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經濟部屮央榀準^貝工消$：合作社印31 五、發明説明（1 ) 發明銳明： 本發明是有鬮新穎的磺酵一羧酸衍生物，其製備方法· 與其作為藥物Uedicine)之用途，尤其是闢於中性金鼷蛋 ， 白_膠原_群之_抑制劑用途· Μ治療黼節炎及其它疾病 Ο 哺乳動物膠原_群包括數種蛋白_，如間霣醪原酶本身 、stronelysins (亦稱蛋白多糖_或transins)、成纖维 细胞及多形核白血球明膠_ (亦稱膠原IV典）、以及， PUBP-1， （putative金屬蛋白® 1，子宮金颶蛋白_)[ Goldberg 等人，生物化學期刊，2610，6600，1986; Whitham 等人，生化學期刊，240，913，1986; .Breathnach 等..人 * 核酸研究（Hucleic Acid Res), 15, 1139, 1987; Muller 等人，生化學期刊，253, 187, 1988; Col丨ier等人，生物化學期刊，263, 6579, 1988 ;Murphy等人，生化學期刊，258, 463, 1989; Quantin 等人，生化學· （N.Y.)， 28, 5327. 1989; Birkeda卜 Hansen, 口 腔病理學期刊· 17, 445, 1988; P. Basset 等 人，自然，348, 699, 1990]。屬於蛋白K之哺乳動物穋 原_群具有數捕特激· Μ及可輻實驗加以證货的一些持殊 性宵，（參考EPM0 1 963 )，這些特微與性霣可作為這類 . 梅分配時的基準。 除原梅抑制酬的Β療價值如本發明所掲IS者•慢性藺節 疾病導致软贵、骨頭、及Μ節内β的膠原、蛋白多糖、禪 性蛋白等廣為流失，可用皤原Β、蛋白多糖梅（stroael -3- (請先閲讀背而之注意事項再私忘本頁) 本紙Λ尺度逍用中國家«半(CNS)TM拱格（210x297公 81. 4. 10,000張(Η) 經濟郯屮央捣準工消ίν·合作社印3i 2lQ3c^_^__ 五、發明説明（2 ) ys〖ns)、明膠酶等的抑制劑來治療。 從闞節與炊骨姐嫌的萃出物中已偵測出墙些酶，同時也 對各棰结締姐嫌的姐織培養物裡的這類鏞進行廣泛研究。 除了酶的生合成、分泌、與活性化等控制之外，這些海在 正常狀態與疾病狀態下最重要的自然綢節作用在於抑制劑 的内生製造•如金鼸蛋白_及alpha-2巨球蛋白等的姐織 抑制劑。蛋白水解釅與其天然抑制劑之間的不平衡會跛壊 结締组嫌的成份（components)。 本發明之化合物即是這類海的抑制劑，以合成方式製得 ，分子量低 > 提供一種有用的治療方式，使抑制作用和酶 活性之間的正常平衡或非病理平衡得以恢復：其作用在於 補充内生酶抑制劑。由於這些酶一般傅僅在细胞周圃的受 限環境裡作用，這類酶在被循環於血液中並存在於大部份 炎性滲出物的抑制劑非活性化之前，本發明所公開的低分 子量抑制劑比内生蛋白霣抑制劑來得有效，造些内生蛋抑 制劑因其大小而被排除於结締姐嫌破壊的局部區域。 EPA 27玉6 89與US 4235885公開具有活性的硫酵羧酸衍 生物，作為膠原梅抑制劑•同時在治療風溼性和相闞 Λ 疾病上也很有用·其中膠原水解活性是一致病因素。 本發明發琨了新的疏酵-羧酸衍生物，為膠原_抑制劑 •在疾病治療上具有《用性•該疾病與中性金鵰蛋白膠原 梅群裡的》活性有W。 本發明提供如化學通式（I >之化合物、或其鹽類、溶合 物、或水合物· -4- (請先閲讀背而之注意事項再f本頁) 裝< 訂- 線< 本紙ft尺度边用中《國家«率(CNS)IM规格（210X29·/公址） 81. 4. 10,000張（H) 1? i ΙΟόοό 五、發明説明（3

