TW303360B - - Google Patents

Description

3〇SS〇〇 A7 _B7五、發明説明（'） 或， \ 性 及和 讎親 受力 }強 3 性 J揮 遘 有 —具 體 3 D 受 胺} 巴 4 杜 對 鬭 有— 為 4 域明D4 領發胺 術本巴 技杜 稱 下 以 稱 下 以 巴苄 杜 } 對基 稱 下 以 N 以 之其 弱尤 用 ， 作醱 體許 受容 }蕖 2 製 U 其 或 物 —生 衍 2 D 胺 胺醛 啶咯 咯吡 吡3- 之 分 成 效 有 為 鹽 許 容 藥 製 其 或 物 生 衍 4 胺 D 醛或 苄 \ 術 } 及技 基體景 啶受背 劑 抗 拮 醱 受 ，杜 I > 丨究 基研 乙之 胺往 2 以 ί 在 - 4 Ο t 要 胺重 巴且 杜彩 中多 糸常 經非 神用 梢功 末之 及3 樞酵 中 二 在苯 為 類 分 學 理 藥 依 體 受 胺 巴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

J D 深 及頗 6X ί 受關 樣之 1能 機 動 運 及 神 精 與 體 受 樣 中 其 ο 龌 受 樣 受 此 於 用 作 症 裂 分Γ1 神pe 精10 於ha 用如 利例 數 多療 有治 蕖之 神病 精疾 向性 作神 當精 要他 主其 _ 及 藥病 之鬱 體抑 01 性果 ， 陽效失 之之消 症異之 裂優心 分有關 神狀， 精症退 為等減 之想性 稱妄發 對，自 雖覺以 劑幻之 藥，狀 些奮症 這興性 但動陰 ，運為 等神之 de精稱 r 之對 P 1P狀但 S 症 ， 、vs 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 些高 這較 且及 〇 率 果比 效高 分較 充以 無如 人例 病 ， 症用 裂作 分副 性之 慢題 之問 主成 為伴 等隨 麻少 鈍多 情劑 感藥 或主 能等 不礙 坐障 靜動 DE ,I 狀性 症發 樣 1 病 ， 遜性 金治 巴難 ，之 礙現 障呈 力而 張予 之投 現期 呈長 性於 急由 體 I 斜 ο 稱 狀 乃 症 用 泌 作 分 副 内 此 等 , 經 用 月 作 無 一ΠΒ 1 之 症 常 血 異 素 之 瀲 動 乳 WUE 催 意 高 隨。如 不狀現 現症呈 為路亦 要外 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（* ) 一般逭些藥劑之主作用之向精神作用基於仲介存在於 前頭皮質或邊嫌条2D2樣受臞之作用，副作用之錐》 外路症狀則仲介存在於紋狀《之D2樣受《之作用，内 分泌症糸之副作用則仲介存在於腦下垂《前葉之D2樣 受 W 之作用（Baldessarini, R.J·， "Drugs and the treatment of psychiatric disorders. " in Gil 丨an, A .G. e t a 1. eds. "The Phar丨acological Basis of Therapeutics 8th Ed.", Perganon Press, New York, 1990， pp.383-435)〇 近年隨箸基因工程之發展，杜巴胺受體再分為構成胺 基酸序列不同之Di〜1)5受«之5種類之亞型。由此， 基於以往藥理學分類之D2樣受體為D2受體加上新發現 之〇3受體及D4受龌之小組，MDi樣受體SDi受體加 上 D5 受體之小組[David R. et al.， Trends in Pharmacological Science 13, 61-69 (1992)〕 〇 颶於D2樣受體小組之D2, D a , D4受體已知在腦内 分布有特激性差異[Bouthenet M-L. et al. Brain Res 5 6 4, 2 0 3 - 2 1 9 (1991)、Gehlert D . et a 1 . E ur . J .

Pharmacol . 2 1 1 , 1 8 9 - 1 9 4 ( 1 9 9 2 )及 Van T o 1 H . H . M . e t a 1 . N a t u r e 3 5 0 , 6 1 0 ( 1 9 9 1 ) ]。D 2 受鼸在與主要 副作用之一之錐體外路症狀之呈現相關之紋狀體分布尤 多，此外，在與側坐核或嗅結節，或内分泌症狀之呈現 相關之腦下垂醱分布較多，與精神機能相關之大腦皮質 則分布較少β反觀D3受體在大腦邊錁糸分布多，與認 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明说明（♦) 知機能或情戚相闋之側坐核或噢結節，海馬•内侧1乳頭 核，中腦腹側被蓋野，或小腦第1(1藥有分布，但在紋狀 體少，在腦下垂釀則不能檢出❶1)4受饑則在調節人高 次精神機能而與精神分裂症期連最深之前頭皮質或扁桃 體分布多，但在紋狀讎分布榷少。精神分裂症舆D4受 體相關[Taubes G. Science, 265， 1034 (1994)]其實 例為精神分裂症患者比健康者D4受饅之呈現增加6倍 [S e e iB a η Ρ . e t a 1 . Nature 3 6 5 , 4 4 1 ( 1 9 9 3 ) ] 〇 又既有之抗精神病藥對Ds及/或D4受體之作用已明 白，各藥劑之藥理學特擻為基於對D2，D a , D4之各 小組受體之效力及其灌擇性之差異者【3〇1[〇1〇££1>· Nature 347，146-151 (1990)及 Lahti R.A· Eur· J. of Pharmacology 236, 483(1993)]。 ΒΠ 如 haloperidol 等錐《外路症狀等副作用呈現頻度高之藥劑對D2受體 之親和性离於對1>3及/或D4受驩。另分類為非定型抗 精神病_而錐體外路等副作用較少，且對陰性症狀有某 程度效果之Sulpride等之藥劑對D3及/或D4受體之親 和性與D2受體親和性一樣。分類為非定型抗精神病藥 而錐體外路症狀等副作用少，對以通常抗精神病藥抵抗 性之陰性症狀為主之患者有效之氣氮平（clozaPine)對 D4受體之親和性高於D2受髏（D4受體親和性l：bD2受 髓高數倍 > 。暗示氯氮平之抗精神分裂作用乃基於對D4 受腥之作用之實例中，氱氮平之臨床用量下之有效血中 濃度與導自D4受雇親和性之值比D2受饈親和性頰為_ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '、βτ 經濟部中央揉準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（斗） 致[Arnt J. , in "D o p ai n e Receptors vol. 8 " Liss, New York, 1 9 8 7, pp. 1 9 9 - 2 3 1, Kane J. et a 1. arch. Gen. Psychiat., 45, 789 (1988), Casey D.E. Psychopharnacology. 99， 547 (1989)， Seeian P. Neuropsychophar* aco 1 ogy , 7, 2 6 1 ( 1 9 9 2 )]〇 逭些發現強力暗示包括陰性症狀之改善作用之向箱神 作用仲介D3及/或D4受讎呈現，錐鐮外路症狀等副作 用仲介 D2 受體呈現[Taubes G. Science, 265， 1034 (1994)]〇 可見創製無錐體外路症狀或内分泌症狀等副作用，且 有包括改善精神分裂症之陰性症狀之優異向精神作用之 藥劑為醫療上重要課題》 另Ν- (3 -吡咯啶基）苄醯胺衍生物已知在日本特開昭 53-139728，特開昭 53-92763,待開昭 54-138553，特開 昭 5 7 - 2 2 6 6, J . of Medicinal Chemistry, 2 4 , 1 2 2 4 (1981)記載之化合物，但對Ds及D4受龌均有親和性者 從未掲示。 又對〇3受饈有親和性之化合物具於歐洲專利公開 0539281A及國際專利公開（W0) 94/03426,但本發明化 合物與其構造顯然不同，且其對D4及02受«之親和性 無具體掲示。 發明之掲示 本發明為提供一種化合物比氰氮平對D3及/或D4受 «有強力且選揮性親和性，故有包括精神分裂症之陰性 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、ST 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明说明（f ) 症狀之改善作用等優異中榧及/或末楢作用，且無或大 大減輕基於對D2受驩作用之錐體外路症狀或内分泌症 狀等副作用之化合物β 本發明之另一目的為提供以如下述式（I )之化合物為 有效成分之D3及/或D4受麵拮抗剤。 本發明者們創製種種化合物來篩選之结果，發現與以 往之化合物在N- (3-吡咯啶基）苄醯胺衍生物之胺基之 N原子具有以二琛或三琛条架橘烴環基取代之N-取代吡 咯啶-3-基而化學構造不同之新穎化合物。 本發明之N-(3-Pft咯啶基）苄醒胺衍生物或其裂藥容 許鹽對D3及/或卩4受龌有离選择性及強力親和性，對 D2受體之作用棰微，以對精神分裂症，戚情陣礙，焦 廉，睡眠障礙，氣質性精神障礙，藥物亂用及人格障礙 等疾病之向精神作用為首之外，尚能發揮對巴金遜病等 随伴蓮動障礙之疾病，性陣礙，疼痛，驅吐，高血壓， 利尿，下痢及消化器糸不定 訴之中揠及/或末梢作用 ,無或大大減輕錐饑外路症狀或内分泌障礙等副作用而 達成臨床目的，終於完成本發明》故本發明化合物可期 待適用於以往因顧及副作用而難以利用之病人，如老人 或小孩，當作治療蕖。 即本發明為有關如下式（I )如下式（I )N- (3 -吡咯啶 基）苄醛胺衍生物或其製蕖容許鹽 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 五、發明説明（k ) A7 B7

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 (式中 R 1 為氫，低烷基，芳烷基或3〜8員琛烷基或琛烷低烷 基， R2 為可有低烷基之4~16員雙琛或三琛架橋烴琛基， R 3 為低烷氣基，胺基或一或二低烷胺基， R 4 為氫，鹵素，可有羥基之低烷基，低烷氣基，氮基 ，硝基，胺基，一或二低烷胺基，醯基或 -S(0) m -R 5 , R 5 為低烷基，胺基，或一或二低烷胺基， m 為0 , 1或2 , X 為鍵，-〇-， _S(0)n _， -NH-或-C0NH-, η 為0， 1或2 , 但若R1為琛烷基時，X為- C0NH-, R3為低烷氣基及R 為齒素之情形除外）。 本發明化合物中尤宜R1為低烷基或3〜8員琿烷基或 琛烷低烷基，R3為低烷氣基，而R4為鹵素，氯基或硝 基之化合物或其製蕖容許鹽。 更宜R2為雙環壬基或金剛烷基之化合物或其製藥容 許鹽。 本發明也有關如上式（I )Ν- (3 -吼咯啶基）苄醯胺衍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 • LT . 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（7 ) 生物或其製藥容許鹽，及製藥容許載《而成之醫藥組成 物，或以該N- (3 -吡咯啶基）苄醯胺衍生物或其裂藥容 許翹為有效成分之D3及/或D4受_拮抗劑。 上述翳藥組成物或拮抗劑宜以上式（I )中R1為低烷 基或3〜8員琛烷基或琛烷低烷基，R3為低烷《基，而 R4為鹵素，氰基或硝基之化合物或其製藥容許鹽為有 效成分之醫藥組成物或D3及/或D4受體拮抗劑。 尤宜以R2為雙琛壬基或金剛烷基之化合物或其鹽為 有效成分之豔藥組成物或D3及/或D4受體拮抗劑。 下面詳述本發明化合物。 本説明軎中，術語「低」意指磺數1〜6個之直鏈狀或 分岐狀之烴類。 因此，「低烷基」具饑例可列舉甲基，乙基，丙基， 異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基， 異戊基，新戊基，第三戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基 ,1，2-二甲基丙基，己基，異己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1, 1-二甲基丁基，1, 2-二甲基丁基，2， 2-二甲基丁基，1, 3-二甲基丁基， 2， 3-二甲基丁基，3, 3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2- 乙基丁基，1, 1, 2-三甲基丙基，1， 2， 2-三甲基丙基 ，1-乙基-2-甲基丙基等。 尤其Cl - 4烷基，最好Cl - 3烷基。 「低烷氣基J可列舉甲氣基，乙氡基，丙氣基，異丙 氧基，丁氣基，異丁氣基，第二丁氣基，第三丁氣基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 崎！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 戊氣基，異戊氣基，第三戊氧基，新戊氣基，2-甲基丁 氣基，1, 2-二甲基丙氣基，1-乙基丙«基，己氣基等 。尤宜甲氣基。 「豳素」可為氟，氛，溴，碘，尤宜氰，溴。 「琛烷基」可為C3 - B者，如琛丙基，琛丁基，琛 戊基，環己基，琛庚基，琛辛基。 「琿烷低烷基」為上述「低烷基j取代箸上述「琛烷 基」〇 又，「芳烷基」以前述「低烷基」之任意氫原子為以 芳基取代之基為適宜。此情形中之「芳基」，例如為苯 基，策基。因此「芳烷基」具體可列舉苄基，.苯乙基， 1- 苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基，1-苯丙基，1-甲基- 2- 苯乙基，4-苯丁基，3-苯丁基，2-苯丁基，1-苯丁基 ,2-甲基-3-苯丙基，2-甲基-2-苯丙基，2-甲基-1-苯 丙基，1-甲基-3-苯丙基，1-甲基-2-苯丙基，1-甲基- 1- 苯丙基，1-乙基-2-苯乙基，1, 1-二甲基-2-苯乙基 ,5-苯戊基，4-苯戊基，3-苯戊基，2-苯戊基，1-苯戊 基，3-甲基-4-苯丁基，3-甲基-3-苯丁基，3-甲基-2-苯丁基，3-甲基-1-苯丁基，6-苯己基，5-苯己基，4-苯己基，3-苯己基，2-苯己基，1-苯己基，4-甲基-5-苯戊基，4-甲基-4-苯戊基，4-甲基-3-苯戊基，4-甲基 -2-笨戊基，4-甲基-1-苯戊基，1-萊甲基，2-萊甲基， 2- (卜萊基）乙基，2- ( 2-萊基）乙基，1- ( 1-萊基） 乙基，1-(2-萊基}乙基，3-(1-萊基）丙基，3-(2- -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -^ 五、發明説明（9 ) A7 B7 基- 丙-2 }基 基甲 萊1- I 2 * <基 2-丙 * \7 基基 丙萊- ) 2 基ί 萊1- 學 , {基 2-丙 基基 丙萊 - VI/ 11 基ί 萊1- 基 乙 \»7 基 萊 基 甲 基 乙 基 萊 萊 基 基 丁 基 萊 基 基 萊 基 基 萊 基 基 萊 基 基 萊 基 基 萊 基 基 萊 基 基 甲 基 丙 基 萊 基 甲 基 丙 \)/ 基 萊 甲 基 基 萊 基 甲 基 萊 基丙 丙} 基 甲 基 基 甲 基基 戊萊- ) 2 基ί ί來 4 珊 IX f <基 5-戊 基- 4 戊- >基 基甲 萊 3- 2 » ί 基 ，基基 基丙萘 丙 } 1 \|7 基 萊 基 萊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 甲 基 萊 基 基 6 丁 ， }基 基己 # ) 1-基 ί 萊 基- J 5 己| }基 基甲 策 4 - 2 > ^基 垂 5 基 己 基 萊 基 戊 VI/ 基 萊 基 甲 己丨 丨基 基萊 策2- 由 宜 J 基 烴 橋 架 琛 三 或 。琛基— 員 甲 6 1Χ 苯~ 三 4 ，之 基基 甲烷 苯低 二有 ，可 基 Γ 戊 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或 2 環 烷 ，t 基環 Eifw ? Γ烴雙 8 - 橋 ， 3SKS C3環庚 環 雙 如 例 三 或1. 環 . 雙[3 和琿 飽雙1 不 ，3 或基 · 和]fi[4 飽1]環 之.雙 成1 , 而2.基 個[[辛 基 癸 1Α 琛 雙 6 3 基 . 莰[3 ，環 基雙 壬基 1]甲 二 琿]- 三13 9 /IV 5 基 ο Ο 烷 ·基 剛？烷 金 3 剛 原 ·金 ,[7或

