WO2023056981A1 - 靶向蛋白酶降解(ted)平台 - Google Patents

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WO2023056981A1
WO2023056981A1 PCT/CN2022/124206 CN2022124206W WO2023056981A1 WO 2023056981 A1 WO2023056981 A1 WO 2023056981A1 CN 2022124206 W CN2022124206 W CN 2022124206W WO 2023056981 A1 WO2023056981 A1 WO 2023056981A1
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substituted
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unsubstituted
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曹小冬
王晓磊
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嘉兴优博生物技术有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to biomedicine, and in particular relates to a targeted protease degradation (TED) platform.
  • TED targeted protease degradation
  • ADCs Antibody-drug conjugates
  • the bottleneck encountered in the development of ADC drugs is that the therapeutic window is not wide enough.
  • the super toxins will fall off before reaching the target due to the heterogeneity of the coupling, causing serious toxic and side effects.
  • the normal physiological function of the ubiquitin-proteasome system is responsible for cleaning up denatured, mutated or harmful proteins in cells.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound capable of degrading target protein more efficiently and reusably so as to treat related diseases.
  • R E3 is an E3 ligase ligand part
  • L1 is a linker connecting RE3 and R T , and L1 is shown in formula II;
  • W 1 and W 2 are each independently -(W) s -;
  • s 0, 1, 2, 3, or 4;
  • M L is each independently M, M T or M N ;
  • o is an integer from 5 to 50;
  • M and N are each independently a divalent group selected from the group consisting of -N(R')-, -N(4 to 10 membered heterocycloalkyl containing N(R') ring atoms)-, containing N( R') 4 to 10-membered heterocycloalkyl group of ring atoms, -C(R b ) 2 -, C 3- substituted by at least one -N(R b )R' (preferably, -NHR') 8 cycloalkyl, 4 to 10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl;
  • M and T are each independently a divalent group selected from the group consisting of -N(R")-, -N(4 to 10 membered heterocycloalkyl containing N(R") ring atoms)-, containing N( R") ring atom 4 to 10-membered heterocycloalkyl, -C(R b ) 2 -, C 3- substituted by at least one -N(R b )R" (preferably, -NHR") 8 cycloalkyl, 4 to 10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl or 5 to 10 membered heteroaryl;
  • R is R' or R"
  • Each R' is independently selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, OH, SH, -COO-C 1-6 alkyl, -OC(O)-C 1-6 alkyl, amino protecting group ;
  • R" is -W 3 -L T1 -W P1 -(R P ) q1 ;
  • W P1 is None, -SS-, or Among them, * represents the part connected with L T1 ; preferably, W P1 is -SS- or
  • R P is -W 4 -R P1 ;
  • W 4 is none or -(W") s1 -W P2 -(W") s2 -; wherein, the subscripts s1 and s2 are each independently 0, 1, 2, 3 Or 4,
  • W P2 is none, NH, -C(R b )(NR a )-(such as -CH(-NH 2 )-), -N(R"')- or -C(R b )(NH (R"'))-;
  • L T1 is -(M') t1 -W Y -(M') t2 -;
  • L T2 is -(M') t3 -;
  • L T3 is -(M') t4 -;
  • Subscripts t1, t2, t3 and t4 are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 (preferably, t1, t2, t3 and t4 are each independently 0, 1, 2 or 3);
  • Each M' is independently selected from the group consisting of -C(R b ) 2 -, -O-, -S-, -N(R a )-, -C(O)-, -SO 2 -, -SO-, -PO 3 -, substituted or unsubstituted C1-10 alkylene, -(CH 2 CH 2 O) 1-10 -, amino acid residue, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4 to 10 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, and substituted or unsubstituted 5 to 10 membered heteroaryl; and optionally 1 or 2 M's are W X ;
  • W X is a hydrophilic divalent linking part
  • W Y is a divalent linking moiety that is absent or cleavable on the cell surface or in the cytoplasm;
  • Each of W' is independently a divalent group selected from the group consisting of -C(R b ) 2 -, -O-, -S-, -N(R a )-, -C(O)-, -SO 2 -, -SO-, -PO 3 -, amino acid residue, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4 to 10 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-10 Aryl, substituted or unsubstituted 5 to 10 membered heteroaryl;
  • Each of W" is independently a divalent group selected from the group consisting of -C(R b ) 2 -, -O-, -S-, -N(R a )-, -C(O)-, -SO 2 -, -SO-, -PO 3 -, amino acid residue, substituted or unsubstituted C3-8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4 to 10 membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted C6-10 Aryl, and substituted or unsubstituted 5 to 10 membered heteroaryl;
  • R P1 and R P2 are each independently the same or different polypeptide elements or target molecules T; preferably, R P1 and R P2 are each independently different polypeptide elements or target molecules T;
  • Each R a is independently selected from the group consisting of H, OH, SH, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, amino protecting group, 4 to 10 membered heterocycloalkyl containing N(R c ) ring atoms ;
  • Each R b is independently selected from the group consisting of H, halogen, OH, SH, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2- 6 alkynyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl acyl (-C (O) -C 1-6 alkyl), carboxyl, -COO-C 1-6 alkyl, -OC(O)-C 1-6 alkyl; or, 2 R b located on the same carbon and the carbon connected to them together form a substituted or unsubstituted C 3-8 cycloalkyl , substituted or unsubstituted 4 to 10 membered heterocycloalkyl;
  • Each R c is independently selected from the following group: H, OH, SH, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, amino protecting group;
  • halogen preferably, F, Cl, Br or I
  • CN cyano
  • C 1-6 alkyl C 1-6 haloalkyl
  • C 2-6 alkenyl C 2-6 alkyn
  • W P1 when W P1 is none or When , W Y is a divalent linking moiety that can be cleaved on the cell surface or in the cytoplasm.
  • the cleavable divalent linking moiety on the cell surface or in the cytoplasm refers to a divalent linking moiety that can be cleaved in the acidic environment of the cell surface or cytoplasm or specifically cleaved by GSH enzyme.
  • the cleavable bivalent linking moiety on the cell surface or in the cytoplasm is a bivalent linking moiety consisting of two or more structural fragments selected from the following group:
  • the cleavable divalent linking moiety on the cell surface or in the cytoplasm is selected from the following group:
  • W P2 is none, -C(R b )(NR a )- (such as -CH(-NH 2 )-) or -CH(NH(R"'))-.
  • W 4 is none, -NH-CH(COOH)-CH 2 -, -NH-C(O)-CH(NH 2 )-CH 2 -, or -NH-C(O) -CH(NH(R"'))- CH2- .
  • the hydrophilic divalent linking moiety refers to a divalent linking moiety in which one or more groups selected from the following group exist on the main chain or side chain: -(CH 2 CH 2 O) -, -SO3H , -PO3H2 , -COOH.
  • hydrophilic bivalent linking moiety or W X is selected from the following group:
  • W 3 is none, -C(O)- or -OC(O)-.
  • W 5 is none, -C(O)- or -OC(O)-.
  • one M' is W X .
  • W is not NR.
  • W 1 and W 2 are each independently -N(R a )-C(O)-, -C(O)-N(R a )- or -C ⁇ C-.
  • W 1 is -N(R a )-C(O)-, or -C(O)-N(R a )-; and W 2 is -C ⁇ C-.
  • one of R P1 and R P2 is a polypeptide element and the other is a target molecule T.
  • both R P1 and R P2 are the same or different polypeptide elements.
  • both R P1 and R P2 are the same or different target molecules T.
  • R P1 and R P2 are each independently selected from the following group:
  • At least one M L is M T or M N .
  • L2 when two or more M Ls are M T or M N , L2 includes M T and M N , or L2 only includes M T , or L2 only includes M N .
  • At least one M L is M N .
  • At least one M L is M T .
  • M Ls are each independently M T or M N .
  • M Ls are each independently M N .
  • M Ls are each independently M T .
  • L2 is L5, and L5 is shown in formula IIIc;
  • M' is each independently M T or M N ;
  • o1 and o2 are each independently an integer of 1 to 50, and 4 ⁇ o1+o2 ⁇ 49.
  • L2 is L6, and L6 is shown in formula IIIa;
  • o1 and o2 are each independently an integer of 1 to 50, and 4 ⁇ o1+o2 ⁇ 49.
  • o1 and o2 are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
  • o1 is 1 or 2
  • o2 is 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7.
  • each M is independently selected from the following group: -CH 2 -, -CH(C 1-4 alkyl)-, -CH(NH 2 )-, -O-, -NH -, -N(C 1-4 alkyl)-,
  • conjugate is shown in formula IV;
  • L6, W 1 , W 2 , R T and R E3 are as defined in formula I.
  • L2 is L7, and L7 is shown in formula IIIb;
  • M, M T are defined as before;
  • o1 and o2 are each independently an integer of 1 to 50, and 4 ⁇ o1+o2 ⁇ 49.
  • o1 and o2 are each independently 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
  • the conjugate is shown in formula V;
  • L7, W 1 , W 2 , R T and R E3 are as defined in formula I.
  • the conjugate is shown in formula 1-1, 1-2, 1-3, 2 or 3;
  • Ar1 is -five or six-membered nitrogen-containing heteroaryl-;
  • Cr is none , or unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl C 4-7 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclic group;
  • Cr 2 is a 4-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group that is unsubstituted or substituted by a C 1-4 alkyl group, and at least one nitrogen heteroatom in Cr 2 is connected to L7;
  • W a and W b are as defined for W; and W, W 1 , W 2 , R T , R E3 and L5 are as defined above.
  • the conjugate is shown in formula 1a-1, 1a-2, 1a-3, 2a or 3a;
  • Ar1, Cr 1 , Cr 2 , W a , W b , W 1 , W 2 , R T , R E3 and L6 are as defined above.
  • the conjugate is shown in formula 1b-1, 1b-2, 1b-3, 2b or 3b;
  • Ar1 is a five- or six-membered nitrogen-containing heteroaryl group
  • Cr is none , or unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl C 4-7 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclic group;
  • Cr 2 is a 4-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group that is unsubstituted or substituted by a C 1-4 alkyl group, and at least one nitrogen heteroatom in Cr 2 is connected to L7;
  • W a and W b are defined as W; and W, W 1 , W 2 , R T , R E3 and L7 are as defined in formula I.
  • L2 is L8, and L8 is shown in formula IIId;
  • M is as defined above (preferably, M is CH 2 ), and o3 is 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the conjugate is shown as R T -W 1 -L8-W 2 -R E3 ; wherein, R T , W 1 , L8, W 2 , and R E3 are as defined above.
  • W 1 is W a -Cr 1 -Cr 2 (more preferably, NH—Cr 1 -Cr 2 ), and Cr 1 and Cr 2 are as defined above.
  • the 4- to 10-membered heterocycloalkyl group when the heterocycloalkyl group (such as a 4- to 10-membered heterocycloalkyl group) is a divalent group, the 4- to 10-membered heterocycloalkyl group includes: Wherein, k1 and k2 are each independently 0, 1, 2 or 3; preferably, the 4- to 10-membered heterocycloalkyl group is selected from the following group:
  • the cycloalkyl (such as C 3-8 cycloalkyl) is a divalent group
  • the cycloalkyl (such as C 3-8 cycloalkyl) includes: Wherein, k1 and k2 are each independently 1, 2 or 3; more preferably, the C 3-8 cycloalkyl is selected from the following group:
  • the heteroaryl group (such as a 5- to 10-membered heteroaryl group) is a divalent group
  • the 5- to 10-membered heteroaryl is selected from the group consisting of:
  • each M is independently selected from the following group: -CH 2 -, -CH(C 1-4 alkyl)-, -CH(NH 2 )-, -O-, -NH-, - N(C 1-4 alkyl)-,
  • the 4- to 10-membered heterocycloalkyl group containing N(R) ring atoms is a divalent group
  • the 4- to 10-membered heterocycloalkyl group containing N(R) ring atoms is selected from From the next group: Wherein, R is R' or R".
  • M T is each independently selected from the following group: -N(R")-, -C(R b )(NHR”)-,
  • M T is the following divalent group: -N(R")-.
  • M N is each independently selected from the following group: -N(R')-, -C(R b )(NHR')-,
  • M N is the following divalent group: -N(R')-.
  • each M is independently selected from the following group: O, C(R b ) 2 ; preferably, each of R b is independently H or C 1-6 alkyl (such as methyl) .
  • R a is each independently H or C 1-6 alkyl (such as methyl).
  • each R b is independently H or C 1-6 alkyl (such as methyl).
  • each R c is independently H or C 1-6 alkyl (such as methyl).
  • L3 is -(M a ) p -; wherein, Ma has the same definition as M, and p is an integer ranging from 1 to 50.
  • p 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15.
  • -W 3 -L3-W 4 -R P is selected from the following group:
  • L4 is -(M) q -, wherein the definition of M is the same as that defined in L2;
  • R 20 and R 21 are each independently selected from Lower group: -H, -Me, -Et, -nPr, iPro, cPro.
  • the conjugate is a conjugate selected from Group 1, Group 2 and Group 3.
  • the conjugate is a conjugate selected from group 1a, group 2a and group 3a.
  • conjugate is selected from:
  • the conjugate is a conjugate selected from Group 1, Group 2 and Group 3; wherein, R and R are R" (that is, R and R are each independently - W 3 -L3-W 4 -(R P ) q ).
  • the conjugate shown in formula I is the conjugate shown in formula X
  • R P is as defined above, preferably R P is a polypeptide element, more preferably an antibody;
  • R TED -W 4 -L3-W 3 - is the remaining part of the conjugate shown in formula I after losing the R P group.
  • R TED is a monovalent group derived from the specific compound of the conjugates in Table A1 and A2, the conjugates in groups 1a, 2a and 3a (wherein, the derivation refers to The specific compounds in Tables A1 and A2 lose the main chain of the linking group or the monovalent group formed by the hydrogen of NH on the branch chain of the linking group).
  • conjugate is selected from:
  • Ab passes through the N-terminal or C-terminal amino acid, or the amino acid side chain (preferably, the amino acid side chain selected from the following group: Lys, Cys), or the sulfhydryl group formed by opening the disulfide bond by reduction , and W 4 -L3W 3 - (preferably, W 4 -L3-W 3 - shown in formula III or -NH 2 group) linkage.
  • the amino acid side chain preferably, the amino acid side chain selected from the following group: Lys, Cys
  • W 4 -L3W 3 - preferably, W 4 -L3-W 3 - shown in formula III or -NH 2 group
  • the target molecule is target molecule A or target molecule T.
  • the target molecule A or T includes: a small molecule, a nanocarrier, or a combination thereof.
  • the target molecules A and T are each independently a target molecule selected from the following group or a target molecule targeting a target (such as a respective enzyme or receptor) selected from the following group: folic acid, HSP90, TINFRm, TNFR2, NADPH oxidase (oxidase), BclIBax, C5a receptor (receptor), HMG-CoA reductase (reductase), PDE I-V, squalene cyclase inhibitors (Squalene cyclase inhibitors), CXCR1, CXCR2, Nitric oxide (NO) synthase (Nitric oxide (NO) synthase), cyclooxygenase (cyclo-oxygenase) 1-2, 5HT receptor (5HT receptors), dopamine receptors (dopamine receptors), G-protein ( G-proteins), Gq, Histamine receptors, Lipoxygenases, Tryptase serine proteas
  • the polypeptide element includes: antibody, protein, or a combination thereof.
  • the antibodies include: nanobodies, minibodies, or combinations thereof.
  • the polypeptide element is an antibody; preferably, the antibody includes a nanobody (nanobody), a small molecule antibody (minibody), an antibody fragment (such as scFv, Fab), a double antibody (Dibody), etc. .
  • the targets of the polypeptide include but are not limited to: EGFR, FGFR, SSTR1-14, GnRH, TRPV1-6, RGD, iRGD and so on.
  • the antibody can bind to an antigen or receptor selected from the group below (for example, with one (ie, monofunctional antibody) or two (ie, bifunctional antibody) or more selected from the group below Multiple (i.e. multifunctional antibody) antigen and/or receptor binding): DLL3, EDAR, CLL1, BMPR1B, E16, STEAP1, 0772P, MPF, 5T4, NaPi2b, Sema 5b, PSCA hlg, ETBR, MSG783, STEAP2, TrpM4 , CRIPTO, CD21, CD22, CD79b, CD19, CD37, CD38, CD138, FcRH2, B7-H4, HER2, NCA, MDP, IL20R ⁇ , Brevican, EphB2R, ASLG659, PSCA, GEDA, BAFF-R, CD79a, CXCR5, HLA-DOB, P2X5, CD72, LY64, FcRH1, IRTA2, TENB
  • the target molecule of the present invention can also be combined with receptors that can be targeted by specific small molecules, such as folic acid, HSP90, glucose transporter-1 (glucose transporter 1) (GLUT1), aminopeptide Enzyme (aminopeptidase N) (APN), low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), prostate-specific membrane antigen (PSMA), integrin ⁇ v ⁇ 3, bombesin receptor, somatostatin receptor (SSTR), tumor hypoxic microenvironment, and carbonic anhydrase IX (CAIX) receptors.
  • specific small molecules such as folic acid, HSP90, glucose transporter-1 (glucose transporter 1) (GLUT1), aminopeptide Enzyme (aminopeptidase N) (APN), low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1), prostate-specific membrane antigen (PSMA), integrin ⁇ v ⁇ 3, bombesin receptor, somatostatin receptor (SSTR
  • R T is selected from the groups shown in Tables B1 and B2.
  • the E3 ligase ligand part A1 is selected from: the A1 group in WO2017/176957A1 (preferably, A-10, A-11, A-15, A-15, A-28, A-48, A-69, A-85, A-93, A-98, A-99 or the corresponding portion of A-101).
  • the E3 ligase ligand part is selected from:
  • the dotted line indicates the position connected with other parts (that is, the position connected with R T -L1);
  • the E3 ligase ligand part is selected from the groups shown in Table C.
  • R E3 is (A1) (preferably A1.2 in Table B)
  • the conjugate of formula I is shown in formula 1-1, R T -W 1 -L5-W b -C ⁇ CR E3 (1-1 ); preferably, at least one M in L5 is O and/or W 1 is NH or NH-Cr 2 , and/or W b is CH 2 ; more preferably, in L5, 7 ⁇ o1+o2 ⁇ 12.
  • R E3 is (A1) (preferably A1.2 in Table B)
  • the conjugate of formula I is shown as R T -W a -Cr 1 -Cr 2 -(M) o3 -W 2 -R E3 , and Neither Cr 1 nor Cr 2 is absent; preferably, L2 is -(M) o3 -, and the subscript o3 is 1, 2, 3, 4, or 5.
  • Subscript s6, R c , L5, L6, subscript o1, subscript o2, L7, Ar1, Cr 1 , Cr 2 , W a , W b , R X , RY , subscript n, R Pa , R 20 , R 21 , subscript q, subscript p, and Ma are each independently a subgeneral formula or a specific compound described herein (such as group 1, group 1a, group 2, group 2a, group 3, group 3a etc., etc., or the corresponding groups of the specific compounds recorded in the preparation examples).
  • the conjugate is the TED compound as described in the sixth aspect.
  • the conjugate is the ACTED compound as described in the seventh aspect.
  • the conjugates are not the specific compounds disclosed in PCT/CN2019/110225 and PCT/IB2021/052954.
  • the conjugate is not a specific compound recorded in Table D of PCT/CN2019/110225, and the specific compound of Table D is as follows:
  • the conjugate is not the following compound described in PCT/IB2021/052954:
  • a pharmaceutical composition wherein the pharmaceutical composition contains the conjugate as described in the first aspect and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the conjugate as described in the first aspect in the preparation of a medicament for treating or preventing a disease associated with an excess of the target protein.
  • a method for reducing the content of a target protein in a cell wherein the cell is contacted with the conjugate as described in the first aspect, thereby reducing the content of the target protein in the cell.
  • the method is an in vitro method.
  • the method is non-diagnostic and non-therapeutic.
  • a TED compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the TED compound is represented by formula VI;
  • M L is each independently M or M N
  • the TED compound is represented by formula IV.
  • the TED compound is as shown in formula 1a-1, 1a-2, 1a-3, 2a or 3a.
  • the TED compound is used for coupling with RP .
  • the TED compound is coupled to R P via -W 3 -L3-W 4 -.
  • the TED compound is a compound selected from Group 1, Group 2 and Group 3, and R and R 1 are each independently R'.
  • the TED compound is selected from Tables A1 and A2.
  • an ACTED compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein the ACTED compound is represented by formula VII;
  • M L is each independently M or M T
  • M, M T , R E3 , R T , W 1 , W 2 and subscript o are as defined in formula I.
  • the ACTED compound is shown in formula V.
  • the ACTED compound is represented by formula X.
  • the ACTED compound is as shown in formula 1b-1, 1b-2, 1b-3, 2b or 3b.
  • the ACTED compound is a compound selected from Group 1, Group 2 and Group 3, and R and R are each independently R".
  • the ACTED compound is selected from: Table D.
  • Figure 1 shows the degradation of Aurora A in the NCI-H821 cell line by the compounds of the present invention.
  • Figure 2 shows the degradation of BRD4 and PLK1 in the MV4;11 cell line by the compounds of the present invention.
  • Figure 3 shows the antitumor effect of the compound of the present invention (UB-181322) injected once every two days at 23 mg/kg. Compared with the blank group, UB-181322 showed the effect of inhibiting tumor growth (A), and the body weight of the mice did not change much during the administration, and the toxicity was low (B).
  • the TED conjugate of the present invention has the structure shown in formula I.
  • the TED conjugate of the present invention is very suitable for further linking with polypeptide elements (especially antibodies, protein ligands) and/or other targeting molecules, or further linking with polypeptide elements and/or other targeting molecules.
  • polypeptide elements and/or other targeting molecules in the conjugates of the molecules etc.
  • the conjugates of the present invention have excellent specificity (such as the specificity of targeting tumor cells), can significantly improve drug selectivity, implement more precise degradation of disease-causing proteins, reduce systemic toxicity that may be caused by non-specific degradation, and may overcome difficulties encountered in drug absorption and metabolism. Eliminate opportunities for drug resistance.
  • the inventors have completed the present invention on this basis.
  • the terms “compound of the present invention” and “conjugate of the present invention” are used interchangeably and refer to the compound of formula I or the conjugate described in the first aspect of the present invention.
  • alkyl by itself or as part of another substituent refers to a straight or branched chain hydrocarbon radical having the indicated number of carbon atoms (i.e., C 1-6 means 1-6 carbon ).
  • the alkyl group has 1 to 4 carbons, that is, a C 1-4 alkyl group.
  • alkyl groups include, but are not limited to: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl et al.
  • alkenyl refers to an unsaturated alkyl group having one or more double bonds.
  • the alkenyl group has 2 to 4 carbons, that is, a C 2-4 alkenyl group.
  • alkynyl refers to an unsaturated alkyl group having one or more triple bonds.
  • the alkynyl group has 2 to 4 carbons, that is, a C2-4 alkynyl group.
  • unsaturated alkyl groups include, but are not limited to: vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3 -(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl and higher homologues and isomers.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon ring having the specified number of ring atoms (eg, C 3-6 cycloalkyl) and being fully saturated or having no more than one double bond between ring tips.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon ring having the specified number of ring atoms (eg, C 3-8 cycloalkyl) and being fully saturated or having no more than one double bond between ring tips.
  • the term also includes bicyclic and polycyclic hydrocarbon rings, such as bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group containing one to five heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • Heterocycloalkyl groups can be monocyclic, bicyclic or polycyclic ring systems.
  • Non-limiting examples of heterocycloalkyl groups include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, Piperidine, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-S-oxide, thiomorpholine-S,S-oxide, piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline, thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, etc.
  • a heterocycloalkyl group can be attached to the remainder of the molecule via a ring carbon or a heteroatom.
  • cycloalkylalkyl and heterocycloalkylalkyl it is meant that the cycloalkyl or heterocycloalkyl is attached to the rest of the molecule through an alkyl or alkylene linker.
  • cyclobutylmethyl- is a cyclobutyl ring attached to a methylene linker on the rest of the molecule.
  • alkylene by itself or as part of another substituent refers to a divalent radical derived from an alkane, eg -CH2CH2CH2CH2- .
  • Alkyl (or alkylene) groups generally have from 1 to 24 carbon atoms, with those groups having 10 or fewer carbon atoms being preferred in the present invention.
  • Lower alkyl or “lower alkylene” are shorter chain alkyl or alkylene groups, usually having 4 or fewer carbon atoms.
  • alkenylene or “alkynylene” refers to an unsaturated form of "alkylene” having double or triple bonds, respectively.
  • heteroalkyl by itself or in combination with other terms refers to a stable linear or branched chain or cyclic hydrocarbon group or combination thereof, consisting of the indicated number of carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms selected from the group consisting of O , N, Si and S heteroatoms, and wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the heteroatoms O, N and S can be located at any internal position of the heteroalkyl.
  • the heteroatom Si can be located anywhere on the heteroalkyl, including the point where the alkyl is attached to the rest of the molecule.
  • heteroalkenyl and “heteroalkynyl” by themselves or in combination with another term refer to an alkenyl or alkynyl group, respectively, containing the indicated number of carbons and 1 to 3 optional Heteroatoms from O, N, Si and S, and wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, the nitrogen heteroatoms may be optionally quaternized.
  • the heteroatoms O, N and S can be located at any internal position of the heteroalkyl.
  • heteroatoms may also occupy either or both of the chain termini (eg, alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, etc.).
  • alkoxy alkylamino and “alkylthio” (or thioalkoxy) are used in their conventional sense to refer to those attached to the rest of the molecule via an oxygen, amino or sulfur atom respectively alkyl.
  • dialkylamino groups the alkyl moieties can be the same or different, and can also combine with the nitrogen atom connected to each alkyl group to form a 3-7 membered ring. Therefore, the group represented by -NR a R b includes piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, azetidinyl (azetidinyl) and the like.
  • halo or halogen by itself or as part of another substituent refers to a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.
  • terms such as “haloalkyl” are meant to include monohaloalkyl or polyhaloalkyl.
  • C 1-4 haloalkyl is meant to include trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl and the like.
  • aryl denotes a polyunsaturated (usually aromatic) hydrocarbon group which may be a single ring or multiple rings (up to three rings) fused together or linked covalently.
  • heteroaryl refers to an aryl group (or ring) containing 1 to 5 heteroatoms selected from N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized .
  • a heteroaryl can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom.
  • Non-limiting examples of aryl include phenyl, naphthyl, and biphenyl
  • non-limiting examples of heteroaryl include pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, quinolinyl, Quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, benzotriazinyl (benzotriazinyl), purinyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzotriazolyl, benziso Oxazolyl, isobenzofuryl (isobenzofuryl), isoindolyl, indolizyl, benzotriazinyl, thienopyridyl, thienopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridine, benzene Thiazolyl, benzofuryl, benzothienyl
  • aryl when used in combination with other terms (eg, aryloxy, arylthio, aralkyl), it includes aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is meant to include those groups in which the aryl group is attached to an alkyl group which is attached to the rest of the molecule (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, etc.).
  • alkyl e.g. "alkyl,” “aryl,” and “heteroaryl”
  • aryl e.g., aryl
  • heteroaryl e.g., aryl and heteroaryl
  • aryl and heteroaryl will refer to substituted or unsubstituted forms as provided below
  • alkyl and related aliphatic groups refer to unsubstituted forms unless substituted is specified .
  • R', R" and R"' each independently represent hydrogen, unsubstituted C 1-8 alkyl, unsubstituted heteroalkyl, unsubstituted aryl, aryl substituted by 1-3 halogens, unsubstituted C 1-8 alkyl , C 1-8 alkoxy or C 1-8 thioalkoxy, or unsubstituted aryl-C 1-4 alkyl.
  • R' and R" are attached to the same nitrogen atom, they can be combined with The nitrogen atoms combine to form 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered rings.
  • -NR'R is meant to include 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl.
  • Two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with substituents of the formula -TC(O)-( CH2 ) q -U-, wherein T and U are independently - NH-, -O-, -CH 2 - or a single bond, and q is an integer of 0 to 2.
  • two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be represented by the formula -A-(CH 2 ) r -B-, where A and B are independently -CH 2 -, - O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -S(O) 2 NR'- or a single bond, and r is an integer of 1 to 3.
  • One single bond in the new ring thus formed may optionally be replaced by a double bond.
  • two substituents on adjacent atoms of an aryl or heteroaryl ring may optionally be replaced by substituents of the formula -( CH2 ) s -X-( CH2 ) t- , where s and t are independently is an integer of 0 to 3, and X is -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O) 2 -, or -S(O) 2 NR'-.
  • the substituent R' in -NR'- and -S(O) 2 NR'- is selected from hydrogen or unsubstituted C 1-6 alkyl.
  • the cycloalkyl or heterocycloalkyl when the cycloalkyl or heterocycloalkyl is a divalent group, the cycloalkyl or heterocycloalkyl can lose two hydrogens located on the same ring atom (ring carbon atom) so as to be separated from the chain
  • the other chain atoms in the chain can be connected (forming a structure similar to a spiro ring), or two hydrogens on different ring atoms can be lost to connect with other chain atoms in the chain (such as -cyclopentylene-).
  • heteroatom is intended to include oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S), and silicon (Si).
  • protecting group refers to a group that is used to protect an active group from participating in a reaction and is easy to remove; similarly, the term “amino protecting group” refers to a group used to protect an active amino group from participating in a reaction.
  • amino protecting groups include, but are not limited to: -COO-C 1-6 alkyl (such as tert-butoxycarbonyl (Boc)), -COO-aryl or heteroaryl (such as -COO-phenyl), -COO-C1-2 alkylene-aryl or heteroaryl (such as benzyloxycarbonyl (CBz)); the amino protecting group can also be such as the reaction of organic or inorganic acid with the H in the amino group The formed group (for example, (nor)phosphoryl (-H 2 PO 3 ), etc.).
  • a bond from a substituent (typically an R group) to the center of an aromatic ring will be understood to mean a bond providing attachment at any available vertex of the aromatic ring.
  • the description also includes on-ring linkages fused to aromatic rings.
  • a bond drawn to the center of the benzene moiety of an indole would represent a bond to any available vertex of the six- or five-membered ring portion of the indole.
  • amino acid residue refers to a group formed by removing one H from the N-terminal -NH 2 of an amino acid, and removing -OH from the -COOH at the C-terminal.
  • amino acids include natural amino acids or unnatural amino acids, including D-form and/or L-form amino acids.
  • amino acids include, but are not limited to, Ala(A), Arg(R), Asn(N), Asp(D), Cys(C), Gln(Q), Glu(E), Gly(G), His(H ), Ile(I), Leu(L), Lys(K), Met(M), Phe(F), Pro(P), Ser(S), Thr(T), Trp(W), Tyr(Y ), Val(V).
  • the amino acid is an amino acid selected from the group consisting of L-glycine (L-Gly), L-alanine (L-Ala), ⁇ -alanine ( ⁇ -Ala), L-glutamine amino acid (L-Glu), L-aspartic acid (L-Asp), L-histidine (L-His), L-arginine (L-Arg), L-lysine (L- Lys), L-valine (L-Val), L-serine (L-Ser), L-threonine (L-Thr); in addition, when there are 2 or more amino groups and/or 2 or above carboxyl group, the term also includes groups formed by the removal of one H from -NH 2 and the removal of -OH from -COOH that are not on the same carbon atom, such as the -NH 2 and non- ⁇ positions of glutamic acid -COOH is a divalent group -C(O)-(CH 2 ) 2 -C(COOH)-NH-
  • salts of the active compounds prepared with relatively nontoxic acids or bases are intended to include salts of the active compounds prepared with relatively nontoxic acids or bases, depending on the particular substituents on the compounds described herein.
  • base addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired base, either neat or in a suitable inert solvent.
  • salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary, and tertiary amines, including substituted amines, cyclic amines, naturally occurring amines, and the like, such as arginine, betaine, caffeine, Choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N- Ethylpiperidine, Glucamine, Glucosamine, Histidine, Hypamine, Isopropylamine, Lysine, Mglucosamine, Morpholine, Piperazine, Piperidine, Polyamine Resin , procaine, purine, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, etc.
  • arginine betaine
  • caffeine Choline
  • acid addition salts can be obtained by contacting the neutral form of such compounds with a sufficient amount of the desired acid, either neat or in a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, monohydrogencarbonic acid, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, sulfuric acid, monohydrogensulfuric acid, Hydroiodic acid, or phosphorous acid, etc.; and salts derived from relatively nontoxic organic acids, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, fumaric acid acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, etc.
  • salts of amino acids such as arginine salts and the like
  • salts of organic acids such as glucuronic acid or galactunoric acid and the like.
  • Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups, thereby enabling conversion of the compounds into base or acid addition salts.
  • the neutral forms of the compounds can be regenerated by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in the conventional manner.
  • the parent form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise, those salts are equivalent to the parent form of the compound for the purposes of the present invention of.
  • the present invention provides compounds in prodrug form.
  • Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compounds of the present invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment.
  • prodrugs can be slowly converted to compounds of the invention when placed in a transdermal patch reservoir containing a suitable enzyme or chemical reagent.
  • Certain compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are generally equivalent to the unsolvated forms and are intended to be within the scope of this invention.
  • Certain compounds of the present invention may exist in polymorphic or amorphous forms. In general, all physical forms are equivalent for the uses contemplated by the present invention and are intended to be within the scope of the present invention.
  • Certain compounds of the present invention possess asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; racemates, diastereomers, geometric isomers, regioisomers and individual isomers (e.g., isolated enantiomers body) should be included within the scope of the present invention.
  • compounds provided herein have defined stereochemistry (designated as R or S, or indicated with dashed lines or wedge bonds)
  • those compounds will be understood by those skilled in the art to be substantially free of other isomers (e.g., at least 80% , 90%, 95%, 98%, 99% and up to 100% free of other isomers).
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the isotopic atoms that constitute such compounds.
  • An unnatural proportion of an isotope can be defined as the amount from the naturally found amount of the atom in question to 100% of that atom.
  • compounds may incorporate radioactive isotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C), or non-radioactive isotopes such as deuterium ( 2 H) or carbon-13 ( 13 C ).
  • radioactive isotopes such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C), or non-radioactive isotopes such as deuterium ( 2 H) or carbon-13 ( 13 C ).
  • isotopic variants may provide additional uses beyond those described herein.
  • isotopic variants of the compounds of the invention may have additional uses, including but not limited to, as diagnostic and/or imaging reagents, or as cytotoxic/radiotoxic therapeutic agents. Additionally, isotopic variants of the compounds of the invention may have altered pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles, thereby contributing to increased safety, tolerability, or efficacy during treatment. All isotopic variations of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are intended to be encompassed within the scope of the invention.
  • the present invention provides a targeted protease degradation (TED) platform based on the conjugate of the present invention, which utilizes the ubiquitin-proteasome system, the "cleaner" in the cell.
  • TED targeted protease degradation
  • the cell's own protein destruction mechanism can be used to remove specific oncogenic disease proteins from the cell, so it is an alternative method for targeted therapy.
  • the TED technology of the present invention is a bifunctional hybrid compound, one side is used to bind the target protein, and the other side is used to bind an E3 ligase, so that the target protein can be combined with the E3 ligase, and the The target protein is ubiquitinated and thereby degraded by the proteome.
  • TED technology only provides binding activity, does not need to directly inhibit the functional activity of the target protein, and can be reused. Therefore, it has excellent application prospects.
  • the optimized TED molecule of the present invention has excellent target protein degradation ability, thereby inhibiting the growth of focal cells.
  • the TED of the present invention i.e., R TED
  • the linker with a specific structure (for example, there is a cleavable divalent linking part (such as -SS-, or -AN-, -AAN-) on the chain surface or in the cytoplasm.
  • hydrophilic bivalent linking parts such as PEG chains, side chains containing acidic functional groups such as -SO 3 H, -PO 3 H 2 , -COOH, etc.
  • tumor-targeting ligands such as folic acid, etc.
  • the ACTED with the above structure enters the blood circulation, and the ligand part coupled with the linker of a specific structure binds to the antigen or receptor on the surface of the tumor cell, so that it can be rapidly enriched in the tumor tissue.
  • the ACTED of the present invention can have the following effects: for example, 1. Enter the cell through receptor-mediated endocytosis, in the cytoplasm, by acidic environment, or GSH (glutathione), or The specific enzyme cuts and releases the active molecule TED, which then binds to the target protein and E3 enzyme in the cell, degrades the target protein through the proteasome mediated by ubiquitin, and then kills tumor cells; 2.
  • ACTED is on the cell surface It is cleaved by the acidic environment of the microenvironment, or GSH, or specific enzymes to release TED, which then diffuses into the cell to degrade the target protein and kill tumor cells. It can be seen that the present invention also provides a prodrug (Pro-drug) conjugate based on targeting the tumor microenvironment and hypoxic state.”
  • ACTED of the present invention can be divided into two aspects: 1. Enrich more TED into tumor tissue, and help TED enter tumor cells, degrade target proteins to kill tumor cells, and improve the utilization rate of TED; And 2. ACTED rarely binds to normal cells, so less TED enters normal tissues during circulation, reducing toxic side effects.
  • linkers with ligands targeting tumor tissues are as follows, in which only representative linking fragments are listed as examples. It should be understood that there may also be such as -NHCO-, -NH- , -CO-, methylene, common amino acid residues and other common linking groups
  • linker can be covalently bonded to -SH on cysteine in Ligand:
  • Wx can be used alone or in combination with the above fragments
  • linker is covalently bonded to -NH 2 on lysine in Ligand:
  • Wx can be used alone or in combination with the above fragments
  • Ligand 1 and Ligand 2 can also be the same as the definition of R P1 and R P2 .
  • Some exemplary ACTED are shown below
  • Ligand 1 and Ligand 2 are the same as those of R P1 and R P2 respectively.
  • polypeptide element includes peptides (such as short peptides of 3-20 aa) or proteins. Furthermore, the term also includes intact proteins or fragments thereof. Preferred polypeptide elements include antibodies (such as whole antibodies, single chain antibodies, nanobodies, antibody fragments), especially against tumor cell markers (such as tumor markers located on the surface of tumor cells, such as receptors on the cell surface) or against inflammatory Antibodies to sexual factors such as inflammatory factors associated with autoimmune diseases.
  • antibody or "immunoglobulin” is a heterotetrameric protein of about 150,000 Daltons with identical structural features, consisting of two identical light (L) chains and two identical heavy chains (H) Composition. Each light chain is linked to a heavy chain by one covalent disulfide bond, and the number of disulfide bonds varies between heavy chains of different immunoglobulin isotypes. Each heavy and light chain also has regularly spaced intrachain disulfide bridges. Each heavy chain has a variable region (VH) at one end followed by constant regions.
  • VH variable region
  • Each light chain has a variable region (VL) at one end and a constant region at the other end; the constant region of the light chain is opposite the first constant region of the heavy chain, and the variable region of the light chain is opposite the variable region of the heavy chain .
  • VL variable region
  • Specific amino acid residues form the interface between the variable domains of the light and heavy chains.
  • single domain antibody and “nanobody” have the same meaning, and refer to cloning the variable region of the heavy chain of an antibody to construct a single domain antibody consisting of only one heavy chain variable region, which is a fully functional the smallest antigen-binding fragment.
  • the variable region of the antibody heavy chain is cloned to construct a single domain antibody consisting of only one heavy chain variable region.
  • variable means that certain portions of the variable regions among antibodies differ in sequence, which contribute to the binding and specificity of each particular antibody for its particular antigen. However, the variability is not evenly distributed throughout antibody variable domains. It is concentrated in three segments called complementarity determining regions (CDRs) or hypervariable regions in the light and heavy chain variable regions. The more conserved portions of the variable domains are called the framework regions (FR).
  • CDRs complementarity determining regions
  • FR framework regions
  • the variable domains of native heavy and light chains each contain four FR regions in a roughly ⁇ -sheet configuration connected by three CDRs forming connecting loops, which in some cases may form a partially folded structure.
  • the CDRs in each chain are brought into close proximity by the FR regions and together with the CDRs of the other chain form the antigen-binding site of the antibody (see Kabat et al., NIH Publ. No. 91-3242, Vol. I, pp. 647-669 (1991)).
  • the constant regions are not directly involved in the binding of the antibody to the antigen, but they exhibit different effector functions, for example involved in the antibody-dependent cytotoxicity of the antibody.
  • immunoglobulins can be assigned to one of two distinct classes, termed kappa and lambda, based on the amino acid sequence of their constant regions. Depending on the amino acid sequence of the constant region of their heavy chains, immunoglobulins can be assigned to different classes. There are five main classes of immunoglobulins: IgA, IgD, IgE, IgG, and IgM, some of which are further divided into subclasses (isotypes), such as IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, and IgA2.
  • the heavy-chain constant regions that correspond to the different classes of immunoglobulins are called alpha, delta, epsilon, gamma, and mu, respectively.
  • the subunit structures and three-dimensional configurations of different classes of immunoglobulins are well known to those skilled in the art.
  • variable regions which are separated into four framework regions (FRs), four
  • FRs framework regions
  • the amino acid sequence of FR is relatively conservative and does not directly participate in the binding reaction. These CDRs form a ring structure, and the ⁇ sheets formed by the FRs in between are close to each other in the spatial structure.
  • the CDRs on the heavy chain and the corresponding CDRs on the light chain constitute the antigen-binding site of the antibody. Which amino acids constitute FR or CDR regions can be determined by comparing the amino acid sequences of antibodies of the same type.
  • polypeptide elements may include not only complete antibodies, but also fragments of antibodies with immunological activity (such as Fab or (Fab') 2 fragments; antibody heavy chains; or antibody light chains) or antibodies formed with other sequences fusion protein. Accordingly, the invention also includes fragments, derivatives and analogs of said antibodies.
  • a targeting ligand is a small molecule capable of binding a target protein of interest.
  • target molecules include but are not limited to: folic acid, Hsp90 inhibitors, kinase inhibitors, MDM2 inhibitors, compounds targeting human BET bromodomain-containing proteins, targeting Compounds of the cytoplasmic signaling protein FKBP12, HDAC inhibitors, human lysine methyltransferase inhibitors, angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds and compounds targeting the aryl hydrocarbon receptor (AHR).
  • the targeting ligand is capable of binding kinases, BET bromodomain-containing proteins, cytoplasmic signaling proteins (e.g., FKBP12), nucleoproteins, histone deacetylases, lysine methyltransferases, Proteins that regulate angiogenesis, proteins that regulate immune response, aryl hydrocarbon receptor (AHR), estrogen receptor, androgen receptor, glucocorticoid receptor, or transcription factors (eg, SMARCA4, SMARCA2, TRIM24).
  • cytoplasmic signaling proteins e.g., FKBP12
  • nucleoproteins e.g., histone deacetylases
  • lysine methyltransferases e.g., Proteins that regulate angiogenesis, proteins that regulate immune response, aryl hydrocarbon receptor (AHR), estrogen receptor, androgen receptor, glucocorticoid receptor, or transcription factors (eg, SMARCA4, SMARCA2, TRIM24).