Μ濟部屮央ΙΪ準而Π工消1Ϊ·合作社印3i 其中R 1為： -0Η ;烷氧基；芳氧基或芳烷氧基；-HReR7; Re與卩7各 獨立為氫或烷基，或者“或1?7與二者所共同鐽结的氮原子 再與一氧原子、硫原子、或具取代基之氮原子而構成一五 元環、六元環、或七元環，或A基， 0 II -NH-CH-C-Re L 其中Re為：氫；烷基，可具有-OH 、烷氧基、-NReR7，亞 胺基脲、-C00H、C0NH2、SH、或硫烷基之取代基；或 -CH2A「，其中A「可視需要為具有取代基的芳基；Re為烷氧 基；OH ； m -NR0Rt ； R2為氫：或醯基；如-C-烷基或-C-Z，其中Z可為有取代 基的芳基； 1?3為〇3-β之烧基； R4 為- (CHdnUi、-(CH2)nN[IC〇R12、 -(CH2)NR13C( = NRw)HRi〇Rh ' -(C Η 2 ) n C 0 Ν Η ( C Η 2 ) q N R ! 〇 R i χ 或-(C Η 2 ) η - R : β •其中 η 為 1 至6的整數· q為2至4的整數•而R10與Ru各獨立為 -5- 閲 ifi 背 而 之 /i 意 事 項 典 % -本 頁 裝 訂 線 本紙張尺度边用中國明家楳準(CNS)T4規怙(210X297公; 81. 4. 10,000¾ (Η) 2ί〇说 Λ 6 Π 6 五、發明説明（4 ) 氫或烷基，或L。和Ru與二者所共同鍵结的氮原子可再 與一氧原子或碲原子*或再與一可具取代基之氮原子而構 成一五元瓌、六元環、或七元環· R12為烷基、烷氧基、 芳烷氧基或- (CDbNIUoRu，其中la為1或2 * R13為氫 或烷基、R14為氫或烷基*或R14和1。與二者所共同鍵 结的氮原子構成一五元環、六元環、或七元環、R15可為 有取代的六氫吡啶琢；而Rs為氫、烷基、 -CH2-(CH2)nORie、 -CH2-(CH2)n-0C0R17 或& 基·

(請先閲請背而之注意事項洱堉筠本頁) 裝- M濟部屮央標準XJE:工消tv·合作社印製 Ο 其中η為1至6的整數，Rie、R17、R18獨立為氫、或 C : - β烷基> R : β為羥基、-Ο - C : - β烷基、或N R : 〇 R : i ，其 中R1〇與Ru與R4所定義者相同。 除非另有指明，本發明中各烷基或烷氣基為U-e之烷基 或烷氧基，以Ci-a為較佳*可為直鏈或圼支鏈，芳基部份 Μ苯基為較佳。 芳基、苯基、和雜環芳基的取代基可選自-0Η、（^-«烷 基、烷氧基、以及鹵素。 M R1〇和尺^基構成雜環的例子包括吡咯啶、六氳吡啶 、六《吡哄、以及喁啉等瑁。 叭的例子有：羥基；Ci-β烷氣基，如甲氧基、乙氧基、 異丙氧基或第三级丁氧基；苄氧基；以及- NReR7，其中 -6- 本紙张尺度遑用中《S家榣毕(CNS)T4規怙（2丨0夂297公放) 81. 4. 10.000¾ (H) 訂_ 線· Λ 6 η 6 經濟部屮央伐準：：ΓΑ工消作合作社印奴 五、發明説明（5 ) Re為氫*而R7為氫或Ci-e烷基者，如甲基或乙基，或者 -NReR7可為甲基-N-六氫吡畊基或N -嗎啉基。Ri其他 例子如-NH-CH2COOH, -NH-CH2-COHH2, -NH-CH2-C02Et, -NH-CHa-COz-^u , -NH-CH-CO H 及-N H - C H - C 0 2 = B u ° RxM羥基、Ci-4烷氧較佳，尤其^甲氧基、異丙氧 基、或胺基；其中Μ異丙氧基為最好。 〇 當R2g-li-z時，Ζ Μ可具取代基的苯基為較佳。 R2的較佳例子有氫、乙醯基、及苄醣基。而以氫和乙醯 基最好。 R3 M c4烷基為較佳，如正丁基、異丁基、或二级丁基； 而Μ異丁基最好。 R<v之較佳例子有： -(CDnNRioRu •其中R1〇和為氫或甲基； -(CH2)nNHC0R12，其中 R12 芳烷氧基或-(CDnmoRu， 其中π為1 •而R1〇與Rn為氫； -(CHzUCONHiCHziqNRwRu，其中 q 為 2 ，而 R10 和 Ru 與二者所共同鍵结的氮原子構成一五元瑁、六元瑁、或七 元環； -(CH2)nNRi3C(=NR14)NRloRn^ · R10、R t α ' R13、與 R14 均為氫•或- (CHdnNRuCkNRwMRtoRH，R10_ 和 Ru與二者所共同鐽结的氮原子構成一 2 -眯唑啉S ·此 2 -咪唑啉基可視需要接有取代基： -(CH2>n-Rie •其中Rie為六氫吡啶基，可視需要接取代 基*M上之η為1至4的整數。 -7 - (請先閲讀背而之注意事項洱吼其本頁) 本紙張尺度逍用中《Β家«iMCNS)«f4規格(210X29·/公：¢) 81. 4. 10,000張（H) 210ό〇ό Λ 6 Η 6 五、發明説明（6 ) !UK-(CH2)4HH2或-(CH2)4KHCOR12為最 苄氧基。 IUM氫、甲基、或羥乙基為較佳，而Μ 化學式（I )之化合物可與驗如氫氧化納 式（I )之化合物若有驗性氮原子，則可與 酸的加成《類。埴些Μ類亦為本發明的一 化學式（I )之化合物或其鹽類所構成的 *亦為本發明的一部份。 化學式（I )之化合物至少有一儷不對稱 以上立體異構物的形式存在。本發明之主 這些空間形態的化合物及其混合物，包括 鏑像異構混合物。 化學式（I )中禰示米的對箪中心呈（S) 異構物。 佳*其中R12為 甲基最好。 構成鹽類。化學 酸如氫氯酸構成 部份。 溶合物如水合物 中心，故K 一個 體亦適用於所有 外消旋物、和非 -姐態者為較佳的 閲 背 而 之 注 意 事 項

