WO1995029891A1 - Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide - Google Patents

Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide Download PDF

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WO1995029891A1
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acid
pyrrolidinyl
lower alkyl
bicyclo
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Inventor
Junya Ohmori
Kyoichi Maeno
Kazuyuki Hidaka
Kazuhiro Nakato
Shuichi Sakamoto
Shin-Ichi Tsukamoto
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention has a selective and strong affinity for dopamine D 3 (hereinafter, referred to as D 3 ) receptor and Z or dopamine D 4 (hereinafter, referred to as D 4 ) receptor, and comprises doha'min D 2 (hereinafter, D 2) N- (3-pyrrolidinyl) benzamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Furthermore, regarding N- (3- Hoon Rorijiniru) Benzuami de derivative or D 3 receptor and Z or D 4 receptor antagonist and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Background art
  • dopamine [4- (2-aminoethyl) -11,2-benzenediol] The role of dopamine [4- (2-aminoethyl) -11,2-benzenediol] in the central and peripheral nervous systems is very versatile and important. Oite the conventional studies, dopamine receptor has been classified D, the 2-like receptor-like receptor and D Pharmacological classification. Among D 2 like receptor deeply related to the mental and motor function, drugs that act on this receptor is mainly psychotropic drugs (psychotropic) as schizophrenia, depression and other psychiatric disorders It is widely used for treatment. Typical examples include haloperidol, sulpiride and the like.
  • D 2 like receptor based on the conventional pharmacological classification, in addition to the D 2 receptors, a subfamily of plus newly discovered D 3 receptor and D 4 receptors, D! like receptors D, in addition to the receptor, it was found to be a sub Fuamiri ing from D 5 receptor [David R. et al., Trends in Pharmacological Science 13, 61-69 (1992)].
  • D 2 belonging to the D 2 like receptor sub Fuamiri, D 3, D 4 receptor is also known that a Japanese ⁇ differences in the brain distribution [Bouthenet ML. Et al. Brain Res.
  • D 2 receptors in particular number the distribution in the striatum associated with the expression of the major side effects is one of ⁇ outside tract symptoms, other related accumbens and olfactory tubercle, or the expression of endocrine symptoms It is relatively common in the pituitary gland and relatively small in the cerebral cortex, which is associated with mental function.
  • ⁇ ⁇ -(3-pyrrolidinyl) benzamide derivatives are disclosed in No. 139728, JP-A-53-927763, JP-A-54-1385853, JP-A-57-22666 , Journal of Medicinal Chemistry, 24, 1224 (1981), but are known compounds described, also have an affinity for D 4 receptors also D 3 receptors is neither suggested nor disclosed .
  • the present invention is, with respect to D 3 receptors and Z or D 4 receptor, or to clozapine, because it has a powerful and selective affinity and including excellent effect of improving negative symptoms of schizophrenia shows the central action and Z or peripheral action, and it is an object to provide a D 2 without side effects such as extrapyramidal symptoms and endocrine symptoms that is based on the effect on receptor or greater mitigated of compound .
  • the present invention aims also to provide a D 3 receptor and Z or D 4 receptor antagonist and the compound as an active ingredient represented by the below general formula (I).
  • the present inventors have created various compounds and proceeded with screening.
  • the present compounds differ from the conventional compounds in that the nitrogen atom of the amide group of the N- (3-pyrrolidinyl) benzamide derivative is linked to a bicyclic or tricyclic bridge.
  • a novel compound having a different chemical structure in that it has an N-substituted 1-pyrrolidine-13-yl group substituted with a hydrocarbon ring group has been discovered.
  • the salt is a compound of the present invention N- (3- pyrrolidinyl) Benzuami de derivative or is a pharmaceutically acceptable, high have potent and selective for the D 3 receptor and Z or D 4 receptor has Do affinity, very weak bright Kanishi effects on D 2 receptors, schizophrenia, affective disorders, anxiety, sleep disorders, organic mental disorders, for diseases such as drug abuse Contact and personality disorders It exerts central and / or Z- or peripheral effects on psychotropic effects, diseases with motor disorders such as Parkinson's disease, sexual dysfunction, pain, vomiting, hypertension, diuresis, diarrhea, and gastrointestinal complaints. Tract symptoms
  • the present invention has been completed by finding that a clinical purpose can be achieved by eliminating or greatly reducing side effects such as urinary disorders. Therefore, the compound of the present invention can also be expected to be applied as a therapeutic agent to patients who have been difficult to use conventionally due to concerns about side effects, for example, elderly and pediatric patients.
  • the compound of the present invention has the general formula (I)
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 ring atoms or a cycloalkyl lower alkyl group;
  • R 2 a bicyclic or tricyclic bridging hydrocarbon ring group having 4 to 16 ring atoms which may have a lower alkyl group;
  • R 3 lower alkoxy group, amino group or mono- or di-lower alkylamino group
  • R 4 a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group which may have a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a cyano group, a nitro group, an amino group, a mono or di-lower alkylamino group, an acyl group or a formula S ( 0) a group represented by ⁇ , one R 5 ;
  • R 5 lower alkyl group, amino group or mono- or di-lower alkylamino group
  • n 0, 1 or 2.
  • R 1 is a cycloalkyl group
  • X is a group represented by the formula —CONH—
  • R 3 is a lower alkoxy group and R 4 is a halogen atom is excluded.
  • Particularly preferred compounds among the compounds of the present invention are those wherein the group is a lower alkyl group or a cycloalkyl group having 3 to 8 ring atoms or a cycloalkyl lower alkyl group, the group R 3 is a lower alkoxy group, and the group R 4 is halogen.
  • the present invention provides a pharmaceutical comprising an N- (3-pyrrolidinyl) benzamide derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition or regarding the N- (3- pyrrolidinyl) benzamide derivative conductor or D 3 and Z or D 4 receptor antagonist and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the group R 1 is a lower alkyl group or a cycloalkyl group or a cycloalkyl lower alkyl group having 3 to 8 ring atoms
  • the group R 3 A pharmaceutical composition comprising a compound having a lower alkoxy group and the group R 4 being a halogen atom, a cyano group or a nitro group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or D 3, Z or D containing the compound as an active ingredient 4 It is a receptor antagonist.
  • lower refers to a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a chlorine atom and a bromine atom are particularly preferred.
  • Examples of “a lower alkyl group, a bicyclic or tricyclic bridged hydrocarbon ring group having 4 to 16 ring atoms” include two or three cycloalkyl rings having 3 to 8 carbon atoms.
  • a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic bridged hydrocarbon ring group is preferred, and specific examples include a bicyclo [2.1.1] hexyl group and a bicyclo [3.1.1] heptyl group.
  • a bicyclo [3.3.1] nonyl group adamantyl group is preferable.
  • Monoalkylamino group dimethylamino group, dimethylamino group, dimethylamino group, dipropylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group, dipentylamino group, dihexylamino group, etc.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt.
  • the present invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compound (I), such as inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; Formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, linker, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, And acid addition salts with organic acids such as glutamic acid and aspartic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic
  • the compound of the present invention contains an asymmetric carbon atom, there are optical isomers (enantiomers, racemates, diastereomers) based on these.
  • the compound of the present invention has an endo-exo isomer based on the presence of a bridged ring.
  • the compound of the present invention includes a mixture or an isolated form of these isomers.
  • particularly preferred compounds include the following compounds.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods.
  • the typical manufacturing method is exemplified below.
  • azo derivatives triphenylphosphine, ⁇ , ⁇ ′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-11-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate, and the like.
  • Suitable inorganic bases include sodium hydride, sodium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, 7jc potassium oxide, potassium carbonate and the like
  • organic bases include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N 'Dimethylaminoviridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendecar 7-ene, 1,4 diazabicyclo [2.2.2] octane, butyllithium, and lithium bis (trimethylsilyl) amide No.
  • Suitable mineral acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • Suitable organic acids are acetic acid, toluene
  • suitable Lewis acids include sulfonic acid and the like. Examples include aluminum chloride, titanium tetrachloride, and isopropoxide orthotitanate.
  • Suitable catalysts include those supported on palladium, platinum, rhenium powders or carriers, or Raney12 gel.
  • Suitable metal hydride complexes include sodium borohydride, 7j-sodium cyanoborohydride, ⁇ -sodium trimethoxyboron sodium, and the like.
  • This method is a method for producing a ⁇ - (3-pyrrolidinyl) benzamide derivative (I) by condensing a benzoic acid derivative represented by the following formula (I) or ( ⁇ ) with a 3-aminopyrrolidine derivative (IV). It is.
  • This reaction may be carried out by the condensation of a reactive derivative of a carboxylic acid, for example, an acid halide (eg, chloride, bromide, iodide), acid azide, active ester, acid anhydride, and amine.
  • a reactive derivative of a carboxylic acid for example, an acid halide (eg, chloride, bromide, iodide), acid azide, active ester, acid anhydride, and amine.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the above-mentioned meanings, and Y is a halogen atom, an azide group or a group represented by the formula R 60 — or R 7 COO— R 6 is an ester residue, R 7 is a lower alkyl group, an aryl group or a formula
  • Means a group represented by ) Means ]
  • This reaction is a method for producing an N— (3-pyrrolidinyl) benzamide derivative (I) by introducing a substituent into the nitrogen atom on the pyrrolidine skeleton of the N— (3-pyrrolidinyl) benzamide derivative (V). It is.
  • This reaction may be carried out by a reductive alkylation reaction of an amine.
  • the reaction may be carried out by stirring with a suitable solvent (for example, water, methanol, ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, or at room temperature or under heating.
  • a suitable solvent for example, water, methanol, ethanol, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, or at room temperature or under heating.
  • the reaction system may be pressurized, or an appropriate solvent (eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, hexane, dimethylformamide). ) It may be carried out by reacting with an appropriate metal hydride complex under medium cooling, room temperature, or heating. Kill. Il ⁇ If may coexist an appropriate mineral or organic acid or a Lewis acid in the reaction system.
  • an appropriate solvent eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, hexane, dimethylformamide.
  • N- (3-pyrrolidinyl) benzamide derivative (V) and a halide eg, chloride, bromide, iodide
  • a sulfonate represented by the general formula (VI I) (eg, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate, etc.)
  • a suitable inert solvent if necessary, by adding a suitable inorganic base or organic base as a deoxidizing agent, or by using a suitable organic base as a solvent and a deoxidizing agent, The reaction may be performed by rejecting the reaction or by reacting at room temperature or under heating.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and X have the above-mentioned meanings, and Z represents a halogen atom or an organic sulfonic acid residue.
  • reaction is carried out by reacting with an appropriate metal hydride complex in a suitable solvent (eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, hexane, dimethylformamide) under cooling or at room temperature or under heating. do it. If necessary, a suitable mineral acid, organic acid or Lewis acid may coexist in the reaction system.
  • a suitable solvent eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, hexane, dimethylformamide
  • the N-substituted benzamide derivative (X) or (XI) is added with or without a suitable inert solvent, if necessary, by adding a suitable inorganic or organic base as a deoxidizing agent, or The reaction may be performed under cooling or at room temperature or under heating using an appropriate organic base also serving as an acid agent, and the reaction may be carried out by intramolecular cyclization.
  • Connexion N- (3- pyrrolidinyl) Benzuami de derivative (I) is a process for producing t
  • optical isomers can be separated by a conventional method such as fractional crystallization, which recrystallizes with an appropriate salt, or column chromatography. Further, by using an appropriate optically active starting material, a single desired optical isomer can be obtained.
  • methyl 2-methoxy-4-propanoylaminobenzoate 4.80 was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and 1.9 ml (20.2 mmol) of a borane dimethylsulfido complex was gradually added at room temperature. After refluxing for 1 hour, the excess reagent was decomposed with dilute hydrochloric acid under ice cooling. The reaction solution was extracted with chloroform and the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol 100: 1).
  • Non-91-yl) pyrrolidine dihydrochloride (0.38 g) and triethylamine (0.56 ml) were added, and 0.29 ml of diphenyl azide phosphorinole was added dropwise thereto.
  • the temperature was raised to room temperature with stirring.
  • the reaction solution was poured into cold water and extracted with ethyl acetate under ice-cooling. The organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous sodium sulfate. And dried.
  • Example 3 Using the method of Example 1 or 2, the following compounds of Examples 3 to 36 were synthesized.
  • Example 3 Using the method of Example 1 or 2, the following compounds of Examples 3 to 36 were synthesized.
  • Example 13 Using a method similar to that in Example 2, 0.07 g of 2,4-dipropoxy-l-5-nitrobenzoic acid, (S) —N— [1-1 (bicyclo [3.3.1] nonone One 9-yl) -3-pyrrolidinyl] one 2,4-dipropoxy-5-twotrobenzamide 'mono hydrochloride (0.08 g) was obtained.
  • Example 35 Using a method similar to that of Example 2, 0.36 g of 2,4-dimethoxy-5- (1-hydroxy) ethylbenzoic acid, (S) —N— [1 -— (bicyclo [3.3. 1] Non-1-yl-1-3-pyrrolidinyl] 5- (1-hydroxyethyl) -1,2,4-dimethoxybenzamide 0.30 g was obtained.
  • Table 4 shows the chemical structural formulas and physicochemical properties of the compounds obtained in the above Examples.

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Description

明 細 書
N- ( 3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体 技術分野
本発明は、 ドーパミン D 3 (以下 D 3 という）受容体及び Z又はドーパミン D 4 (以下 D 4 という）受容体に選択的かつ強力な親和性を有し、 ドーハ'ミン D 2 (以下 D 2 という）受容体に対する作用が弱い N— （3—ピロリジニル） ベンズ アミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。 さらに、 N— （3—ピ ロリジニル） ベンズアミ ド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分と する D 3 受容体及び Z又は D 4 受容体拮抗剤に関する。 背景技術
中枢神経系及び末梢神経系におけるド一パミン [ 4— ( 2—アミノエチル） 一 1 , 2—ベンゼンジオール] の役割は非常に多彩かつ重要である。 従来の研究に おいて、 ドーパミン受容体は薬理学的分類によって D , 様受容体および D 2 様受 容体に分類されていた。 このうち D 2 様受容体は精神機能や運動機能との関連が 深く、 この受容体に作用する薬剤は、 主に向精神薬（psychotropic) として精神 分裂病、 うつ病およびその他の精神性疾患の治療に多数利用されている。 その代 表例としてはハロペリドール、 スルピリドなどが挙げられる。 しかし、 これらの 薬剤は、 精神分裂病の陽性症状と呼ばれる精神運動興奮、 幻覚、 妄想といった症 状には優れた効果を示すが、 陰性症状と呼ばれる自発性減退、 関心の消失、 感情 鈍麻などを主体とする慢性分裂病患者に対しては充分な効果を示さない。 さらに これらの薬剤は、 程度に差が有るものの、 問題となる副作用も伴う。 例えば、 比 較的高率で比較的急性に現れるジストニア、 パーキンソン病様症状、 ァカシジァ や、 長期投与によって発現する難治性の遅発性ジスキネジァなど、 主として不随 意運動の異常が発現する副作用であり、 この副作用は維体外路症状と呼ばれてい また、 高プロラクチン血症、 無月経などの内分泌症状も発現する。
一般に、 これら薬剤の主作用である向精神作用は、 前頭皮質や辺縁系に存在す る D 2様受容体を介した作用に、 副作用の錐体外路症状は線条体に存在する D 2 様受容体を介した作用に、 内分泌症系の副作用は下垂体前葉に存在する D 2 様受 容体を介した作用に、 それぞれ基づくと考えられている （Baldessarini. R. J. ,
"Drugs and the treatment of psychiatric disorders. " in Gi lman, A. G. et al. eds. "The Pharmacological Basis of Therapeutics 8th Ed. " , Pergamon
Press, New York, 1990, pp383-435)。
近年、 遺伝子工学の発展により新しいド一パミン受容体サブタイプが発見され、 ド一パミン受容体は構成ァミノ酸配列が異なる D , から D s受容体の 5種類のサ ブタイプに再分類された。 これにより、 従来の薬理学的分類に基づいた D 2 様受 容体は、 D 2 受容体に加え、 新たに発見された D 3 受容体及び D4 受容体を加え たサブファミリーであり、 D ! 様受容体は D , 受容体に加え、 D 5 受容体よりな るサブフアミリーであることが明らかとなった [David R. et al. , Trends in Pharmacological Science 13, 61-69 (1992)]。
D 2 様受容体サブフアミリーに属する D 2、 D 3、 D 4 受容体は、 脳内分布に 特徵的な差のあることも知られている [Bouthenet M-L. et al. Brain Res.