  • AHR
  • kinases to which a targeting ligand can bind include, but are not limited to: tyrosine kinases (e.g., AATK, ABL, ABL2, ALK, AXL, BLK, BMX, BTK, CSF1R, CSK, DDR1, DDR2 , EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA10, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB6, ERBB2, ERBB3, ERBB4, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR , FLT1, FLT3, FLT4, FRK, FYN, GSG2, HCK, HRAS, HSP90, IGF1R, ILK, INSR, INSRR, IRAK4, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, K RA S, KSP, KSR1, LCK , LM
  • kinase 2 protein kinase A, protein kinase B, protein kinase C, Ra f kinase, CaM kinase, AKT1, AKT2, AKT3, ALK1, ALK2, ALK3, ALK4, Auro ra A, Auro ra B, Auro ra C, CHK1, CHK2, CLK1, CLK2, CLK3, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DMPK, ERK1, ERK2, ERK5, GCK, GSK3, HIPK, KHS1, LKB1, LOK, MAPKAPK2, MAPKAPK, MEK, MNK1, MSSK1, MST1, MST2, MST4, NDR, NEK2, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PIM1, PIM2, PLK1, RIP2, RIP5, RSK1, RSK2, SG
  • the target protein is bound through the RT (target molecule part) in the conjugate.
  • the target molecule may be target molecule A, target molecule T, or a combination thereof.
  • the target molecule can be any inhibitor of the target protein.
  • the target molecule can be a highly effective inhibitor of the target protein, or an inhibitor with relatively poor activity.
  • the target molecule of the present invention may be a small molecule inhibitor known in the art against any target protein in the art.
  • the target molecule used herein has a group (such as -O-, -NR a - (wherein, R a is H, or a substituent such as a C 1-6 alkyl group) that can be connected to a linker , -CO-, -COO-, etc.), docking with the linker molecule of the present invention (such as L1 in the present invention) in a monovalent manner to form ether, amine, amide, etc., thereby forming a target molecular part.
  • a group such as -O-, -NR a - (wherein, R a is H, or a substituent such as a C 1-6 alkyl group) that can be connected to a linker , -CO-, -COO-, etc.
  • the linker molecule of the present invention such as L1 in the present invention
  • the target protein can be various target proteins known in the art, representative examples include (but not limited to): MDM2, AKT, BCR-ABL, Tau, BET (BRD2, BRD3, BRD4), ERR ⁇ , FKBP12 , RIPK2, E RB B3, androgen receptor, MetAP2, TACC3, FRS2 ⁇ , PI3K, DHFR, GST, Halo Tag, C RA BPI, C RA BPII, R R, aryl hydrocarbon receptor, estrogen receptor.
  • MDM2 MDM2, AKT, BCR-ABL, Tau, BET (BRD2, BRD3, BRD4), ERR ⁇ , FKBP12 , RIPK2, E RB B3, androgen receptor, MetAP2, TACC3, FRS2 ⁇ , PI3K, DHFR, GST, Halo Tag, C RA BPI, C RA BPII, R R, aryl hydrocarbon receptor, estrogen receptor.
  • MDM2 its inhibitors can be found in WO2017176957,
  • RT is selected from Table B1 or Table B2
  • R Pa is selected from the group consisting of optionally substituted C 1-6 alkyl, optionally substituted C 2-6 alkenyl, and optionally substituted C 2-6 alkynyl.
  • formula P1 is as shown in any of the following
  • the E3 ligase ligand moiety (R E3 ) is used to bind the E3 ligase.
  • a representative E3 ligase ligand moiety has the structure shown in Formula A1 or A2:
  • R' is H or C1-C6 alkyl (such as Me), and R is H or C1-C6 alkyl (such as Me or Et).
  • the E3 ligase ligand used herein has a group (such as -O-, -NR a - (wherein, R a is H, or C1-C6 alkyl, etc.) that can be connected to the linker base), -CO-, -COO-, etc.), to dock with the linker molecules of the present invention (such as L1, etc. in the present invention) to form ethers, amines, amides, etc. at a univalent price.
  • a group such as -O-, -NR a - (wherein, R a is H, or C1-C6 alkyl, etc.) that can be connected to the linker base
  • -CO-, -COO-, etc. to dock with the linker molecules of the present invention (such as L1, etc. in the present invention) to form ethers, amines, amides, etc. at a univalent price.
  • RE3 E3 ligase ligand moiety
  • R E3 is formula A1.2 or formula A2.2.
  • the linker (head) L1 of the present invention is used to connect the target molecule (part) R T and the E3 ligase ligand (part) R E3 .
  • the linker of the present invention may further contain various other functional groups, such as -OH, -NHR, -SH and other functional groups.
  • linker L1 of the present invention can be represented by the following general formula II:
  • W 1 , L2 and W 2 are as described in the first aspect of the present invention.
  • W 1 and W 2 are each independently a divalent group formed by the following monovalent group losing one hydrogen atom: -OH, -NH 2 , -SH, -COOH , -SO 2 H and so on.
  • linkers can be connected to target molecules through linking groups as shown below:
  • W1 and W2 each independently include a rigid part (such as a four-membered, five-membered, or six-membered alicyclic (saturated carbocyclic) part, or a five-membered or six-membered aromatic heterocyclic part, etc.)
  • a rigid part such as a four-membered, five-membered, or six-membered alicyclic (saturated carbocyclic) part, or a five-membered or six-membered aromatic heterocyclic part, etc.
  • R in the above formulas is as defined above; n is 1 or 2 or 3.
  • W and W are each independently selected from the group consisting of:
  • the term "compound of the present invention” refers to a compound represented by formula I or a conjugate.
  • the term also includes the various crystalline forms, or pharmaceutically acceptable salts, of the compound of formula I.
  • the present invention provides a class of conjugates as shown in formula I that are suitable for further linking with polypeptide elements (such as antibodies, protein ligands, etc.) or target molecules T or with polypeptide elements or target molecules T ;
  • polypeptide elements such as antibodies, protein ligands, etc.
  • target molecules T or with polypeptide elements or target molecules T ;
  • RL is the ligand part of E3 ligase
  • RT is the target molecule part
  • L1 is the linker connecting RT and RE3 part.
  • R L , R T and L1 are as defined above.
  • the conjugate provided by the present invention is suitable for further linking with a polypeptide element or a target molecule T as shown in formula IV;
  • R T , R E3 , W 1 , W 2 and L7 are as defined above.
  • conjugate provided by the present invention linked with a polypeptide element or a target molecule T is shown in formula V;
  • R T , R E3 , W 1 , W 2 and L7 are as defined above.
  • the present invention also provides such as R T -W 1 -L5-W b -C ⁇ CR E3 (1-1), R T -W 1 -L5-CO-R E3 (1-2 ) or the conjugate shown in R T -W 1 -L5-CONH-R E3 (1-3);
  • W b is the same as that of W; the definitions of W 1 , R T , R E3 and L5 are as mentioned above.
  • W 1 is selected from the following group: NH, O; preferably, W is NH.
  • W b is selected from the group consisting of none, -CH 2 -, -CH(OH)-, -C(O)-.
  • the present invention provides a conjugate shown in the following formula
  • W 1 , R T , R E3 and R are as defined above; preferably, R is H, C1-6 alkyl (such as Me, Et, etc.);
  • n 0, 1, 2, 3, etc. (preferably, m is not 0);
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently selected from: O, C 1-4 alkylene,
  • W 1 is W, and W is as defined above. More preferably, W 1 is NH.
  • the present invention also provides a conjugate shown in the following formula;
  • R, R 1 , R T and R E3 are as defined above;
  • Z 1 , Z 2 and Z 3 are each independently selected from: O, C 1-4 alkylene, -CH(OH)-,
  • n 0, 1, 2, 3, 4 and other integers.
  • the conjugate is selected from the conjugates of group 1:
  • R T , R E3 , R and R 1 are as defined above; preferably, R and R 1 are each independently -W 3 -L3-W 4 -(R P ) q , wherein W 3 , L3, W 4. R P and m are as defined above.
  • the present invention also provides such as R T -W 1 -L6-W b -C ⁇ CR E3 (1a-1), R T -W 1 -L6-CO-R E3 (1a-2 ) or the conjugate shown in R T -W 1 -L6-CONH-R E3 (Ia-3);
  • W b is the same as that of W; the definitions of W 1 , R T , R E3 and L5 are as mentioned above.
  • the present invention also provides a conjugate as shown in R T -W a -L6-W b -C ⁇ CR E3 ; wherein, the definition of W a and W b is the same as that of W; R T , R E3 and L6 are as defined previously.
  • W a is selected from the group consisting of NH, O; preferably, W is NH.
  • W b is selected from the group consisting of none, -CH 2 -, -CH(OH)-, -C(O)-.
  • the conjugate is selected from the conjugates of group 1a:
  • R T and R E3 are as defined above.
  • the present invention also provides a conjugate as shown in R T -W a -Cr 1 -W a -Cr 2 -L5-W 2 -R E3 (2);
  • W a The definition of W a is the same as that of W;
  • Cr is none , or unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl C 4-7 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclic group;
  • Cr 2 is a 4 to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group that is unsubstituted or substituted by a C 1-4 alkyl group, and at least one nitrogen heteroatom in Cr 2 is connected to L5;
  • W, R T , R E3 , W 2 and L5 are as defined above.
  • W 2 is selected from the following group: W b -C ⁇ C, C(O), C(O)NH.
  • the present invention also provides a conjugate as shown in R T -W a -Cr 1 -Cr 2 -L5-W b -C ⁇ CR E3 ;
  • W a and W b are the same as that of W;
  • Cr is none , or unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl C 4-7 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclic group;
  • Cr 2 is a 4 to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group that is unsubstituted or substituted by a C 1-4 alkyl group, and at least one nitrogen heteroatom in Cr 2 is connected to L5;
  • R T , R E3 and L5 are as defined above.
  • W a is selected from the group consisting of NH, O; preferably, W a is NH.
  • W b is selected from the group consisting of none, -CH 2 -, -CH(OH)-, -C(O)-.
  • the conjugate is selected from the following group:
  • R T -NH-Cr 1 -Cr 2 -L5-C ⁇ CR E3 in each formula, the definitions of R T , R E3 , Cr 1 , Cr 2 and L5 are as described above.
  • the conjugate is selected from the following group:
  • R T , R E3 , Cr 1 , Cr 2 and L8 are as defined above.
  • Cr is selected from the following group:
  • Cr is selected from the following group:
  • the present invention provides a conjugate shown in the following formula
  • X 4 is selected from the group consisting of CH 2 , O, NH, NR;
  • Y1 and Y3 are each independently selected from the following group: CH, N;
  • W a is selected from the group consisting of NH, O;
  • n 0, 1, 2, 3, etc. (preferably, m is not 0);
  • n 0, 1, 2, 3, etc. (preferably, n is not 0);
  • R T , R E3 and R are as defined above; preferably, R is H, C1-6 alkyl (such as Me, Et, etc.), Ac, CHO, CONH 2 .
  • the conjugate is a conjugate selected from group 2:
  • R T , R E3 , R and R 1 are as defined above; preferably, R and R 1 are each independently -W 3 -L3-W 4 -(R P ) q , wherein W 3 , L3, W 4. R P and m are as defined above.
  • the present invention also provides a conjugate as shown in R T -W a -Cr 1 -W a -Cr 2 -L6-W 2 -R E3 (I-2a);
  • W a The definition of W a is the same as that of W;
  • Cr is none , or unsubstituted or substituted by C 1-4 alkyl C 4-7 cycloalkyl or 4 to 6 membered heterocyclic group;
  • Cr 2 is a 4 to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group that is unsubstituted or substituted by a C 1-4 alkyl group, and at least one nitrogen heteroatom in Cr 2 is connected to L5;
  • W, R T , R E3 , W 2 and L5 are as defined above.
  • W 2 is selected from the following group: W b -C ⁇ C, C(O), C(O)NH.
  • the present invention also provides a conjugate as shown in R T -W a -Cr 1 -Cr 2 -L6-W b -C ⁇ CR E3 ; wherein, W a , W b , Cr 1 , Cr 2 , R T , R E3 and L5 are as defined above.
  • the conjugate is selected from the following group:
  • the conjugate is a conjugate selected from group 2a:
  • the present invention provides a conjugate as shown in R T -Ar1-L5-W 2 -RE (3);
  • Ar1 is -five- or six-membered nitrogen-containing heteroaryl-; L5, R T , W2 and R E3 are as defined above.
  • W2 is selected from: -CONH-, -CO-, -CONH-, -W b -C ⁇ C-.
  • the present invention provides such as R T -Ar1-L5-CONH-R E3 , R T -Ar1-L5-CO-R E3 or R T- -Ar1-L5-W b -C ⁇ CR The conjugate shown in E3 ;
  • Ar1 is -five or six membered nitrogen-containing heteroaryl-; L5, R T and R E3 are as defined above.
  • the present invention provides a conjugate shown in the following formula
  • R, R 1 , R T and R E3 are as defined above;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 and other integers (preferably, m is not 0).
  • the present invention provides a conjugate shown in the following formula
  • R, R 1 , R T and R E3 are as defined above;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 and other integers (preferably, m is not 0).
  • said conjugate is selected from group 3:
  • R T , R E3 , R and R 1 are as defined above; preferably, R and R 1 are each independently -W 3 -L3-W 4 -(R P ) q , wherein W 3 , L3, W 4. R P and m are as defined above.
  • the present invention also provides a conjugate as shown in R T -Ar1-L6-W2- RE ;
  • Ar 1 , L5, R T , W 2 and R E3 are as defined above.
  • the present invention provides such as RT -Ar 1 -L6-CONH-R E3 , RT -Ar 1 -L6-CO-R E3 or RT- -Ar 1 -L6-W b -
  • the conjugate is selected from group 3a-1 to group 3a-5;
  • R T and R E3 are as defined above.
  • the conjugate of the present invention may also be referred to as is ACTED or an ACTED molecule or an ACTED compound.
  • TED refers to the monovalent group formed by losing the group on N of the conjugate shown in formula I or the TED compound shown in formula VI;
  • R P and L4 are as defined above.
  • ACTED examples of the present invention include, but are not limited to, compounds or conjugates selected from the group consisting of:
  • the conjugate TED of the present invention has high activity on tumor cells, has cell selectivity, and has good safety.
  • the conjugate TED of the present invention can exert the effect of inhibiting cell proliferation in a catalytic amount.
  • the cells can circulate and play the role of degrading the target protein, so as to reduce the dosage and prolong the cycle of administration, so as to achieve safe and effective anti-tumor effect.
  • the linker (L1) part has an active site that can be linked with drug delivery carriers (such as antibodies, polypeptides, and other small molecule ligands).
  • drug delivery carriers such as antibodies, polypeptides, and other small molecule ligands.
  • A is the structure shown in A1 or A2.
  • compound P1.1 (20mg, 1eq.), Linker-Ligand A (1eq.), HATU (2eq.) and DIEA (3eq.) were dissolved in DMF (2mL) and reacted at room temperature for 18 hours .
  • the reaction solution was poured into 5 mL of water and extracted with ethyl acetate (5 mL*3).
  • A is the structure shown in A1 or A2.
  • A is the structure shown in A1 or A2.
  • A is the structure shown in A1 or A2.
  • A is the structure shown in A1 or A2.
  • A is the structure shown in A1 or A2.
  • E is the structure represented by A1, A2 or B1.
  • Step 7 UB-180961
  • Step 1 UB-181103b (V2714-018)
  • Step 2 UB-181103c (V2714-019)
  • Step 3 UB-181103d (V2714-020)
  • Step 4 UB-181103e (V2714-027)
  • Step 6 UB-181103g (V2714-033)
  • Step 7 UB-181103h (V2714-034)
  • Step 8 UB-181103 (V2714-035)
  • M17-a (2 g, 13.2 mmol) in t-BuOH (30 mL) was added M17-b (2.4 g, 13.2 mmol) and 3.1 ml DIPEA, and the mixture was stirred at 90° C. for 18 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give a solid. Diethyl ether was added and sonicated for 10 minutes, followed by filtration to afford M17-c (1.8 g, 46% yield) as a white solid.
  • LCMS[M+H] + 298.1
  • Step 1 UB-181235a
  • LCMS[M+H] + 227.3
  • LCMS[M+H] + 236.2
  • Step 1 UB-181236
  • Step 8 UB-181249
  • Step 7 UB-181250
  • Step 1 UB-181257
  • Step 1 UB-181259
  • UB-181269b (1.38g, 4.3mmol), 10%Pd/C (130mg) were added into methanol (80mL), and reacted at room temperature under hydrogen atmosphere for 16 hours. After filtration, the filtrate was concentrated to obtain a crude product, which was washed with cold diethyl ether (10 mL*3), and dried to obtain compound UB-181269c (1.25 g, yield 100%).
  • LCMS: [M+H] + 292.3.
  • LCMS: [M+H] + 452.9
  • Step 1 UB-181270a
  • Step 1 UB-181274
  • Step 8 UB-181279f
  • Step 1 UB-181283a
  • LCMS [M+H] + 438.9
  • the compound UB-181283c (30mg, 0.050mmol) and A3-I (38mg, 0.103mmol) were dissolved in DMF (10mL), and dichlorobis(triphenylphosphine)palladium (7.2mg, 0.010mmol), phosphonium iodide were added Copper (3.91 mg, 0.021 mmol) and triethylamine (150 mg, 1.49 mmol) were reacted overnight at 80°C under nitrogen.
  • Step 1 UB-181238
  • Step 1 UB-181241a
  • Step 1 UB-181266 & 181267
  • UB-181268a The synthesis of UB-181268a is the same as compound UB-181325.
  • Compound UB-181268a (20mg, 0.01mmol) was dissolved in DMF (2mL) and DIEA (0.2mL) and UB-181243g (14mg, 0.01mmol) was added. After overnight reaction at room temperature, the target product UB-181268 (5.9 mg, yield 13%) was obtained by preparation.
  • LCMS[M/2+H] + 1281.2.
  • Step 1 UB-181285
  • Step 10 UB-181290
  • UB-181290b (11 mg, 0.02 mmol), UB-181295 (30 mg, 0.02 mmol), DIEA (5 mg, 0.04 mmol) were dissolved in DMF (1 mL) and reacted at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was prepared and purified by high pressure (MeCN/H2O/FA) to obtain UB-181290 (2.3 mg, yield 7.6%) as a yellow solid.
  • UB-181291a was prepared by solid phase synthesis (WO2011/145707A1)
  • UB-181290c 50mg, 0.09mmol
  • Py-SS-1189 50mg, 0.045mmol
  • DIEA 11mg, 0.09mmol
  • the reaction solution was prepared and purified by high pressure (MeCN/H 2 O/FA) to obtain UB-181294 (3.8 mg, yield 2.8%) as a white solid.
  • LCMS[M/2+H] 756.90
  • Step 1 UB-181302
  • Step 1 UB-181297
  • Step 1 UB-181299
  • Step 1 UB-181301
  • UB-181295 (93mg, 0.064mmol) was dissolved in DMF (4ml) and added dropwise to the reaction solution of UB-181291a (100mg, 0.096mmol) and TEAA (2ml). Reacted at room temperature for half an hour.
  • the reaction solution was purified by Flash (MeCN/H2O/50mmol/l NH 4 HCO 3 ) to obtain the product yellow solid UB-181301 (23.9 mg, yield 15%).
  • LCMS [M/2+H] 1253.05.
  • Step 1 Step 1: UB-181303
  • UB-181295 (40mg, 0.017mmol) dissolved in DMF (2ml) was added dropwise to UB-181303a (40mg, 0.016mmol) and TEAA (1ml) at room temperature, and reacted at room temperature for half an hour.

Landscapes

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Abstract

本发明涉及靶向蛋白酶降解(TED)平台，具体地，本发明公开了一种式I所示的靶标分子-连接体-E3连接酶配体的偶联物，RT-L1-RE3(式I)，其中，所述RT为靶标分子的一价基团；所述RE3为E3连接酶配体的一价基团；所述L1为连接A和B的连接头；且L1如下式II所示：-W1-L2-W2-(II)。

Description

靶向蛋白酶降解(TED)平台 技术领域
本发明属于生物医药，具体地，涉及一种靶向蛋白酶降解(TED)平台。
背景技术
现代分子生物学从3个基本层次上调控蛋白的表达水平：首先，在DNA水平，通过基因敲除，从而使目标蛋白的DNA失活；其次，在mRNA水平，通过小分子RNA，与目标蛋白的mRNA结合，从而抑制mRNA的翻译及表达；再次，在蛋白水平，通过对翻译后靶蛋白的修饰，例如甲基化、磷酸化、糖基化等，从而调整靶蛋白的量及活性。
就药物研发的总体发展来看，小分子和大分子两种药物形式都有各自的优势与不足。如小分子药物的发展一直面临如何维持体内药物浓度以及耐药性等关键挑战。有些靶点部位的形状不利于小分子的药物设计而成为“不可成药”的靶点。针对这些靶点目前还未找到有效的调控方式。单抗虽相对于小分子具有高亲和力和高选择性的优势，易于开发成高效、高选择性的药物，但其最大的弊端在于无法透过细胞膜，因此无法作用于胞内靶点。抗体药物偶联体(ADC)利用具有内吞性的抗体提供靶向并作为载体将超级毒素药物送达靶向部位。ADC类药物开发遇到的瓶颈是治疗窗口不够宽，除了抗体本身引起的毒副作用外，超级毒素会因偶联的非均一性而在到达靶位前脱落，引起严重毒副作用。此外，泛素-蛋白酶体系统正常生理功能负责清理细胞中变性、变异或者有害的蛋白。
综上所述，本领域迫切需要开发能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的化合物。
在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的偶联物或其药学上可接受的盐，
R T-L1-R E3    (I)
其中，
(a)所述R E3为E3连接酶配体部分；
(b)所述R T为靶标分子部分；
(c)所述L1为连接R E3和R T部分的连接头，且L1如式II所示；
-W 1-L2-W 2-   (II)
其中，
W 1和W 2各自独立地为-(W) s-；
W各自独立地选自下组：无(键)、-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、-C≡C-、NR、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；
s＝0、1、2、3、或4；
L2如式III所示，
-(M L) o-   (III)
其中，
M L各自独立地为M、M T或M N；
其中，
o为5～50的整数；
M各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R b) 2-、、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、-C≡C-、取代或未取代的C 3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基、氨基酸残基；
M N各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R')-、-N(含N(R')环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R')环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R b)R'(较佳地，-NHR')所取代的-C(R b) 2-、C 3-8环烷基、4至10元杂环烷基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；
M T各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R")-、-N(含N(R")环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R")环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R b)R"(较佳地，-NHR")所取代的-C(R b) 2-、C 3-8环烷基、4至10元杂环烷基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；
R为R'或R"；
R'各自独立地选自下组：H、C 1-6烷基、OH、SH、-COO-C 1-6烷基、-OC(O)-C 1-6烷基、氨基保护基团；
R"为-W 3-L T1-W P1-(R P) q1；
下标q1＞0(较佳地，q1＝1)；
W P1为无、-S-S-或
Figure PCTCN2022124206-appb-000001
其中，*代表与L T1连接的部分；较佳地，W P1为-S-S-或
Figure PCTCN2022124206-appb-000002
R P为-W 4-R P1；W 4为无或-(W") s1-W P2-(W") s2-；其中，下标s1和s2各自独立地为0、1、2、3或4，W P2为无、NH、-C(R b)(NR a)-(如-CH(-NH 2)-)、-N(R"')-或-C(R b)(NH(R"'))-；
R"'为-W 5-L T2-W 6-L T3-R P2；
L T1为-(M') t1-W Y-(M') t2-；
L T2为-(M') t3-；
L T3为-(M') t4-；
下标t1、t2、t3和t4各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(较佳地，t1、t2、t3和t4各自独立地为0、1、2或3)；
M'各自独立选自下组：-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、取代或未取代的C1-10亚烷基、-(CH 2CH 2O) 1-10-、氨基酸残基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、和取代或未取代的5至10元杂芳基；并且任选地1或2个M'为W X；
W X为亲水性二价连接部分；
W Y为无或在细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分；
W 3为-(W') s3-；其中，下标s3＝0、1或2；
W 5为-(W') s4-；其中，下标s4＝0、1或2；
W 6为
Figure PCTCN2022124206-appb-000003
或-(W") s6-；其中，下标s6＝0、1、2、3或4；
W'各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、氨基酸残基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；
W"各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、 氨基酸残基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、和取代或未取代的5至10元杂芳基；
R P1和R P2各自独立地为相同或不同的多肽元件或者靶标分子T；优选地，R P1和R P2各自独立地为不同的多肽元件或者靶标分子T；
R a各自独立地选自下组：H、OH、SH、取代或未取代的C 1-6烷基、氨基保护基团、含N(R c)环原子的4至10元杂环烷基；
R b各自独立地选自下组：H、卤素、OH、SH、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 2-6烯基、取代或未取代的C 2-6炔基、取代或未取代的C 1-6烷氧基、取代或未取代的C 1-6烷基酰基(-C(O)-C 1-6烷基)、羧基、-COO-C 1-6烷基、-OC(O)-C 1-6烷基；或者，位于相同碳上的2个R b以及与它们相连的碳共同构成取代或未取代的C 3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基；
R c各自独立地选自下组：H、OH、SH、取代或未取代的C 1-6烷基、氨基保护基团；
除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个(如1、2、或3个)氢被选自下组的取代基所取代：卤素(较佳地，F、Cl、Br或I)、氰基(CN)、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基酰基(C 1-6烷基-C(O)-)、-COO-C 1-6烷基、-OC(O)-C 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2。
在另一优选例中，当W P1为无或
Figure PCTCN2022124206-appb-000004
时，W Y为在细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分。
在另一优选例中，细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分是指能够在细胞表面或细胞质的酸性环境裂解或者被GSH酶特异性切割的二价连接部分。
在另一优选例中，所述细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分由两个或以上选自下组的结构片段组成的二价连接部分：
Figure PCTCN2022124206-appb-000005
在另一优选例中，所述细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000006
在另一优选例中，t1+t2≤4；更佳地，t1+t2＝3或4。
在另一优选例中，W P2为无、-C(R b)(NR a)-(如-CH(-NH 2)-)或-CH(NH(R"'))-。
在另一优选例中，W 4为无、-NH-CH(COOH)-CH 2-、-NH-C(O)-CH(NH 2)-CH 2-、或 -NH-C(O)-CH(NH(R"'))-CH 2-。
在另一优选例中，所述亲水性二价连接部分是指主链上或侧链存在一个或多个选自下组的基团的二价连接部分：-(CH 2CH 2O)-、-SO 3H、-PO 3H 2、-COOH。
在另一优选例中，所述亲水性二价连接部分或W X选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000007
其中，n5为0-30的整数(较佳地，n5＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)。
在另一优选例中，W 3为无、-C(O)-或-OC(O)-。
在另一优选例中，W 5为无、-C(O)-或-OC(O)-。
在另一优选例中，L T1、L T2和L T3中，存在一个M'为W X。
在另一优选例中，W不为NR。
在另一优选例中，W各自独立地选自下组：无、-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、-C≡C-、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基，且s＝1或2。
在另一优选例中，W 1和W 2各自独立地为-N(R a)-C(O)-、-C(O)-N(R a)-或-C≡C-。
在另一优选例中，W 1为-N(R a)-C(O)-、或-C(O)-N(R a)-；并且W 2为-C≡C-。
在另一优选例中，R P1和R P2中的一个为多肽元件且另一个为靶标分子T。
在另一优选例中，R P1和R P2均为相同或不同的多肽元件。
在另一优选例中，R P1和R P2均为相同或不同的靶标分子T。
在另一优选例中，R P1和R P2各自独立地选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000008
在另一优选例中，L2不存在-O-O-。
在另一优选例中，L2中，至少一个M L为M T或M N。
在另一优选例中，L2中，当二个或更多个M L为M T或M N时，L2中包括M T和M N、或L2仅包括M T，或L2仅包括M N。
在另一优选例中，L2中，至少一个M L为M N。
在另一优选例中，L2中，至少一个M L为M T。
在另一优选例中，L2中，1、2或3个M L各自独立地为M T或M N。
在另一优选例中，L2中，1、2或3个M L各自独立地为M N。
在另一优选例中，L2中，1、2或3个M L各自独立地为M T。
在另一优选例中，L2为L5，且L5如式IIIc所示；
-(M) o1-(M')-(M) o2-   (IIIc)
其中，
M'各自独立地为M T或M N；
M、M T和M N如式I中定义；
o1和o2各自独立地为1～50的整数且4≤o1+o2≤49。
在另一优选例中，L2为L6，且L6如式IIIa所示；
-(M) o1-(M N)-(M) o2-   (IIIa)
其中，
M、M N如前定义；
o1和o2各自独立地为1～50的整数且4≤o1+o2≤49。
在另一优选例中，o1和o2各自独立地为1、2、3、4、5、6、7或8。
在另一优选例中，o1为1、或2，并且o2为1、2、3、4、5、6或7。
在另一优选例中，L6中，M各自独立地选自下组：-CH 2-、-CH(C 1-4烷基)-、-CH(NH 2)-、-O-、-NH-、-N(C 1-4烷基)-、
Figure PCTCN2022124206-appb-000009
Figure PCTCN2022124206-appb-000010
在另一优选例中，所述的偶联物如式IV所示；
R T-W 1-L6-W 2-R E3  (IV)
其中，L6、W 1、W 2、R T和R E3如式I中定义。
在另一优选例中，L2为L7，且L7如式IIIb所示；
-(M) o1-(M T)-(M) o2-  (IIIb)
其中，M、M T如前定义；
o1和o2各自独立地为1～50的整数且4≤o1+o2≤49。
在另一优选例中，o1和o2各自独立地为1、2、3、4、5、6、7或8。
在另一优选例中，所述的偶联物如式V所示；
R T-W 1-L7-W 2-R E3     (V)；
其中，L7、W 1、W 2、R T和R E3如式I中定义。
在另一优选例中，所述的偶联物如式1-1、1-2、1-3、2或3所示；
R T-W 1-L5-W b-C≡C-R E3   (1-1)；
R T-W 1-L5-CO-R E3   (1-2)；
R T-W 1-L5-CONH-R E3   (1-3)；
R T-W a-Cr 1-W a-Cr 2-L5-W 2-R E3    (2)
R T-Ar1-L5-W 2-R E3    (3)
其中，
Ar1为-五或六元含氮杂芳基-；
Cr 1为无，或者未取代或被C 1-4烷基所取代的C 4-7环烷基或4至6元杂环基；
Cr 2为未取代或被C 1-4烷基所取代的4至6元含氮杂环基，且Cr 2中至少一个氮杂原子与L7连接；
W a和W b的定义同W；且W、W 1、W 2、R T、R E3和L5如前定义。
在另一优选例中，所述的偶联物如式1a-1、1a-2、1a-3、2a或3a所示；
R T-W 1-L6-W b-C≡C-R E3   (1a-1)；
R T-W 1-L6-CO-R E3     (1a-2)；
R T-W 1-L6-CONH-R E3     (1a-3)；
R T-W a-Cr 1-W a-Cr 2-L6-W 2-R E3   (2a)
R T-Ar1-L6-W 2-R E3    (3a)
其中，
Ar1、Cr 1、Cr 2、W a、W b、W 1、W 2、R T、R E3和L6如前定义。
在另一优选例中，所述的偶联物如式1b-1、1b-2、1b-3、2b或3b所示；
R T-W 1-L7-W b-C≡C-R E3   (1b-1)；
R T-W 1-L7-CO-R E3     (1b-2)；
R T-W 1-L7-CONH-R E3    (1b-3)；
R T-W a-Cr 1-W a-Cr 2-L7-W 2-R E3   (2b)
R T-Ar1-L7-W 2-R E3    (3b)
其中，
Ar1为五或六元含氮杂芳基；
Cr 1为无，或者未取代或被C 1-4烷基所取代的C 4-7环烷基或4至6元杂环基；
Cr 2为未取代或被C 1-4烷基所取代的4至6元含氮杂环基，且Cr 2中至少一个氮杂原子与L7连接；
W a和W b的定义同W；且W、W 1、W 2、R T、R E3和L7如式I中定义。
在另一优选例中，L2为L8，且L8如式IIId所示；
-(M) o3-     (IIId)
其中，M如前定义(较佳地，M为CH 2)，o3为1、2、3、4或5。
在另一优选例中，所述的偶联物如R T-W 1-L8-W 2-R E3所示；其中，R T、W 1、L8、W 2、和R E3如前定义。优选地，W 1为W a-Cr 1-Cr 2(更优选地，为NH-Cr 1-Cr 2)，Cr 1和Cr 2如前定义。
在另一优选例中，当所述杂环烷基(如4至10元杂环烷基)为二价基团时，所述的4至10元杂环 烷基包括：
Figure PCTCN2022124206-appb-000011
其中，k1和k2各自独立地为0、1、2或3；较佳地，所述的4至10元杂环烷基选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000012
在另一优选例中，当所述环烷基(如C 3-8环烷基)为二价基团时，所述环烷基(如C 3-8环烷基)包括：
Figure PCTCN2022124206-appb-000013
其中，k1和k2各自独立地为1、2或3；更佳地，所述C 3-8环烷基选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000014
Figure PCTCN2022124206-appb-000015
在另一优选例中，当所述杂芳基(如5至10元杂芳基)为二价基团时，所述杂芳基(如5至10元杂芳基)为
Figure PCTCN2022124206-appb-000016
其中，V 1、V 2和V 4各自独立地选自：-O-、-S-、-N＝、-NH-、-CH＝、-CH 2-；V 3选自下组：-N＝、-CH＝；较佳地，所述5至10元杂芳基选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000017
Figure PCTCN2022124206-appb-000018
在另一优选例中，M各自独立地选自下组：-CH 2-、-CH(C 1-4烷基)-、-CH(NH 2)-、-O-、-NH-、-N(C 1-4烷基)-、
Figure PCTCN2022124206-appb-000019
Figure PCTCN2022124206-appb-000020
在另一优选例中，当所述含N(R)环原子的4至10元杂环烷基为二价基团时，含N(R)环原子的4至10元杂环烷基选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000021
其中，R为R'或R"。
在另一优选例中，M T各自独立地选自下组：-N(R")-、-C(R b)(NHR")-、
Figure PCTCN2022124206-appb-000022
Figure PCTCN2022124206-appb-000023
在另一优选例中，M T为下述二价基团：-N(R")-。在另一优选例中，M N各自独立地选自下组：-N(R')-、-C(R b)(NHR')-、
Figure PCTCN2022124206-appb-000024
在另一优选例中，M N为下述二价基团：-N(R')-。
在另一优选例中，M各自独立地选自下组：O、C(R b) 2；较佳地，其中，R b各自独立地为H或C 1-6烷基(如甲基)。
在另一优选例中，W选自下组：无、-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、-C≡C-；或者W为取代或未取代的选自下组的基团：
Figure PCTCN2022124206-appb-000025
Figure PCTCN2022124206-appb-000026
在另一优选例中，R a各自独立地为H或C 1-6烷基(如甲基)。
在另一优选例中，R b各自独立地为H或C 1-6烷基(如甲基)。
在另一优选例中，R c各自独立地为H或C 1-6烷基(如甲基)。
在另一优选例中，L3为-(M a) p-；其中，M a的定义同M，p为1～50的整数。
在另一优选例中，p＝1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。
在另一优选例中，M a各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、-C≡C-、取代或未取代的-C3-8环烷基-、取代或未取代的-4至10元杂环烷基、取代或未取代的-C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基、氨基酸残基。
在另一优选例中，-W 3-L3-W 4-R P选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000027
其中，L4为-(M) q-，其中M的定义同L2中定义；
q为0～50的整数且q小于p(较佳地，q＝0-30的整数；更佳地，q＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，n5为0-30的整数(较佳地，n5＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；R 20和R 21各自独立地选自下组：-H，-Me,-Et,-nPr,iPro,cPro。
在另一优选例中，所述的偶联物为选自组1、组2和组3中的偶联物。
在另一优选例中，所述的偶联物为选自组1a、组2a和组3a中的偶联物。
在另一优选例中，所述偶联物选自：
Figure PCTCN2022124206-appb-000028
在另一优选例中，所述的偶联物为选自组1、组2和组3中的偶联物；其中，R和R 1为R"(即R和R 1各自独立地为-W 3-L3-W 4-(R P) q)。
在另一优选例中，式I所示的偶联物为如式X所示的偶联物
R P-(W 4-L3-W 3-R TED) t  (X)
其中，t＝1/q(较佳地，t＝1-8)；
R P如上定义，优选地为R P为多肽元件，更佳地为抗体；
R TED-W 4-L3-W 3-为式I所示偶联物的失去R P基团后余下的部分。
在另一优选例中，R TED为衍生自表A1和A2中的偶联物、组1a、2a和3a中的偶联物的具体化合物的一价基团(其中，所述的衍生是指表A1和A2具体化合物失去连接基团的主链或连接基团的支链上NH的氢形成的一价基团)。
在另一优选例中，所述偶联物选自：
Figure PCTCN2022124206-appb-000029
Figure PCTCN2022124206-appb-000030
在另一优选例中，Ab通过N端或C端的氨基酸，或氨基酸侧链(较佳地，选自下组的氨基酸侧链：Lys、Cys)，或被还原打开二硫键而形成的巯基，与式III所示的W 4-L3W 3-(较佳地，W 4-L3-W 3-中的
Figure PCTCN2022124206-appb-000031
或者-NH 2基团)连接。
在另一优选例中，所述的靶标分子为靶标分子A或靶标分子T。
在另一优选例中，所述靶标分子A或T包括：小分子、纳米载体，或其组合。
在另一优选例中，所述靶标分子A和T各自独立地为选自下组的靶标分子或者靶向选自下组的靶标(如各自酶或受体)的靶标分子：叶酸、HSP90、TINFRm、TNFR2、NADPH氧化酶(oxidase)、BclIBax、C5a受体(receptor)，HMG-CoA还原酶(reductase)、PDE I-V、角鲨烯环化酶抑制剂(Squalene cyclase inhibitors)、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶(Nitric oxide(NO)synthase)、环加氧酶(cyclo-oxygenase)1-2、5HT受体(5HT receptors)、多巴胺受体(dopamine receptors)、G-蛋白(G-proteins)、Gq、组胺受体(Histamine receptors)、脂肪氧合酶(Lipoxygenases)、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶(Tryptase serine protease)、胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase)、嘌呤核苷酸磷酸化酶(Purine nucleotide phosphorylase)、GAPDH锥虫(GAPDH trypanosomal)、糖原磷酸化酶(Glycogen phosphorylase)、碳酸酐酶(Carbonic anhydrase)、趋化因子受体(Chemokine receptors)、JAW STAT、RXR及其类似物、HIV1蛋白酶(HIV 1protease)、HIV 1整合酶(HIV 1integrase)、流感(Influenza)、乙型肝炎逆转录酶(hepatitis B reverse transcriptase)、神经氨酸酶(neuraminidase)、钠通道(Sodium channel)、MDR、蛋白质P1-糖蛋白(protein P1-glycoprotein)、酪氨酸激酶(Tyrosine kinases)、CD23、CD124、TK p56lck、CD4、CD5、IL-1受体(IL-1receptor)、IL-2受体(IL-2receptor)、TNF-aR,ICAM1,Ca+通道(Ca+channels)、VCAM、VLA-4整合素(VLA-4integrin)、VLA-4整合素(VLA-4integrin)、选择素(Selectins)、CD40/40L、新霉素和受体(Newokinins and receptors)、肌苷一磷酸脱氢酶(Inosine monophosphate dehydrogenase)、p38MAP激酶(p38MAP kinase)、白细胞介素-1转化酶(Interleukin-1converting enzyme)、胱天蛋白酶(Caspase)、HCV NS3蛋白酶(HCV NS3protease)、HCV-NS3RNA解旋酶(HCV-NS3RNA helicase)、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶(Glycinamide ribonucleotide formyl transferase)、鼻病毒3C蛋白酶(rhinovirus 3C protease)、HSV-I、CMV、ADP聚合酶(ADP1-polymerae)、CDK、VEGF、催产素受体(oxytoxin receptor)、msomal转移蛋白抑制剂(msomal transfer protein inhibitor)、胆汁酸转移蛋白抑制剂(Bile acid transfer protein inhibitor)、5-a还原酶(5-a reductase)、血管紧张素11(Angiotensin 11),甘氨酸受体(Glycine receptors)、去甲肾上腺素再摄取受体(noradrenaline reuptake receptor)、内皮素受体(Endothelin receptors)、神经肽Y和受体(Neuropeptide Y and receptors)、雌激素受体(Estrogen receptors)、AMP、AMP脱氨酶(AMP deaminase)、ACC、EGFR、法呢基转移酶(Farnesyltransferase)。
在另一优选例中，所述的多肽元件包括：抗体、蛋白，或其组合。
