TW212139B - - Google Patents

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212139 Λ 6 Β6

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（i ) 本發明偽關於一種速溶性固形_劑，以随pH上昇而溶 解性急降之蕖劑為主劑，對pH無依存性者。 速溶性固形製劑的設計，旨在口服後使藥物的血中濃 度.可快速到達有效血濃度範圍，發揮_物的速效性。 因此，在速溶性固形製劑的設計上，有固形蕖劑本身的 崩解性，藥物的溶出性，藥物的生物可用法（ bioasailalibity)等間題。 然而，一般随pH上昇而溶解性急降的藥物，雖然崩解 性或對胃液的溶解性優，可是在胃的_物吸收卻較腸管 為劣，成為服藥時生物可用性降低的難題。而且如此藥 劑對於附帶無酸症或低胃酸症的患者，有無法期待所預 期藥效的問題。 向來，為提高難溶性藥物的溶解性，己知有將實質上 非晶質形態的藥物分散於聚乙烯基毗咯烷酮等活性載體 中之固溶體（亦稱固體分散物），參見Chiou.W.L. Riegelman, S:J.Pharn.Sci.,60,1281(1971)，以及特 開昭54-231 6號公報。 又，為改善尼非平（nifedipine)等難溶性16物的吸收 性，成為速溶性製_劑，已知利用.尼非平和聚乙烯基毗咯 烷酮組成之固溶體，將水溶性S藥添加劑細粒加以塗佈 (日本專利特開昭57-85316號）。 此外，按照待開昭56-110612掲示於難溶性_品.添 加混配聚乙烯基毗咯烷酮等基劑或其界開活性劑等，按 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閱;«背面之注念菸項再塡寫本頁) .裝. 訂. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 212139 修正 補充τ 〇年li月+ A6 B6 五、發明説明（么 ) 流 動 層 造 粒 法 製 粒 的 壓 縮 成 型 物 • 具 有 優 越 的 易 >1-1 朋 解 性 » 另 吸 收 性 > 速 溶 性 a 而 流 動 層 造 粒 之 粒 可 用 無 水 磷 酸 ml 鈣 〇 然 而 9 _學雜誌1 0 4 ( 5 ) 485 - 489 (1 984 ) 報 導 t 以 羥 丙 基 m 維 素 苯 二 甲 酸 酯 或 異 丁 烯 酸 ♦. 苯 二 甲 酸 甲 酯 等 腸 溶 性 基 劑 作 成 固 溶 體 5 將 難 溶 性 藥 物 之 尼 非 平 塗 佈 時 * , 抑 制 對 B 本 藥 典 第 一 液 的 溶 出 » 若 使 用 腸 溶 性 基 劑 時 即 使 將 難 溶 性 m 物 的 固 溶 體 加 以 塗 佈 > 仍 難 以 製 成 速 溶 性 固 形 製 劑 〇 本 發 明 人 等 在 如 此 技 術 水 準 下 9 為 開 發 随 pH上昇 而 成 為 難 溶 性 的 m 物 * 即 H- (1 -苄基- 2- 甲 基 毗 咯 院 -3 -基） -5- 氛 -2 -甲氣基- 4- 甲 基 氨 基 苯 醅 胺 或 其 馥 » 對 pH無依存性 的 速 溶 性 固 形 製 劑 • 經 潛 心 研 究 結 果 9 外 發 現 採 用 將 該 化 合 物 以 一 定 量 腸 溶 性 基 劑 做 為 固 溶 體 被 覆 於 小 粒 子 狀 核 所 得 粒 子 為 固 形 製 劑 時 » 在 低 pH條件下溶 出 性 優 良 • 邸 使 p Η上昇 » 其 溶 出 性 亦 不 變 » 全 體 之 生 物 可 用 性 格 外 優 異 9 而 完 成 本 發 明 〇 即 本 發 明 之 S 的 * 在 於 提 供 對 pH不具依存性的速溶 