本 經濟部屮央桴準杓Α工消1\··合作杜印31 好受下濃 Μ原.， 中 最接}费 的眵病 其 物可體劑 受因疾 ， 合上載般 接療的 法 水槩和一 可治面 方 或》劑含 上來方。備 、詢釋不 獬用節療製 物所稀亦 »是闞治棰 合。如中 其其是學一 溶態ί其 或尤別化的 、狀劑是 物，特统物 類霣加刖 合劑，系合 鹽物添特 化療病的化 其纯藥。 之治疾«I) 或或Β度I)性胳及(I 物態般滴(I活费以式 合吠一度。式為肉，學 化的含纯笛學怍肌建化 的受不的物化以的重供 }接在受的供-起»捉 (I可指接性提物引姐亦 式上是可责明合性供明 學蕖態上具發溶活可發 化翳狀槩下本或解亦本 為的 Β 度 類水其 本紙Λ尺度遑用中《«家楳年(CNS) Ή規格(210X297公《:) 81. 4. 10,000張（Η) Λ 6 It 6 Μ濟部屮央桴芈沁负工消1\··合作杜印1i 五、發明説明（7 ) R2為氫，該製備法包括令一L基由化學式（I)之化合物中 脫離出來* 0 ^Y^NHRS 〇 SL 0 R4 (ID 其中U或L2，U係習用的硫保護基，而L2gR-S-基•其中 R為任一有機殘基，使R-S-基能搮供一可斷裂的雙碲鍵， 而R α、R 3、R 4、R 5則與化學式（I )中所定義者相同。 大體上而言· L保護基是一具有取代基的苄基，如烷氧 苄基，譬如4-甲氧苄基；L保護基亦可為脂肪醢基或芳醯 基，如乙醣基或苄醯基。當U為醯基時即與R2相同•故化 學式（I)的化合物即為本發明化合物之本身。當L為 R-S -基時，化學式（I )的化合物即為化學式（I >化合物的 二聚物，其中R2為氫。 當L為U·而U為具取代基之苄硫保護基，如4-甲氧苄 基時，賴三氟乙酸裡（内含苯甲醚）的醋酸汞處理然後再 與二甲基甲皤胺裡的硫化籃反應後可去除US。處理步驟 與 C h e m . P h a r m . B u 丨 1 . . 1 9 7 8 . 2 6 , 1 5 7 6 裡所述相似。 當U為醣基時•可《«處理或酸處理去除該U基。驗處 理者，如氨的水溶液或稀釋的Μ氧化納水溶液；酸88理者 •如氫氮酸的甲醉溶液。 當L為L2時，用鋅和氫氮酸處理或對該溶液通以疏化氫 -9- 本紙張尺度边用中国《家楳华(CHS)Τ4規格(2丨0X297公放) 81. 4. 10,000張(H)

