Cancer Institute által kidolgozott, a J. Natl. Cancer Inst. (1989) 81; 577-586. irodalmi helyen leírt vizsgálati módszert alkalmazva.

„A ” vegyület:

7,7’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(l,3naftalindiszulfonsav) -tetrakálium-só;

,,B” vegyület:

7,7’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(A-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,3,5naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só;

„ C” vegyület:

8,8’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(3,5naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

„D” vegyület:

2,2’-{karbonil-bisz[imino-V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-( V-meti l-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,5naftalindiszulfonsav)-tetranátrium-só;

HU 216 834 Β „E” vegyület:

8,8’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(A-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz-( 1,3,5naftalintriszulfonsav)-hexanátrium-só;

„F” vegyület:

7,7’-{karbonil-bisz[imino-iV-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino-GV-mctil-4,2pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,3-naftalindiszulfonsav)tetrakálium-só;

„G” vegyület:

7,7’-[kaibonil-bisz(imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonil-imino)]-bisz(l,3-naftalindiszulfonsav)-tetrakálium-só;

,,H” vegyület:

4,4’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(A^r-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino-(iV-metil-4,2pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,7-naftalindiszulfonsav)tetranátrium-só.

Az I. táblázat a kapott eredményeket összegzi.

I. táblázat

Vegyület	ic₅₀	EC₅o	TI
A	>1,0 E-4	2,2 E-5	>4,6 E 0
B	1,8 E-4	2,3 E-6	7,5 E+l
C	2,9 E-4	7,5 E-6	3,9 E+l
D	1,7 E-4	2,2 E-5	7,9 E0
E	1,0 E-4	3,8 E-5	2,6 E0
F	3,73 E-5	1,59 E-7	2,35 E+2
G	>2,00 E-4	7,02 E-5	>2,85 E0
H	>7,50 E-5	1,65 E-7	>4,55 E+2

IC₅₍₎ a hatásos mólkonccntráció 50%-a;

EC_5o a gátló hatású mólkonccntráció 50%-a;

TI a terápiái index (T1=IC₅₀/EC₅₀).

A fenti eredmények azt mutatják, hogy az A-H vegyületek vírusellenes aktivitással rendelkeznek, különösen hasznosak anti-HIV hatású anyagokként.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület amelynek képletében m és n mindegyikének értéke azonosan 1, 2 vagy 3; és

R jelentése azonosan naftilcsoport, amelyet 1-3 szulfonsavesoport helyettesít vagy egy, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása lencsevírus által indukált betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a lencsevírus egy humán immunhiányt okozó vírus.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyületben m és n értéke egyaránt 2.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a vegyület;

7,7’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(iV-meti l-4,2-pirrol)-karboni 1-imino]} -bisz( 1,3naftalindiszulfonsav);

7,7’-{karbonil-bisz[imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(íV-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,3,5naftalintriszulfonsav);

8,8’-{karbonil-bisz[imino-Y-metil-4,2-pirrolkarbonilimino)-,V-mctil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(3,5naftalindiszulfonsav);

2,2’-{karbonil-bisz[imino-N-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,5naftalindiszulfonsav);

8,8’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(A-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino]}-bisz( 1,3,5naftalintriszulfonsav);

7,7’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino-(iV-metil4.2- pirrol)-karbonil-imino]}-bisz(l,3-naftalindiszulfon sav);

7,7’-[karbonil-bisz(imino-/V-metil-4,2-pirrolkarbonilimino)]-bisz( 1, 3-naftalindiszulfonsav); vagy 4,4’-{karbonil-bisz[imino-A-metil-4,2-pirrolkarbonilimino-(/V-metil-4,2-pirrol)-karbonil-imino-(,¥-metil4.2- pirrol)-karbonil-imino]} -bisz( 1,7-naftalindiszulfonsav);

vagy e vegyületnek egy, gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyszerészeti szempontból elfogadható só a nátriumsó vagy a káliumsó.
6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti - tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos adalék- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és lencsevírus által indukált betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.