性 固 形 製 劑 » 含 有 由 小 粒 子 狀 核 以 及 該 小 粒 子 核 上 的 被 覆 m 物 層 所 組 成 粒 子 » 其 特 徽 為 » 該 m 物 靥 包 括 (a) 腸 溶 性 基 劑 9 和 (b) 随 pH上昇而成為難溶性之 pH依存性的難溶性_物 • 且 該 m 物 是 在 腸 溶 性 基 劑 中 以 固 溶 體 含 有 者 〇 4 丨裝 訂‘ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A 6 B6 212139 五、發明説明（各） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明最大待激之一是，腸溶性基薄一般在低條件 下，可保護藥物，用做在腸管pH下起初釋出藥之基_· 儘管前述藥學雜誌報導，即使固溶龌也可抑制濬出的技 術知識，如将》PH上昇而成為難溶性的pH依存性之鼸溶 性藥物，輿一定量的腸溶性基劃加以组合，可得不具PB 依存性的速溶性製劑。因此，此PH依存性的麯溶性藥物 ，舆待定量腸溶性基劑組合時，具有在低PH條件下，可 自輿賜溶性基劑之組成物溶出的性質。 顯示本發明特有效果的藥物，有N-(l-苄基-2-甲基毗 咯烷-3-基）-5-氛-2-甲氣基-4-甲基氨基 苯醱胺•一般 名稱為捏莫那普（nenonapride),其91酸91或鼸酸捏莫 那普。 捏其那普及其鹽，是由本申讅人公司研究人貝最 初合成，為精神分裂症等精神病患治療藥的有用化合物 (參見特公昭5 5 - 1 6 5 78號公報h在如此適應症中，期待 開發速溶性製劑，惟捏其那普及其鹽在PH4以上時，溶 解性即急降，棰需改巷。 玆就本發明速溶性裂_加以詳述》 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本發明所用_物雖然» PH上昇而薄解性急降，惟自含 有以腸溶性基剤為固溶鼸被覆於小粒子狀核所得粒子的 固形裂_之溶出性，對PB無依存性，故較優，生物可用 性格外离，宜做為蕖物，不限於前述捏其那普或其豔β 此等_物有麵酸nicardipine，醱酸aaosulalol，酸 η 〇 s c a p i n e ,鹽酸 p r 〇 p a f e η ο n e ,鼸酸 q u i n i n e , 81. 5. 20.000(H) 本紙張尺度逍用中國躏家標準(ras)甲4規格(210x297公釐） A6 B6 212139 五、發明説明（斗） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) dipyridail〇le，《josa^ycin，酸 dilevalol，蠊酸 labetalo；^。 藥物為固形投®單位製_，以可發揮麵物钻用的預期 1T加以混K,通常為製_金體之05_10.096(w/w),其 中因裂成小型廳缠固形製_，以3.0 — 5.0% 混配為 宜。 本發明所用小粒子核，可以表面被覆固溶鳍只饔不 損本發明目的即可，磷酸氳鈣，廉耱，乳糖，醱粉，銥 晶鐵維索等均佳β 亦可二種以上混合使用，使用量視所用藥物成基两而 異，例如通常對製劑全钃而言，以在5-50%(w/w)範園 内使用為佳。 又，本發明所用腸溶性基爾，在低pH下不溶於水，在 离PH下只要能溶解的腸溶性基_邸可，尤以PH 5以上開 始溶解的PH依存性腸溶性基_為隹·此等臊溶性基痛有 不溶於水而PH 5· 0以上時可溶解的羥丙基甲基繼鎗素苯 二甲酸醱，異丁烯酸-異丁烯酸甲酸共聚物，醏酸纖雄 索苯二甲酸酯•羥丙基甲基醑酸繼維素丁二酸酯，羥甲 基乙基繼維素等0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此等腸溶性基_可二種以上混配，建成邐常單岛預期 的效果》 腸溶性基W的使用量，對蕖供在5倍置以内，尤以2 倍量以内為麵，對製_全讎以2-20%(w/w>為有利。 -6 - 本紙張尺度逍用中a明家樣準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20,000 (H) 212139 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α6 Β6_ 要可以口服的固形製 狀核表面，被覆以溶 粒，乾嫌而得之粒子 蘭及其他添加劃，製 有甲酵，乙酵等低濟 甲烷，二《乙嫌等鹵 覆時可以固溶薩化之 動層塗佈法等。 迪粒乾燦機内進行， 迪粒法進行》 结合_溶解液程度的 ，可視固形製雨種類 ,结晶纖觼索，甘露 成矽酸鋁，磷酸«(鍔 ，羥甲基鐵鱷索0等 植栲油等，结合麵以 時加添味爾或除奥爾 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 五、發明説明（·Γ) 本發明固形》 劑即可。 本發明逋溶性 有蕖栴和腸溶性 ，添加镳當賦形 成固形製莆》 溶解藥«和腸 黏酵類，丙調， 化熳有機溶劑， 被覆不限流動 方法均可，如雄 造粒可在被覆 或使用被覆物乾 乾燥是在可除 低租，例如40*0 本發明速溶性 適酋霣擇，以設 所用賦形劑， 糖酵，蔗糖，硫 ，無水矽酸，次 又，崩解Μ以 ，清潭_以嫌騰 臞粉，羥丙基鑛 劑 以 錠 _ 為 佳 ， 只 製 m » 是 在 小 粒 子 基 m 的 溶 液 • 經 造 劑 % 脂 解 m • 潭 液 性 基 m 的 溶 m 丁 m 等 酮 類 参 二 氨 或 其 混 合 溶 m 〇 層 造 粒 法 » 只 要 被 心 流 動 塗 佈 法 流 同 時 或 連 鑛 在 被 覆 燥 後 * 按 — 般 異 式 去 上 述 有 機 溶 m 或 • 進 行 數 小 畤 為 佳 裂 m 所 加 的 添 加 m 定 混 配 量 〇 有 例 如 澱 粉 9 乳 糖 酸 m * 乳 酸 m > 合 矽 酸 鋁 醆 錤 等 〇 醱 粉 » 结 & Μ 鑤 索 酸 錤 9 m 粉 » 加 Μ 維 索 等 為 佳 必 m 81. 5. 20,000 (Η) 本紙張尺度遑用中曲明家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 212139 A6 B 6 五、發明説明（石） 0 劑收效 用 藥吸著 使 性易顯 配 存的的 混 依優到 當 P 均不 適 的性想 上 低用預 以 降可全 種 法物完 二 解生術 以 溶 ，技 ,0 而性知 〇 的可昇出公 衣目均上溶揮 糖及式PH存發 塗顧濕随依 ， 加可或供非面 法劑打提PH方 常加直在 ，劑 按添以明性製 可等可發溶形 亦此錠本速固 。 , 打 之性果 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 下述實驗和結果，可以發明本發明固形製劑的優良效 果。 實驗例 1 針對各種ρ Η試驗的溶出試驗 比較例1揑其那普鹽酸鹽原醑 比較例 2取揑莫那普鹽酸鹽30克，用樣品磨機 粉碎，加乳糖700克，羥甲基繼維素鈣100克，玉蜀黍澱 粉335.5克，硬脂酸鈣12克，打錠，成為揑契那普鹽酸 發3毫克錠。以下，3毫克錠稱為錠劑Α。 溶出試驗方法 按照日本蕖典溶出試驗法等二法（槳法），以毎分鐘100 轉進行試驗。試驗液採用日本蕖典第一液（pH 1.2)和日 本藥典第二液（pH 6.8)90 0毫升。〔試驗液的諏製pH 1.2 採用日本藥典第一液PH2.0-5.0採用乙酸缓衝液（Sorensen 缓衝液），PH6.0-7.6採用磷酸缓衝液（Clark Lubs缓衝 液）。而pH 0.8採用日本藥典第二液〕。溶出液連绩以 甲 4 (210X297公釐）80. 