HUT67388A - Rapidly soluble solid preparation - Google Patents

Description

A találmány pH-tól független, gyorsan oldódó, szilárd készítményre vonatkozik, amely fő komponensként olyan hatóanyagot tartalmaz, amelynek oldékonysága a pH növekedésével gyorsan romlik.

A gyorsan oldódó, szilárd készítmények feladata, hogy orálisan adagolva a hatóanyag vérszintjét gyorsan megnöveljük, és igy azonnali hatást váltsunk ki. A gyorsan oldódó, szilárd készítmény előállítása során ezért fontos szempont a készítmény szétesése, valamint a hatóanyag oldékonysága és biológiai hozzáférhetősége.

Az olyan hatóanyagok azonban, amelyek oldékonysága a pH növekedésével gyorsan romlik, általában kevésbé hatékonyan szívódnak fel a gyomorban, mint a béltraktusban, még akkor is, ha a gyomornedvben könnyen szétesnek és jól oldódnak, ezért biológiai hozzáférhetőségük szintje alacsony. Az ilyen hatóanyagok másik hátránya, hogy várt hatékonyságukat sósavhiányos vagy gyomorsavhiányos betegben nehezen fejtik ki.

Nehezen oldódó hatóanyagok oldékonyságának javítása érdekében ismert, hogy a hatóanyagot lényegében amorf állapotban inért hordozóanyagban, igy poli(vinil-pirrolidon)-bán diszpergálják, és igy szilárd oldatot (vagy más néven szilárd diszperziót) állítanak elő (Chiou W.L. és Riegelman S.: J. Pharm. Sci. 60, 1281 (1971) és 54-2316 számú japán közrebocsátási irat).

Ismert továbbá, hogy a nehezen oldódó nifedipin felszívódása javítható, ha vízben oldódó gyógyszerészeti hatóanyagból álló finom gyöngyöket a nifedipin és poli(vinil ·

- 3 -pirrolidon) szilárd oldatával vonnak be (57-85316 számú japán kőzrebocsátási irat).

Az 56-110612 számú japán kőzrebocsátási iratból ismert, hogy a szétesés, a felszívódás mértéke és az oldódás sebessége fokozható, ha a nehezen oldódó hatóanyagot hordozóanyaggal, igy poli(vinil-pirrolidon)-nal, és adott esetben felületaktív anyaggal keverik, a készítményt fluidágyas granulációs eljárással granulálják, és a kapott granulátumot kompressziós utón megolvasztják. Ebben az eljárásban a fluidágyas granuláció során maganyagként többek között vízmentes kalcium-hidrogén-foszfátot alkalmaznak.

A Yakugaku Zasshi 104(5), 485-489 (1984) felhívja azonban a figyelmet, hogy ha a nehezen oldódó nifedipin hatóanyagból bélben oldódó hordozóanyaggal, igy hidroxi-propil-cellulóz-ftaláttal vagy metakrilsav/metil-metakrilát kopolimerrel szilárd oldatot készítünk, és ezt bevonjuk, akkor a Japán Gyógyszerkönyv szerinti 1 tesztoldatban mért oldódás csökken, és ezért általánosságban feltételezi, hogy bélben oldódó hordozóanyag alkalmazása esetén a nehezen oldódó hatóanyag szilárd oldatával végzett bevonás nem mindig eredményez gyorsan oldódó szilárd készítményt.

A technika fent ismertetett állásából kiindulva a feltalálók kiterjedt vizsgálatokat végeztek pH-tói független, gyorsan oldódó, szilárd készítmény előállítása érdekében, amelynek során hatóanyagként N-(l-benzil-2-metil-pirrolidin-3-il)-5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamidot vagy annak sóját alkalmazták, amelynek oldékonysága a pH növekedésével romlik. Meglepő módon azt találták, hogy finom szemcsés magot a fenti hatóanyag és meghatározott mennyiségű bélben oldódó hordozóanyag szilárd oldatával bevonva olyan granulátumot kapunk, amely alacsony pH-értéken jól oldódik, és oldékonysága a pH növekedésével változatlan, igy az egész készítmény biológiai hozzáférhetősége lényegesen javul.