在另一优选例中，所述抗体包括：纳米抗体、小分子抗体(minibody)，或其组合。
在另一优选例中，所述多肽元件为抗体；优选地，所述抗体包括纳米抗体(nanobody)、小分子抗体(minibody)、抗体片段(如scFv，Fab)、双抗(Dibody)等等。
在另一优选例中，所述多肽(靶向多肽)的靶标包括但不局限于：EGFR，FGFR，SSTR1-14，GnRH，TRPV1-6，RGD，iRGD等等。
在另一优选例中，所述抗体可与选自下组的抗原或受体结合(例如，与选自下组的一种(即单功能抗体)或两种(即双功能抗体)或更多种(即多功能抗体)抗原和/或受体结合)：DLL3、EDAR、CLL1、BMPR1B、E16、STEAP1、0772P、MPF、5T4，NaPi2b、Sema 5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD22、CD79b、CD19、CD37、CD38、CD138、FcRH2、B7-H4、HER2、NCA、MDP、IL20Rα、短小蛋白聚(Brevican)、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79a、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FcRH1、IRTA2、TENB2、PMEL17、TMEFF1、GDNF-Ra1、Ly6E、TMEM46、Ly6G6D、LGR5、RET、LY6K、GPR19、GPR54、ASPHD1、酪氨酸酶(Tyrosinase)、TMEM118、GPR172A、MUC1、CD70、CD71、MUC16、methothelin、FOLR1、TroP1-2、gpNMB、EGFR、ENPP3、PSMA、CA6、GPC-3、PTK7、CD44、CD56、TIM-1、钙粘素-6(Cadherin-6)、ASG-15ME、ASG-22ME、CanAg、AXL、CEACAM5、EphA4、cMet、FGFR2、FGFR3、CD123、Her3、LAMP1、LRRC15、TDGF1、CD66、CD25、BCMA、GCC、Noch3、cMet、EGFR和CD33，或者诸如CD70、Trop2、PD-L1、CD47、CLDN-18.2的受体。在另一优选例中，本发明的靶标分子还可与可以被特异性小分子靶向的受体结合，如叶酸，HSP90，葡萄糖转运蛋白-1(glucose transporter 1)(G LUT1)，氨肽酶(aminopeptidase N)(APN)，低密度脂蛋白受体相关蛋白1(low-density lipoprotein receptor-related protein 1)(LRP1)，前列腺特异性肽(prostate-specific membrane antigen)(PSMA)，整合素αvβ3,铃蟾素(bombesin receptor)、生长抑素受体(somatostatin receptor)(SSTR)，肿瘤乏氧微环境，以及碳酸酐酶IX(CAIX)等受体。
在另一优选例中，R T选自表B1和B2所示的基团。
在另一优选例中，所述E3连接酶配体部分A1选自：WO2017/176957A1中的A 1基团(较佳地，WO2017/176957A1中的A-10、A-11、A-15、A-28、A-48、A-69、A-85、A-93、A-98、A-99或A-101的相应部分)。
在另一优选例中，所述E3连接酶配体部分选自：
Figure PCTCN2022124206-appb-000032
各式中，虚线表示与其他部分连接的位置(即与R T-L1连接的位置)；
其中，Rx各自独立地选自下组：无、NH、NH-CO、O、S、SO、SO 2、SO 2(NH 2)NH、C1～C4亚烷基、C2～C5亚烯基、C2～C5亚炔基；R y为C＝O,C＝S或CH 2。
在另一优选例中，所述E3连接酶配体部分选自表C中所示的基团。
在另一优选例中，当R E3为
Figure PCTCN2022124206-appb-000033
(A1)(较佳地为表B中的A1.2)时，式I偶联物如式1-1所示，R T-W 1-L5-W b-C≡C-R E3(1-1)；较佳地，L5中至少一个M为O和/或W 1为NH或NH-Cr 2，和/或W b为CH 2；更佳地，L5中，7≤o1+o2≤12。
在另一优选例中，当R E3为
Figure PCTCN2022124206-appb-000034
(A1)(较佳地为表B中的A1.2)时，式I偶联物如R T-W a-Cr 1-Cr 2-(M) o3-W 2-R E3所示，且Cr 1和Cr 2均不为无；较佳地，L2为-(M) o3-，且下标o3为1、2、3、4、或5。
在另一优选例中，R T、L1、R E3、W 1、L2、W 2、W、下标s、R、R a、R b、M L、下标o、M、M T、M N、R'、R"、W 3、L T1、W P1、R P、下标q1、W 4、R P1、W"、W P2、下标s1、下标s2、R"'、W 5、L T2、W 6、L T3、R P2、M'、W Y、下标t1、下标t2、下标t3、下标t4、W X、W'、下标s3、下标s4、W 6、下标s6、R c、L5、L6、下标o1、下标o2、L7、Ar1、Cr 1、Cr 2、W a、W b、R X、R Y、下标n、R Pa、R 20、R 21、下标q、下标p、和M a各自独立地为本文中记载的子通式或具体化合物(如组1、组1a、组2、组2a、组3、组3a等记载的子通式，或制备实施例中记载的具体化合物)所对应的基团。
在另一优选例中，所述的偶联物为如第六方面所述的TED化合物。
在另一优选例中，所述的偶联物为如第七方面所述的ACTED化合物。
在另一优选例中，所述的偶联物不为PCT/CN2019/110225和PCT/IB2021/052954中所公开的那些具体化合物。
在另一优选例中，所述的偶联物不为PCT/CN2019/110225中表D记载的具体化合物，所述表D具体化合物如下：
Figure PCTCN2022124206-appb-000035
在另一优选例中，所述的偶联物不为PCT/IB2021/052954中记载的如下化合物：
Figure PCTCN2022124206-appb-000036
Figure PCTCN2022124206-appb-000037
PCT/IB2021/052954的表D中的化合物1216、1229、1231、1233。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其中，所述的药物组合物含有如第一方面所述的偶联物和药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了如第一方面所述的偶联物在制备用于治疗或预防与靶标蛋白过量相关的疾病的药物中的的用途。
在本发明的第四方面，提供了一种如第一方面所述的偶联物在治疗或预防与靶标蛋白过量相关的疾病中用途。
在本发明的第五方面，提供了一种减少细胞中靶标蛋白含量的方法，其中，将细胞与如第一方面所述的偶联物相接触，从而减少细胞中靶标蛋白的含量。
在另一优选例中，所述的方法是体外方法。
在另一优选例中，所述的方法是非诊断性和非治疗性的。
在本发明的第六方面，提供了一种TED化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的TED化合物如式VI所示；
R TW 1-(M L) o-W 2-R E3      (VI)
其中，
M L各自独立地为M或M N
M、M N、R E3、R T、W 1、W 2和下标o如式I中定义。
在另一优选例中，所述TED化合物如式IV所示。
在另一优选例中，所述TED化合物如如式1a-1、1a-2、1a-3、2a或3a所示。
在另一优选例中，所述TED化合物用于与R P偶联。
在另一优选例中，所述TED化合物通过-W 3-L3-W 4-与R P偶联。
在另一优选例中，所述TED化合物为选自组1、组2和组3的化合物，且R和R 1各自独立地为R'。
在另一优选例中，所述TED化合物为选自表A1和A2。
在本发明的第七方面，提供了一种ACTED化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的ACTED化合物如式VII所示；
R TW 1-(M L) o-W 2-R E3     (VII)
其中，
M L各自独立地为M或M T
M、M T、R E3、R T、W 1、W 2和下标o如式I中定义。
在另一优选例中，所述ACTED化合物如式V所示。
在另一优选例中，所述ACTED化合物如式X所示。
在另一优选例中，所述ACTED化合物如如式1b-1、1b-2、1b-3、2b或3b所示。
在另一优选例中，所述ACTED化合物为选自组1、组2和组3的化合物，且R和R 1各自独立地为 R"。
在另一优选例中，所述ACTED化合物选自：表D。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明化合物对NCI-H821细胞系中Aurora A降解情况。
图2显示了本发明化合物对MV4；11细胞系中BRD4和PLK1的降解情况。
图3显示了本发明化合物(UB-181322)每两天一次，注射给药23mg/kg时的抑瘤效果图。跟空白组比较，UB-181322显示出抑制肿瘤生长的效果(A)，且给药期间小鼠体重变化不大，毒性低(B)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次开发了一种结构新颖的TED偶联物，本发明的TED偶联物具有式I所示的结构。此外，本发明的TED偶联物非常适合进一步与多肽元件(尤其是抗体、蛋白配体)和/或其他具有靶向性的分子连接，或者进一步与多肽元件和/或其他具有靶向性的分子等进一步连接后或进一步连接了多肽元件和/或其他具有靶向性的分子的偶联物中的多肽元件和/或其他具有靶向性的分子，使得本发明偶联物具有优异的特异性(例如靶向肿瘤细胞的特异性)，能够显著提高药物选择性，对致病蛋白实施更精准降解，减少非特异性降解可能引起的周身毒性，并有可能克服药物吸收代谢遇到的困难，铲除产生耐药性的机会。在此基础上发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“本发明化合物”、“本发明偶联物”可互换使用，指本发明第一方面中所述的式I化合物或偶联物。
如本文所用，除非另有定义，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C 1-6表示1-6个碳)。较佳地，烷基具体1～4个碳即C 1-4烷基。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”指具有一个或多个双键的不饱和烷基。较佳地，烯基具体2～4个碳即C 2-4烯基。类似地，术语“炔基”指具有一个或多个三键的不饱和烷基。较佳地，炔基具体2～4个碳即C 2-4炔基。此类不饱和烷基的例子包括但不限于：乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。术语“环烷基”是指具有指定环原子数(例如，C 3-6环烷基)并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有指定环原子数(例如，C 3-8环烷基)并且完全饱和的或在环顶之间具有不超过一个双键的烃环。该术语也包括双环和多环烃环，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。术语“杂环烷基”是指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。杂环烷基的非限制性例子包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。对于诸如环烷基烷基和杂环烷基烷基的术语，是指环烷基或杂环 烷基通过烷基或亚烷基连接体连接到分子的其余部分。例如，环丁基甲基-是连接到分子其余部分的亚甲基连接基上的环丁基环。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-CH 2CH 2CH 2CH 2-。烷基(或亚烷基)通常具有1-24个碳原子，其中本发明优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是较短链烷基或亚烷基，通常具有4个或更少的碳原子。类似地，“亚烯基”或“亚炔基”分别指具有双键或三键的不饱和形式的“亚烷基”。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与其它术语组合是指的稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，由指定数目的碳原子和和1至3个选自O，N，Si和S的杂原子组成，且其中氮和硫原子可选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O，N和S可以位于杂烷基的任何内部位置。杂原子Si可以位于杂烷基的任何位置，包括烷基连接到分子其余部分的位置。实施例包括-CH 2-CH 2-O-CH 3,-CH 2-CH 2-NH-CH 3,-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3,-CH 2-S-CH 2-CH 3,-CH 2-CH 2,-S(O)-CH 3,-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3,-CH＝CH-O-CH 3,-Si(CH 3) 3,-CH 2-CH＝N-OCH 3,和-CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3和-CH 2-O-Si(CH 3) 3。类似地，除非另有说明，术语“杂烯基”和“杂炔基”其本身或与另一个术语的组合分别指烯基或炔基，其分别含有指定数目的碳和1至3个选自O，N，Si和S的杂原子，且其中氮和硫原子可选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O，N和S可以位于杂烷基的任何内部位置。
术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指由杂烷基衍生的饱和或不饱和或多不饱和的二价基团，例如-CH 2-CH 2-S-CH 2CH 2-和-CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-,-O-CH 2-CH＝CH-,-CH 2-CH＝C(H)CH 2-O-CH 2-和-S-CH 2-C≡C-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端中的任一个或两个(例如，亚烷基氧基，亚烷基二氧基，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。
术语"烷氧基"、"烷氨基"和"烷硫基"(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，指代分别经氧原子、氨基或硫原子连接于分子的其余部分的那些烷基。此外，对于二烷基氨基，烷基部分可以相同或不同，也可和与各烷基相连的氮原子组合形成3-7元环。因此，-NR aR b所示基团表示包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)等。
除非另有表述，术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴、或碘原子。此外，诸如“卤代烷基”等术语表示包括单卤代烷基或多卤代烷基。例如，术语“C 1-4卤代烷基”表示包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有表述，术语“芳基”表示多不饱和的(通常芳香性)的烃基，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(最多三环)。术语"杂芳基"是指含有1至5个选自N、O、和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选被氧化，氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基的非限制性例子包括苯基、萘基和联苯基，而杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基(isobenzofuryl)、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等等。以上芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取代基的组。
为简洁起见，当术语“芳基”与其它术语(例如芳氧基，芳硫基，芳烷基)组合使用时，包括如上所定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”是指包括其中芳基连接到与分子的其余部分连接的烷基的那些基团(例如苄基，苯乙基，吡啶基甲基等)。
在一些实施例中，上述术语(如“烷基”，“芳基”和“杂芳基”)将包括指定基团的取代和未取代形式。下面提供了每种类型基团的优选取代基。为简洁起见，术语芳基和杂芳基将指代如下文所提供的取代或未取代的形式，而术语“烷基”和相关的脂肪族基团是指未取代的形式，除非指明被取代。
烷基(包括通常称为亚烷基，烯基，炔基和环烷基的那些基团)的取代基可以是选自下组的各种基团：-卤素、-OR'、-NR'R"、-SR'、-SiR'R"R"‘、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO 2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"‘、-NR"C(O) 2R'、-NH-C(NH 2)＝NH、-NR'C(NH 2)＝NH、-NH-C(NH 2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R"、-NR'S(O) 2R"、-CN和-NO 2，数量从零到(2M'+1)，其中M'是这种基团中的碳原子总数。R'、R"和R"‘各自独立地表示氢，未取代的C 1-8烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C 1-8烷基，C 1-8烷氧基或C 1-8硫代烷氧基，或未取代的芳基-C 1-4烷基。当R'和R"连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子结合形成3-，4-，5-，6-或7-元环。例如，-NR'R"是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。术语“酰基”，单独或作为另一基团的一部分使用，是指其中在最接近该基团的连接点的碳上两个取代基的被取代基＝O取代(例如-C(O)CH 3,-C(O)CH 2CH 2OR'等)。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是多种的，并且通常选自：-卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO 2、-CO 2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(O) 2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH 2)＝NH、-NR'C(NH 2)＝NH、-NH-C(NH 2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O) 2R'、-S(O) 2NR'R"、-NR'S(O) 2R"、-N 3、全氟(C 1-C 4)烷氧基和全氟(C 1-C 4)烷基，数量从零到芳香环体系上的开放化合价的总数；其中R'、R"和R"'独立地选自氢，C 1-8烷基，C 3-6环烷基，C 2-8烯基，C 2-8炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C 1-4烷基和未取代的芳氧基-C 1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链连接到环原子上的每一个上述芳基取代基。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH 2) q-U-的取代基取代，其中T和U独立地为-NH-，-O-，-CH 2-或单键，且q是0至2的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH 2) r-B-，其中A和B独立地是-CH 2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR'-或单键，且r是1至3的整数。由此形成的新环中的一个单键可以任选地被双键取代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH 2) s-X-(CH 2) t-的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，并且X是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、或-S(O) 2NR'-。-NR'-和-S(O) 2NR'-中的取代基R'选自氢或未取代的C 1-6烷基。
在本发明中，环烷基或杂环烷基为二价基时，所述的环烷基或杂环烷基可失去位于同一环原子(环碳原子上)的两个氢从而与链上的其他链原子连接(形成类似于螺环结构)，或者可失去位于不同环原子上的两个氢从而与链上的其他链原子连接(如-亚环戊基-)。
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
如本文所用，术语“保护基”是指用于保护活性基团防止其参与反应且易于脱去的基团；类似地，术语“氨基保护基”是指用于保护活性氨基基团防止其参与反应且易于脱去的基团，氨基保护基的例子包括但不限于：-COO-C 1-6烷基(如叔丁氧羰基(Boc))、-COO-芳基或杂芳基(如-COO-苯基)、-COO-C1-2亚烷基-芳基或杂芳基(如苄氧羰基(CBz))；氨基保护基也可为诸如有机或无机酸与氨基中的H反应所形成的基团(例如，(正)磷酰基(-H 2PO 3)等)。
对于本文提供的化合物，从取代基(通常为R基团)到芳香环(例如苯，吡啶等)的中心的键将被理解为是指在芳香环的任何可用顶点提供连接的键。在一些实施例中，该描述也包括稠合在芳环上的环上的连接。例如，绘制到吲哚苯部分的中心的键将表示与吲哚的六元或五元环部分的任何可用顶点连接的键。
如本文所用，术语“氨基酸残基”是指氨基酸的N端-NH 2脱去一个H，C端的-COOH脱去-OH所形 成的基团。除非另有定义，在本文中，氨基酸包括天然氨基酸或非天然氨基酸，包括D型和/或L型氨基酸。氨基酸的例子包括但不限于Ala(A)、Arg(R)、Asn(N)、Asp(D)、Cys(C)、Gln(Q)、Glu(E)、Gly(G)、His(H)、Ile(I)、Leu(L)、Lys(K)、Met(M)、Phe(F)、Pro(P)、Ser(S)、Thr(T)、Trp(W)、Tyr(Y)、Val(V)。优选地，在本文中，氨基酸为选自下组的氨基酸：L-甘氨酸(L-Gly)，L-丙氨酸(L-Ala)，β-丙氨酸(β-Ala)，L-谷氨酸(L-Glu)，L-天冬氨酸(L-Asp)，L-组氨酸(L-His)，L-精氨酸(L-Arg)，L-赖氨酸(L-Lys)，L-缬氨酸(L-Val)，L-丝氨酸(L-Ser)，L-苏氨酸(L-Thr)；此外，当氨基酸存在2个或以上的氨基和/或者2个或以上的羧基时，该术语还包括不在同一个碳原子上的-NH 2脱去一个H和-COOH脱去-OH所形成的基团，例如由谷氨酸的-NH 2和非α位-COOH分别脱去一个H后形成的二价基团-C(O)-(CH 2) 2-C(COOH)-NH-。
术语"药学上可接受的盐"意在包括活性化合物与相对无毒的酸或碱制备的盐，其取决于本文所述化合物上具体的取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需碱(无溶剂的或在合适的惰性溶剂中的)接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的例子包括铝、铵、钙、铜、铁，亚铁、锂、镁、锰，亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环状胺、自然产生的胺等等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将中性形式的此类化合物与充足量的所需酸(无溶剂的或在合适的惰性溶剂中的)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸的那些，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸、或亚磷酸等等；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，酒石酸、甲磺酸等等。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等等，和有机酸的盐，例如葡萄糖醛酸(glucuronic acid)或半乳糖醛酸(galactunoric acid)等。本发明的某些具体化合物同时含有碱性和酸性官能团，从而能将化合物转换成碱加成盐或酸加成盐。
通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生该化合物的中性形式。化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性能(例如在极性溶剂中的溶解度)上不同，但除此之外，就本发明的目的而言，那些盐与母体形式化合物是等价的。
除盐形式外，本发明提供前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是在生理条件下很容易经历化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转变为本发明化合物。例如，当置于含合适的酶或化学试剂的经皮贴片贮器中时，前药可缓慢转变为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水化形式。溶剂化形式通常与非溶剂化形式等价，应包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以多晶型或无定形形式存在。通常，就本发明所考虑的应用而言，所有物理形式是等价的，应包括在本发明范围内。
本发明的某些化合物拥有不对称碳原子(光学中心)或双键；消旋体、非对映体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，分离的对映体)均应包括在本发明范围内。当本文提供的化合物具有确定的立体化学(表示为R或S，或具有虚线或楔形键指明)时，被本领域技术人员将理解那些化合物为基本上不含其他异构体(例如至少80％，90％，95％，98％，99％和至多100％不含其他异构体)。
本发明化合物还可在构成此类化合物的一个或多个同位素原子处含有非天然比例的原子同位 素。某同位素的非天然比例可以定义为从所讨论原子的天然发现的量到100％该原子的量。例如，化合物可以掺入放射性同位素，例如氚( 3H)、碘-125( 125I)或碳-14( 14C)，或非放射性同位素，例如氘( 2H)或碳-13( 13C)。除了本申请所述的那些用途，此类同位素变体可提供额外的用途。例如，本发明化合物的同位素变体可以有额外的用途，包括但不限于作为诊断的和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，从而有助于增加治疗期间的安全性、耐受性或疗效。无论是否有放射性，本发明化合物的所有同位素变体均应包括在本发明范围内。
靶向蛋白酶降解(Targeted Enzyme Degradation,TED)平台
本发明提供基于本发明偶联物的靶向蛋白酶降解(TED)平台，该平台利用了细胞内的“清洁工”—泛素-蛋白酶体系统。
典型地，基于本发明TED技术，可利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌病蛋白，因此是一种靶向治疗的替代方法。
与传统蛋白抑制剂作用原理不同，本发明的TED技术是一个双功能杂合化合物，一边用来结合目标蛋白，另一边用来结合一个E3连接酶，使得目标蛋白可以与E3连接酶结合，把目标蛋白泛素化，从而被蛋白组降解。理论上TED技术只是提供结合活性，不需直接抑制目标蛋白的功能活性，又可以重复利用，因此，具有优异的应用前景。
特别地，本发明的经过优化的TED分子，具备优越的靶蛋白降解能力，从而抑制病灶细胞生长。此外，本发明的TED(即R TED)通过具有特定结构的连接头(例如，链上存在细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分(如-S-S-，或-AN-、-AAN-、-VA-、-GGFG-、-AAFG、-VCit-、-VL-等肽链)和亲水性二价连接部分(如PEG链、含酸性官能团的侧链如-SO 3H、-PO 3H 2、-COOH等))跟具有靶向肿瘤组织的配体(如叶酸等)偶联形成本文所述的ACTED分子(或偶联物)。
具有上述结构的ACTED进入血液循环，其通过特定结构的连接头所偶联的配体部分跟肿瘤细胞表面的抗原或受体结合，从而能够快速富集到肿瘤组织。在与肿瘤细胞结合后，本发明的ACTED可发生以下作用：例如，1.经过受体介导的内吞作用进入细胞，在细胞质中，被酸性环境，或者GSH(谷胱甘肽)，或者特异性酶切割，释放出活性分子TED，TED再与细胞内的靶蛋白和E3酶结合，通过泛素介导的蛋白酶体，降解靶蛋白，进而杀死肿瘤细胞；2.ACTED在细胞表面即被微环境的酸性环境，或者GSH，或特异性酶切割，释放出TED，TED再扩散进入细胞内发挥降解靶蛋白并杀伤肿瘤细胞的作用。可见，本发明还提供了一种基于靶向肿瘤微环境及低氧状态的前药(Pro-drug)偶联物”。
因此，本发明的ACTED的优点可以分为两个方面：1.将更多的TED富集到肿瘤组织，并帮助TED进入肿瘤细胞，降解靶蛋白从而杀伤肿瘤细胞，提高了TED的利用率；和2.ACTED极少结合正常细胞，故循环过程中更少的TED进入正常组织，减少了毒副作用。
一些示例性的跟具有靶向肿瘤组织的配体的连接头如下，其中仅示例性地列举了代表性的连接片段，应当理解，其中各片段之间还可能存在诸如-NHCO-、-NH-、-CO-、亚甲基、常见氨基酸的残基等常见的连接基团
(1)例如，连接头可通过与Ligand里的半胱氨酸上-SH的共价结合：
Figure PCTCN2022124206-appb-000038
该式中，
Figure PCTCN2022124206-appb-000039
其中，Wx可以是以上片段单一使用，也可以组合使用
Figure PCTCN2022124206-appb-000040
(2)例如，连接头通过与Ligand里的赖氨酸上的-NH 2的共价结合：
Figure PCTCN2022124206-appb-000041
一些双配体偶联TED的示例性结构如下
Figure PCTCN2022124206-appb-000042
Figure PCTCN2022124206-appb-000043
其中，Wx可以是以上片段单一使用，也可以组合使用
Figure PCTCN2022124206-appb-000044
各式中，Ligand 1和Ligand 2的定义也可与R P1和R P2的定义相同。一些示例性的ACTED如下所示
Figure PCTCN2022124206-appb-000045
Figure PCTCN2022124206-appb-000046
各式中，Ligand 1和Ligand 2的定义分别与R P1和R P2的定义相同。
多肽元件
如本文所用，术语“多肽元件”包括肽段(如3-20aa的短肽)或蛋白。此外，该术语还包括完整的蛋白或其片段。优选的多肽元件包括抗体(如完整抗体、单链抗体、纳米抗体、抗体片段)，尤其是针对肿瘤细胞标志物(如位于肿瘤细胞表面的肿瘤标志物，如细胞表面的受体)或针对炎性因子(如与自身免疫疾病相关的炎性因子)的抗体。
如本文所用，术语“抗体”或“免疫球蛋白”是有相同结构特征的约150000道尔顿的异四聚糖蛋白， 其由两个相同的轻链(L)和两个相同的重链(H)组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链相连，而不同免疫球蛋白同种型的重链间的二硫键数目不同。每条重链和轻链也有规则间隔的链内二硫键。每条重链的一端有可变区(VH)，其后是多个恒定区。每条轻链的一端有可变区(VL)，另一端有恒定区；轻链的恒定区与重链的第一个恒定区相对，轻链的可变区与重链的可变区相对。特殊的氨基酸残基在轻链和重链的可变区之间形成界面。
如本文所用，术语“单域抗体”、“纳米抗体”具有相同的含义，指克隆抗体重链的可变区，构建仅由一个重链可变区组成的单域抗体，它是具有完整功能的最小的抗原结合片段。通常先获得天然缺失轻链和重链恒定区1(CH1)的抗体后，再克隆抗体重链的可变区，构建仅由一个重链可变区组成的单域抗体。
如本文所用，术语“可变”表示抗体中可变区的某些部分在序列上有所不同，它形成了各种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。然而，可变性并不均匀地分布在整个抗体可变区中。它集中于轻链和重链可变区中称为互补决定区(CDR)或超变区中的三个片段中。可变区中较保守的部分称为构架区(FR)。天然重链和轻链的可变区中各自包含四个FR区，它们大致上呈β-折叠构型，由形成连接环的三个CDR相连，在某些情况下可形成部分折叠结构。每条链中的CDR通过FR区紧密地靠在一起并与另一链的CDR一起形成了抗体的抗原结合部位(参见Kabat等,NIH Publ.No.91-3242,卷I，647-669页(1991))。恒定区不直接参与抗体与抗原的结合，但是它们表现出不同的效应功能，例如参与抗体的依赖于抗体的细胞毒性。
脊椎动物抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可根据其恒定区的氨基酸序列归为明显不同的两类(称为κ和λ)中的一类。根据其重链恒定区的氨基酸序列，免疫球蛋白可以分为不同的种类。主要有5类免疫球蛋白：IgA,IgD,IgE,IgG和IgM，其中一些还可进一步分成亚类(同种型)，如IgG1,IgG2,IgG3,IgG4,IgA和IgA2。对应于不同类免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ、和μ。不同类免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是本领域人员所熟知的。
一般，抗体的抗原结合特性可由位于重链和轻链可变区的3个特定的区域来描述，称为可变区域(CDR)，将该段间隔成4个框架区域(FR)，4个FR的氨基酸序列相对比较保守，不直接参与结合反应。这些CDR形成环状结构，通过其间的FR形成的β折叠在空间结构上相互靠近，重链上的CDR和相应轻链上的CDR构成了抗体的抗原结合位点。可以通过比较同类型的抗体的氨基酸序列来确定是哪些氨基酸构成了FR或CDR区域。
本发明中，多肽元件不仅可包括完整的抗体，还包括具有免疫活性的抗体的片段(如如Fab或(Fab’) 2片段；抗体重链；或抗体轻链)或抗体与其他序列形成的融合蛋白。因此，本发明还包括所述抗体的片段、衍生物和类似物。
靶向配体
靶向配体(或靶蛋白部分或靶蛋白配体或配体)是能够结合目标靶蛋白的小分子。
本申请的一些实施方案涉及靶标分子，代表性的靶标分子其包括但不限于：叶酸、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向含人BET溴结构域的蛋白的化合物、靶向胞质信号蛋白FKBP12的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳基烃受体(AHR)的化合物。
在某些实施方案中，靶向配体是能够结合激酶、BET含溴结构域的蛋白、胞质信号蛋白(例如FKBP12)、核蛋白、组蛋白脱乙酰酶、赖氨酸甲基转移酶、调节血管生成的蛋白、调节免疫应答的蛋白、芳烃受体(AHR)、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体或转录因子(例如，SMARCA4、SMARCA2、TRIM24)。
在某些实施方案中，靶向配体能够结合的激酶包括但不限于：酪氨酸激酶(例如，AATK、ABL、 ABL2、ALK、AXL、BLK、BMX、BTK、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FRK、FYN、GSG2、HCK、HRAS、HSP90、IGF1R、ILK、INSR、INSRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、K RAS、KSP、KSR1、LCK、LMTK2、LMTK3、LTK、LYN、MATK、MERTK、MET、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、N RAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGF RA、PDGF RB、PLK4、PTK2、PTK2B、PTK6、PTK7、RET、ROR1、ROR2、ROS1、RYK、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TIE1、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、YES1或ZAP70)、丝氨酸/苏氨酸激酶(例如酪蛋白激酶2、蛋白激酶A、蛋白激酶B、蛋白激酶C、 Raf激酶、CaM激酶、AKT1、AKT2、AKT3、ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、Auro raA、Auro raB、Auro raC、CHK1、CHK2、CLK1、CLK2、CLK3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DMPK、ERK1、ERK2、ERK5、GCK、GSK3、HIPK、KHS1、LKB1、LOK、MAPKAPK2、MAPKAPK、MEK、MNK1、MSSK1、MST1、MST2、MST4、NDR、NEK2、NEK3、NEK6、NEK7、NEK9、NEK11、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PIM1、PIM2、PLK1、RIP2、RIP5、RSK1、RSK2、SGK2、SGK3、SIK1、STK33、TAO1、TAO2、TGF-β、TLK2、TSSK1、TSSK2、ΜLK1或ΜLK2)、周期素依赖性蛋白激酶(例如Cdk1-Cdk11)和富含亮氨酸的重复激酶(例如LRRK2)。
靶标分子
在本发明的式I所示的偶联物中，通过偶联物中的R T(靶标分子部分)来结合靶标蛋白。
在本发明中，靶标分子可以是靶标分子A、靶标分子T、或其组合。
在本发明中，所述靶标分子可以是所述靶标蛋白的任意一种抑制剂。所述靶标分子可以是所述靶标蛋白的高效抑制剂，也可以活性比较差的抑制剂。具体地，本发明的靶标分子可以是针对本领域任一种靶标蛋白的本领域已知的小分子抑制剂。
在某些实施方案中，本文所用的靶标分子具有可与连接头进行连接的基团(如-O-，-NR a-(其中，R a为H、或C 1-6烷基等取代基，-CO-、-COO-等等)，以一价与本发明的连接体分子(如本发明中L1)对接成醚、胺、酰胺等等，从而形成靶标分子部分。
所述靶标蛋白可以是本领域已知的各种靶标蛋白，代表性的例子包括(但并不限于)：MDM2、AKT、BCR-ABL、Tau、BET(BRD2,BRD3,BRD4)、ERRα、FKBP12、RIPK2、E RBB3、雄激素受体、MetAP2、TACC3、FRS2α、PI3K、DHFR、GST、Halo Tag、C RABPI,C RABPII、 RAR、芳烃受体、雌激素受体。不同的靶标蛋白和一些相应的抑制剂可市售获得或用常规方法制备。例如，对于MDM2，其抑制剂可参见WO2017176957、WO2017176958A1等文献。
在另一个具体实施方案中，R T选自表B1或表B2
表B1
Figure PCTCN2022124206-appb-000047
表B2
Figure PCTCN2022124206-appb-000048
各式中，R Pa选自下组：任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 2-6烯基、任选取代的C 2-6炔基。
在另一个优选方案中，式P1如下述任一所示
Figure PCTCN2022124206-appb-000049
E3连接酶配体
在本发明中，E3连接酶配体部分(R E3)用于结合E3连接酶。
在一个具体实施方案中，代表性的E3连接酶配体部分具有如式A1或A2所示的结构：
Figure PCTCN2022124206-appb-000050
式A中，R X选自：无、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、O、NH、S、CO或SO n(n为1或2)等；R Y为CH 2、C＝S、CO；而且，所述E3连接酶配体(式I中的R E3)可通过其中的R X基团与本发明的L1进行连接，如-R x-L1-R T(如-O-L1-R T)；
或者，代表性的E3连接酶配体部分具有如式A1b所示的结构：
Figure PCTCN2022124206-appb-000051
式A1b中，R'为H或C1-C6烷基(如Me)，R为H、或C1-C6烷基(如Me或Et)。
在某些实施方案中，本文所用E3连接酶配体具有可与连接头进行连接的基团(如-O-，-NR a-(其中，R a为H、或C1-C6烷基等取代基)，-CO-、-COO-等等)，以一价与本发明的连接体分子(如本发明中L1等)对接成醚、胺、酰胺等等。
在另一个具体实施方案中，本发明所用的R E3(E3连接酶配体部分)选自表C：
表C
Figure PCTCN2022124206-appb-000052
Figure PCTCN2022124206-appb-000053
在另一优选例中，R E3为式A1.2或式A2.2。
连接体分子(如本文中所述的L1)
本发明的连接体分子用于连接靶标分子和E3连接酶配体。例如通过两端的官能团(例如-OH、-SH、-NH 2、-NHR、-SOOH或-COOH)与靶标分子或E3连接酶配体连接；其中，R选自：取代或未取代的C1-C10烷基、-(C＝O)-R'、(C＝O)NH-R'、-NH(C＝O)-R'、-SO 2-R'、-NHSO 2-R'、-SO 2NH-R'、-SO-R'、-NHSO-R'、-SONH-R'、-PO 3-R'、-NHCOO-R'、-COO-R'或-NH-CO-NH-R'、-NH-CO-O-R'或-X’-L3-Z；其中L3为连接基团，而Z为多肽元件(如配体、抗体或其肽段等)或者靶向分子如具有靶向功能的小分子(如叶酸、HSP90抑制剂等)。
连接体(头)和偶联方法
本发明的连接体(头)L1用于连接靶标分子(部分)R T和E3连接酶配体(部分)R E3。
优选地，所述靶标分子(部分)或E3连接酶配体(部分)可以通过-O-、-S-、-NH-、-NR-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-SO 2-等基团与连接体连接。
在本发明的连接体上，还可进一步含有其它各种官能团，例如-OH、-NHR、-SH等官能团。
典型地，本发明的连接体L1，可以以下通式II表示：
-W 1-L2-W 2-       式II
式中，W 1、L2、W 2的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，W 1和W 2各自独立地为以下一价基团失去1个氢原子形成的二价所形成的二价基团：-OH、-NH 2、-SH、-COOH、-SO 2H等等。例如，连接体与靶标分子的连接方式可以通过如下所示的连接基团进行连接：
Figure PCTCN2022124206-appb-000054
或者，W 1和W 2各自独立地包括具有刚性的部分(如含四元、五元、或六元脂肪环(饱和碳环)部分、或者五元或、六元芳香性杂环部分等)的二价连接基团，示例性的实例如下以及实施例中所示：
Figure PCTCN2022124206-appb-000055
其中，上述各式中的R如上定义；n为1或2或3。
在一个具体实施方案中，W 1和W 2各自独立地选自下组：
无、-N(R a)-、-C(R b) 2-、-N(R a)-C(R b) 2-、-C(O)-、-C(O)-N(R a)-、-C(R b) 2-C≡C-、-C≡C-、-C(O)-C≡C-、-CH(OH)-C≡C-、-O-、-S-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、取代或未取代的C3-8环烷基、取代 或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物或偶联物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、或药学上可接受的盐。
具体地，本发明提供了一类具有适于进一步与多肽元件(例如，抗体、蛋白配体等)或靶标分子T连接或者连接有多肽元件或靶标分子T的如式I所示的偶联物；
R T-L1-R E3      (I)
其中，R L为E3连接酶配体部分，R T为靶标分子部分，L1为连接R T和R E3部分的连接头。
优选地，R L、R T和L1的定义如前所述。
在一个具体实施例中，本发明提供的适于进一步与多肽元件或靶标分子T连接的偶联物如式IV所示；
R T-W 1-L6-W 2-R E3      (IV)
其中，R T、R E3、W 1、W 2和L7如前定义。
在一个具体实施例中，本发明提供的连接有多肽元件或靶标分子T的偶联物如式V所示；
R T-W 1-L7-W 2-R E3      (V)；
其中，R T、R E3、W 1、W 2和L7的定义如前所述。
在一个具体实施方案中，本发明还提供了如R T-W 1-L5-W b-C≡C-R E3(1-1)、R T-W 1-L5-CO-R E3(1-2)或R T-W 1-L5-CONH-R E3(1-3)所示的偶联物；
其中，W b的定义同W的定义；W 1、R T、R E3和L5的定义如前所述。
在另一优选例中，式1-1中，W 1选自下组：NH、O；较佳地，W为NH。
在另一优选例中，式1-1中，W b选自下组：无、-CH 2-、-CH(OH)-、-C(O)-。
在一个具体实施方案中，本发明提供了如下式所示的偶联物；
Figure PCTCN2022124206-appb-000056
其中，W 1、R T、R E3和R的定义如前所述；优选地，R为H、C1-6烷基(如Me、Et等)；
m＝0、1、2、3等(优选地，m不为0)；
X 1、X 2和X 3各自独立地选自：O、C 1-4亚烷基、
Figure PCTCN2022124206-appb-000057
优选地，W 1为W，且W如前定义。更优选地，W 1为NH。
在一个具体实施方案中，本发明还提供了如下式所示的偶联物；
Figure PCTCN2022124206-appb-000058
各式中，
R、R 1、R T和R E3如前定义；
Z 1、Z 2和Z 3各自独立地选自：O、C 1-4亚烷基、-CH(OH)-、
Figure PCTCN2022124206-appb-000059
m＝0,1,2,3,4等整数。
在另一个具体实施方案中，所述的偶联物选自组1的偶联物：
组1
Figure PCTCN2022124206-appb-000060
Figure PCTCN2022124206-appb-000061
Figure PCTCN2022124206-appb-000062
Figure PCTCN2022124206-appb-000063
其中，R T、R E3、R和R 1如前定义；优选地，R和R 1各自独立地为-W 3-L3-W 4-(R P) q，其中，W 3、L3、W 4、R P和m如前定义。
在一个具体实施方案中，本发明还提供了如R T-W 1-L6-W b-C≡C-R E3(1a-1)、R T-W 1-L6-CO-R E3(1a-2)或R T-W 1-L6-CONH-R E3(Ia-3)所示的偶联物；
其中，W b的定义同W的定义；W 1、R T、R E3和L5的定义如前所述。
在一个具体实施方案中，本发明还提供了如R T-W a-L6-W b-C≡C-R E3所示的偶联物；其中，W a和W b的定义同W的定义；R T、R E3和L6的定义如前所述。
在另一个优选的实施方案中，W a选自下组：NH、O；较佳地，W为NH。
在另一个优选的实施方案中，W b选自下组：无、-CH 2-、-CH(OH)-、-C(O)-。
在另一个具体实施方案中，所述的偶联物选自组1a的偶联物：
组1a
Figure PCTCN2022124206-appb-000064
Figure PCTCN2022124206-appb-000065
Figure PCTCN2022124206-appb-000066
Figure PCTCN2022124206-appb-000067
Figure PCTCN2022124206-appb-000068
其中，R T和R E3如前定义。
在一个具体实施方案中，
本发明还提供了如R T-W a-Cr 1-W a-Cr 2-L5-W 2-R E3(2)所示的偶联物；
其中，
W a的定义同W的定义；
Cr 1为无，或者未取代或被C 1-4烷基所取代的C 4-7环烷基或4至6元杂环基；
Cr 2为未取代或被C 1-4烷基所取代的4至6元含氮杂环基，且Cr 2中至少一个氮杂原子与L5连接；
W、R T、R E3、W 2和L5的定义如前所述。
在另一优选例中，W 2选自下组：W b-C≡C、C(O)、C(O)NH。
在另一个具体实施方案中，本发明还提供了如R T-W a-Cr 1-Cr 2-L5-W b-C≡C-R E3所示的偶联物；
其中，W a和W b的定义同W的定义；
Cr 1为无，或者未取代或被C 1-4烷基所取代的C 4-7环烷基或4至6元杂环基；
Cr 2为未取代或被C 1-4烷基所取代的4至6元含氮杂环基，且Cr 2中至少一个氮杂原子与L5连接；
R T、R E3和L5的定义如前所述。
优选地，W a选自下组：NH、O；较佳地，W a为NH。
优选地，W b选自下组：无、-CH 2-、-CH(OH)-、-C(O)-。
优选地，所述的偶联物选自下组：
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L5-CH 2-C≡C-R E3；
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L5-C(O)-C≡C-R E3；
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L5-CH(OH)-C≡C-R E3；
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L5-C≡C-R E3；各式中，R T、R E3、Cr 1、Cr 2和L5的定义如前所述。
优选地，所述的偶联物选自下组：
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L8-C≡C-R E3；
其中，R T、R E3、Cr 1、Cr 2和L8的定义如前所述。
在另一优选例中，Cr 1为无或
Figure PCTCN2022124206-appb-000069
其中，Y 1和Y 2各自独立地选自：CH和N；n1＝0、1或2；和n2＝1或2。
在另一优选例中，Cr 2为
Figure PCTCN2022124206-appb-000070
其中，*代表与L5连接的位置；Y 3选自：CH和N，n3＝0、1或2；和n4＝1或2。
在另一优选例中，Cr 1选自下组：
无、
Figure PCTCN2022124206-appb-000071
在另一优选例中，Cr 2选自下组：
Figure PCTCN2022124206-appb-000072
在一个具体实施方案中，本发明提供了如下式所示的偶联物；
Figure PCTCN2022124206-appb-000073
其中，
X 4选自下组：CH 2、O、NH、NR；
Y 1和Y 3各自独立地选自下组：CH、N；
W a选自下组：NH、O；
m＝0、1、2、3等(优选地，m不为0)；
n＝0、1、2、3等(优选地，n不为0)；
R T、R E3和R的定义如前所述；优选地，R为H、C1-6烷基(如Me、Et等)、Ac、CHO、CONH 2。
在另一个具体实施方案中，所述的偶联物为选自组2的偶联物：
组2
Figure PCTCN2022124206-appb-000074
Figure PCTCN2022124206-appb-000075
其中，R T、R E3、R和R 1如前定义；优选地，R和R 1各自独立地为-W 3-L3-W 4-(R P) q，其中，W 3、L3、W 4、R P和m如前定义。
在一个具体实施方案中，本发明还提供了如R T-W a-Cr 1-W a-Cr 2-L6-W 2-R E3(I-2a)所示的偶联物；
其中，
W a的定义同W的定义；
Cr 1为无，或者未取代或被C 1-4烷基所取代的C 4-7环烷基或4至6元杂环基；
Cr 2为未取代或被C 1-4烷基所取代的4至6元含氮杂环基，且Cr 2中至少一个氮杂原子与L5连接；
W、R T、R E3、W 2和L5的定义如前所述。
在另一优选例中，W 2选自下组：W b-C≡C、C(O)、C(O)NH。
在另一个具体实施方案中，本发明还提供了如R T-W a-Cr 1-Cr 2-L6-W b-C≡C-R E3所示的偶联物；其中，W a、W b、Cr 1、Cr 2、R T、R E3和L5的定义如前所述。
优选地，所述的偶联物选自下组：
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L6-CH 2-C≡C-R E3；
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L6-C(O)-C≡C-R E3；
R T-NH-Cr 1-Cr 2-L6-CH(OH)-C≡C-R E3；
和R T-NH-Cr 1-Cr 2-L6-C≡C-R E3；
各式中，R T、R E3、Cr 1、Cr 2和L6的定义如前所述。
在另一个具体实施方案中，所述的偶联物为选自组2a中的偶联物：
组2a
Figure PCTCN2022124206-appb-000076
Figure PCTCN2022124206-appb-000077
在一个具体实施方案中，本发明提供了如R T-Ar1-L5-W 2-R E(3)所示的偶联物；
其中，Ar1为-五或六元含氮杂芳基-；L5、R T、W2和R E3如前定义。
在另一优选例中，W2选自：-CONH-、-CO-、-CONH-、-W b-C≡C-。
在一个具体实施方案中，本发明提供了如R T-Ar1-L5-CONH-R E3、R T-Ar1-L5-CO-R E3或R T--Ar1-L5-W b-C≡C-R E3所示的偶联物；
其中，Ar1为-五或六元含氮杂芳基-；L5、R T和R E3如前定义。
在另一优选例中，Ar1为
Figure PCTCN2022124206-appb-000078
其中，V 1、V 2和V 4各自独立地选自：-O-、-S-、-N＝、-NH-、 -CH＝、-CH 2-；V 3选自下组：-N＝、-CH＝。
在一个具体实施方案中，本发明提供了如下式所示的偶联物；
Figure PCTCN2022124206-appb-000079
各式中，
V 1、V 2和V 4各自独立地选自：-O-、-S-、-N＝、-NH-、-CH＝、-CH 2-；
V 3选自下组：-N＝、-CH＝；
R、R 1、R T和R E3如前定义；
m＝0,1,2,3,4等整数(较佳地，m不为0)。
在一个具体实施方案中，本发明提供了如下式所示的偶联物；
Figure PCTCN2022124206-appb-000080
各式中，
R、R 1、R T和R E3如前定义；
m＝0,1,2,3,4等整数(较佳地，m不为0)。
在另一个具体实施方案中，所述的偶联物选自组3：
组3
Figure PCTCN2022124206-appb-000081
Figure PCTCN2022124206-appb-000082
Figure PCTCN2022124206-appb-000083
Figure PCTCN2022124206-appb-000084
Figure PCTCN2022124206-appb-000085
Figure PCTCN2022124206-appb-000086
其中，R T、R E3、R和R 1如前定义；优选地，R和R 1各自独立地为-W 3-L3-W 4-(R P) q，其中，W 3、L3、W 4、R P和m如前定义。
在一个具体实施方案中，本发明还提供了如R T-Ar1-L6-W2-R E所示的偶联物；
其中，Ar 1、L5、R T、W 2和R E3如前定义。
在一个具体实施方案中，本发明提供了如R T-Ar 1-L6-CONH-R E3、R T-Ar 1-L6-CO-R E3或R T--Ar 1-L6-W b-C≡C-R E3所示的偶联物；其中，Ar 1、L6、R T和R E3如前定义。
在另一个具体实施方案中，所述的偶联物选自组3a-1～组3a-5；
组3a
Figure PCTCN2022124206-appb-000087
Figure PCTCN2022124206-appb-000088
Figure PCTCN2022124206-appb-000089
Figure PCTCN2022124206-appb-000090
Figure PCTCN2022124206-appb-000091
其中，R T和R E3如前定义。
ACTED
在本发明中，当靶标分子为抗体，或多肽，或环肽，或者叶酸受体配体，或者HSP90配体，或其他细胞外靶蛋白配体时，也可将本发明的偶联物简称为ACTED或ACTED分子或ACTED化合物。
一些ACTED化合物列举如下：
Figure PCTCN2022124206-appb-000092
其中，TED是指如式I所示偶联物或如式VI所示的TED化合物失去N上的基团所形成的一价基团；
R P、L4如前定义。
在一个具体实施例中，本发明的ACTED实例包括但不限于选自下组的化合物或偶联物：
Figure PCTCN2022124206-appb-000093
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的偶联物TED，对肿瘤细胞上活性高，且具有细胞选择性，安全性好。
(b)本发明的偶联物TED，可以催化量发挥抑制细胞增殖的效果。细胞内能够循环发挥降解靶蛋白的作用，实现减少给药剂量，延长给药周期，达到安全有效的抗肿瘤效果。
(c)本发明的偶联物TED,连接头(L1)部分带有可与药物递送载体(如抗体，多肽，其他小分子配体)链接的活性位点。
下面结合具体实施方案，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非特别说明，实施例中所用的起始原料或化合物均可市售获得或者通过本领域技术人员已知方法制备得到。
制备实施例
除非特别说明，实施例中所用的起始原料或化合物均可市售获得或者通过本领域技术人员已知方法制备得到。
通用方法
通用方法1:化合物P1.1-Linker-Ligand A的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000094
式中，A为A1或A2所示的结构。在N 2条件保护下，化合物P1.1(20mg,1eq.),Linker-Ligand A(1eq.),HATU(2eq.)and DIEA(3eq.)溶解于DMF(2mL)中，室温反应18小时。将反应液倒入5mL水中，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。合并有机相后用饱和食盐水洗(10mL*3)，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，得到粗品进行薄层色谱硅胶板(DCM/MeOH＝10/1)分离制备得到目标物。
在上述目标物溶于DCM(3mL),加入0.5mL(HCl/二氧六环4M)，室温反应1小时。反应液浓缩后用乙醚洗(5mL*3)，过滤得到白色固体目标产物P1.1-Linker-Ligand A
通用方法2:化合物P1.1–Linker g-Ligand A的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000095
式中，A为A1或A2所示的结构。
化合物(R)-8-环戊基-7-乙基-2-((4-乙炔基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮(1eq)、N3-linker-Ligand A(1eq.)、TBTA(1eq.),[Cu(CH 3CN) 4]PF 6(Cat.)溶解于叔丁醇(5mL)和水，该混合物室温反应16小时至4天。反应液减压浓缩后用硅胶柱纯化(MeOH/DCM＝10％)得到白色固体化合物。
在上述目标物溶于DCM(3mL),加入0.5mL(HCl/二氧六环4M)，室温反应1小时。反应液浓缩后用乙醚洗(5mL*3)，过滤得到白色固体目标产物P1-Linker-Ligand A
通用方法3:化合物R1-Linker-Ligand A的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000096
式中，A为A1或A2所示的结构。
化合物R1/R2(20mg,1eq.)、Linker-Ligand A(1eq.)、HATU(2eq.)和DIEA(3eq.)加料完成后，在氮气保护下室温反应18小时。将反应液倒入5mL水中，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。合并有机相后用饱和食盐水洗(10mL*3)，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸浓缩，得到粗品进行薄层色谱硅 胶板(DCM/MeOH＝10/1)分离制备得到目标物
在上述目标物溶于DCM(3mL),加入0.5mL(HCl/二氧六环4M)，室温反应1小时。反应液浓缩后用乙醚洗(5mL*3)，过滤得到白色固体目标产物R1-Linker-Ligand A
通用方法4:化合物R2-Linker-Ligand A的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000097
式中，A为A1或A2所示的结构。
化合物R1/R2(20mg,1eq.),Linker-Ligand A(1eq.),EDCI(2eq.),HOBT(2eq.)溶解于DIEA(3eq.)in DMF(2mL)加料完成后，在氮气保护下室温反应18小时。将反应液倒入5mL水中，用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。合并有机相后用饱和食盐水洗(10mL*3)，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸浓缩，得到粗品进行薄层色谱硅胶板(DCM/MeOH＝10/1)分离制备得到目标物
在上述目标物溶于DCM(3mL),加入0.5mL(HCl/二氧六环4M)，室温反应1小时。反应液浓缩后用乙醚洗(5mL*3)，过滤得到白色固体目标产物R2-Linker-Ligand A
通用方法5:化合物R1/R2–Linker-Ligand A的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000098
式中，A为A1或A2所示的结构。
化合物R1/R2(1eq.),N3-Linker-Ligand A(1eq.),TBTA(1eq.),[Cu(CH 3CN) 4]PF 6(Cat.)溶于t-BuOH(5mL)和water(1mL)，室温反应16小时至4天。反应完成后，浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱纯化得到白色固体。
在上述目标物溶于DCM(3mL),加入0.5mL(HCl/二氧六环4M)，室温反应1小时。反应液浓缩后用乙醚洗(5mL*3)，过滤得到白色固体目标产物R1/R2–Linker-Ligand A
通用方法6:化合物M–Linker-Ligand A的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000099
式中，A为A1或A2所示的结构。
化合物NH2-Linker-Ligand A(1eq.)溶于吡啶，然后加入二(对硝基苯)碳酸酯(1eq)，室温反应2小时。然后加入M(1eq)和DIPEA后得到黄色反应液，接着室温反应1小时。反应液浓缩后用硅胶柱纯化得到白色固体。
在上述目标物溶于DCM(3mL),加入0.5mL(HCl/二氧六环4M)，室温反应1小时。反应液浓缩后用乙醚洗(5mL*3)，过滤得到白色固体目标产物M–Linker-Ligand A
通用方法7:化合物R3-Linker-Ligand E的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000100
式中，E为A1、A2或B1所示的结构。
化合物R3(20mg,1eq.)，Linker-Ligand E(2eq.)以及催化量AcOH(1drop)溶于甲醇/二氯甲烷＝1/10(10mL)室温反应18小时。再加入NaCNBH 3(3eq.)并继续室温反应3小时。反应液浓缩后水(5mL)洗一次,乙酸乙酯(10mL)萃取两次,有机相浓缩后通过制备得到目标产物R3-Linker-Ligand E。
制备实施例
化合物UB-180937的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000101
以类似于通用方法1的方法合成。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.01(s,1H),9.70(s,1H),8.98(s,2H),7.95(d,J＝5.4Hz,1H),7.87–7.80(m,2H),7.73(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.68–7.58(m,3H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.51–4.45(m,2H),4.33(s,1H),4.17(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(s,4H),3.81(t,J＝5.3Hz,2H),3.70(t,J＝6.7Hz,2H),3.18(d,J＝26.3Hz,6H),2.99–2.88(m,1H),2.80(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(d,J＝17.8Hz,1H),2.46(dd,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.09–1.73(m,13H),1.63–1.39(m,6H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS[M/2+1] +＝431.1
化合物UB-180934的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000102
以类似于通用方法1的方法合成。LCMS[M+1] +＝899.7
1H NMR(400MHz,)δ11.02(s,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.84(d,J＝12.8Hz,2H),7.69(t,J＝14.8Hz,2H),7.57–7.51(m,2H),7.51–7.44(m,2H),5.17(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝17.7Hz,1H),4.39–4.28(m,2H),4.25(dd,J＝7.7,3.6Hz,1H),3.95(d,J＝7.9Hz,4H),3.25(s,3H),2.96(d,J＝18.8Hz,2H),2.72–2.63(m,2H),2.59(s,1H),2.43(s,1H),2.06(d,J＝18.5Hz,7H),1.94–1.71(m,11H),1.71–1.50(m,9H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物UB-180961的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000103
步骤1:UB-180961c
化合物UB-180961a(20g,71.1mmol)溶于干燥的DMF(80mL)并冷却至0℃，再加入NaH(16.8g,107mmol)至反应液中。半小时后，UB-180961b(21.1g,107mmol)溶于干燥DMF(20mL)并滴加至反应液中，室温反应过夜。向反应液中加入冰水(100mL)并用EtOAc(60mL)萃取三次,有机相合并后通过柱层析(PE/EtOAc＝0-100％)分离得到无色油状目标产物UB-180961c(25g，47％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.63(t,J＝5.2Hz,1H),3.72–3.52(m,8H),2.47(td,J＝7.0,2.6Hz,2H),1.98(t,J＝2.7Hz,1H),1.28-1.21(m,6H).