5_ 20,000張（H〉 I#212139 正 補尤 A6 B 6 五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 核孔膜（孔徑0.2或0.6ju π)過濾。 另外，精密量取揑莫那普鹽酸鹽約0.1克，溶於甲酸 至正確20 0毫升。逐一正確量取此液1毫升，加曰本藥 典第一液或日本蕖典第二液，分別至正確200毫升，做 為標準溶液S1和S2。濾液，標準溶液S〗和S2,使用流動 池，以吸光度測定法測定313nm濾物吸光度，求出溶出 率（％ )。吸光度測定處的溶出液，回到試驗器。 溶解度測定 取揑莫那普鹽酸鹽（0.05-5克）加於種種之pH試驗液 10毫升，在37它攪搖1小時後，以核孔膜（孔徑0.6«!») 過濾。取一定量濾液，以PH3.0醋酸缓衝液稀稀，做為 試料溶液。 另外，精密量取揑莫那普鹽酸鹽0.1克，溶於甲醇至 正確100毫升。正確悬取此液1毫升，加PH3.0醋酸缓 衝液，至正確100毫升做為標準溶液。就試料溶液和樣 準溶液，利用吸光度測定法，測量313nm處的吸光度， 求出溶解度。 試驗液的調整PH1.2採用日本藥典第一液，pH2.0-5.0 採用醋酸缓衝液（Sorensen缓衝液），pH6.0-7.6採用磷 酸缓衝液（Clark Lubs缓衝液）。而PH6.8採用日本蕖典 第二液。 (1 )結果如圖1所示。 .....................................^………裝.......................................................攀 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297公釐）80_ 5. 20,000張（H) 212139 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

五、發明説明（？） 由此銪果可知捏II那管豔酸豔廉鼸的薄解度，鹨PB 4 為止在5000 #8/|1以上，超過？84時急降，？8 6.8以 上時，降到以下，對pH有依存性。 (2) 錠劑A的捏其那替鱷酸β溶出行為如画2所示。 此结果顯示捏奠那普《酸嬲自錠劑Α的溶出行為•如 預料，和原龌的溶解性同檬，超通PB 4時邸急降，確雄 很大的pH依存性β (3) 相對地，因實施例1所得含有固溶髓被覆粒子的 錠劑之捏其那普鹽酸黼3毫克糖衣錠（以下輾錠ϋ Β), 溶出捏契那普邇酸鹽的行為，如圈3所示· 由此實驗结果可知，捏莫那蒈蠢_ 自本發明錠_Β 的溶出，幾不受pH的影響，且具有逋溶性* (4) 8方面，自實施例2所得捏莫那普麵酸*1〇毫克 糖衣錠（以下稱錠劑C,為較錠劃B更小型化的綻_)溶 出捏其那普鹽酸鹽的行為，如鼷4所示。 結果顯示在PH4附近的溶出溶出行為稍降，邸使如實 施例2的小型化，可確認溶出行為和錠两B大約相间。 實驗例1 狗的血槳中未變化臞濃度 試驗方法 U)藥_的投版和揉血 對一組6隻狗，投服以捶荑那普鼸酸麵錠MA -10- 本紙張尺度遑用中β 8家標準(CNS)甲很格(210X297公放） 81. 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 212139 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) 3M/kg和錠ΛΒ 3^g/kg,遽同水20·1β狗在投飯_劑 前一晚醣食·停麵期間為卜13日。投服後30分鏡· 1,2, 4, 6和8小時，採用添加肝磷脂酸注射简採血· _心分 離後，得血粲。血漀在- 20*0冷凍保存至定量為止。 (2)血漿中未變化靄濃度的澜定及藥動力學參變數之 計算。 