A találmány szerinti megoldás ezen a felismerésen alapszik.

A találmány tárgya tehát pH-tói független, gyorsan oldódó, szilárd készítmény, amely finom szemcsés magot és erre felvitt hatóanyagréteget tartalmazó granulátumból áll, ahol a hatóanyagréteg (1) bélben oldódó hordozóanyagot és (2) pH-tói függő, nehezen oldódó hatóanyagot tartalmaz, amely hatóanyag oldékonysága a pH növekedésével romlik, ahol a hatóanyag a bélben oldódó hordozóanyagban szilárd oldatot képez.

A bélben oldódó hordozóanyag feladata, hogy a hatóanyag felszabadulását alacsony pH-értékeken elnyomja, és a hatóanyagot csak a béltraktus pH körülményeinek megfelelő környezetben engedje felszabadulni. A technika állásából ismert azonban, hogy még a Yakugaku Zasshi cikkben leirt szilárd oldat oldékonysága is túl alacsony. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a pH-tói függően rosszul oldódó hatóanyagból, amelynek oldékonysága a pH növekedésével romlik, meghatározott mennyiségű, bélben oldódó hordozóanyag alkalmazásával pH-tól független, gyorsan oldódó készítmény állítható elő.

• · ····· · ·« •· · · ······

- 5 Ennek következtében a pH-tól függő, rosszul oldódó hatóanyag a bélben oldódó hordozóanyagot tartalmazó készítményből alacsony pH-értéken szabadul fel, amennyiben a hatóanyagot meghatározott mennyiségű, bélben oldódó hordozóanyaggal kombináljuk.

Ezzel a különleges tulajdonsággal rendelkező hatóanyag az N-(l-benzil-2-metil-pirrolidin-3-il)-5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamid, vagy generikus nevén az emonaprid, valamint hidroklorid sója, vagyis az emonaprid-hidroklorid.

Az emonaprid és sója terápiás szerként alkalmazható a skizofrénia és más mentális betegségek esetén (55-16578 számú japán közrebocsátási irat). A fenti indikációkban történő alkalmazáshoz azonban gyorsan oldódó készítményre van szükség. Mivel az emonaprid és sója pH = 4 érték felett gyakorlatilag oldhatatlan, az oldékonyság javítása elengedhetetlenül szükséges.

A találmány szerinti, gyorsan oldódó készítményt részletesen az alábbiakban ismertetjük.

A találmány értelmében hatóanyagként olyan anyagot alkalmazunk, amelynek oldékonysága a pH növekedésével gyorsan romlik, de amelynél finom szemcsés magnak a hatóanyag bélben oldódó hordozóanyaggal felvett szilárd oldatával történő bevonásával kapott granulátumon alapuló szilárd készítmény felszabadulási görbéje a pH-tól független, és megfelelő szintet mutat, amelynek következtében javul a biológiai hozzáférhetőség. Az alkalmazható hatóanyag tehát nem korlátozódik az emonapridre vagy annak sójára. Az

- 6 ilyen tipusu hatóanyagokra további példaként említhető a nikardipin-hidroklorid, amoszulalol-hidroklorid, noszkapin-hidroklorid, propafenon-hidroklorid, kinin-hidroklorid, dipiridamol, jozamicin, dilevalol-hidroklorid és labetalol-hidroklorid.

A hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a szilárd készítmény dózisegység formájában kiváltsa a kívánt hatékonyságot. A hatóanyag mennyisége a készítmény ossz tömegére vonatkoztatva általában 0,5-10,0 tömegfc, préseléssel előállított, kisméretű szilárd készítmény esetében előnyösen 3,0-5,0 tömeg%.

A találmány szerinti készítményben finom szemcsés magként bármely olyan anyag alkalmazható, amely a szilárd oldattal bevonható, és a készítményben káros hatást nem vált ki. Finom szemcsés magként előnyösen alkalmazható a kalcium-hidrogén-foszfát, szaccharóz, laktóz, keményítő és kristályos cellulóz.