基 基 _ 13^ 烯]0 IX 3 基 烯 坎 正 基 正 基 烷 剛 金 基 丁 環 三 基 壬 琛 雙 宜 尤 等 基 四 3 基 琛壬 三1] 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 3^S8e〇 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明说明（ 'C ) 1 1 厂 一 或 二 低 烷 胺 基 J 為 胺 基 之 — 或 二 個 氫 被 上 述 厂 低 1 1 1 院 基 J 取 代 者 〇 例 如 甲 胺 基 > 乙 胺 基 丙 胺 基 ， 異 丙 胺 1 基 » 丁 胺 基 9 異 丁 胺 基 » 戊 胺 基 I 異 戊 胺 基 > 己 胺 基 請 1 先 異 己 胺 基 等 C L - -e s直或分枝烷基取代之- -烷胺基 二 閱 讀 1 甲 胺 基 f 二 乙 胺 基 9 二 丙 胺 基 1 二 異 丙 胺 基 * 二 丁 胺 基 背 1 1 之 1 9 二 戊 胺 基 » 二 己 胺 基 等 C -f 5直或分枝烷基， 二取 注 意 1 I 代 之 對 稱 型 二 院 胺 基 . 如 乙 基 甲 胺 基 t 甲 基 丙 胺 基 乙 事 項 1 1 基 丙 胺 基 9 丁 基 甲 胺 基 9 丁 基 乙 胺 基 » 丁 基 丙 胺 基 等 再 填 寫 」 本 C L - -6直或分枝烷基中由相異烷基二取代之非對稱型 頁 1 1 二 烷 基 等 Ο i 1 厂 醛 基 J 可 為 低 院 m 基 或 芳 羰 基 9 低 院 醯 基 有 甲 醛 基 1 1 9 乙 m 基 9 丙 酵 基 9 丁 醯 基 » 異 丁 醛 基 » 戊 m 基 * 異 戊 1 訂 醛 基 9 特 戊 酵 基 或 己 m 基 等 芳 羰 基 有 苄 醛 基 或 萊 甲 醯 1 基 〇 1 I 本 發 明 化 合 物 (I )有 時 形 成 酸 加 成 鹽 Ο 本 發 明 包 括 化 1 1 合 物 (I )之 製 藥 容 許 鹽 9 諸 如 與 鹽 酸 > £ 溴 酸 1 氫 碘 酸 1 1 9 硫 酸 硝 酸 9 磷 酸 等 Jhrr m 機 酸 » 或 如 甲 酸 ， 乙 酸 9 丙 酸 I 9 草 酸 » 丙 二 酸 丁 二 酸 t 富 馬 酸 馬 來 酸 » 乳 酸 蘋 1 1 果 酸 檸 樺 酸 > 酒 石 酸 9 硪 酸 * 苦 味 酸 甲 磺 酸 f 乙 磺 1 1 酸 * 甲 苯 磺 酸 麩 胺 酸 1 天 冬 胺 酸 等 有 機 酸 之 酸 加 成 鹽。 1 I 本 發 明 化 合 物 包 含 不 對 稱 硪 原 子 9 而 有 光 學 異 構 物 ( 1 1 光 學 對 箪 體 消 旋 體 » 非 對 映 體 ) ) 又 在 本 發 明 化 合 物 1 1 基 於 架 橋 環 而 有 内 -外異構物。 本發明化合物包含造些 1 \ 1 異 構 物 之 混 合 者 及 單 離 者 〇 -1 2 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（u ) 本發明化合物有時以水合物及各種媒合物，多晶物質 單離，逭些也包括在本發明。 本發明化合物中較佳者如下： l.N-〔l-(雙琛[3· 3. 1]壬-9-基）-3 -吡咯啶基〕-2, 4-二甲氣基-5-苄硝醯胺或其製藥容許邇或其光學活 性體。 21-〔1-(雙環[3.3.1]壬-9-基）-3-吡咯啶基〕-2-甲氣基-4-甲基-5-硝苄醯胺或其製藥容許鹽或其光學 活性體。 3』-〔1-(雙環[3.3.1]壬-9-基）-3-吡咯啶基〕-5-氰基-2，4-二甲氣苄酵胺或其製藥容許鹽或其光學活 性體。 4.Ν-〔1-(雙環[3. 3. 1]壬-9-基）-3 -毗咯啶基〕-2, 4-二甲氣基-5-甲胺基苄酵胺或其裂藥容許鹽或其光 學活性體。 (製法） 本發明化合物可適用種種合成法來製造，其代表性製 法如下。 下文中適當之惰性溶劑為二氛甲烷，氯仿，二氯乙烷 ，苯，甲苯，乙醚，己烷，四氫呋喃，二鸣烷，二甲基 甲醛胺，乙腈，二甲亞明[等。 適當之縮合劑為以N，Ν’-二琿己基硕化二亞胺為代表 之硪化二亞胺衍生物（必要時添加1-羥基苯駢三唑或Ν-羥基丁二醛亞胺等來實施），以卜乙基-3- (3 -二甲胺 -1 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（，> ) 1 1 丙 基 ) 硪 化 二 亞 胺 鹽 酸 η 為 代 表 之 水 溶 性 磺 化 二 亞 胺 1 1 1 以 二 苯 m 醯 叠 氮 9 偶 «1 二 羧 酸 二 乙 酯 為 代 表 之 偶 氰 衍 生 1 1 物 與 三 苯 瞬 » N , N » _ m 基 二 眯 唑 t 苯 駢 三 唑 -1-基氣參 請 1 先 ( 二 甲 胺 基 ) m —1^ m 磷 酸 鹽 等 〇 閲 η 1 適 當 之 無 機 齡 為 Na Η , Ν a 0 Η , 重磺酸納， 硪酸納， Κ0Η 背 面 1 1 之 1 > 硪 酸 鉀 等 有 機 為 吡 啶 9 三 乙 胺 t 二 異 丙 基 乙 胺 注 意 1 I N， N » · 二 甲 胺 基 吡 啶 > 1 , 8 -二吖雙琛[ 5 . 4 0】十 —- 磺 事 項 1 I 再 I -7 -嫌， 1 » 4 - 二 吖 雙 琛 [2 • 1 · 2 ]辛烷， 丁基鋰， 雙 ( 填 % 本 三 甲 基 矽 院 基 ) 胺 化 鋰 等 〇 頁 >.—^ 1 I 適 當 之 礦 酸 為 鹽 酸 » 硫 酸 等 適 當 之 有 機 酸 為 乙 酸 1 1 甲 苯 磺 酸 等 ; 適 當 之 劉 易 士 酸 為 氯 化 銨 9 四 氯 化 鈦 i 正 1 | 鈦 酸 異 丙 氣 化 物 等 0 1 訂 適 當 之 觸 媒 為 f 鉑 妹 之 粉 末 保 持 在 載 艤 者 > 或 阮 1 來 錁 等 〇 | 適 當 之 氫 化 金 颶 錯 合 物 為 硼 氫 化 納 9 氰 棚 氫 化 納 > 三 1 I 甲 氣 基 硼 氫 化 納 等 〇 1 I 第 一 製 法 本 製 法 乃 令 如 下 式 (II、)或 (ΠΙ )苯 甲 酸 衍 生 物 與 3- 胺 基 1 1 吡 咯 啶 衍 生 物 (IV )縮合而得 Ν- ( 3- 吡 咯 啶 基 ) 苄 m 胺 衍 1 1 生 物 (I ) 0 1 I 1)苯 甲 酸 衍 生 物 (Π )與 3- 胺 基 吡 咯 啶 衍 生 物 (IV )之 縮 合 1 1 反 應 1 f 本 反 應 可 依 羧 酸 與 胺 之 縮 合 來 實 施 Ο 一 般 在 有 或 無 適 1 ί 當 惰 性 溶 劑 t 必 要 時 有 適 掛 田 縮 合 劑 共 存 » 在 冷 卻 或 室 溫 Γ 1 -1 4 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐〉 A7 B7 五、發明説明（4 ) 下或加熟來實施

0H + H2

αν)

R' 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 (式中R1， R 2 , R 3 , R 4 ,及X各同前）。 2)3 -胺基吡咯啶衍生物（IV)與苄醯鹵，苄醯叠氮或苯甲 酸酯或苯甲酐（m)之反應 本反應乃令羧酸反應性衍生物，如醯鹵（如醛氱，醒 溴，醛碘），醯基II氮，活性酯，酐與胺之縮合。一般 在適當惰性溶劑之有或無存在下，必要時加適當無機_ 或有機鹼，或以適當無機鹼兼當溶劑及脱酸劑，在冷卻 ，室溫或加熱下實施。 15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（ R 1

X' +

R

Π, N IN. (I) (IV)

R! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (I) 〔式中R1 ，R 2 , R 3 , R4及X同前，Y為鹵素，叠気 基，R60-或R7COO-(其中R6為酯殘基，R7為低烷基 ，芳基或如下式基 R. 第二製法 於N- (3 -Bft咯啶基）苄醯胺衍生物（V )之吡咯啶骨架 之N上導入取代基來製造(3 -吡咯啶基）苄醯胺衍生 物（I )之製法。 1)依N- (3 -吡咯啶基）苄醯胺（V )與對應式中R2之醛 或_(\^1)之還原性烷基化反應之製法 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^)八4規格（210< 297公釐） 訂

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（d ) A7 B7 £胺 在醏 如苄 例> 。基 施啶 實咯 應吡VI _ ( 反 3 化 { 基N- 烷令性 ，2 原下 R 邐存中 之共式 胺之應 依媒對 可觸與 應«V) 反適丨 本，物 氣生 大衍 酮 或 0 之 劑 溶 當 適 在 如 基酸 甲鑛 二當 ，適 仿令 氯時 ，要 烷必 甲 〇 氮拌 二攪 ，下 酯熱 乙加 酸或 乙溫 ，室 酵} 乙酸 ，乙 酵 ， 甲胺 ，醯 水甲 如二/(\ 劑烷 溶己 當 ， 適苯 在甲 或 ， 0 苯 壓 ， 加烷 或枵 ,二 存 ， 共喃 酸呋 士氫 易四 劉 ， 或醇 酸乙 機 ， 有醇 或甲 金機 化有 氫或 當酸 適礦 與當 ，適 下存 熱共 加中 或糸 溫應 室反 ，在 卻時 冷要 在必 中 ， 〇 }應酸 胺反士 醛物易 甲合劉 基錯或 甲屬酸

Η +

2 R 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

'IT

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

2 R 酸 磺 或 物 化 0 〇 與 \)/ V 前 '— 同物 X 生 及衍 4 胺 R 0 ’苄 3 R ) ，基 2 啶 R r 咯 ’¾ 1 - R 3 中丨 式N- 之 \1/ VII /(V 式 呈 與 \]/ V /{\ 物 生 衍 胺 醯 苄 基 啶 咯 應吡 反3-) ( VB-/V N 酯令 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（4 ) 豳化物（如氛化物，溴化物，碘化物）或磺酸酯（如對 甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯等）在有或無適酋惰性溶劑 ，必要時加酋作脱酸_之適笛無機齡或有機齡，或以有 機齡兼當溶劑及脱酸劑，在冷卻，室溫或加热下反應》

(V) (VE)

(式中R1 , R 2 , R 3 , R4及X同前，Z為鹵素或有機 磺酸殘基）^ 第三製法 令呈式（VI), (IX)， （X)或（XI)之N -取代苄醯胺衍生 物環化縮合成吡咯啶琛，而得N- (3 -吡咯啶基）苄醛胺 衍生物（I )。 1)N -取代苄醛胺衍生物（VDI )或（IX )之分子内通原性烷基 化反應 本反應可依胺之運原性烷基化反應之常法。例如在氫 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（>7 ) A7 B7 大氣，有適當觭媒共存下，令（\1)或（IX)在適當溶阐（ 如甲酵.乙酵，乙酸乙酯，二甲基甲醯胺，乙酸，二氱 甲烷，氮仿），在室溫，加熱或冷卻下攪拌，必要時在 反應条中共存適當礦酸，有機酸，劉易士酸，或將反應 糸加壓。 或在適當溶劑（如甲酵，乙醇，四氫呋喃，二鸣烷， 苯，甲苯，己烷，二甲基甲醯胺），在冷卻，室溫或加 熱下與適當氫化金屬錯合物反應，必要時令適當礦酸或 有機酸或劉易士酸共存。

(VIII) 或

t^n u i n^i ml m —Λ - ^^^1 I— n^i 1^1 —、 •^4 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚

R. -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 Κ

五、發明说明（β (式中R1 , R 2 , R 3 , R4及X间前） 2)Ν-取代苄醯胺衍生物（X )或（XI)之分子内Ν-烷基化反 應 令Ν-取代苄醯胺衍生物（X )或（XI)在有或無適當情性 溶劑共存下，必要時加酋作脱酸_之適當無機餘或有機 鹺，或兼當溶劑及脱酸劑之有機鹼，在冷卻，室溫或加 熱下反應來實施分子内環化。 或

NH-R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製

(式中1?1,112,1{3，|?4,义及2同前 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（A )

法式 製呈 四將 iUK 或 A7 B7 代 取 之 物 生 衍 胺 醯 苄 代 取 - Ν 之 得 解 水 或 代 取 > ο Xu/ 成 I 加ί .物 原生 通衍 ，胺 化醯 氧节 以 } Β 基 或啶 Α 咯 基吡

2 R

"* R I* I- - - -I ! I - -I -1 -—人泰 II - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -β 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 氫基 為羥 各 ， B 基 或氮 A 0 前基 同硝 X ， 及基 4瞭 R 醛 3 R 基 ，胺 2 烷 β ，基 R1胺 中 ， 式素 ί 鹵 基基 氰硫 -烷 基 ， 醛基 ，醇 基硫 0 ,) 磺基基 甲羧醯 ,，磺 基基豳 醯醒 ’ 磺甲基 甲 ，氣 氟基酸 三炔磺 ,，烷 基基 ， 氣烯基 0 ，醯 磺基磺 苯烷烷 甲 ， ， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 3°SS〇0___ 五、發明说明（0) 上述第一〜四裂法所用原料中也含新顆化合物，可由 對應公知化合物經上述第一〜四製法之醯胺化，邐原性 N-烷基化，N-烷基化，分子内邐原性N-烷基化，分子内 N -烷基化，氣化，邇原，加成，取代或水解來製迪。其 製造可依後述參考例或其類似方法實施。 例如呈式（IV)之3-胺基吡咯啶衍生物可由3-保護胺基 吡咯啶與R2=〇, R2=Z之羰基，鹵素，磺酸酯化合物仿 上述第二製法反應來製造〇原料（Π)可由對應酯之水解 ，硝化，硝基之邇原來胺基化，鹵化物或具有羥基或氫 硫基之化合物之醚化或硫鰱化，具有胺基之化合物之N-烷基化，N-烷基化，硫醚化合物之氣化，由胺基轉換為 鹵化物，從胺基轉換為硝基等第二〜四製法來製造。 所得本發明化合物（I )可就自由型或鹽來單離精製， 此可依萃取，蒸發，結晶化，過濾，再結晶，各種層析 等一般化學操作來進行。 所得自由化合物或其鹽可依通常造鹽反應作成另一鹽 (請先W讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 存 層得 其 物 柱獨 或 0 或單 法 異 晶而 製 學 結料 之 光 步原 例 α 有 分性 施物 而 之活 實合 硪 晶學 述化 稱 結光 後之 對 再當 其外 不 鹽適 尤以2-個 當用 ，例-2 1 適可 法施 有 依又 製實 少 可。 逑成 至 物割。上合 物 構分物依法 合 異來構可變 化 學法異示之 明 光常學列知 發 些等光面習 本。這析望下者 在 層所 當 本紙張尺度適用中國國家橾準了CNS〉八4現格（210Χ 297公釐） A7 B7 五、發明説明（VI ) 表

U) 合物編號 R_ II- X_ Nil

R

Η- -ΝΗ-

_R_3 McU MeO- R4

()SN NC- —；-------i 衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Η- -ΝΗ-

MeO- NC-

Me- -ΝΗ~

MeO- 02N-

Et- -ΝΗ- Τγ- -ΝΗ-

MeO- 〇2N-

MeO- 〇2N- 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 :Pr- lile- -ΝΗ-

:PrCH2- -ΝΗ-

-ΝΗ-

nPr- -ΝΗ-

.2 3.