血漿中未變化龌的定量，利用eC/MS(EI-P〇S)法_定· C*ax表示偏別血漀中未變化钃濃度諸值的平均值，AUC 是利用台形法計算0-8小畤β 資驗结果 (1)錠SIA和錠劑Β給狗口服時平均血漿中未變化* 濃度，如画5所示。 由結果可知，錠劑B的PB依存性少，可確認為具有快 速速溶出性，大多改善生杨可用性之製 園式簡單説明 園1表示捏其那普鹽酸鹽原讎種 種PH試驗液中酸的 溶解度（37«C ); _ 2表示在種種pH試驗掖中，自錠_A 3毫克的捏莫 那替鹽酸鹽溶出； _ 3表示在種種pH試驗液中，自錠_B 3毫克的捏其 那普鹽酸痛溶出； _ 4表示在種種PH試驗液中，自錠_ C 10毫克的捏莫 那普酸Η溶出； 圜5表示捏契那膂《I酸鹽靛劑給狗口腹時平均血 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 81. 5. 20.000(H) 212139 丨修正 補充 本82。 ^ 23 V · 年月日 A6 B 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（/·〇) 漿中未變化體潢度。 實施發明之最佳具體例 玆舉實施例具饈說明本發明，惟並不限制本發明範圍 實施例1 (錠劑B ) 取揑荑那普鹽酸鹽570克，羥丙基甲基纗維素苯二甲 酸酯 220824, 1710克，nacrogol 400 570克，溶於溶劑 (甲醇11, 4 8克，二氛甲烷 21, 660克）。再懸浮次矽 酸鋁酸鎂570克後，使用流動；f造粒機（FL0-5)。噴無 水磷酸氫鈣5,700克，得造粒物。於造粒物混配無水磷 酸氫鈣5700克，結晶纗維素5700克，結晶乳糖6840克， 羧甲基繼維素鈣855克，硬脂酸鈣285克後，打錠。 再施加糖衣，成為糖衣錠。 實施例2 (錠劑C ) 以無水酸氫鈣3000克為核，將揑其那普鹽酸鹽600 克，腸溶性高分子（羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯 20824 ) 1 200克，溶於溶劑（甲醇680克，二氯甲烷6090克 ),使用此溶液和流動層造粒機（FL0-5),喷霧造粒。於 此造粒物混配無水磷酸氫鈣4,440克，結晶繼維素2400 克，羧甲基纗維素鈣240克，硬脂酸鈣120克，打錠後， 施加糖衣，得糖衣錠。 12- (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 甲 4 (210X297公釐）80. 5. 20,000張（H〉

Claims (1)

1. 六、申請專利範園 經濟部中央標準局印製 第81102791號「速溶性固形製劑」專利案 (82年7月23日修正） 杰申請專利範圍： 1. —種不具pH依存關傜的速溶性固《蕖學組成物，包含 由小粒子核和被覆在該小粒子核上的藥物層組成之粒 子，其特擻為，該藥物層包括： (a )腸溶性基劑，和 (b)隨pH上昇成為難溶性之pH依存性的難溶性藥物揑 莫那普（nemonapride),且該藥物在腸溶性基劑中 呈固溶體（solid solution)者。 2. 如申請專利範圍第1項之速溶性固體藥學組成物，其 中，腸溶性基劑使用fi,為pH依存性的難溶性藥物之 5倍量以内者。 3. 如申請專利範圍第1或2項之速溶性固體藥學組成物 ，其中，腸溶性基劑具有在pH 5以上溶解之性質者。 4. 如申諳專利範圍第1或2項之速溶性固體藥學組成物 ，其中，腸溶性基劑為羥丙基甲基纖維素苯二酸酯者 Ο 5. 如申請專利範圍第1或2項之速溶性固體藥學組成物 ,其中藥物為揑莫那普N-(l -苄基-2 -甲基毗咯烷-3-基）-5-氣-2-甲氣基-4-甲基氨基苯醯胺，或其鹽者。 f 4(210X297 公沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .線_