564, 203-219(1991)、 Gehlert D. et al. Eur. J. Pharmacol. 211, 189-194 (1992)および Van Tol H. H. M. et al. Nature 350_ . 610 (1991)] 。 D 2 受容体 は、 主な副作用の一つである維体外路症状の発現と関連する線条体に特に多く分 布し、 そのほか、 側坐核や嗅結節、 あるいは内分泌症状の発現と関連する脳下垂 体に比較的多く分布し、 精神機能と関連する大脳皮質への分布は比較的少ない。 これに対して、 D 3 受容体は大脳辺縁系に多く分布し、 認知機能や情動に関連す るとされている側坐核や嗅結節、 海馬、 内側乳頭核、 中脳腹側被蓋野、 あるいは 小脳第 1 0葉に分布するが、 線条体には少なく、 脳下垂体では検出されない。 D 4 受容体は、 ヒトの高次精神機能を調節し、 精神分裂病と最も関連が深いとされて いる前頭皮質や、 へん桃体に多く分布するが、 線条体での分布は非常に少ない。 精神分裂病が D 4 受容体と関連する [Taubes G. Science. 265 . 1034(1994) ] 事例として、 精神分裂病の患者で、 健常人に比べて D 4受容体の発現が 6倍程度 増えていることも報告されている [Seeman P. et al. Nature 365, 441(1993)]。
また、 既存の抗精神病薬の D 3 及び Z又は D 4受容体に対する作用も明かとな り、 各薬剤の薬理学的特徴は、 D 2 、 D 3 、 D4 の各サブタイプ受容体に対する 効力及びその選択性の差に基づくものと考察されている [Sokoloff P. Nature 347 , 146-151 (1990) 及び Lahti R. A. Eur. J. of Pharmacology 236, 483 (199 3)] 。 すなわち、 ハロペリドールのように、 錐体外路症状などの副作用の出現頻 度の高い薬剤は、 D 3 受容体及び Z又は D 4受容体に比べて D 2 受容体に対する 親和性が高い。 また、 非定型抗精神病薬として分類され、 錐体外路症状などの副 作用が比較的少なく、 陰性症状にもある程度の効果を示すスルピリドなどの薬剤 では、 D 3 及び/又は D 4受容体に対する親和性が、 D 2受容体親和性と同程度 である。 非定型抗精神病薬に分類され、 錐体外路症状などの副作用が少なく、 通 常の抗精神病薬に抵抗性の陰性症状を主体にした患者にも有効であるクロザピン は、 D 2 受容体に比べ、 D4受容体に対する親和性の方が高い （D 4 受容体親和 性は、 D 2 受容体の数倍程度高い）。 クロザピンの抗精神分裂作用が E 受容体 に対する作用に基づくことを示唆する事例として、 クロザピンの臨床用量におけ る有効血中濃度が、 D 2受容体親和性からよりも、 D4受容体親和性から導かれ る値と良く一致する報告がある [Arnt J. , in "Dopamine Receptors vol. 8 " Liss, New York, 1987, ppl 99-231. Kane J. et al. Arch. Gen. Psychiat. , 45， 789 (1988), Casey D. E. Psychopharmacology. 99, 547 (1989). Seeman P. Neuropsychopharmacology, 7 , 261 (1992) ] 0
これらの知見は、 陰性症状の改善作用を含む向精神作用が D 3 及び Z又は D 4 受容体を介し、 錐体外路症状などの副作用が D 2受容体を介して発現することを 強く示唆している [Taubes G. Science, 265 , 1034 (1994)] 。
上記の知見から明らかなように、 錐体外路症状や内分泌症状などの副作用がな く、 精神分裂病の陰性症状の改善作用を含む優れた向精神作用を有する薬剤の創 製は医療上の重要な課題である。
—方、 Ν- ( 3—ピロリジニル） ベンズアミド誘導体としては、 特開昭 5 3— 1 3 9 7 2 8号公報、 特開昭 5 3— 9 2 7 6 3号公報、 特開昭 5 4 - 1 3 8 5 5 3号公報、 特開昭 5 7 - 2 2 6 6号公報， Journal of Medicinal Chemistry, 24 , 1224(1981)、 に記載された化合物が知られているが、 D 3 受容体にも D 4 受容 体にも親和性を有することは示唆も開示もされていない。
また、 D 3 受容体に親和性を有する化合物は、 欧州特許公開公報 0 5 3 9 2 8 1 A号や国際特許公開 （W0) 9 4 / 0 3 4 2 6号パンフレツトに記載されてい るが、 本発明化合物とその構造が明らかに異なるばかりでなく、 その D 4 受容体 及び D 2受容体に対する親和性 ついては具体的に開示されていない。 発明の開示
本発明は、 D 3 受容体及び Z又は D 4 受容体に対して、 クロザピン以上に、 強 力かつ選択的な親和性を有することから、 精神分裂病の陰性症状の改善作用を含 む優れた中枢作用及び Z又は末梢作用を示し、 かつ D 2 受容体に対する作用に基 づく錐体外路症状や内分泌症状などの副作用のない、 または大きく軽減された化 合物の提供を目的とするものである。
さらに本発明は、 後記一般式 ( I )で示される化合物を有効成分とする D 3 受 容体及び Z又は D 4受容体拮抗剤の提供をも目的とする。
本発明者らは種々の化合物を創製し、 スクリーニングを進めてきた結果、 従来 の化合物とは、 N— （3—ピロリジニル） ベンズアミド誘導体のアミド基の窒素 原子に、 2環系又は 3環系架橋炭化水素環基で置換された N—置換一ピロリジン 一 3一ィル基を有する点で化学構造を異にする新規化合物を見い出した。
さらに、 本発明化合物である N— （3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体又 はその製薬学的に許容される塩は、 D 3 受容体及び Z又は D 4受容体に対して高 い選択性と強力な親和性を有し、 D 2受容体に対する作用の非常に弱いことを明 かにし、 精神分裂病、 感情障害、 不安、 睡眠障害、 器質性精神障害、 薬物乱用お よび人格障害などの疾病に対する向精神作用を始め、 パーキンソン病など運動障 害を伴う疾病、 性障害、 痛み、 嘔吐、 高血圧、 利尿、 下痢、 および消化器系不定 愁訴などに対する中枢及び Z又は末梢作用を発揮する一方、 錐体外路症状や内分 泌障害などの副作用がなく、 または大きく軽減されることにより、 臨床目的を達 成し得ることを見い出して本発明を完成した。 従って、 本発明化合物は、 従来副 作用の懸念のため利用が困難であつた患者、 例えば老人や小児患者への治療薬と しての適用も期待できる。
即ち、 本発明化合物は一般式（ I )
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R 1 ：水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基又は環原子 3乃至 8個のシク 口アルキル基若しくはシクロアルキル低級アルキル基、
R 2 ：低級アルキル基を有していてもよい環原子 4乃至 1 6個の 2環系若しく は 3環系架橋炭化水素環基、
R 3 ：低級アルコキシ基、 アミノ基又はモノー若しくはジー低級アルキルアミ ノ基、
R4 ：水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ 一低級アルキルアミノ基、 ァシル基又は式一 S (0) π,一 R 5 で示され る基、
R 5 ：低級アルキル基、 アミノ基又はモノー若しくはジ—低級アルキルアミノ 基、
m： 0、 1又は 2、
X：結合又は式一 0—、 一 S (0)„ 一、 一 NH—若しくは一 C ONH—で示 される基、
n ： 0、 1又は 2。 但し、 R 1 がシクロアルキル基であるときは、 Xが式— C ONH—で示される 基、 R3 が低級アルコキシ基及び R4 がハロゲン原子である場合を除く。 ） で示 される新規な N— （3—ピロリジニル） ベンズアミド誘導体又はその製薬学的に 許容される塩に関する。
本発明化合物中特に好ましい化合物は、 基 が低級アルキル基又は環原子 3 乃至 8個のシクロアルキル基若しくはシクロアルキル低級アルキル基であり、 基 R3 が低級アルコキシ基であり、 かつ基 R4 がハロゲン原子、 シァノ基又はニト 口基である化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
更に好ましい本発明化合物は、 基 R2 がビシクロノニル基又はァダマンチル基 である化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
また、 本発明は、 上記一般式 ( I ) で示される N— （3—ピロリジニル） ベン ズアミ ド誘導体又はその製薬学的に許容される塩と、 製薬学的に許容される担体 とからなる医薬組成物、 あるいは当該 N— （3—ピロリジニル） ベンズアミド誘 導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする D 3 及び Z又は D4 受容 体拮抗剤に関する。
好ましくは上記医薬組成物あるいは拮抗剤は、 上記一般式 ( I ) において、 基 R 1 が低級アルキル基又は環原子 3乃至 8個のシクロアルキル基若しくはシクロ アルキル低級アルキル基であり、 基 R3 が低級アルコキシ基であり、 かつ基 R4 がハロゲン原子、 シァノ基又はニトロ基である化合物又はその製薬学的に許容さ れる塩を含む医薬組成物又はこれを有効成分とする D 3 及び Z又は D4 受容体拮 抗剤である。
更に好ましい医薬組成物又は拮抗剤は、 基 がビシクロノニル基又はァダマ ンチル基である化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物又はこ れを有効成分とする D3 及び Z又は D4受容体拮抗剤である。
以下本発明化合物について詳細に説明する。
本明細書において使用する 「低級」 なる用語は、 炭素数 1乃至 6個の直鎖また は分岐状の炭素鎖を意味する。
従って、 『低級アルキル基』 とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル （ァミル） 基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル 基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチ ル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2—トリメチルプロピル基、 1— ェチルー 2—メチルプロピル基などが挙げられる。
特に C , 〜(： 4 アルキル基が好ましく、 とりわけ C , 〜C 3 アルキル基が好適 また、 『低級アルコキシ基』 としては、 メトキシ基、 エトキン基、 プロポキシ 基、 イソプロボキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t一ブトキシ基、 ペンチルォキシ （アミルォキシ） 基、 イソペンチルォキシ 基、 t e r t—ペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ 基、 1、 2—ジメチルプロボキシ基、 1一ェチルプロボキシ基、 へキシルォキシ 基等が挙げられるが、 メトキシ基が特に好ましい。
また、 『ハロゲン原子』 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子等が挙げられるが、 塩素原子、 臭素原子が特に好ましい。
『シクロアルキル基』 は、 炭素数 3乃至 8個のものであり、 具体的にはシクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへ プチル基、 シクロォクチル基である。
『シクロアルキル低級アルキル基』 は前記 『低級アルキル基』 に前記 『シクロ アルキル基』 が置換した基を意味する。
『ァラルキル基』 は、 上記 『低級アルキル基』 の任意の水素原子が例えばフエ ニル基、 ナフチル基等の 『ァリール基』 で置換した基を意味し、 例えばァリール 基としてフヱニル基ゃナフチル基で例示すれば、 具体的にはべンジル基、 フエネ チル基、 1一フエニルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—フエニルプロピ ル基、 1 —フヱニルプロピル基、 1ーメチルー 2—フエニルェチル基、 4—フエ ニルブチル基、 3―フエニルブチル基、 2—フヱニルブチル基、 1一フヱニルブ チル基、 2—メチルー 3—フエニルプロピル基、 2—メチルー 2—フエニルプロ ピル基、 2—メチルー 1一フエニルプロピル基、 1ーメチルー 3—フヱニルプロ ピル基、 1—メチルー 2—フエニルプロピル基、 1ーメチルー 1—フエニルプロ ピル基、 1ーェチルー 2—フエニルェチル基、 1、 1 _ジメチルー 2—フエニル ェチル基、 5—フエ二ルペンチル基、 4一フエ二ルペンチル基、 3—フヱニルぺ ンチル基、 2 _フエ二ルペンチル基、 1一フエ二ルペンチル基、 3—メチルー 4 一フエニルブチル基、 3—メチルー 3—フエニルブチル基、 3—メチルー 2—フ ェニルブチル基、 3—メチルー 1一フエニルブチル基、 6—フエ二ルへキシル基 、 5—フエニルへキシル基、 4ーフヱニルへキシル基、 3—フエ二ルへキシル基 、 2—フヱニルへキシル基、 1ーフヱニルへキシル基、 4一メチル— 5—フエ二 ルペンチル基、 4ーメチルー 4一フエ二ルペンチル基、 4ーメチルー 3—フエ二 ルペンチル基、 4ーメチルー 2—フエ二ルペンチル基、 4ーメチルー 1一フエ二 ルペンチル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 2— （1一ナフ チル） ェチル基、 2— （2—ナフチル） ェチル基、 1一 （1一ナフチル） ェチル 基、 1一 （2—ナフチル） ェチル基、 3— （1一ナフチル） プロピル基、 3 - ( 2—ナフチル） プロピル基、 2 - ( 1一ナフチル） プロピル基、 2— ( 2—ナフ チル） プロピル基、 1一 （1一ナフチル） プロピル基、 1 - ( 2—ナフチル） プ 口ピル基、 1—メチルー 2— （ 1一ナフチル） ェチル基、 1ーメチルー 2— （2 一ナフチル） ェチル基、 4一 （1一ナフチル） ブチル基、 4 - ( 2—ナフチル） ブチル基、 3— （1一ナフチル） ブチル基、 3— （2—ナフチル） ブチル基、 2 一 （1一ナフチル） ブチル基、 2— （2—ナフチル） ブチル基、 1一 （1一ナフ チル） ブチル基、 1一 （2—ナフチル） ブチル基、 2—メチルー 3— （1一ナフ チル） プロピル基、 2—メチルー 3— （2—ナフチル） プロピル基、 2—メチル 一 2— （1—ナフチル） プロピル基、 2—メチルー 2— （2—ナフチル） プロピ ル基、 2—メチルー 1一 （1一ナフチル） プロピル基、 2—メチルー 1一 （2— ナフチル） プロピル基、 5— （1一ナフチル） ペンチル基、 5— ( 2—ナフチル ) ペンチル基、 4 - (1一ナフチル） ペンチル基、 4一 （2—ナフチル） ペンチ ル基、 3—メチルー 4一 （ 1一ナフチル） ブチル基、 3—メチルー 4— (2—ナ フチル） ブチル基、 6— （1一ナフチル） へキシル基、 6 - (2—ナフチル） へ キシル基、 5 - (1一ナフチル） へキシル基、 5 - (2—ナフチル） へキシル基 、 4一メチル一 5— ( 1—ナフチル） ペンチル基、 4一メチル一5— （2—ナフ チル） ペンチル基、 ジフヱニルメチル基 （ベンズヒドリル基） 、 トリフエニルメ チル基 （トリチル基） 等が挙げられる。
『低級ァルキル基を有してもょ 、環原子 4乃至 1 6個の 2環系又は 3環系架橋 炭化水素環基』 としては、 炭素数 3乃至 8個のシクロアルキル環 2個又は 3個か らなる飽和又は不飽和の 2環系又は 3環系架橋炭化水素環基が好ましく、具体的 には例えばビシクロ [2. 1. 1] へキシル基、 ビシクロ [3. 1. 1] へプチ ル基、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル基、 ビシクロ [4. 3. 1] デシル基、 ビシクロ [3. 3. 1] ノニル基、 ポルニル基、 ボルネニル基、 ノルボルニル基 、 ノルボルネニル基、 6, 6—ジメチルビシクロ [3. 1. 1] ヘプチル基、 ト リシクロブチル基、 ァダマンチル基、 ノルァダマンチル基 （トリシクロ [3. 3 . 1. 03·7 ] ノニル基） 、 トリシクロ [7. 3. 2. 0. 5' 13] テトラデシル 基などが挙げられる。 中でもビシクロ [3. 3. 1] ノニル基ゃァダマンチル基 が好適である。
『モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基』 は、 ァミノ基の一つ又は二つの水素 原子が前記 『低級アルキル基』 で置換された基を意味する。 具体的にはメチルァ ミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルァミノ基、 イソプロピルァミノ基、 プチルァ ミノ基、 イソプチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 イソペンチルァミノ基、 へキ シルァミノ基、 ィソへキシルァミノ基等炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の アルキル基で置換されたモノアルキルアミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチル了 ミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジ ペンチルァミノ基、 ジへキシルァミノ基等炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状 のアルキル基でジ置換された対称型のジアルキルァミノ基、 ェチルメチルァミノ 基、 メチルプロピルアミノ基、 ェチルプロピルアミノ基、 プチルメチルァミノ基、 プチルェチルァミノ基、 ブチルプロピルァミノ基等炭素数が 1乃至 6個の直鎖又 は分岐状のアルキル基のうち相異なるアルキル基でジ置換された非対称型のジァ ルキルァミノ基が挙げられる。
『ァシル基』 としては、 低級アルカノィル基又はァリールカルボニル基が挙げ られ、 低級アルカノィル基では、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブ チリル基、 ィソブチリル基、 バレリル基、 イソノくレリル基、 ピノく口ィル基又はへ キサノィル基等であり、 ァリールカルボニル基では、 ベンゾィル基又はナフトイ ル基等である。
本発明化合物 （ I ) は酸付加塩を形成する場合がある。 本発明には製薬学的に 許容される化合物 （ I ) の塩が含まれ、 かかる塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンコ 、 クェ ン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 トル エンスルホン酸、 グルタミン酸、 ァスバラギン酸などの有機酸との酸付加塩を挙 げることができる。
また、 本発明化合物は、 不斉炭素原子を含むので、 これらに基づく光学異性体 (光学対掌体、 ラセミ体、 ジァステレオマ一） が存在する。 また、 本発明化合物 には架橋環の存在に基づくェンドーェキソ異性体が存在する。 本発明化合物には これら異性体の混合したものや単離したものすべてが含まれる。
さらに、 本発明化合物は、 7K和物及び各種の溶媒和物、 結晶多形の物質として 単離される場合もあり、 本発明にはこれらの物質も含まれる。
本発明化合物中、 特に至適な化合物としては、 以下の化合物が挙げられる。
1 . - [ 1一 （ビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] —2 , 4—ジメトキシー 5 —二トロべンズアミ ド若しくはその製薬学的に許 容される塩又はその光学活性体。