Finom szemcsés magként alkalmazható két vagy több, fent említett anyag kombinációja is. A mag mennyisége az alkalmazott hatóanyagtól és hordozóanyagtól függ, értéke általában 5-50 tömeg% a készítmény ossz tömegére vonatkoztatva.

A találmány szerinti készítményben bélben oldódó hordozóanyagként bármely olyan bélben oldódó hordozóanyag felhasználható, amely alacsony pH-értéken vagy vízben oldhatatlan, és magas pH-értéken oldódik, amelyen belül előnyösek azok a pH-függő, bélben oldódó hordozóanyagok, amelyek csak pH = 5 érték felett oldódnak.

• · ··· · · ··· • · · «····· ·· ·· ·· · ··

Az ilyen, bélben oldódó hordozóanyagokra példaként említhető a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, metakrilsav/metil-metakrilát kopolimer, cellulóz-acetát-ftálát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-acetát-szukcinát és karboxi-metil-etil-cellulóz, amely anyagok vízben oldhatatlanok, és csak pH = 5,0 érték felett oldódnak.

Lehetőség van arra, hogy két vagy több, fent említett, bélben oldódó hordozóanyagot kombináljunk, de a találmány szerinti megoldás előnyösen megvalósítható egy hordozóanyag alkalmazásával is.

A bélben oldódó hordozóanyag mennyisége előnyösen nem haladja meg az alkalmazott hatóanyag mennyiségének ötszörösét, különösen előnyösen annak legfeljebb kétszerese, és a készítmény ossz tömegére vonatkoztatva általában 2-20 tömegé .

A találmány szerinti, szilárd készítmény előnyösen kiszerelhető tabletta formájában, de lehet bármely olyan szilárd forma, amely orálisan adagolható.

A találmány szerinti, gyorsan oldódó készítmény előállításához a finom szemcsés magot a hatóanyag és a bélben oldódó hordozóanyag oldatával bevonjuk, és granuláljuk, majd szárítjuk, és megfelelő hordozóanyag, szétesést elősegítő szer, kenőanyag és/vagy más adalékanyag alkalmazásával szilárd készítménnyé alakítjuk.

Az olyan oldószerekre, amelyek mind a hatóanyagot, mind a bélben oldódó hordozóanyagot oldják, példaként említhetők az alacsony forráspontu alkoholok, igy metanol vagy etanol;

• ···· ·« · • · · · · · • · ··· · · • · · ······ ··· ·· ·· «

- 8 ketonok, így aceton vagy metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, igy diklór-metán vagy diklór-etán, valamint ezek elegyei.

A finom szemcsés mag bevonása megvalósítható például fluidágyas bevonással, valamint szilárd oldattal történő bevonást biztositó, bármely ismert technikával, igy centrifugális bevonással.

A granulálás megvalósítható a bevonással egyidejűleg, vagy közvetlen a bevonás után, amelynek során bevont granulátor száritót alkalmazunk, illetve granulálhatjuk a megszáritott, bevont szemcséket is, amikoris általában nedves granulálást végzünk. A szárítást általában alacsony hőmérsékleten végezzük, amely biztosítja a szerves oldószer és a kötőanyag oldat eltávolítását. A szárítást előnyösen 40 °C hőmérsékleten végezzük néhány órán keresztül.

A találmány szerinti, gyorsan oldódó készítményben alkalmazható adalékanyagokat és azok mennyiségét a felhasznált, szilárd készítménytől függően választjuk meg.

A hordozóanyag lehet például keményítő, laktóz, kristályos cellulóz, mannitol, szaccharóz, kalcium-szulfát, kalcium-laktát, szintetikus alumínium-szilikát, kalcium-hidrogén-foszfát, szilicium-anhidrid és magnézium-aluminium-metaszilikát.

Szétesést elősegítő szerként alkalmazható például keményítő, kristályos cellulóz, vagy karboxi-metil-cellulóz-kalcium, mig a kenőanyagra példaként említhető a magnézium-sztearát, talkum és hidrogénezett növényi olaj. Kötőanyag • · · · · · · • · · ·· · · ··· • · · ······ · • · · ·· ·· · ··

- 9 ként alkalmazható például keményítő vagy hidroxi-propil-cellulóz . A készítményben kívánt esetben további adalékanyagok is alkalmazhatók, amelyekre példaként említhetők az izesitőanyagok vagy cukorbevonat.

