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305845 〜· 五、發明説明（1 ) 木發明係關於在治療滑磚上有用之洋玆甙柒（硫酸氬酯 之鋁錯合物（式I ): • OR

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C 〇 ο ο (請先閲請背面之注$項再填寫本頁) 式 I, R= 式 II, R^= SO,Na 本作者之較早專利（西班牙專利第8702270號）描述相關 物質洋玆甙捌（骑酸氫酯）之鋁錯合物之製備，即藉洋荽式 與過多硓酸化劑反窸及用羥氛化鋁處理所得産物。 本發明偽開於在無水吡啶或烷基吡啶中令1莫耳洋荽甙 與7莫耳昧酸化劑控制反懣及以納鹽（式H )及鋁錯合物（式 I )形式單離而得之新穎硫酸化洋英甙衍生物。硫酸化劑 與洋荽甙之莫耳tb對於得到洋荽式牵（硫酸氫酯）很重要。 碱酸化劑遴自三氣化碎與甲基吡啶及經烷基取代之甲基吡 啶（尤其是2 -甲基吡啶及5 -乙基-2-甲基丨杜啶）之錯合物， 其有肋於控制製程及只提供洋婪甙柒（硫酸氫酯），洋荽甙 柒（疏酸氫_)自反應介質中以納鹽形式被單離並被轉费成 洋茇甙柒（硫酸氫酯）之鋁錯合物。 洋玆甙柒（硫酸氫酯）之納鹽及鋁錯合物因藥理活性而待 別令人感刭興趣，尤其是鋁錯合物已被證實為非常有效的 抗潰禺劑。洋契甙柒（硫酸氫所）之鋁错合物為黃色的固體 本.纸张尺用中KK家抒準（CNS) TM叹格CIO X 297父梵） 82.3. 40,000 3 修正賞 A6 B6 3u5S45 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，不溶於水及有機溶劑。加熱至350C時，其不會熔化， 也不會發生任何改變。洋荽甙柒（硫酸氫酯）之鈉鹽為白色 固體，於143-G1C熔化。未硫酸化之羥基為在5-位（式I及 I)者，藉質子核磁共振（NMR)測定確證。類黃酮中之5-位 羥基為分子中反應性最低者，該研究發表於Ζ.