2. N— [ 1一 （ビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メトキシー 4—メチルー 5—二トロべンズアミ ド若しくはその製薬学 的に許容される塩又はその光学活性体。 3. N— [1— (ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） 一3—ピロリジニル] — 5—シァノー 2, 4—ジメトキシベンズアミ ド若しくはその製薬学的に許 容される塩又はその光学活性体。
4. N- [1一 （ビシクロ [3, 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] —2， 4ージメトキシー 5—メチルァミノべンズアミ ド若しくはその製薬学 的に許容される塩又はその光学活性体。
(製造法：）
本発明化合物は種々の合成法を適用して製造することが出来る。 以下にその代 表的な製造法を例示する。
なお以下の文中で、 適当な不活性溶媒としては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロエチレン、 ベンゼン、 トルエン、 エーテル、 へキサン、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキ シドなどが挙げられる。
適当な縮合剤としては、 Ν， Ν' ージシクロへキシルカルポジイミ ドに代表さ れるカルポジイミ ド誘導体 （必要ならば 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールまた は Ν—ヒドロキシスクシンィミ ドなどの添加物を加えて実施しても良レ、） 、 1一 ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩に代表され る水溶性カルポジイミ ド、 ジフヱニルホスホリルアジド、 ジェチルァゾジカルボ キシレートに代表されるァゾ誘導体とトリフエニルホスフィン、 Ν, Ν' 一カル ボニルジイミダゾール、 ベンゾトリアゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロリン酸塩などが挙げられる。
適当な無機塩基としては、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 重炭酸ナト リウム、 炭酸ナトリウム、 7jc酸化カリウム、 炭酸カリウムなどが、 有機塩基とし てはピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N, N' ージ メチルアミノビリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7— ェン、 1, 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ブチルリチウム、 リチ ゥムビス （トリメチルシリル） アミ ドなどが挙げられる。
適当な鉱酸としては塩酸、 硫酸などが、 適当な有機酸としては酢酸、 トルエン スルホン酸などが、 適当なルイス酸としては、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 オルトチタン酸ィソプロポキシドなどが挙げられる
適当な触媒としては、 パラジウム、 白金、 レニウムの粉末あるいは担体に保持 されたもの、 またはラネ一二ッゲルなどが挙げられる。
また、 適当な水素化金属錯体としては水素化ホウ素ナトリウム、 7j素化シァノ ホウ素ナトリゥ厶、 τ 素化トリメトキシホウ素ナトリゥムなどが挙げられる。 第一製法
本方法は、 下式 (I) または （Π) で表わされる安息香酸誘導体と 3 -ァミノ ピロリジン誘導体 （IV) を縮合させて Ν— （ 3—ピロリジニル） ベンズァミ ド誘 導体 （ I ) を製造する方法である。
その 1 ) 安息香酸誘導体 （丑） と 3—ァミノピロリジン誘導体 （1 の縮合反応 本反応はカルボン酸とァミンの縮合によって実施すれば良レ、。 一般には適当な 不活性溶媒の存在下または非存在下に、 必要ならば適当な縮合剤を共存させ、 冷 却下または室温下もしくは加熱下に実施する。
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
( I )
(式中、 R 1 、 R2、 R3、 R4 及び Xの各記号は前記の意味を有する。 ） その 2 ) 3—ァミノピロリジン誘導体 （IV) と一般式 （III)で表わされる安息香 酸ハロゲン化物、 安息香酸アジドまたは安息香酸エステルもしくは安息香酸無水 物の反応 _
本反応はカルボン酸の反応性誘導体、 例えば酸ハロゲン化物 （例えば塩化物、 臭化物、 ヨウ化物）、 酸アジド、 活性エステル、 酸無水物とァミンの縮合によつ て実施すれば良い。 一般には適当な不活性溶媒の存在下または非存在下に、 必要 ならば適当な無機塩基または有機塩基を加えるか、 あるいは溶媒と脱酸剤を兼ね て適当な有機塩基を使用して、 冷却下または室温下もしくは加熱下に実施する。
Figure imgf000015_0001
(Π) (1
Figure imgf000015_0002
(I)
[式中、 R1， R2 , R3 , R4 及び Xは前記の意味を有し、 Yはハロゲン原子、 アジド基又は式 R6 0—若しくは R7 COO—で示される基（ここに R6 はエス テル残基を、 R7 は低級アルキル基、 ァリール基又は式
Figure imgf000015_0003
で示される基を意味する。 ） を意味する。 ]
第二製法 本反応は N— ( 3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体 （V) のピロリジン骨 格上の窒素原子に置換基を導入することによって N— （3—ピロリジニル） ベン ズァミ ド誘導体 （ I ) を製造する方法である。
その 1 ) N— （ 3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体 (V) と、 式中の R2 に 対応する一般式 (VI) で表わされるアルデヒドまたはケトンの還元的アルキル化 反応による製造方法
本反応は、 ァミンの還元的アルキル化反応によって実施すれば良い。 例えば、 素雰囲気下、 適当な触媒の共存下、 N- ( 3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘 導体 （V) と、 式中の R2に対応する一般式 (VI) で表わされるアルデヒドまた はケトンを適当な溶媒 （例えば水、 メタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 中室温下または加熱下 で攪拌することによって実施すれば良い。 必要ならば反応系中に適当な鉱酸また は有機酸あるいはルイス酸を共存させたり、 反応系を加圧しても良い。 または、 適当な溶媒 （例えばメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ジメチルホルムアミ ド） 中冷却下または室温下 あるいは加熱下、 適当な水素化金属錯体と反応させることにより実施することも できる。 il ^ならば反応系中に適当な鉱酸または有機酸あるいはルイス酸を共存 させてもよい。
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
(式中、 R 1 、 R2、 R3、 R4 及び Xは前記の意味を有する。 ）
その 2 ) N— （3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体 （V) と一般式 （VI I)で 表わされるハロゲン化物又はスルホネ一トとの反応
N- ( 3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体 （V) と一般式 （VI I)で表わさ れるハロゲン化物 （例えば塩化物、 臭化物、 ヨウ化物） 又はスルホネート （例え ば p—トルエンスルホネート、 トリフルォロメタンスルホネート等） を適当な不 活性溶媒存在下または非存在下、 必要ならば脱酸剤として適当な無機塩基または 有機塩基を加え、 あるいは溶媒と脱酸剤を兼ねて適当な有機塩基を使用して、 冷 却下または室温下あるいは加熱下に反応させることによって実施すれば良い。
Z
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(式中、 R 1、 R2、 R3、 R4 及び Xは前記の意味を有し、 Zはハロゲン原子 又は有機スルホン酸残基を意味する。 ）
第三製法
本反応は一般式 (VII I)、 (IX)、 （X) または （XI) で表される N—置換べ ンズアミ ド誘導体を環化縮合し、 ピロリジン環を構築することによって N— ( 3 -ピロリジニル） ベンズァミ ド誘導体 （ I ) を製造する方法である。 その 1 ) N—置換べンズアミ ド誘導体 （VIII) または （IX) の分子内還元的ァ ルキル化反応
本反応は、 ァミンの還元的アルキル化反応の常法によって実施すれば良い。 例 えば、 水素雰囲気下、 適当な接触の共存下、 (VIII) または （IX) を適当な溶媒
(例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 酢酸、 塩化メチレン、 クロ口ホルム） 中室温下または加熱下または冷却下で攪拌するこ とによつて実施すれば良レヽ。 必要ならば反応系中に適当な鉱酸または有機酸ある いはルイス酸を共存させたり、 反応系を加圧しても良レ、。
あるいは、 適当な溶媒 （例えばメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 ジメチルホルムアミ ド） 中冷却下 または室温下あるいは加熱下、 適当な水素化金属錯体と反応させることにより実 施すればよい。 必要ならば反応系中に適当な鉱酸または有機酸あるいはルイス酸 を共存させてもよい。
または
Figure imgf000018_0001
(VIII)
Figure imgf000018_0002
(IX)
Figure imgf000018_0003
( I ) (式中 R1 、 R2、 R3、 R4 及び Xは前記の意味を有する。 ）
その 2) N—置換べンズアミ ド誘導体（X) または （XI)の分子内 N—アルキル 化反応
N—置換べンズアミ ド誘導体（X) または （XI)を適当な不活性溶媒共存下ま たは非存在下、 必要ならば脱酸剤として適当な無機塩基または有機塩基を加え、 あるいは溶媒と脱酸剤を兼ねて適当な有機塩基を使用して， 冷却下または室温下 あるいは加熱下に反応させ、 分子内環化させることによって実施すれば良い。
または
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
(XI)
Figure imgf000019_0003
( I )
(式中 R1 、 R2、 R3、 R4 X及び Zは前記の意味を有する。 )
第四製法
本反応は一般式（ΧΠ)または （XIII)で表される N—置換べンズァシド誘導体 の置換基 Aまたは Bを、 酸化， 還元， 付加， 置換あるいは加水分解することによ つて N— （3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体 （ I ) を製造する方法である t
Figure imgf000020_0001
(XI I I)
(式中 R 1 、 R2、 R3、 R4 及び Xは前記の意味を有し、 Aまたは Bは、 それ ぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ァシルァ ミノ基、 ニトロ基、 ジァゾニゥム基、 7酸基、 トシルォキシ基、 トリフルォロメ タンスルホニル基、 メシル基、 ァシル基、 シァノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ホルミル基、 カルボキシル基、 チオール基、 アルキルチオ基、 ァ ルキルスルホニル基、 アルキルスルホキシル基、 ハロゲノスルホニル基を表す。 ） なお、 上記第一乃至第四製法で使用される原料化合物中には新規な物質も含ま れているが、 上記第一乃至第四製法のアミ ド化、 還元的 Ν—アルキル化、 Ν—ァ ルキル化、 分子内還元的 Ν—アルキル化、 分子内 Ν -アルキル化、 酸化、 還元、 付加、 置換あるいは加水分解などを適用して対応する公知化合物を原料として製 造することができる。 その製造に際しては後記参考例に従い、 あるいは参考例記 載の方法に準じあるレ、は応用して実施すればょレ、。
例えば、 一般式（IV) で示される 3—ァミノピロリジン誘導体は、 3—保護ァ ミノピロリジンに R 2 = 0、 R 2 = Zで示されるカルボニル、 ハロゲン、 スルホ ネート化合物を上記第二製法と同様に反応させて製造可能である。 また原料化合 物（I I) は、 対応するエステルの加水分解、 ニトロ化、 ニトロ基の還元によるァ ミノ化、 ハライド、 水酸基や、 メルカプト基を有する化合物のエーテル化ゃチォ エーテル化、 アミノ基を有する化合物の還元的 N—アルキル化、 N—アルキル化、 チォェ一テル化合物の酸化、 ァミノ基からのハライドへの変換、 ァミノ基からの 二トリルへの変換等上記第二乃至第四製法を適用して製造することができる。 これらの製法により製造された本発明化合物 （I ) は， 遊離のままあるいはそ の塩として単離され、 精製される。 単離、 精製は抽出、 留去、 結晶化、 濾過、 再 結晶、 各種クロマトグラフィなどの通常の化学操作を適用して行なわれる。
こうして得られた遊離化合物またはその塩は、 通常の造塩反応に付すことによ り、 さらに別の塩に導くことができる。
なお、 本発明化合物は、 不斉炭素原子を少なくとも一つ有しており光学異性体 が存在する。
これらの光学異性体は、 適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグ ラフィなどの常法により分割することができる。 また、 適切な光学活性な出発原 料を用いることにより、 所望の光学異性体を単一に得ることができる。
以下に、 前述の製造法、 特に後記実施例記載の製造法及び通常の当業者によつ て公知のその変法を用いて合成できる実施例以外の化合物を例示する。
1 g
Figure imgf000022_0001
1
化合物番号 R1 X R! R4
Figure imgf000022_0002
1 (つづき）
化合物番号 R1 X R! R'
Figure imgf000023_0001
1 (つづき） 化合物番号 R1 X R! R4
Figure imgf000024_0001
1 (つづき） 化合物番号 R X R '
Figure imgf000025_0001
36 H- -NH- "PrO- 02N-
37 H- -NH- 'PrO- 02N- ¾¾¾¾ << δ<< MeO- MeNH-
Figure imgf000025_0002
40 :PrCH2- -0- MeO- MeNH-
41 nPr- -0- MeO- MeNH-
42 :PrCH2- -0- MeO- MeNH-
Figure imgf000025_0003
44 Me- -0- MeO- EtNH-
45 Me- -0- MeO- EtNH-
46 Me- -0- MeO- ' PrNH - 1 (つづき）
化合物番号 R X R4
47 e- -0- eO- 'PrNH-
48 Me- -0- MeO- Me2N-
Figure imgf000026_0001
表 1 (つづき） 化合物番号 R X
59 :PrCH2- -0- MeO- 'PrNH-
60 cPrCH2- -0- MeO- e2N-
Figure imgf000027_0001
なお、 表中 Meはメチル基、 Etはェチル基、 nP rはノルマルプロピル基、 ' P rはィソプロピル基、 n B uはノルマブチル基、 c P rはシクロプロピル基、 e B uはシクロプチル基、 £ H e Xはシクロへキンル基をそれぞれ意味する。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 D3 および Zまたは D4 受容体に高い親和性を有し、 D2受 容体に対する親和性の低いことから、 錐体外路症状や内分泌系への副作用を軽減 させた、 または全くない向精神薬として、 精神分裂病、 感情障害、 不安、 薬物乱 用による精神運動機能障害、 小児 ·思春期における精神医学的障害、 高齢者にお ける問題行動の治療薬として、 また鎮痛薬として、 あるいは中枢ド一パミン神経 系が関与する抗パーキンソン薬、 制吐薬、 食物摂取の調整薬として有用である。 また末梢に存在する D 3 受容体（Sokoloff P. Nature 347_' 146-151 (1990)) を介した作用として、 降圧剤、 利尿剤としても有用である。
本発明化合物の D2 受容体、 D3 受容体および D 4 への親和性は、 以下の試験 方法によって確認された。
1) D2受容体、 D3 受容体および D4受容体親和性
D2 受容体、 D3 受容体および D4 受容体をそれぞれ遺伝子クローニングし、 これら遺伝子を宿主細胞に導入させ、 それぞれの受容体を発現させた細胞株を作 製した (Sokoloff P. et aし ature 347_, 146(1990), Van Tol H.H.M., et al.. Nature, 350^, 610(1994) )。 この細胞の膜標本を用いて、 受容体結合 実験により化合物の D2受容体、 D3 受容体および D4受容体親和性を検討した。 受容体結合実験は以下のとおり実施した。 D2受容体もしくは D3 受容体もしく は D4 受容体膜標本と [ 125 I] ョードスルブリド （iodosulpride) もしくは
[ 3H] YM- 091 51 -2 [商品名：第一化学薬品（株）製] を試験化合物 存在下で 25で、 1時間インキュベートした。 反応液はガラスフィルタ一で濾過 し、 フィルタ一上のラジオアイソトープ量を測定した。 試験化合物が受容体特異 的結合を 50%阻害する濃度を I C so値とし、 これを Chengと Prusoff の式
[Cheng Y. et al. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108 (1973)] によって K i 値へ換算した。 結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000028_0001
この受容体結合実験において本発明化合物は、 D3 受容体及び Z又は D4 受容 体への親和性が高く、 尚かつ既存の抗精神病薬（クロザピン） に比べて D2 受容 体に対する D 3 受容体及び Z又は D 4 受容体選択性にも優れていた。
—方、 その他の代表的既存のドーパミン受容体遮断薬は D 2、 D3 および D4 受容体に様々な比で親和性を有したが、 D3 および Zまたは D4 受容体に選択的 な親和性を有する薬剤は認められなかった。
2) apomorphine誘発のクライミング行動に対する拮抗作用試験
本発明化合物の抗精神病作用を評価するために、 P.Protais らの方法 （Psycho pharmacology, 50.1(1976)) に準じ、 本発明化合物とクロザピンの apomorphine 誘発クライミング行動に対する拮抗作用を測定した。 I CR系マウス （体重 35 g前後、 日本 SLC社） に試験化合物を皮下投与し、 1 5分後に apomorphine ( 2 mg/kg) を皮下投与した。 その後、 1 0分経過後から 30分間のマウスのク ライミング行動を測定し、 ED 50値を求めた。
その結果、 本発明化合物は、 apomorphine誘発クライミング行動に対する強い 拮抗作用を示した （表 3) 。 表 3
Figure imgf000029_0001
従って、 本発明化合物は抗精神病薬として有用であることが期待される。
一般式（I) で示される化合物、 その非毒性の塩、 その立体異性体、 またはそ の水和物若しくは溶媒和物を上記の目的で用いるには通常経口または非経口で投 与される。