Lehetőség van arra is, hogy a felsorolt adalékanyagokból egyszerre két vagy több komponenst is felhasználjunk. A tabletta előállítását végezhetjük közvetlen préseléssel vagy nedves préseléssel.

A találmány szerinti megoldás a technika állása alapján előre nem várt, kedvező hatással rendelkezik, mivel a javasolt, könnyen abszorbeálható, szilárd készítmény gyorsan és pH-tói független módon oldódik, és biológiailag jól hozzáférhető, és igy lehetővé teszi pH-tól függő, és oldékonyságában a pH növekedésével romló hatóanyag alkalmazását.

A találmány szerinti szilárd készítményt közelebbről az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

·· · · · · · • · ····· ··· • · · ······ · ··· ·· ·· · ··

1. kísérleti példa

Különböző pH-értékeken végzett oldódási kísérlet

1. összehasonlító példa

Emonaprid HCl ömlesztett anyag formájában.

2. összehasonlító példa g emonaprid HCl porított anyagot 700 g laktózzal, 100 g karboxi-metil-cellulóz-kalciummal, 335,5 g kukorica-keményitőval és 12 g kalcium-sztearáttal keverünk, és 3 g emonaprid-hidrokloridot tartalmazó tablettává préseljük. Ezeket a 3 g hatóanyagot tartalmazó tablettákat nevezzük A tablettának .

Oldódási kísérlet

Az oldódási kísérletet a Japán Gyógyszerkönyv 2. számú oldódási tesztje szerint végezzük 100 fordulat/perc keverési sebesség mellett. Vizsgálati oldatként 900 ml JP 1 tesztoldatot (pH = 1,2) és JP 2 tesztoldatot (pH = 6,8) alkalmazunk (a tesztoldatok előállítása során JP 1 tesztoldatot alkalmazunk a pH = 1,2 értékhez, acetát-puffért [Sörensen puffer] alkalmazunk a pH = 2,0-5,0 értékhez, foszfát-puffért [Clark-Lubs puffer] alkalmazunk a pH = 6,0-7,6 értékhez, és JP 2 tesztoldatot alkalmazunk a pH = 6,8 értékhez). A tesztoldatokat nukripore membrán szűrőn (pórusméret 0,2 μπι vagy 0,6 μτη) szűrjük.

·· · · * · ····· ··· • · · ······ · ··· ·· ·· · ··

- 11 Ettől elkülönítve mintegy 0,1 g emonaprid-hidrokloridot pontosan lemérünk, és metanolban oldva pontosan 200 ml térfogatra töltjük. Az oldatból 1 ml-t pontosan kimérünk, és JP 1 tesztoldattal és JP 2 tesztoldattal pontosan 200 ml-re töltjük, és ezeket alkalmazzuk SÍ és S2 standard oldatként. A leszűrt tesztoldatok és az SÍ és S2 standard oldatok fényelnyelését abszorpciós spektrométeren 313 nm hullámhosszon mérjük Flow cellában, és meghatározzuk az oldódási arányt (%) . A fényelnyelés mérése után a folyadékokat visszavezetjük a vizsgálati berendezésbe.

Az oldékonyság meghatározása

Az oldékonyság meghatározásához emonaprid-hidroklorid (0,05-5 g) adunk 10 ml különböző pH-értékü tesztoldatokhoz, és az egyes elegyeket 37 °C hőmérsékleten, 1 órán keresztül rázzuk, végül nukripore membrán szűrőn (pórusméret 0,6 μτη) szűrjük. A szürlet meghatározott részét kimérjük, és acetát pufferrel (pH = 3,0) hígítva mintaoldatot állítunk elő.

Ettől elkülönítve mintegy 0,1 g emonaprid-hidrokloridot pontosan lemérünk, és metanollal oldva pontosan 100 ml-re töltjük. Az oldatból 1 ml-t kimérünk, és acetát pufferrel (pH = 3,0) pontosan 100 ml-re töltjük, és standard oldatként használjuk. Az egyes tesztoldatokat és a standard oldatot abszorpciós spektrofotometriásán 313 nm hullámhosszon mérjük, és meghatározzuk az oldékonyságot.