Haturforsch. , 43c, 625 - 630 (1 988 )中。該文獻述及一群 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類黃酮（四羥基黃酮、拥皮黃酮、桎柳黃素、鼠李黃素、 eupalitin、eupatolitin及婆婆纳葉黃素）之碗酸化衍生 物之製備，其中無一將上述羥基硫酸化，該文獻為本文之 重要參考文獻。不過，在適當條件下能達成過硫酸化，如 在西班牙專利第8702270號中合成洋g式捌（氫翁酸酯）以 及在國際專利W0 82/00586中合成芸香素拾（硫酸氫酯）之 銷鹽。不論在何種情況，若羥基中有一未被取代，其必然 為5位之羥基，在國際專利W0 82/00586號中亦述及如何遘 擇適當的反應條件，以得到5位具游離羥基之芸香素玖（硫 酸氫酯）之納鹽。在黃酮中5位之游離羥基易藉NMR檢澜 因為對應之質子出現在極=低磁場位置，即約在12-13PP*!處 (K.R. Markham及 T.J. Mabry, 「類黃酮」，J. Harborne ,T. Marby及 H. Marby Eds.,第 69頁，Chapman及 Hall L t d . , L ο n d ο η ( 1 9 7 5 ))。在洋g βζ柒（硫酸氫酯）銷鹽中， NMR光譜顯示5-位羥基出現在13 . Ιρρπι。 洋荽式柒（硫酸氫酯）之納鹽及鋁錯合物之製備實施例偽 用於説明本發明，但非限制本發明。 實施例1 82.3. 40,000 本紙張尺度通用中S國家標準（CNS)甲4 i見格（210 X 297公*) 4 A6 B6 305845 五、發明説明（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 洋荽式柒（碕酸氫酯）之鈉鹽 將60m义5-乙基-2-甲基吡啶引進裝有冷凝器及壓力-補 償分離漏斗之反應燒瓶中。今氮氣流連鑲冲洗該条统，同 時外以冰水冷卻。於充分攪拌下逐滴加入4.58niiL氯磺酸 。然後將6g無水洋荽甙引進燒瓶中並將混合物於60t：下加 熱3小時。將該溶液用氫氣化納水溶液中和至pH值為7.0-8.0,並將所得到的兩層用分離漏斗分離。水層用乙酸乙 酯 洗滌 並 再 次 分離，藉 於攢 拌 下缓 慢 加 入 20bJI乙醇而沈 澱 出洋 荽 柒 (硫酸氫酯）之 m 鹽。 濾 出 生 成 之 固 體並 用 乙 醇 洗滌 數 次 及 乾燥。藉 溶於 水 ,然 後 加 入 乙 醇 使 之沈 澱 而 純 化， 得 到 7 . lg産物， n . p . 143-6t： 〇 c28 H25 Ha 7〇 36 s7之元素 分析 ； C Na S 計 算值 (X ) 25.43 1 2.17 16 .93 實 潮值 (X) 25.02 1 2.56 16 .68 -NNR (DMS0- d6) ： δ 13.1( 1H ,S , 5 ) 實 施例 2 於13 .4 g洋荽甙柒（硫酸氫酯 )之納鹽之稀水溶液中， 加 入 9 5 mil 15 X羥氯化鋁水溶液 〇 濾出 形 成 之 固 體 並 用水 洗 滌 數 次， 然 後 m 浮於水中 並用 氫 氣化 納 稀 水 溶 液 將 pH值 諏 整 經濟部中央標準局8工消費合作社印^ 在5.5與6.5之間。濾出固體，用水洗滌及於室溫下真空乾 燥，得到16.8g為黃色固體之洋荽甙柒（硫酸氫酯）之鋁錯 合物。M.P.:於350¾下不熔化。 [28^60汽文14〇71$7之兀素分析： 衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公St ) 82.3. 40.000 5 θϋ5δ45 Α6 Β6 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 1 C A儿 ς 計 算 值 ⑴ 15 • 75 17 . 70 10 . 4 9 實 m 值 ⑴ 16 .14 17 . 40 10 . ,82 在 藉 不 同 機 轉 (S 丨酸遇 丨度分泌， 非 :類 ;固 丨醇 消炎 劑、 半胱 胺 > 壓 力 及 冷 等 )Β €發之 :S 丨及十二 :指 i賜 丨m :瘍 實驗 模型中， 洋 荽 «ζ 柒 (硫酸氫酯）之 鋁 錯合物 顯 示 具 有\ III理活性 。其亦 顯 示 對 無 水 乙 醇 誘 生之 胃 損害顯 示 優 越 的Ϊ 细胞保護 活性， 其 機 轉 部 份 與 保 護 性前 列 腺素之 合 成 及 /或 腔内 釋離增加 有 關 〇 下 列 為 用 洋 荽 柒（¾¾ Ϊ酸氫酯） 之 鋁 錯 合 物所: 進行 之二藥 理 研 究 之 結 果 » 其 僅係 用 於說明 本 發 明 〇 為 了 研 究 其 在 鼠體 内 對 i n d 〇 me t h a c in 引起 之胃 損害之 保 護 作 用 t 使 用 Br 〇 d i e 及 c ο 1 .之 方 法 (T ox i c ο 1 .A p pi. Pharmacol. » 17 , 615- 6 24 ( 1 97 0 )) 〇 使 用 重220g之 威斯持 雄 鼠 及 藉 η 服 懸 浮 於水 中 之 i n d c 1 b e t h a c in (4 0 mg /kg )誘生 胃 損 害 〇 對 照 組 只 接受 水 。治療 組 於 誘 生 損害 前3 0分鐘接 受 洋 荽 柒 («酸氫酯） 之 鋁錯合 物 0 所 得 結果 示於 表I中 〇 密 碼 F -3： 1 6對應於洋荽甙柒（硫 酸 氫 酯 )之鋁錯合物。 (請先閲讀背面之注意事項再磺寫本頁) 丨裝· 訂 木紙張又度通用中國國家揉华（CNS)甲·ί規烙（210 X 297 ) 6 82.3. 40,000 Α6 ___Β6_ 五、發明説明（5 ) 表I F-316對於indomethacU -誘生之胃損害之作用 於給與致潰瘍劑前3 0分鐘投藥 W1 2 損害指數（mu ) 抑制百分¥ 産物 mg /kg 平均值土 S . D . 溶劑 - Θ . 0 0 - 溶劑 - + 18 . 571 ± 1.98 - INDOMETHACIH 40 F-316 100 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) + 10.568土 3.37 -43.09 裝