投与量は年令、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常成人ひとり当り、 1日につき 0. lmg〜l 0 Omg、 好ましくは lmg〜 5 Omgの範囲で 1日 1回から数回に分け経口投与されるかまたは成人ひとり当 り、 1日につき 0. lmg〜l 0 Omgの範囲で、 1日 1回から数回に分け非経 口投与されるかまたは 1日 1時間〜 24時間の範囲で静脈内持続投与される。 投 与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少ない量で十分な場合も ある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 锭剤、 散剤、 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 一つまたはそれ以上の活性物質 が、 少なくとも一つの不活性な希釈剤、 例えば、 乳糖、 マンニトール、 ブトゥ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロ リドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような 滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ガラクト一スのような 安定化剤、 グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してい てもよい。 錠剤または丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピル セルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性ある いは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のため液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例え ば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁 剤、 のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁 剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射剤用蒸留水 及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピ レングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油のような植物油、 ェタノ ールのようなアルコール類、 ボリソルベート 8 0 (商品名、 非ィォン性界面活性 剤、 ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル） 等がある。 このような組 成物は、 さらに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトー ス） 、 溶解補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスバラギン酸） のような補助剤を 含んでもよい。 これらは例えばバクテリア保留フィルタ一を通す據過、 殺菌剤の 配合または照射によつて無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
以下実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない。 なお、 実施例で使用する原料化合物の製造例を参考 例として説明する。
参考例 1
メタノール 5 O m 1にビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノナン一 9一オン 1 . 0 0 gと ( 3 S ) 一 （一） 一 3— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） ピロリジン 1 . 3 5 gを溶解させ、 1 0 %パラジウム一力一ボン粉末 0 . 1 0 gを加え、 水 素雰囲気下、 室温で 2時間接触還元した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮後、 カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1) にて精製す ることにより中間体の （3S) — 1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9ーィル ) -3- (t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピロリジンを油状物質として 2. 34 g得た。 これを 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液に溶解させ、 30分間攪拌 した。 反応液に 30mlのエーテルを加え、 結晶を濾取し、 減圧乾燥することに より白色結晶として （3S) — 3—アミノー 1— (ビシクロ [3. 3. 1] ノン 一 9—ィル） ピロリジン · 2塩酸塩 1. 80 gを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 209 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
<5 : 1. 49〜1. 58 (4H, m) , 1. 72〜1. 84 ( 6 H, m) , 2 . 55 ( 1 H, m) , 3. 1 7〜3. 22 (2H, m)， 3. 31 ( 1 H, m) ， 3. 5 卜 3. 64 (2H, m)， 3. 74〜3. 87 ( 1 H, m) , 4. 0 2〜4. 1 0 ( 1 H, m) , 8. 80 (2H, b r s) , 1 0. 28 ( 1 H, b r s) , 1 0. 73 ( 1 H, b r s) .
参考例 2
硫酸 1 0mlに 2—メトキシー 4一メチル安息香酸 2. 00 gを溶解させ、 0 で下で攪拌しながら、 濃硝酸 0. 88mlを滴下した。 室温で 4時間攪拌したの ち、 氷水を加えた。 生じた結晶を濾取し、 減圧乾燥したのち、 カラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム： メタノール =30 : 1) で精製し、 黄色の結晶として 2—メトキシー 4ーメチルー 5—二トロ安息香酸を 1. 32g得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 21 1 (M+)
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13, TMS内部標準）
<5 ： 2. 72 (3 H, s) , 4. 1 3 ( 3 H, s) , 6. 95 ( 1 H, s) , 8. 83 ( 1 H， s ) .
参考例 3
アルゴン気流下、 酢酸 30 m 1中に、 4ーァミノ _5—クロ口一 2—メトキシ 安息香酸 3. 08 gとシク口へキサノン 1. 00 gを室温下加え、 更にこの溶液 に水素化トリァセトキシほう素ナトリウム 4. 30 gを、 少量づっ加え 1時間攪 拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 .溶媒を減圧留去して残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 00 :
1- 50 : 1) で精製して、 5—クロロー 4—シクロへキシルァミノ一 2—メト キシ安息香酸 0. 37 gを得た。
質量分析値 （mZz) FAB-MS : 284 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ ： I . 00 - 2. 30 (1 0 H， m) ， 3. 1 5-3. 60 (1 H, m) ，
4. 03 (3 H, s) , 4. 70 - 5. 00 ( 1 H, m) , 6. 1 4 ( 1 H, s ) , 8. 03 ( 1 H, s) , 9. 80 - 1 0. 80 ( 1 H, b r s) .
参考例 4
参考例 3と同様の方法を用いて、 プロパナール 0. 36m lより 5—クロロー
2—メトキシ一 4一プロピルアミノ安息香酸 0. 5 6 gを得た。
質量分析値 （mZz) FAB-MS : 244 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 0. 92 (3 Η, t, J=7. 5Hz) , 1. 58 - 1. 64 (2Η, m ) , 3. 2 1 (2Η, m) , 3. 8 1 (3Η, s) , 6. 0 1 ( 1 Η， t, J =
5. 5Hz) , 6. 24 (1 Η, s) , 7. 62 ( 1 Η, s) , 1 1. 87 (1 Η, b r s)
参考例 5
参考例 3と同様の方法を用いて、 シクロプロピルアルデヒド 0. 37mlより 5—クロロー 4ーシクロプロピルメチルアミノー 2—メトキシ安息香酸 0. 6 1 gを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 25 6 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 0. 26 - 0. 29 (2Η, m) , 0. 46— 0. 5 1 (2H, m) , 1. 07— 1. 90 ( 1 H, m) , 3. 1 2-3. 1 5 (2H, m) , 3. 82
3 o (3 H, s) , 6. 00 ( 1 H, t, J= 5. 5Hz) , 6. 31 (1H， s) ， 7. 63 (1 H, s)， 1 1. 86 ( 1 H, s) .
参考例 6
参考例 3と同様の方法を用いて、 ピバルアルデヒド 0. 98mlより 5—クロ ロー 2—メトキシー 4一ネオペンチルァミノ安息香酸 0. 61 gを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 272 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de , TMS内部標準）
<5 : 0. 95 (9 H, s) , 3. 10-3. 12 (2H, m) ， 3. 81 (3
H, s) , 5. 57 (1H, t, J=6. 5Hz) , 6. 37 ( 1 H， s) , 7
. 63 (1H， s) , 1 1. 87 ( 1 H, s) .
参考例 7
(1)アルゴン気流下、 硫酸 10ml中に、 4一クロロー 2—メトキシ安息香 酸 1. 50 gを氷冷下加え、 この溶液に硝酸力リウム 0. 85 gを， 少量づっ加 え 2時間攪拌した。 反応終了後， 反応液を砕氷上にあけ、 析出した目的物を濾取 し水、 メタノールで洗浄後減圧乾燥し、 4一クロロー 2—メトキシ一 5—ニトロ 安息香酸し 74 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 231 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
«5 : 3. 98 (3H, s) , 7. 50 ( 1 H, s) ， 8. 40 ( 1 H, s) ， 12. 50 - 13. 50 (1 H, br s) .
(2)アルゴン気流下、 ジメチルスルホキシド 5ml中に、 ナトリウムメタン チオラ一ト 0. 45 gを室温下加え、 この溶液に 4一クロロー 5—二トロー 2— メトキシ安息香酸 0. 50 gを、 少量づっ加え 2時間攪拌した。 反応終了後、 反 応液を 1N塩酸水中にあけ、 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 2 ーメトキシー 4ーメチルチオ一 5—二トロ安息香酸 0. 45gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 243 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 : 2. 63 (3H. s) , 4. 05 ( 3 H, s) , 6. 97 ( 1 H， s) ,
3 l 8. 60 (1 H, s) , 12. 60 - 1 3. 50 ( 1 H, b r s) .
参考例 8
アルゴン気流下、 メタノール 5ml中に、 金属ナトリウム 0. 30 gを氷冷下 加え室温でしばらく攪拌した後、 この溶液に 4一クロロー 2—メトキシ— 5—二 ト口安息香酸 1. 00 gを少量づっ加え 80でで 8時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を 1 N塩酸水中にあけ、 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 2， 4—ジメトキシー 5—ニトロ安息香酸 0. 80 gを得た。
質量分析値（mZz) E I -MS : 227 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
δ： 4. 00 (3 Η, s) , 4. 05 (3 Η, s) , 6. 88 ( 1 H, s) , 8. 38 ( 1 H, s) , 1 2. 70 - 1 3. 30 ( 1 H, b r s) .
(別法） 2， 4—ジメトキシ安息香酸 2. 00 gを 30mlの硫酸に溶解させ、 氷冷下、 0. 49mlの濃硝酸を加えた。 室温で 3時間攪拌した後、 1 00 gの 氷水にあけ、 生じた結晶を據取し、 水一メタノールにて洗浄し、 減圧乾燥するこ とにより、 2， 4ージメトキシー 5—二トロ安息香酸 1. 41 gを得た。 物理化 学的性状は、 前述の方法で得たものと同様であった。
参考例 9
2—メトキシー 4ーメチルチオ一 5—二トロ安息香酸 0. 50 gを酢酸 5ml に懸濁し、 これに、 30 %過酸化水素水 0. 77mlを加え 12時間攪拌した。 反応終了後、 砕氷上にあけ、 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 4 ーメチルスルフィ二ルー 2—メトキシー 5—二トロ安息香酸 0. 35 gを得た。 質量分析値 (m/z) E I一 MS : 259 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 2. 91 (3Η, s) , 4. 08 (3 Η, s) , 7. 78 ( 1 H, s) , 8. 55 ( 1 H, s ) .
参考例 1 0
4一クロロー 2—メトキシ一5—二トロ安息香酸 1. 00 gと水酸化ナトリウ ム 0. 52 gを 40%メチルァミンメタノール溶液 20mlに溶解し室温下 1 2 時間攪拌した。 反応終了後砕氷上にあけ、 これを 6 N塩酸水で pH 4に調整し、 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 この粗製物をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =20 : 1) で精製して、 2— メトキシ— 4一メチルアミノー 5—二トロ安息香酸 0. 30 gを得た。
質量分析値 （mZz) E I -MS : 226 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6, TMS内部標準）
δ： 3. 02 (3 Η, d, J = 4. 5Hz) , 3. 9 1 ( 3 Η, s) , 6. 2 4 (1 Η, s) , 8. 52 (1 Η, s) .
参考例 1 1
アルゴン気流下、 ジメチルホルムアミ ド 5ml中に、 1一プロパノール 0. 4 9 mlを加え、 次いで、 水素化ナトリウム 0. 24 gを氷冷下加え室温でしばら く攪拌した。 この溶液に 4一クロロー 2—メトキシー 5—二トロ安息香酸 0. 5 0 gを少量づっ加え室温で 2時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を 1N塩酸水中 にあけ、 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 この粗精物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 00 ： 1〜1 0 ： 1) で精製して、 2, 4—ジプロボキシー 5—二トロ安息香酸 0. 07gを得た o
質量分析値 (m/z) E I -MS : 283 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 0. 98 - 1. 04 ( 6 Η, m) , 1. 73 - 1. 82 ( 4 H, m) , 4. 1 6 (2H, t, J=6. 5Hz) , 4. 23 ( 2 H, t, J=6. 5Hz ) , 6. 84 (1H, s) ， 8. 35 ( 1 H， s) ， 12. 80 ( 1 H, b r s ) .
参考例 1 2
(1) 2, 4—ジメ トキシー 5—ニトロ安息香酸 7. 00 gを 2—ブタノンに 溶解し、 これに、 炭酸カリウム 9. 90 g、 ジメチル硫酸 3. 6mlを加え 3時 間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を 1N塩酸水中にあけ、 析出した目的物を 濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 2, 4—ジメトキシ— 5—二トロ安息香酸メチル 5. 45 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 24 1 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 : 3. 79 (3 H, s) , 4. 00 ( 3 H, s) ， 4. 06 (3 H, s) ,
6. 90 (1 H, s)， 8. 38 ( 1 H, s) .
(2) 2, 4—ジメトキシー 5—二トロ安息香酸メチル 4. 00 gをテトラヒ ドロフラン 200m 1に溶解し、 1 0%パラジウム一炭素 0. 40 gを加え水素 雰囲気下、 常圧室温で 1 2時間攪拌した。 不溶物を濾過した後、 溶媒を減圧蒸留 し、 5—アミノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 3. 6 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 21 1 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— de ， TMS内部標準）
δ： 3. 72 (3 Η, s) , 3. 75 ( 3 Η, s) , 3. 86 (3 H, s) ，
4. 47 - 4. 49 (2H， b r s) , 6. 62 ( 1 H, s) , 7. 08 ( 1 H， s) .
(3) 5—アミノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 0. 658を水1. 5 m 1、 アセトン 1 0 m 1の混合溶媒に溶解し、 濃塩酸 1. 3mlを加え、 これに、 水 lmlに溶解した亜硝酸ナトリウム 0. 23 gを、 氷冷下滴下し暫く攪拌した。 次いで、 塩化第一銅 0. 35 gを加え室温まで昇温した。 反応終了後、 不溶物を 濾過し、 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =500 ： 1〜40 ： 1) で精製して、 5—クロロー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 0. 56 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 230 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 3. 75 (3 Η, s) , 3. 89 (3 Η, s) ， 3. 97 (3 H, s) , 6. 83 ( 1 H, s)， 7. 72 ( 1 H, s) .