步骤2:UB-180961d
化合物UB-180961c(15g,285.4mmol)溶于水(40mL)后加入浓HCl(10mL)并室温反应过夜。反应液用DCM(50mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到无色油状目标产物UB-180961d(7.6g)。该粗产物直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.74(d,J＝0.8Hz,1H),4.15(d,J＝0.8Hz,2H),3.72–3.67(m,2H),2.54(t,J＝2.7Hz,2H),2.02(t,J＝3.4Hz,1H).
步骤3:UB-180961f
化合物UB-180961d(7.8g,68mmol)和UB-180961e(7.6g,68mmol)溶于DCE(100mL)后室温反应1小时，再加入NaBH(OAc)3(29.6g,136mmol)继续室温反应过夜，向反应液中加入TEA(5mL,sat)以及Boc 2O(6g,23.8mmol)后室温反应18小时，反应液用EtOAc(15mL)萃取2次,有机相用无水Na 2SO 4干燥后通过柱层析分离(PE/EtOAc＝0-100％)得到黄色油状目标产物UB-180961f(4.6g,57％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.14(ddd,J＝28.9,14.7,7.4Hz,5H),2.67(t,J＝11.7Hz,2H),1.82(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.70(d,J＝12.3Hz,2H),1.59(d,J＝18.5Hz,4H),1.46(s,9H),1.19(dd,J＝12.2,4.0Hz,2H).
步骤4:UB-180961g
化合物UB-180961f(4.6g,15mmol)以及A1-I(3.7g,10mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(701mg，1mmol),CuI(190mg,1mmol),TEA(4.2ml,30mmol)溶于干燥的DMF(120mL)后在80℃条件下反应过夜。反应液用EtOAc(15mL)萃取两次,有机相用无水Na 2SO 4干燥后通过柱层析分离(PE/EtOAc＝0-100％)得到黄色固体目标产物UB-180961g(3.6g,57％收率)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(dd,J＝18.0,11.1Hz,2H),4.30(d,J＝17.7Hz,1H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),3.47(t,J＝6.5Hz,2H),3.30–3.15(m,3H),2.98–2.87(m,1H),2.71(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(d,J＝18.0Hz,1H),2.44(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.07–1.98(m,1H),1.79-1.77(d,J＝11.1Hz,2H),1.53(s,4H),1.37(s,9H),1.21–1.08(m,2H).
步骤5:UB-180961h
化合物UB-180961g(3.6g,33.8mmol),TEA(10.3g,10.2mmol)以及DMAP(12.4g,10.2mmol)溶于干燥的DMF(140mL)后在0℃条件下加入TsCl(14.6g,7.7mmol)。反应液升至30℃后反应15小时。反应液用DCM(50mL)萃取两次,有机相浓缩后通过柱层析分离(PE/EtOAc＝0-100％)得到白色固体目标产物UB-180961h(3.6g,86％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37(dt,J＝41.1,17.7Hz,3H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.19(s,2H),2.91(d,J＝12.3Hz,1H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.59(d,J＝16.2Hz,1H),2.46–2.37(m,4H),2.05–2.00(m,1H),1.78(d,J＝8.3Hz,2H),1.64–1.43(m,6H),1.36(d,J＝5.1Hz,9H).
步骤6:UB-180961i
化合物V2407-048(3.6g,5.1mmol)以及NaN3(667mg,10.2mmol)溶于DMF(10mL)后在80℃反应过夜。反应液用EtOAc(100mL)萃取两次,有机相干燥后通过柱层析分离(PE/EtOAc＝0-100％)得到白色固体目标产物UB-180961i(2.4g,68％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝17.7Hz,1H),4.31(d,J＝17.7Hz,1H),3.92(s,1H),3.63(t,J＝6.6Hz,2H),3.49(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(s,2H),3.00–2.85(m,1H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.61(s,1H),2.46–2.37(m,1H),2.02(d,J＝5.5Hz,1H),1.93–1.44(m,8H),1.38(s,10H).
步骤7:UB-180961
以类似于通用方法2的方法合成。LCMS[M+H] +＝884.6； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.08(s,1H),11.01(s,1H),9.62(s,1H),8.96(m,3H),7.76–7.68(m,3H),7.66–7.61(m,2H),7.56–7.49(m,2H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.71(m,1H),4.51–4.44(m,2H),4.32(d,J＝17.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.80(t,J＝5.3Hz,2H),3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.32(m,1H),3.21(s,3H),3.16(m,2H),2.97–2.89(m,1H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(m,1H),2.44(m,1H),2.05–1.73(m,14H),1.46(m,2H),1.41–1.33(m,2H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物UB-181103的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000104
步骤1:UB-181103b(V2714-018)
向UB-181103a(10g,22mmol)和三乙胺(7.05g,70mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)中滴加甲基磺酰氯(6.89g,60mmol)，在室温下搅拌过夜。反应完成后将混合物加水(10ml)并用DCM(10ml*3)萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体UB-181103b(13g,收率:98％.)LCMS[M+H] +＝294.3
步骤2:UB-181103c(V2714-019)
将UB-181103b(13g,44mmol)与叠氮化钠(3.75g,58mmol)混合后溶于DMF(10ml)中，室温搅拌过夜，反应完成后用H2O(300ml)稀释反应液并使用乙醚(2x150ml)萃取。用H 2O(3x100ml)和盐水(1x100ml)洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并在低压下去除溶剂，得到产物UB-181103c(9g,收率:88％)LCMS[M+H] +＝241.3
步骤3:UB-181103d(V2714-020)
化合物UB-181103c(10g,0.042mmol)以及盐酸二氧六环溶液(100mL,4N)加入到四氢呋喃(10mL)中,室温反应2小时，反应完成后减压旋蒸浓缩，得到化合物UB-181103d(5.8g,收率99％)LCMS[M+H] +＝141.3
步骤4:UB-181103e(V2714-027)
化合物UB-181103d(1.0g,5.68mmol)、对甲苯磺酸3-丁炔酯(1.27g,5.68mmol)以及三乙胺(6.06g,60mmol)混合后溶于甲苯(20mL)中，80℃下反应18小时，反应完成后过滤，滤液减压旋蒸浓缩，色谱硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝10/1)得到无色油状物UB-181103e(818mg,收率75％)LCMS[M+H]+＝193.3步骤5:UB-181103f(V2714-032)
化合物UB-181103e(350mg,1.82mmol),二叔丁基二碳酸酯(441mg,2.03mmol)以及碳酸氢钠(360mg,4.29mmol)依次加入到四氢呋喃(20mL)中，室温反应2小时。反应完成后倒入10mL水，二氯甲烷提取(5mL*3)。合并有机相后用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸浓缩，得到无色油状化合物UB-181103f(463mg，收率87％)LCMS[M+H] +＝293.3
步骤6:UB-181103g(V2714-033)
将化合物UB-181103f(30mg,0.103mmol)和A3-I(38mg,0.103mmol)溶于DMF(10mL)，加入二氯二(三苯基磷)钯(7.2mg,0.010mmol)、碘化亚铜(3.91mg,0.021mmol)和三乙胺(150mg，1.49mmol)，80℃反应过夜。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，用快速层析法纯化(用DCM/MeOH＝0％～20％30min洗脱)，得到产物UB-181103g(9mg,收率17％)。LCMS[M+H] +＝435.5
步骤7:UB-181103h(V2714-034)
将UB-181103g(1g,1.87mmol)溶于THF(10mL)中，加入三甲基膦(402mg，1.87mmol)。室温反应过夜，反应完成后浓缩得到粗品，用快速层析法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到产物UB-181103h(510mg，产率91％)。LCMS[M+H] +＝409.5
步骤8:UB-181103(V2714-035)
以类似于通用方法6的方法合成。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),11.00(s,1H),9.78(s,1H),9.16(s,2H),8.84(d,J＝4.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.27(s,1H),7.80(d,J＝6.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.3,2.3Hz,2H),7.56(dt,J＝15.9,9.9Hz,3H),7.20(dd,J＝18.0,10.0Hz,1H),6.20(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.33(d,J＝7.7Hz,1H),3.80(d,J＝7.9Hz,4H),3.31(t,J＝6.2Hz,4H),3.30–3.15(m,4H),2.98-2.76(m,3H),2.67(dd,J＝3.4,5.7Hz,3H),2.65–2.51(m,2H),2.45–2.31(m,2H),2.05–1.97(m,1H),1.93–1.77(m,4H),1.70–1.59(m,2H).LCMS[M+H] +＝872.9
化合物UB-181189的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000105
步骤1:UB-181189
以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M+H] +＝859.4.
化合物M17的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000106
步骤1:M17-c
向在t-BuOH(30mL)溶液的M17-a(2g，13.2mmol)中加入M17-b(2.4g，13.2mmol)和3.1ml DIPEA，然后将混合物在90℃下搅拌18小时。将混合物在真空中浓缩，得到固体。加入乙醚超声10分钟，然后过滤，得到M17-c(1.8g，46％收率)，为白色固体。LCMS[M+H] +＝298.1
步骤2:M17-e
向在n-BuOH(7mL)溶液的M17-c(300mg，1.0mmol)中加入M17-d(279mg，1.0mmol)，将HCl(0.5mL)加入混合物中，然后搅拌混合物在N 2保护下的微波150℃反应1h。将反应混合物加入到乙醚中，过滤，得到M17-e(400mg，90％产率)，为黄色固体。LCMS[M+H] +＝439.1
步骤3:M17-f
向在DCM/MeOH(20ml)溶液的M17-e(480mg,1.6mmol)中加入TEA(325mg,3.2mmol)和Boc 2O(702mg,3.2mmol)，混合物在常温下搅拌2h，浓缩反应混合物，得到粗产物然后通过硅胶色谱柱(DCM/MeOH)中得到M17-f(300mg，51％收率)，为白色固体。LCMS[M+H] +＝539.4
步骤4:M17-g
向在THF/MeOH/H 2O(100mL)溶液的M17-f(300mg，0.56mmol)中加入NaOH(111mg，2.78mmol)，然后将混合物在40℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，用1M HCl调节pH为5，用乙酸乙酯(200mL*1)萃取，浓缩有机相，得到M17-g(250mg)，为灰色固体。LCMS[M+H] +＝525.5步骤5:M17-i
向在DMF(2mL)溶液的M17-g(50mg，0.095mmol)中加入HATU(109mg，0.286mmol)和DIEA(37mg，0.286mmol)，然后在常温中搅拌混合物2小时。然后将M17-h(5.8mg，0.095mmol)加入混合物中，将混合物在常温搅拌持续1小时。浓缩反应混合物，得到粗产物，通过制备TLC纯化，得到M17-i(40mg，74％收率)，为白色固体。LCMS[M+H] +＝568.6
步骤6:M17
向在DCM(5ml)溶液中的M17-i(30mg，0.056mmol)中加入4M HCl(1ml)，在常温下搅拌1h。将反应混合物加入到乙醚中，过滤，得到M17(45mg)，为白色固体。LCMS[M+H] +＝468.4
化合物M18的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000107
步骤1:M18
向在DCM(3ml)溶液中的M18-a(30mg，0.056mmol)中加入4M HCl(1ml)，在常温下搅拌1h。将反应混合物加入到乙醚中，过滤，得到M18(25mg，90％收率)，为白色固体LCMS[M+H] +＝425.4
化合物M19的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000108
步骤1:M19-c
向在DMF(10mL)溶液中的M19-a(200mg，0.381mmol)中加入HATU(434mg，1.14mmol)和DIEA(147mg，1.14mmol)，然后将混合物在常温下搅拌2小时。然后将M19-b(132mg，1.91mmol)加入混合物中，将混合物在常温搅拌持续1小时。浓缩反应混合物通过硅胶色谱纯化，得到M19-c(30mg，15％收率)，为黄色固体。LCMS[M+H] +＝540.6
步骤2:M19
向在DCM(5ml)溶液中的M19-c(30mg，0.056mmol)中加入4M HCl(1ml)，在常温下搅拌1h。将反应混合物加入到乙醚中，过滤，得到M19(25mg，90％收率)，为白色固体。LCMS[M+H] +＝440.5
化合物M23的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000109
步骤1:M23-c
化合物M23-a(70mg,0.25mmol),M23-b(68mg,0.25mmol)溶于正丁醇(2mL)后加入催化量 4M HCl二氧六环溶液，微波至150℃ 1小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(MeOH/DCM＝1/10)得到棕色固体目标产物M23-c(80mg,收率62.3％)。LCMS[M+H] +＝521.2
步骤2:M23-d
M23-c(40mg,0.07mmol)，HATU(44mg,0.11mmol)，DIEA(29mg,0.23mmol)加入DMF(1mL)在常温中搅拌混合物2小时。然后将BOC-肼(15mg,0.1mol)加入，反应体系在常温搅拌持续1小时。浓缩反应混合物，得到粗产物，制备板纯化得到白色固体M23-d(40mg,收率82％收率)。LCMS[M+H] +＝635.2
步骤3:M23
K 2CO 3(100mg)加入到M23-d(30mg,0.05mmol)的MeOH(2mL)溶液中，在常温下搅拌反应16h。将反应混合物过滤，浓缩得到黄色M23(15mg,收率58.9％)。LCMS[M+H] +＝539.2
化合物M24的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000110
步骤1:M24-c
化合物M24-a(50mg,0.18mmol),M24-b(66.25mg,0.18mmol)溶于正丁醇(12mL)后加入DIPEA(0.1mL)，并通过微波合成仪加热至150℃ 2小时。反应液浓缩后加入乙醚超声十分钟，过滤得到白色固体M24-c(100mg,收率91.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.39(s,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.24(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),5.67(t,J＝5.2Hz,1H),4.55(d,J＝5.1Hz,2H).LCMS[M+H] +＝298.1
步骤2:M24-e
化合物M24-c(100mg,0.37mmol),M24-d(102.9mg,0.37mmol)溶于正丁醇(5mL)后加入4M HCl二氧六环溶液(0.1mL)，并通过微波合成仪加热至150℃ 1小时。反应液浓缩后得到黄色固体M24-c M24-e(70mg,收率37％。LCMS[M+H] +＝511.2
步骤3:M24-f
将化合物M24-e(39mg,0.08mol)以及盐酸二氧六环溶液(1mL,4N)加入到二氯甲烷(5mL)中,室温反应1小时，反应完成后减压旋蒸浓缩，得到化合物M24(20mg,收率27％)
LCMS[M+H] +＝411.2
化合物M25的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000111
步骤1:M25-c
化合物M24-a M25-a(1500mg,8.29mmol),M25-b(903mg,8.29mmol)溶于正丁醇(30mL)后加入DIPEA(3mL)，反应体系加热至90℃过夜。反应液浓缩后通过硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到黄色固体M25-c(1.1g,31.2％收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.84(s,1H),8.35(s,1H),7.59(dd,J＝7.9,1.7Hz, 1H),7.08(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.86(d,J＝1.5Hz,1H).LCMS[M+H] +＝255.2
步骤2:M25
将化合物M25-c(100mg,0.37mmol)，M25-d(103mg,0.37mmol)以及4N盐酸二氧六环溶液(0.1mL)加入到正丁醇(4mL)中,微波150℃反应1小时，反应完成后减压旋蒸浓缩，得到黄色固体M25(80mg,收率51.6％)LCMS[M+H] +＝397.4
化合物UB-181235的合成：
Figure PCTCN2022124206-appb-000112
步骤1:UB-181235a
将化合物UB-181235a(10g,50mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，加入甲烷磺酰氯
(6.89g,60mmol)以及三乙胺(7.05g,70mmol)，25℃下反应1小时,反应完成后倒入10mL水，二氯甲烷提取(10mL*3)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压、旋蒸浓缩，得到粗品经快速柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到无色油状物UB-181235b(13g,收率:94％.)。LCMS[M+H] +＝280.3
步骤2:UB-181235c
将UB-181235b(13g,47mmol)溶于DMF(100mL)中，添加叠氮化钠(3.75g,58mmol)，在85℃下于N 2下搅拌过夜。反应完成后，过滤浓缩得到粗品，通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到无色油状物UB-181235c(9g，收率86％)。LCMS[M+H] +＝227.3
步骤3:UB-181235d
在0℃下，将化合物UB-181235c(10g,0.042mmol)以及盐酸二氧六环溶液(100mL,4N)加入到四氢呋喃(10mL)中,室温反应12小时，反应完成后，减压、旋蒸浓缩，得到化合物UB-181235d(5.6g,收率100％)。LC-MS:[M+H] +＝127.3
步骤4:UB-181235e
将化合物UB-181235d(1.0g，5.68mmol)、2-氯乙酰氯(1.27g，5.68mmol)和三乙胺(6.06g，60mmol)加入到二氯甲烷(15ml)中，在30℃下搅拌18小时。粗品通过快速柱层析(PE/乙酸乙酯＝50％～100％20min，然后MeOH/DCM＝0％～10％40min)纯化，得到无色油状化合物UB-181235e(818mg，收率52％)。LCMS[M+H]+＝203.6
步骤5:UB-181235f
将UB-181235e(0.72g，3.56mmol)、正丁炔胺(0.37g，5.34mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)加入到甲苯(15mL)中，在30℃下搅拌18小时。反应完成后通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯 ＝50％～100％20min，然后MeOH/DCM＝0％～10％40min)纯化，得到无色油状化合物UB-181235f(464mg，收率75％)。LCMS[M+H] +＝236.2
步骤6:UB-181235g
将UB-181235f((350mg,1.49mmol)、二叔丁基二碳酸酯(441mg，2.03mmol)加入到二氧六环(13mL)中，在室温下搅拌2小时。反应完成后加水(15mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。浓缩得到的粗品溶解在MeOH/DCM＝10/1(30mL)中并过滤、浓缩，得到无色油状化合物UB-181235g(434mg，收率87％)。LCMS[M+H]+＝336.2
步骤7:UB-181235g
将UB-181235f(30mg，0.09mmol)和3-(5-碘代-1-氧异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(38mg，0.103mmol)溶解在无水DMF(10mL)中、加入Pd(PPh 3) 2Cl 2(7.2mg，0.010mmol)和CuI(3.91mg，0.021mmol)，在氮气保护下，在90℃下反应1h。过滤反应液，真空浓缩得到粗品，通过TLC制备(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到产物UB-181235g(9mg，收率17％)，为白色固体。LCMS[M+H]+＝578.8步骤8:UB-181235h
将UB-181235g(1g，1.73mmol)溶于THF(10mL)中，在N2保护下加入PMe3(402mg，1.87mmol)，在室温下搅拌过夜。过滤反应液，滤液浓缩得到粗品，然后通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到产物UB-181235h(867mg，收率91％)，为白色固体。
LCMS[M+H]+＝552.6
步骤9:UB-181235
以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M+H] +＝915.6； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(s,1H),11.00(s,1H),9.57(s,1H),9.01–8.77(m,2H),8.71(d,J＝7.4Hz,2H),8.22(s1H),7.82–7.68(m,3H),7.68–7.51(m,3H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.17(dd,J＝7.5,5.4Hz,3H),5.93(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.33(d,J＝7.7Hz,1H),3.68(s,1H),3.19(d,J＝7.7Hz,3H),3.21–2.90(m,3H),2.90–2.49(m,7H),2.37(ddd,J＝6.2,10.5,7.3Hz,2H),2.04–1.99(m,2H),1.83(dd,J＝2.7,9.1Hz,1H),1.65(d,J＝4.4Hz,8H),1.57–1.27(m,4H).
化合物UB-181236的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000113
步骤1:UB-181236
以类似于通用方法6的方法合成。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.62(s,1H),11.00(s,1H),10.24–10.19(m,1H),9.24(s,1H),8.80(s,1H),8.16(s,1H),7.82–7.65(m,3H),7.59(t,J＝13.4Hz,1H),7.48(dd,J＝14.1,8.3Hz,3H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(s,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.46(d,J＝17.7Hz,2H),4.39–4.28(m,1H),4.28–3.86(m,1H),3.69(d,J＝13.1Hz,2H),3.23(d,J＝8.2Hz,4H),3.18–2.92(m,7H),2.92–2.85(m,3H),2.85–2.47(m,6H),1.99(dd,J＝12.3,10.1Hz,1H),1.81(s,2H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H).LCMS[M+H] +＝901.7
化合物UB-181239的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000114
步骤1:UB-181239
以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M+H] +＝901.8； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.87(s,1H),11.00(s,1H),10.28(s,2H),9.24(s,1H),8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.87–7.66(m,5H),7.48(t,J＝10.2Hz,3H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝9.1Hz,2H),6.58-6.43(m,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.39–4.23(m,3H),4.07(dd,J＝3.48,1.66Hz,2H),3.73–3.49(m,4H),3.46(s,2H),3.05(q,J＝7.3Hz,44H),2.92(dd,J＝5.9,11.8Hz,2H),2.46–2.25(m,1H),1.99(dd,J＝12.3,10.1Hz,1H),1.78(d,J＝22.7Hz,2H),1.46–1.27(m,2H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H),1.03(t,J＝7.3Hz,1H).
化合物UB-181240的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000115
步骤1:UB-181240c
化合物UB-181240a(400mg,1.37mmol)溶于ACN 10mL)加入UB-181240b(222mg,1.37mmol),K 2CO 3(569mg,4.12mmol)80℃反应过夜。反应液冷却后过滤。将反应液浓缩粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝0～10％)得到无色油状产物UB-181240c(180mg,收率40.8％)。LCMS[M+H] +＝322.4
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.92–3.53(m,3H),3.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.32–3.04(m,4H),3.03–2.71(m,2H),2.45(td,J＝6.6,2.7Hz,2H),2.23(t,J＝7.8Hz,2H),2.09(s,2H),2.04–1.79(m,3H),1.48(s,9H).
步骤2:UB-181240d
把混合物UB-181240c(50mg,0.16mmol),A3-I(57.6mg,0.16mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(6mg),CuI(3mg),TEA(32mg)溶于干燥的DMF(5mL)N 2保护下80℃反应2小时反应液浓缩粗品用柱层析分离(DCM/MeOH＝0-10％)得到黄色油状产物UB-181240d(35mg,收率40％)。LCMS[M+H] +＝564.3.
步骤3:UB-181240e
化合物UB-181240d(70mg,0.14mmol)溶于THF(2mL)加入水(0.5mL)和1M Me 3P(0.5mL,0.5mmol)室温反应过夜。反应液浓缩得到黄色固体粗品UB-181240e(50mg,75％收率)。LCMS[M+H] +＝538.4.
步骤4:UB-181240
以类似于通用方法6的方法合成。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),11.02(s,1H), 10.93(s,1H),10.17(s,1H),10.01(s,2H),9.01(q,J＝4.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.77–7.59(m,7H),7.53(s,1H),7.19(s,1H),6.95(d,J＝20.9Hz,1H),5.16–5.06(m,1H),4.51–4.33(m,2H),3.59(s,2H),3.54–3.48(m,4H),3.43(s,4H),3.25(s,5H),3.01(d,J＝7.2Hz,2H),2.90(ddd,J＝17.9,13.5,5.2Hz,1H),2.79(d,J＝4.3Hz,3H),2.62–2.54(m,1H),2.38(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.03–1.81(m,5H),1.33–1.22(m,4H).LCMS[M+H] +＝901.98.
化合物UB-181249的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000116
步骤1:UB-181249b
化合物UB-181249(4g,16.7mmol)溶于DCM(15mL)加入4M HCl/二氧六环(20mL,80mmol)室温反应过夜。将溶剂旋干，得到白色固体粗产物UB-181249b(2.9g,收率100％)。LCMS[M+H] +＝140.6
步骤2:UB-181249d
化合物UB-181249b(700mg,4mmol)溶于DCM(20mL)加入DIPEA(1.4mL,8mmol)和UB-181249c(1.13g,8mmol)室温反应4小时。反应液浓缩，粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝0～80％)得到白色固体产物UB-181249d(300mg,收率31％)LCMS[M+H] +＝236.0.
步骤3&4:UB-181249g
把混合物UB-181249d(300mg,1.27mmol),UB-181249e(160mg,1.53mmol)溶于MeOH(5mL)和DCM(10mL)室温反应2小时，加入NaBH 3CN(160mg,2.54mmol)室温反应过夜。在上述反应液中加入TEA(0.3mL)和Boc 2O(0.5mL)室温反应4小时将反应液浓缩粗品用柱层析分离得到黄色油状产物(DCM/MeOH＝0～10％)UB-181249g(100mg,收率20％)。LCMS[M+H] +＝389.4.
步骤5:UB-181249h
化合物UB-181249g(100mg,0.25mmol)溶于MeOH(15mL)加入K 2CO 3(107mg,0.77mmol)30℃反应过夜。反应液过滤掉不溶物，滤液浓缩粗品用柱层析分离(DCM/MeOH＝0-100％)得到黄色油状产物UB-181249h(50mg,收率68％)。LCMS[M+H] +＝293.3
步骤6:UB-181249i
把混合物UB-181249h(50mg,0.17mmol),A3-I(63mg,0.17mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(11mg,0.017mmol),CuI(3mg,0.017mmol),TEA(17mg,0.17mmol)溶于干燥的DMF(4mL)N2保护下80℃反应2小时。反应液浓缩粗品用柱层析分离(DCM/MeOH＝0-100％)得到棕色固体粗品UB-181249i(20mg,收率22％)。LCMS[M+H] +＝535.6
步骤7:UB-181249j
化合物UB-181249i(20mg,0.037mmol),M13(18mg,0.037mmol),HATU(76mg,0.2mmol),DIPEA(0.1mL)溶于DMF(3mL)室温反应4小时。反应液浓缩粗品用大板纯化(DCM/MeOH＝12/1)得到黄色固体产物UB-181249j(2mg,收率5.4％)。LCMS[M+H] +＝998
步骤8:UB-181249
化合物UB-181249j(2mg,0.002mmol)溶于DCM(3mL)和MeOH(0.5mL)加入4M HCl/二氧六环(0.5mL)室温反应30分钟。反应上清液除掉，固体用Et 2O(10mL*2)打浆。把固体干燥得到淡黄色固体产物UB-181249(0.6mg,收率32％)。LCMS[M/2+H] +＝443.9.
NMR:NA
化合物UB-181250的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000117
步骤1:UB-181250b
化合物UB-181250a(3.4g,13mmol),NaN 3(1.7g,26mmol)溶于DMF(50mL)85℃反应过夜。反应液中加入饱和食盐水(20mL),再用EtOAc(30mL*2)萃取。有机相用水洗，食盐水洗干燥浓缩得到黄色固体产物(2.2g,收率80％)。LCMS[M+H] +＝213.2
步骤2:UB-181250c(3)
化合物UB-181250b(1g,4.7mmol)溶于DCM(10mL)加入4M HCl/二氧六环(6mL,23.5mmol)室温反应4小时。将溶剂旋干得到白色固体粗产物UB-181250c(0.7g,收率100％)。LCMS[M+H] +＝113.1
步骤3&4:UB-181250f
化合物UB-181250c(0.7g,4.7mmol)in ACN(30mL)加入UB-181250d(1.2g,5.6mmol),K 2CO 3(0.77g,5.6mmol)80℃反应过夜。反应液冷却后过滤，滤液加入aq.NaHCO 3(1mL)和Boc 2O(1.5mL)室温反应4小时。将反应液浓缩粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝0～20％)得到无色油状产物UB-181250f(300mg,收率25％)。LCMS[M+H] +＝265.3
步骤5:UB-181250g
把混合物UB-181250f(75mg,0.28mmol),A1-I(100mg,0.28mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(20mg,0.028mmol),CuI(5.3mg,0.028mmol),TEA(28mg,0.28mmol)溶于干燥的DMF(4mL)N 2保护下80℃反应2小时。反应液浓缩粗品用柱层析分离(DCM/MeOH＝0-10％)得到棕色固体产物UB-181250g(30mg,收率21％)。LCMS[M+H] +＝507.5
步骤6:UB-181250h
化合物UB-181250g(30mg,0.059mmol)溶于THF(2mL)加入1M Me 3P(0.5mL,0.5mmol)室温反应1小时。然后水(0.5mL)加入室温反应过夜。反应液浓缩粗品大板纯化(EtOAc)得到黄色油状产物UB-181250h(20mg,收率71％)。LCMS[M+H] +＝481.5
步骤7:UB-181250
以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M/2+H] +＝423.2.NMR:NA
化合物UB-181251的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000118
步骤1:UB-181251b
将化合物UB-181251a(800mg，6.96mmol)和1-苯甲酰氮杂丁-3-酮(1255mg，5.30mmol)溶于二氯甲烷(25mL)。反应3小时后，加入氰基硼氢化钠(1700mg，17.9mmol)，在室温下反应20h。加入水(10mL)，减压旋转移去有机溶剂，然后用二氯甲烷处理，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥后，在减压下去除溶剂，并使用CHCl3/MeOH(体积比9:1)作为洗脱剂，通过快速色谱柱层析纯化。得到化合物UB-181251b(890mg，收率50％)为白色固体。LCMS[M+H] +＝337.5
步骤2:UB-181251c
将UB-181251b(200mg，0.60mmol)和(Boc)2O(160mg，0.74mmol)混合后溶在tBuOH(10mL)中，加入tBuOK(82mg)，在N2保护下室温下反应30min。然后将反应加热至60℃反应8h，然后冷却至室温，用二氯甲烷处理，并用饱和NaHCO3溶液清有机层。在使用Na2SO4干燥后，在减压下去除溶剂，并使用环己烷/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱剂，通过快速色谱柱层析纯化。得到化合物UB-181251c(195mg，收率75％)。LCMS[M+H] +＝437.5
步骤3:UB-181251d
将UB-181251c(50mg,0.10mmol)、10％钯炭(5mg)加入到甲醇/二氯甲烷(1mL/10mL)混合溶剂中,在氢气环境下室温反应16小时。过滤后浓缩滤液得到粗品，用冷的乙醚洗涤(10mL*3)，干燥后得到化合物UB-181251d(39mg,收率83％)。LCMS[M+H] +＝271.2
步骤4:UB-181251e
化合物UB-181251d(0.72g,2.14mmol),三氟乙酸乙酯(0.37g,2.60mmol)以及DIEA(1.38g,10mmol)加入到无水DCM(15mL)中，80℃反应18小时。反应完成后将反应液浓缩，粗品用快速柱层析分离(DCM/MeOH＝10/1)得到无色油状化合物UB-181251e(464mg,收率75％)。LCMS[M+H]+＝367.6
步骤5:UB-181251f
将化合物UB-181251e(500mg,0.984mmol)、甲烷磺酰氯(145mg,1.28mmol)以及三乙胺(149mg,1.476mmol)依次加入到二氯甲烷(10mL)中，25℃下反应过夜。反应完成后倒入10mL水，二氯甲烷提取(10mL*3)萃取。合并有机相后用饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压旋蒸浓缩，得到粗品经快速柱层析(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到白色固体化合物UB-181251f((560mg,收率97％)。LCMS[M+H] +＝445.7
步骤6:UB-181251g
将UB-181251f(3g,5mmol)溶于DMF(100mL)中，加入叠氮化钠(0.43g,7mmol)，在85℃下搅拌过夜。反应完成后。过滤得到滤液并在真空中浓缩得到粗品，通过色谱柱层析分离(DCM/MeOH＝30/1)纯化得到无色油状物UB-181251g(2.7g,收率98％)。LCMS[M+H] +＝533.6
步骤7:UB-18181251h
将化合物UB-181251g(6g,18mmol)，氢氧化钠(1.42g,36mmol)依次加入到甲醇(50mL)中，30℃反应16小时。反应完成后浓缩，水相用盐酸(1M)酸化至pH＝5。然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩得到白色化合物UB-181251h(3.5g,收率81％)。LCMS[M+H] +＝339.4
步骤8:UB-181251i
化合物UB-181251h(78mg,0.20mmol)、UB-181251h-1(51mg,0.20mmol)以及DIEA(50mg,0.39mmol)加入到无水乙腈中(30mL)，80℃反应18小时。反应完成后将反应液浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝10/1)得到化合物UB-181251i(51mg,收率46％)。
步骤9:UB-181251j
将UB-181251i(50mg,0.081mmol)溶于THF(10mL)中，加入三甲基膦(402mg，1.87mmol)。室温反应过夜，反应完成后浓缩得到粗品，用快速层析法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到产物UB-181251j(45mg,收率96％)。
步骤10:UB-181251
以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M+H] +＝915.1
化合物UB-181257的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000119
步骤1:UB-181257
以类似于通用方法6的方法合成。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),11.01(s,1H),9.66(s,2H),9.49(s,1H),8.82–8.68(m,2H),8.21(s,1H),7.83–7.73(m,3H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.58–7.44(m,3H),7.20–7.04(m,3H),6.99(m,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.7Hz,1H),4.37(d,J＝17.7Hz,1H),4.17(t,J＝4.7Hz,2H),3.93(dm,1H),3.54(m,4H),3.15(m,2H),2.94–2.88(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),2.59(m,4H),2.40(m,2H),2.23(m,2H),2.06–1.96(m,2H).LCMS[M/2+H] +＝416.
化合物UB-181258的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000120
步骤1&2:UB-181258c
化合物UB-181258a(0.4g,2.7mmol)溶于ACN(50mL)加入UB-181258b(0.56g,2.7mmol), K 2CO 3(0.447g,3.24mmol)60℃反应过夜。反应液冷却后过滤，滤液加入aq.NaHCO 3(3mL)和Boc 2O(1mL)室温反应4小时。将反应液浓缩粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝0～10％)得到无色油状产物UB-181258c(300mg,收率44％)。LCMS[M+H] +＝251.3. 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.05–3.98(m,2H),3.60–3.52(m,1H),3.46(brs,1H),2.70–2.61(m,2H),2.32–2.24(m,2H),2.19(t,J＝2.4Hz,1H),1.47(s,9H).