INDOMETHACIN 40 F-316 200 + .9 6 5 士 2.26 -57.11 訂

INDOMETHAC IN 40 F-316 400 + 6 · 536 土 2 . 75 64.85 經濟部中央標準局8工消費合作社印製

INDOMETHAC IN 82.3. 40,000 1 * P < 0.05 2 ί：Ρ< 0.01 根據 Student's 試驗 曾根據Nakamura及Co i.之方法（日本藥理期刊，ϋ 445 -456(1982))研究洋荽甙柒（硫酸氫酯）之鋁錯合物在鼠體 内對同時結紮幽門及胃之腺體-無腺體過渡區所引起之食 道損害之作用。已證實洋荽甙柒（硫酸氫酯）之鋁錯合物能 明顯保護食道黏膜，對抗胃液引起之損害。洋荽甙柒（硫 本·紙張尺通用中國國家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公龙） η A6 B6 S05S45 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸氫酯）之納鹽亦已相同方式得到相同保護值。所得結果 示於表I中。密碼F-31 6對應於洋荽甙柒（硫酸氫酯）之鋁 錯合物，P-706對應於洋荽甙柒（硫酸氫酯）之鈉鹽。 表Π -化合物F-316及P-706在鼠體内對同時結紮幽門及 胃之腺體-無腺體過渡區所引起之急性食道損害之 作用。 對照産品：氫氧化鋁 治療 劑量 損害级 損害指數 保護X (mg /kg ) 0 | 1 1 2 3 4 (LI) 溶媒 - 1 1 1 1 16 87.5 - 25 9 0 0 0 1 10 88.51 F-316 50 10 0 0 0 1 θ 100 10Θ 10 0 0 0 0 θ 100 氫氧化鋁 200 2 1 3 3 1 50 42.86 25 7 1 1 1 0 15 82.8 F - 7 0 6 50 10 0 0 1 0 0 0 100 100 10 0 U |θ 0 J- 0 100 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 洋荽甙柒（硫酸氫酯）之銷鹽及洋荽式柒（硫酸氫酯）之鋁 錯合物基於彼等之藥理性質在治療潰瘍病程上有用。彼等 可單獨或與其他賦形劑調配成習知藥劑形式投與。供口服 之適當劑型包括固態及液態單位口服劑型諸如錠劑、膠囊 劑、憨浮劑及粉劑等，而供皮虜應用之配方以霜劑及軟膏 為較佳。 本紙張尺度逯用中困國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 82.3. 40,000

S

Claims (1)

1. 3i)5 公舌 'A8 B8 C8 D8

   六、申請專利範圍 — 1. 一種洋荽甙柒（硫酸氫酯）之鋁錯合物，其具下列分子 式：

   〇 —CH 2

   OR

   OCH. 其中 R代表 S〇3[AJL2 (oh)5]。 2. —種用於治療潰瘍疾病之翳藥組合物，其包含有效量 之如申請專利範画第1項之洋菝甙柒（硫酸氫酯）之鋁錯合 物以及《藥上可接受之稀釋劑或載劑。 3. —種製備如申請專利範圍第1項之洋兹甙柒（硫酸氳酯） 之鋁錯合物之方法 其待嫩為令1契耳洋荽甙與7契耳硫酸化劑於完全無水下反 應，單離所生成之式II洋荽甙柒（硫酸氫酯）納鹽，其中R =S03 Ha) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· "· 經濟部中央梂率局貝工消费合作社印製 R〇 CH. OR OR* 0 — CH, OR R〇 〇 OR

   然後用羥氮化鋁水溶液予以處理 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） 1