(4) 5—クロロー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 0. 56 gをテトラヒ ドロフラン 5ml溶解し、 これに、 2N水酸化ナトリウム水溶液 1 0mlを加え 4時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を 1N塩酸水中にあけ、 析出した目的 物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 5—クロロー 2, 4—ジメトキシ安息香酸 0
. 45 gを得た。
質量分析値 （mZz) E I -MS : 216 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 3. 89 ( 3 Η, s) , 3. 96 (3 Η, s) , 6. 82 ( 1 H, s) ,
7. 71 ( 1 H, s) ， 12. 40 - 12. 60 ( 1 H, br s) .
参考例 13
(1) 2, 4—ジヒドロキシ安息香酸メチル 1. 50gをアセトン 30mlに 溶解し、 これに、 炭酸カリウム 3. 10g, ヨウ化イソプロピル 1. 7mlを加 え、 48時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を 1N塩酸水にあけ、 クロロホ ルムで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜2： 1 ) で精製して、 2—ヒドロキシー 4一イソプロボキシ安息香酸メチル 1. 60gを 得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 210 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 1. 2 ( 6 H, d, J= 7. 0Hz) , 3. 90 (3 H, s) , 4. 4 3-4. 72 (1H, m)， 6. 31-6. 44 (2H. m) , 7. 65— 7. 77 (1 H. m) , 10. 91 (1 H， s) .
(2) 2—ヒドロキシー 4一イソプロボキシ安息香酸メチル 1. 60gを 2— ブ夕ノン 30m 1に溶解し、 これに、 炭酸力リウム 1. 60 g、 ジメチル硫酸
1. lmlを加え 12時間加熱還流した。 反応終了後溶媒を留去し、 残留物をク ロロホルムに懸濁して不溶物をセライト濾過により除去し、 更に溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1〜2： 1)で精製して、 4一イソプロボキシー 2—メトキシ安息香酸メチル 1. 70 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 224 (M+ ) 核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
6 : 1. 36 ( 6 H, d, J= 6. OHz) , 3. 85 (3 H, s) , 3. 8 7 (3H, s) , 4. 46 - 4. 76 (1 H, m) , 6. 38 - 6. 54 ( 2 H . m) , 7. 76 - 7. 88 ( 1 H, m) .
(3) 4—イソプロボキシー 2—メトキシ安息香酸メチル 3. 20 gをテトラ ヒドロフラン 2 Omlに溶解し、 これに、 2N水酸化ナトリウム水溶液 30m l を加え 2時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を 1 N塩酸水中にあけ、 クロ口 ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して 4—イソプ ロボキシー 2—メトキシ安息香酸 2. 60 gを得た。
質量分析値（mZz) E I一 MS : 2 1 0 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
6 : 1. 27 (6 H, d, J= 6. OHz) , 3. 78 (3 Η, s) , 4. 5
0-4. 90 (1 Η, m) , 6. 48 - 6. 58 ( 2 Η. m) , 7. 62- 7.
73 (1 Η, m) , 1 2. 00 - 1 2. 20 (1 Η, b r s) .
(4) 4一イソプロボキシー 2—メトキシ安息香酸 1. 6 l gを無水酢酸 20 m 1に溶解し、 これに、 濃硝酸 0. 38 m 1、 酢酸を少量加え 2時間室温下攪拌 した。 反応終了後， 反応液を砕氷上にあけ、 クロ口ホルムで抽出し， 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をテトラヒドロフラン 5 m 1、
1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5 m 1に溶解し、 1時間攪拌した。 反応液を 1 N塩 酸水にあけ、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ夕ノ —ル = 1 00 : 1-1 0 : 1) で精製して、 4一イソプロボキシ一 2—メトキシ 一 5—二トロ安息香酸 0. 43 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 255 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， TMS内部標準）
6 : 1. 35 ( 6 H, d, J=6. OHz) , 3. 9 6 (3 H, s) , 4. 8 0- 5. 20 (1 H, m) , 6. 87 ( 1 H, s) , 8. 29 ( 1 H, s) . 参考例 1 4 ( 1 ) 参考例 1 3 (1) と同様の方法を用いて、 ョゥ化プロピル 1. 7m lか ら 2-ヒドロキシー 4一プロボキシ安息香酸メチル 1. 50 gを得た。
質量分析値 （mZz) E I -MS : 2 1 0 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13， TMS内部標準）
5 : 1. 03 (3 H, t, J=7. 0Hz) , 1. 77— 1. 84 (2 H, m ) , 3. 9 1 (3H, s) , 3. 9 1 -3. 96 ( 2 H, m)， 6. 40— 6. 44 (2H. m) , 7. 70 - 7. 74 ( 1 H. m) , 1 0. 93 ( 1 H, s) .
(2) 参考例 1 3 (2) と同様の方法を用いて、 2—ヒドロキシー 4—プロボ キシ安息香酸メチル 1. 50 gから 2—メトキシ— 4一プロボキン安息香酸メチ ル 1. 60 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 224 ( + )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
6 : 1. 05 (3 H， t, J= 7. 5Hz) ， 1. 65 - 1. 94 ( 2 H, m ) , 3. 8 1 (3H, s) , 3. 85 ( 3 H, s) , 3. 8 1 -4. 04 (2H , m) , 6. 40 - 6. 54 (2H， m) , 7. 77 - 7. 89 ( 1 H, m) .
(3) 参考例 1 3 (3) と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4一プロボキ シ安息香酸メチル 1. 60 gから 2—メトキシー 4一プロポキシ安息香酸 1. 4 0 を得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 2 1 0 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 0. 98 (3 Η, t, J=7. 5Hz) , 1. 68— 1. 79 ( 2 H, m ) , 3. 8 1 (3H, s) , 4. 00 (2H， t, J = 7. 0Hz) , 6. 53 一 6. 6 1 (2H. m) ， 7. 69 (2 H, d, J=8. 5Hz) , 1 2. 1 1 (1 H, s) .
(4) 参考例 1 3 (4) と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4一プロポキ シ安息香酸 3. 00 gから 2—メトキシー 5—二トロー 4一プロボキシ安息香酸 3. 20 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 255 (M+ ) 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
5 : 1. 02 ( 3 H, t, J= 7. 5Hz) , 1. 76 - 1. 82 ( 2 H, m ) , 3. 97 (3H, s) ， 4. 25 ( 2 H, t, J=6. 0Hz) , 6. 86 ( 1 H, s) , 8. 36 ( 1 H, s) , 12. 83 - 12. 92 ( 1 H, br s ) .
参考例 15
(1) 5—アミノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 1. 00gを水 5ml に溶解し、 濃硫酸 0. 50mlを加え、 これに、 水 2m 1に溶解した亜硝酸ナト リウム 356 m gを、 氷冷下滴下し暫く攪拌した。 一方、 シァン化化第一銅 1. 00 gを水 4 m 1に溶解し、 これに、 水 4 mlに溶解したシアン化ナトリウム 2 . 00gを， 氷冷下滴下し 1時間攪拌した。 これに， 先の溶液を加え 80でまで 昇温し、 反応終了後、 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1〜クロ口ホルム： メタノール =50 : 1) で精製して、 5—シァノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 0. 65 gを得た。 質量分析値 (m/z) E I -MS : 221 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 3. 77 (3 Η, s) , 3. 97 ( 3 Η, s) , 4. 03 (3 H. s) ， 6. 86 ( 1 H. s) ， 8. 02 ( 1 H. s) .
(2) 5—シァノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 0. 80gをァセトニ トリル 8ml、 水 5mlに溶解し、 これに、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 7m 1 を加え 6時間室温下攪拌した。 反応終了後， 反応液を 2 N塩酸水中にあけ、 クロ 口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去して 5—シァ ノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸 0. 65 gを得た。
質量分析値 （mZz) E I -MS : 207 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 3. 96 (3 Η, s) , 4. 02 ( 3 Η, s) , 6. 84 ( 1 H, s) , 8. 00 (1H， s) ， 12. 73 (1H, s) . 参考例 1 6
(1) 参考例 1 3 (1) と同様の方法を用いて、 シクロプロピルメチルブロミ ド 5. 0 O gから 4ーシクロプロピルメチルォキシ一 2—ヒドロキシ安息香酸メ チル 3. 00 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 222 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 0. 32 - 0. 40 (2H, m) , 0. 59 - 0. 80 (2 H， m) , 1 . 1 0— 1. 54 (1 H, m) , 3. 77-3. 9 1 (2H, m) , 3. 9 1 ( 3H, s) , 6. 40 - 6. 49 (2 H, m) , 7. 66 - 7. 79 ( 1 H, m ) , 1 0. 93 ( 1 H, s) .
(2) 4ーシクロプロピルメチルォキシ一 2—ヒドロキシ安息香酸メチル 3.
00 gを 2—ブタノン 70m 1に溶解し、 これに、 炭酸カリウム 2. 80 g, ジ メチル硫酸 1. 9mlを加え 12時間加熱還流した。 反応終了後溶媒を留去し、 残留物をクロ口ホルムに懸濁して不溶物をセライト濾過により除去し、 更に溶媒 を留去後、 残留物をテトラヒドロフラン 20m 1に溶解し、 これに、 2N水酸化 ナトリウム水溶液 3 Omlを加え 3時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液を 1 N塩酸水中にあけ、 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 4ーシクロ プロピルメチルォキシ一 2—メトキシ安息香酸 2. 74 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 222 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
(5 : 0. 30 - 0. 36 (2 H, m) , 0. 55-0. 6 1 (2H, m) ， 1 . 21 - 1. 25 (1H, m) , 3. 80 ( 3 H, s) , 3. 89 ( 2 H, d, J=7. 0Hz) , 6. 54 (1 H， d d, J=2. 0, 8. 5Hz) , 6. 6 1 (1 H, d, J = 2. 0Hz) , 7. 68 ( 1 H， d, J=8. 5Hz) , 1 2. 1 0 ( 1 H, s) .
(3)参考例 1 3 (4) と同様の方法を用いて、 4—シクロプロピルメチルォ キシー 2—メトキシ安息香酸 2. 65 gから 4ーシクロプロピルメチルォキシ— 2—メトキシー 5—ニトロ安息香酸 3. 00 gを得た。 質量分析値 （mZz) E I -MS : 267 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 0. 37 - 0. 42 (2H, m) , 0. 60— 0. 65 (2 H, m) , 1
. 26— 1. 31 (1Η, m) , 3. 96 ( 3 H, s) , 4. 17 (2H, d,
J = 6. 5Hz) , 6. 83 (1H， s) , 8. 35 ( 1 H, s) , 12. 83
— 12. 87 ( 1 H, s) .
参考例 17
(1)参考例 13 (1) と同様の方法を用いて、 ベンジルブロミ ド 3. 2ml から 4一ベンジルォキシー 2—ヒドロキシ安息香酸メチル 2. 74 gを得た。 質量分析値 （mZz) E I -MS : 258 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13， TMS内部標準）
δ 3. 90 (3 Η, s) , 5. 07 (2Η, s) , 6. 48 - 6. 54 (2 H， m) , 7. 32 - 7. 43 (5 Η, m) , 7. 74 ( 1 Η, d, J=8. 7 5Hz)， 10. 96 ( 1 Η, s) .
(2)参考例 16 (2) と同様の方法を用いて、 4一ベンジルォキシー 2—ヒ ドロキシ安息香酸メチル 2. 74 gから 4一ベンジルォキシー 2—メトキシ安息 香酸 2. 66 gを得た。
質量分析値 （mZz) E I -MS : 258 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13， TMS内部標準）
δ ： 4. 02 (3Η, s) ， 5. 13 (2Η, s) , 6. 62 (1 H, d, J =2. 5Hz) , 6. 73 (1H, d d， J=8. 75, 2. 5Hz) , 7. 3 3-7. 44 (5H, m) , 8. 14 ( 1 H, d, J=8. 75Hz) , 10. 45 - 10. 49 (1 H， br s) .
(3)参考例 13 (4) と同様の方法を用いて、 4—ベンジルォキシ—2—メ トキシ安息香酸 1. 00 gから 4一ベンジルォキシー 2—メトキシー 5—二トロ 安息香酸 0. 45 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 303 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 ， TMS内部標準） δ ： 3. 98 ( 3 H, s) , 5. 46 (2 H, s) , 7. 02 ( 1 H, s) , 7. 34 - 7. 55 ( 5 H. m) , 8. 39 ( 1 H, s) ， 1 2. 90 (1 H, s) .
参考例 1 8
(1) 2, 4—ジヒドロキシ安息香酸メチル 3. 00 gをテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 これに、 シクロへキサノール 2m 1、 トリフエニルホスフィ ン 9. 00 g、 アブジカルボン酸ジイソプロピル 7. 38mlを加え室温で 12 時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し残渣にへキサン一酢酸ェチルを加え不 溶物を濾過した。 濾液の溶媒を留去して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 2 : 1-2 : 1) で精製して、 4ーシクロ へキシルォキシ一 2—ヒドロキシ安息香酸メチル 1. 70 gを得た。
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
<5 : 1. 1 0-2. 1 0 (1 0H， m) , 3. 86 (3 H, s) ， 4. 40 - 4. 48 ( 1 H, m) , 6. 43 - 6. 58 (2H, m) , 7. 63-7. 75 (1 Η, m) , 1 0. 71 (1H, s) .
(2)参考例 1 6 (2) と同様の方法を用いて、 4ーシクロへキシルォキシ一 2—ヒドロキシ安息香酸メチル 1. 70 gから 4—シクロへキシルォキシ一 2— メトキシ安息香酸 1. 70 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 250 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5 : 1. 28 - 1. 44 (3H, m) , 1. 53 - 1. 63 ( 3 H, m) , 1 . 80 - 1. 88 (2 H, m) , 1. 98 - 2. 05 (2H, m) , 4. 02 (3H, s) ， 4. 32 - 4. 39 (1 H, m) , 6. 52 ( 1 H, d， J = 2 . 0Hz) , 6. 6 1 (1 H, d d, J = 2. 0, 9. 0Hz) , 8. 06 ( 1 H, d, J=9. 0Hz) .
(3) 参考例 1 3 (4) と同様の方法を用いて、 4ーシクロへキシルォキシ一 2—メトキシ安息香酸 1. 60 gから 4ーシクロへキシルォキシ一 2—メトキシ 一 5—ニトロ安息香酸 1. 48 gを得た。 質量分析値 (m/z) E I -MS : 295 ( + )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— de， TMS内部標準）
δ ： \ . 27 - 1. 90 ( 1 OH, m) , 3. 96 (3 H, s) , 4, 87 -
4, 93 (1 H, m) , 6. 88 ( 1 H, s) , 8. 33 ( 1 H， s) , 1 2.
8 1 - 1 2. 85 (1 H， b r s) .
参考例 1 9
( 1 ) メタノール 20m 1にノルカンファー 1. 00 g、 (3 S) - 3 - (t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピロリジン 1. 60 gを溶解させ、 1 0% パラジウム一炭素粉末 0. 20 gを加え、 7j素雰囲気下、 室温で 1 2時間攪拌し た。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 00 : 1-1 8 : 1) で精製して、
(3 S) — 3— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1— (8, 9, 1 0 一トリノルポルー 2—ィル） ピロリジン 2. 27 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 280 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 0. 80 - 0. 83 ( 1 Η, m) , 1. 1 2— 1. 28 ( 3 H, m) , 1 . 28 - 1. 36 (2H, m) , 1. 37 (9 H, s) , 1. 38— 1. 75 ( 3H, m) , 1. 76 - 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 90 - 2. 05 ( 1 H, m ) , 2. 05 - 2. 25 (2H， m) , 2, 28 - 2. 50 (2H, m)， 2. 60 - 2. 70 ( 1 H, m) , 3. 25 - 3. 40 ( 1 H, m) , 3. 75- 3 . 90 (1 H, m) , 6. 87- 6. 9 1 ( 1 H, m) .
(2) (3S) — 3— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 1一 （8， 9, 1 0—トリノルポルー 2—ィル） ピロリジン 2. 27 gを 4N塩酸一酢酸ェ チル溶液 20m lに溶解し、 3時間攪拌した。 溶媒留去後， 目的物である （3 S) 一 3—アミノー 1一 （8, 9, 1 0—トリノルポルー 2—ィル） ピロリジン .ジ 塩酸塩を精製せずに、 次の反応にそのまま用いた。
参考例 20
参考例 1 3 (3) と同様の方法を用いて、 5—アミノー 2， 4—ジメトキシ安 息香酸メチル 0. 50 gから 5—アミノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸を得た。 質量分析値 (m/z) E I -MS： 1 97 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 3. 77 (3 Η, s) , 3. 85 (3 Η, s) , 6. 6 1 ( 1 H, s) ,
7. 09 ( 1 H, s) .