步骤3:UB-181258d
把混合物UB-181258c(300mg,1.2mmol),A3-I(444mg,1.2mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(84mg,0.12mmol),CuI(23mg,0.12mmol),TEA(121mg,0.12mmol)溶于干燥的DMF(5mL)N 2保护下80℃反应2小时反应液浓缩粗品用柱层析分离(DCM/MeOH＝0-3％)得到黄色油状产物UB-181258d(200mg,收率34％)。LCMS[M+H] +＝493.6
步骤4:UB-181258e
化合物UB-181258d(100mg,0.2mmol)溶于THF(5mL)加入1M Me 3P(1mL,1mmol)室温反应过夜。反应液浓缩得到黄色固体粗品UB-181258e(70mg,收率75％)。LCMS[M+H] +＝467.6
步骤5:UB-181258
以类似于通用方法6的方法合成。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.07(s,1H),11.01(s,1H),9.77(s,2H),9.62(s,1H),8.74(s,1H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.88–7.75(m,4H),7.66–7.46(m,4H),7.15(m,3H),7.05(m,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.50(d,J＝17.7Hz,1H),4.37(d,J＝17.6Hz,1H),4.14(m,2H),3.94(m,1H),3.59(m,4H),3.21(m,2H),2.92(m,2H),2.60(m,4H),2.40(m,1H),2.25(m,2H),2.02(m,2H).LCMS[M/2+H] +＝409.
化合物UB-181259的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000121
步骤1:UB-181259
以类似于通用方法6的方法合成。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.22(s,1H),11.00(s,1H),9.94(s,1H),9.54(s,2H),8.68(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.92–7.80(m,2H),7.76–7.69(m,2H),7.61(m,3H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.43(s,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.34(d,J＝17.5Hz,1H),3.93(m,1H),3.35(m,4H),3.09(t,J＝5.9Hz,2H),2.97–2.91(m,2H),2.60(d,J＝11.9Hz,3H),2.45–2.36(m,2H),2.28(m,2H),2.09–1.92(m,2H).LCMS[M/2+H] +＝416.1.
化合物UB-181261的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000122
步骤1：UB-181261b
化合物UB-181261a(2g,10.68mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(2.1g,21.36mmol)和MsCl(1.8g,16.02mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应液加入水并用DCM(30mL*2)萃取，有机层经Na2SO 4干燥，残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝0～40％)纯化，得到产物 UB-181261b(2.6g,93％产率)，为白色固体。LCMS[M+H] +＝266.3。
步骤2:UB-181261c
化合物UB-181261b(2.6g,9.8mmol),NaN 3(1.27g,19.6mmol)溶于DMF(30mL)85℃反应过夜。反应液中加入饱和食盐水(20mL),再用EtOAc(30mL*2)萃取。有机相用水洗，食盐水洗干燥浓缩得到黄色固体产物UB-181261c(1.8g,收率86.5％)。LCMS[M+H] +＝213.2
步骤3:UB-181261d
化合物B-181261c(1.8g,8.5mmol)溶于DCM(10mL)加入4M HCl/二氧六环(10.6mL,42.5mmol)室温反应4小时。将溶剂旋干得到白色固体粗产物UB-181261d(1.3g,收率100％)。LCMS[M+H]+＝113.1
步骤4&5:UB-181250g
化合物UB-181261-d(0.5g,3.4mmol)在ACN(30mL)中加入UB-181261e(0.9g,4mmol),K2CO3(0.56g,4mmol).80℃反应过夜。反应液冷却后过滤，滤液加入aq.NaHCO3(3mL)和Boc2O(1.5mL)室温反应4小时。将反应液浓缩粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝0～20％)得到无色油状产物UB-181250g(400mg,收率44％)。LCMS[M+H]+＝265.3
步骤6:UB-181261h
把混合物UB-181250g(60mg,0.23mmol),A3-I(85mg,0.38mmol),Pd(PPh3)2Cl2(16mg,0.038mmol),CuI(4.4mg,0.038mmol),TEA(23mg,0.38mmol)溶于干燥的DMF(4mL)N2保护下80℃反应2小时。反应液浓缩粗品用柱层析分离(DCM/MeOH＝0-10％)得到棕色固体产物UB-181261h(49mg,收率42％)。LCMS[M+H]+＝507.5
步骤7:UB-181261i
化合物UB-181261h(49mg,0.097mmol)溶于THF(5mL)加入1M Me3P(0.5mL,0.5mmol)室温反应1小时。然后水(0.5mL)加入室温反应过夜。反应液浓缩粗品大板纯化(EtOAc)得到黄色油状产物UB-181261i(26mg,收率56％)。LCMS[M+H]+＝481.5
步骤8:UB-181261以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M/2+H] +＝433.2.
化合物UB-181269的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000123
步骤1:UB-181269b
化合物UB-181269a(1.00g,5.0mmol)、1-溴-4-硝基苯(1.01g,5.0mmol)以及DIEA(1.29g, 10.0mmol)加入到无水乙腈中(30mL)，80℃反应18小时。反应完成后将反应液浓缩，粗品用硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝10/1)得到化合物UB-181269b(1.38g,收率86％)。LCMS:[M+H] +＝322.3
步骤2:UB-181269c
将UB-181269b(1.38g,4.3mmol)、10％Pd/C(130mg)加入到甲醇(80mL)中,在氢气环境下室温反应16小时。过滤后浓缩滤液得到粗品，用冷的乙醚洗涤(10mL*3)，干燥后得到化合物UB-181269c(1.25g,收率100％)。LCMS:[M+H] +＝292.3.
步骤3:UB-181269d
将UB-181269c(780mg，2.68mmol)、con HCl(0.01mL)和UB-181269a-1(796mg，2.68mmol)溶解在MeCN(90mL)中，在80℃下搅拌18小时。然后通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝70％～100％20min，然后MeOH/DCM＝0％～10％40min)纯化，得到化合物UB-181269d(822mg，收率68％)。LCMS:[M+H] +＝452.9
步骤4:UB-181269e
将UB-181269d(300mg，0.67mmol)、DIEA(100mg，0.78mmol)和3-丁基对甲苯磺酸酯(246mg，1.1mmol)溶解在乙腈(30mL)中，在80℃下搅拌18小时。然后通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝70％～100％20min，然后MeOH/DCM＝0％～10％40min)纯化，得到化合物UB-181269e(187mg，产率56％)。LCMS:[M+H] +＝505.3
步骤5:UB-181269f
化合物UB-181269e(187mg,0.37mmol),二叔丁基二碳酸酯(160mg,0.74mmol)以及三乙胺(82mg)依次加入到四氢呋喃(20mL)中，室温反应2小时。反应完成后倒入10mL水，二氯甲烷提取(5mL*3)。合并有机相后用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸浓缩，得到无色油状化合物UB-181269f(165mg,收率74％)。LCMS[M+H] +＝605.5
步骤6:UB-181269g
将化合物UB-181269f(30mg,0.050mmol)和A3-I(38mg,0.103mmol)溶于DMF(10mL)，加入二氯二(三苯基磷)钯(7.2mg,0.010mmol)、碘化亚铜(3.91mg,0.021mmol)和三乙胺(150mg，1.49mmol)，在氮气下于80℃反应过夜。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，用快速层析法纯化(用DCM/MeOH＝0％～20％，30min洗脱)，得到产物UB-181269g(10mg,收率24％)。LCMS[M+H] +＝847.4
步骤7:UB-181269
将化合物UB-181269g(10mg,0.012mmol)以及盐酸二氧六环溶液(10mL,4N)加入到四氢呋喃(10mL)中,室温反应2小时，反应完成后，减压旋蒸浓缩，得到化合物UB-181269(5.6mg,收率100％).LCMS[M+H] +＝747.1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.80(s,1H),11.00(s,1H),9.78-9.69(m,1H)，9.68-9.47(m,2H),8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.87–7.66(m,5H),7.75(dt,J＝15.4,9.6Hz,1H),7.63–7.49(m,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.56–4.35(m,2H),3.44-3.11(m,4H),3.00(s,3H),2.89–2.70(m,7H),2.68(s,3H),2.61(d,J＝9.9Hz,2H),2.35(dd,J＝3.3,7.5Hz,4H),2.19–2.08(m,2H),2.01–1.93(m,2H).
化合物UB-181270的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000124
步骤1:UB-181270a
化合物UB-181251d(180mg,0.61mmol)、UB-181251d-1(468mg,1.20mmol)以及DIEA(100mg,0.78mmol)依次加入到无水乙腈中(30mL)，80℃反应18小时。反应完成后将反应液浓缩，粗品用柱层析分离(DCM/MeOH＝10/1)得到化合物UB-181270a(161mg,收率46％)。LCMS[M+H] +＝576.6
步骤2:UB-181270b
将UB-181270a(161mg,0.28mmol)溶于THF(10mL)中，加入三甲基膦(402mg，1.87mmol)。室温反应过夜，反应完成后浓缩得到粗品，用快速层析法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到产物UB-181270b(147mg,收率96％)。LCMS[M+H] +＝550.6
步骤3:UB-181270
方法类似于通用方法6。LCMS[M+H] +＝900.2
化合物UB-181272的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000125
步骤1和2:UB-181272d
化合物UB-181272a(1000mg,11.24mmol)溶于ACN(40mL)加入UB-181272b(1.76g,7.87mmol),K 2CO 3(2.17g,15.7mmol)于80℃反应过夜。反应液冷却后过滤，滤液加入aq.NaHCO 3(3mL)和Boc 2O(2.5mL)室温反应4小时。将反应液浓缩粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝0～10％)得到无色油状产物UB-181272d(850mg,收率53.6％)。LCMS[M+H] +＝242.2
步骤3:UB-181272e
化合物UB-181071d(200mg,0.83mmol)溶于乙醇(5mL)加入2M NaOH(2mL).室温反应18小时.反应液浓缩加入水(3mL),然后用乙醚萃取(10mL*3)，除去有机杂质.水相用1M HCl中和至pH～6冻干得到白色固体产物UB-181272e(120mg,收率35.1％)。LCMS[M+H] +＝227.3
步骤4:UB-181272f
将UB-181272e(30mg,0.1mmol),A3-I(73mg,0.2mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2(4.64mg),CuI(3mg),TEA(40mg)加入无水DMF(2mL)中。反应体系在80℃搅拌2小时，反应完成后冷却至室温。将混 合物加入水中，用二氯甲烷萃取，盐水(30mL)，硫酸钠干燥，过滤，浓缩后通过硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10％),得到黄色固体UB-181272f(50mg,收率80.7％)。LCMS[M+H] +＝470.4
步骤5:UB-181272
方法类似于通用方法1。LCMS[M+H] +＝789.9. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.02(s,1H),9.97(s,1H),9.34(s,2H),8.91(d,J＝4.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.30(s,1H),7.82(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),7.62–7.46(m,4H),7.31–7.08(m,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49–4.34(m,2H),4.24(d,J＝5.5Hz,2H),3.80(s,2H),3.68(s,2H),3.37(d,J＝18.0Hz,2H),3.30–3.18(m,4H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.93–2.87(m,1H),2.81(d,J＝4.4Hz,3H),2.66–2.56(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.05–1.96(m,1H).
化合物UB-181273的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000126
步骤1:UB-181273
以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M+H] +＝775.9. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.02(s,1H),9.86(s,1H),9.31(s,2H),8.70(s,1H),8.40(s,1H),8.28(s,1H),7.90–7.79(m,2H),7.77–7.69(m,2H),7.63–7.45(m,4H),7.17(t,J＝7.6Hz,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.52–4.33(m,2H),4.23(s,2H),3.77(s,2H),3.65(s,2H),3.31(s,2H),3.23(d,J＝7.9Hz,4H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.94–2.86(m,1H),2.70–2.54(m,1H),2.40–2.33(m,1H),2.04–1.94(m,1H).
化合物UB-181274的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000127
步骤1:UB-181274
以类似于通用方法6的方法合成。LCMS[M/2+H] +＝887.6. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),11.02(s,1H),9.85(s,1H),9.30(s,2H),8.71(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.88–7.80(m,2H),7.76–7.69(m,2H),7.62–7.45(m,5H),7.22–7.11(m,3H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),4.50–4.30(m,2H),4.23(d,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,2H),3.23(s,4H),3.20–3.07(m,2H),3.03–2.81(m,4H),2.60(d,J＝16.5Hz,1H),2.41–2.33(m,1H),2.05–1.97(m,1H).
化合物UBI-1376(M12)的合成：
Figure PCTCN2022124206-appb-000128
步骤1:UBI-1376b
将化合物2-氨基苯甲酰胺(6.2g,45.8mmol)置于100毫升三颈烧瓶中，加入异丙醇(100毫升)，加入2，4，5-三氯嘧啶(7g,38mmol)、二异丙基乙胺(8mL,45.8mmol)，80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，然后加入100毫升水和乙酸乙酯。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，得到黄色固体UB-1376b(9g，产率83％).LCMS[M+H] +＝284.1. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.50(s,1H),8.60(d,J＝0.6Hz,1H),8.60–8.28(m,1H),8.24(s,1H),7.89(dd,J＝8.0,1.4Hz, 2H),7.72–7.57(m,1H),7.56–7.20(m,1H),7.22(td,J＝7.9,1.1Hz,1H).
步骤2:UBI-1376c
将UBI-1375b(1g,4mmol)和叔丁基4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸酯(1.03g,4mmol)溶于无水DMF(10mL)，加入Pd(OAc) 2(120mg,1mmol)和xanphos(310mg,1mmol)，130℃下搅拌过夜。反应完成后加水，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱纯化(DCM/MeOH＝20/1)，得到产物UBI-1375c(929mg,产率51％).LCMS[M+H] +＝524.1
步骤3:UBI-1376
将化合物UBI-1376c(925mg,1.78mmol)以及盐酸二氧六环溶液(10mL,4N)加入到四氢呋喃(10mL)中,室温反应2小时，反应完成后减压旋蒸浓缩，得到化合物UBI-1376(747mg,收率100％).LCMS[M+H] +＝424.1
化合物UB-181279的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000129
步骤8:UB-181279f
化合物UB-181279e(95mg,0.198mmol),双(4-硝基苯基)碳酸酯(120mg,0.396mmol)溶于Py.(1mL)室温反应过夜。化合物M12(90mg,0.198mmol)和DIPEA(51mg,0.396mmol)加入上述反应液，室温反应2h。将溶剂旋干，粗品使用制备大板分离制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)得到黄色固体产品UB-181279f(40mg,收率22％)。LCMS[M+H] +＝930.1
步骤9:UB-181279
化合物UB-181279f(20mg,0.02mmol)溶于DCM(2ml)加入二氧六环中的HCl(1mL)室温反应1hr。反应液加入MTBE(10ml)出现固体，静置澄清，倒出上清液，反复上述操作三次。瓶内的固体加入水(10ml),冻干得到白色固体产品UB-181279(8.7mg,收率48％)。LCMS[M/2+H] +＝415.7. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.04(s,1H),11.00(s,1H),9.62(s,1H),9.40(s,2H),8.74(d,J＝6.8Hz,1H),8.35(d,J＝9.9Hz,1H),8.23(t,J＝3.3Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.75–7.69(m,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,3H),6.86(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝51.1,17.7Hz,2H),4.13(d,J＝12.4Hz,2H),3.89(d,J＝7.9Hz,2H),3.53–3.43(m,1H),3.09(d,J＝5.5Hz,2H),2.97–2.83(m,3H),2.79–2.54(m,6H),2.45–2.31(m,2H),2.24(d,J＝9.8Hz,2H),2.03–1.96(m,1H),1.74(d,J＝12.5Hz,2H),1.53–1.40(m,2H).
化合物UB-181283的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000130
步骤1:UB-181283a
将UB-181269c(1.0g,3.4mmol)、浓盐酸(0.01mL)和UBI-1376b(970mg,3.4mmol)溶在n-BuOH(90mL)中，在150℃下反应5小时。然后通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝70％～100％20min，然后MeOH/DCM＝0％～10％40min)纯化，得到化合物UB-181283a(993mg,收率66％)。LCMS[M+H] +＝438.9
步骤2:UB-181283b
将UB-181283a(993mg,2.3mmol)、DIEA(500mg,3.9mmol)和3-丁基对甲苯磺酸酯(1.03g,4.6mmol)溶解在乙腈(80mL)中，在80℃下搅拌18小时。然后通过快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝70％～100％20min，然后MeOH/DCM＝0％～10％40min)纯化，得到化合物UB-181283b(612mg,收率55％).LCMS[M+H] +＝491.5。
步骤3:UB-181283c
化合物UB-181283b(612mg,1.25mmol),二叔丁基二碳酸酯(320mg,1.48mmol)以及三乙胺(82mg)依次加入到四氢呋喃(20mL)中，室温反应2小时。反应完成后倒入10mL水，二氯甲烷提取(5mL*3)。合并有机相后用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，减压旋蒸浓缩，得到无色油状化合物UB-181283c(552mg,收率75％).LCMS[M+H] +＝591.5
步骤4:UB-181283d
将化合物UB-181283c(30mg,0.050mmol)和A3-I(38mg,0.103mmol)溶于DMF(10mL)，加入二氯二(三苯基磷)钯(7.2mg,0.010mmol)、碘化亚铜(3.91mg,0.021mmol)和三乙胺(150mg，1.49mmol)，在氮气下于80℃反应过夜。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品，用快速层析法纯化(用DCM/MeOH＝0％～20％，30min洗脱)，得到产物UB-181283d(10mg,收率24％)。LCMS[M+H] +＝832.4
步骤5:UB-181283
将化合物UB-181283d(10mg,0.012mmol)以及盐酸二氧六环溶液(10mL,4N)加入到四氢呋喃(10mL)中,室温反应2小时，反应完成后减压旋蒸浓缩，得到化合物UB-181283(8.8mg,收率100％)。LCMS[M+H] +＝732.8. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s, 1H),11.00(s,1H),9.78-9.69(m,2H)，9.68-9.47(m,2H),8.80(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.87–7.66(m,5H),7.75(d,J＝9.9Hz,2H),7.66(d,J＝4.3Hz,4H),7.63–7.49(m,2H),7.32(dd,J＝100.9,49.4Hz,4H)7.18(t,J＝7.5Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.40(dd,J＝5.8,7.7Hz,2H),3.86-3.66(m,3H),3.22-3.02(m,4H),2.96-2.80(m,3H),2.66-2.60(m,1H),2.39–2.18(m,3H),2.01–1.93(m,3H).
化合物UB-181237的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000131
步骤1:UB-181237b
向UB-181149i(2g,3.22mmol)，UB-181237a(430mg,3.2mmol)和HATU(1.8g,4.73mmol)的DMF(20ml)溶液中加入DIEA(1.25g,9.66mmol)。反应液室温下搅拌2小时。反应液油泵旋干得到的固体进行柱层析纯化(DCM/DCM:MeOH:THF(10:0.5:0.5)＝0-96％)得到UB-181237b(750mg,40％收率)的白色固体。LCMS[M+H]+＝738.3
步骤2:UB-181237c
向UB-181237b(700mg,0.95mmol)的TIS(5mL)溶液中加入CF3COOH(8ml),反应液0℃搅拌15min。将NaHCO3(2.25g,水溶液25ml)加入反应液中.混合物过滤，滤液经反相柱层析纯化(H2O:乙腈＝0％-12％)得到UB-181237c(230mg,49％收率)的白色固体.LCMS[M+H]+＝496.6
步骤3:UB-181237e
向UB-181237c(230mg,0.46mmol)和UB-181237d(285mg,0.93mmol)的DMF(5ml)溶液中加入DIEA(192mg,1.4mmol)。室温反应2。反应液油泵拉干，得到的固体用乙醚打浆。混合物经制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到黄色固体UB-181237e(230mg,49％收率)。LCMS[M+H] +＝661.5
步骤4:UB-181237
向UB-181237e(230mg,0.34mmol)、UB-181103(316mg,0.34mmol)和HOBt(94mg,0.7mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(135mg,1.1mmol)室温搅拌18h。反应液经制备型HPLC纯化得到白色固体UB-181237(98mg,21％收率)。LCMS[M+H]+＝1394.0.
化合物UB-181238的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000132
步骤1:UB-181238
向在DMF(3mL)溶液中的UB-181238a(49mg，0.04mmol)中加入UB-180961(42mg，0.04mmol)，HOBT(5.9mg，0.04mmol)和DIEA(11.3mg，0.09mmol),反应在N 2保护下室温搅拌16小时。浓缩溶液并通过制备TLC纯化，得到(12.8mg，99％纯度)黄色固体作为纯产品。LCMS[M+H] +＝1866.0
化合物UB-181241d的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000133
步骤1:UB-181241a
将奥曲肽(200mg,0.19mmol)和DIEA(48mg,0.37mmol)溶于DMF(5mL)并冷却至-40℃。然后加入BocOSu(40mg,0.19mmol)并在氮气保护下室温搅拌2小时。反应液浓缩后通过反相柱层析得到白色固体目标产物UB-181241a(200mg,收率91％)。LCMS[M+H] +＝1120.0
步骤2:UB-181241c
化合物UB-181241a(200mg,0.18mmol)溶于DMF(5mL)后加入UB-181241b(100mg,0.18mmol)以及DIEA(35mg,0.27mmol)并在氮气保护下室温搅拌过夜。反应液通过反相柱层析得到白色固体目标产物UB-181241c(130mg,收率47％)。LCMS[M+H] +＝1565.5
步骤3:UB-181241d
化合物UB-181241c(930mg,0.10mmol)溶于TFA(3mL)后加入催化量的iPr 3SiH并室温搅拌10分钟。反应液在低温下浓缩后用异丙醚打浆，固体滤出烘干后得到白色固体目标产物UB-181241d(880mg,收率100％)。LCMS[M+H] +＝1123.2.
化合物UB-181242的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000134
步骤1:UB-181242b
向UB-181149i(559mg,0.9mmol),UB-181242a(200mg,0.9mmol),HATU(513mg,1.35mmol)的DMF(5ml)溶液中加入DIEA(350mg,2.7mmol)。反应液室温下搅拌2小时。反应液油泵拉干得到的固体进行柱层析纯化(DCM/DCM:MeOH:THF(10:0.5:0.5)＝0-96％)得到 UB-181242b(380mg,40％收率)的白色固体。LCMS[M+H]+＝826.7
步骤2:UB-181242c
向UB-181242b(360mg,0.44mmol)的TIS(1.5mL)溶液中加入CF3COOH(3ml),反应液0℃搅拌15min。将NaHCO3(2.25g,水溶液25ml)加入反应液中.混合物过滤，滤液经反相柱层析纯化(H2O:乙腈＝0％-12％)得到UB-181242c(80mg,31％收率)的白色固体.LCMS[M+H]+＝584.6
步骤9:UB-181242e
向UB-181242c(80mg,0.14mmol)和UB-181242d(84mg,0.28mmol)的DMF(5ml)溶液中加入DIEA(60mg,0.41mmol)。室温反应2h。反应液油泵拉干，得到的固体用乙醚打浆。混合物经制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到黄色固体UB-181242e(70mg,60％收率)。LCMS[M+H]+＝749.5
步骤10:UB-181242
向UB-181242e(20mg,0.03mmol),1103(24.3mg,0.03mmol),HOBt(7.2mg,0.06mmol)的DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(10.3mg,0.09mmol)室温搅拌18h。反应液经制备型HPLC纯化得到白色固体UB-181242(9mg,23％收率)。LCMS[M+H]+＝1482.1
化合物UB-181243的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000135
步骤1:UB-181243
化合物UB-181241d(150mg,0.13mmol)溶于1M TEAA(2mL)后加入UB-181266a(74mg,0.07mmol)的DMF(3mL)溶液。反应液室温搅拌2小时后通过反向柱层析分离得到100mg粗产物。该粗产物通过制备得到白色固体目标产物UB-181243(50mg,收率18％)。LCMS[M/2+H] +＝1064.2
化合物UB-181246的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000136
步骤1:UB-181246b
化合物UB-181246a(60mg,0.08mmol)溶于DMF(1mL)后加入UB-181103(71mg,.0.08mmol),HOBT(22mg,0.16mmol)以及DIEA(32mg,0.24mmol)。室温反应过夜后通过制备得到白色固体目标产物UB-181246b(20mg,收率17％)。LCMS[M+H] +＝1472.4
步骤2:UB-181246
化合物UB-181241d(16mg,0.01mmol)溶于DMF(1mL)和DIEA(0.3mL)后加入UB-181246b(21mg,0.01mmol)并室温反应过夜。反应液通过制备得到白色固体目标产物UB-181243(4.5mg,收率12％)。LCMS[M/2+H] +＝1298.4
化合物UB-181247的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000137
步骤1:UB-181247
化合物UB-181241d(16mg,0.01mmol)溶于DMF(1mL)和DIEA(0.3mL)后加入UB-181302(21mg,0.01mmol)。室温反应过夜后通过制备得到白色固体目标产物UB-181247(5.1mg,收率18％)。LCMS[M/2+H] +＝1297.6
化合物UB-181263的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000138
步骤1:UB-181263c
化合物UB-181263a(160mg,0.14mmol)溶于DMF(2mL)后加入UB-181263b(107mg,0.13mmol)以及DIEA(28mg,0.21mmol)。室温反应2小时后通过反相柱层析得到白色固体目标产物UB-181263c(100mg,收率41％)。LCMS[M+H] +＝1687.3
步骤2:UB-181263d
化合物UB-181263c(20mg,0.01mmol)溶于THF(3mL)后加入DMA/THF(5mL)并室温反应2小时。反应液低温浓缩后得到粗产物。该粗产物通过乙醚打浆后得到白色固体目标产物UB-181263d(20mg,收率100％)。LCMS[M+H] +＝1465.8
步骤3:UB-181263f
化合物UB-181263d(100mg,0.07mmol)溶于DMF(2mL)后加入UB-181263e(110mg,0.20mmol)和DIEA(13mg,0.10mmol)并室温反应过夜。反应液通过反相柱层析分离得到黄色固体目标产物UB-181263f(80mg,收率62％)。LCMS[M+H] +＝1890.2
步骤4:UB-181263g
化合物UB-181263f(30mg,0.02mmol)溶于TFA(2mL)后加入催化量iPr 2SiH。室温反应10分钟后浓缩得到黄色固体目标粗产物UB-181263g(30mg,100％收率)。LCMS[M+H] +＝1547.5
步骤5:UB-181263
化合物UB-181263g(15mg,0.01mmol)溶于DMF(2mL)和DIEA(0.3mL)后加入UB-181302(14mg,0.01mmol)。室温反应过夜后通过制备得到淡黄色固体目标产物UB-181263g(2.8mg,收率10％)。LCMS[M/2+H] +＝1510.2
化合物UB-181265的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000139
步骤1:UB-181265
化合物UB-181246b(20mg,0.01mmol)溶于DMF(2mL)和DIEA(0.3mL)后加入UB-181263g(19mg,0.01mmol)。室温反应过夜后通过制备得到淡黄色固体目标产物UB-181243(3.1mg,收率8％)。LCMS[M/2+H] +＝1511.4
化合物UB-181266&181267的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000140
步骤1:UB-181266&181267
以类似UB-181326的方法合成化合物UB-181266a。化合物UB-181266a(20mg,0.01mmol)溶于DMF(2mL)和DIEA(0.2mL)后加入UB-181263g(14mg,0.01mmol)。室温反应过夜后通过制备得到淡黄色固体目标产物UB-181266(1.9mg,收率4％)和淡黄色固体目标产物UB-181267(1.6mg,收率3％)。LCMS[M/2+H] +＝1275.6
化合物UB-181268的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000141
步骤1:UB-181268
UB-181268a的合成同化合物UB-181325。化合物UB-181268a(20mg,0.01mmol)溶于DMF(2mL)和DIEA(0.2mL)后加入UB-181243g(14mg,0.01mmol)。室温反应过夜后通过制备得到白色固体目标产物UB-181268(5.9mg,收率13％)。LCMS[M/2+H] +＝1281.2.
化合物UB-181275的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000142
步骤1:UB-181275
化合物UB-181275a以类似UB-181325的合成制备。化合物UB-181275a(20mg,0.02mmol)溶于DMF(1mL)和DIEA(0.3mL)后加入UB-181241d(20mg,0.02mmol)。室温反应过夜后通过制备得到白色固体目标产物UB-181275(6.6mg,收率17％)。LCMS[M/2+H] +＝1056.8
化合物UB-181280的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000143
步骤1:UB-181280b
化合物UB-181280a(272mg,0.41mmol)溶于DMF(5mL)后加入HATU(234mg,0.62mmol)以及DIEA(158mg,1.23mmol)。室温反应1小时后加入UB-181263d(600mg,0.41mmol)并继续室温反应2小时。反应液浓缩后通过反向柱层析分离得到黄色固体目标产物UB-181280b(550mg,收率64％)。LCMS[M/2+H] +＝1056.9
步骤2:UB-181280c
化合物UB-181280b(560mg,0.27mmol)溶于THF(3mL)后加入DMA/THF(6mL)并室温反应2小时。反应液浓缩后通过乙醚打浆得到黄色固体目标产物UB-181280c(450mg,收率90％)。LCMS[M+H] +＝1889.3
步骤3:UB-181280d
化合物UB-181280c(500mg,0.26mmol)溶于DMF(3mL)后加入UB-181263g(427mg,0.79mmol)和DIEA(51mg,0.40mmol)。室温反应过夜后通过反相柱层析得到黄色固体目标产物UB-181280d(80mg,收率13％)。LCMS[M/2+H] +＝1158.1
步骤4:UB-181280e
化合物UB-181280d(60mg,0.03mmol)溶于TFA(2mL)后加入催化量iPr 2SiH并室温反应10分钟。反应液低温下反应液低温下浓缩后通过反向柱层析得到黄色固体目标产物UB-181280e(40mg,收率78％)。LCMS[M/2+H] +＝986.1
步骤5:UB-181280
化合物UB-181280e(20mg,0.01mmol)溶于DMF(1mL)和DIEA(0.3mL)后加入UB-181275a(11mg,0.01mmol)。室温反应过夜后通过制备得到淡黄色固体目标产物UB-181280(2mg,收率7％)。LCMS[M/3+H] +＝987.6
化合物UB-181285的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000144
步骤1:UB-181285
化合物UB-181241d(25mg,0.02mmol)溶于1M TEAA(1mL)后加入UB-181295(32mg,0.02mmol)的DMF(2mL)溶液。室温反应2小时后通过制备得到白色固体目标产物UB-181285(2.1mg,收率4％)。LCMS[M/3+H] +＝861.4
化合物UB-181289的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000145
步骤1:UB-181289b
化合物UB-181280c(200mg,0.11mmol),UB-181289a(48mg,0.16mmol)溶于吡啶(3mL)后室温反应过夜。反应液通过反相柱层析得到黄色固体目标产物UB-181289b(160mg,收率74％)。LCMS[M-Trt-Boc+H] +＝1711.8
步骤2:UB-181289c
化合物UB-181289b(140mg,0.07mmol)溶于DMF(2mL)后加入DIEA(0.3mL)以及HSP-90(31mg,0.07mmol)并室温反应30分钟。反应液通过反相柱层析分离得到白色固体目标产物UB-181280c(100mg,收率62％)。LCMS[M/2+H] +＝1189.8
步骤3:UB-181289d
化合物UB-181280c(50mg,0.02mmol)溶于TFA(0.8mL)后加入催化量iPr 3SiH并室温反应10分钟。反应液通过反向柱层析分离得到白色固体目标产物UB-181280d(30mg,收率70％)。LCMS[M+H] +＝1018.9
步骤5:UB-181289
化合物UB-181280d(20mg,0.01mmol)溶于DMF(1mL)和DIEA(0.3mL)后加入UB-181285a(14mg,0.01mmol)。室温反应过夜后通过制备得到白色固体目标产物UB-181289(1.9mg,收率6％)。LCMS[M/3+H] +＝1165.2
化合物UB-181290的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000146
步骤1:UB-181290b
UB-181290b(100mg,0.17mmol),2,5-二氧代吡咯烷-1-基3-巯基丙酸酯(40mg,0.21mmol)溶于吡啶(1mL)室温反应过夜。反应液旋干，爬大板(DCM/MeOH＝15/1)得到白色固体UB-181290c(60mg,收率64％)。LCMS[M+H] +＝550.8. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),9.54(d,J＝21.5Hz,2H),7.50–7.40(m,3H),6.93(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),6.68(s,1H),6.43(d,J＝2.6Hz,1H),6.24(s,1H),4.33(s,1H),4.21(d,J＝6.8Hz,2H),3.80(d,J＝11.4Hz,1H),2.96–2.83(m,3H),2.64(dd,J＝29.0,5.1Hz,4H),2.33(d,J＝1.8Hz,2H),1.70(dd,J＝19.0,11.0Hz,4H),1.44(s,1H),0.79(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤10:UB-181290
UB-181290b(11mg,0.02mmol)，UB-181295(30mg,0.02mmol),DIEA(5mg,0.04mmol)溶于DMF(1mL)室温反应1小时。反应液用高压制备纯化(MeCN/H2O/FA)得到黄色固体UB-181290(2.3mg,收率7.6％)。LCMS[M/2+H]＝1005.17. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(d,J＝15.4Hz,2H),10.98(s,1H),9.70(s,1H),9.55(d,J＝23.7Hz,2H),9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,2H),8.16(d,J＝6.2Hz,2H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(s,1H),7.67(m,J＝16.0,8.2Hz,3H),7.60(s,1H),7.52–7.43(m,6H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(s,1H),6.98–6.87(m,4H),6.67(s,1H),6.42(d,J＝2.9Hz,1H),6.24(s,1H),6.12(d,J＝5.5Hz,1H),5.08(m,J＝15.0,6.5Hz,3H),4.61(d,J＝7.2Hz,1H),4.41(d,J＝17.7Hz,1H),4.28(m,J＝16.4,9.7Hz,3H),4.20(m,J＝12.5,6.7Hz,3H),4.00(d,J＝6.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.48(s,5H),3.17(m,J＝18.4,9.0Hz,2H),3.03(s,4H),2.97–2.78(m,6H),2.76–2.56(m,10H),2.45–2.31(m,2H),2.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.04–1.95(m,1H),1.82(d,J＝10.6Hz,4H),1.69(m,J＝18.7,10.9Hz,4H),1.47(s,9H),1.21(t,J＝7.4Hz,9H),0.81(t,J＝15.8Hz,6H).
化合物UB-181291的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000147
步骤1:UB-181291
UB-181291a是利用固相合成制备得到(WO2011/145707A1)
向UB-181291a(150mg,0.14mmol),Py-S-S-1189(30mg,0.05mmol)的DMF(3ml)溶液中加 入DIEA(20mg,0.07mmol)。反应液室温搅拌18h。反应液经制备型HPLC纯化得到白色固体UB-181291(4mg,1％收率)。LCMS[M+H]+＝1018.9.
化合物UB-181294的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000148
步骤1:UB-181294
UB-181290c(50mg,0.09mmol)，Py-S-S-1189(50mg,0.045mmol),DIEA(11mg,0.09mmol)溶于DMF(1mL)室温反应1小时。反应液用高压制备纯化(MeCN/H 2O/FA)得到白色固体UB-181294(3.8mg,收率2.8％)。LCMS[M/2+H]＝756.90
化合物UB-181295的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000149
步骤1:UB-181295b
向UB-181149i(2.66g,4.28mmol)和UB-181295a(1.2g,3.86mmol)的DMF(20ml)溶液中加入DIEA(830mg,6.43mmol)。反应液室温下搅拌18小时。反应液油泵拉干得到的固体进行柱层析纯化(DCM/DCM:MeOH:THF(10:0.5:0.5)＝0-96％)得到UB-181295b(1.9g,60％收率)的白色固体LC-MS:[M+H]+＝816.0
步骤2:UB-181295c
向UB-181295b(500mg,0.6mmol)的TIS(1mL)溶液中加入CF3COOH(2ml),反应液0℃搅拌15min。将NaHCO3(2.25g,水溶液25ml)加入反应液中.混合物过滤，滤液经反相柱层析纯化(H2O:乙腈＝0％-12％)得到UB-181295c(90mg,25％收率)的白色固体.LCMS[M+H]+＝573.7
步骤3:UB-181295e
向UUB-181295c(180mg,0.3mmol)和UB-181295d(190mg,0.6mmol)的DMF(15ml)溶液中加入DIEA(81mg,0.6mmol)。室温反应2。反应液油泵拉干，得到的固体用乙醚打浆。混合物经制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到黄色固体UB-181295e(210mg,90％收率)。LCMS[M+H]+＝738.9
步骤4:UB-181295
向UB-181295e(210mg,0.28mmol),UB-181189(244mg,0.28mmol)和HOBt(77mg,0.56mmol)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(110mg,0.85mmol)室温搅拌18h。反应液经制备型HPLC 纯化得到白色固体UB-1812957(220mg,53％收率)。LCMS[M+H]+＝1458.6
化合物UB-181302的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000150
步骤1:UB-181302
化合物UB-181295e(369mg,0.50mmol),UB-181103(349mg,0.40mmol),HOBt(68mg,0.50mmol)以及DIPEA(194mg,1.50mmol)溶于DMF(5mL)后室温反应过夜，反应液通过制备得到白色固体目标产物UB-181302(259mg,收率35％)。LCMS[M+H] +＝1472.3
化合物UB-181297的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000151
步骤1:UB-181297
化合物UB-181285d(30mg,0.01mmol)溶于TEAA(2mL)后加入UB-181275a(16mg,0.01mmol)的DMF(2.5mL)溶液。室温反应2小时后通过反相柱层析分离得到15mg粗产物。该粗产物通过制备得到白色固体目标产物UB-181297(7.5mg,17％收率)。LCMS[M/2+H] +＝1499.2
化合物UB-181298的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000152
步骤1:UB-181298
化合物UB-181291a(10mg,0.9*10 -3mmol)溶于醋酸缓冲溶液(1mL)后加入UB-181302(7mg,4.7*10 -3mmol)的DMF(2mL)溶液。该反应液在室温下过夜。反应液通过制备得到黄色固体产物UB-181298(9mg,收率76.6％)。LCMS[M/2+H] +＝1260
化合物UB-181299的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000153
步骤1:UB-181299
化合物UB-181241d(50mg,0.02mmol)溶于1M TEAA(1mL)后加入Py-S-S-1103(24mg,0.02mmol)的DMF(1.5mL)溶液。室温反应2小时后通过反向柱层析分离得到15mg粗产物。该粗产物通过制备得到白色固体目标产物UB-181299(8mg,收率9％)。LCMS[M/2+H] +＝1050.2
化合物UB-181301的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000154
步骤1:UB-181301
室温下，UB-181295(93mg,0.064mmol)溶于DMF(4ml)滴加到UB-181291a(100mg,0.096mmol)和TEAA(2ml)的反应液中.室温反应半小时.反应液使用Flash纯化(MeCN/H2O/50mmol/l NH 4HCO 3)得到产品黄色固体UB-181301(23.9mg,收率15％).LCMS[M/2+H]＝1253.05. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.84(s,1H),9.72(d,J＝22.3Hz,1H),9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.63(s,1H),8.49(s,2H),8.28(s,3H),8.15(s,3H),7.87(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.75–7.55(m,10H),7.52–7.38(m,8H),7.31(d,J＝8.3Hz,3H),7.08(t,J＝7.8Hz,2H),6.90(d,J＝9.1Hz,5H),6.62(d,J＝8.3Hz,2H),6.11(s,1H),5.08(dd,J＝14.7,6.4Hz,3H),4.61(d,J＝7.2Hz,2H),4.54–4.35(m,6H),4.33–4.11(m,7H),4.00(d,J＝41.0Hz,3H),3.78(s,3H),3.47(s,8H),3.03(s,6H),2.68(dd,J＝7.7,5.8Hz,3H),2.57(d,J＝6.6Hz,5H),2.12(d,J＝24.8Hz,6H),1.97(s,4H),1.83(s,6H),1.64(s,2H),1.47(s,12H),1.21(t,J＝6.7Hz,9H).
化合物UB-181303的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000155
步骤1:步骤1:UB-181303
UB-181295(40mg,0.017mmol)溶于DMF(2ml)室温滴加到UB-181303a(40mg,0.016mmol)和TEAA(1ml)里，室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化MeCN/H2O/50mmol/l TEAA得到黄色固体产品UB-181303(9.5mg,收率14.5％)LCMS[M/3+H]＝1275
化合物UB-181308的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000156
步骤1:UB-181308c
向UB-181308a(3.1g,2.77mmol)的DMF(10mL)溶液中加入UB-181308b(1.87g,2.77mmol)和DIEA(536mg,4.16mmol)。反应在N2保护下室温搅拌18h。混合物经反相色谱柱纯化得到白色固体UB-181308c(3g,71％收率).LCMS[M+H]＝1545.7
步骤2:UB-181308d
向UB-181308c(3g,1.9mmol)的THF(50ml)溶液中加入DMA(20ml).反应液室温搅拌2h。反应液旋干得到的固体用乙醚打浆得到黄色固体UB-181308d(2.0g,70％收率)。LCMS[M+H]＝1465.5
步骤3:UB-181308f
向UB-181308d(200mg,0.14mmol)的DMF(5mL)溶液中加入UB-181308e(42mg,0.14mmol)和DIEA(271mg,0.2mmol)。室温反应过夜。混合物经反相色谱柱纯化(AcOH:H2O/ACN-0-100％)得到白色固体UB-181308f(30mg,15％收率)。LCMS[M+H] +＝1687.5
步骤4:UB-181308g(即UB-181303a)
UB-181308f(600mg,0.36mmol)溶于DMF(6ml)室温滴加到UB-181298a(417mg,0.4mmol)和TEAA(3ml)的溶液中，室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化MeCN/H2O/50mmol/l TEAA得到黄色固体产品UB-181308g(780mg,收率80％)。LCMS[M/2+H]＝1353.7
步骤5:UB-181308h
TIPS(3ml)溶于TFA(30ml)零摄氏度滴加到5(780mg,0.29mmol)里，零摄氏度反应半小时。反应液溶剂低温旋干，用diisopropyl ether(100ml)洗，上清液倒出，重复此操作4次，沉淀旋干得到黄色固体产品UB-181308h 7(600mg,收率88％)。LCMS[M/2+H]＝1182.1
步骤6:UB-181308
UB-181302(15mg,0.014mmol)溶于DMF(2ml)室温滴加到6(40mg,0.016mmol)和TEAA(1ml)里，室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化MeCN/H2O/50mmol/l TEAA得到黄色固体产品UB-181308(5.6mg,10.4收率％)。LCMS[M/3+H]＝1279.76
化合物UB-181309的合成：
Figure PCTCN2022124206-appb-000157
步骤1:UB-181309b
化合物UB-181309a(5.0g,12.2mmol),化合物对氨基苯甲醇(1.5g,12.2mmol),HATU(9.3g,24.4mmol)溶于DMF(50mL)中，向反应液中滴加DIEA(3.2g,24.4mmol)后在室温反应2小时。反应完成后减压浓缩除去DMF得到粗品，并用硅胶柱层析分离(二氯甲烷/(甲醇/四氢呋喃)＝10％～40％,20分钟得到黄色固体目标产物(7.6g粗品)。LCMS:[M+1] +＝516.