MeO- 〇2N-

MeO- 02N-

MeO- 02N-

MeO- 02N- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210XN7公釐） 五、發明説明（一） 表1 (續

It洽物编號 Rl X 11 12 13

Me A7 B7 R2 R: cPr- -NH-

cPrCH2- -NH-

⑶Nil-

R4

MeO- 〇2N-

Me〇- 〇2N~

Mc()

U,N 14

Me -CONH-

Me〇- 〇2N- --：--------f '衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 :Pr -CONH-

MeO- 〇2N- :Bu -CONH-

MeO- 〇2N- 17 :Bu -CONH-

Me- 結合

MeO- 〇2N-

Me〇- NC-

Me- 結合 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 21

MeO- 〇2N-

Me- 結合

We- 結合

Me- 結合

24. 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2LOX 297公釐）

MeO-

MeO~

MeO-

Cl. NC-

Cl- A7 B7 五、發明説明（Η ) 表1 (續） 化合物編號

R' X

R

R R4 24

Et- 結合 nPr- 結合 ηΒ'ΐ- ί,'ΐΓί EtMeCH-結合

Me〇- 〇2N~

Me〇- 〇2N-

• Mc() u2n

MeO- 〇2N- 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 27 Me_ 28 Et~ 29 "Pr- 30 "Bu- 31 EtMeCH- 32 cHex- 33 cHex-

34 H- -NH-

•25. 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公廣）

MeO- 〇2N-

MeO- 〇2n-

MeO- 〇2n-

MeO- 〇2N-

MeO- OjN-

Me〇- 〇2N-

Me〇- 〇2N-

Me〇-

Cl- ； f 哀 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（>4 ) 表1 (續 合物編號 A7 B7 R' X R2 R3 R4 35 Η- -Nli- Et〇- 〇2n- 36 Η- -NH- ；Pr〇- 〇2n- 37 II- Nll· 'PrO ()；N 38 Me- -0- /Θ MeO- MeNH- 39 "Pr- -o- MeO- MeNH- 40 :PrCH2- -0-

MeO- MeNH- 'Pr- -0-

MeO- MeNH- 42 :PrCH2- -0-

MeO- MeNH- 43 cHex_ -〇-

MeO- MeNH- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 45

Me- ~0_

Me- ~0_

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2Η^Χ;?97公釐）

MeO- EtNH-

MeO- EtNH-

MeO- 'PrNH- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（β) 表 續 化合物編號

R1 X A7 B7 R2 R3 R4 47

Me〇- 'PrNH-

Me-

MeO- Me2N- 49 'Pr- -o-

MeU- litNII 50

Tr- -0-

MeO- >ΡγΝΗ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 51

Tr- -0-

MeO- Me2N- 、\=° :PrCH2- -0-

MeO- EtNH- :PrCH2 -0-

MeO- !PrNH- 54 :PrCH2- -0-

Me〇- Me2N- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 57 ，Pr- -0- 'Pr- -0- 'Pr- -0- :PrCH: -0-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Me〇- EtNH-

MeO- !PrNH-

MeO- Me2N_

MeO- EtNH- •27- A7 B7 修正補充 五、發明説明（4) 表 1 (鑛） 合物编號 R' X R2 R3 R4 59 cPrCH2- -0- MeO- 'PrNH- 60 cPrCH2- -0- MeO- 經濟部中央標準局真工消费合作社印製 表中Me為甲基，Et為乙基，nPr為正丙基，ipr為異丙基 ，nBu為正丁基，cpr為琛丙基，cBu為環丁基，CHex& e環己基。 産業上之利用可能性 本發明化合物因具有對D3及/或D4受體高親和性， 而對D2受體親和性低，故為減輕錐體外路症狀及對内分 泌条之副作用減輕或全無之精神藥，可當作精神分裂症， 感情障礙，焦廉，因亂用藥之精神蓮動機能障礙，小孩 思春期之精神醫學障礙，高齡者之問題行動之治療蕖， 或作為止痛藥，或中植杜巴胺神經条參與之抗巴金遜藥 ,利吐藥，食物攝取之調整藥》或仲介末梢上D3受體 (Sokoloff P. Nature 3 4 7, 1 4 6 - 1 5 1 ( 1 9 9 0 ))之作用而 可當作降颳劑，利尿劑。 本發明化合物對D2, D3&D4之親和性乃由下列試 驗來確認β 1 ) D 2 , D3&D4受醱親和性 -2 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4说格（21 ο X 297公釐）

將〇2 , D3及受體分別予以基因選殖，而導 入宿主細胞，作成表現各受《之細胞株（Sokoloff P. e t a 1 . , Nature 3_4 7 , 1 4 6 ( 1 9 9 0 ) , Van Tol H . H . M ., et al., NATURE, 3^0 , 6 1 0 ( 1 9 9 4 ))。用此細胞之膜擦 本，以受體結合實驗檢討化合物之〇2 , 03及04受體 親和性。受醭結合實驗之寅施如下。將D2或D3或D4 受體膜標本與[12SI1 iodosulpride)或[3H] YM-09151 -2〔第一化學蕖品公司之商品名〕在有試驗化合物存在 下保溫25°C 1小時。反應液濾經玻璃濾器而測定濾器上 之放射異構物量。以試驗化合物將受體專一性結合阻礙 503：之濃度為1C%而依Cheng及Prusoff之式[Cheng Y. et a 1 . B i o c h e m . Pharmacol . 22，3 0 9 9 - 3 1 0 8 ( 1 9 7 3 )] 換算為Ki值，結果如表2 表 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 化合物 結合實驗（Ki值nM) 比 D 2 D 3 D 4 D 2 / D 3 D 2 / D 4 氦氮平 (clozapine) (對照化合物） 260 230 51 1.1 5.1 實施例7 72 1 . 5 1 . 1 48 65 實施例1 9 350 4 . 0 2 . 6 88 135 實施例3 0 34 3.5 1.8 9.7 19 -29- 本紙張尺度適用中S國家橾率（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） A7 B7 修正 t 五、發明説明（4) 在本受體結合實驗，本發明化合物對〇3及/或d4受 體之親和性高，且與既有之抗精神病藥（《氪平）相較 ,相對於d2受體，〇3及/或〇4受艚選擇性優異。 反觀其他代表性既有杜巴胺受《遮斷藥對d2,卩3及 D 4受體以種種比例有親和性，惟確認對D3及/或D4受 體無選擇性親和性。 2)對阿卜嗎啡誘發之爬登行動之拮抗作用試驗 為評價本發明化合物之抗精神病作用，仿P. Prolais 等之方法（Psychopharmacology, 50， 1(1976)),測定 本發明化合物及氣氮平之對阿足嗎啡誘發爬登行動之拮 抗作用。於ICR糸小白鼠（體重35克左右，日本SLC公司 )皮下投予試驗化合物，15分後，皮下投予阿卜嗎啡 (2 m g / k g )後，測定從經過1 0分後起3 0分之小白鼠爬登行 動，求出EDS0值。 結果，本發明化合物對阿卜嗎啡誘發爬登行動強力拮 抗作用（表3 )。 表 3 (婧先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-σ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 化合物 EDs〇 (mg/kg, SC 投與） 氯氮平 (對照化合物） 6.8 實施例3 0 1 . 8 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ 297公釐） ο Co no 3 ο 3

7 7 A B >9 /V 明説 明發、五 其 或 物 構 。異 藥鼸 病立 神其 精 抗鹽 作毒 當無 待其 期 ， 可物 物合 合化 化之 明} I 發 ί 本式 故呈 。處 予 ， 投法 口方 經予 非投 或 ， 口效 經療 般， 一 狀 的症 S , 述重 上體 供， 可齡 物年 和依 媒乃 或量 物予 合投 水 报或 播 00 □on 次10 數 ~ 分.1 或1 次 曰 每 人 毎 人 g 成oil Λ 通 1 ,宜 異 而 等00 間1 時.1 m: · 理 ο

S 予 投 □ 經 非 或 予 投 績 持 内 脈 靜 在 而 件 條 CBB β CBC 種 依 乃 量 予 投 ο 時 小 ，上 劑以 錠其 用或 fee 匿 後8 可一 > t 物中 成物 。組成 足體組 即固鼸 量用固 予予類 投投此 述口於 上經。 於之等 少明劑 時發粒 有本顆 ，據 ， 動根劑 變 散 露聚 甘 ， ，断 糖澱 乳 ， 如素 例維 ，纖 劑晶 釋結 稀微 性， 情素 種維 一 纖 少基 至丙 與羥 為 ， 質糖 物萄 性葡 活， 之醇 亦之 i ， 參 法酸 常脂 依硬 為如 物 ， 成如 組例 ο 9 合劑 混加 镁添 酸之 鋁外 酸以 矽劑 ，釋 嗣稀 啶性 咯惰 吡有 烯含 乙可 劑需 定視 安劑 之九 糖或 乳劑 如錠 > 〇 劑劑 散助 崩輔 之解 鈣溶 酸之 酵酸 乙胺 素冬 維天 繼或 如酸 和胺 劑麩 滑如 潤， 基 甲 基 丙 〇 羥膜 ，薄 素之 維質 鐵物 基性 丙溶 羥腸 ，或 膠性 明溶 ,0 糖之 蔗等 以酯 被酸 覆酞 可素 亦維 要纖 ----------{ h-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 組 醱 液 用 予 投 Ρ 經 液性劑 溶惰釋 ，之稀 劑用性 乳所惰 許般了 容 一除 藥有物 製含成 有和組 含，此 可等 。 ，劑酵 物酏乙 成 ，， 劑水 漿製 糖精 ，如 劑例 浮 ， 懸劑 1 ， 釋 劑稀 , 液 劑 溶 味 性 甘 水 ILL· , TTYs 劑 或 助 性 輔 水 之 之 劑 薗 浮 無 懸 有 ,。含 __ 包 潤腐劑 漉防射 如，注 有 _ 用 含香予 可芳投 亦 ，口 ，劑經 外味非 以風 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（ ) 1 1 m > 懸 浮 m % 乳 劑 〇 水 性 溶 液 _ • 懸 浮 m 例 如 含 有 注 射 1 1 用 蒸 應 水 及 生 理 食 m 水 0 非 水 溶 性 溶 劑 劑 • 懸 浮 劑 例 如 1 ^ 1 有 如 丙 二 酵 聚 乙 二 酵 $ 橄 攬 油 之 植 物 油 » 如 乙 酵 之 酵 婧 1 先 • 1 類 » 聚 山 梨 酸 酯 80 ( 商 品 名 1 非 離 子 界 面 活 性 劑 • 聚 « 閱 讀 1 乙 烯 山 梨 酸 院 酯 ) 等 〇 此 類 組 成 物 亦 可 再 含 有 如 防 腐 m 背 面 1 I 之 1 * 潤 m » 乳 化 劑 1 分 散 劑 安 定 劑 ( 例 如 乳 糖 ) 9 溶 注 意 1 解 輔 助 劑 ( 例 如 麩 胺 酸 » 天 胺 酸 ) 之 輔 助 劑 0 其 例 如 事 項 1 I 以 使 菌 體 保 留 之 濾 紙 通 過 過 濾 1 配 合 殺 m 劑 或 照 射 而 使 再 填 本 其 無 薗 化 〇 其 亦 可 製 備 無 菌 之 固 腰 組 成 物 » 並 於 使 用 前 頁 '—^ 1 I 以 無 菌 水 或 無 菌 之 注 射 用 溶 劑 溶 解 供 使 用 〇 1 1 實 施 發 明 之 最 佳 形 態 1 | 下 面 舉 實 施 例 詳 述 本 發 明 9 但 本 發 明 不 限 於 此 〇 實 施 1 訂 例 所 用 之 原 料 之 製 迪 乃 以 參 考 例 說 明 〇 1 參 考 例 1 1 I 於 甲 醇 5 0 b 1溶解雙琛 [3 • 3 . U壬- 9- 酮 1 . 00克及 (3 S ) 1 1 -( -) 3 - (第三丁氣羰胺基） 吡咯啶1 • 3 5 克， 加10%把 - 1 1 碩 粉 0 . 10克 > 在 氫 大 氣 下 室 溫 觸 媒 邏 原 2 小 時 後 » 過 濾 I 而 .減 懕 濃 縮 t 在 矽 膠 柱 層 析 ( 氣 仿 甲 醇 = 10 : 1) » 1 1 得 中 間 體 (3S) -1 - (雙琛[ 3 . 3 1】壬 -9 -基） - 3- ( 第 三 1 I 丁 氣 m 胺 基 ) 吡 咯 啶 > 油 狀 物 2 . 34克 P 將 此 溶 在 4 Μ邇酸 1 I 乙 酸 乙 酯 1 攪 拌 30分後 » 加 30b1乙醚 t 濾 集 結 晶 而 減 壓 1 1 乾 操 1 得 白 色 結 晶 之 (3 S ) - 3 -胺基- 1 - ( 雙 琛 [3 • 3 . 1 ] 1 I 壬 -9 -基} 吼咯啶· 二鼸酸鹽1 • 80 克。 1 1 霣 量 分 析 值 (m / Z ) F AB- MS :2 0 9 ( H + + 1 ) 1 1 -3 2- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾率（CMS〉A4規格（210X 297公釐〉 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（Μ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部檫 _ ) 3 : 1. 4 9〜1. 5 8 (4H, m) , 1. 7 2〜1. 8 4 (6H, m) , 2 .5 5 ( 1 H, m)，3. 1 7〜3. 2 2 (2 H, m)，3. 3 1 ( 1 H, m) ，3. 5 1 〜3· 6 4 (2H，m) , 3. 7 4〜3. 8 7 (1 H, m)，4· 0 2~4. 1 0 (1 H, m) , 8. 8 0 (2 H, br s) , 1 〇. 2 8 (1 H, b r s)，1 〇. 7 3 (1 H，b r s). 參考例2 於硫酸10·1溶解2 -甲氣基-4-甲基苯甲酸2.00克，在0 °c攪拌下滴加濃硝酸0.88Β1,在室溫攪拌4小時後，加 冰水。濾集結晶而減壓乾燥，在矽膠柱層析（氯仿：甲 醇=30: 1),得黃色結晶之2 -甲氣基-4-甲基-5-硝基 苯甲酸1 . 32克。 質量分析值（b/z) EI-MS:211 (M+ ) NMR (CDC1 3 , TMS内部標準） δ : 2.72 (3Η, s), 4.13 (3Η, s), 6.95 (1H, s), 8.83 ( 1 Η , s). 參考例3 在氬氣流下乙酸30b1中室溫下加4 -胺基-5-氣-2-甲氣 基苯甲酸3 . 0 8克及琛己烷1 . 0 0克，徐徐加三乙醒氣基硼 氫化納4. 30克，攪拌1小時。反應終了後，蒸除溶劑而 加水。次以氛仿萃取而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 納乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氰仿：甲酵= 1〇〇: 1〜50: 1),得5 -氯-4-琛己胺基-2-甲氧苯甲酸 -3 3 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --Ί I------{'衣------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明说明（P ) 0 . 3 7克 〇 質 Μ 分析值（1/Z) FAB-MS:284 (M+ +1) NMR (CDC13 , TMS 内部標準） δ ： I. 00 — 2. 30 (10 H, m), 3. 15 — 3. 6 0 (1 H, m), 4. 0 3 (3 Η, s) , 4. 7 0 - 5. 0 0 ( 1 Η, m) , 6. 14 ( 1 Η. s ).8. 0 3 ( 1 Η, s ) , 9. 8 0 - 1 0. 8 0 ( 1 Η, b r s). 參考例4 仿參考例3 ,從丙βΟ. 36ml得5 -氯-2-甲氣基-4-丙胺 基苯甲酸0 . 56克。 質董分析值（ffl/z) FAB-MS:244 (M+ +1) NMR (DMS0-d6 , TMS内部標準） 〇 ： 〇. 9 2 (3 H, t, J=7. 5Hz) , 1. 5 8 - 1. 6 4 ( 2 H, m )，3 · 2 1 (2 H, m)，3. 81 (3 H, s)，6. 01 (1 H, t, J = 5. 5Hz)，6. 2 4 ( 1 H, s)，7. 6 2 ( 1 H, s)，11. 8 7(1 H, b r s ) 參考例5 仿參考例3,從環丙醛0.37ml得5-氯-4-環丙基甲胺 基-2-甲氣基苯甲酸〇.61克。 質里分析值（b/z) FAB-MS:256 (M+ +1) NMR (DMS0-d6 , TMS内部樣準） -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消f合作社印策 A7 B7__ 五、發明説明（W ) (5:0. 2 6 - 0. 2 9 ( 2 H, m) , 0. 46-0. 51 (2 Η, m), 1. 0 7 - 1. 9 0 ( 1 Η, m) , 3. 12-3. 15 (2 Η, m) , 3. 82 (3 Η, s) , 6. 0 0 ( 1 Η, t, J=5. 5Ηζ) , 6. 3 1 ( 1 Η, s), 7. 6 3 (1 Η, s)，11. 8 6 ( 1 Η, s). 參考例6 仿參考例3,從待戊醛0.98nl得5-氱-2-甲氣基-4-新 戊胺基苯甲酸〇.61克。 質量分析值 U/z) FAB-MS:272 (M+ +1) NMR (DMS0-d6，TMS 内部標準） ο ： 〇. 9 5 (9 Η, s) , 3. 10-3. 12 (2 Η, m) , 3. 81 (3 Η, s ) , 5 . 5 7 ( 1 Η, t, J = 6 . 5 Η ζ ) , 6. 3 7 ( 1 Η, s ) , 7 .6 3 (1 Η，s)，11. 8 7 ( 1 Η, s). 參考例7 ⑴在氬氣流下，於硫酸l〇Bl中冰冷下加4-«-2-甲《 基苯甲酸1. 50克，徐徐添加硝酸鉀0.85克而攪拌2小時 。反應终了後，倒入碎冰上，濾集目的物而以水及甲酵 洗淨後，減壓乾燥，得4-氯-2-甲氣基-5-硝基苯甲酸 1 . 74克。 質量分析值（m/z) EI-MS:231 (Μ+ ) NMR(DMS0-d6 , TMS内部樣準） δ : 3.98 (3Η, s), 7.50 (1H, s), 8.40 (1H, s), 12.50-13.50 (1H, brs). ⑵在氬氣流下，於二甲亞6H5rol中室溫下加甲酵納0.45 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A7 _B7__ 五、發明説明（W ) 克，次徐徐加4-氯-5-硝基-2-甲氣基苯甲酸0.50克而» 拌2小時。反應終了後，倒入1Ν»酸中。濾集目的物而 水洗後，減壓乾燥，得2-甲氣基-4-甲硫基-5-硝苯甲酸 0 · 4 5 克。 質量分析值（m/z) EI-MS:243 (M+ > NMR (DMS〇-de , TMS内部標準） δ : 2.63 (3 Η, s) , 4.05 (3Η, s) , 6.97 (1Η, s), 8.60 ( 1Η , s ) , 1 2 . 6 0 - 1 3.5 0 ( 1 Η, brs). 參考例8 於氬氣流下在甲酵5β1中在冰冷下加金屬納0.30克。 在室溫播拌一會兒後，徐徐加4-氰-2-甲氣基-5-硝苯甲 酸1.00克，在80°C攪拌8小時。反應终了後，倒入1N鹽 酸中。濾集目的物而水洗後，減壓乾燥，得2, 4-二甲 氣基-5-硝苯甲酸0 . 80克。 質量分析值（m/z) EI-MS:227 (M+ ) fj M R ( D M S 0 - d 6 , T M S 内部標準） δ : 4.00 (3Η, s), 4.05 (3H, s), 6.88 (1H, s), 8.-38 ( 1 Η , s ) , 1 2 . 7 0 - 1 3.3 0 ( 1 Η , brs). (另法）2, 4 -二甲氣苯甲酸2.00克溶在30nl硫酸，而 在冰冷下加0.49ml濃硝酸，在室溫攪拌3小時後，倒入 100克冰水中。浦集結晶而以水-甲酵洗淨，減壓乾燥， 得2, 4 -二甲氣基-5-硝苯甲酸1.41克，其理化性狀同前 法産物。 參考例9 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 A7 _B7__ 五、發明说明（β ) 将2-甲氣基-4-甲硫基-5-硝苯甲酸0.50克懇浮於乙酸 5ml,而加30X雙氣水0.77·1«拌12小時β反應終了後· 倒入碎冰上。濾集目的物而水洗後，《壓乾煉，得4 -甲 亞雄醏基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸0.35克β 質置分析值（m/z) EI-MS:259 (Μ+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部樣準） δ : 2.91 ( 3Η , s), 4.08 (3Η, s) , 7.78 (1Η, s), 8.55 ( 1 Η , s ). 參考例1 〇 4 -氮-2-甲氣基-5-硝苯甲酸1.00克及NaOH 0.52克溶 在40X甲胺-甲酵溶液20b1,在室S攪拌12小時。反應終 了後，倒入碎冰上，以6H鹽酸水諝為pH 4。濾集目的物 而水洗後，減壓乾燥，在矽謬柱層析（氰仿：甲酵=20 :1),得2-甲氣基-4-甲胺基-5-硝苯甲酸0.30克。 質量分析值（m/z> EI-MS:226 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部欏準） δ : 3.02 (3Η, d, J = 4 . 5 Hz) , 3.91 (3H, s), 6.24 (1-H , s ) , 8.52 ( 1H , s ). 參考例1 1 在氬氣流下二甲基甲醯胺5·1中加卜丙酵0.49b1,在 冰冷下加NaH 0.24克。在室溫攪拌一會兒後，徐徐加4-氣-2-甲氣基-5-硝苯甲酸0.50克，在室溫攪拌2小時。 反應終了後，倒入1N鹽酸中。濾集目的物而水洗後，滅 壓乾燥，在矽膠柱層析（氱仿：甲酵=100: 1〜10: 1 -3 7 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（4 ) ),得2, 4 -二丙氧基-5-硝苯甲酸0.07克。 質量分析值（B/z) EI-MS:283 (M+ ) NMR (DHSO-d6 ， TMS内部標準） 〇 ： 〇. 9 8 - 1. 0 4 ( 6 H, m)，1. 7 3 - 1. 8 2 ( 4 H, m), 4. 16 (2 H, t, J=6. 5Hz), 4. 23 (2 H, t, J=6. 5Hz ),6. 8 4 ( 1 H, s) , 8. 3 5 ( 1 H, s) , 12. 8 0 ( 1 H, b r s ). 參考例1 2 ⑴2, 4 -二甲氣基-5-硝苯甲酸7.00克溶在2-丁酮，加 碩酸鉀9.90克及硫酸二甲酯3.6mle加熱回流3小時。反 應終了後，倒在ΙΝϋ酸中。濾集目的物而洗淨後，減壓 乾燥，得2, 4 -二甲氣基-5-硝苯甲酸甲酯5.45克。 質量分析值（m/z) EI-MS:241 (Μ+ ) NMR (DMS0-d6 , TMS内部稼準） ο:3· 79(3 H, s), 4· 00(3 H, s), 4. 06(3 H, s)’ 6. 9 0 ( 1 Η, s) , 8. 3 8 ( 1 Η, s). ⑵2, 4 -二甲氣基-5-硝苯甲酸甲酯4.00克溶在四氫呋 喃2 0 0 B 1而加1 0 χ P d - C 0 . 4 0克，在氫大氣下之常壓室溫 攪拌12小時後，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，得5 -胺基 -2， 4-二甲氣苯甲酸甲酯3. 6克。 質景分折値（m/z) E I - MS : 2丨1 (M+ ) NHR (DMS0-de , TMS内部標準） 〇：3. 7 2 (3H, s) , 3. 7 5 (3 H, s) , 3. 8 6 (3 Η. s), 4 . 4 7 - 4. 4 9 ( 2 Η, b r s ) , 6 . 6 2 ( 1 Η, s ) , 7. 0 8 ( 1 Η, 5 ). 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -38 --^--------f^------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 A7 B7__ 五、發明说明（〇 ) ⑶5 -胺基-2, 4 -二甲氣苯甲酸甲酯0.65克溶在水1.5 ml及丙酮l〇Bl之混液，而加濃鹽酸1.3b1,次在冰冷下 滴加溶在水Ini之亞硝酸納0.23克，而攪拌一會兒後， 加氯化亞銅0.35克而昇至室溫《反應終了後，濾除不溶 物而加水，以乙酸乙酯萃取而以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸納乾燥，滅壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氮 仿：甲酵= 500: 1〜40: 1)，得5 -氣-2, 4 -二甲氧苯 甲酸甲酯0 . 56克。 質量分析值（in/z) EI-MS:230 (M+ ) NMR (DMSO-d6 ， TMS内部標準） (5:3. 75 (3 H, s), 3. 89 (3 Η, s), 3. 97 (3 Η, s), 6. 8 3 ( 1 Η, s)，7. 7 2 (1 Η, s). ⑷5 -氣-2，4 -二甲氧苯甲酸甲酯0.56克溶在四氫呋喃 5ml而加2N NaOH 10ml,加熱回流4小時。反應終了後 ，倒入1N鹽酸中。濾集目的物而水洗後，減壓乾燥，得 5-氣-2， 4-二甲氣苯甲酸0 . 45克。 質量分析值（in/z) EI-MS:2 16 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 ， TMS内部樣準） 〇 ： 3. 8 9 (3 H, s) , 3. Π G (3Π, s ) , ϋ. 8 L! ( 1 11, , 7· 7 1 C 1 Η, s ) , 1 2. 4 0 - 1 2. 6 0 ( 1 Η, b r s ). 參考例1 3 ⑴2， 4 -二羥苯甲酸甲酯1 . 5 0克溶在丙酮3 0 m 1 ,而加 -3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐〉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 3〇S3e〇 A7 B7___ 五、發明説明（"） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 硪酸鉀3.10克及異丙基磺1.71111,加热回流48小時。反 應終了後，倒入1N鹽酸，以氰仿萃取而以無水硫酸納乾 燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯= 10: 1〜2: 1),得2 -羥基-4-異丙氣苯甲酸甲酯1.60克。 質置分析值（m/z) EI-MS:210 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS内部標準） (5:1. 4 2 ( 6 H, d, J= 7. 0 H z) , 3. 9 0 ( 3 H, s ) , 4 . 4 3 - 4. 7 2 (1 H, m) , 6. 3 1 - 6. 4 4 (2H. m)，7. 6 5 - 7. 7 7 (1 H. m) , 10. 9 1 ( 1 H, s). ⑵將⑴之産物1 . 6 0克溶在2 - 丁酮3 Q B 1 ,加碩酸鉀1 · 6 0 克及硫酸二甲酯l.lBl。加熱回流12小時。反應終了後 ，蒸除溶劑，懸浮於氯仿，以矽藻土濾除不溶物。蒸除 溶劑，在矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯=10: 1〜2: 1 ),得4 -異丙氣基-2-甲氣苯甲酸甲酯1.70克。 質量分析值 U/z) EI-MS:224 (Μ+ ) NMR ( CDC 1 3 , TMS内部標準） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 〇:l. 36 (6 H, d, J=6. 0Hz), 3. 85 (3 H, s), 3. 8 7(3H, s) , 4. 4 6 - 4. 7 6 ( 1 H, m) , 6. 3 8 - 6. 5 4 ( 2 H .m) , 7. 7 6 - 7. 8 8 ( 1 H, m). ⑶將⑵之産物3.20克溶在四氫呋喃20ml而加2N NaOH 3 〇 B 1 ,加熱回流2小時。反應終了後，倒入1 N鹽酸中。 以氱仿萃取而以無水硫酸納乾燥後，減壓蒸除溶劑，得 -4 0 -本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（β ) 4-異丙氣基-2-甲氣苯甲酸2.60克。 質 Λ 分析值（n / z ) E I - M S : 2 1 0 ( Μ + ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） <5:1. 27 (6 H, d, J= 6. 0 Hz) , 3. 7 8 (3 H, s) , 4. 5 0-4. 9 0 ( 1 Η, m) , 6. 4 8 - 6. 5 8 ( 2 Η. m) , 7. 62-7. 73 ( 1 Η, m) , 12. 0 0 - 1 2. 2 0 ( 1 Η, brs). ⑷⑶之産物1.61克溶在乙酐20ml,加濃硝酸0.38ml及 少置乙酸，在室溫攪拌2小時。反應終了後，倒入碎冰 上，以氯仿萃取而以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑， 溶在四氫呋喃5b1及NaOH 5ml,攪拌1小時後，倒入 1N鹽酸中，以氯仿萃取而以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除 溶劑，在矽膠柱層析（氰仿：甲醇=100: 1〜10: 1) ，得4-異丙氣基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸0.43克。 質量分析值（B / z ) E I - M S : 2 5 5 ( Μ + ) NMR (DMS0-d6 ， TMS内部檫準） 〇:1, 35 (6 H, d, J= 6. 0 Hz) , 3. 96(3 Η, s) , 4. 8 0-5. 2 0 ( 1 Η, m) , 6. 8 7 ( 1 Η, s)，8. 2 9 ( 1 Η, s ). 參考例1 4 ⑴仿參考例1 3⑴，從丙基碘1 . 7 m 1得2 -羥基-4 -丙氣苯 甲酸甲酯1 . 50克 質量分析值（m / z ) E I - M S : 2 1 0 ( Μ + ) NMR (CDC13 , TMS内部標準） -4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（Ο ) 5:1. 0 3 ( 3 H, t, J = 7. 0 Η ζ) , 1. 7 7 - 1. 8 4 ( 2 Η, m )，3. 9 1 ( 3 Η, s ) , 3. Π 1 - 3. ϋ 0 (211, ιη) , ϋ. ,1 ϋ . I; _ 4 4 (2 Η. m) , 7. 7 0 - 7. 7 4 ( 1 Η. m) '1 0. 93 ( 1 Η, s ). ⑵仿參考例13⑵，從2 -羥基-4-丙氣苯甲酸甲酯1.50 克，得2-甲氣基-4-丙氣基苯甲酸甲酯1.60克。 質置分析值（m/z) EI-MS:224 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS内部標準） (5:1. 0 5 (3 H, t, J = 7. 5 Η z) , 1. 6 5 - 1. 9 4 ( 2 H, m