2103^3 Λ 6 Β6 五、發明説明u 氣體可將該二聚物自雙硫鍵的位置分解開來。 其他用以脫除硫保護基或將雙硫鍵分開的習用方法也可 以利用。 化學式（I)中L為U的化合物可藉化學式（B )的化合物 經化學式（IV)的硫酵處理後製備而得： 〇

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Rr H s (請先閲讀背而之注意事項再蜞寫本頁) (III)

Li -SH 汉5為化學式（I )中所定義者 (IV ) 其中U係如化學式（Π )所定義者。 當U為1?2時所製得化學式（E )之化合物屬於本發明主鸦 之化合物。 化學式（Π )之化合物亦可藉化學式（V )的化合物經化學 式（VI)的化合物處理後製備而得： of 裝· 訂* 線- 經濟部屮央伐準·而Π工消价合作杜印製

OH 其中L、Ri、R3涤化學式（II )中所定義者； -10- 本紙張尺度遑用中國《家楳1HCNS)1M規怙（210X297公龙） 8〗.4. 10,000張（H)

X 03〇^5 五、發明説明（9 ) 〇

(VI) 經濟部屮央桴準而只工"设合作杜印製 其中R4與1^5係化學式（I )中所定義者。 該反應最好在有耩合_的情況下進行，如1,1’-羰基二 咪唑，或卜乙基- 3- [3-(二甲胺）丙基]碳化二亞胺氣化 氫盥並有1-羥基苯并三氮唑的存在下進行。 化學式（H)中L為U之化合物可用化學式（I )R2為氫的 化合物與碘或氧進行氧化耦合來製備。 化學式（I )之化合物可轉化為亦具化學式（H )之化合物 ，並保留有相同的L基；可將此L基斷開以形成本發明 R 2為氳之化合物。 舉例來說·化學式（II)中1為羥基的化合物可於酸性條 件下將Ri為烷氧基、芳氣基、或芳烷氣基化合物水解製備 而得•或將h為苄氧基的化合物或I為有取代基节氧基的 化合物•在有催化劑如鈀黑存在的情況下進行氫解後製備 而得。 化學式（I )中1為烷氣基的化合物可由1為羥基的化合 物利用酯化反應來製谢。例如在酸催化劑如B F 3 - E T20的存 在下以一·通當的酵處理之。（1 9 7 2年''合成〃第31 6頁） 〇 化學式（Ε )中Ri^-NlURv之化合物可由Ri為羥基的化合 物在耦合劑如Ν,Ν -二環己基-碳化二亞胺或1-乙基 -1 1 - (請先閲讀背而之注意事項再填窩本頁) 本紙張尺度逍《中國國家楳华(CNS)TM规怙（210x297公；it) 81. 4. 10,000張(Η) 2103〇3 Λ 6 B6 五、發明説明do) -3- [3-唑或氯 餚而得 化學 方式由 R β為燒 要再經 此外 醯基的 例如 R 1為院 在醮性 化學 化學式 (二甲胺）丙基]-碳化二亞胺並在1-羥基苯并三氮 甲酸乙酯的存在下Κ化學式NHReR7的胺類處理後製 式（I )中 R ϊ為0H的 氧基或胺 水解以得 ，本發明 斷裂而得 ，化學式 氧基、芳 條件下如 式（in )的 (VI >之化