步骤2:UB-181309c
将化合物UB-181309b(3.8g,7.4mmol)溶于THF(40mL)，向反应中加入DMA(25mL,500mmol)后在室温反应2小时，反应结束后减压浓缩除去THF得到粗品，用异丙醚清洗粗品(30mL*3)，将异丙醚倾倒，将剩余不溶物减压浓缩得到黄色油状目标产物UB-181309c(2.0g crude)。LCMS:[M+1] +＝294.
步骤3:UB-181309e
将化合物UB-181309c(2g,6.8mmol),UB-181309d(2.0g,3.0mmol),HATU(2.3g,6.0mmol)溶于DMF(20mL)中，向反应液中滴加DIEA(0.77g,6.0mmol)后在室温反应2小时。反应完成后减压浓缩除去DMF得到粗品，并用硅胶柱层析分离(二氯甲烷/(甲醇/四氢呋喃)＝10％～40％,20分钟 得到黄色固体目标产物UBI-180857e(2.5g,收率71.4％)。LCMS:[M+1] +＝940.
步骤4:UB-181309f
将化合物UB-181309e(2.5g,2.6mmol)溶于THF(25mL)，向反应中加入DMA(9.2mL,182mmol)后在室温反应2小时，反应结束后减压浓缩除去THF得到粗品，用异丙醚清洗粗品(10mL*3)，将异丙醚倾倒，将剩余不溶物减压浓缩得到黄色油状目标产物UB-181309f(1.9g crude)。LCMS:[M+1] +＝718.
步骤5:UB-181309g
将化合物UB-181309f(400mg,0.55mmol)溶于THF(4mL)，将N-甲氧基羰基顺丁烯二酰亚胺(172mg,1.1mmol)的水溶液(2mL)加入反应液中，在0℃的条件下将碳酸钾(152mg,1.1mmol)的水溶液(2mL)缓慢滴加于反应液中，在室温反应20分钟，反应结束后用1N的盐酸溶液调节反应液至中性，反应液直接反相柱分离(H2O/CH3CN＝20％～60％20分钟)，将所得液体冻干得到白色固体化合物UB-181309g(140mg,收率31.4％)。LCMS:[M+1] +＝798.
步骤6:UB-181309h
将化合物UB-181309g(120mg,0.15mmol),二(对硝基苯)碳酸酯(92mg,0.3mmol)溶于DMF(2mL),向反应中滴加DIEA(38.7mg,0.3mmol)后室温条件下过夜反应。反应结束后减压旋蒸除去DMF得到粗品，用异丙醚清洗粗品(5mL*3)，将异丙醚倾倒，将剩余不溶物减压浓缩得到荧光黄色油状物UB-181309h(152mg粗品)。LCMS:[M+1] +＝963.
步骤7:UB-181309
将化合物UB-181309h(152mg,0.16mmol),UB-180961(97.5mg,0.11mol),HOBt(42.7mg,0.32mmol)溶于DMF(2mL)，向反应中滴加DIEA(60.6mg,0.47mmol)后室温条件下过夜反应。反应液直接反相色谱分离(5‰三氟乙酸水溶液/乙腈＝35％～60％10分钟)将所得液体冻干得到白色固体化合物UB-181309(21.8mg,收率11.5％)。[M+1] +＝1708。
化合物UB-181310的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000158
步骤1:UB-181310
Py-S-S-1189(15mg,0.014mmol)溶于DMF(2ml)室温滴加到6(40mg,0.016mmol)和TEAA(1ml)里，室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化MeCN/H2O/50mmol/l TEAA得到黄色固体产品(18mg,收率39％)。LCMS[M/3+H]＝1109.06
化合物UB-181311的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000159
步骤6:UB-181311
Py-S-S-1103(15mg,0.014mmol)溶于DMF(2ml)室温滴加到6(40mg,0.016mmol)和TEAA(1ml)里，室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化MeCN/H2O/50mmol/l TEAA得到黄色固体产品UB-181311(10.2mg,收率22％)。LCMS[M/3+H]＝1122.91
化合物M26的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000160
步骤1:M26-c
化合物M26-a(50mg,0.096mmol),M26-b(31mg,0.19mmol)溶于正丁醇(2mL)后加入催化量4M HCl二氧六环溶液，微波至150℃ 1小时。反应液浓缩得到黄色固体M26-c(40mg,收率62.8％)。LCMS[M+1] +＝663.4
步骤2:M26
化合物M26-c(40mg,0.06mmol)溶于甲醇(2mL)后加入K 2CO 3(42mg)，反应体系于室温搅拌过夜反应。反应液浓缩后通过柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)得到黄色固体M26-c(25mg,收率73％)。LCMS[M+1] +＝568.3
化合物UB-181315的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000161
步骤1:UB-181315b
化合物UB-181315a(700mg,2.47mmol)溶于ACN(20mL)加入对氟硝基苯(418.2mg,2.96mmol),K 2CO 3(853mg,6.17mmol)于80℃反应过夜。反应液冷却后过滤，浓缩粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝0～10％)得到黄色固体UB-181315b(800mg,收率80％)。LCMS[M+H] +＝405.2
步骤2:UB-181315c
化合物UB-181315b(800mg)溶于DCM(20mL)加入Pd/C(100mg)H 2保护下室温反应2小时。过滤滤液浓缩得到黄色油状粗产物UB-181315c(500mg)。LCMS[M+H] +＝375.3
步骤3:UB-181315e
化合物UB-181315c(200mg,0.53mmol),UB-181315d(151mg,0.53mmol)溶于正丁醇(2 mL)后加入催化量4M HCl二氧六环溶液，并通过微波合成仪加热至150℃ 1小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(MeOH/DCM＝1/10)得到黄色固体UB-181315(200mg,收率72％)。
步骤4&5:UB-181315g
化合物UB-181315e(200mg,0.38mmol)溶于ACN(40mL)加入UB-181315f(258g,1.15mmol),K 2CO 3(160mg,1.15mmol)80℃反应过夜。反应液冷却后过滤，滤液加入aq.NaHCO 3(3mL)和Boc 2O(1mL)室温反应4小时。将反应液浓缩粗品用柱层析分离(PE/EtOAc＝10～40％)得到白色固体UB-181315d(60mg,23.2％yield)。LCMS[M+H] +＝673.4
步骤6:UB-181315
通用方法1。LCMS[M+H] +＝816.9
化合物UB-181313的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000162
步骤1:UB-181313
化合物UB-181313a(20mg,0.06mmol)溶于DMF(3mL)后加入UB-180961(40mg,.0.05mmol),HOBT(8mg,0.06mmol)以及DIEA(15mg,0.11mmol)并室温反应16小时。反应液通过制备得到白色固体目标产物UB-181313(35.6mg,收率57％)。LCMS[M+H] +＝1098.3
化合物UB-181320的合成：
Figure PCTCN2022124206-appb-000163
步骤1:UB-181320
将化合物UB-181309h(50mg,0.052mmol),UB-181189(44.6mg,0.052mol),HOBt(11.0mg,0.057mmol)溶于DMF(2mL)，向反应中滴加DIEA(1.3mg,0.11mmol)后室温条件下反应过夜。反应液直接反相色谱分离(5‰三氟乙酸水溶液/乙腈＝35％～60％10分钟)将所得液体冻干得到白色固体化合物UB-181320(31.3mg,收率32.5％)LCMS:[M+1] +＝1863.
化合物UB-181321的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000164
步骤1:UB-181321
Py-S-S-1103(35mg,0.033mmol)溶于DMF(2ml)室温滴加到PS-FA(30mg,0.028mmol)和TEAA(1ml)里，室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化和中压制备色谱MeCN/H2O/50mmol/l TEAA得到黄色固体产品V3441-114(38.6mg,收率68％)。LCMS[M/2+H]＝1011.33
化合物UB-181322的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000165
步骤1:UB-181322
将化合物UB-181320(30mg，0.016mmol)和UB-181320a(18mg，0.016mmol)混合后溶解在TEEA/DMF(V/V＝1:1，3mL)中，在室温下搅拌1小时。反应混合物然通过反相柱(MeOH/H2O＝5％～95％，45min)直接纯化。得到白色固体化合物UB-181322(8.7mg，产率19％)。LCMS:[1/3M+1]+＝935.9。
化合物UB-181325的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000166
步骤1:UB-181325c
化合物UB-181325a(500mg,6.4mmol)溶于MeOH(25mL)后加入UB-181325b(2.8g,12.8mmol)，反应液室温反应过夜后浓缩并通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到黄色油状目标产物UB-181325c(1.08g,收率91％)。LCMS[M+H] +＝188.3.
步骤2:UB-181325e
化合物UB-181325c(1.0g,5.3mmol)溶于DCM(20mL)后加入UB-181325d(2.4g,8.0mmol)以及TEA(1.48mL,10.7mmol)，反应液室温反应过夜后浓缩并通过柱层析分离(二氯甲烷/石油醚＝2/1)得到黄色油状目标产物UB-181325e(950mg,收率51％)。LCMS[M+H] +＝353.5.
步骤3:UB-181325
化合物UB-181325e(200mg,0.57mmol)溶于DMF(20mL)后加入UB-181189(508mg,0.57mmol)，DIEA(0.2mL.1.14mmol)以及HOBt(77mg,0.57mmol)，反应液室温过夜后通过反向柱层析得到棕色固体目标产物UB-181325(279mg,收率46％)。LCMS[M+H] +＝1072.8.
化合物UB-181326的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000167
步骤1:UB-181326(即Py-S-S-1103)
化合物UB-181325e(200mg,0.57mmol)溶于DMF(20mL)后加入UB-181103(495mg,0.57mmol)，DIEA(0.2mL.1.14mmol)以及HOBt(77mg,0.57mmol)，反应液室温过夜后通过反相柱层析分离得到棕色固体目标产物UB-181326(270mg,收率44％)。LCMS[M+H] +＝1086.7.
下表化合物的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000168
Figure PCTCN2022124206-appb-000169
化合物UB-181363的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000170
步骤1:UB-181363
1-((1R)-1-(3-氯-4-(7-氟-1-羟基异喹啉-8-基)苯基)-2-羟乙基)-3-(2-乙炔基噻唑-4-基)脲
向化合物1363a(80mg,0.093mmol)的DCM(5mL)中加入1363b(12mg,0.111mmol)和TEA(28mg，0.279mmol)，反应液常温下搅拌过夜。有机相减压浓缩，残留物经柱层析(洗脱剂DCM/MeOH(10/1):DCM＝0-45％)分离得到白色固体化合物UB-181363(26mg,产率31％)。LCMS[M+H] +＝932.5. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.00(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝6.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.52–7.42(m,2H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.49–4.17(m,4H),4.03(q,J＝7.0Hz,3H),3.94(s,3H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.36(dd,J＝13.3,6.5Hz,2H),3.24(s,3H),3.01–2.83(m,1H),2.69(ddd,J＝8.5,5.4,4.2Hz,3H),2.57(d,J＝18.4Hz,1H),2.47–2.37(m,2H),2.08–1.84(m,8H),1.83–1.70(m,4H),1.68–1.51(m,5H),1.46(s,2H),1.24(d,J＝5.9Hz,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.76(t,J＝7.5Hz,3H).
化合物UB-181364的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000171
步骤1:UB-181364
苯基((1S,4S)-4-(4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)环己基)(2-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丁-3-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
在室温下向烧瓶中加入UB-180937(200mg，0.23mmol)，TEA(69.7mg，0.69mmol)，苯基氯甲酸酯(39.6mg，0.25mmol)和DCM(5mL)。然后将溶液在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物并通过快速色谱法纯化(洗脱剂DCM/MeOH(10/1):DCM＝0-35％)并制备，得到白色固体化合物UB-181364(55mg，24％收率)。LCMS[M+H] +＝981.4. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),8.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J＝1.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.45(dd,J＝16.0,8.3Hz,2H),7.41–7.30(m,3H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),5.11(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.44–4.19(m,4H),4.04(s,1H),3.90(s,3H),3.67(s,4H),2.73(t,J＝6.7Hz,2H),1.95(dd,J＝27.0,14.7Hz,8H),1.81–1.70(m,4H),1.69–1.48(m,7H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物UB-181365的合成类似于UB-181363的合成
下表化合物的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000172
Figure PCTCN2022124206-appb-000173
化合物UB-181398、UB-181399的合成类似于UB-181355的合成
化合物UB-181355的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000174
步骤1:1355c
叔丁基((S)-1-((S)-2-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯
向250mL圆底瓶中加入化合物1355a(4.0g,12.72mmol)，60mL二氯甲烷，EEDQ(6.3g，25.45mmol)和化合物1355b(3.1g,25.45mmol)，反应液室温搅拌2小时。除去溶剂后，残留物通过快速色谱法(洗脱剂:EtOAc:PE＝0-50％)纯化得到所需产品为白色固体化合物1355c(5.4g,产率100％)。LCMS[M+H] +＝420.1.
步骤2:1355e
叔丁基((S)-3-甲基-1-((S)-2-((4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯
向100mL圆瓶烧瓶中加入1355c(2.15g，5.13mmol)，DCM(50mL)，三乙胺(777.7mg，7.7mmol)和1355d(1.55g，7.9mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，通过硅胶层析纯化残留物(洗脱剂:EA:PE＝0-33％)，得到黄色固体化合物1355e(1.9g,产率63.0％)。LCMS[M-56+1] +＝529.1.
步骤3:1355f
4-((S)-1-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基((1S，4R)-4-(4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶呤-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)环己基)(2-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异辛多林-4-基)但-3-yn-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
向UB-180937(2.33g，2.71mmol)的DMF(20mL)溶液中中加入DIPEA(1.0g，8.13mmol)，反应液搅拌0.5小时。然后加入1355e(1.9g，3.25mmol)和HOAT(0.37g，2.71mmol)，在室温下搅拌反应液3小时。浓缩，残余物通过硅胶层析纯化(洗脱剂:DCM:DCM/MeOH(10/1)＝0-54％)得到白色固体化合物1355f(3.3g,产率93.0％)。LCMS[M+H] +＝[(M-100)*1/2+H] +＝603.2.
步骤4:UB-181355
4-((S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基((1S，4R)-4-(4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶呤-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)(2-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异辛醇-4-基)但-3-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
将1355f(500mg，0.38mmol)溶解于DCM(4mL),加入TFA(2mL)，反应液在室温下搅拌3分钟。加入60mL乙醚，搅拌5分钟，过滤，滤饼用乙腈溶解，然后通过反相纯化(洗脱剂:乙腈:0.2％乙酸水溶液＝10％-20％-35％)，冻干得到白色固体UB-181355(238mg，51.6％产率)。LCMS[M*1/2+H] +＝603.2. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(dd,J＝9.1,4.8Hz,4H),7.50–7.38(m,3H),7.31(t,J＝ 9.5Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.01(s,2H),4.47(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),4.42–4.18(m,4H),4.02(s,1H),3.93(s,3H),3.81–3.68(m,2H),3.64–3.47(m,7H),3.24(s,3H),2.97–2.84(m,1H),2.67(dd,J＝3.7,1.8Hz,2H),2.17(d,J＝6.1Hz,1H),2.06–1.69(m,19H),1.68–1.38(m,7H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物UB-181376的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000175
步骤1:1376b
((S)-1-((S-2-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯
向250mL反应瓶中加入1376a(4.0g，12.72mmol)，PAB(3.1g，25.45mmol)，EEDQ(6.3g，25.45mmol)，二氯甲烷(30.0mL).室温下搅拌2小时。然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:PE:EA＝0–60％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1376b(5.0g，收率:93.7％)。LCMS[M+H] +＝420.2；[M+H-56] +＝364.2.
步骤2:1376d
(S)-1-(L-丙酰基)-N-(4-(羟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
室温下向100mL反应瓶中加入1376c(3g，7.17mmol)，三氟乙酸(3mL)，和二氯甲烷(12.0mL)室温下搅拌1小时。反应液未纯化直接旋干投下一步1376c(粗品)。LCMS：[M+97] +＝416；TM[M+H] +＝320
步骤3:1376f
叔丁基((S)-1-((S-1-((S)-2-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-3-甲酯-1-氯代丁烷-2-基)
室温下向250mL反应瓶中加入1376c(2.2g，6.80mmol)，三乙胺(2.1g，20.40mmol)，二氯甲烷(20.0mL)，和1376d(3.2g，10.20mmol)并室温下反应2小时。反应液旋干并加入氨的甲醇溶液(30mL)，并搅拌10分钟，然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:EA:PE＝0-100％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1376e(3.5g，产率:94.6％)LCMS[M+H] +＝519.2
步骤4:1376g
叔丁基((S)-3-甲基-1-((S-3-甲基-1-((S)-2-((4-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-1-氧化代丁烷-2-基)
室温下向250mL反应瓶中加入1376e(1.7g，3.25mmol)，三乙胺(0.7g，6.55mmol)，1376g(1.3g，6.55mmol)和二氯甲烷(20.0mL)，并室温下反应2小时。然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:PE:EA＝0-50％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1376g(858mg，收率：39％)。LCMS[M+H] +＝684.2
步骤5:1376h
4-((S)-1-((叔丁氧基羰基)-L-丙酰基-L-丙丙基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基((1S，4R)-4-(4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶呤-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)(2-((4-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异辛多林-4-基)但-3-炔-1-基(氧)乙基)氨基甲酸酯
室温下向100mL反应瓶中加入UB-180937(794.6mg，0.92mmol)，DMF(10.0mL)，DIPEA(357.3 mg，2.77mmol)并室温下搅拌30分钟，向上述混合物中加入1376g(752.1mg，1.10mmol)，HOAT(125.8mg，0.92mmol)，30℃下搅拌过夜。然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:DCM:DCM/MeOH(10/1)＝0-80％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1376h(793g，收率:61.1％)LCMS[M/2+H] +＝702.9；[(M-100)/2+1] +＝652.9
步骤6:UB-181376
4-(S)-1-((S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁胺基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基((1S，4R)-4-(4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶呤-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)(2-(4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异辛醇-4-基)但是-3-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
室温下向100mL反应瓶中加入1376h(686.9mg，0.50mmol)，二氯甲烷(4.0mL)，三氟乙酸(2.0mL).并室温下搅拌3分钟。反应结束后,向反应液中加入乙醚，随后过滤，滤饼用乙腈溶解并通过色谱法(洗脱剂:乙腈:0.2％乙酸水溶液＝10％-20％-35％)纯化得到白色固体1376(332.1mg，收率:38％).LCMS[M/2+H] +＝653。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.66–7.60(m,4H),7.52(dd,J＝16.0,8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),5.81(d,J＝0.9Hz,1H),5.18(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),5.07(s,2H),4.51–4.33(m,6H),4.32–4.25(m,2H),4.08(s,1H),3.99(s,3H),3.86(s,2H),3.82(s,2H),3.66(d,J＝6.3Hz,5H),3.57(d,J＝6.1Hz,3H),3.30(s,4H),3.06(d,J＝4.7Hz,1H),2.95(s,1H),2.79(s,1H),2.74(s,3H),2.64(d,J＝2.4Hz,1H),2.46(d,J＝12.1Hz,1H),2.25–2.16(m,2H),2.11–1.77(m,22H),1.75–1.61(m,6H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H),1.40(d,J＝6.6Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.95–0.88(m,8H),0.82(d,J＝7.0Hz,5H)
化合物UB-181354的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000176
步骤1:1354c
叔丁基((S)-1-((S)-2-((4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸酯
向250mL反应瓶中加入1354a(2.0g,6.26mmol),1354b(1.6g,12.72mmol),EEDQ(3.1g,12.72mmol),二氯甲烷(30.0mL).室温下搅拌2小时。然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:EA:PE＝0-60％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1354c(3.0g,收率:>100％)。LCMS[M+H] +＝420.2；[M+H-56] +＝364.2.
步骤2:1354d
(S)-1-(L-丙酰基)-N-(4-(羟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺
室温下向100mL反应瓶中加入1354c(3g,7.17mmol),三氟乙酸(3mL),和二氯甲烷(12.0mL)室温下搅拌1小时。反应液未纯化直接旋干投下一步。LCMS[M+97] +＝416；TM[M+H] +＝320
步骤3:1354f
叔丁基((S)-1-((S)-2-((S)-1-(S)-2-(4-(羟甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨甲酰)吡咯烷基-1-甲基)-3-甲基-1-氯代丁烷-2-基)
室温下向250mL反应瓶中加入1354d(1.8g,5.79mmol),HATU(4.4g,11.58mmol),DIPEA(2.2g,17.37mmol)和DMF(20.0mL)，搅拌下缓慢加入1354e(2.7g,8.35mmol)，并室温下反应1小时。反应液旋干并加入氨的甲醇溶液(30mL)，并搅拌10分钟，然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:PE:EA＝0-100％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1354f(粗品)LCMS[M+H] +＝616.4
步骤4:1354h
叔丁基((S)-3-甲基-1-((S)-2-((S)-3-甲-1-)((S)-2-(((4-((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨甲酰)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨甲酰基)吡咯烷基-1-氧基丁烷-1-基)氨基甲酸酯
室温下向250mL反应瓶中加入1354f(3.6g,5.79mmol),三乙胺(1.2g,11.58mmol),UB-181354g(2.3g,11.58mmol)和二氯甲烷(20.0mL)，并室温下反应3小时。然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:PE/EA＝0/100％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1354h(1.38g,收率:30.5％)。LCMS[M+H] +＝781.4；[M+H-100] +＝681.3
步骤5:1354i
叔丁基((S)-3-甲基-1-((S)-2-((S)-3-甲-1-)((S-2-)(((4-((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丁烷-2-基)氨甲酰)吡咯烷基-1-甲基)-1-氧化丁烷-
室温下向250mL反应瓶中加入0937(1006.2mg,1.17mmol),DMF(20.0mL),DIPEA(452.8mg,3.51mmol)并室温下搅拌30分钟，向上述混合物中加入1354h(1326.6mg,1.70mmol)，HOAT(159.2mg,1.17mmol)，30℃下搅拌过夜。然后浓缩并通过色谱法(洗脱剂:DCM:DCM/MeOH(10/1)＝0-80％)纯化得到产物得到黄色固体化合物1354i(1.22g,收率:69.43％)LCMS[M/2+H] +＝751.5；[(M-100)/2+H] +＝701.5
步骤6:UB-181354
4-((S)-1-(L-丙酰基-L-脯氨酰-L-丙丙基)吡咯烷-2-甲酰胺基)苄基((1S，4R)-4-(4-(((R)-8-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶呤-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)(2-((4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异辛醇-4-基)但-3-炔-1-基)氧基)乙基)氨基甲酸酯
室温下向100mL反应瓶中加入UB-181354i(195.1mg,0.13mmol),二氯甲烷(4.0mL),三氟乙酸(2.0mL).并室温下搅拌3分钟。反应结束后往反应液中加入乙醚，随后过滤，滤饼用乙腈溶解并通过色谱法(洗脱剂:乙腈:0.2％乙酸水溶液＝10％-20％-35％)纯化得到白色固体UB-1813541(21.7mg,收率:65.1％).LCMS[M/2+H] +＝701.5. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31–10.65(m,1H),10.04(d,J＝15.3Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.5Hz,1H),7.60–7.54(m,4H),7.46(dd,J＝16.8,8.8Hz,2H),7.39(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.0Hz,1H),5.01(s,2H),4.37(ddd,J＝30.3,15.5,9.1Hz,6H),4.26–4.19(m,2H),4.02(s,1H),3.93(s,3H),3.73(d,J＝30.6Hz,3H),3.59(s,4H),3.51(d,J＝7.0Hz,3H),3.39(s,3H),3.24(s,4H),2.96–2.77(m,2H),2.68(s,3H),2.58(s,1H),2.41(s,1H),2.33(s,1H),2.14(s,2H),2.03–1.70(m,25H),1.63(dd,J＝14.6,7.0Hz,7H),1.47(s,2H),0.96–0.84(m,10H),0.82(d,J＝6.7Hz,4H),0.75(t,J＝7.4Hz,4H).
化合物UB-181362的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000177
步骤1:1362b
4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯酚
向化合物1362a(600mg,4.83mmol)的DMF(8mL)溶液中依次加入咪唑(822mg,12.09mmol)，和TBSCl(874mg,0.806mmol)，混合物常温下反应2小时，反应结束后加水用乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩，残留物经柱层析(洗脱剂:PE:EA＝0-10％)分离得到无色液体化合物1362b(900mg,产率78％)。LCMS[M+H] +＝107.1.
步骤2:1362d
(S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)苯基2-((特丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸酯
向化合物1362b(300mg,1.261mmol)的DCM(8mL)溶液中依次加入1362c(410mg,1.891mmol)和DCC(779mg,3.783mmol)以及DMAP(153mg，1.261mmol)，混合物常温下反应过夜，反应液浓缩经柱层析(洗脱剂:PE:EA＝0-10％)分离得到无色液体化合物1362d(400mg,产率73％)。LCMS[M+H] +＝337.2.
步骤3:1362e
(S)-4-(羟甲基)苯基2-氨基-3-甲基丁酸酯
向化合物1362d(400mg,0.915mmol)的DCM(5mL)溶液中依次加入TFA(2mL，1.830mmol)，混合物常温下反应1h，反应液浓缩后用甲醇溶解，过反向色谱柱得到1362e(200mg,产率98％)。LCMS[M+H] +＝224.1.
步骤4:1362g
(S)-4-(羟甲基)苯基2-(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁胺基)-3-甲丁酸酯
向1362e(161mg,0.743mmol)的DMF(5mL)的溶液中加入HATU(423mg,1.114mmol)，DIPEA(191mg，1.486mmol)所得混合物在室温反应15分钟，把1362f(174mg，0.780mmol)加入，反应常温搅拌1h，结束后加水用乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩经柱层析(洗脱剂:PE:EA＝0-50％)分离得到白色固体化合物1362g(160mg,产率40％)。LCMS[M+H] +＝367.2
步骤5:1362i
(2S)-4-(((((1S，4R)-4-(4-((R)-8-环烯基-7-乙基-5-甲基-6-甲基-5-氧代-6-氧代-5,6,6,7,8-四氢干滴蝶呤2-基-2-基)-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)环己基-2-((4-(4-(2-(2-(3,6-二氧哌啶-3-基)-3-基)-1-氧代异异异辛醇-4-基-4-乙基-3-甲基)-1-基-1-基)氧氧基乙基乙基乙基氨基甲酰基)氧甲基甲基甲基2-苯基苯基2,2-(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁胺基)-3-甲丁酸酯
向1362g(100mg,0.237mmol)的DCM(5mL)的溶液中加入Et 3N(48mg,0.473mmol)以及1362h(95mg，0.473mmol)所得混合物在室温反应1h，反应液浓缩经柱层析(洗脱剂:PE:EA＝0-20％)分离得到白色固体化合物1362i(70mg,产率50％)。LCMS[M-100+H] +＝488.2
步骤6:1362j
1-((1R)-1-(3-氯-4-(7-氟-1-羟基异喹啉-8-基)苯基)-2-羟乙基)-3-(2-乙炔基噻唑-4-基)脲
向化合物UB-937(78mg,0.092mmol)的DMF(3mL)中加入DIPEA(35mg,0.275mmol)，反应液常温下搅拌0.5h。HoAt(12mg,0.093mmol)以及1362i(70mg,0.119mmol)，常温搅拌2小时，反应结束后，加水后用乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩，残留物经柱层析(洗脱剂:DCM:DCM/MeOH(10/1)＝0-50％)分离得到白色固体化合物1362j(89mg,产率74％)。LCMS[M-100/2+H] +＝608.1.
步骤7:UB-181362(V4524-040)
(2S)-4-(((((1S，4R)-4-(4-((R)-8-环烯基-7-乙基-5-甲基-6-甲基-5-氧代-6-氧代-5,6,6,7,8-四氢干滴蝶呤2-基-2-基)-氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺基)环己基-2-((4-(4-(2-(2-(3,6-二氧哌啶-3-基)-3-基)-1-氧代异异异辛醇-4-基-4-乙基-3-甲基)-1-基-1-基)氧氧基乙基乙基乙基氨基甲酰基)氧甲基甲基甲基2-苯基苯基2,2-(S)-2-氨基-3-甲基丁胺)-3-甲基丁酸酯
向化合物1362j(100mg,0.076mmol)的DCM(2mL)中加入TFA(1mL)，反应液常温下搅拌3分钟。反应液加乙醚(40mL)析出固体，固体减压过滤，滤饼用乙腈溶解，溶液经反向柱层析(洗脱剂:洗脱剂:乙腈:0.2％乙酸水溶液＝10％-30％)分离得到白色固体化合物UB-181362(38mg,产率41％)。LCMS[M/2+H] +＝604.1. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝10.7Hz,2H),7.51–7.35(m,5H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),5.18–5.01(m,3H),4.46–4.27(m,4H),4.22(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),4.03(s,1H),3.93(s,3H),3.78(s,1H),3.60(s,2H),3.53(d,J＝6.4Hz,2H),3.43(d,J＝6.1Hz,2H),3.24(s,3H),3.01–2.82(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.22(dd,J＝13.3,6.9Hz,2H),1.90(d,J＝5.7Hz,11H),1.77(s,5H),1.59(d,J＝7.4Hz,5H),1.48(s,2H),1.01(dd,J＝6.7,2.1Hz,6H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物UB-181313的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000178
步骤1:UB-181313
化合物UB-181325e(20mg,0.06mmol)溶于DMF(3mL)后加入UB-180961(40mg,.0.05mmol),HOBT(8mg,0.06mmol)以及DIEA(15mg,0.11mmol)并室温反应16小时。反应液通过制备得到白色固体目标产物UB-181313(35.6mg,收率57％)。LCMS[M+H] +＝1098.3
化合物UB-181332的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000179
步骤1:UB-181332c
化合物UB-181332b(1.38g,3.261mmol)在溶于DMF(9mL)中加入HATU(2478.26mg,6.522mmol)、DIEA(1261.96mg,9.783mmol)，在室温下搅拌1小时，混合物加入UBI-1394(1.8g,3.261mmol)，在室温下搅拌12小时。混合物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝0～80％)纯化，得到白色固体产物UB-181332c(1.658g，53％产率)。LCMS[M+H]+＝961.0
步骤2:UB-181332
化合物UB-181332c(1.658g,1.727mmol)溶于DCM(10mL)中加入HCl/dioxane(2.16mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。用Et2O(10mL*3)洗涤反应溶液，过滤混合物。收集固体，得到白色固体产物UB-181332(1.27g，85.5％产率)。LCMS[M+H]+＝861.0
化合物UB-181333的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000180
步骤1:UB-181333c
化合物UB-181333a(5g,23.4mmol)溶于DMF(30mL)中加入UB-181333b(9.8g,46.8mmol)和TEA(7.9g,70.2mmol)，将混合物在室温下搅拌12小时。向混合物中加入水，过滤并将滤液浓缩，得到白色固体产物UB-181333c(6.79g，收率93.7％)。LCMS[M+H] +＝311.0。
步骤2:UB-181333c
化合物UB-181333c(6.79g,21.881mmol)溶于DCM(30mL)中加入HCl/二氧六环溶液(27mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。用乙醚(10mL*3)洗涤反应溶液，过滤混合物。收集固体，得到白色固体产物UB-181333d(4.79g)。LCMS[M+H] +＝211.0
步骤3:UB-181333f
化合物UB-181333d(4.79g,19.354mmol)溶于二氯甲烷和甲醇中加入UB-181333e(3.25g,29mmol)和AcOH(0.5mL)，混合物在6小时后加入NaBH 3CN(3.6g,58mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物加入NaHCO3，将有机层加入DCM并用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法纯化(MeOH/DCM-NH 3H 2O＝0～50％)，得到白色油状产物UB-181333f(2.6g，收率42％)。LCMS[M+H]+＝307.0
步骤4:UB-181333g
化合物UB-181333f(2.6g,8.497mmol)溶于THF(10mL)中加入(Boc) 2O(3.7g,16.993mmol)和NaHCO3(1.4g,16.993mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入EA，有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝0～30％)纯化，得到白色油状物产物UB-181333g(2.667g，收率38.7％)，LCMS[M+H]+＝407.0
步骤5:UB-181333h
化合物UB-181333g(6g,14mmol)溶于MeOH(20mL)加入NaOH(1.18g,29.5mmol)和H 2O(3mL)，将混合物在室温下搅拌12小时。混合物用DCM洗涤，有机层用Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝0～75％)纯化残余物，得到白色固体产物UB-181333h(4.295g，收率47.7％)。LCMS[M+H]+＝311.0
步骤6:UB-181333j
化合物UB-181333h(4.295g,13.855mmol)溶于DMF(40mL)中加入CuI(526.48mg,2.771mmol)、pd(pph3)2Cl2(485.61mg,0.693mmol)、TEA(1399.34mg,13.8548mmol)和UB-181333i(5126.29mg,13.855mmol)，将混合物氮气保护在85℃搅拌2h。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝0～80％)纯化混合物，得到白色固体产物UB-181333hj(4.2g，54.8％产率)。LCMS[M+H]+＝553.0
步骤7:UB-181333i
化合物UB-181333k(1.23g,2.9mmol)在溶于DMF(10mL)中加入HATU(2.2g,5.8mmol)、DIEA(1.12g,8.7mmol)，在室温下搅拌1小时，将混合物加入UB-181333hj(1.6mg,2.9mmol)，在室 温下搅拌12小时。混合物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝0～80％)，得到白色固体产物UB-181333i(980mg，收率36％)。LCMS[M+H]+＝961.0
步骤8:UB-181333
化合物UB-181333i(980mg,1.021mmol)溶于DCM(5mL)中加入HCl/dioxane(2mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。用Et2O(10mL*3)洗涤反应溶液，过滤混合物。收集固体得到白色固体产物UB-181333(788mg，收率89.8％)。LCMS[M+H]+＝861.0
化合物UB-181334的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000181
步骤1:UB-181334a
向在DMF(3mL)溶液中UB-181295e(50mg,0.07mmol)加入UB-180961(48mg,0.05mmol)、HOAT(9mg,0.07mmol)和DIEA(26mg,0.2mmol)，反应混合物在室温下搅拌5小时，将溶液浓缩并通过反向柱(MeCN/0.5％AcOH/H 2O＝20-100％，以35％收集)纯化，得到黄色固体的UB-181334a(43mg，61％产率)。LCMS[M+1] +＝1483.6
步骤2:UB-181334
向在TEAA/H 2O(0.5mL)溶液中的UB-181241d(20mg,0.02mmol)加入在DMF(1ml)溶液中的UB-181334a(41mg,0.01mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，将溶液浓缩并通过反向柱(MeCN/H 2O＝20-100％)纯化以得到呈黄色固体状的所需产物(4mg，14％产率)。LCMS[M/2+1] +＝1303.2,LCMS[M/3+1] +＝869.0
化合物UB-181335的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000182
步骤1:UB-181335
Oct-C(18mg,0.01mmol)溶于DMF(1ml)室温滴加到UB-181309(15mg,0.013mmol)和TEAA(0.5ml)里,室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化和中压制备色谱50mmol/l TEAA/H2O/MeCN得到黄色固体产品V3441-139(UB-181335,1.5mg,5％收率)。LCMS[M/2+H]＝1416.43
化合物UB-181336的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000183
步骤1:UB-181336(
向在TEAA/H 2O(0.5mL)中的溶液的UB-181298c(20mg，0.05mmol)中加入在DMF(1ml)中的溶液中的UB-181313(41mg，0.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，将溶液浓缩并通过反柱(MeCN/H 2O＝20-100％)纯化，得到黄色固体状的UB-181336(16mg，70％产率)。LCMS[M/2+1] +＝1018.6,LCMS[M/3+1] +＝679.0
化合物UB-181337的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000184
步骤1:UB-181337(
向在TEAA/H 2O(0.5mL)溶液中的UB-181298c(20mg，0.02mmol)加入在DMF(1ml)溶液中的UB-181334a(41mg，0.01mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时，将溶液浓缩并通过反柱(MeCN/H2O＝20-100％)纯化，得到黄色固体状的UB-181337(16mg，55％产率)。LCMS[M/2+1] +＝1264.8,LCMS[M/3+1] +＝843.6
化合物UB-181353的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000185
步骤1:UB-181353b
将UB-180937(500mg，0.58mmol)和DIEA(225mg，1.74mmol)溶于无水DCM(25mL)中，冷却至(0℃)，向搅拌的溶液中滴加磷酸二甲酯(84mg，0.58mmol)。1小时后，将溶液恢复至室温并再搅拌24小时。将反应混合物倒入水中并用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(2×30ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发，得到粗产物。通过进行反相色谱纯化，得到白色固体UB-181353b(260mg,收率45％).LCMS:[M+1] +＝969.2.
步骤2:UB-181353
在0℃下，向UB-181353b(60mg，0.062mmol)的MeCN(25mL)溶液中，加入TMSBr(0.1mL)。所得溶液在室温下搅拌过夜。然后加入冰水，用DCM(3×20ml)提取。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过热MeCN、MeOH和Et2O洗涤纯化，得到粗品，通过进行反相色谱纯化，得到白色固体UB-181353(22mg，产率31％)。LCMS:[M+1] +＝940.3. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),8.48(s,2H),8.02–7.86(m,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.61–7.44(m,3H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(s,1H),4.35(dd,J＝18.2,10.1Hz,2H),3.86(s,1H),3.79–3.60(m,8H),3.47–3.38(m,2H),3.20(d,J＝15.4Hz,6H),3.00–2.87(m,1H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.63(t,J＝8.9Hz,1H),2.16–2.01(m,3H),2.01–1.81(m,6H),1.75(d,J＝11.6Hz,3H),1.60(d,J＝11.0Hz,2H),1.58(s,2H),1.41(dd,J＝6.8,10.4Hz,2H),0.71(dt,J＝14.2,7.3Hz,3H).
化合物UB-181356的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000186
步骤1:UB-181356a
向在DMF(5mL)溶液中的UB-181325e(50mg,0.14mmol)中加入HOBT(19mg,0.14mmol)、UB-180937(98mg,0.11mmol)和DIEA(37mg,0.28mmol)然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到UB-181356a(40mg,26.3％产率)，为白色固体。LCMS[M+1] +＝1073.6
步骤4:UB-181356
向在TEAA/H 2O(1mL)溶液中的UB-181298c(170mg,0.16mmol)中加入在DMF(2ml)溶液中的UB-181356a(113mg,0.11mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶液浓缩并通过TFA制备纯化以获得呈黄色固体状的UB-181356(100mg,47％收率)。LCMS[M/2+1] +＝1004.8，LCMS[M/3+1] +＝670.6。
化合物UB-181359的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000187
步骤1:UB-181359b
化合物UB-180937(200mg,0.23mmol)溶于DMF(5mL)后冷却至-50℃再将NaHMDS(85mg,0.47mmol)滴加至反应液并反应15分钟，然后将UB-181359a(99mg,0.58mmol)在-20℃条件下滴加至反应液中并反应5分钟，接着室温反应30分钟。反应液用3N HCl淬灭后通过MeOH/DCM＝1/10溶液萃取，有机相浓缩后通过柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到棕色油状目标产物UB-181359b(250mg,收率100％)。LCMS[M+H] +＝994.8
步骤2:UB-181359d
反应液UB-181359b(77mg,0.08mmol)溶于DMF(3mL)后加入UB-181359c(41mg,0.12mmol)以及TBAI(43mg,0.12mmol)并室温反应过夜。反应液通过柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到白色固体目标产物UB-181359d(40mg,收率44％)。LCMS[M+H] +＝1175.4
步骤3:UB-181359
化合物UB-181359d(40mg,0.03mmol)溶于DCM(3mL)后加入HCl/dioxane(1mL)，并室温反应 30分钟，反应液浓缩后通过乙醚打浆得到白色固体目标产物UB-181359(20mg,收率55％)。LCMS[M/2+H] +＝538.4. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.01(d,J＝3.0Hz,1H),9.40(s,1H),9.03(s,1H),8.56(s,2H),8.31(s,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.77–7.55(m,3H),7.50(dd,J＝9.2,5.7Hz,2H),6.62(d,J＝3.8Hz,1H),5.24–5.03(m,1H),4.55–4.27(m,3H),4.28–4.11(m,1H),4.05(s,1H),3.93(d,J＝10.3Hz,4H),3.86–3.74(m,1H),3.71(t,J＝6.6Hz,1H),3.63(q,J＝7.1,5.2Hz,2H),3.53(d,J＝15.5Hz,2H),3.23(s,3H),3.16(s,1H),2.92(td,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.76(dt,J＝38.4,6.5Hz,2H),2.59(d,J＝17.7Hz,1H),2.42(d,J＝13.6Hz,1H),2.28–2.12(m,1H),2.09–1.71(m,13H),1.72–1.41(m,8H),1.10–0.86(m,12H),0.76(td,J＝7.4,4.7Hz,3H).
化合物UB-181312的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000188
步骤1:UB-181312
通用方法4。LCMS[M+H] +＝943.2
化合物UB-181327的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000189
步骤1:UB-181327
UB-181325(100mg,0.093mmol)溶于DMF(5ml)室温滴加到PS-FA(117mg,0.112mmol)和TEAA(2.5ml)里，室温反应半小时。反应液使用C-18反相色谱柱纯化MeCN/H2O/50mmol/l TEAA和中压制备色谱MeCN/H2O/50mmol/LNH 4HCO 3得到黄色固体产品V3441-115(84.1mg,收率45％)。LCMS[M/2+H]＝1004.22
化合物UB-181342的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000190
步骤1:UB-181342b
化合物UB-181342a树脂放置在带过滤装置的反应器中，加入50mL二氯甲烷，摇床反应1h。过滤后得到树脂，加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
N-芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯(3.8g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
N-芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯(3.8g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
N-芴甲氧羰基-Pbf-L-精氨酸(6g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
N-芴甲氧羰基-L-天冬氨酸-4-叔丁酯(3.8g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
N-(9-芴甲氧羰基)-L-谷氨酸1-叔丁酯(3.8g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
步骤2:UB-181342c
将树脂加入到TFA/H2O/TIPS/EDT＝92.5:2.5:2.5:2.5solution(100mL)中搅拌1.5h。过滤得到滤液，低温浓缩去除大部分TFA,加入冷的异丙醚(100mL)。然后小心倾倒出异丙醚层。重复用异丙醚洗涤3次。然后加入80mL水。水相用反相柱分离(CH3CN/2％TFA in water)＝0％～14％15min,collected at14％)。得到化合物UB-181342c(420mg)LCMS[M+H] +＝623
步骤3:UB-181342d
化合物UB-181342c(1g,1.6mmol)和BocOSu(1.73g,8mmol)溶于DMSO(6ml)，TEAA(3ml)加入，室温搅拌过夜。反应液使用反相分离CH3CN/H2O纯化，得到白色固体V3927-042(UB-181342d,277mg,收率24％)。LCMS[M/2+H]＝723.2. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(s,2H),9.30(d,J＝37.2Hz,1H),8.61–8.25(m,2H),7.73(s,1H),7.65–7.50(m,1H),7.22–7.00(m,2H),4.58(d,J＝6.7Hz,1H),4.42(s,1H),4.34(s,1H),4.23(d,J＝5.1Hz,2H),3.31–2.85(m,5H),2.61(dt,J＝25.9,5.3Hz,4H),1.85(s,1H),1.69–1.42(m,3H),1.38(s,9H).