),3. 81 (3H, s), 3. 85 (3 H, s), 3. 81-4. 04 (2H ，m)，6. 4 0 - 6. 5 4 ( 2 H, m) , 7. 7 7 - 7. 8 9 ( 1 H, m). ⑶仿參考例13⑶，從2 -甲氣基-4-丙氣苯甲酸甲酯1.60 克，得2 -甲氣基-4-丙氣笨甲酸1.40克。 質量分析值（π/z) EI-MS:210 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） 〇:0. 98 (3 H, t, J = 7. 5Hz), 1. 68-1. 79 (2 H, m ),3. 81 (3H, s), 4. 00 (2 H, t, J=7. 0Hz), 6. 53 -6. 6 1 (2 H. m) , 7. 69 (2H, d, J=8. 5Hz), 1 2. 11 (1 H, s). ⑷仿參考例13⑷，從2 -甲氣基-4-丙氣苯甲酸3. 00克 ，得2 -甲氣基-5-硝基-4-丙氣苯甲酸3. 20克。 質量分析值（m/z) EI-MS:255 (M+ ) -4 2 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --1-------人 展------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明说明（心） NMR (DMSO-d 8 , TMS内部檫準） 5:1. 0 2 (3 H, t, J = 7. 5 Hz) , 1. 7 6 - 1. 8 2 ( 2 H, m ),3. 9 7 (3Η, s), 4. 2 5 (2H, t, J = 6. 0Hz), 6. 86 (1H，s)，8. 3 6 ( 1 H, s) , 12. 8 3 - 1 2. 9 2 ( 1 H, brs ). 參考例1 5 ⑴5 -胺基-2，4 -二甲氣苯甲酸甲酯1.00克溶在水5b1 而加濃硫酸〇.5Db1,次在冰冷下滴加溶在水2b1之亞硝 酸納356mg而攪拌一會兒β另於水4ml溶解氰化亞銅1.00 克，在冰冷下滴加溶在水4ml之《化納2.00克而攪拌1小 時後，加前述溶液而昇至80 °C,反應終了後，倒入水中 ，次以氣仿萃取而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑 ，在矽腠柱層析（己烷：乙酸乙酯=6: 1〜氛仿：甲醇 = 50: 1)，得5 -氣基-2，4 -二甲氣苯甲酸甲酯0.65克。 質量分析值（m/z) EI-MS:221 (M+ ) NMR (DMS0-d6 , TMS内部標準） 〇：3. 77 (3 H, s), 3. 97 (3 Η, s), 4. 03 (3 Η. s), 6. 8 6 ( 1 Η. s) , 8. 0 2 ( 1 Η. s). ⑵⑴之産物0 . 8 0克溶在乙脯8 m 1及水5 η 1 ,而加2 Ν NaOH 7ml,在室溫攪拌6小時。反應終了後，倒入2Ν鹽 酸中而以氦仿萃取，以無水硫酸納乾燥後，減壓蒸除溶 劑，得5 -氱基-2, 4 -二甲氣苯甲酸0.65克。 -4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） ^^^1 m nnt tn^i ffm nn m· ^m· nfn B^IB— ml l > • 1¾ i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明说明（“） 1 1 質 «； 分析值 (B / z ) Ε I -Μ S : 20 7 (Μ + ) 1 1 K MR (DMS0- d 6，TMS内 部檩 準 ) 1 1 (5 : 3. 9 6 (3 H, s) 9 4. 0 2 (3Η S ) ， 6. 8 4(1 H, S ), /-—Ν 請 I 8. 0 0 ( 1 Η s ) , 12 7 3 ( 1 H, s ). 閲 I 背 I I 之 1 參 考 例16 意 1 I ⑴ 仿參考 例13⑴， 從 琛丙 基 甲基 溴5 · 0 C 克， 得4- 琛 丙 事 項 1 I 再 1 基 甲 氣基-2 -羥苯甲酸甲酯3 .0 〇克。 寫 本 策 質 量 分析值 (in / z ) El -Μ s: 2 2 2 (Μ + ) 頁 S_✓ 1 1 NNR (CDC1 Ξ ,TMS 内 部 標準 ) 1 1 I δ : 0.3 2 -0.40 (2 Η, m), 0. 5 9 - 0 '80 (2H ,m) , 1 1 1 | 1 0 -1.5 4 (1H, m) 3. 7 7-3 .91 (2H, m), 3. 9 1 ( 1 訂 3H， s) , 6 .4 0 — 6 . 4 9 (2H, m) 7. 6 6-7 .7 9 (1 H, m 1 I )， 1 0. 9 3 (1 H, s) • 1 1 I ⑵ ⑴之産 物3 . 00克 溶 在2- 丁 酮70 B 1 , 而 加碩 酸鉀 2 . 80 1 1 1 克 * 硫酸二 甲酯1 . 9m 1， 加熱回流1 2小時《 反應终了後 1 9 蒸 除溶劑 ,懸浮於 氛 仿， 以 矽藻 土濾 除 不溶 物， 蒸 除 1 1 溶 劑 ,溶在 四氫呋喃 2 0 η 1 , 加 2 Ν N aOH 3 C 1， 加熱 回 流 1 I 3 小 時。反 應終了後 * 倒入 1 Ν 鹽酸 中， 濾 集目 的物 而 水 1 | 洗 後 ，減壓 乾燥，得 4 - 琛丙 基 甲氧 基_ 2 -甲氣苯甲酸 1 1 2 . 74克。 I 質 量 分析值 (m / z ) E I -Μ S : 2 2 2 (M + ) 1 Γ N Η R (D M S 0 - d 6 , TMS 内 部標 準 ) 1 1 -4 4 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Μ ) (5:0. 3 0 - 0. 3 6 ( 2 H, m) , 0. 55-0. 61 (2 Η, m) , 1 .21-1. 2 5 ( 1 Η, m) , 3. 8 0 (3 Η, s) , 3. 8 9 (2 Η, d, J = 7. 0 Η ζ ) , 6. 5 4 ( 1 Η, d d, J = 2. 0，8. 5 Η ζ ) , 6. 6 1 ( 1 Η, d, J = 2. 0 Hz) , 7. 6 8 ( 1 Η，d, J= 8. 5Hz), 1 2. 10 ( 1 H, s). ⑶仿參考例13⑷，從4 -環丙基甲氣基-2-甲氣苯甲酸 2.65克，得4 -琛丙基甲氣基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸3.00 克。 質量分析值（B/z) EI-MS:267 (M+ ) NMR (DMS0-d6 ， TMS内部標準） ο : 0. 3 7 - 0. 4 2 ( 2 Η, m) , 0. 60 — 0. 6 5 ( 2 Η, m) , 1 .2 6-1. 31 (1 Η, m) , 3. 96 (3 Η, s)，4. 17 (2 Η, d, J= 6. 5Ηζ) , 6. 8 3 ( 1 Η, s) , 8. 35(1 Η, s) , 12. 83 -1 2. 8 7 ( 1 Η, s). 參考例17 ⑴仿參考例1 3 (1),從苄基溴3.2ral,得4 -苄氣基-2-羥 苯甲酸甲酯2 . 74克。 質量分析值（π/z) EI-MS:258 (M+ ) NMR (CDC1 3 , TMS内部標準） 0:3. 9 0 (3 H, s) , 5. 0 7 (2 Η, s) , 6. 4 8 - 6. 5 4 (2 Η, m), 7. 32 — 7. 43 (5 Η, m), 7. 7 4 ( 1 Η, d, J = 8. 7 5Ηζ) , 10. 9 6 ( 1 Η, s). -4 5 - ί^ϋ - _ ί —ί^ϋ m^i nn .^m 11^ >^—^1 一eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標车局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（Μ ) (2)仿參考例16⑵，從卜苄氣基-2-羥苯甲酸甲酯2. 74 克，得4 -节氧基-2-甲氣苯甲酸2.66克。 質量分析值（m/z) EI-MS:258 (M+ > NMR (CDC1 a , TMS内部樺準） o:4. 02 (3 H, s), 5. 13 (2 H, s), 6. 62(1 H, d, J =2. 5Hz), 6. 73 (1H, d d, J = 8. 7 5, 2. 5Hz), 7. 3 3-7. 4 4 (5 H, m) , 8. 14 ( 1 H, d, J= 8. 7 5 Hz) , 1 0. 4 5 - 1 0. 4 9 ( 1 H, b r s). ⑶仂參考例13⑷，從4 -苄氧基-2-甲氣苯甲酸1.00克 ，得4 -苄氣基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸0.45克。 質量分析值（m/z> EI-MS:303 (M+ ) NMR (DMSO-d 6，TMS内部標準） d ： 3. 9 8 (3 H，s)，5. 4 6 (2 H, s) , 7, 0 2 (1 H, s )， 7. 3 4 - 7. 5 5 ( 5 H. m) , 8. 39 ( 1 H, s)，12. 9 0 ( 1 H， s ). 參考例1 8 ⑴2, 4 -二羥苯甲酸甲酯3.00克溶在四氫呋喃30ml, 而加環己醇2 m 1 ,三苯瞵9 . 0 0克及偶氮二羧酸二異丙酯 7 . 3 8 in 1 ,在室溫攪拌1 2小時。反應終了後，蒸除溶劑， 加己烷-乙酸乙酯，濾除不溶物，蒸除溶劑，在矽膠柱 層析（己烷：乙酸乙酯=12: 1〜2: 1),得4 -琛己氣 基-2-羥苯甲酸甲酯1 . 70克。 NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） -4 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 3ΰ33β〇 Α7 _Β7_五、發明説明（C ) 5:1. 10-2. 10 (10 H, m)，3. 86 (3 H, s) , 4. 40-4. 4 8 ( 1 H, m) , 6. 43 — 6. 5 8 ( 2 H, m) , 7. 6 3-7. 7 5 (1 H, m)，10. 7 1 ( 1 H, s). ⑵仿參考例16⑵，從4 -琛己氣基-2-羥苯甲酸甲酯 1.70克，得4 -琛己氣基-2-甲氣苯甲酸1.70克。 質量分析值（π/ζ) EI-MS:250 (M+ ) NMR (CDC13，TMS 内部標準） 〇:1, 2 8 - 1. 4 4 ( 3 H, m) , 1. 5 3 - 1. 6 3 ( 3 H, m) , 1 .80-1. 8 8 ( 2 Η, m) , 1. 9 8 - 2. 0 5 ( 2 Η, m) , 4. 02 (3 Η, s), 4. 3 2 - 4. 3 9 ( 1 Η, m) , 6. 52 ( 1 Η, d, J = 2 • ΟΗζ) , 6. 61 ( 1 Η, d d, J = 2. 0, 9. ΟΗζ) , 8. 0 6(1 Η, d, J = 9. ΟΗζ). ⑶仿參考例13⑷，從4 -琛己氧基-2-甲氣苯甲酸1.60 克，得4-環己氣基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸1.4 8克。 質量分析值（m/z) EI-MS:295 (Μ+ 〉 NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） 〇:1, 2 7 - 1. 9 0 ( 1 0 H, m) , 3. 9 6 (3 H, s)，4，87- 4，9 3 ( 1 H, m) , 6. 8 8 ( 1 Η, s) , 8. 3 3 ( 1 Η, s)，1 2. 8 1-12. 85 ( 1 Η, b r s). 參考例1 9 ⑴將正莰1 . 0 0克及（3 S ) - 3 -(第三丁氣羰胺基）吡咯 -4 7 - --：--------ί ,本-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐〉 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 B7_ 五、發明説明（〇 ) 啶1.60克溶在甲酵20·1,加1〇χ Pd-C 0.20克，在氫大 氣下室溫檯拌12小時後，過濾而減壓濃縮，在矽醪柱層 析（氯仿：甲酵=100: 1〜18: 1),得（3S)-3-(第三 丁氣羰胺基）-1-(8, 9, 10 -三正莰-2-基）吡咯啶2.27 克。 質貴分析值（m/z) EI-MS:280 (M+ ) NMR (DMSO-d s , TMS内部標準） (5:0. 80-0. 83 (1 H, m), 1. 12-1. 2 8 (3 H, m) , 1 .2 8 - 1. 3 6 ( 2 H, m)，1. 3 7 ( 9 H, s ) , 1 · 3 8 - 1. 7 5 ( 3H，m)，1. 7 6 - 1. 8 0 ( 1 H, m) , 1. 9 0 - 2. 0 5 ( 1 H, m )，2. 05-2. 25 (2 H, m), 2, 2 8 - 2. 5 0 ( 2 H, m) , 2. 6 0 - 2. 7 0 ( 1 H, m) , 3. 2 5 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 75-3 .9 0 ( 1 H, m) , 6. 8 7-6. 91 ( 1 H, m). ⑵將⑴之産物2 . 2 7克溶在4 N -鹽酸-乙酸乙酯2 0 b 1 ,攪 拌3小時後，蒸除溶劑，得目的物（3S)_3-胺基-卜（8， 9, 10 -三正坎-2-基）吡咯啶二鹽酸鹽，此不經精製而 供下一反應。 參考例20 仿參考例13⑶，從5 -胺基-2, 4 -二甲氣苯甲酸甲酯 0.50克，得5 -胺基-2, 4 -二甲氣苯甲酸。 質量分析值（n/z) EI-MS:197 (M+ ) HMR (DMSO-d 6 , TMS内部樣準） -4 8 _ 1 —1 - - - I - ^ ^ - n I ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS〉A4规格（210X297公釐） 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 3_6〇 Λ7 __B7五、發明说明（Ο ) o:3. 77 (3 H, s), 3. 85 (3 H, s), 6. 61 (1Η, s), 7. 0 9 ( 1 H. s). 參考例21 ⑴5 -胺基-2, 4 -二甲氡苯甲酸甲酯0.65克溶在丙酮10 m 1及水1 . 5 η 1 ,加4 8 3；氫溴酸1 . 8 0 m 1 ,在冰冷下滴加溶在 水lml之亞硝酸鈉0.23克，攪拌一會兒後，加溴化亞銅 0.51克，昇至室溫。反應終了後，濾除不溶物而加水， 以氣仿萃取而以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，得5-溴-2, 4-二甲氣苯甲酸甲酯。 質量分析值（m/z) EI-MS:276 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） 〇：3. 7 5 (3 H, s) , 3. 8 9 (3 Η, s) , 3. 9 6 (3 Η, s), 6. 81 (1Η, s), 7. 86(1 Η, s). ⑵仿參考例13⑶，從5 -溴-2，4 -二甲氣笨甲酸甲酯， 得5 -溴-2 , 4 -二甲氣苯甲酸0 . 4 5克。 質量分析值（πι/z) EI-MS:260 (M+ ) NMR (DMS0-d6 , TMS内部標準} 0:3. 8 9 (3 H, s) , 3. 9 6 (3 H, s) , 6. 79(1 Η, s), 7. 8 6 ( 1 Η, s) , 12. 4 9 ( 1 Η, b r s). 參考例22 ⑴仿參考例1 3⑷，從2 -甲氣基-4 -丙氣苯甲酸甲酯， -4 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明说明（4〇 得2 -甲氣基-5-硝基-4-丙氣苯甲酸甲酯3.62克。 質量分析值（n/z) EI-MS:269 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , THS内部檫準} o:l. 0 2 ( 3 H, t, J = 7. 5 Η ζ ) , 1. 7 4 — 1. 8 5 ( 2 Η, m ),3. 79 (3 Η, s), 3. 98 (3 Η, s), 4. 26 (2 Η, t, J = 6. ΟΗζ) , 6. 88(1 Η, s), 8. 37(1 Η, s). ⑵仿參考例12⑵，從2 -甲氣基-5-硝基-4-丙氣苯甲酸 甲酯3.20克，得5 -胺基-2-甲氧基-4-丙氣苯甲酸甲酯 2 . 90 克。 質量分析值（n/z) EI-MS:239 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） (5 :1. 0 0 (3 H, t, J = 7. 5Hz) , 1 . 7 2 - 1. 8 2 ( 2 H, m ),3. 71 (3 H, s), 3. 7 3 (3 Η, s) , 4.. 01 (2 Η, t, J = 6. 5 Η ζ) , 4. 4 3-4. 45(1 Η, brs), 6. 59(1 Η, s), 7. 0 7 ( 1 Η, s). ⑶仿參考例1 5 (1),從5 -胺基-2 -甲氣基-4 -丙氣苯甲酸 甲酯2.90克，得5 -氱基-2-甲氣基-4-丙氣苯甲酸甲酯 1 . 96 克。 質量分析值（m/z) EI-MS:249 (Μ+ ) NMR (DMSO-d e , TMS内部標準） -50- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