A tesztoldatok előállítása során JP 1 tesztoldatot al• · · · · · · • · · · · • ··· · · ··· • ······ kalmazunk a pH = 1,2 értékhez, acetát puffért (Sorensen puffer) alkalmazunk a pH = 2,0-5,0 értékhez, foszfát puffért (Clark-Lubs puffer) alkalmazunk a pH = 6,0-7,6 értékhez, és JP 2 tesztoldatot alkalmazunk a pH = 6,8 értékhez.

(1) A mérési eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be.

Az eredményekből látható, hogy az emonaprid-hidroklorid ömlesztett anyag oldékonysága pH = 4 és ennél kisebb értékeken legalább 5000 gg/ml, és az oldékonyság pH = 4 felett gyorsan romlik, és pH = 6,8 érték felett nem haladja meg a 10 gg/ml-t, vagyis az oldékonyság a pH-tói függ.

(2) Az A tablettában található emonaprid-hidroklorid oldékonysági mintáját a 2. ábra mutatja.

Az eredményekből látható, hogy az emonaprid-hidroklorid oldékonysága az A tabletta esetében a várakozásnak megfelelően pH = 4 érték felett gyorsan romlik. Az oldékonyság tehát az ömlesztett anyaghoz hasonlóan erősen pH-függő.

(3) Az emonaprid-hidroklorid oldékonysága azonban 3 mg emonaprid-hidrokloridot tartalmazó és cukorral bevont tabletta (továbbiakban B tabletta) esetében azonban a 3. ábrán látható mintát követi, amikoris a tabletta 1. példa szerint előállított szilárd oldattal bevont granulátumot tartalmaz.

A kísérleti eredményekből látható, hogy az emonaprid-hidroklorid oldékonysága a találmány szerinti B tabletta esetében lényegében független a pH-értéktől, és emellett, az ··· ···· ·· · ·· • · · · · • ··· * · ·«· • · ······ · • · · · · · ·

- 13 oldékonyság aránya magas.

(4) Az emonaprid-hidroklorid oldódási mintáját 10 mg emonaprid-hidrokloridot tartalmazó és 2. példa szerint cukorral bevont tabletta (a továbbiakban C tabletta, ez a tabletta méretében kisebb, mint a B tabletta) esetében a 4. ábrán látható. Az eredmények szerint az oldékonyság pH = 4 érték környezetében kicsit csökken, de ettől eltekintve a méretében kisebb 2. példa szerinti készítmény ugyanolyan oldékonyságot mutat, mint a B tabletta.

2. kísérleti példa

A változatlan vegyület plazmakoncentrációja kutyákban

Kísérleti módszerek:

(1) A hatóanyag adagolása és vérminta vétele

A kutyákat hat egyedből álló csoportokra osztjuk, és orálisan 3 mg/kg emonaprid HCl-t tartalmazó A és B tablettával kezeljük, amit 20 ml vízzel adagolunk. Az adagolás előtt a kutyákat egy éjszakán keresztül megkötözzük. A kiürülési periódus 6-13 nap. Az adagolás után 0,5, 1, 2, 4, 6 és 8 órával vérmintát veszünk heparinozott fecskendővel, és a plazmát centrifugálással elválasztjuk. A plazmát -20 °C hőmérsékleten tároljuk a vizsgálat elvégzéséig.

- 14 (2) A plazmakoncentráció meghatározása a változatlan vegyületek vonatkozásában, és farmakokinetikai paraméterek számítása

A változatlan vegyület mennyiségét minden plazmamintában GC/MS (EI-POS) módszerrel mérjük. A Cmax értéket a változatlan vegyület vonatkozásában mért egyedi plazma koncentráció értékek átlagában fejezzük ki. Az AUC értéket a trapezoid módszerrel számoljuk a 0-8 óráig terjedő periódusra.