参考例 21
(1) 5—アミノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 0. 65 gをアセトン 1 OmK 7jcl. 5mlに溶解し、 48 %臭化水素酸 1. 8 Omlを加え、 これ に、 水 lmlに溶解した亜硝酸ナトリウム 0. 23 gを氷冷下滴下し暫く攪拌し た。 次いで、 臭化第一銅 0. 51 gを加え室温まで昇温した。 反応終了後、 不溶 物を濾過し、 残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して 5—プロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチルを得 た。
質量分析値 （mZz) E I -MS : 276 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 3. 75 (3 Η, s) , 3. 89 (3 Η, s) , 3. 96 (3H， s) ,
6. 8 1 (1H, s) , 7. 86 (1 H, s) .
(2) 参考例 1 3 (3) と同様の方法を用いて、 5—プロモー 2, 4—ジメト キシ安息香酸メチルから 5—プロモー 2， 4ージメトキシ安息香酸 0. 45 gを 得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 260 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 : 3. 89 ( 3 H, s) , 3. 96 (3 H, s) ， 6. 79 ( 1 H, s) ，
7. 86 (1 H, s) , 1 2. 49 (1H, b r s) .
参考例 22
(1) 参考例 1 3 (4) と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4一プロポキ シ安息香酸メチルから 2—メトキシー 5—二トロー 4一プロボキシ安息香酸メチ ル 3. 62gを得た。 質量分析値 (m/z) E I -MS : 269 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
6 ： I. 02 (3 H, t, J=7. 5Hz) , 1. 74— 1. 85 (2H, m ) , 3. 79 (3H, s) , 3. 98 ( 3 H， s) , 4. 26 (2H, t, J = 6. 0Hz)， 6. 88 (1 H, s)， 8. 37 ( 1 H, s) .
(2) 参考例 1 2 (2) と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 5—ニトロ一 4一プロボキン安息香酸メチル 3. 20 gから 5—ァミノ— 2—メトキシ— 4一 プロボキシ安息香酸メチル 2. 90 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 239 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
6 : 1. 00 (3 H, t, J=7. 5Hz) , 1. 72- 1. 82 (2H, m ) , 3. 7 1 (3H, s) , 3. 73 ( 3 H, s) , 4. 0 1 ( 2 H, t, J =
6. 5Hz) , 4. 43 - 4. 45 ( 1 H, b r s) , 6. 59 ( 1 H, s) ,
7. 07 (1 H， s) .
(3) 参考例 1 5 (1) と同様の方法を用いて、 5—アミノー 2—メトキシー 4一プロボキシ安息香酸メチル 2. 90 gから、 5—シァノー 2—メトキシー 4 一プロボキシ安息香酸メチル 1. 96 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 24 9 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 : 1. 02 (3 H, t, J=7. 5Hz) , 1. 75 - 1. 84 (2Η, m ) , 3. 76 (3Η, s) , 3. 95 ( 3 Η， s) , 4. 22 ( 2 Η, t, J = 6. 5Hz) , 6. 85 ( 1 H, s) , 8. 02 ( 1 H, s) .
(4) 参考例 1 5 (2) と同様の方法を用いて、 5—シァノ— 2—メトキシ— 4一プロボキシ安息香酸メチル 1. 96 gから 5—シァノー 2—メトキシー 4一 プロポキシ安息香酸 1. 55 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 235 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
5 : 1. 02 (3 H, t, J=7. 5Hz) , 1. 74 - 1. 83 (2 H， m ) , 3. 94 (3 H, s) , 4. 2 1 (2H, t, J= 6. 5Hz) ， 6. 82 (1 H， s) , 7. 99 (1 H, s) , 1 2. 7 1 ( 1 H, b r s) .
参考例 23
(1) 参考例 1 9 (1) と同様の方法を用いて、 2—ァダマンタノン 0. 85 gから （3S) — 1一 （2—ァダマンチル） — 3— (t e r t一ブトキシカルボ ニルァミノ） ピロリジン 1. 90 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 320 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 1. 45 (9 H, s) , 1. 55 - 1. 63 (2H, m) , 1. 66 - 1 . 72 (5H， m) , 1. 75 - 1. 85 (4 H, m) , 1. 85- 1. 97 (2H， m) , 2. 00-2. 1 5 (3H, m) , 2. 1 5-2. 30 (2H， m) , 2. 55 - 2. 60 (2H, m) , 2. 76 - 2. 90 ( 1 H, m) , 4 . 05-4. 1 2 ( 1 H, m) , 4. 80 - 4. 90 ( 1 H, m) .
(2) 参考例 1 9 (2) と同様の方法を用いて、 （3S) — 1— (2—ァダマ ンチル）一 3— (t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） ピロリジン 90 g から （3S) — 1一 （2—ァダマンチル） 一 3—ァミノピロリジン · 2塩酸塩 1
. 29 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 220 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
5 : 1. 60 - 1. 75 (2H, m) , 1. 75 - 1. 87 (4 H, m) , 1
. 80 - 2. 00 (4 H, m) , 2. 1 2-2. 30 (2Η, m) ， 2. 30 -
2. 58 (4Η, m) , 2. 70 - 3. 00 ( 1 Η, m) , 3. 22- 3. 45 ( 1 Η, m) , 3. 47 - 3. 89 ( 2 Η, m)， 3. 89-4. 1 1 ( 1 Η, m) , 4. 1 2-4. 20 ( 1 Η, m) , 9. 02 ( 3 Η, b r s) , 1 0. 4
0- 1 0. 90 ( 1 Η, b rm) .
参考例 24
(1) 氷冷下、 2， 4—ジメトキシ安息香酸 1. 00 gをクロロスルホン酸 2 m lに徐々に加え室温で 1 2時間攪拌した。 反応液を砕氷上にあけ、 析出した目 的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 5—クロロスルホニルー 2， 4ージメトキ シ安息香酸 1. 03 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 280 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
δ ： 3. 87 (3 Η, s) , 3. 88 ( 3 Η, s) , 6. 62 (1 H, s) ,
8. 1 4 ( 1 H, s) , 1 3. 74 - 1 3. 84 ( 1 H, b r s) .
(2) 5—クロロスルホニルー 2, 4—ジメトキシ安息香酸 1. 00 gを飽和 ァンモニァ水 5 m 1に加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 6 N塩酸水を加え 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 5—アミノスルホニルー 2, 4 ージメトキシ安息香酸 0. 8 1 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 26 1 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ ： 3. 94 (3 Η, s) ， 4. 00 (3 H, s) ， 6. 80 ( 1 H, s) ,
7. 04 ( 2 H, s) , 8. 1 5 ( 1 H, s) , 1 2. 20 - 1 2. 80 ( 1 H
， b r s) .
参考例 25
(1) 無水酢酸 1. 96 gと樣酸 0. 89mlを混合し 50 Cにて 2時間攪拌 した溶液に、 テトラヒドロフラン 3ml溶解した 5—アミノー 2, 4—ジメトキ シ安息香酸メチル 1. 5 gを加え、 6時間攪拌した。 反応終了後、 析出した目的 物を濾取し、 ジェチルエーテルで洗浄後減圧乾燥し、 2, 4—ジメトキシー 5— ホルミルアミノ安息香酸メチル 1. 62 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 239 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
<5 : 3. 74 (3 H, s) , 3. 86 (3 H, s) , 3. 95 (3 H, s) ,
6. 7 8 (1 H, s) , 8. 24 ( 1 H, d, J= 1. 5Hz) , 8. 50 (1
H, s) , 9. 57 - 9. 59 ( 1 H, b rm) .
(2) 2, 4—ジメトキシー 5—ホルミルアミノ安息香酸メチル 1. 60 gを テトラヒドロフラン 20m lに溶解し、 これにポランジメチルスルフィ ド錯体 1 . 7mlを氷冷下加え、 60 °Cにて 2時間攪拌した。 反応液に、 メタノール 3 m
1、 濃塩酸 4 ml加え 75 °Cにて暫く攪拌した後、 放冷し析出した目的物を濾取 し、 テトラヒドロフランで洗浄後減圧乾燥し、 2, 4—ジメトキシー 5—メチル ァミノ安息香酸メチル 1. 08 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 225 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 2. 8 1 (3Η, s) , 3. 77 ( 3 Η, s) , 3. 9 1 ( 3 H, s) ,
4. 02 (3 H, s) , 6. 90 (1 H, s) , 7. 88 (1 H, s) , 1 0.
40— 1 1. 00 ( 1 H, b r s) .
(3) 参考例 1 3 (3) と同様の方法を用いて、 2， 4ージメトキシー 5—メ チルァミノ安息香酸メチル 1. 08 g力、ら 2, 4—ジメトキシー 5—メチルアミ ノ安息香酸を得、 精製せずに次の反応に用いた。
参考例 26
( 1 )砕氷 20 gに濃硫酸 3. 7m 1、 5—クロロスルホニルー 2, 4—ジメ トキシ安息香酸 1. 90 gを加えた。 氷冷下、 亜鉛末 2. 40 g加えた後加熱還 流した。 反応終了後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 不溶物をセライト濾過によ り除去した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウ厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去して残留物をジェチルエーテルで洗浄し、
2, 4—ジメトキシー 5—メルカプト安息香酸 0. 74 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 21 4 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： 3. 62 ( 1 Η, s) ， 3. 99 (3 H, s) ， 4. 07 ( 3 H, s) , 6. 50 ( 1 H, s) , 8. 07 (1H, s) , 1 0. 1 5 - 1 0. 70 ( 1 H , b r s) .
(2) 2, 4ージメトキシー 5—メルカプト安息香酸 0. 74 gをジメチルホ ルムアミ ド 1 0mlに溶解し、 これに、 炭酸カリウム 0. 56 g、 ヨウ化メチル 0. 24mlを加え 1 2時間室温下攪拌した。 反応終了後、 反応液を 1 N塩酸水 中にあけ、 析出した目的物を濾取し水で洗浄後減圧乾燥し、 2 , 4—ジメトキシ 一 5—メチルチオ安息香酸 0. 4 6 gを得た。
質量分析値（mZz) E I -MS : 228 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 2. 4 9 ( 3 Η, s)， 4. 02 (3Η, s) , 4. 07 (3 H, s) ,
6. 87 ( 1 H, s) , 7. 70 (1 H, s) , 1 2. 36 - 1 2. 4 0 ( 1 H
, b r s ) .
参考例 27
参考例 9と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシ— 5—メチルチオ安息香 酸 1. 1 0 g力、ら 2, 4—ジメトキシー 5—メチルスルフィニル安息香酸 0. 9 1 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS： 244 (M+ )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
δ ： 2. 68 (3 Η, s) , 3. 93 ( 3 Η, s) , 3. 97 (3 H, s)，
6. 8 1 ( 1 H, s) , 8. 00 (1 H, s) , 1 2. 43 ( 1 H, b r s) . 参考例 28
亜硫酸ナトリウム 9 O g、 炭酸水素ナトリウム 1. 8 l gを水 6mlに溶 解し、 これに、 5—クロロスルホニルー 2， 4ージメトキシ安息香酸 2. 00 g を加え 1時間攪拌した。次いで、 プロモ齚酸 1. 50 gを加えた後、 75でにて 攪拌した。 反応終了後、 反応液を冷水中にあけ、 析出した目的物を濾取し水で洗 浄後減圧乾燥し、 2 , 4—ジメトキシー 5—メチルスルホニル安息香酸を得、 精 製せずに次の反応に用いた。
参考例 29
(1) 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 1. 00 gを酢酸 0. 58mlに懸 濁し、 氷冷下、 無水トリフルォロ酢酸無水物 1. 44m lを加え室温にて 1 2時 間攪拌した。 氷冷下、 反応液に飽和重曹水、 酢酸ェチルを加えた後、 不溶物をセ ライト濾過により除去した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 00 ： 1〜80 ： 1 ) で精 製し、 5—ァセチルー 2， 4ージメトキシ安息香酸メチル 0. 99 gを得た。 質量分析値 (m/z) E I一 MS : 238 (M+ )
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）
6 ： 2. 57 ( 3 Η, s) , 3. 8 6 ( 3 Η, s) , 3. 98 ( 3 H, s) ,
3. 98 (3H, s) , 6. 47 ( 1 H, s) ， 8. 4 1 ( 1 H, s) .
(2) 参考例 1 5 (2) と同様の方法を用いて、 5—ァセチル— 2, 4—ジメ トキシ安息香酸メチル 0. 9 9 gから 5—ァセチルー 2, 4—ジメトキシ安息香 酸 0. 75 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 224 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS內部標準）
(5 : 2. 52 (3H, s)， 3. 95 ( 3 H, s) , 4. 0 1 (3H, s)，
6. 75 (1 H, s) , 8. 1 5 ( 1 H, s) , 1 2. 20 - 1 3. 70 (1 H
, r s .
参考例 30
(1) 5—ァセチルー 2, 4—ジメトキシ安息香酸メチル 1. 00 gをメタノ ール 1 0 m 1に溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 24 gを少量づっ 加えた。 室温にて 1 0分攪拌した後、 1 N塩酸水を加え析出した目的物を濾取し、 水で洗浄後減圧乾燥し、 2, 4—ジメトキシー 5— （ 1—ヒドロキシ） ェチル安 息香酸メチル 0. 90 gを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 24 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
<5 : 1. 49 (3 H, d, J=6. 5Hz) , 2. 32 (1 H, d, J=5. 0Hz) , 3. 86 (3 H, s) , 3. 92 (3 H, s) , 3. 93 (3 H, s ) , 5. 03 - 5. 08 ( 1 H, m) , 6. 4 6 ( 1 H, s) ， 7. 90 ( 1 H , s) .
(2) 参考例 1 5 (2) と同様の方法を用いて、 2， 4ージメトキシー 5—
( 1ーヒドロキシ） ェチル安息香酸メチル 0. 8 9 gから 2, 4—ジメトキシ— 5- ( 1—ヒドロキシ） ェチル安息香酸 0. 77 gを得た。 質量分析値（mZz) E I一 MS : 226 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6， TMS内部標準）
6 : 1. 23 ( 3 H, d, J=6. OHz)， 3. 85 ( 3 H, s) , 3. 8 8 (3H, s) , 4. 70 - 5. 20 ( 2 H， m) , 6. 63 ( 1 H, s) , 7 . 85 ( 1 H, s) , 1 1. 80 - 1 2. 20 (H, b r s) .
参考例 31
(1) 5—ァセチルー 2， 4ージメトキシ安息香酸メチル 0. 50 gをトリフ ルォロ酢酸 1 0m 1に溶解し、 トリェチルシラン 0. 83mlを加え 20分攪拌 した。 溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 2, 4—ジメトキシー 5—ェチル安息香酸メチ ル 0. 50 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 224 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ I. 1 6 (3 Η, d, J = 7. 5Hz) , 2. 57 (2 Η, q, J=7. 5Hz) , 3. 86 (3Η, s) , 3. 88 ( 3 Η， s) , 3. 91 ( 3 Η, s ) , 6. 44 ( 1 Η, s) , 7. 67 ( 1 Η, s) .
(2)参考例 1 5 (2) と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシー 5—ェ チル安息香酸メチル 0. 60 g, 2, 4ージメトキシー 5—ェチル安息香酸 0.
55 gを得た。
質量分析値 (m/z) E I一 MS : 21 0 (M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 1. 1 7 (3 H, d, J = 7. 5Hz) , 2. 59 (2 H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 91 (3H, s) ， 4. 08 ( 3 H， s) , 6. 47 ( 1 H, s ) , 7. 95 (1 H, s) , 1 0. 55 (1H, br s) .