J 、-° ^03360 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 五、發明说明（w) δ : 1. 02 (3Η, t, J=7, 5Hz), 1. 75—1. 84 (2H, m i), 3. 76 (3 H, s), 3. 95 (3 H, s), 4. 22 (2 H, t, J = 6. 5 Hz) , 6. 8 5 ( 1 H( s) , 8. 0 2 ( 1 H, s). ⑷仿參考例1 5⑵，從⑶之産物l . 9 6克，得5 -氰基-2 -甲氣基-4-丙氣苯甲酸1 . 55克β 質量分析值（m/z) EI-MS:235 (Μ+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準） (5:1. 02(3 H, t, J=7. 5Hz) , 1. 74-1. 83 (2 H, m ),3. 94 (3H, s) , 4. 21 (2 H, t, J= 6. 5 Hz) , 6. 82 (1 H, s) , 7. 9 9 ( 1 H, s) , 1 2. 7 1 ( 1 H, b r s). 參考例2 3 ⑴仿參考例19⑴，從2-金剛酮0 .85克，得（3S) -1-( 2-金剛烷基）-3-(第三丁氣羰胺基）吡咯啶1.90克。 質量分析值（m/z) EI-MS:320 (M+ ) NMR (CDC13 ， TMS内部標準） 5:1. 45 (9 H, s) , 1. 5 5 - 1. 6 3 ( 2 H, m) , 1. 66—1 .7 2 ( 5 Η，m)，1. 7 5 - 1. 8 5 ( 4 Η, m) , 1 . 85-1. 9 7 (2 Η, m) , 2. 0 0-2. 1 5 (311,川），2. ϊ Γ〇 - 2. 3 U (211, m) , 2. 5 5 - 2. 6 0 ( 2 Η, m) , 2. 7 6 - 2. 9 0 ( 1 Η, m) , 4 .0 5-4. 12 ( 1 Η, m) , 4. 8 0 - 4. 9 0 ( 1 Η, m). ⑵仿參考例1 9⑵，從⑴之産物1 . 9 0克，得（3 S ) - 1 -( -5 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（β ) 2 -金剛烷基）-3 -胺基毗咯啶2 »酸鹽1.29克。 質 11 分析值（b/z> EI-MS:22Q (M+ ) NMR (DMSO-d B , TMS内部標準） 〇：l. 60-1, 7 5 ( 2 H, m) , 1. 75-1. 8 7 ( 4 Η, m) , 1 • 8 0 - 2. 0 0 ( 4 Η, m) , 2. 12-2. 30 (2 Η, m) , 2. 30- 2. 5 8 (4 Η, m) , 2. 7 0 - 3. 0 0 ( 1 Η, m) , 3. 22-3. 45 (1 Η, m) , 3. 4 7 - 3. 8 9 ( 2 Η, m) , 3. 89-4. 11(1 Η, m) , 4. 12-4. 20 ( 1 Η, m) , 9. 02 (3 Η, b r s) , 1 0. 4 0-10. 9 0 (1 Η, b rm). 參考例2 4 ⑴在冰冷下2, 4 -二甲氧苯甲酸1.00克中徐徐加氛磺 酸2ml,在室溫攪拌12小時後，倒入碎冰上。濾集目的 物而水洗後，減壓乾燥，得5-氯《醛基-2，4-二甲氣苯 甲酸1 . 〇 3克。 質量分析值（π/z) EI-MS:280 (M+ ) NMR (DMS0-d6 ， TMS内部標準） 〇 ： 3. 8 7 (3 Η, s ) , 3. 8 8 (3 Η, s)，6. 6 2 ( 1 Η, s )， 8. 14 ( 1 Η, s )，13. 74-1 3. 8 4 ( 1 Η. b r . ⑵將⑴之産物1.00克投入飽和氨水5ml,在室溫攪拌 1小時後，加6N鹽酸，濾集目的物而以水洗淨後，減壓 乾燥，得5 -胺磺醯基-2，4 -二甲氣苯甲酸0.81克。 質量分析值（m/z) EI-MS:261 (M+ ) -5 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X29·7公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7_五、發明说明（Η ) NMR (DMSO-d e , TMS内部標準） <5:3. 94 (3 H, s) , 4. 00 (3 H, s), 6. 80(1 Η, s), 7. 0 4 (2 Η, s), 8. 15(1 Η, s), 1 2.2 0 - 1 2. 8 0 ( 1 Η ,b r s ). 參考例2 5 ⑴混合乙酐1 . 9 6克及甲酸0 . 8 9 Β 1 ,在5 0 °C攪拌2小時 後，加溶在四氫呋喃3ml之5 -胺基-2, 4 -二甲氣苯甲酸 甲酷1.5克而攪拌6小時。反應終了後，濾集目的物， 以乙醚洗淨後，減壓乾燥，得2, 4 -二甲氣基-5-甲醛胺 基苯甲酸甲酯1 . 62克》 質量分析值（m/z) EI-MS:239 (M+ ) NMR (DMS0-d6 , TMS内部標準） ο : 3 . 7 4 ( 3 Η, s )，3. 8 6 ( 3 Η, s ) , 3. 9 5 ( 3 Η, s ), 6. 7 8 ( 1 Η, s)，8. 2 4 (1 Η, d，J= 1. 5Hz), 8. 5 0(1 Η, s)，9. 5 7 - 9. 5 9 ( 1 Η, b rm). ⑵⑴之産物1 . 6 0克溶在四氫呋喃2 0 π 1 ,在冰冷下加硼 烷二甲基硫錯合物1.7ml,在60 °C攪拌2小時後，加甲醇 3ml及濃鹽酸4ml,在75°C攪拌一會兒後，放冷而濾集目 的物，以四氫呋喃洗淨，減壓乾燥，得2，4 -二甲氣基-5-甲胺苯甲酸甲酯1.08克。 質量分析值（m/z) EI-MS:225 (M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部樣準） |_^-------γ -策------IT------{ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 A7 B7_五、發明説明) (5:2. 8 1 (3 H, s) , 3. 7 7 (3 Η，s) , 3. 9 1 (3 Η, s)， 4. 02 (3 Η，s), 6. 90 (1Η，s), 7. 88(1 Η, s) , 10. 40-11. 00 (1 Η, brs). ⑶⑵之産物1 . 0 8克仿參考例1 3⑶製得2 , 4 -二甲氣基- 5-甲胺苯甲酸，此不經精製供下一反應。 參考例2 6 ⑴於碎冰20克加濃硫酸3.7b1及5 -氣磺醯基-2，4 -二 甲氣苯甲酸1.90克，在冰冷下加鋅粉2.40克後，加熱回 流。反應終了後，以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土濾除不溶 物，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，以乙_洗淨，得2，4-二 甲氧基-5-氫硫基苯甲酸0.74克。 質量分析值（m/z) EI-MS:214 (M+ ) HMR (CDC1 3 , TMS内部樣準） o：3. 62(1 H, s), 3. 99 (3 Η, s), 4. 07 (3 Η, s), 6. 5 0 ( 1 Η, s) , 8. 07(1 Η, s) , 10. 15-10. 7 0 ( 1 Η ，brs). ⑵仿參考例26 (1)之産物0.74克溶在二甲基甲醱胺10ml ，加碩酸鉀0.5 6克及甲基碘0.24ml,在室溫邋拌12小時 。反應終了後，倒入1N鹽酸中。濾集目的物而水洗後， 減壓乾燥，得2, 4 -二甲氣基-5-甲硫基苯甲酸0.46克。 質量分析值（n/z) EI-MS:228 (M+ ) -5 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-w • 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印褽 A7 _B7_ 五、發明説明（Η ) NHR (DMSO-de , TMS 内部櫬準） 〇：2, 49(3 H, s), 4. 0 2 (3 H, s) , 4. 07(3 H, s), 6. 87(1 H, s) , 7. 70(1 Η, s) , 1 2. 3 6 - 1 2. 4 0 ( 1 Η ,b r s ). 參考例2 7 仿參考例9,從2, 4 -二甲氣基-5-甲疏基苯甲酸1.10 克，得2，4 -二甲氣基-5-甲亞磺醯苯甲酸0.91克。 質量分析值（B/z) EI-MS:244 (Μ+ ) NMR (DMS0-d6，TMS 内部樣準） (5:2. 68 (3 H, s), 3. 93 (3 H，s)，3. 97 (3 H，s), 6. 81 ( 1 H, s) , 8. 0 0 ( 1 H, s), 12. 4 3 ( 1 H, brs). 參考例2 8 亞硫酸納0.90克及硝酸氫納1.81克溶在水6 ml,加5-氣磺醯基-2，4 -二甲氣苯甲酸2.00克，攪拌1小時後， 加溴乙酸1.50克，在75 °C攪拌。反應終了後，倒入冷水 中。濾集目的物而水洗後，減壓乾燥，得2, 4 -二甲氣 基-5-甲磺醯基苯甲酸，此不經精製供下一反應。 參考例2 9 ⑴2, 4 -二甲氣苯甲酸甲酯1.00克懸浮在乙酸〇.58ml ,在冰冷下加三氟乙酐1.44ml,在室溫*拌12小時後， 在冰冷下加飽和重硪酸納水及乙酸乙酯，以矽藻土濾除 不溶物。次以乙酸乙酯萃取而以水及飽和食鹽水洗淨， -5 5 - 本紙張適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（Μ) 以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劃，在矽膠柱層析（氯 仿：甲酵=100: 1〜80: 1),得5 -乙醯基-2, 4 -二甲 氣苯甲酸甲酯0 . 99克β 質畺分析值（in / z ) Ε I - M S : 2 3 8 ( Μ + ) 1IMR (CDC13 , TMS 内部檫準） d:2. 57 (3 H, s) , 3. 8 6 ( 3 H, s ) , 3. 9 8 ( 3 Η, s )， 3. 9 8 (3 Η, s) , 6. 4 7 ( 1 Η, s) , 8. 4 1 ( 1 Η, s ). ⑵仿參考例1 5⑵，從⑴之産物0 . 9 9克得5 -乙醛基-2， 4-二甲氣苯甲酸0 . 75克。 質量分析值（m/z) EI-MS:224 (Μ+ ) NMR (DMSO-d6 ， TMS内部樣準） ο ： 2. 5 2 (3 H, s) , 3. 9 5 (3 Η, s) , 4. Ο 1 (3 Η, s), 6. 7 5 ( 1 Η, s) , 8. 15 ( 1 Η, s)，12. 20-13. 7 Ο ( 1 Η ，b r s ). 參考例3 Ο ⑴5 -乙醯基-2, 4 -二甲氣苯甲酸甲酯1.00克溶在甲醇 10ml,在冰冷下徐徐加硼氫化納0.24克。在室溫攪拌10 分後，加1N鹽酸，濾集目的物而水洗後，減壓乾燥，得 2，4-二甲氣基-5-(卜羥基）乙苯甲酸甲酯0.90克。 質量分析值（m/z) FAB-MS:241 (M+ +1) NMR (CDC 1 3 ， TMS内部標準） -5 6 - ^^1 —^ϋ 1^1 nfl^— —m^iv ^^^^1 n^— ^ m^i m^i nn nn 一* - 1¾-5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7_五、發明説明（过） d：l. 4 9 (3H, d, J = 6. 5 Hz) , 2. 32 ( 1 H, d, J = 5. 0Hz), 3. 8 6 (3H, s) , 3. 9 2 (3 H, s) , 3. 9 3 (3 H, s )，5. 0 3 - 5. 08 (lH，m)，6. 46 ( 1 H, s) , 7. 9 0 ( 1 H ,s). (2)從⑴之産物0 . 8 9克仿參考例1 5⑵製得2，4 -二甲氣 基-5- ( 1-羥基）乙苯甲酸〇 . 77克。 質置分析值（π/z) EI-MS:226 (M+ ) NMR (DMS0-d6 , TMS内部標準） ό : 1 . 23(3 H, d, J= 6. OHz) , 3. 85(3 H, s), 3. 8 8 (3H, s) , 4. 7 0 - 5. 2 0 ( 2 H, m) , 6. 63 ( 1 H, s) , 7 .8 5 ( 1 H, s)，1 1. 8 0 - 1 2. 2 0 (H, b r s). 參考例3 1 ⑴5 -乙醛基-2，4 -二甲氣苯甲酸甲酯0.50克溶在三氟 乙酸10π1,加三乙基矽烷0.83B1,攪拌20分後，蒸除溶 劑，在矽膠柱層析（己烷：乙酸乙酯= 3:1)，得2, 4 -二甲氣基-5-乙苯甲酸甲酯0.50克。 質量分析值（m/z) EI-MS:224 (M+ ) NMR (CDC13 , TMS内部標準） ο ： 1 . 16 (3 H, d, J = 7. 5Hz) , 2. 5 7 (2 H. q, J = 7. 5Hz) , 3. 86 (3H, s) , 3. 88 (3 H, s) , 3. 91 (3 H，s )，6. 4 4 ( 1 H, s)，7. 6 7 ( 1 H, s). -5 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS > A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（Η ) ⑵參考例3 1 (1)之産物Q . 6 0克仿參考例1 5⑵裂得2，4 -二甲《基-5-乙苯甲酸0 . 55克。 質 11 分析值（n/z) EI-MS:210 (M+ ) N M R ( C D C 1 3 , T H S 内部標準） 〇:l. 17 (3 H, d, J=7. 5Hz) , 2. 5 9 (2 H, q, J= 7. 5 H z )，3 . 9 1 ( 3 H, s )，4 . 0 8 ( 3 H，s ) , 6 . 4 7 ( 1 H，s ),7. 9 5 ( 1 H, s)，10. 5 5 ( 1 H, b r s). 參考例32 NaH 0.44克（50¾油狀）以正己烷洗淨後，溶在二甲 亞明150ml,滴加丙硫酵1.64*1,在室溫攪拌15分後，滴 加溶在20ml二甲亞明之4 -氯-2-甲氧基-5-硝苯甲酸2.00 克，在室溫攪拌3小時後，加水50ml。濾集結晶而懸浮 於50β1甲醇，加l〇Bl 1H鹽酸而«拌後，濾集結晶，減 壓乾燥，得2 -甲氧基-5-硝基-4-丙硫基苯甲酸0.82克。 質量分析值（m/z) FAB-MS:257 (Μ- -1) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部標準〉 δ : l. 06 (3 H, t), 1. 74 (2 H, q), 3. 14 (2 H, t), 4. 0 2 (3 H, s) , 7. 0 0 ( 1 H, s) , 8. 5 7 ( 1 H, s) , 13. 1 5 ( 1 H, b r). 參考例3 3 於4〇χ甲胺-甲酵溶液1〇ΠΙ中加5 -硝基-4-氮-0-甲氣苯 甲酸500mg,封管而在50-C攪拌24小時後，倒入冰水中 -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装 ,-ιτ 本紙張尺度適用中國國家梯率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（r7 ) ，以8Ν»酸調為pH 2左右，濾集析出物，滅壓乾燥，得 2, 4-雙（甲胺基）-5-氯苯甲酸4 2 0 mg。 質量分析值（Bl/z) EI-MS:255 (El, M+ ) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部檫準）6:2. 90 (3 H, d, J = 5. 0Hz), 2. 94 (3H, d, J=5. 0Hz), 5. 58 (1H, s), 8. 34 〜8. 50 (2H, m)，8. 65(1 H，s)，12. 6 0〜1 3. 2 0 ( 1 H, b r s). 參考例3 4 在氬大氣下四氫呋喃50ml中溶解2 -甲氣基-4-丙醛胺 基苯甲酸甲酯4.80克，在室溫徐徐加硼烷二甲基硫錯合 物1.9ml (20.2BBO1)。回流1小時後，在冰冷下以稀鹽 酸分解過剩之試藥。次以氱仿萃取而以水及飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸納乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（ 氯仿：甲醇=100: 1),得2 -甲氣基-4-丙胺苯甲酸甲 酯3. 19克。將此在氬大氣下與吡啶2.5ml—起溶在二氛 甲烷50ml,而在冰冷下徐徐滴三氟乙酐2.1ml。在室溫 攪_伴12小時後，倒入冰水中而攪拌一會兒。次以二氣甲 烷萃取而以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥， 減壓濃縮，在矽膠柱層析（氣仿：甲醇= 200: 1> ,得 2-甲氣基-4-(丙基三氟乙醛基）胺笨甲酸甲酯3.88克。 質量分析值（m/z) FAB-MS:320 (M+ +1) NMR (CDC13 ， TMS内部標準） -5 9 - — ^-------{l 裝------訂------C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2] 0 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（Μ ) 6:0. 9 3 (3 H, t, J = l. 5 Hz) , 1 · 5 8〜1 . “（2Π.⑴、 3. 7 1 (2 H, m) , 3. 9 0 (3 Η, s) , 3. 9 1 (3 Η, s) , 6. 8 0 ( 1 Η, m) , 6. 8 5 ( 1 Η, m) , 7. 8 4 ( 1 Η, m). 參考例3 5 2-甲氣基-4-(丙基三氟乙醯基）胺苯甲酸甲酯3.70 克溶在濃硫酸2Qml,在冰冷下徐徐加硝酸鉀1.29克攪 拌2小時後，倒入冰水中。次以乙酸乙酯萃取而以飽和 重碩酸納水，水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 ，減壓蒸除溶薄1,在矽醪柱層析（氱仿：甲酵=100: 1 ),得2 -甲氣基-5-硝基- 4-(丙基三氟乙醛基）胺苯甲 酸甲酯4 . 30克。 質量分析值 U/z) FAB-MS:365 (FAB, M+ +1) NMR (CDC1 3，TMS内部樣準） d ： 〇. 9 4 (3 H, t, J=7. 5Hz) , 1 . 56 〜1. 66 (2H，m )，3. 18 ( 1 H, m) , 3. 9 6 (3 H, s)，4. 0 2 (3 H. s)，4 ._1 6 ( 1 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, s)，8. 7 2 ( 1 H, s). 參考例36 將參考例35之産物4.30克溶在乙腈10ml而加2N NaOH 1 5 π 1 ,在6 0 °C攪拌2小時後，冷卻至室溫，倒入冰水中 ,以濃鹽酸調為PH 4左右。濾集析出物而在50-C減壓乾 燥，得黃色粉末結晶之2-甲氣基-5-硝基-4-丙胺苯甲酸 2 . 54克 0 -6 0 - --：--------ί、-衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（β ) 質量分析值（n/z) FAB-MS:255 (H+ +1〉 NMR ( CDC 1 3 , TMS内部標準） 5:0. 98(3H, t, J=7. 5Hz), 1. 6 6〜1. 73(2H，m )，3. 3 7〜3. 4 2 (2H, m) , 3. 9 3 (3H，s)，6. 3 3 ( 1 H .s), 8. 49 (1H, t, J=5. 5Hz), 8. 58 (1H, s), 12 .4 9 ( 1 H, b r s). 參考例37 4-琛丙羰胺基-5-氛-2-甲氣苯甲酸2.0克及KOH 856Bg 溶在甲醇30ml,加10X Pd-C 600ng,在氫大氣下室溫攪 拌9小時後，過濾而減壓濃縮，以1N鹽酸稀釋，以氯仿 萃取而依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥 ,減壓蒸除溶劑，以乙醚洗淨，得4 -琛丙羰胺基-2-甲 氣苯甲酸1 . 60克。 質量分析值（m/z) FAB-MS:235 (M+ +1) NMR (DMS0-ds , TMS内部樣準） ο ： 〇. 81 〜0. 84(4 Η, m), 1· 80(1 Η, m), 3. 77(3 Η, s) , 7. 14 ( 1 Η, d, J=8. 5Hz) , 7. 5 2 ( 1 Η, s) , 7 • 6 6 ( 1 Η, d, J=8. 5Ηζ) , 10. 44 (1 Η, s) , 12. 21 (1 Η, b r s ). 參考例38 將參考例37之産物78〇Bg溶在乙酐l〇Bl及乙酸〇.5nl, 在冰冷下徐徐加灌硝酸790# 1, *拌2小時後，注入冰 -6 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公t ) A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ ) 水中。濾集析出物，減壓乾燦，得4 -琛丙羰胺基-2-甲 氣基-5-硝苯甲酸7 13nge 質量分析值（B/z) FAB-MS:281 (M+ +1) NMR (DMSO-d 6 , TMS内部樣準） ο : 0. 8 7 〜0 · 9 4 ( 4 H, m) , 1 . 9 5 ( 1 Η, m) , 3. 9 0(3 Η, s) , 7. 8 6 ( 1 Η, s) , 8. 4 1 ( 1 Η, s) , 10. 7 Γ» U U. s), 12. 80 (1Η, brs). 實施例1 於二氣甲烷15β1加5-氮-4-琛己胺基-2-甲氣苯甲酸 0.37克及三乙胺0.36Β1,在- 3Q°C攪拌下滴加氯甲酸乙 酯0.19ml,谢於-30eC攪拌30分後，滴加溶在二氯甲烷 5 m 1及三乙胺0 . 5 8 η 1之（3 S ) - 3 -胺基-1 -(雙環[3 . 3 · 1 ] 壬-9-基）毗咯啶2鹽酸鹽0. 59克。徐徐昇至室溫而攪 拌3小時後，加飽和食鹽水50ml。有機層再以飽和食鹽 水洗2次，以無水硫酸納乾燥後，減壓濃縮，在矽膠柱 層析（氣仿：甲醇=100: 1〜10: 1)，以4N鹽酸-乙酸 乙禰作成鹽酸强，從乙酸乙酯結晶，得（S)-N-〔l-(雙 環[3. 3. 1]壬-9-基）-3 -吡咯啶基〕-5 -氣-4-環己胺 基-2-甲氣苄醯胺-鹽酸邇〇.1〇克。 實施例2 在冰冷下二甲基甲醛胺lOnil中加5 -氣-2-甲氣基-4-丙 胺苯甲酸0.30克，（3S)-3-胺基-卜（雙琛[3. 3. 1]壬- 9-基）吡咯啶2鹽酸鹽G.38克，三乙胺0·56βι1,而在攪 -6 2 - — ^-------{ ¥------IT------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囷家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明U< ) 拌下滴加二苯磷醯叠氮0.291B1而昇至室溫。次在冰冷下 注入冷水中，以乙酸乙酯萃取而依序以水，飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸納乾燥，蒸除溶剤，在矽隳柱層析（ 氛仿··甲酵=100: 1〜10: 1),以4N馥酸乙酸乙酯作 成鹽酸鹽，而以乙酸乙酯結晶化，得（S)-N-〔l-(雙琛 [3. 3. 1】壬-9-基）-3 -吡咯啶基〕-5 -氯-2-甲氣基- 4- 丙胺苄醛胺-鹽酸蘧0. 15克。 仿實施例1或2,合成實施例3〜36之化合物。 實施例3 仿賁施例1 ,從5-氣-2-甲氧基-4-甲胺苯甲酸0.2 8克 ，得（S ) - N -〔 1 -(雙琛[3 . 3 . 1 ]壬-9 -基-3 -吡略啶基 〕-5-氣-2-甲氣基-4-甲胺苄醯胺0.16克。 實施例4 仿實施例2，從5 -氯-4-琛丙基甲胺基-2-甲氣苯甲酸 0.30克，得（3)-()-〔1-(雙琛[3.3.1]士-9-基）-3-毗咯啶基〕-5 -氱-4-琛丙基甲胺基-2-甲氣苄醒胺-鹽酸 鹽0 . 3 0克。 實施例5 仿實施例2，從5 -氣-2甲氣基-4-新戊胺苯甲酸0.25 克，得（S ) - N -〔 1 -(雙環[3 . 3 . 1 ]壬-9 -基）-3 -吡咯 啶基〕-5-氱-2-甲氣基-4-新戊胺苄醯胺-鹽酸鹽0.28克。 實施例6 仿實施例2,從2 -甲氣基-4-甲硫基-5-硝苯甲酸0.45 克，得（S ) - N -〔 1 -(雙琿[3 · 3 . 1 ]壬-9 -基）-3 -吡咯 -6 3 - l^i dn t^i— n n^i i z/ n In nn t^n f,-,J • i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（Ρ ) 啶基〕-2-甲氣基-4-甲硫基-5-硝苄醯胺0.30克。 實施例7 仿實施例2,從2, 4 -二甲氣基-5-硝苯甲酸0.35克， 得（S)-N-[l-(雙琛丨3· 3. 1]壬-9-基）-3 -吡咯啶基 〕-2，4-二甲氣基-5-硝苄醯胺0.48克。 實施例8 仿實施例2,從2-甲氣基-4-甲磺醯基-5-硝苯甲酸 0·30克，得（S)-N-〔l-(雙琛[3· 3. 11 壬-9-基）-3- 吡咯啶基〕-2 -甲氣基-4-甲磺醛基-5-硝苄醯胺0.31 克。 實施例9 仿賁施例2,從2，4 -二甲氧苯甲酸0.25克，得（S)-»-〔1-(雙環[3.3.1]壬-9-基）-3-吡咯啶基〕-2,4-二甲氣苄醛胺-鹽酸鹽0.20克。 實施例10 仿實施例2 ,從2, 4, 5 -三甲氣苯甲酸0.29克，得 (S)-N-〔l-(雙琛[3. 3. 1]壬-9-基）-3 -吡咯啶基〕- 2, 4, 5-三甲氣苄醯胺-鹽酸鹽0.37克。 實施例1 1 仿S施例2 ,從2 -甲氣基-4-甲硫苯甲酸0.44克，得 (S)-N-〔l-(雙琛[3· 3· 1]壬-9-基）-3 -吡咯啶基〕- 2-甲氣基-4-甲硫苄醱胺-¾酸鹽0.46克。 實施例12 -6 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4况格（210X 297公釐） A7 B7五、發明説明（W ) 仿寅施例2,從2-甲氣基-4-甲胺基-5-硝苯甲酸0.28 克，得（S>-N-〔l-(雙琛[3. 3. 1]壬-9-基）-3-吡咯 基 啶 胺 醯 苄 硝 I 5 I 基 胺 甲 I 4 - 基 氣 甲 克 , f 5 2 现 I 從雙基 ,ί 氣 21-丙 例C 二 3 _ _ 1 Μ N 4 例實)-， 施仿(S-2 實 得 ί 基 ΐ 氣1]胺 丙.醯 二3苄 4-3.硝 .0咯 o tt 酸τ 3 甲 -苯丨 硝基 鹽 酸 鹽 克 施仿 實 胺 0 5-[3苄 從環氣 ，雙甲 2 ί 二 - -例 1 4 14施 C ， 例實Ν--2 氯 克 3 基 啶 4·咯 ο比 酸Τ 甲-3 苯> 氧基 甲 9一 •二 得 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈. 從 2 4 例 ，15施 -2例實 氛施仿 5-實 克 例 T16施 基例實 氣施仿 甲實 胺 .醯 [3苄 琛基 雙甲 3 基壬 氧1] 甲 鹽 酸 鹽 基 啶 3 Γ .咯 ο tt 酸T 3 甲 -苯 } 甲基 克 得 訂 克 得 基 基 氣 甲 基]ί胺 甲1]醛 4-.苄 _ 3 i 硝 基.-6 I 3 5氣 t - 甲琛基 2-雙甲 At /tv * 從 4 .4咯 sofflt 酸-甲-3 苯} 硝基 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 克 2 /—\ | 例得 j 17施.基。 例實克啶克 施仿40咯38 實0.吡0. 從 基 氣 丙 異 • 5 3 - .基 2 3 t -t 氣 基琿甲 氣雙2- 丙/ -異 * 基 氧 甲 胺 -9酵 壬苄 Π硝 鹽 酸-3酸 甲}鹽 苯基_ 硝9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（Μ·) 實施例18 仿實施例2,從2-甲氣基-5-硝基-4-丙氧苯甲酸0.40 克，得（S ) - N -〔 1 -(雙琛[3 · 3 · 1 ]壬-9 -基）-3 -吡咯 啶基〕-2 -甲氣基-5 -硝基-4 -丙氣苄醯胺-鹽酸邇0 . 5 5克 Ο 實施例1 9 仿實施例2,從5 -氰基-2, 4 -二甲氣苯甲酸0.30克， 得（S)-N-〔l-(雙琛[3· 3. 1]壬-9-基）-3 -吡咯啶基 〕-5 -氱基-2，4 -二甲氣苄醱胺0 · 1 2克。 實施例2 0 仿實施例2，從4-琛丙基甲氣基-2-甲氣基-5-硝苯甲 酸 0.42克，得（S)-H-〔 1-(雙環[3.3.1]壬-9-基）-3-吡咯啶基〕-4 -琛丙基甲氣基-2-甲氣基-5-硝苄酵胺0.43 克。 實施例2 1 仿實施例2,從4-苄氣基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸0.23 克，得（S)-4 -苄氣基- N-〔l-(雙環[3.3.1]壬-9-基）-3-靴咯啶基〕-2-甲氣基-5-硝苄醛胺0.21克。 實施例2 2 仿實施例2,從4-環己氧基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸 〇 . 4 6 克，得（S ) - N -〔卜（雙琛[3 · 3 · 1 1 壬-9 -基）-3 -吡 咯啶基〕-4 -環己氣基-2 -甲氣基-5 -硝苄醯胺Q . 2 5克。 實施例2 3 仿實施例2,從2 -甲氣基-5-硝基-4-丙氣苯甲酸0.40 -6 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 笨· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） S〇3 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（ ^ ) 1 1 克 » 及 (3S) -3 •胺基- 1 - ( 8, 9, 1 0-三 正莰- 2 -基 )吡咯 1 1 啶 二 鹽 酸鹽 0 . 42克 得 2 - 甲氣基- 5-硝 基-4- 丙氧 基- N - 1 1 C (3 S) -1 - (8 9 9 , 1 0- 三 正祅- 2 - 基） 吡咯啶基〕 醯 r—V 請 1 胺 0 . 22克0 閲 I 讀 1 I 實 施 例 2 4 背 1 1 之 1 仿 實 施例 2 f 從 5 - 胺 基 -2 , 4 -二甲氣苯甲 酸， 得（ s)- 意 1 f 5- 胺 基 -Ν - [1 — (雙瓖[ 3 . 3. 1]壬-9- 基）- 3-吡 咯啶基 事 項 1 I 再 1 ] -2 9 4 -二 甲 氣 苄 睡 胺 -富馬酸 鹽 0 . 1 1克。 填 實 施 例 本 策 2 5 頁 1 I 仿 實 施例 2 9 從 5 - 溴 -2 ，4-二甲氧苯甲酸 0 · 4 1克， 得 1 1 (S )- Ν - [1- ( 雙 琛 [3 • 3 . 1 ]壬 -9 -基） -3-Pfct咯啶基 ]- 1 I 5- 溴 -2 ，4- 二 甲 氣 苄 酵 胺 0 . 3 3克。 \ 1 訂 1 實 施 例 2 6 仿 實 施例 2 9 從 2- 甲 氣 基-5- 硝 基-4 -丙硫 苯甲 酸〇 .40 1 I 克 9 得 (S)- Ν - C 1 - ( 雙 琛 [3 . 3 . 1 ]壬 -9-基 )-3 -吡 咯 1 1 啶 基 -2-甲氣基- 5 - 硝 基 -4 -丙 硫 苄醯 胺0 . 38克。 1 丄 實 施 例 2 7 | 仿 實 施例 2 9 從 5- 氰 基 -2-甲 氣 基-4 -丙氣 笨甲 酸〇 • 37 1 1 克 > 得 (S)- Ν - C 卜 ( 雙 琛 [3 . 3 • 1 ]壬 -9-基 )-3 -吡 咯 1 1 啶 基 3 -5 -氰基- 2 - 甲 氣 基 _ 4 _丙 氣 苄醛 胺0 · 0 7克。 1 1 實 施 例 2 8 1 I 仿 實 施例 2 > 從 5 - 氰 基 -2 -甲 氣 基-4 -丙氣 苯甲 酸〇 .37 1 I 克 及 (3 S ) - 1 (2 -金剛烷基）-3 -胺基吡咯啶 二鹽 酸鹽 1 1 « 0 . 5 1 克 ,得 (S )- N - C 1 - ( 2 -金剛烷基） -3 -吡咯啶基 ]- 1 1 -67 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（0) 1 1 5- 氰 基 -2 -甲氣基- 4- 丙 氣 苄醯胺〇 .52克 Q 1 1 實 施 例 2 9 1 仿 實 施例 2 , 從 5- 胺 磯 醣基- 2 , 4 -二 甲氣苯 甲酸 0.39 請 1 克 9 得 (S)-5-胺 磺 醯 基 -N -t 1 - ( 雙 琛[ 3 . 3 . 1 ]壬 -9- 先 閱 I 讀 1 1 基 ) -3 -m咯啶基〕 - 2 , 4 -二 甲 氣 苄 醯胺〇 . 22克。 背 I | 之 1 實 施 例 30 注 意 1 仿 實 施例 2 , 從 2 , 4 -二甲 氧 基 -5 -甲 胺苯甲 酸， 得 事 項 1 I 再 1 (S )- N - C 1- (燹 琛 [3 3 . 1 ] 壬 -9 -基） -3 -批略淀基〕- 填 本 裝 2 , 4 -二甲氧基- 5 - 甲 胺 苄 醯胺半富馬酸 鹽0 . 5 8克。 頁 1 實 施 例 3 1 1 1 仿 實 施例 2 , 從 2 , 4 -二甲 基 -5 -甲 硫苯甲 酸0 · 2 1克 1 I 9 得 (S )-N - C 1- ( 雙 琢 [3 .3 . 1 ] 壬 -9- 基）-3 -吡咯啶 1 1 訂 I 基 -2 ,4- 二甲 氣 基 -5 -甲硫 苄 醛 胺 0.1 5克。 實 施 例 3 2 1 1 仿 實 施例 2 , 從 2 , 4 -二甲 氣 基 -5 -甲 亞磺醯 基苯 甲酸 1 1 0 . 40克 ,得 (S)- N - ( 1 - ( 雙琢[ 3 . 3 · 1 ]壬-9 - 基） -3- 1 X 毗 咯 啶 基〕 • 2 , 4 - 二 甲 氣 基- 5- 甲 亞 磺醛胺苄醯胺0 .1 6 | 克 〇 1 1 實 施 例 3 3 1 1 仿 實 施例 2 , 從 2 , 4 -二甲 氣 基 -5 -甲 磺醛基 苯甲 酸， 1 1 得 (s )- N-[ 1-( 雙 琛 [3 • 3 . 1 ] 壬 -9 -基 )-3 -吡咯啶基 1 1 ] -1 » 4 -二 甲氣 基 -5 -甲磺醯 基 苄 醯 胺0 1 2克。 ‘1 1 實 施 例 34 1 L 仿 實 施例 2 , 從 5 - 乙 m 基- 2 , 4 ~ 二 -甲 氣苯甲 酸〇 . 35克 1 I -68 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國圃家橾準（CNS ) Λ4規格（210 X Μ7公釐） 五、發明説明（b ) 5 基 例， )-啶35施克 S 6 ί 咯例* 3 得吡施仿0. ,3-實 酸 基 醯 乙 2 得 從 基 啶 咯 批 J:cl-2J:基 例 C 例 6%·基 7%胺 3 Λ N j 3 供 Ί I 2 | 乙 I S 3 例實 }-伊實 I 。施仿(S-5施仿S) 克賁 得彳實(3 得 鹽 酸 A7 B7 環 雯 3 壬 基 胺 醯 « 甲二 基 氣 甲二 璟 雙 基 乙 羥 基壬 Q 氣1]胺 甲.醯 1-1 3 ^ 4 3 氣 .---» , 甲 2 琛二 從雙/ 從 琢 雙 克 基 羥 壬 甲-苯} 乙基 胺 醯 苄 氣 甲二 酸 3 甲， 苯} 乙基 克 基 啶 咯 Btt (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 裝· 克 鹽 及 2 酸啶 甲咯 苯吡 硝} 5-基 - _ 9 \—/ I 基壬 胺1] 甲 /IV 雙 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ：> 加 2 0 - | 6 下 338BS*)冷 1’ 基例乙-a冰In 啶施於-9在 ο 咯實 壬而酸 甲 /ίν 雙 * 4 . 3 3 [ \1/ .琛基 [3雙胺