步骤4:UB-181342e
化合物UB-181342d(100mg,0.069mmol)和TCEP.HCl(20mg,0.069mmol)溶于H 2O(2ml)40℃搅拌1小时。化合物Py-S-S-1189(162mg,0.152mmol)溶于DMSO(6ml)和TEAA(1ml)加入反应液，40℃搅拌1小时。反应液使用反相分离CH3CN/H2O纯化，得到黄色固体V3927-046(UB-181342e,80mg,收率69％)。LCMS[M/2+H]＝842.8
步骤5:UB-181342f
化合物UB-181342e(70mg,0.042mmol)溶于盐酸的dioxane(2ml)25℃搅拌1小时。反应液旋干溶于DMF(1ml)，化合物MP(33mg,0.125mmol)和DIEA(54mg,0.42mmol)加入反应液，40℃搅拌1小时。反应液使用反相分离CH3CN/H2O纯化，得到粉色固体V3927-051(UB-181342f,56mg,收率77％)。LCMS[M/2+H]＝868.3
步骤6:UB-181342
化合物UB-181342f(56mg,0.0323mmol)和Oct-C(72mg,0.0646mmol)溶于DMSO(1ml)，TEAA(0.5ml)加入上述反应液，30℃搅拌1小时。反应液使用反相分离MeCN/H2O/50mmol/l TEAA纯化，得到白色固体V3927-054(UB-181342,3.9mg,收率4.2％)。LCMS[M/3+H]＝953.81
化合物UB-181343的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000191
步骤1:UB-181343b
向UB-181349d(500mg,0.5mmol),HATU(261.5mg,0.7mmol)和DIEA(118.3mg,0.9mmol)的DMF(5mL)溶液中加入UB-181149g(252.3mg,0.5mmol)。反应液室温反应2h。反应液经反相色谱柱纯化得到白色固体UB-181343b(334mg,45％收率)。LCMS＝[M+3H]+＝1625.1。
步骤2:UB-181343c(
向UB-181343b(2.2g，1.35mmol)和NPC(824mg，4.07mmol)的DMF(20ml)溶液中加入DIEA(350mg,4.07mmol)。反应液在30℃下搅拌2h。
反应液经过真空旋干，所得混合物经正相色谱柱(DCM/MeOH＝0～10％)纯化得到黄色固体UB-181343c(1.5g,70％收率)。LC-MS:[M+3H]+＝1790.3。
步骤3:UB-181343d
向UB-181189(330mg,0.38mmol)和HOAT(52mg,0.38mmol)的DMF(20ml)溶液中加入UB-181343c(680mg,0.38mmol)和DIEA(147mg,1.14mmol)。反应液在30℃下搅拌4h。反应液经过真空旋干，所得混合物经正相色谱柱(DCM/MeOH:THF＝1:1＝0～30％)纯化得到黄色固体UB-181343d(430mg,40％收率)。LC-MS:[1/2M+3H]+＝1255.6。
步骤4:UB-181343e
向UB-181343d(240mg,0.1mmol)和Oct-C(214mg,0.2mmol)的DMSO(4ml)溶液中加入TEAA(2ml)。反应液在30℃下搅拌4h。反应液经反相色谱柱(H2O(TEAA50mmol):乙腈＝0-100％)纯化得到白色固体UB-181343e(340mg,97％收率)。LC-MS:[1/3M+3H]+＝1212.2。
步骤5:UB-181343
将UB-181343e(300mg,0.08mmol)溶解在TFA/TIPS/H2O/EDT-82.5/2.5/2.5/2.5(8ml)中在30℃下搅拌15min。向反应液中加入乙醚继续在30℃搅拌1h。将反应液过滤得到的固体经反相色谱柱(H2O:CH3CN＝0-100％)得到白色固体UB-181343(40mg，16％收率)。LC-MS:[1/3M+3H]+＝991.1。
化合物UB-181344的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000192
步骤1:UB-181344a
化合物UB-181349d(109mg,0.1mmol)溶于DMF(1mL)加入HATU(76mg，0.2mmol)、DIEA(25.8mg，0.2mmol)和NH2-AAN-PAB(63.1mg，0.1mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。反应溶液通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝0～50％)纯化，得到呈白色固体状的产物UB-181344a(85mg，收 率50％),LCMS[M+H]+＝1697.0
步骤2:UB-181344b
化合物UB-181344a(3000mg，1.77mmol)溶于DMF(20mL)加入DIEA(456mg，3.54mmol)和NPC(1070mg，3.54mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。混合物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝0～50％)纯化，得到呈白色固体状的产物UB-181344b(1800mg，收率55％)。LCMS[M+1]+＝1861.0
步骤3:UB-181344c
化合物UB-181344b(1300mg,0.7mmol)和DIEA(181mg,1.40mmol)加入化合物1189(599mg,0.7mmol),HOAt(190mg,1.40mmol)溶于DMF(5ml)，30℃搅拌混合物4小时。混合物旋干通过硅胶色谱法DCM/MeOH:THF＝1:1 0～30％纯化，得到黄色固体状的产物UB-181344c(1080mg,收率60％)。LCMS[M/2+H]＝1291.0
步骤4:UB-181344d
TEAA(1mL)加入化合物UB-181344c(200mg,0.078mmol),Oct-C(87mg,0.078mmol)溶于DMSO(2ml)，30℃搅拌混合物0.5小时。混合物旋干通过反相色谱法MeCN/H2O/50mmol/l TEAA纯化，得到白色固体状的产物UB-181344d(UB-181349e,100mg,收率35％)。LCMS[M/3+H]＝1235.8
步骤5:UB-181344
将UB-181344d(300mg,0.08mmol)溶解在TFA/TIPS/H2O/EDT-82.5/2.5/2.5/2.5(8ml)中在30℃下搅拌15min。向反应液中加入乙醚继续在30℃搅拌1h。将反应液过滤得到的固体经反相色谱柱(H2O:CH3CN＝0-100％)得到白色固体UB-181344((31.5mg,20％收率)。LC-MS:[1/3M+3H]+＝1015.0。
化合物UB-181345的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000193
步骤1:UB-181345b
化合物UB-181345a(1g,6mmol)溶于二氧六环(25mL)后加入10％Na 2CO 3(35mL)并在冰水浴下慢慢滴加溶于二氧六环(15mL)的Fmoc-OSu(2.4g,7.1mmol)，随后室温反应16小时。反应液旋去二氧六环,加水稀释,甲基叔丁基醚洗一次,水相通过3N HCl调节pH＝3后冻干，固体通过MeCN/H 2O＝4/1打浆得到白色固体粗产物UB-181345b(1.5g,收率65％)。LCMS[M-H] +＝390.9
步骤2:UB-181345c
化合物UB-181345b(330mg,0.84mmol)溶于DMF(3mL)后加入HATU(417mg,1.10mmol)以及DIEA(327mg,2.53mmol)，10分钟后加入UB-181149g(420mg,0.68mmol)并室温反应2小时。反应液浓缩后通过反相柱层析分离得到白色固体目标产物UB-181345c(200mg,收率24％)。LCMS[M-H] +＝994.3
步骤3:UB-181345d
化合物UB-181345c(200mg,0.20mmol)溶于THF(3mL)后加入二甲胺的四氢呋喃溶液(6mL)， 并室温反应2小时。反应液浓缩后用乙醚洗涤得到白色固体目标产物UB-181345d(150mg,收率97％)。LCMS[M-H] +＝772.0
步骤4:UB-181345e
化合物UB-181345d(179mg,0.23mmol)溶于DMF(3mL)后加入DIEA(81mg,0.63mmol)，室温反应1小时后加入MpOSu(56mg,0.21mmol)并继续室温反应2小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(MeOH/DCM＝20％)得到白色固体目标产物UB-181345e(90mg,收率42％)。LCMS[M-H] +＝923.2
步骤5:UB-181345f
化合物UB-181345e(200mg,0.29mmol)溶于DMF(2mL)后加入DIEA(114mg,0.88mmol)以及NPC(134mg,0.44mmol)，反应液室温反应2小时。反应液通过反相柱层析分离得到黄色固体目标产物UB-181345f(150mg,收率64％)。LCMS[M+H] +＝1090.5
步骤6:UB-181345g
化合物UB-181345f(220mg,0.20mmol)溶于DMF(2mL)后加入UB-181189(86mg,0.10mmol),HOBT(55mg,0.40mmol)以及DIEA(78mg,0.61mmol)后室温反应16小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(MeOH/DCM＝1/10)得到黄色固体目标产物UB-181345g(100mg,收率55％)。LCMS[M+H] +＝1807.8
步骤7:UB-181345h
化合物UB-181345g(30mg,0.02mmol)溶于DCM/TFA(3.5/1.5mL)后加入催化量的iPr 2SiH并室温反应10分钟。反应液低温浓缩后乙醚打浆得到黄色固体目标产物UB-181345h(20mg,收率77％)。LCMS[M-H] +＝1564.5
步骤8:UB-181345
化合物UB-181241d(43mg,0.04mmol)溶于TEAA缓冲溶液(1mL)后加入UB-181345h(30mg,0.02mmol)的DMF(2mL)溶液。反应液室温反应2小时后通过反向柱层析(MeCN/NaH 2PO 4buffer)得到300mg白色固体(含盐)，再通过制备得到白色固体目标产物UB-181345(17mg,收率33％)。LCMS[M/2-H] +＝1344.5
化合物UB-181347的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000194
步骤1:UB-181347a
向UB-181309c(53.8mg,0.2mmol),MP-DRDD(200mg,0.2mmol)和HATU(104.6mg,0.3mmol) 的DMF(2ml)溶液中加入DIEA(47.3mg,0.4mmol)。反应液室温搅拌2h。反应液经反相色谱柱(H 2O:Acetonitrile＝0-100％)纯化得到白色固体UB-181347a(146mg,58％收率)。LC-MS:[M+H]+＝1367.9。
步骤2:UB-181347b
向UB-181347a(500mg,0.37mmol)和NPC(223mg,0.73mmol)的DMF(10ml)溶液中加入DIEA(95mg,0.73mmol)。反应液在30℃下搅拌2h。反应液旋干所得混合物经正相色谱柱(DCM/MeOH:THF＝1:1＝0～20％)纯化得到黄色固体UB-181347b(520mg,80％收率)。LC-MS:[M+2H] +＝1533.0。
步骤3:UB-181347c
向UB-181189(616mg,0.7mmol)和DIEA(280mg,2.1mmol)的DMF(10ml)溶液中加入UB-181347b(1.1g,0.7mmol)和HOAT(98mg,0.7mmol)。反应液在30℃下搅拌4h。反应液经过真空旋干，所得混合物经正相色谱柱(DCM/MeOH:THF＝1:1＝0～30％)纯化得到黄色固体UB-181347c(900mg,60％收率)。LC-MS:[1/2M+3H] +＝1127.2。
步骤4:UB-181347d
向UB-181347c(900mg,0.4mmol)和Oct-C(450mg,0.4mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入TEAA(4ml)。反应液在30℃下搅拌2h。反应液经反相色谱柱(H2O(TEAA50mmol):Acetonitrile＝0-100％)纯化得到白色固体UB-181347d(1.1g,80％收率)。LC-MS:[1/3M+3H] +＝1126.2。
步骤5:UB-181347
将UB-181347d(200mg,0.06mmol)溶解在TFA/TIPS/H 2O/EDT-92.5/2.5/2.5/2.5(10ml)中，反应液在30℃搅拌10MIN。向反应液中加入乙醚继续在30℃搅拌1h。将反应液过滤得到的固体经反相色谱柱(H 2O:Acetonitrile＝0-100％)得到白色固体UB-181347(40mg,30％收率)。LC-MS:[1/3M+3H]+＝985.9。
化合物UB-181348的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000195
步骤1:UB-181348b
将UB-181348a(5.0g,18.9mmol)、甘氨酸苄酯(3.1g,18.9mmol)、HATU(9.3g,24.4mmol)和DIEA(3.2g,24.4mmol)溶解在DMF(50mL)中室温下搅拌2小时。反应完成后浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/(CH3OH:THF＝1:1)＝10％～40％，20min，得到白色固体化合物UB-181348b(7.6g，产率97％)。LCMS:[M+1] +＝413。
步骤2:UB-181348c
向UB-181348b(3.8g,9.2mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)中滴加盐酸二氧六环(25mL，4N)。在室温下搅拌2h。旋蒸去除溶剂后，用干燥的异丙醚(30mL*3)洗涤粗品，得到白色固体UB-181348c(2.9g)。LCMS:[M+1] +＝313。
步骤3:UB-181348d
将UB-181348c(2g,6.4mmol)、N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(1.5g,6.4mmol)、HATU(4.6g，12.0mmol)和DIEA(2.31g，18.0mmol)溶解在DMF(20mL)中，室温下搅拌2小时。反应完成后浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/(CH3OH:THF＝1:1)＝10％～40％，20分钟洗脱，得到黄色固体UB-181348d(2.5g，收率74％)。LCMS:[M+1] +＝527。
步骤4:UB-181348e
将Pd(OH)2(0.1g)加到UB-181348d(2.5g,4.8mmol)的甲醇溶液(25mL)中。在室温下搅拌反应2小时。旋蒸去除甲醇后，用干燥的异丙醚(10mL*3)洗涤粗品，得到黄色油状UB-181348e(2.0g粗品)。LCMS:[M+1] +＝437。
步骤5:UB-181348f
将UB-181348e(2.0g,4.6mmol)、(4-氨基苯基)甲醇(0.56g，4.6mmol)、HATU(2.3g，6.0mmol)和DIEA(0.77g，6.0mmol)溶解在DMF(20mL)中，室温下搅拌2小时。反应完成后浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用DCM/(CH3OH:THF＝1:1)＝10％～40％，20分钟洗脱，得到黄色固体UB-181348f(2.1g，收率85％)。LCMS:[M+1] +＝542。
步骤6:UB-181348g
向UB-181348f(3.8g,7.0mmol)的甲醇(40mL)溶液中滴加盐酸二氧六环(25mL，4N)。室温下搅拌2h。旋蒸去除甲醇后，用干燥的异丙醚(30mL*3)洗涤粗品，得到黄色油状物UB-181348g(3.0g粗品)。LCMS:[M+1] +＝442。
步骤7:UB-181348h
将UB-181348g(50mg,0.11mmol)、UB-181348g-1(123mg，0.11mol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(43mg，0.33mmol)溶解在DMF(2mL)中，室温下搅拌过夜。然后用柱色谱法对粗品预纯化，然后用5‰TFA在H2O/CH3CN＝35％～60％的溶液中进行反相色谱柱纯化，浓缩洗脱液并冻干得到所需的白色固体UB-181348h(62mg，产率36％)。LCMS:[M+1] +＝1515。
步骤8:UB-181348i
将UB-181348h(120mg,0.08mmol)、双(4-硝基苯基)碳酸酯(46mg,0.15mmol)和DIEA(38.7mg,0.3mmol)溶解在DMF(2mL)中，室温下搅拌过夜。减压浓缩去除DMF，用干燥的异丙醚(5mL*3)洗涤粗品，得到黄色油状物UB-181348i(132mg粗品)。LCMS:[M+1] +＝1681。
步骤9:UB-181348j
将UB-181348i(50mg,0.031mmol)、UB-181189(44.6mg,0.052mol)、HOBt(11.0mg，0.057mmol)和DIEA(14.2mg，0.11mmol)溶解在DMF(2mL)中，室温下搅拌过夜。然后用柱色谱法对粗品预纯化，再用5‰TFA在H2O/CH3CN＝35％～60％的溶液中进行反相色谱柱纯化，浓缩洗脱液并冻干得到所需的白色固体UB-181348j(31.3mg，产率43％)。LCMS:[1/2M+1] +＝1201。
步骤10:UB-181348k
将UB-181348j(30mg，0.016mmol)和UB-181320a(18mg,0.016mmol)溶解在TEEA/DMF(V/V＝1:1，3mL)中，室温下搅拌1小时。然后通过反相色谱(MeOH/H2O＝5％～95％，45min)直接纯化粗品。我们以40％的浓度收集，得到白色固体UB-181348k(8.7mg，产率20％)。LCMS:[1/3M+1] +＝1174。
步骤11:UB-181348
将UB-181348k(30mg,0.016mmol)溶解在TFA/TIPS/H2O/EDT(V/V＝92.5/2.5/2.5/2.5，5mL)中，室温下搅拌1小时。然后通过反相色谱(MeOH/H2O＝5％～95％，45min)直接纯化粗品。我们以30％的浓度收集，得到白色固体UB-181348(9.1mg,产率32％)。LCMS:[1/3M+1] +＝1034.5。
化合物UB-181349的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000196
步骤1:UB-181349c
化合物UB-181349c的树脂放置在带过滤装置的反应器中，加入50mL二氯甲烷，摇床反应1h。过滤后得到树脂，加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
N-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯(3.8g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH(6g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
N-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯(3.8g,9.2mmol),PyBOP(7.2g,13.8mmol)，DIPEA(2.4mL,6.9mL)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤，得到的树脂加入到哌啶/DMF(1:4)溶液中反应15分钟，然后用无水DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
UB-181349b(5g,18mmol)，DIEA(522mg,18mmol)溶于DMF,然后加入树脂。混合物在摇床 上反应2h。然后用DMF(5x 30mL x 0.5min)洗涤后得到树脂。
步骤2:UB-181349d
将树脂UB-b resin(9g)加入到TFA:DCM＝1:100solution(90mL)中搅拌1.5h。过滤得到滤液，将滤液旋转蒸发仪除去溶剂得到黄色油状粗产品得到化合物UB-181349d(5.1g).LCMS[M+H] +＝1049
步骤3:UB-181349b
化合物UB-181349a(1400mg，1.284mmol)溶于DMF(5mL)加入HATU(732mg，1.972mmol)、DIEA(331.38mg，2.569mmol)和VK(577mg，1.284mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。反应溶液通过反向柱冻干，得到产物UB-181349b(1600mg，收率82％)，为白色固体。LCMS[M+H]+＝1524.0
步骤4:UB-181349c
化合物UB-181349b(1600mg，1.051mmol)溶于DMF(10mL)加入DIEA(271mg，2mmol)和NPC(479mg，1.576mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。混合物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝0～50％)纯化，得到呈白色固体状的产物UB-181349c(670mg，收率38％)。LCMS[M+1]+＝1690.0
步骤5:UB-181349d
化合物UB-181349c(526mg,0.312mmol)和DIEA(121mg,0.936mmol)加入化合物1189(268mg,0.312mmol),HOAt(42.4mg,0.312mmol)溶于DMF(5ml)，30℃搅拌混合物4小时。混合物旋干通过硅胶色谱法DCM/MeOH:THF＝1:1 0～30％纯化，得到黄色固体状的产物V3927-070(UB-181349d,320mg,收率43％)。LCMS[M/2+H]＝1206.3
步骤6:UB-181349e
TEAA(3mL)加入化合物UB-181349d(320mg,0.133mmol),Oct-C(298mg,0.266mmol)溶于DMSO(6ml)，30℃搅拌混合物0.5小时。混合物旋干通过反相色谱法MeCN/H2O/50mmol/l TEAA纯化，得到白色固体状的产物V3927-073(UB-181349e,340mg,收率72％)。LCMS[M/3+H]＝1178.6LCMS[M/2+H]＝1767.3
步骤7:UB-181349
化合物UB-181349e(30mg,0.0085mmol)溶于TFA/TIPS/H2O/EDT(1ml)，30℃搅拌混合物15分钟(重复8次)。反应液用ether(100ml)淬灭,30℃搅拌1.5小时,离心，静置，上清液倒掉，固体通过反相色谱法A:0.5ml TEA/1ml TFA/1L H2O B:0.5％TFA/99.5％MeCN 5％～35％,35％～35％,35％～65％和中压制备(0.1mol/L NH4OAc/H2O,2％HOAc/H2O,80％MeCN/20％H2O/1％HOAc)得到白色固体状的产物V3927-074(UB-181349,20mg,收率10％)。LCMS[M/3+H]＝1004.81LCMS[M/2+H]＝1506.61
步骤8:VK-PAB-c
化合物VK-PAB-a(5g,10.684mmol)溶于DCM(10mL)中加入EEDQ(5.2g,21.368mmol)和VK-PAB-b(1.3g,10.684mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液用DCM(10mL*3)洗涤并将混合物过滤。收集固体，得到产物VK-PAB-c(3.8g，收率62％)，得到白色固体。LCMS[M+H]+＝574.0。
步骤9:VK-PAB-d
化合物VK-PAB-c(3.8g,6.632mmol)溶于THF(10mL)中加入DMA(1.5g,33.159mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。反应溶液用DCM(10mL*3)洗涤，混合物用EtO2洗涤。收集固体得到产物VK-PAB-d(1.2g，收率52％)，得到白色固体。LCMS[M+H]+＝352.0。
步骤10:VK-PAB-f
化合物VK-PAB-d(1.2g,3.414mmol)溶于DMF(5mL)中加入DIEA(880.92mg,6.829mmol)和VK-PAB-e(1.48g,3.414mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝0～70％)纯化混合物，得到产物VK-PAB-f(1.8g，收率78％)，得到白色固体。LCMS[M+1]+＝674.0
步骤11:VK-PAB
化合物VK-PAB-f(1.8g,2.229mmol)溶于THF(20mL)中加入DMA(501.63mg,11mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用乙醚和水洗涤，将水层冻干以得到呈白色固体状的产物VK-PAB(890mg，收率88.6％)。LCMS[M+H]+＝451.0。
化合物UB-181350的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000197
步骤1:UB-181350a(V3771-088)
将UB-181348e(1g，2.29mmol)和S-乙基O-(碘甲基)硫代甲酸酯(0.56g，2.29mmol)混合后溶解在DCM/H2O(V/V＝1:1，30ml)中，在N2下加入TBAHSO4(0.78g，2.；29mmol)、NaHCO3(0.38g，4.58mmol)，室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用DCM(3×20ml)提取。合并有机层，用盐水(2×30ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压蒸发，得到粗产物。通过反相色谱纯化，得到白色固体UB-181350a(750mg，产率59％)。LCMS:[M+1] +＝555.
步骤2:UB-181350b(V3771-110)
将UB-181350a(500mg,0.9mmol)溶解在10mL的二氯甲烷中，并冷却至-30℃。逐滴加入磺酰氯(995mg，1.8mmol)，并搅拌反应30分钟。将反应混合物热至室温。再搅拌1小时后，蒸发溶液并在高真空下放置过夜，得到510mg粗产物UB-181350b。该产品直接用于下一步反应。
步骤3:UB-181350c
将UB-181350b(100mg,0.189mmol),UB-181189(162mg，0.89mmol)、HOBt(110mg，0.57mmol)和DIEA(42mg，0.；33mmol)在DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后通过柱色谱法对混合物进行浓缩和预纯化，然后进行反相色谱纯化，用5‰TFA在H2O/CH3CN＝35％～60％的溶液中洗脱10分钟，然后浓缩洗脱液以去除有机溶剂。将残余水溶液冻干获得白色固体UB-181350c(37mg，产率15％)。LCMS:[M+1] +＝1352.
步骤4:UB-181350d
将盐酸/二氯甲烷(25ml，4N)加入到UB-181350c(100mg，0.074mmol)的THF(20ml)溶液中。在室温下搅拌2h。减压蒸发除去THF后，用异丙醚(30ml*3)洗涤粗品，得到白色固体UB-181350d(90mg粗品)。该产品直接用于下一步反应。LCMS:[M+1] +＝1252.
步骤5:UB-181350e
将UB-181350d(50mg,0.066mmol)和MPOSu(35mg,0.132mmol)溶于DMF(6mL)中，在N2下滴加DIEA(18mg，0.132mmol)，在室温下搅拌2小时，TLC显示反应完成，。通过柱色谱法纯化粗品， 得到白色固体UB-181350e(47mg，收率：84％)。LCMS:[M+1] +＝910.
步骤6:UB-181350
将UB-181350e(50mg,0.021mmol)和UB-181320a(23mg,0.021mmol)混合后
溶解在TEEA/DMF(V/V＝1:1，10mL)中，室温下搅拌1h。然后通过反相柱(MeOH/H2O＝5％～95％，45min)直接纯化粗品。我们以40％收集，得到白色固体UB-181350(28mg，收率37％)。LCMS:[1/3M+1] +＝868.
化合物UB-181351的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000198
步骤1:UB-181351b
化合物2,2'-二硫二吡啶(11000mg,50mmol)溶于甲醇(30mL)后室温反应0.5小时，再加入UB-181351a(5000mg,41.667mmol)后室温反应2小时。反应液通过反相柱层析得到白色固体目标产物UB-181351b(7.7g,收率81％)。LCMS[M+H]+＝230.0.
步骤2:UB-181351c
化合物UB-181351b(2700mg,11mmol)溶于二氯乙烷(40mL)后加入ClSO 3H(6869mg,58mmol)以及DIEA(3041mg,23.581mmol)，然后再75℃条件下反应40分钟。反应液冷却至室温后 倒入冰水，并通过碳酸钠水溶液调节PH至7。反应液浓缩后通过反相柱层析分离(MeOH/AcOH in H2O＝25％)得到黄色油状目标产物UB-181351c(2.4g,收率66.7％)。LCMS[M+H]+＝308.0.
步骤3:UB-181351d
化合物UB-181351c(2g,6.4mmol)溶于四氢呋喃(溶解不完全)后加入PMe3(1M)并室温反应30分钟直至反应澄清。反应液浓缩后得到油状物，该油状物用乙醚(50mL)洗三次，将上层乙醚倒去后得到黄色油状目标粗产物UB-181351d(1.3g,收率100％)。该粗产物直接用于下一步反应。
步骤4:UB-181351e
化合物UB-181351d(1300mg,6.5mmol)溶于DMF(10mL)后加入TrtCl(2891mg,10.4mmol)并在30℃条件下反应1.5小时。反应液通过反相柱层析分离(乙腈/水,collected at 40％)得到黄色固体目标产物UB-181351e(1.4g,收率50％)。LCMS[M+H]+＝441.0.
步骤5:UB-181351f
化合物UB-181241a(700mg,0.63mmol)溶于DMF(3mL)后加入UB-181351e(276mg,0.63mmol),HATU(357mg,0.94mmol)以及DIEA(161mg,1.25mmol)。反应液室温过夜后通过反相柱层析分离得到白色固体目标产物UB-181351f(600mg,收率62％)。LCMS[M-H] +＝1542.1
步骤6:UB-181351g
化合物UB-181351f(200mg,0.13mmol)溶于DCM/TFA(3.5/1.5mL)后加入催化量的iPr 2SiH，并在室温条件下反应10分钟。反应液在低温下拉干溶剂后得到粗产物，该粗产物通过乙醚打浆得到黄色固体目标产物UB-181351g(45mg,收率29％)。LCMS[M-H] +＝1199.1
步骤7:UB-181351h
化合物UB-181351g(100mg,0.08mmol)溶于TEAA(1mL)后加入UB-181351i(55mg,0.04mmol)的DMF(2mL)溶液，该反应液在室温下反应2小时后通过制备得到白色固体目标产物UB-181351h(16mg,收率15％)。LCMS[M/2+H] +＝1263.3
步骤8:UB-181351i1
化合物MPOSu(428.3mg,1.61mmol)以及UB-181149g(1g,1.61mmol)溶于DMF(10ml)后加入DIEA(632.2mg,4.83mmol)并室温反应2小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到棕色固体目标产物UB-181351i1(700mg,收率58％)。LCMS＝[M+H] +＝774.0.
步骤9:UB-181351i2
化合物UB-181351i1(200mg,0.26mmol)以及二(对硝基苯)碳酸酯(157.3mg,0.52mmol)溶于DMF(2ml)后加入DIEA(66.8mg,0.52mmol)，反应液在室温条件下反应2小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到棕色固体目标产物UB-181351i2(200mg,收率82％)。LCMS＝[M+H]+＝939.1
步骤10:UB-181351i
化合物UB-181351i2(100mg,0.11mmol),HOAT(29.0mg,0.21mmol)以及UB-181189(45.7mg,0.05mmol)溶于DMF(1mL)后加入DIEA(41.3mg,0.32mmol)并室温反应4小时。反应液通过反相柱层析分离(水:乙腈＝0-100％)得到棕色固体目标产物UB-181351i(51mg,收率28.8％)。LCMS＝[M+H]+＝1659.0.
步骤11:UB-181351
化合物UB-181351h(80mg,0.03mmol)溶于DCM/TFA(3.5/1.5mL)后加入催化量的Pr 2SiH，并在室温条件下反应10分钟。反应液在低温条件下拉干溶剂后通过制备得到白色固体目标产物UB-181351(28mg,收率38％)。LCMS[M-H] +＝1306.1
化合物UB-181352的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000199
步骤1:UB-181352
化合物UB-181351g(50mg,0.04mmol)溶于TEAA(0.5mL)后加入UB-181370c(28mg,0.02mmol)的DMF(1mL)溶液，并室温反应2小时。反应液通过反相柱层析分离得到40mg粗产物，该粗产物通过制备得到白色固体目标产物UB-181352(18mg,收率35％)。LCMS[M/2-H] +＝1263.9
化合物UB-181368的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000200
步骤1:UB-181368b
化合物UB-181368a(10g,51.28mmol)溶于DMF(100mL)，冰浴下加入(S)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(烯丙氧基)-5-氧代戊酸(14g,34.19mmol),DMTMM(13g,47.86mmol)和DIEA(882mg,6.84mmol)，室温搅拌1小时。反应液旋干通过正相硅胶色谱柱(DCM/MeOH＝1/10)纯化，得到白色固体UB-181368b(28g,93％收率)。LCMS[M+H]＝587.5.
步骤2:UB-181368c
化合物UB-181368b(28g,47.8mmol)溶于DMF(60mL),加入Ac2O(60ml),Py.(2ml)室温搅拌48小时。反应液旋干通过反相C-18柱H 2O/CH 3CN＝70％纯化，得到白色固体UB-181368c(24g,53％收率).LCMS[M+H]＝797.6.
步骤3:UB-181368d
化合物UB-181368c(14.0g,17.6mmol)溶于干燥的DCM(100mL),氮气保护下加入Pd(PPh3)4(4g,3.5mmol),TEA(7g,70.4mmol)室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液旋干通过正相硅胶色谱柱DCM/MeOH＝0-10％纯化，得到白色固体UB-181368d(12.9g,99％收率).LCMS[M-H]＝755.4.
步骤4:UB-181368e
化合物UB-181368d(3.2g,4.2mmol)溶于NH3in MeOH(40ml)60度微波反应1小时。反应液旋干，用EA(X2)洗，沉淀物旋干得到黄色固体(V4747-065,1.36g,粗品)。LCMS[M-H]＝323.1黄色固体V4747-065(1.36g,4.2mmol)溶于DMF(10mL),加入MP(3.35g,12.6mmol),DIEA(2.7g,21mmol)，室温搅拌1小时。反应液旋干通过反相C-18柱0.1％FA/H2O/MeCN＝2％和高压制备纯化得到白色固体UB-181368e(72mg,3.6％收率)。LCMS[M-H]＝474.2
步骤5:UB-181368f
化合物UB-181368e(110mg,0.232mmol)溶于DMF(10mL),加入UB-181375(273mg,0.232 mmol),DMTMM(96mg,0.348mmol),DIEA(150mg,1.16mmol),NMM(70mg,0.696mmol)室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱0.1％TFA/H2O/MeCN纯化得到黄色固体UB-181368f(220mg,58％收率)。LCMS[M+H]＝1636.1LCMS[M/2+H]＝818
步骤6:UB-181368
化合物UB-181368f(220mg,0.061mmol),Oct-C(137mg,0.122mmol)溶于DMSO(2mL)，加入TEAA(1ml)，室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱25mmol TEAA/H2O/MeCN和中压制备:A:2％HOAc/H2O B:80％MeCN/20％H2O/2％HOAc C:0.1mmol/L NH4OAc/H2O S1:20％-20％3CV C,20％-20％3CV A,S1(A):S2(B)＝20％-90％2CV纯化得到白色固体UB-181368(130mg,77％收率)。LCMS[M/2+H]＝1380LCMS[M/3+H]＝920
化合物UB-181369的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000201
步骤1:UB-181369d
化合物UB-181368e(2.6g,3.6mmol),Boc-Gly-OH(1.04g,3.6mmol),HATU(2.05g,5.4mmol)以及DIPEA(930mg,7.2mmol)溶于干燥四氢呋喃(50mL)后室温反应1小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体目标产物UB-181369d(1.8g,收率73％)。LC-MS:[M+H] +＝1335.8.
步骤2:UB-181369e
化合物UB-181369d(500mg,0.37mmol)溶于TFA/DCM＝3/7(2mL)后室温反应2小时。再加入异丙醚(50ml)并搅拌10分钟。析出的固体通过反向柱层析分离(H 2O:乙腈＝0-100％)得到白色固体目标产物UB-181369e(328mg,收率71％)。LC-MS:[M+H] +＝1235.7.
步骤3:UB-181369c
化合物UB-181369b(100mg,0.71mmol)溶于15-冠-5(3mL)后在冰水浴条件下加入UB-181369a(100mg,0.71mmol)以及TEA(72mg,0.71mmol)。然后室温反应2小时，得到目标产物粗品UB-181369c(200mg,收率100％)，该粗产物直接用于下一步反应。
步骤4:UB-181369f
化合物UB-181369e(368mg,0.3mmol)溶于15-冠-5(18mL)后加热至100℃直至溶清。将反应液冷却至室温后加入4-甲基吗啡啉(3.68mL)，再将UB-181369c(85mg,0.3mmol)慢慢滴入反应液中，室温反应10分钟。反应液通过反相柱层析分离(0.2％三氟乙酸/水/乙腈,collected at 36％)得到白色固体目标产物UB-181369f(160mg,收率36％)。LC-MS:[M+H] +＝1481.7.
步骤5:UB-181369
化合物UB-181288(65mg,0.06mmol)溶于TEAA(1mL)后加入UB-181369f(43mg,0.03mmol)的 DMF(2mL)溶液，并室温反应2小时。反应液通过中压制备(乙腈/0.5％冰醋酸/水体系)得到白色固体目标产物UB-181369(30mg,收率40％)。LCMS[M/2+H] +＝1302.1
化合物UB-181370的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000202
步骤1:UB-181370c1
UB-181309c(1.8g,6.83mmol)溶于DMF(20mL)，加入MPOSu(2.0g,6.83mmol)和DIEA(2.6g,20.48mmol)在室温下搅拌2小时。反应液通过反相C-18柱H2O/乙腈＝0-100％纯化得到黄色固体UB-181370c1(1.5g，50％收率)。LCMS＝[M+H]+＝445.
步骤2:UB-181370c2
将UB-181370c1(1.5g,3.38mmol)溶于DMF(15ml)中，加入NPC(2.1g,6.76mmol)，DIEA(0.9g,6.76mmol)室温搅拌2小时。将反应液旋干并通过正相DCM/MeOH＝0-10％纯化得到白色固体UB-181370c2(700mg,35％收率).LCMS＝[M+H]+＝610.
步骤3:UB-181370c
化合物UB-181370c2(760mg,1.2mmol)，HOAT(339.4mg,2.5mmol)and UB181189(856.6mg,1.0mmol)溶于DMF(7ml)加入DIEA(483.0mg,3.7mmol)室温搅拌4小时。反应液旋干，通过正相硅胶柱(MeOH/DCM＝1/10)纯化得到白色固体UB-181371c(850mg,53％收率).LCMS＝[M+H]+＝1329.0.
步骤4:UB-181370b
化合物S-三苯甲基-L-半胱氨酸(1.42g,3.9mmol)溶于DMF(10mL)加入UB-181370a(2g,3.9mmol),DIEA(1g,7.8mmol)室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱MeCN/H 2O＝50/50纯化得到黄色的油状物UB-181370b(1.2g,41％收率)。LCMS[M-H]＝756.4  1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.74(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.37–7.31(m,6H),7.30(d,J＝1.7Hz,4H),7.29–7.23(m,5H),4.18(td,J＝8.2,5.3Hz,1H),3.58(t,J＝6.6Hz,2H),3.52–3.49(m,18H),3.46(t,J＝5.1Hz,8H),3.44–3.40(m,2H),3.23(s,3H),2.49–2.44(m,1H),2.41–2.33(m,3H).
步骤5:UB-181370d
化合物Oct-Boc(500mg,0.45mmol)溶于DMF(5mL),加入UB-181370b(340mg,0.45mmol),DMTMM(190mg,0.675mmol),DIEA(120mg,0.9mmol)室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱MeCN/H2O＝80/20纯化得到白色固体UB-181370d(500mg,60％收率)。LCMS[M+H]＝1860.5
步骤6:UB-181370e
化合物UB-181370d(450mg,0.242mmol)溶于TFA(3.8mL)，TIPS(0.2ml),DCM(4ml)室温搅拌10分钟。反应液0℃旋干，加入甲基叔丁基醚MTBE(50ml)，离心，上清液倒出，沉淀物通过 反相C-18柱0.2％FA/H2O/MeCN纯化得到白色固体UB-181370e(210mg,57％收率)。LCMS[M+H]＝1518.2
步骤7:UB-181370
化合物UB-181370e(200mg,0.132mmol)，UB-181370c(193mg,0.145mmol)溶于DMSO(2mL),加入TEAA(1ml)室温搅拌1小时。反应液通过Prep-MPLC 0.5％HOAc/H2O/MeCN纯化得到白色固体UB-181370(90mg,24％收率)。LCMS[M/2+H]＝1423.3
化合物UB-181371的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000203
步骤1:UB-181371b
化合物UB-181371a(20g,61.2mmol),(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-溴四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三酯(50g,122.3mmol),4A分子筛溶于DCM(200mL)，加入AgOTf(24g,91.7mmol)氮气保护下避光室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液旋干，通过正相硅胶色谱柱MeOH/DCM＝1/10和反相C-18柱MeCN/H2O＝0-100％纯化得到白色固体UB-181371b(5.6g,14％收率)。LCMS[M+H]＝658.5.
步骤2:UB-181371c
化合物UB-181371b(3g,4.6mmol)溶于NH 3in MeOH(40ml)微波60℃反应1小时。反应液旋干，用EA,DCM洗得到白色油状物(1.23g,粗品)。LCMS[M-H]＝266T白色油状物(1.23g,4.6mmol)溶于DMF(10mL),加入MP(6.118g,23mmol),DIEA(3g,23mmol)室温搅拌1小时。反应液旋干，通过反相C-18柱0.1％FA/H2O/MeCN＝2％和Prep-HPLC纯化得到白色固体UB-181371c(270mg,14％收率)。LCMS[M-H]＝417
步骤3:UB-181371d
化合物UB-181371c(110mg,0.26mmol)溶于DMF(3mL),加入UB-181375(310mg,0.26mmol),DMTMM(108mg,0.39mmol),DIEA(168mg,1.3mmol),NMM(53mg,0.52mmol)室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱0.1％TFA/H2O/MeCN＝40/60纯化得到黄色固体UB-181371d(200mg,49％收率)。LCMS[M+H]＝1578.0
步骤4:UB-181371
化合物UB-181371d(200mg,0.127mmol),Oct-C(242mg,0.216mmol)溶于DMSO(2mL)，加入TEAA(1ml)，室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱25mmol TEAA/H2O/MeCN和MPLC:A:0.5％HOAc/H2O B:80％MeCN/20％H2O/0.5％HOAc C:0.1mmol/L NH4OAc/H2O S1:20％-20％3CV C,20％-20％3CV A,S1(A):S2(B)＝20％-90％2CV纯化得到白色固体(V4747-109,40mg,30％收率)。LCMS[M/2+H]＝1350LCMS[M/3+H]＝900
化合物UB-181375的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000204
步骤1:UB-181375b
化合物UB-181375a(20g,70mmol)溶于THF(200mL),加入(4-aminophenyl)methanol(10g,80mmol),HATU(34.6g,90mmol)和DIEA(18g,140mmol),将混合物在室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液旋干，通过正相硅胶柱DCM:(DCM:MeOH:THF＝10:1:1)＝0-100纯化得到黄色固体UB-181375a(30g,90％收率).LCMS[M+H]＝394.3
步骤2:UB-181375c
化合物UB-181375b(3g,7.6mmol)溶于THF(50mL),加入NPC(5.8g,19mmol),DIEA(1.96g,15.2mmol)在室温下搅拌混合物16小时。混合物旋干通过硅胶色谱法PE:EA＝1:1纯化，得到黄色固体UB-181375c(3.8g,90％收率)。LCMS[M+H]＝559.5
步骤3:UB-181375d
化合物1189(1g,1.2mmol),DIEA(163mg,1.2mmol)溶于DMF(10mL)室温搅拌2分钟。加入HOAt(163mg,1.2mmol)和UB-181375c(650mg,1.2mmol)，室温搅拌4小时。反应液旋干通过正相硅胶柱DCM:(DCM:MeOH:THF＝10:1:1)＝0-100纯化，得到黄色固体UB-181375d(1.53g,70％收率).LCMS[M+H]＝1278.0. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.86(s,1H),10.99(s,1H),10.13(s,1H),9.54(s,3H),9.24(s,1H),8.80(s,1H),8.31(s,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.52–7.46(m,3H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.13–7.05(m,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.14(d,J＝5.6Hz,1H),5.07(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(dd,J＝15.8,8.7Hz,2H),4.30(d,J＝17.7Hz,1H),3.83(dd,J＝17.2,9.8Hz,3H),3.64–3.55(m,8H),3.48(s,4H),3.12(qd,J＝7.3,4.2Hz,8H),3.03(s,3H),2.71(d,J＝6.3Hz,1H),2.58(d,J＝16.5Hz,1H),2.35(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.02–1.94(m,2H),1.91–1.81(m,3H),1.49(d,J＝6.6Hz,3H),1.40–1.35(m,9H),0.90–0.77(m,6H).
步骤4:UB-18175
化合物UB-181375d(900mg,0.70mmol)溶于DCM(9mL)，加入TFA(3mL).氮气保护下室温搅拌15分钟。反应液低温旋干，加入乙醚，离心，上清液倒出，固体通过反相C-18柱纯化得到白色固体UB-18175(350mg,42％收率).LCMS[M/2+H] +＝589.3
化合物UB-181377的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000205
步骤1:UB-181377c
向UB-181377a(15g,89.8mmol)的CH3CN(600mL)溶液中加入UB-181377b(35.47,89.8mmol)然后加入Ag2O(61.8g,269.4mmol)。反应液在暗处室温下搅拌18小时。.反应液过滤除去固体,然后固体用乙腈清洗两次，将得到的滤液真空旋干。旋干所得固体通过正相柱层析纯化(体系溶剂PE/EtOAc从70/30到50/50)得到UB-181377c(29g,93％产率)黄色固体.Rf＝0.28(PE/EtOAc:50/50).