参考例 32
7j素化ナトリウム 0. 44 g (50%油状） を n—へキサンで洗浄したのち、 ジメチルスルホキシド 50m 1に溶解させ、 プロパンチオール 1. 64m lを滴 下した。 反応液を室温で 1 5分攪拌したのち、 2 Omlのジメチルスルホキシド に溶解させた 4一クロロー 2—メトキシー 5—二トロ安息香酸 2. 0 O gを滴下 し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水 5 Om lを加え、 生じた結晶を濾取した。 これを 50m 1のメタノールに懸濁させ、 1 0mlの 1N塩酸水を加えて攪拌し たのち、 結晶を濾取し、 減圧乾燥することにより、 2—メトキシー 5—二トロ— 4一プロピルチオ安息香酸 0. 82 gを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 257 (M- - 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
6 : 1. 06 (3H, t) , 1. 74 ( 2 H, q) , 3. 1 4 ( 2 H, t) ， 4. 02 ( 3 H, s) , 7. 00 (1 H, s) ， 8. 57 (1 H, s) , 1 3. 1 5 (1 H, b r) .
参考例 33
40 %メチルァミンメタノール溶液 1 0m lに 5—ニトロ一 4一クロロー 0— ァニス酸 50 Omgを加え、 封管し 50でにて 24時間攪拌した。 反応溶液を氷 水中にあけ、 6 N塩酸水で pH 2前後にし析出物を濾取した。 減圧下、 乾燥し 2 , 4一ビス （メチルァミノ） 一 5—クロ口安息香酸 42 Omgを得た。
質量分析値 (m/z) E I -MS : 255 (E I, M+ )
核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— de , TMS内部標準）
δ ： 2. 90 (3Η, d， J=5. OHz) , 2. 94 ( 3 H, d, J=5. 0Hz) , 5. 58 ( 1 H, s) ， 8. 34〜8. 50 ( 2 H, m) , 8. 65 (1 H, s) , 1 2. 60〜1 3. 20 (1 H, b r s) .
参考例 34
アルゴン雰囲気下、 テトラヒドロフラン 50m lに 2—メトキシー 4一プロパ ノィルァミノ安息香酸メチル 4. 80 を溶解し、 室温下、 ボランジメチルスル フイ ド錯体 1. 9m l (20. 2mmo 1) を徐々に加えた。 1時間還流した後、 氷冷下過剰の試薬を希塩酸で分解した。 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層 を、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール 1 00 ： 1) で精製することにより 2—メトキシー 4一プロピルアミノ安息香酸メチル 3.1 9 gを得た。 引続き、 アルゴン雰囲気下、 このものとピリジン 2. 5mlを塩化メ チレン 5 Omlに溶解し、 氷冷下、 無水トリフルォロ酢酸 2. 1mlをゆつくり 滴下した。 室温で 1 2時間攪拌後、 反応液を氷水にあけしばらく攪拌し、 塩化メ チレンで抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール 200 ： 1) で精製することにより 2—メトキシー 4一 （プロビルト リフルォロアセチル） ァミノ安息香酸メチル 3. 88 gを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 320 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： 0. 93 (3 Η, t, J= 7. 5Hz) , 1. 58〜1. 66 (2Η, m) 3. 71 (2H， m) , 3. 90 (3 Η, s) , 3. 9 1 ( 3 Η, s) ， 6. 8 0 ( 1 Η, m) , 6. 85 (1 Η, m) , 7. 84 ( 1 Η, m) .
参考例 35
濃硫酸 20mlに 2—メトキシー 4一 （プロピルトリフルォロアセチル） アミ ノ安息香酸メチル 3. 70 gを溶解させ、 氷冷下、 硝酸力リウム 1. 29 gを徐 々に加えて 2時間攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール 1 00 ： 1) で精製することにより 2—メトキシー 5—ニトロ一 4— (プロピルトリフルォロアセチル） ァミノ安息香酸メチル 4. 30 gを得た。 質量分析値 (m/z) FAB-MS : 365 (FAB, M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
δ： 0. 94 (3 Η, t, J=7. 5Hz) , 1. 56〜1. 66 (2H， m ) , 3. 1 8 (1 Η, m) , 3. 96 (3Η, s) , 4. 02 ( 3 Η, s) , 4 . 1 6 (1Η, m) , 6. 87 (1H, s)， 8. 72 ( 1 H, s) .
参考例 36
ァセトニトリル 1 0mlに 2—メトキシー 5—ニトロ一 4一 （プロピルトリフ ルォロアセチル） ァミノ安息香酸メチル 4. 30 gを溶解させ、 2N水酸化ナト リウム 1 5mlを加えて 60eCで 2時間攪拌した。 室温まで冷却した後、 氷水中 にあけ濃塩酸を用いて反応液を pH4前後にし析出物を濾取し、 減圧下 50°Cで 乾燥し黄色粉末結晶の 2—メトキシー 5—二トロー 4—プロピルアミノ安息香酸 2. 54 g得た。
質量分析値 (m/z) FAM-MS : 255 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）
5 : 0. 98 (3 H, t, J=7. 5Hz) ， 1. 66〜し 73 (2H， m ) , 3. 37〜 3. 42 (2Η, m) , 3. 93 (3 H, s) , 6. 33 ( 1 H ， s) , 8. 49 (1 H, t, J=5. 5Hz)， 8. 58 ( 1 H, s) , 1 2 . 49 (1 H, b r s) .
参考例 37
メタノール 30mlに 4ーシクロプロピルカルボニルアミノー 5—クロ口一 2 —メトキシ安息香酸 2. 0 gと水酸化カリウム 856mgを溶解させ、 1 0 %ノ、。 ラジウム一カーボン粉末 60 Omgを加え、 τ素雰囲気下、 室温で 9時間攪拌し た。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮後、 1N塩酸水で希釈しクロ口ホルムで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去し、 残渣をジェチルエーテルで洗浄することにより 4ーシクロプ 口ピルカルボニルァミノー 2—メトキシ安息香酸 1. 60 gを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 235 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺクトル（DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 0. 8卜 0. 84 (4H, m) , 1. 80 ( 1 H, m) , 3. 77 (3 H, s) , 7. 14 (1H, d, J=8. 5Hz) , 7. 52 ( 1 H, s) , 7 . 66 (1 H, d, J=8. 5Hz) , 1 0. 44 ( 1 H， s) , 12. 21 (1H， br s) .
参考例 38
無水酢酸 1 0 m 1、 酢酸 0. 5 m 1に 4ーシクロプロピルカルボニルァミノー 2—メトキシ安息香酸 78 Omgを溶解させ、 氷冷下、 濃硝酸 790 ji 1を徐々 に加えて 2時間攪拌した。 反応液を氷水中にあけ、 析出物を濾取、 減圧下乾燥し 4ーシクロプロピルカルボニルアミノー 2—メトキシ一 5—二トロ安息香酸 71 3mgを得た。
質量分析値 (m/z) FAB-MS : 28 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d6 , TMS内部標準）
δ： 0. 87〜0. 94 (4H, m) , 1. 95 ( 1 H, m) , 3. 90 (3
H， s) , 7. 86 (1H， s) , 8. 4 1 ( 1 H, s) , 1 0. 75 ( 1 H, s) , 1 2. 80 ( 1 H, b r s) .
実施例 1
塩化メチレン 1 5mlに、 5—クロロー 4ーシクロへキシルアミノー 2—メト キシ安息香酸 0. 37gとトリエチルァミン 0. 36m 1を加え、 一 30°Cで攪 拌下、 クロ口蟻酸ェチル 0. 1 9mlを滴下し、 引続き一 30°Cにて 30分間攪 拌した。 反応液に、 塩化メチレン 5ml、 トリェチルァミン 0. 58mlに溶解 させた （3S) — 3—アミノー 1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） ピロリジン · 2塩酸塩 0. 59 gを滴下した後、 ゆっくりと室温まで昇温させ、 更に 3時間攪拌後、 飽和食塩水 50mlを加えた。 有機層を飽和食塩水で更に 2 回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、 減圧濃縮することにより粗製物 を得た。 これを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ —ル = 1 00 : 1-1 0 : 1) で精製したのち、 4 N塩酸—酢酸ェチル溶液で塩 酸塩とし酢酸ェチルから結晶化し、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1 ] ノン一 9一ィル） 一 3-ピロリジニル] 一 5—クロロー 4ーシクロへキシルァ ミノー 2—メトキシベンズアミ ド 'モノ塩酸塩 0. 1 0 gを得た。
実施例 2
氷冷下、 ジメチルホルムアミ ド 1 0m 1中に、 5—クロロー 2—メトキシー 4 一プロピルアミノ安息香酸 0. 30 g、 （3S) —3—アミノー 1一 （ビシクロ
[3. 3. 1] ノン一 9一ィル） ピロリジン · 2塩酸塩 0. 38 g、 トリェチル ァミン 0. 56mlを加えた後、 これに、 アジ化ジフェニルホスホリノレ 0. 29 mlを滴下し攪拌しながら室温まで昇温した。 氷冷下、 反応液を冷水にあけ酢酸 ェチルで抽出した後、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール = 1 00 ： 1〜1 0 ： 1) で精製したのち、 4 N塩酸一酢酸 ェチル溶液で塩酸塩とし酢酸ェチルから結晶化し、 (S) -N- [1— (ビシク 口 [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 5—クロ口一 2—メ トキシ一 4一プロピルァミノべンズアミ ド'モノ塩酸塩 0. 1 5 gを得た。
実施例 1または 2の方法を用いて以下の実施例 3乃至 36の化合物を合成した。 実施例 3
実施例 1と同様の方法を用いて、 5—クロロー 2—メトキシー 4一メチルアミ ノ安息香酸 0. 28 gから （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル] 一 5—クロロー 2—メトキシー 4ーメチルァミノべンズアミ ド 0. 1 6 gを得た。
実施例 4
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—クロロー 4—シクロプロピルメチルアミ ノー 2—メトキシ安息香酸 0. 30 g力ヽら、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3 . 3. 1] ノン一 9ーィル） ー 3—ピロリジニル] 一 5—クロ口一 4ーシクロプ 口ピルメチルアミノー 2—メトキシベンズアミ ド'モノ塩酸塩 0. 30 gを得た。 実施例 5
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—クロロー 2—メトキシー 4一ネオペンチ ルァミノ安息香酸 0. 25 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1 ] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 5—クロロー 2—メトキシー 4ーネ ォペンチルァミノべンズアミ ド'モノ塩酸塩 0. 28 gを得た。
実施例 6
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4ーメチルチオ一 5—二トロ 安息香酸 45 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メトキシー 4ーメチルチオ一 5—二トロ ベンズアミ ド 0. 30 gを得た。
実施例 7
実施例 2と同様の方法を用いて、 2、 4ージメトキシー 5—二トロ安息香酸 0 . 35 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2、 4ージメトキシー 5—二トロべンズアミ ド 0. 4 8 gを得た。
実施例 8
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4ーメチルスルフィ二ルー 5 一二トロ安息香酸 0. 30 gから、 （S) —N— [1— (ビシクロ [3. 3. 1 ] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メトキシー 4ーメチルスルフィ 二ルー 5—二トロべンズアミ ド 0. 3 1 gを得た。
実施例 9
実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシ安息香酸 0. 25 g力、ら、 (S) -N- [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジ 二ル] — 2、 4—ジメトキシベンズアミ ド ·モノ塩酸塩 0. 20 gを得た。
実施例 1 0
実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4, 5—トリメトキシ安息香酸 0. 29 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3— ピロリジニル] 一 2, 4, 5—トリメトキシベンズアミ ド'モノ塩酸塩 0. 37 gを得た。
実施例 1 1
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4ーメチルチオ安息香酸 0. 44 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メトキシー 4ーメチルチオべンズアミ ド 'モノ塩酸塩 0. 4 6 gを得た。
実施例 1 2
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4一メチルアミノー 5—二ト 口安息香酸 0. 28 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン 一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メトキシー 4一メチルアミノー 5—二 トロべンズアミ ド 0. 08 gを得た。
実施例 1 3 実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジプロボキシ一 5—二トロ安息香酸 0. 07 g力ヽら、 （S) — N— [ 1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） — 3—ピロリジニル] 一 2, 4—ジプロボキシ _ 5—二トロべンズアミ ド 'モノ 塩酸塩 0. 08 gを得た。
実施例 1 4
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—クロロー 2, 4—ジメトキシ安息香酸 0 . 43 g力ヽら、 （S) -N- [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 5—クロロー 2， 4ージメトキシベンズアミ ド 0. 39 gを得た。
実施例 1 5
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4一メチル安息香酸 0. 34 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一3— ピロリジニル] 一 2—メトキシー 4一メチルベンズアミ ド 'モノ塩酸塩 0. 35 gを得た。
実施例 1 6
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 4ーメチルー 5—二トロ安息 香酸 0. 43 gから、 （S) — N— [1— (ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9— ィル） 一3—ピロリジニル] 一 2—メトキシー 4ーメチルー 5—二トロべンズァ ミ ド 0. 55 gを得た。
実施例 1 7
実施例 2と同様の方法を用いて、 4一イソプロボキシー 2—メトキシー 5—二 トロ安息香酸 0. 4 0 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノ ン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 4一イソプロボキシー 2-メトキシー 5 一二トロべンズアミ ド 'モノ塩酸塩 0. 38 gを得た。
実施例 1 8
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 5—ニトロ— 4—プロポキシ 安息香酸 4 0 g力ヽら、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] —2—メトキシー 5—二トロ一 4一プロポキシ ベンズアミ ド.モノ塩酸塩 0. 55 gを得た。
実施例 1 9
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—シァノー 2,. 4—ジメトキシ安息香酸 0 . 30 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） — 3—ピロリジニル] 一 5—シァノー 2, 4—ジメトキシベンズアミ ド 0. 1 2 gを得た。
実施例 20
実施例 2と同様の方法を用いて、 4ーシクロプロピルメチルォキシ一 2—メト キシー 5—二トロ安息香酸 0. 42gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3 . 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 4ーシクロプロピルメチル ォキシ一 2—メトキシー 5—二トロべンズアミ ド 0. 43 gを得た。
実施例 2 1
実施例 2と同様の方法を用いて、 4一ベンジルォキシー 2—メトキシー 5—二 トロ安息香酸 0· 23 gから、 （S) — 4一ベンジルォキシー N— [1一 （ビシ クロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メトキシ一5 一二トロべンズアミ ド 0. 2 1 gを得た。
実施例 22
実施例 2と同様の方法を用いて、 4ーシクロへキシルォキシ—2—メトキシ— 5—二トロ安息香酸 0. 46 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 4ーシクロへキシルォキシ一 2— メトキシ一 5—二トロべンズアミ ド 0. 25 gを得た。
実施例 23
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 5—二トロー 4一プロポキシ 安息香酸 0. 40 g、 と （3 S) — 3—アミノー 1一 （8, 9, 1 0—トリノル ボル一 2—ィル） ピロリジン 'ジ塩酸塩 0. 42 gから、 2—メトキシー 5—二 トロー 4—プロボキシー N— [ (3 S) — 1— (8， 9, 1 0—トリノルボル一
2—ィル） ピロリジニル] ベンズアミ ド 0. 22 gを得た。
実施例 24 実施例 2と同様の方法を用いて、 5—アミノー 2, 4—ジメトキシ安息香酸か ら （S) —5—アミノー N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） — 3—ピロリジニル] 一 2, 4—ジメトキシベンズアミ ド 'モノフマル酸塩 0. 1 1 gを得た。
実施例 25
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—プロモー 2, 4—ジメトキシ安息香酸 0 . 4 1 gから （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 5—ブロモー 2, 4—ジメトキシベンズアミ ド 0. 33 g を得た。
実施例 26