基 稱 ο -9胺 壬醯 1 - 1 苄 .硝 3 I m ί 4 1 _ a 後 基2,35時 胺_1.小 5基水7 二K拌 (SS1®甲m 解請7%溫 溶-III3室 在 1X , S . S 3 7 4 . 6 3 丨胺 琛醯 雙苄 ί 氣 1 甲 C 二 納納 化酸 氫硝 硼重 氮加 及 ， 乙 及 氯 以 次 水氣 以 igo 而析2d 取層57 萃柱物 仿謬狀 飽 及 淨 洗0: 水10 鹽 --食酵 和甲 酸 馬 富 加 而 酵 乙 在 溶 β此 將 劑 溶 除’ 蒸η 壓： 減20 矽 在 油出 色析 黄集 得濾 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7五、發明説明（W ) 物，得（S)-N-〔l-(雙環[3. 3. 1]壬-9-基）-3-吡咯 啶基〕-5 -二甲胺基-2, 4 -二甲氣苄醯胺-富馬酸鹽313 ng〇 實施例39 仿實施例2 ,從4 -胺基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸400mg 及（3S)-3-胺基-卜（雙環[3. 3. 1]壬-9-基）吡咯啶2 鹽酸鹽 624ng，得（S)-4 -胺基- N-〔l-(雙環[3. 3· II 壬-9-基）-3-毗咯啶基〕-2-甲氣基-5-硝苄酵胺45〇Bge 寅施例40 彷實施例2,從2-甲《基-5-硝基-4-丙胺苯甲酸500 mg及（3S)-3 -胺基-1-(雙琛[3. 3· 1]壬-9-基）吡咯啶 2 鹽酸鹽 5 82Bg,得（S)-N-〔l-(雙琛[3. 3. 1]壬- 9- •基）-3 -吡咯啶基〕-2 -甲氣基-5 -硝基-4 -丙胺苄醯胺 6 2 2 m g 〇 實施例4 1 仿實施例2,從4 -琛丙羰胺基-2-甲氣基-5-硝苯甲酸 321aig 及（3S)-3-胺基-1-(雙琛[3. 3. 1]壬-9-基）吡 咯谛2鹽酸鹽355Bg,得（S)-N-〔卜（雙琛[3. 3. 1]壬 -9 -基）-3 -吡咯啶基〕-4 -環丙羰胺基-2-甲氧基-5-硝 苄醛胺276mg。 由以上實施例所得化合物之構造式及理化性狀如下表 4 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 策. 、ys -丄 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） A7