Eredmények (1) Az A és B tabletta kutyáknak történő orális adagolása után a változatlan vegyület vonatkozásában mért átlag plazma koncentráció értékeket az 5. ábra mutatja. Az eredményekből látható, hogy a B tabletta a pH értéktől gyakorlatilag független, gyorsan oldódó és biológiailag jobban hozzáférhető készítmény.

Az 1. ábra az emonaprid-hidroklorid ömlesztett anyag °C hőmérsékleten mért oldékonyságát mutatja különböző pH értékű tesztoldatokkal.

A 2. ábra az emonaprid-hidroklorid oldódási mintáját mutatja 3 mg hatóanyagtartalmu A tabletta esetében különböző pH értékű tesztoldatokban.

A 3. ábra az emonaprid-hidroklorid oldódási mintáját mutatja 3 mg hatóanyag tartalmú B tabletta esetében különböző pH értékű tesztoldatokban.

• ···· ·· · ·· • · * · · · · • · ··» t · ··« • · · ·····* · ♦ · · ·· ·« · ··

- 15 A 4. ábra az emonaprid-hidroklorid oldódási mintáját mutatja 10 mg hatóanyag tartalmú C tabletta esetében különböző pH értékű tesztoldatokban.

Az 5. ábra a változatlan vegyület átlag plazma koncentrációját mutatja emonaprid-hidroklorid tabletta kutyáknak történő orális adagolása után.

1. példa (B tabletta)

Oldószerben (1140 g metanol és 21660 g metilén-klorid)

570 g emonaprid-hidrokloridot, 1710 g hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát 220 824 és 570 g makrogol 400 adalékanyagot oldunk. Ezután 570 g magnézium-aluminium-metaszilikátot szuszpendálunk, és fluidágyas granulátorban (FLO-5) permetező bevonással 5700 g vízmentes kalcium-hidrogén-foszfátot alkalmazva granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz 5700 g vízmentes kalcium-hidrogén-foszfátot, 5700 g kristályos cellulózt, 6840 g kristályos laktózt, 855 g karboxi-metil-cellulóz-kalciumot és 285 g kalcium-sztearátot adunk, és a készítményből tablettát préselünk. A kapott tablettákat cukorral bevonjuk.

2. példa (C tabletta)

Fluidágyas granulátorban (FLO-5) 600 g emonaprid-hidroklorid és 1200 bélben oldódó polimer (hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát 220 824) megfelelő oldószerben (680 g me- 16 *·· tanol és 6090 g metilén-klorid) felvett oldatát 3000 g vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát magra permetezve granulátumot állítunk elő. A granulátumot 4400 g vízmentes kalcium-hidrogén-foszfáttal, 2400 g kristályos cellulózzal, 240 g karboxi-metil-cellulóz-kalciummal és 120 g kalcium-sztearáttal keverjük, és a keveréket tablettává préseljük. A tablettát cukorral bevonjuk.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. pH-tól független, gyorsan oldódó, szilárd készítmény, azzal jellemezve, hogy finom szemcsés magot és erre felvitt hatóanyagréteget tartalmazó granulátumból áll, ahol a hatóanyagréteg (1) bélben oldódó hordozóanyagot és (2) pH-tói függő, nehezen oldódó hatóanyagot tartalmaz, amely hatóanyag oldékonysága a pH növekedésével romlik, ahol a hatóanyag a bélben oldódó hordozóanyagban szilárd oldatot képez.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti, gyorsan oldódó, szilárd készítmény, azzal jellemezve, hogy a bélben oldódó hordozóanyag mennyisége a pH-tói függő, rosszul oldódó hatóanyag mennyiségének legfeljebb ötszöröse.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, gyorsan oldódó, szilárd készítmény, azzal jellemezve, hogy pH = 5 érték felett oldódó, bélben oldódó hordozóanyagot tartalmaz.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, gyorsan oldódó, szilárd készítmény, azzal jellemezve, hogy bélben oldódó hordozóanyagként hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát « 4 • tf tf ·· · tót tartalmaz.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti, gyorsan oldódó, szilárd készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(l-benzil-2-metil-pirrolidin-3-il)-5-klór-2-metoxi-4-metil-amino-benzamidot vagy annak sóját tartalmazza.