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 5—二トロー 4一プロピルチ ォ安息香酸 0. 40 gから、 （S) — N— [1— （ビシクロ [3. 3. 1] ノン 一 9—ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メトキシー 5—二トロー 4—プロピル チォベンズァミ ド 0. 38 gを得た。
実施例 27
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—シァノー 2—メトキシー 4一プロボキシ 安息香酸 0. 37 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 5—シァノー 2—メトキシー 4—プロポキシ ベンズアミ ド 0. 07 gを得た。
実施例 28
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—シァノー 2—メトキシ— 4一プロポキシ 安息香酸 37 gと （3S) — 1一 （2—ァダマンチル） 一 3—ァミノピロリ ジン 'ジ塩酸塩 0. 5 1 gから、 （S) — N— [1一 （2—ァダマンチル） 一3 一ピロリジニル] 一 5—シァノー 2—メトキシー 4一プロボキシベンズアミ ド 0 . 52 gを得た。
実施例 29
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—アミノスルホニルー 2, 4—ジメトキシ 安息香酸 39 g力、ら （S) — 5—アミノスルホニルー N— [1— (ビシクロ [3. 3. 1 ] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] — 2， 4—ジメトキシべ ンズアミ ド 0. 22 gを得た。
実施例 30
実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシー 5—メチルァミノ安息 香酸から、 （S) -N- [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一3 —ピロリジニル] —2, 4—ジメトキシー 5—メチルァミノべンズアミ ド■へミ フマル酸塩 0. 58 gを得た。
実施例 3 1
実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシ -5—メチルチオ安息香 酸 0. 2 1 gから、 （S) — N— [1— （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィ ル） 一3—ピロリジニル] 一 2, 4—ジメトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド 0. 1 5 gを得た。
実施例 32
実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシー 5—メチルスルフィ二 ル安息香酸 0. 40 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン 一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] —2, 4—ジメトキシー 5—メチルスルフィ ニルベンズァミ ド 0. 1 6 gを得た。
実施例 33
実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシー 5—メチルスルホニル 安息香酸から、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2， 4ージメトキシー 5—メチルスルホニルベンズアミ ド 0. 1 2gを得た。
実施例 34
実施例 2と同様の方法を用いて、 5—ァセチルー 2, 4—ジメトキシ安息香酸 0. 35 gから、 （S) — 5—ァセチルー N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2, 4—ジメトキシベンズアミ ド 0. 37 gを得た。
実施例 35 実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシー 5— (1—ヒドロキシ） ェチル安息香酸 0. 36 g力ヽら、 （S) — N— [1— (ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 5— （ 1—ヒドロキシェチル） 一 2, 4ージメトキシベンズァミ ド 0. 30 gを得た。
実施例 36
実施例 2と同様の方法を用いて、 2, 4—ジメトキシー 5—ェチノレ安息香酸 0 . 50 gから、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 5—ェチルー 2, 4—ジメトキシベンズァミ ド 0. 22 gを得た。
実施例 37
実施例 2と同様にして 2, 4—ビス （メチルァミノ） 一 5—二トロ安息香酸お よび （3 S) — 3—アミノー 1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） ピ 口リジン · 2塩酸塩より、 （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2, 4—ビス （メチルァミノ） 一 5—二トロ ベンズアミ ドを得た。
実施例 38
ァセトニトリル 6m l中に、 （S) — 5—アミノー N— [1— （ビシクロ [3 . 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2, 4—ジメトキシベンズァ ミ ド 647mgを溶解し、 氷冷下 37%ホルマリン水 1. 35m lとシァノ水素 化ホウ素ナトリウム 3 1 5mg及び酢酸 0. 1mlを加え室温で 7時間攪拌した 。 反応液に重ソゥ水を加えた後クロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄した。 減圧下溶媒を留去して残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール 1 00 ： 1〜20 ： 1) で精製し黄色油状物 57 2mgを得た。 これをエタノールに溶解してフマル酸 76mgを加え、 析出物を 濾取し （S) — N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピ ロリジニル] 一 5—ジメチルアミノー 2， 4ージメトキシべズアミ ド'モノフマ ル酸塩 3 1 3mgを得た。
実施例 39 実施例 2と同様の方法を用いて、 4一アミノー 2-メトキシ— 5—ニトロ安息 香酸 40 Omgと （3S) — 3—アミノー 1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） ピロリジン · 2塩酸塩 624mgより （S) — 4一アミノー N— [ 1 一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノンー 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 2—メト キシー 5—ニトロべンズアミ ド 45 Omgを合成した。
実施例 4 0
実施例 2と同様の方法を用いて、 2—メトキシー 5—ニトロ一 4一プロピルァ ミノ安息香酸 50 Omgと （3S) — 3—アミノー 1一 （ビシクロ [3. 3. 1 ] ノン _ 9—ィル） ピロリジン ' 2塩酸塩 582mgより （S) —N— [1一 （ビ シクロ [3. 3. 1] ノン一 9ーィル） ー 3—ピロリジニル] — 2—メトキシー 5 —ニトロ一 4一プロピルァミノべンズアミ ド 622mgを合成した。
実施例 4 1
実施例 2と同様の方法を用いて、 4ーシクロプロピルカルボニルァミノー 2— メトキシー 5—二トロ安息香酸 32 lmgと （3S) — 3—アミノー 1一 （ビシ クロ [3. 3. 1 ] ノン一 9一ィル） ピロリジン · 2塩酸塩 355mgから （S) 一 N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニル] 一 4ーシクロプロピルカルボニルァミノー 2—メトキシー 5—二トロべンズァミ ド 276mgを合成した。
以下の表 4に、 上記実施例により得られた化合物の化学構造式およぴ物理化学 的性状を掲記する。
表 4
Figure imgf000065_0001
«例
R1 X R2 Rs R4 物 理 化 学 的 性 状 番 号
MM,： 176-179 V
¾ ^分析： C22H3 S
6 -CH3 s -OCHs N02 C¾ H¾ ¾ S¾ m 60.95 7.21 9.69 7.40 難値 60.79 7.09 9.60 7.45 質 S ^析：（m/z) 434 (FAB.M+ +1) ϋΐ^： 225-229 °C
分析： C22H31N306'0.2H20
7 -CHs 0 -OCHs N02 ^ ¾
m 62.75 7.52 9.98
62.85 7.36 10.12 質 斤： Ooz) 418 (FAB,M+ +1)
： 176-188 eC
^分析： C22H81N806S
8 -CHs so -OCHs N02 m ^ m 58.78 6.95 9.35 7.13 ^ . 58.50 6.95 9.26 6.84 質 斤： (m/z) 450 (FAB,M+ +1) .^： 214-217で
^分析： C22H32N203'HC1
9 -CHs 0 -OCHs H c¾ m m c\%
. 64.61 &13 6.85 8.67 難値 64.36 8.24 6.80 8.64 質 析： (mz) 373 (FAB.M+ +1)
¾L、： 234-240 'C
分析： C22H34N204'HC1'0.5H20
10 -CHs 0 -OCHs -OCHs C¾ H¾ N¾ Cl¾
. 61.66 8.10 6.25 7.91 繊値 61.59 8.00 6.14 7.99 質！^析： (mz) 403 (FAB.M+ +1)
SL、： 226-228で
^分析： C22H32N202S*HC1'0.1H20
11 -CHs s -OCHs H C¾ IR! ¾ S¾ Cl¾ aHHt 61.917.846.567.518.31 値 61.867.736.597.458.36 質 析： Wz) 389 (FAB.M+ +1) 敞、： 225-229で
¾ ^分析： C22H32N404
12 -CH3 NH -OCHs N02 m m
m 63.44 7.74 13.45
. 63.19 7.84 13.26 質飾斤： (mz) 417 (FAB,M+ +1)
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
mm
R1 X R2 R3 R4 物 理 化 学 的 性 状 番 号
： 147-150。C
¾ ^分析： C25H3BNS03'0.2H20
27 ~Csh7 0 -OCHs C C¾ H¾ W¾
m 69.97 8.31 9.79 識値 69.88 8.22 9.82 質 斤： Onz) 426 (FAB,M+ +1) 融占： 172-177
¾ ^分析： C26H35N303'0.3H20
28 - Csh? 0 -OCHs CN m
aHiS 70.50 8.10 9.49 鎌値 70.58 7.97 9.55 質 析：（mz) 438 (FAB,M+ +1) gL*： 245-250 V
^分析： C22H33N305S'0.8H20
29 -CHs 0 -OCH3 -S02NHz C¾ H¾ S¾
SIMt 56.70 7.48 9.02 6.88 56.58 7.36 8.91 7.13
KS^ ： Onz) 452 (FAB.M+ +1)
： amorphous
分析： CzsHseNsOs-0.5C4H4O40.5H20
30 -CH3 0 -OCH3 -NHCHs C¾ H¾ N¾
Sfi 64.08 8.17 8.97
63.85 8.27 8.64
M： Οαζ) 402 (FAB,M+ +1)
M^、： 120-123 eC
^分析： C23H34N20SS*0.4H20
31 -CH3 0 -OCHs -SCHs a m m s%
SiHt 64.88 8.24 6.58 7.53 嫌値 65.03 & 22 6.52 7.63 ^m： ηζ) 419 (FAB,M+ +1) .^： 213-220。C
分析： C23H84N204S'0.7H20
32 -CHs 0 -OCHs -SOCHs H¾ ¾ s¾ m§ . 61.77 7.98 6.26 7.17 61.48 7.65 6.22 7.54 質 斤： 0az) 435 (FAB,M+ +1) 敞、： 197-201 。C
分析： C23H34N206S
33 -CHs 0 -OCHs -S02CH3 C¾ ^ S¾ m 61.31 7.61 6.22 7.12 . 61.03 7.58 6.16 7.12
^ x： az) 451 (FAB.M+ +1) 難例
R1 X R2 R3 R4 物 理 化 学 的 性 状 番 号
34 -CH3 0 -OCH3 -COCHs
Figure imgf000070_0001
+1)
： 168-173。C
"CHCHs ¾ ^分析： C24H3eN204
35 -CH3 0 -OCHs C¾ H¾ N¾
OH 69.20 8.71 6.72
謹値 69.30 8.76 6.71 l^iJf： ΰη/ζ) 417 (FAB.M+ +1) i¾L*： 133-135 eC
分析： C24H3sN203
36 -CH3 0 -OCHs ■"C2H5 C¾ H¾ N¾
71.96 9.06 6.99 71.90 9.12 6.93 質！^析： Οα/ζ) 401 (FAB,M+ +1) 敞き、： 193-196で
^分析： C22H38N503'0. H20
37 -CHs NH -NHCHs N02 % m m
62.51 8.06 16.57 62.88 7.92 16.79 質！^析： (m/z) 416 (FAB.M+ +1) 、： 166-169 *C
分析： C24H37N803*C4H404'0.3H20
38 -CHs 0 -OCHs -N(CH3)2 m m
m . 62.62 7.81 7.82
62.58 7.76 7.81 質 析：（mz) 416 (FAB.M+ +1)
： 272-274。C
¾ ^分析： C21H8ON404'0.2H20
39 H NH -OCHs 02 m M
m 62.11 7.55 13.80 鎌値 61.99 7.52 13.80 質！^析： nz) 403 (FAB.M+ +1)
： 189-191。C
^分析： C24H3eN404
40 "C3H7 NH -OCHs N02 a m m
m 64.84 8.16 12.60 .64.61 8.23 12.61 ^ S ： (m/z) 445 (FAB,M+ +1) m
R1 X R2 R4 物 理 化 学 的 性 状 番 号
覼き、： 189-191で
^分析： C25H34N405
41 CONH -OCH3 N02 H¾ 1^ a^Hfi 63.81 7.28 11.91 難値 63.54 7.26 11.79 質飾斤：（mz) 471 (FAB,M+ +1)
処方例
つぎに、 本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。
1) (mg)
本発明化合物 1 0. 0
乳糖 1 09. 6
微結晶セルロース 27. 4
柽質無水ゲイ酸 1. 5
ステアリン酸マグネシウム 1. 5
本発明化合物 30 g、 乳糖 328. 8 gおよび微結晶セルロース 82. 2 gを D C型混合機を用レ、て混合した。 混合物を口一ラーコンパクタ一を用レ、て圧縮成 形し、 フレーク状圧縮物を得た。 ハンマーミルを用い、 フレーク状圧縮物を粉砕 し、 粉砕品を 2 OMe s h篩を用いて篩過した。 篩過品に軽質無水ゲイ酸 4. 5 gおよびステアリン酸マクネシゥム 4. 5 gを加え、 DC型混合機で混合した。 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 一錠重量 1 5 Om の錠剤 30 00錠を得た。
2) (mg)
本発明化合物 1 0. 0
乳糖 9 1. 7
コーンスターチ 39. 3
ポリビニルピロリ ドン K 25 7. 5
ステアリン酸マグネシウム 1. 5
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 2. 3
ポリエチレングリコール 6000 0. 4
二酸化チタン 1. 1
精製タルク 0. 7
本発明化合物 30 g、 乳糖 275. 1 gおよびコーンスターチ 1 1 7. 9 gを 流動層造粒機中で混合した。 別にポリビニルピロリドン 22. 5 gを水 1 27. 5 gに溶解し、 結合液を調製した。 流動層造粒機を用いて混合物に結合液を噴霧 造粒し、 造粒品を得た。 造粒品にステアリン酸マグネシウム 4. 5 gを加え、 D C型混合機で混合した。 混合品を直径 7. 5 mmの臼杵を用いて打錠し、 一錠重 量 1 5 Omgの錠剤 3000錠を得た。
別にヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 1 0 2. 3 g、 ポリエチレン グリコール 6000 0. 4 g、 二酸化チタン 1. l gおよび精製タルク 0. 7 gを水 24. 2 gに懸濁し、 コート液を調製した。 ハイコ一ターを用いて錠剤 3 000錠にコート液をコートし、 一錠重量 1 54. 5 mgのフィルムコート錠を 得た。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . —般式 ( I )
Figure imgf000074_0001
(式中の記号は以下の意味を示す。
R 1 ：水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基又は環原子 3乃至 8個のシク 口ァルキル基若しくはシクロアルキル低級ァルキル基、
R2 ：低級アルキル基を有していてもよい環原子 4乃至 1 6個の 2環系若しく は 3環系架橋炭化水素環基、
R3 ：低級アルコキシ基、 アミノ基又はモノー若しくはジー低級アルキルアミ ノ基、
R4 ：水素原子、 ハロゲン原子、 酸基を有していてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ 一低級アルキルアミノ基、 ァシル基又は式一 S (0)„一 R 5 で示され る基、
R 5 ：低級アルキル基、 アミノ基又はモノー若しくはジー低級アルキルアミノ 基、
m： 0、 1又は 2、
X：結合又は式一 0—、 - S (0) » 一、 一 NH—若しくは一 C 0NH—で示 される基、
n ： 0、 1又は 2。
但し、 R 1 がシクロアルキル基であるときは、 Xが式一 C ONH—で示される 基、 R3 が低級アルコキシ基及び R4 がハロゲン原子である場合を除く。 ） で示 される新規な N— （3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体又はその製薬学的に 許容される塩
2. 基 R1 が低級アルキル基又は環原子 3乃至 8個のシクロアルキル基若しく はシクロアルキル低級アルキル基であり、 基 R3 が低級アルコキシ基であり、 基 R4 がハロゲン原子、 シァノ基又はニトロ基である請求の範囲第 1項記載の化合 物。
3. 基 R2 がビシクロノニル基又はァダマンチル基である請求の範囲第 2項記 載の化合物。
4. 光学異性体及び Z又はェンドーェキソ異性体である請求の範囲第 1乃至 3 項のいずれか 1項に記載の化合物。
5. N- [1一 （ビシクロ [3. 3. 13 ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニ ル] 一 2， 4ージメトキシー 5—二トロべンズアミ ド若しくはその製薬学的に許 容される塩又はその光学活性体。
6. N— [ 1 - (ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9—ィル） 一 3—ピロリジニ ル] 一 2—メトキシー 4ーメチルー 5—二トロべンズアミ ド若しくはその製薬学 的に許容される塩又はその光学活性体。
7. N— [1一 （ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニ ル] 一 5—シァノー 2, 4—ジメトキシベンズアミ ド若しくはその製薬学的に許 容される塩又はその光学活性体。
8. N— [1— (ビシクロ [3. 3. 1] ノン一 9一ィル） 一 3—ピロリジニ ル] 一 2, 4—ジメトキシー 5—メチルァミノべンズアミ ド若しくはその製薬学 的に許容される塩又はその光学活性体。
9. 請求の範囲第 1乃至 8項のいずれか 1項に記載の N— （3—ピロリジニル） ベンズアミ ド誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はその異性体と、 製 薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
1 0. 請求の範囲第 1乃至 8項のいずれか 1項に記載の N— （3—ピロリジ） ル） ベンズアミ ド誘導体若しくはその製薬学的に許容される塩又はその異性体を 有効成分とするドーパミン D3 及び Z又は D4 受容体拮抗剤。
1 1. 向精神薬である請求の範囲第 1 0項記載のド一パミン D3 及び Z又は D4 受容体拮抗剤。
1 2. 精神分裂病治療薬である請求の範囲第 1 0項記載のドーパミン D 3 及び Z又は D4 受容体拮抗剤。
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