五、發明说明（w ) 表4

ΊΝ

2 R 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 實施例 编號 R1 X R2 R3 R4 物理化學的性狀 1 NH 0 -OCH, Cl jgihyij· 212~217 〇C ϋ27Η4〇Ν3〇201·Η01·0.5ΗΙ0 α 成喺 ¢1¾ _直 62.42 8.15 8.09 13.65 ISSm 62.43 8.05 8.30 13.80 (m/z) 474 (FAB.M+ +1) 2 -c3h7 NH -OCHa Cl 融點：195-203 °C 冠汾析·· CmH3«NAC1*HC1 a 既 硪 m ms^s. 61.27 7.93 8.93 15.07 實驗fit 61.05 8.05 8.91 R SO SatiWff： (m/z) 434 (FAB.M* +1) 3 -ch3 NH -OCH3 Cl im： 183-184 *C VLi 家分析:C2ZH32N3O2CI a 成 峨 m 理論值 65.09 7.94 10.35 8.73 _簧驗值.64.96 7.99 10.34 8.91 質*扮析：（ra/z) 406 (FAB.r +1) 4 -ch2 -<] NH -OCH, Cl 200-205 *C 元素分析：（：ί6Η3«Ν,02α·Ηα·0·6Η:0 邙 既 啉 m WaAt 60.87 7.81 8.52 Μ. 37 »Ι6ίΙ 60.72 7.59 8.56 14.35 Wm： (m/z) 446 (FAB.M+ +1) 5 -CH2-C(CH3)3 NH -och3 Cl 麵：210-231 °C 元素分折：（^6Η4〇Ν302α·ί£1 a 战啲 m 理論值 62.64 8.29 8.43 14.22 «ΙδίΙ 62.30 8.30 8.36 Μ. 23 質最分析：（m/z) 462細1 +1) 71- 丨-------('裝— (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CNS〉Λ4现格（公釐〉