步骤2:UB-181377d(
将UB-181377c(23.6g，48.9mmol)与13.9g硅胶在694毫升无水CHCl3/异丙醇＝5/1中的溶液冷却至0℃，加入NaBH 4(2.77g，73.3mmol)。将反应液在N 2气氛下于0℃搅拌45分钟。然后过滤混合物以除去硅胶并用DCM洗涤。混合物用DCM萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。通过硅胶层析(PE/EA＝1/1)纯化粗产物，得到白色固体UB-181377d(16.3g，69％产率)LCMS[M+H] +＝no mass. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),5.84(d,J＝7.7Hz,1H),5.47(t,J＝9.6Hz,1H),5.21–5.09(m,2H),4.82(d,J＝9.8Hz,1H),4.47(q,J＝16.4Hz,2H),3.65(s,3H),2.06–2.00(m,9H).
步骤3:UB-181377e
向UB-181377d(12g，24.8mmol)和咪唑(3.4g，49.7mmol)的DCM(500毫升)溶液中中加入TBDMSCl(7.5g，49.7mmol)，并在室温下搅拌该溶液1小时。通过加入NaHCO 3饱和水溶液猝灭反应，并用DCM萃取。合并的有机层用MgSO 4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析(梯度洗脱剂PE/EtOAc从80/20至60/40)纯化所得化合物UB-181377f白色固体(14g，94％产率)。LCMS[M+1] +＝600.5. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.86(d,J＝7.7Hz,1H),5.48(t,J＝9.6Hz,1H),5.25–5.07(m,2H),4.83(d,J＝9.8Hz,1H),4.67(dd,J＝36.9,16.3Hz,2H),3.64(s,3H),2.01(dd,J＝10.7,8.6Hz,9H),0.92(s,9H),0.15–0.06(m,6H).
步骤4:UB-181377f
在0℃下，向UB-181377e(18g，30.1mmol)MeOH/THF的溶液中加入LiOH/H 2O(1.9g，45.1毫mol)。将混合物在0℃搅拌1小时。向混合物中加入AcOH(ph＝6)。将混合物浓缩并通过硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝0-25％)，得到UB-181377f(12.1g，88％产率)。LCMS[M+H] +＝460.3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.85(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.59–7.40(m,1H),4.95(d,J＝7.3Hz,1H),4.85–4.76(m,1H),4.72–4.58(m,1H),3.55(d,J＝9.6Hz,1H),3.25–3.03(m,3H),0.82(s,8H),0.00(d,J＝3.3Hz,5H).
步骤5:UB-181377h
将UB-181377f(200毫g，0.4mmol)、DBU(132.5毫g，0.9mmol)的DMF(2毫升)溶液在室温下 搅拌30分钟，并加入UB-81377g(105.4毫g，0.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。将混合物减压浓缩，并通过硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到UB-181377h(100mg，46％产率)。LCMS[M+H] +＝500.3. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.88(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.55–7.46(m,1H),5.79(ddt,J＝17.2,10.5,5.2Hz,1H),5.51(d,J＝4.8Hz,1H),5.36(d,J＝5.7Hz,1H),5.25–4.97(m,4H),4.79(dd,J＝16.3,1.1Hz,1H),4.66(dd,J＝16.3,1.1Hz,1H),4.59–4.36(m,2H),4.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.35(td,J＝9.0,5.5Hz,1H),3.29–3.23(m,2H),0.82(s,9H),-0.00(d,J＝0.9Hz,6H).
步骤6:UB-181377j
向UB-181377h(740mg，1.5mmol)和TMEDA(1.1ml，7.5mmmol)在无水DCM(10ml)中的溶液中添加UB-81377i(2.7ml，44.5mmol)，并在室温下搅拌该溶液1小时。然后在
Figure PCTCN2022124206-appb-000206
垫上过滤混合物以除去固体。浓缩有机溶剂，通过硅胶柱层析(洗脱剂PE/EA:80/20)纯化粗产物，得到黄色油状UB-181377h(1g，92％产率)。LC-MS:[M+H] +＝752.6. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.95(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.00–5.57(m,5H),5.32(t,J＝9.4Hz,1H),5.26–5.01(m,10H),4.82(d,J＝9.9Hz,1H),4.72–4.32(m,10H),0.80(d,J＝11.2Hz,9H),-0.02(dd,J＝16.5,2.6Hz,6H).
步骤7:UB-181377k
向UB-181377j(3.78g，5mmol)在THF/AcOH(20mL/4ml，5:1v/v)中的搅拌溶液中，一次加入活性锌粉(16.4g，250mmol)。将所得悬浮液在氩气下在室温下剧烈搅拌1小时。混合物通过反相柱用(H2O∶乙腈＝0-81％)纯化。将所得H 2O/ACN溶液用EA(40ml)萃取两次。浓缩EA得到UB-181377k(2.7g，75％产率)。LC-MS:[M+H] +＝722.5.
步骤8:UB-181377m
将UB-181377k(2.6g，3.6mmol)、UB-81377L(1.04g，3-6mmol)和HATU(2.05g，5.4mmol)和DIPEA(930mg，7.2mmol)在干燥THF(50ml)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH:10/1)，得到呈黄色油状的UB-181377m(4.8g，100％产率)。LC-MS:[M+H] +＝993.8.
步骤9:UB-181377n
将HF/吡啶70％(17毫升)在0℃下滴加到UB-181377m(4.5g，4.5mmol)在无水THF(50毫升)中的溶液中，并将混合物在室温下在氩气下搅拌2小时。然后，用饱和NaHCO 3溶液(30ml)猝灭反应，并用EtOAc(3x 40ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂DCM/MeOH:15/1)纯化所得粗物质，得到无色油状UB-181377n(2.44g，63％产率)。LC-MS:[M+H] +＝878.6.
步骤10:UB-181377o
向UB-181377n(2.4g，2.7mmol)和PNC(2.5g，8.2mmol)在干燥DMF(10毫升)中的溶液中加入DIEA(1.06g，8.2mmol)，并在室温下搅拌该溶液1小时。在混合物中加入H 2O，用EtOAc(3x 40毫升)萃取，通过硅胶柱层析(洗脱剂DCM/MeOH:15/1)纯化粗品，得到呈白色固体的UB-81377o(2.55g，90％产率)。LC-MS:[M+H] +＝1043.9.
步骤11:UB-181377p
向1189(1.4g，1.6mmol)和DIEA(6.7mg，4.6mmmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入UB-181377o(2.45g，2.3mmol)以及HOAT(320mg，2.3mmol)。将混合物在30℃搅拌4小时。在混合物中加H 2O，用EtOAc(3x 40ml)萃取，并通过硅胶柱层析(DCM/MeOH:15/1)纯化粗品，得到白色固体的UB-181377p(1.05g，25％产率)。LC-MS:[1/2M+H] +＝881.
步骤12:UB-181377q
将UB-181377p(400mg，0.2mmol)溶于无水THF(20ml)中。将MOR(200mg，2.0mmol，10当量)的溶液加入THF(50ul)中，并将混合物在氩气下搅拌10分钟，然后加入Pd(PPh 3) 4(52mg，0.04mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟。通过反相柱用(H 2O：乙腈＝0-100％)纯化混合物，得到白色固体UB-181377q(150mg，45％产率)。LC-MS:[M+H] +＝1469.2.
步骤13:UB-181377r
将UB-181377q(50mg，0.035mol)在TFA/DCM＝30％(2mL)中的混合物搅拌4分钟。向混合物中加入异丙醚(50mL)，并将溶液搅拌10分钟。将混合物离心，并通过反相柱用(H2O：乙腈＝0-100％)纯化固体，得到呈白色固体的UB-81377R(30mg，70％产率)。LC-MS:[M+H] +＝1369.2.
步骤14:UB-181397
向在DMF(5ml)中的UB-181377r(220毫g，0.16mmol)和UB-81377S(86毫g，0.32mmol)的混合物中加入DIEA(41毫g，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过反相柱用(H 2O(0.5％AcOH)：乙腈＝40％)纯化混合物，得到白色固体UB-181397(105mg，44％产率)。LC-MS:[M+H] +＝1522.2.
步骤15:UB-181377
向UB-181397(10mg，0.006mmol)和Oct-C(15mg，0 0.012mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入DIEA(2mg，0.012mmol)。将混合物在30℃搅拌1小时。用(H 2O(0.05％AcOH)：乙腈＝0-100％)通过反相柱纯化混合物，得到白色固体UB-181377(2mg，16％产率)。LC-MS:[1/3M+H] +＝881.4.
化合物UB-181378的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000207
步骤1:UB-181378b
化合物(2R,3R)-2,3-dihydroxysuccinic acid(670.24mg,4.468mmol)溶于DMF(7.0ml)，加入EDCI(857.91mg,4.468mmol)和UB-181241a(500mg,0.447mmol)室温搅拌1小时。反应液旋干通过反相C-18柱(H2O:TFA＝1000:1):ACN＝5％-95％纯化得到白色的固体(V4747-008,331mg，66％收率)。LCMS[M+H]＝1151
步骤2:UB-181378c
化合物UB-181378b(200.00mg,0.160mmol)溶于DMF(7.0ml)，加入HATU(91.13mg,0.240mmol),UB-181375(188.17mg,0.160mmol)和DIEA(206.2mg,1.599mmol)室温搅拌1小时。反应液旋干通过反相C-18柱(H2O:TFA＝1000:1):ACN＝5％-95％纯化得到白色的固体UB-181378c(V4798-015,126mg,63％收率)。LCMS[M+H]＝1106
步骤3:UB-181378
化合物UB-181378c(110mg,0.046mmol)溶于DCM(2mL),TFA(1.9ml),TIPS(0.1ml)的混合液，0℃搅拌10分钟。反应液低温旋干，加入MTBE(45ml)，离心，上清液倒出，固体用水和乙腈溶解通过中压制备纯化0.5％HOAc/H2O得到产物，冻干成白色固体UB-181378(V4827-008,60.4mg,56.8％收率)。LCMS[M/2+H]＝1155.8LCMS[M/3+H]＝771.1
化合物UB-181379的合成：
Figure PCTCN2022124206-appb-000208
步骤1:UB-181379a
将化合物UB-181368e(600mg,0.51mmol)溶于THF:DMA＝1:2(7.5ml),向反应液中加入DBU(2.3g,15.3mmol)，在0℃下逐滴加入溶于THF(2.5ml)的氨基磺酰氯(1.8g,15.3mmol)后将反应移至室温搅拌，LCMS检测至UB-181368e反应完全，反应液直接反相柱分离(H2O/CH3CN＝20％～60％20分钟)，将所得液体冻干得到白色固体化合物UB-18179a(320mg,收率50％)。LCMS:[M+1] +＝1258.
步骤2:UB-181379b
将化合物UB-181309a(390mg,0.32mmol)溶于DMF(4mL)，向反应中加入DIEA(122mg,0.96mmol)和4-马来酰亚胺基丁酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(168mg,0.64mmol)后室温反应1小时，反应结束后反应液直接反相柱分离(H2O/CH3CN＝20％～60％20分钟)，将所得液体冻干得到白色固体化合物UB-181379c(240mg,收率53％)。LCMS:[M+1] +＝1409.
步骤3:UB-181379(
将化合物UB-181379b(110mg,0.08mmol)和Oct-C(149mg,0.13mmol)溶于DMSO(2ml),向反应液中滴加1mmol/L的TEAA水溶液(1ml)后在室温反应1小时，反应结束后反应液直接中压制备分离(A:0.5％HOAc/H2O B:MeCN＝35％)，将所得液体冻干得到白色固体化合物UB-181379(80mg,收率39.5％)。LCMS:[M/3+1] +＝844.LCMS:[M/2+1] +＝1265.
化合物UB-181380，UB-181381，UB-181390的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000209
步骤1:UB-181380
化合物UB-181390a(460mg,0.850mmol),UB-181368e(1g,0.850mmol),HATU(355mg,0.935mmol),DIEA(329mg,2.55mmol)溶于DMF(10mL)室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱MeCN/H2O/0.2％TFA＝60/40纯化得到黄色的固体UB-181380(V4827-022,920mg,收率64％)。LCMS[M/2+H]＝801.0. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),10.99(s,1H),9.89(d,J＝39.2Hz,1H),9.22(s,1H),8.80(s,1H),8.40(d,J＝7.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.22–8.14(m,2H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.48(dd,J＝12.0,8.8Hz,4H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(s,1H),5.09(dd,J＝15.5,7.1Hz,3H),4.46–4.35(m,2H),4.30(d,J＝17.7Hz,1H),4.24–4.10(m,1H),3.79(s,2H),3.60(t,J＝6.5Hz,2H),3.48(dd,J＝12.3,7.5Hz,33H),3.37(t,J＝6.1Hz,2H),3.10–3.00(m,6H),2.96–2.84(m,1H),2.69(dd,J＝6.9,5.1Hz,2H),2.60(s,2H),2.48–2.28(m,4H),1.96(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),1.86(t,J＝17.5Hz,4H),1.50(s,4H),1.37(s,9H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H),0.91–0.79(m,6H).
步骤2:UB-181381
DCM(3mL),TFA(2.85ml),TIPS(0.15ml)混合均匀，化合物UB-181380(500mg,0.29mmol)溶于上述溶液，0℃搅拌10分钟.反应液低温旋干，加入MTBE(45ml)，离心，上清液倒出，固体用水和乙腈溶解通过C-18flash柱with 0.5％HOAc/H2O纯化得到白色固体UB-181381(V4827-025,280mg,收率60％)。LCMS[M/2+H]＝800.8. 1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),9.95(s,1H),9.23(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),8.18(dd,J＝10.6,4.0Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.76–7.65(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.52–7.43(m,4H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,2H),6.12(d,J＝5.5Hz,1H),5.09(dd,J＝15.1,6.8Hz,3H),4.45–4.35(m,2H),4.30(d,J＝17.7Hz,1H),4.25–4.09(m,1H),3.79(s,2H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.54(d,J＝5.7Hz,6H),3.50(ddd,J＝10.4,6.5,3.4Hz,29H),3.04(s,4H),2.94–2.84(m,3H),2.75–2.67(m,2H),2.62–2.53(m,2H),2.48–2.28(m,4H),1.96(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),1.83(d,J＝10.9Hz,4H),1.50(s,4H),1.33–1.27(m,3H),0.90–0.79(m,6H).
步骤3:UB-181390b
化合物Oct(Boc)-TA(300mg,0.238mmol),HATU(90mg,0.238mmol)溶于DMF(3mL)室温搅拌10分钟,UB-181381(190mg,0.119mmol)溶于DMF(2mL)和DIEA(77mg,0.595mmol)加入上述反应液，室温搅拌1小时。反应液通过反相C-18柱0.1％TFA/H2O/MeCN＝45/55纯化得到黄色的固体UB-181390b(V4827-029,160mg,收率47％)。LCMS[M/3+H]＝912LCMS[M/2+H]＝1418
步骤4:UB-181390
DCM(3mL),TFA(2.85ml),TIPS(0.15ml)混合均匀，化合物UB-181390b(160mg,0.056mmol)溶于上述溶液，0℃搅拌10分钟.反应液低温旋干，加入MTBE(45ml)，离心，上清液倒出，固体用水和乙腈溶解通过C-18flash 0.5％HOAc/H2O和中压制备A:0.5％HOAc/H2O B:80％MeCN/20％H2O/0.5％HOAc C:0.1mmol/L NH4OAc/H2O S1:20％-20％2CV C,20％-20％2CV A,S1(A):S2(B)＝20％-90％2CV纯化得到白色固体UB-181390(V4827-032,23.3mg,收率15％)。LCMS[M/3+H]＝912.4LCMS[M/2+H]＝1369.0
化合物UB-181391的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000210
步骤1:UB-181391a
化合物NH 2-AAN-PAB(5g,13.2mmol),(Boc) 2O(5.7g,26.4mmol),DIEA(6.8g,52.8mmol)溶于THF(50mL)后室温反应30分钟。反应液浓缩后通过柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到白色固体目标产物UB-181391a(1.8g,收率28％)。LCMS[M+H] +＝480.4.
步骤2:UB-181391b
化合物UB-181391a(50mg,0.104mmol)溶于DMF(3ml)后加入二(对硝基苯)碳酸酯(66mg, 0.209mmol)以及DIEA(40mg,0.313mmol)并室温反应4小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体目标产物UB-181391b(35mg,收率52％)。LCMS[M+H] +＝645.4
步骤3:UB-181391c
化合物UB-181391b(2.06g,3.2mmol)溶于DMF(20ml)后加入UB-181189(2.7g,3.2mmol),HOBT(1.4g,6.4mmol)以及DIEA(1.2g,9.6mmol)，并室温反应1小时。反应液浓缩后通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到白色固体目标产物UB-181391c(1.6g,收率37％)。LCMS[M/2+H] +＝682.4
步骤4:UB-181391d
化合物UB-181391c(600mg,0.44mmol)在冰浴条件下溶于DCM/TFA/TIPS＝10/9.5/0.5(6mL)，并在室温下反应10分钟。反应液低温浓缩后通过二氯甲烷/乙醚＝1/10打浆得到黄色固体目标产物UB-181391d(600mg,收率100％)。LCMS[M+H] +＝1266.4
步骤5:UB-181391
化合物UB-181391d(100mg,0.08mmol)溶于DMF(3mL)后加入DIEA(20mg,0.16mmol)以及UB-181391e(40mg,0.08mmol)，并室温反应1小时。反应液通过制备得到白色固体目标产物UB-181391(51.6mg,收率39％)。LCMS[M/2+H] +＝829.4. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),10.98(s,1H),9.67(s,1H),9.21(s,1H),8.78(s,1H),8.28(s,1H),8.19–8.05(m,4H),7.80(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.75–7.56(m,5H),7.47(q,J＝9.1Hz,4H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.98–6.83(m,3H),6.11(d,J＝5.8Hz,1H),5.11–4.94(m,3H),4.61(q,J＝6.8Hz,1H),4.47–4.11(m,4H),3.78(s,2H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.52–3.44(m,31H),3.23(s,3H),3.03(t,J＝4.9Hz,4H),2.94–2.81(m,1H),2.69(d,J＝8.2Hz,2H),2.57(dd,J＝6.6,3.3Hz,2H),2.42–2.28(m,3H),2.05–1.93(m,2H),1.82(d,J＝13.5Hz,5H),1.49(s,4H),1.22(dd,J＝7.1,4.5Hz,8H).
化合物UB-181387&UB-181388&UB-181389&UB-181393的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000211
步骤1:UB-181393c
将UB-181393a(15g,89.8mmol)溶解在无水乙腈(600mL)中，依次加入UB-181393b(35.47,89.8mmol)，然后加入Ag 2O(61.8g,269.4mmol)。反应在避光和氩气保护下搅拌18小时。反应完成后过滤除去固体，用乙腈洗涤并真空浓缩。粗品通过硅胶柱层析(PE/EtOAc从70/30至50/50)纯化，得到黄色固体UB-181393c(29g，产率93％)。Rf＝0.28(PE/EtOAc:50/50)。
步骤2:UB-181393d
将UB-181393c(12g,24.8mmol)和咪唑(3.4g,49.7mmol)溶在DCM(500mL)中，加入 TBDMSCl(7.5g,49.7mmol)，并在室温下反应1小时。加入NaHCO3饱和水溶液猝灭反应，并用DCM萃取。合并后的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析(PE/EtOAc从80/20至60/40)纯化，得到白色固体UB-181393d(14g，94％产率)。LCMS[M+1]+＝600.5。
步骤3:UB-181393e
在0℃下，向UB-181393d(18g,30.1mmol)的MeOH/THF溶液中加入LiOH/H2O(1.9g,45.1mmol)。在0℃反应1小时。向反应液中加入AcOH(pH＝6)。浓缩并通过硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝0-25％)，得到UB-181393e(12.1g，88％产率)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68–7.55(m,2H),7.44–7.32(m,1H),5.14(d,J＝3.3Hz,1H),4.71(s,2H),3.95–3.82(m,1H),3.41–3.25(m,2H),2.05–1.72(m,1H),0.76(s,9H),0.00(s,6H).LCMS[M+H]+＝460.3。
步骤4:UB-181393f
将UB-181393e(200mg,0.4mmol)、DBU(132.5mg,0.9mmol)溶解在DMF(2mL)中，在室温下搅拌30分钟，并加入烯丙基溴(105.4mg,0.9mmol)。在50℃下反应16小时。将反应液减压浓缩，并通过硅胶柱层析(MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到UB-181393f(100mg，46％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69–7.26(m,2H),7.23(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.77(ddt,J＝16.1,10.5,5.7Hz,1H),5.19(ddd,J＝17.2,2.8,1.4Hz,1H),5.09(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),4.96–4.83(m,1H),4.73(d,J＝4.4Hz,2H),4.65–4.46(m,2H),4.01(dd,J＝18.7,8.3Hz,1H),3.85(d,J＝8.7Hz,1H),3.75(dd,J＝24.0,14.9Hz,2H),2.85(s,1H),2.85(s,1H),0.83(s,9H),0.00(s,6H).LCMS[M+H]+＝500.3。
步骤5:UB-181393h
将UB-181393f(740mg,1.5mmol)和TMEDA(1.1ml,7.5mmol)溶解在干燥的DCM(10mL)中，加入UB-181393g(2.7ml,44.5mmol)，在室温下反应1小时。然后过滤反应液。浓缩滤液得到粗品，通过硅胶柱层析(PE/EA:80/20)纯化粗产物，得到黄色油状物UB-181393h(1g，92％产率)。LC-MS:[M+H]+＝752.6。
步骤6:UB-181393i
将UB-181393h(3.78g,5mmol)溶在THF/AcOH(20mL/4ml，5:1v/v)中，一次加入活性锌粉(16.4g，250mmol)。在氩气氛下，反应1小时。粗品通过反相柱(H2O∶乙腈＝0-81％)纯化。将H2O/ACN溶液用EA(40ml)萃取两次。浓缩EA得到UB-181393i(2.7g，75％产率)。LC-MS:[M+H]+＝722.5。
步骤7:UB-181393k
将UB-181393i(2.6g,3.6mmol)、UB-181393j(1.04g,3.6mmol)、HATU(2.05g，5.4mmol)和DIPEA(930mg，7.2mmol)溶在干燥THF(50ml)中，室温下搅拌0.5小时。通过硅胶柱层析(DCM/MeOH:10/1)浓缩和纯化，得到黄色油状的UB-181393k(4.8g，100％产率)。LC-MS:[M+H]+＝993.8。
步骤8:UB-181393l
在0℃下，将HF/吡啶70％(17ml)滴加到UB-181393k(4.5g,4.5mmol)的无水THF(50毫升)溶液中，并在室温下反应2小时。然后，用饱和NaHCO3溶液(30ml)猝灭反应，并用EtOAc(3x 40ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂DCM/MeOH:15/1)纯化，得到无色油状物UB-181393l(2.44g，63％产率)。LC-MS:[M+H]+＝878.6。
步骤9:UB-181393m
将UB-181393l(2.4g,2.7mmol)和PNC(2.5g,8.2mmol)溶解在无水DMF(10毫升)中，加入DIEA(1.06g，8.2mmol)，在室温下反应1小时。将反应物倒入H2O中，用EtOAc(3x 40ml)萃取，粗品通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂DCM/MeOH:15/1)，得到白色固体UB-181393m(2.55g,90％收率)。LC-MS:[M+H]+＝1043.9。
步骤10:UB-181393
将1189(1.4g，1.6mmol)和DIEA(6.7mg，4.6mmmol)溶解在DMF(5ml)中，加入UB-181393m(2.45g，2.3mmol)以及HOAt(320mg，2.3mmol)。在30℃下反应4小时。将反应物倒入H2O中，用EtOAc(3x40ml)萃取，粗品通过硅胶柱层析(DCM/MeOH:15/1)纯化，得到白色固体UB-181387(1.05g，25％产率)。LC-MS:[1/2M+H]+＝881.3。
步骤11:UB-181388
将UB-181387(400mg,0.2mmol)溶于无水THF(20ml)中，滴加吗啉(200mg，2.0mmol，10当量)，在氩气下反应10分钟，然后加入Pd(PPh 3) 4(52mg,0.04mmol)。将溶液在0℃下搅拌30分钟。通过反相柱用(H2O：乙腈＝0-100％)纯化粗品，得到白色固体UB-181388(150mg，45％产率)。LC-MS:[M+H]+＝1469.2
步骤12:UB-181389
将UB-181388(50mg,0.035mmol)溶解在TFA/DCM＝3/7(2毫升)中搅拌2小时。向混合物中加入异丙醚(50ml)，将溶液搅拌10分钟。将混合物离心，用反相柱(H2O：乙腈＝0-100％)纯化固体，得到白色固体UB-181389(30mg，70％产率)。LC-MS:[M+H]+＝1369.2。
步骤13:UB-181393n
将UB-181389(220mg,0.16mmol)和MPOSu(86mg,0.32mmol)依次溶在DMF(5mL)中，加入DIEA(41mg,0.32mmol)。反应30分钟。通过反相柱用(H2O(0.5％AcOH)：乙腈＝40％)纯化，得到白色固体UB-181393n(105mg，产率44％)。LC-MS:[M+H]+＝1522.2。
步骤14:UB-181393
将UB-181393n(100mg,0.06mmol)和Oct-C(150mg,0.12mmol)依次溶在DMF(1ml)中。在30℃下反应1小时。用(H2O(0.05％AcOH)：乙腈＝0-100％)通过反相柱纯化，得到白色固体UB-181393(20mg，产率16％)。LC-MS:[1/3M+H]+＝881.4。
化合物UB-181394的合成
Figure PCTCN2022124206-appb-000212
步骤1:UB-181394
化合物UB-181391d(170mg,0.13mmol)溶于DMF(5mL)后加入TEA(27mg,0.27mmol)以及UB-181394a(120mg,0.67mmol)，并室温反应3天。反应液浓缩后通过制备得到白色固体目标产物UB-181394(41.4mg,收率21％)。LCMS[M/2+H] +＝721.4. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),10.98(s,1H),9.66(s,1H),9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.28(s,1H),8.21(d,J＝6.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.85(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.77–7.54(m,5H),7.47(q,J＝9.7,9.3Hz,4H),7.40(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.16–7.02(m,1H),6.95(s,1H),6.93–6.81(m,2H),6.12(d,J＝5.8Hz,1H),5.65(d,J＝4.9Hz,1H),5.20–4.96(m,3H),4.67–4.50(m,4H),4.45–4.16(m,5H),4.07(dd,J＝4.9,3.5Hz,1H),3.95(dt,J＝6.5,2.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.64–3.36(m,9H),3.03(s,4H),2.99–2.79(m,3H),2.70(s,2H),2.65–2.52(m,3H),2.35(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.08–1.90(m,1H),1.82(d,J＝12.1Hz,5H),1.49(s,5H),1.36–1.19(m,7H),1.12(t,J＝7.2Hz,2H).
化合物UB-181396的合成：
Figure PCTCN2022124206-appb-000213
步骤1:UB-181396
化合物UB-181391d(450mg,0.36mmol),L-酒石酸(1.07g,7.13mmol),EDCI(1.36g,7.13mmol),DIEA(919mg,7.13mmol)溶于DMF(10ml)中，反应液室温反应1小时。反应液直接反相柱分离纯化(纯水/乙腈),将所得液体冻干得到白色固体化合物UB-181396(48mg,收率10％)。LCMS[M/2+H]＝698.6
本申请示例性的TED、ACTED、中间体如下表所示：
表A1示例性的TED化合物
Figure PCTCN2022124206-appb-000214
Figure PCTCN2022124206-appb-000215
表A2示例性的TED化合物
Figure PCTCN2022124206-appb-000216
Figure PCTCN2022124206-appb-000217
Figure PCTCN2022124206-appb-000218
Figure PCTCN2022124206-appb-000219
Figure PCTCN2022124206-appb-000220
表E1
Figure PCTCN2022124206-appb-000221
表E2
Figure PCTCN2022124206-appb-000222
Figure PCTCN2022124206-appb-000223
Figure PCTCN2022124206-appb-000224
Figure PCTCN2022124206-appb-000225
Figure PCTCN2022124206-appb-000226
表D示例性的ACTED偶联物
Figure PCTCN2022124206-appb-000227
Figure PCTCN2022124206-appb-000228
Figure PCTCN2022124206-appb-000229
Figure PCTCN2022124206-appb-000230
Figure PCTCN2022124206-appb-000231
Figure PCTCN2022124206-appb-000232
Figure PCTCN2022124206-appb-000233
Figure PCTCN2022124206-appb-000234
Figure PCTCN2022124206-appb-000235
Figure PCTCN2022124206-appb-000236
Figure PCTCN2022124206-appb-000237
Figure PCTCN2022124206-appb-000238
Figure PCTCN2022124206-appb-000239
Figure PCTCN2022124206-appb-000240
Figure PCTCN2022124206-appb-000241
除非特别说明，在上述制备实施例及表A1、A2、E1、E2和D中的各结构式或反应流程式中， 以-1189表示的基团为如下所示的基团，其中*代表与其他部分的连接位置。
Figure PCTCN2022124206-appb-000242
测试例
测试例1细胞增殖实验：
试剂：RPMI-1640培养基、McCoy’s5A培养基、IMDM培养基、MEM培养基、L-15培养基、胎牛血清、青-链双抗、胰蛋白酶等、2-巯基乙醇、NEAA、丙酮酸酯等。
本实验使用的部分细胞株，如下表1：
表1.细胞株列表
Figure PCTCN2022124206-appb-000243
Figure PCTCN2022124206-appb-000244
细胞进行常规培养，细胞铺板前至少传2代以上。收集处于对数生长期细胞，制备成单细胞悬液并计数，调整细胞浓度至所需浓度，以每孔加入100μl接种到96孔细胞培养板内。每孔加入100μL受试化合物的完全培养基，每个浓度皆设2个复孔，5倍梯度往下稀释，继续培养72h。所有细胞都进行相对应受试样品的EC 50测定。实验结果如测试例4所示。
使用Alarm blue法检测各孔荧光强度，并计算IC 50。
IC 50由以下公式计算：
Y＝Max+(Min-Max)/[1+(X/IC 50)×Slope]
其中Min、Max和Slope分别表示最小值、最大值和斜率。
测试例2蛋白质印迹
细胞用化合物处理一定时间后，离心收集细胞，PBS清洗后，加入RIPA缓冲液裂解细胞；细胞裂解液加入加样缓冲液(Loading buffer)后取适量体积缓慢加到胶板对应的孔中，跑SDS-PAGE胶(4％-12％)。跑胶结束后转到PVDF膜上，用5％脱脂奶粉室温封闭1小时。将膜放到用5％脱脂奶粉稀释的一抗中，4℃慢摇过夜。一抗孵育结束后，用TBST摇床洗膜3次；加入与一抗对应的用5％脱脂奶粉稀释的二抗，室温慢摇1小时。二抗孵育结束后，再次用TBST摇床洗膜3次。将PVDF膜平放到暗盒中，用ECL显影液均匀浸润条带，置于ChemDoc XRS+凝胶成像仪中拍照。使用ImageJ软件定量分析蛋白条带强度，结果如图1和图2所示。
可见，本发明的偶联物(或TED分子)对靶蛋白表现出浓度相关的降解活性。
测试例3体外激酶活性实验
用1x反应缓冲液(reaction buffer)将化合物、酶、底物和ATP稀释到所需浓度。384孔板中加入1μL不同浓度化合物、2μL酶、2μL底物/ATP混合溶液，室温孵育1小时。然后每孔加入5μL ADP1-Glo TM试剂，室温孵育40分钟。最后加入10μL检测试剂，室温孵育30分钟后使用Envision检测化学发光信号。
可见，本发明中合成制备的TED分子，在多种肿瘤细胞系中表现出很强的细胞增殖抑制活性，具有成为抗肿瘤药物的前景。
测试例4
按照前述测试例的方法对表A1中部分化合物(或偶联物)进行了活性测试，测试结果汇总如表2所示：
表2
Figure PCTCN2022124206-appb-000245
Figure PCTCN2022124206-appb-000246
Figure PCTCN2022124206-appb-000247
测试例5：UB-181322在人小细胞肺癌NCI-H82裸鼠移植瘤模型体内药效评价
移植性肿瘤瘤株：人小细胞肺癌细胞NCI-H82，来源于美国模式菌种收集中心(ATCC，本实验室液氮冻存)。在5％CO 2、37℃培养条件下，细胞在含10％胎牛血清RPMI-1640培养液中进行常规细胞培养；根据细胞生长情况进行传代，传代比例为1:2到1:5。
实验动物：雌性BALB/c裸鼠(只数：65只；周龄：6-8周)从维通利华购买，饲养于苏州圣苏新药开发有限公司SPF动物房，温度20～25℃，相对湿度40％～70％，明暗照明各12小时；动物自由饮水及采食。正常喂养约5天后，经兽医检验，体征状况良好小鼠可入选本实验。分组前使用记号笔于动物尾根部进行标识，分组后每只动物均用耳部剪缺方式标识。
动物模型制备：收取对数生长期NCI-H82细胞，细胞计数后重悬于含50％的无血清RPMI-1640培养液和50％的Matrigel中，调整细胞浓度至1.5×10 7细胞/mL；用移液器吹打细胞使其分散均匀后装入50-mL离心管中，将离心管置于冰盒中；用1-mL注射器吸取细胞悬液，注射到裸鼠前右肢腋窝皮下，每只动物接种200μL(3.0×10 6细胞/只)，建立NCI-H82裸鼠移植瘤模型。接种后定期观察动物状态及肿瘤生长情况，使用电子游标卡尺测量瘤径，数据输入Excel电子表格计算肿瘤体积。待肿瘤体积达到100～300mm 3，挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的动物，采用随机区组法分10组(n＝4)。以分组当天为实验第一天(D1)，实验开始后每周测量2次瘤径，计算肿瘤体积，同时称量动物体重并记录。
肿瘤体积(TV)计算公式如下：
TV(mm 3)＝l×w 2/2
其中，l表示肿瘤长径(mm)；w表示肿瘤短径(mm)。
给药制剂配制
空白溶剂配制：分别吸取适量体积的DMSO、30％Solutol水溶液和超纯水，混合均匀，作为空白溶媒，室温保存备用。混合溶媒中DMSO、30％Solutol水溶液和超纯水的比例为5％、20％和75％。
UB-181322样品配制：称取适量UB系列样品，装入玻璃瓶中；加入适量体积DMSO，涡旋振荡使化合物完全溶解后，配制成储备液，分装后保存于‐20℃冰箱。每次给药前取出一支，加入适量体积30％的Solutol水溶液，涡旋混匀，最后加入适量体积的超纯水，涡旋振荡，使液体混合均匀，液体中DMSO、30％Solutol水溶液和超纯水的比例为5％、20％和75％，得到合适终浓度的给药制剂，现配现用。
数据记录、计算公式
相对肿瘤体积(RTV)的计算公式为：
RTV＝TV t/TV initial
其中，TV initial为分组给药时测量到的肿瘤体积；TV t为给药期间每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率(％T/C)的计算公式为：
％T/C＝100％×(RTV T/RTV C)
其中，RTV T表示治疗组RTV；RTV C表示溶剂对照组RTV。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算公式为：
TGI(％)＝100％×[1–(TV t(T)–TV initial(T))/(TV t(C)–TV initial(C))]
其中，TV t(T)表示治疗组每次测量的肿瘤体积；TV initial(T)表示分组给药时治疗组的肿瘤体积； TV t(C)表示溶剂对照组每次测量的肿瘤体积；TV initial(C)表示分组给药时溶剂对照组的肿瘤体积。
动物相对体重(RBW)的计算公式为：
RBW＝100×BW t/BW initial
其中，BW initial为分组给药时动物体重；BW t为给药期间每一次称量的动物体重。
动物体重下降率的计算公式为：
动物体重下降率＝100％×(BW initial－BW t)/BW initial
其中，BW t表示给药期间每次测量的动物体重；BW initial表示分组给药时的动物体重。
瘤重抑瘤率IR(％)的计算公式为：
IR(％)＝100％×(W C－W T)/W C
其中，W C表示对照组瘤重；W T表示治疗组瘤重。
统计分析方法：试验数据用Microsoft Office Excel 2007软件进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，用均数±标准误(Mean±SE)表示，两组间比较采用t-检验。
结果如图3所示，可见跟空白组比较，UB-181322显示出抑制肿瘤生长的效果(A)，且给药期间小鼠体重变化不大，毒性低(B)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

  1. 一种如式I所示的偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R T-L1-R E3    (I)
    其中，
    (a)所述R E3为E3连接酶配体部分；
    (b)所述R T为靶标分子部分；
    (c)所述L1为连接R E3和R T部分的连接头，且L1如式II所示；
    -W 1-L2-W 2-   (II)
    其中，
    W 1和W 2各自独立地为-(W) s-；
    W各自独立地选自下组：无(键)、-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、-C≡C-、NR、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；
    s＝0、1、2、3、或4；
    L2如式III所示，
    -(M L) o-   (III)
    其中，
    M L各自独立地为M、M T或M N；
    其中，
    o为5～50的整数；
    M各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R b) 2-、、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、-C(R b)＝C(R b)-、-C≡C-、取代或未取代的C 3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C 6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基、氨基酸残基；
    M N各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R')-、-N(含N(R')环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R')环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R b)R'(较佳地，-NHR')所取代的-C(R b) 2-、C 3-8环烷基、4至10元杂环烷基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；
    M T各自独立地为选自下组的二价基团：-N(R")-、-N(含N(R")环原子的4至10元杂环烷基)-、含N(R")环原子的4至10元杂环烷基、被至少一个-N(R b)R"所取代的-C(R b) 2-、C 3-8环烷基、4至10元杂环烷基、C 6-10芳基或5至10元杂芳基；
    R为R'或R"；
    R'各自独立地选自下组：H、C 1-6烷基、OH、SH、-COO-C 1-6烷基、-OC(O)-C 1-6烷基、氨基保护基团；
    R"为-W 3-L T1-W P1-(R P) q1；
    下标q1＞0(较佳地，q1＝1)；
    W P1为无、-S-S-或
    Figure PCTCN2022124206-appb-100001
    其中，*代表与L T1连接的部分；较佳地，W P1为-S-S-或
    Figure PCTCN2022124206-appb-100002
    R P为-W 4-R P1；W 4为无或-(W") s1-W P2-(W") s2-；其中，下标s1和s2各自独立地为0、1、2、3或4，W P2为无、NH、-C(R b)(NR a)-(如-CH(-NH 2)-)、-N(R"')-或-C(R b)(NH(R"'))-；
    R"'为-W 5-L T2-W 6-L T3-R P2；
    L T1为-(M') t1-W Y-(M') t2-；
    L T2为-(M') t3-；
    L T3为-(M') t4-；
    下标t1、t2、t3和t4各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(较佳地，t1、t2、t3和t4各自独立地为0、1、2或3)；
    M'各自独立选自下组：-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、取代或未取代的C1-10亚烷基、-(CH 2CH 2O) 1-10-、氨基酸残基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、和取代或未取代的5至10元杂芳基；并且任选地1或2个M'为W X；
    W X为亲水性二价连接部分；
    W Y为无或在细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分；
    W 3为-(W') s3-；其中，下标s3＝0、1或2；
    W 5为-(W') s4-；其中，下标s4＝0、1或2；
    W 6为
    Figure PCTCN2022124206-appb-100003
    或-(W") s6-；其中，下标s6＝0、1、2、3或4；
    W'各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、氨基酸残基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基；
    W"各自独立地为选自下组的二价基团：-C(R b) 2-、-O-、-S-、-N(R a)-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-PO 3-、氨基酸残基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、和取代或未取代的5至10元杂芳基；
    R P1和R P2各自独立地为相同或不同的多肽元件或者靶标分子T；优选地，R P1和R P2各自独立地为不同的多肽元件或者靶标分子T；
    R a各自独立地选自下组：H、OH、SH、取代或未取代的C 1-6烷基、氨基保护基团、含N(R c)环原子的4至10元杂环烷基；
    R b各自独立地选自下组：H、卤素、OH、SH、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 2-6烯基、取代或未取代的C 2-6炔基、取代或未取代的C 1-6烷氧基、取代或未取代的C 1-6烷基酰基(-C(O)-C 1-6烷基)、羧基、-COO-C 1-6烷基、-OC(O)-C 1-6烷基；或者，位于相同碳上的2个R b以及与它们相连的碳共同构成取代或未取代的C 3-8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基；
    R c各自独立地选自下组：H、OH、SH、取代或未取代的C 1-6烷基、氨基保护基团；
    除非特别说明，所述的取代是指基团中一个或多个(如1、2、或3个)氢被选自下组的取代基所取代：卤素(较佳地，F、Cl、Br或I)、氰基(CN)、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基酰基(C 1-6烷基-C(O)-)、-COO-C 1-6烷基、-OC(O)-C 1-6烷基、NH 2、NH(C 1-6烷基)、N(C 1-6烷基) 2。
  2. 如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，
    W不为NR；并且
    L2为L7，且L7如式IIIb所示；
    -(M) o1-(M T)-(M) o2-(IIIb)
    其中，M、M T如前定义；
    o1和o2各自独立地为1～50的整数且4≤o1+o2≤49。
  3. 如权利要求1或2所述的偶联物，其特征在于，所述细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分由两个或以上选自下组的结构片段组成的二价连接部分：
    Figure PCTCN2022124206-appb-100004
  4. 如权利要求1或2所述的偶联物，其特征在于，
    所述细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分选自下组：
    Figure PCTCN2022124206-appb-100005
    和/或，
    所述亲水性二价连接部分选自下组：
    Figure PCTCN2022124206-appb-100006
    Figure PCTCN2022124206-appb-100007
    其中，n5为0-30的整数。
  5. 如权利要求1或2所述的偶联物，其特征在于，
    R P1和R P2各自独立地选自下组：
    Figure PCTCN2022124206-appb-100008
    和/或，
    R T选自表B1或表B2
    表B1
    Figure PCTCN2022124206-appb-100009
    表B2
    Figure PCTCN2022124206-appb-100010
    各式中，R Pa选自下组：任选取代的C 1-6烷基、任选取代的C 2-6烯基、任选取代的C 2-6炔基
    和/或，
    R E具有如式A1或A2所示的结构：
    Figure PCTCN2022124206-appb-100011
    式A中，R X选自：无、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、O、NH、S、CO或SO n(n为1或2)等；R Y为CH 2、C＝S、CO。
  6. 如权利要求1或2所述的偶联物，其特征在于，所述偶联物选自：
    Figure PCTCN2022124206-appb-100012
  7. 如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，所述偶联物选自表D。
  8. 如权利要求1所述的偶联物，其特征在于，L2为L6，且L6如式IIIa所示；
    -(M) o1-(M N)-(M) o2-(IIIa)
    其中，
    M、M N如前定义；
    o1和o2各自独立地为1～50的整数且4≤o1+o2≤49。
  9. 如权利要求1或8所述的偶联物，其特征在于所述偶联物选自表A2。
  10. 一种药物组合物，其中，所述的药物组合物含有如权利要求1所述的偶联物和药学上可接受的载体。
  11. 一种如权利要求1所述的偶联物在制备用于治疗或预防与靶标蛋白过量相关的疾病的药物中的的用途。
  12. 一种如权利要求1所述的偶联物在治疗或预防与靶标蛋白过量相关的疾病中用途。
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