A B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 實施例 编號 R| X R2 R3 R4 物理化學的性狀 6 -ch3 s -och3 NOi m： IV(i 17；) *C 析：CnH3lN3〇4S α 成峨 s% 趣谢直.60.95 7.21 .9.69 7.40 簧驗值 60.79 7.09 9.60 7.45 質最分析：（m/z)· (FAB,M+ +1) 7 -CII, 0 -ocii, N〇2 Jfm： 225-229 eC 析:Cj ?l! j 1 N.iOr. "0. ί?Ι1ϊ() a in; nx 62.75 7.52 9.98 實驗值 62.85 7.36 10.12 败颁：（m/z) 418 (FAB.r +1) 8 -ch3 so -och3 no2 齡 176-188 °C 元潔分析：C22H3lN306S a 战成 s% 58.78 6.95 9.35 7.13 寅驗值 58.50 6.95 9.26 6.84 質*^析：（πι/ζ) 450 (FAB.M* +1) 9 -ch3 0 "Ο -OCH, H 214-217 ·0 5¾紛析：C22H32N20rHCl a 既鳩 m 64.61 8.13 6.85 8.67 實驗<直 64.36 8.24 6.80 8.64 fO^T： (m/z) 373 (FAB.M+ +1) 10 -ch3 〇 -och3 -0CH3 xMU；. 9<Jj-9jn V 冠ώ·析：022Η34ΝΛ·Η()1·0.5Η20 α 成 阽 m 61.66 8.10 6.25 7.91 實驗值 61.59 8.00 6.14 7.99 •析：（m/z) 403 (FAB, Μ* +1) 11 -ch3 s -och3 H 酿：226-228 °C 50J扮析：〇22Η32Ν2〇23·ΗΠ·0.1Η20 a 成n%狨m 61.91 7.84 6.56 7.51 8.31 實驗值 61.86 7.73 6.59 7.45 8.36 (m/z) 389 (FAB, Μ* +1) 12 -ch3 NH -OCH, N02 m： 225-229 °C 析：C22丨U2N4O4 a 成啲 理論值 63.小1 7.74 13.45 «IWI 63.19 7.84 13.26 «lb)·析：0u/z) 417 (_.r +1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -72- -'清乞蝎漬烀面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

A B 五、發明説明（^) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 编號 R1 X R* R1 R* 物理化學的性狀 13 -c3h7 0 -OC3H7 N〇2 融貼：m 2:η) r JL·素分析:CiilljiNiOsHIClΌ.2\\?() Mil 60.79 7.93 8.18 6.90 ΙϋδίΙ 60.79 7.91 8.13 6.83 質置分析：（ηι/ζ) 474植r +1) 14 -CH, 0 -0CII, Cl 融貼：165-169 *C 元索分析：cu^ci α ικ m cut; 64.93 7.68 6.88 8.71 實驗值 64 83 7.59 6.87 8.72 賢匮分析：On/z) 407 (FABJr +1) 15 -ch3 結 合 -0CH3 Η 1Ϊ點：244-246 °C C22H32N202· Η01·0.3Η：0 a 战喺 cn ima. 66.33 8.50 7.03 8.90 實驗值 66.30 8.43 7.02 8.76 質鼸淋ί: (m/z) 357 (FAB,M+ +1) 16 -ch3 結 合 -OCHa Ν02 棚：160-161 析：C22H3lN3〇4 0¾ 战鳩 ^ίΐ 65.81 7.78 10.47 實驗值 65.71 7.77 10.48 析：（Πΐ/ζ) 402 (ΡΑΒ,λΓ +1) 17 -CH(CH3)2 0 -OCH3 ν〇2 ttK： 161-164 °C 析：C24H35N305*HCHi20 .α \k ^ m 趣ftii 57.65 7.66 8.40 7.09 57.66 7.51 8.31 6.91 (nv/z) 446 (FAB.M* +1) 18 -C3H7 0 -OCH3 νο2 m： 157-163 °C 元?纷析：（：24Η35Ν305 ·Ηα·0.8Η20 a 既鳩 m 趣叙直 58.07 7.63 8.46 11-1 實驗值 57.91 7.52 8.46 了.20 質置分析：（πι/ζ) 446 (FAB.r +1) 19 -CH, 0 -OCH3 CN 融點：206-212 r 元素分析：C23H3,N30r〇.2ll:0 〇% 丨 1¾ m 理論值 68.87 7.89 KU8 實驗值 68.99 7.88 10.49 KMMx： (m/z) 398 (FAB, Μ* +1) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS )八4现格（2丨0乂川*7公釐）一73 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（)

7 7 A B 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 實旅例 编號 R' X R1 R* R4 物理化學的性狀 20 -ch2 -<^ 0 -0CH, NO： m： V •析：C26ll35Na(l6*〇. IIM) a iK 成 SSftfl 65.37 7.72 9.15 實驗值 65.27 7.73 9.16 (ni/z) 458 (FAB.M* +1) 21 0 -0CII, NO, im： 174-178 eC 元素分析·· C2iH3SN3〇5 a in; ni; 理論值 G8.13 7.15 8.51 XSSKfi 67.94 7.18 8.54 質鼸分析：（m/z) 494 (FAB.M+ +1) 22 0 -0CH, N02 級87-92 r 分析：C27H39N305，1.1H20 a to nk 64.16 8.22 8.31 »SW1 64.01 8.33 8.24 質鼸分析：（m/z) 486 (FAB,M+ +1) 23 -ο,Ητ 0 -0CH3 no2 級¢: 120-123 °C C2 2H31N3O5 *0.2HjO C% 战 娥 理論值 62.75 7.52 9.98 Wftffi 62.63 7.56 10.00 (ni/z) 418 (FAB.M* +1) 24 -ch3 0 -och3 nh2 峨·· 195-200 *C 析：C22H33N303 .(^^04.0.5^0 a 战鳩 ^(1 60.92 7.47 8.20 實驗it 60.61 了.20 8.02 RIKh析：（m/z) 388 (FAB.MMl) 25 -CH, 0 -och3 Br _·· 173-178 °C 統分析：CU203Br 0¾ 丨K 阽 Br% 58.54 6.92 6.21 17.70 WfiSffi 58.73 7.09 6.15 17.40 質最分析：（ni/z) 451 (FAfU” +1) 26 -C3H7 s OCH, N02 im： 129-130 *C 儿束分析:C2 4H3 5N304S a to 狨 巩 理論值 62.45 7.6-1 9.10 6.95 寅驗值 62.2G 7.60 9.02 7.04 資浙：（m/z) 462 (FAB.r +1) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210&<197公釐） 一74 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 、-° 1 ,丨

oOSSoQ A7 B7 五、發明説明（w) 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印«. 實施例 編號 R' X R2 R* R4 物理化學的性狀 27 -C3H7 0 -〇CHs CN MiMi. Μ7-ΙΓ.Λ *p c'25ll3»Na〇3-0.211,0 α 成成 理論值 69.9了 8.31 9.79 實驗值 69.88 8.22 9.82 R*·: (m/z) 426 (FAB.MM1) 28 -C3Hi 0 -0CH, CN 級K: 172-177 eC C2sH3SN.i〇3-0.3llrO c% itr, w (直 70.50 8.10 9.49 實驗值 70.58 7.97 9.55 败^析：（tu/z) 438 (FABI +1) 29 -ch3 〇 -0CH, -S02NH2 融黏：245-250 °C 儿束；)析:Ci2H33N3O5SO. 8Hz〇 a iK 狨 济 趣斜直 56.70 7.48 9.02 6.88 簧驗(直 56.58 7.36 8.91 7.13 質鼸分析：（ηι/ζ) 452 (FAB.M* +1) 30 -CH, 0 -OCH, -nhch3 amorphous TC^iW： C23H35N3O3O.5C4H4O4O.5H2O c% 战 m 趣&il 64.08 8.17 8.97 實驗值 63.85 8.27 8.64 WtMr： (m/z) 402 (FAB.M* +1) 31 -ch3 0 -0CH, -SCH3 齡 12(H23 °C 兀棄分析：〇2 3H3 4N2O3SO. 4ϋ2〇 α 战鳩 济 纖直 64.88 8.24 6.58 7.53 65.03 8.22 6.52 7.63 析：（πι/ζ) 419 (FAB.r +1) 32 -ch3 〇 -0CH, -SOCH3 獅 213-220 °C C23H34N204S.0.7H20 a 战 鳩 3¾¾¾ 61.77 7.98 6.26 7.17 Vim 61.48 7.65 6.22 7.54 析：（m/z) 435 (FAB. r +1) 33 -ch3 〇 -0CH, -SOiCH, 197-201 析：C23H34N2O5S C% 丨K 狨既 理論值 61.31 7.61 6.22 7.12 實驗值 61.03 7.58 6.16 7.12 W^m·. (m/z) 451 (FAB.M* +1) 本紙張尺度逋用中國國家橾隼（CNS > A4«L格（2丨0办#7公釐） 75 睛 先 Ml ft 背 ώ 之 注 意 事 項 再 f 訂 五、發明说明（Μ )

7 7 A B 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 實施例 编號 R1 X R2 R* R* 物理化學的性狀 34 -ch3 0 -OCH, -COCHj im： 218-226 *C 冠汾析：C24H3<N2〇4 α 汛峨 理論值 69.54 8.27 6.76 *»il 69.75 8.30 6.76 MK3·析：.(ιιι/ζ) 415 (FAB.M‘ +1) 35 -ch3 0 ·€) -OCHa -CiiCIl, 1 OH 賊貼：168-173 eC 儿素分析:CiillseNiOi C% IK 鸪 69.20 8.71 6.72 實驗值 69.30 8.76 6.71 質扮析：On/z) 417 (FAB.M* +1) 36 -ch3 0 ·€) -0CH3 -c2h5 融黏：133-135 °C 元衆分«ί: C2lN2〇3 1% 战 狨 msm 71.96 9.06 6.99 實驗(I 71.90 9.12 6.93 質置洲ί: (ηι/ζ) 401 (FAB，M+ +1) 37 -ch3 NH -NHCH, n〇2 m： ^3-196 *C 元索分析：〔2出3 3化〇3*〇. 4H2〇 0¾ 战 N% 理論值 62.51 8.06 16.57 資驗值 62.88 7.92 16.79 (m/z) 416 (FAB,M+ +1) 38 -ch3 0 -OCH, -n(ch3)2 SSfi： 166-169 °C ! C24H37N3O3*0· 3ΗςΟ 62.62 7.81 7.82 62.58 7.76 7.81 質析：（m/z) 416 (FAB.M+ +1) 39 H NH -OCH, no2 272-274 °C C21H30N4O4·〇.2Hz〇 理論值 62.11 7.55 13.80 實驗值 61.99 7.52 13.80 質量分析：（m/z) 403 (FAB. Μ* +1) 40 ~C3Ht NH -OCH, no2 m： 189-191 τ 元索分析：C24H3SN4〇4 a 战喺 理論值 64.84 8.16 12.60 實驗值 64.61 8.23 12.61 «ΛΜτ： (m/z) 445 (FAB, Μ* +1) 本紙張尺度適用中困國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐〉 76- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 i A7 __B7 五、發明说明（V) 實施例 编號 R1 X R* R3 R4 物理化學的性狀 41 <] C0NH -OCH, N〇2 勞貼：189-191 .C /LtSi分析:〇2 5H34N4O5 a m m 理論值 63.81 7.28 11.91 貢驗值 63.54 7.26 11.79 (m/z) 471 (FAB. Μ* +1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -从 、-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明 ( Η ) 1 1 處 方 例 1 1 次 舉 本 發 明 化 合 物當 作醫 藥之 處方例β 1 | 1) (η g) 請 1 r 1 本 發 明 化 合 物 10 .0 无 閱 1 I 讀 1 | 乳 糖 10 9 .6 背 1 I 之 1 m 晶 m 維 素 2 7 .4 意 1 輕 質 矽 酐 1 .5 事 項 1 I 再 1 硬 脂 酸 m 1 .5 填 寫 本 袈 將 本 發 明 化 合 物 30克 ,乳 糖32 8 . 8克及微晶纖雜素8 2 . 2 頁 V—^ 1 I 克 用 D C 型 混 合 機 混 合， 而用 棍壓 縮機予以 壓縮 成形， 得 1 1 脆 片 狀 壓 缩 物 〇 次 用槌 磨粉 碎而 篩經20號 篩孔 ,於篩 過 1 1 品 加 輕 質 矽 酐 4 . 5克及硬脂酸鎂4 .5克而以 DCS 混合機 混 1 1 訂 1 合 後 9 用 直 徑 7 . 5m之臼杵打錠， 得每錠1 50ng之錠劑 3 0 0 0 Η 0 1 I 2) (mg) 1 1 本 發 明 化 合 物 10.0 丄 | 乳 糖 9 1.7 玉 米 澱 粉 3 9.3 1 1 聚 乙 烯 吡 咯 啶 酮 K 2 5 7 . 5 1 1 硬 脂 酸 鎂 1 . 5 1 1 羥 丙 基 甲 基 m 維 鬵29 10 2 . 3 1 1 聚 乙 二 醇 6 0 0 0 0 . 4 1 I 二 氣 化 鈦 1 . 1 1 L 精 製 石 0.7 1 1 -7 8- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^〇33ϋ〇 A7 _B7 五、發明说明（^) 將本發明化合物30克，乳糖275.1克及玉米澱粉117.9 克在流勖層造粒機中混合，另將聚乙烯吡咯啶酮22.5克 溶在水127. 5克而調製粘合液後，用流動層造粒機在上 述混合物上嘖绣該粘合液來造粒，所得造粒品加硬脂酸 鎂4.5克，在DC型混合檐混合後，用直徑7.5b B之臼杵打 錠，得毎錠150b g之錠阐3000片。 另將羥丙基甲基繼維素2910 2. 3克，聚乙二酵6000 0.4克，二氣化鈦1.1克及精製滑石0.7克懸浮於水24.2 克來調製被覆液，用H i c 〇 a t e r於錠剤3 0 0 0片被覆被覆液 ，得每錠重量154.5b g之膜衣錠。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 策. 訂 1. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

.—L*n IL -79- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4说格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 第84 1 04 1 79號「N-(3-毗咯啶基）苄酵胺衍生物」専利案 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (85年10月24日修正） 杰申謓專利範圍： 1. 一種如下式（I)N-(3-毗咯啶基）苄酵胺衍生物或其製藥 容許鹽

   式中 為氫，Ct - β烷基，芳Ci - 6烷基或3〜8員環院 基或C3 - β環院Cl - β院基， R2為可有Ci - 3烷基之4〜16員雙環或三環架橋烴環 基， R3為Ci - β烷氣基，胺基或一或二Ci - β烷胺基， R4為氣，齒素，可有經基之Ci - β院基，Ci - β院 氣基，氰基，硝基，胺基，一或二“ -β烷胺基 ,醯基或-S ( 0 ) m - R 5 , 、R5為Ci - β烷基，胺基，或一或二Ci - β烷胺基， η 為0 , 1或2 , x 為鍵，-0-, -S (0)η-, -ΝΗ-或-COHH-, 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） --------装------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3U3S60 A8 B8 C8 D8 七、申請專利範圍η 為0，1或2 ,但若R1為琿烷基時，X為-CONH-, R3為（^ - β烷氣 為 1 R 中 其 物 0 合 外化 除之 形項 - 11 清 t β 之第 ^圔 素 丨 ® !利 為專 R4請 及申 基如 2. 1 C 基 烷 或 C 基為 烷 3 R 或 基 烷 環 之 員 烷 環 基 硝 或 基 氡 素 齒 為 4 R 基 氧 烷 基 壬 環 雙 為 2 R 中 其 物 合 化 之 項 2 第 圍 範 〇 利基 專烷 請剛 申金 如或 3. I/ 或 及 物fc— 樺 異 學 光 偽 物 合 化 之 項 1X 第 圍 範 利 專 請 申 如内如 4.5- 物 構 異 外 第 圍 範 利 專 請 Φ 自 選 俗 物 合 化 之 項 一 任 中 項 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 環 雙 基- 9- 壬 基 啶 咯 吡 性 活 學 光 其 或 鹽 許 容 藥 製 其 或 胺 醯 苄 硝- 5 I 基 氣 甲二 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 環基 雙 甲( - - 4 11 I > ,t 基體 體N-氣性 基體 及 基 啶 咯 毗 甲活 2 學 -光 丨其 或 鹽 許 容 裂 其 或 胺 醯 ¥ 硝 壬 基 氰性 5-活 !-學 1光 其 或 鹽 許 容 藥 其 或 J 胺 .1醯 3苄 C3氣 甲環二 雙 - 壬 基 基 啶 咯 毗 環 雙 基- 9 1 士 基 啶 咯 毗 氰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） S03360 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 基-2, 4-二甲氣基-5-甲胺苄醯胺或其製藥容許鹽或其 其 物 成 組 藥 醫 劑 抗 拮 體 受 4 D 或 / 及 3 0 D 體按 性巴 活杜 學種 光一 6. N 構 之異 項其 一 或 任鹽 中許 項容 卜製 第其 圍或 範物 利生 專衍 請胺 申醯 如|¥ 為丨 分 成 效 有 中 基 啶 咯 毗 抗 拮 體 受 4 D 或 / 及 3 D 胺 巴 杜 之 0 «« 載第 許圍 容範 藥利 製專 及請 ,Φ 物如 7. 或 〇 / 藥 療 治 症 藥ΞΙ裂二# 精 f 神 之 向U精 俗 其第其 . 圍 ， 物範物 成利成 組專組 藥謓藥 醫申醫 劑如劑 8. 及 3 D 胺 巴 杜 之 俗 6 抗 拮 體 受 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）