Rig-NH-CtURd-CORe的化合物可依類似 化合物JiUb學式NH2CH(Re)C0R〇而其中 基的胺類衍生物處理後製備而得，可視需 Re羥基。 化合物中R2為醯基者可進一步轉化•伴皤 到化學式（I〉R 2為氫的化合物。 U )中1為-011 ，R2為氫之化合物可藉 氧基、或芳烷氧基•且R2為醢基 稀氳氧化钠處理·水解而製備而 中間體化合物可由化學式（W >之 合物處理後製镅而得。 的化合物 得。 化合物以

Tk 先 閲 背 而 注 意 事 項 再 % 本 頁 裝 訂 線

(W ) 經漪部屮央標準杓只工消伢合作杜印31

Ri與R3為化學式（I )中所定義者，化學式（IV)之硫酵係已 知化合物。 化學式（V )之中間化合物可由一如上所定義化學式（VI )的化合物Μ —化學式（IV)之硫酵庳理後製偁而得。 在以化學式（IV)的硫》18理化學式（VH)化合物之前•有 -12 本紙張尺度边用中国國家楳卒（CNS)TM規格（210乂2町公龙） 81. 4. 10,000張（H) Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（η ) 時必須預先將其羧基保護起來，如先將其酯化，然後於處 理過後再於酸性條件下將保謅基去除。 化學式（W)及（V)中有一些化合物的製備方法已揭示於 歐洲專利號碼273689。 化學式（VI)的化合物可由胺基酸衍生物Κ習用的烷基化 反應或耦合反應製備而得。谙些胺基酸有很多都可Μ買得 到。 故化學式（VI)的化合物可由化學式（W)的化合物藉Q轉 化為R4然後再去除氮保護基Υ的方法製備而得。 (請先閲讀背而之注意事項#本頁) 裝<

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〇 訂- 經濟部屮央找準而3工消ίϊ·合作社印3i 其中 Q 為-(CH2)n-Z, - (CH2)nNH2, -(CH2)nNR13C(=NH)NH2, -(CH2)nNR13C(=NH)N02,或 -(CH2>nC02H.而η 、Rs和R13為化學式（I )所定義者，Z 視需要可為具有取代基的吡啶基，Y為氮保護基。Q轉變 為（U的步驟若在梢後的階段進行刖較易於埵成。例如將 (CHdnHHCkNfUNHNOn « 化為（CH2)nNHC( = NH>NH2。— ib學式（VI )中R4為- (CII2)nNR10Rn的化合物可由化學式 (VmQ為- (CH2)nNH2的化合物利用榡準的烷基化步驟烷化 而得。 化學式（VI )R4為- (CH2)nNHC0R12的化合物可《化學式（ -1 3- •線- 81. 4. 10,000張（H) 本紙張尺度边用中國B家楳毕(CNS)甲4規格（210X297公龙） 2103^3 Λ 6 Π 6 經济部屮央伐準工消费合作社印製 五、發明説明（12) V1B)Q為- (CH2)nNH2的化合物與一羧酸R12C02H在一耦合 劑存在的情況下反應而得。 化學式（VI 為- (CHdnCONHUHdqNRioRu之化合物可 由化學式（V1D)Q為- (CH2)nC02H的化合物與一胺類衍生物 NHdCHdqNUu在耦合劑存在的情況下反懕製備而得。 若1〇或Ru為氫，則接著可視需要，將驗性氮_子保護 起來。 化學式（VI )IU為- (CHJnNRuChNUNRioRui 化合物 可由化學式（V1D )Q 為-((^2)〇〇13(：(=“）“2或 -(CH2UNHR13的化合物以N -烷基化製備而得，然後再視需 要將驗性氮原子保護起來。 化學式（Vl)R4為- (CH2)n-R15其中R1B視需要為有取代 的六氳吡啶基者可由化學式（VBI)Q為- (CH2)n-Z之化合物 氫化製備而得，然後視需要將六氫吡啶基的氮原子加Μ保 護。 中作為氮保護基的Υ或任何一级胺官能基中*逋當的 氮保薄基包括三鈒丁氣羰基以及苄氣羰基。當！^為 -(CH2>n-Ri5 •而R1S為六氫吡啶基時•適合的氮保護基 刖包括窄氣羰基。 氮的保護基可用棵準方法去除。三级丁氣羰基可在降溫 條件下Μ三氟乙酸癍理後去除；苄氣羰基可於催化情況下 Κ氳化方式去除。 化學式（硼）的化合物可由化學式UX )的化合物製備而得 -14- (請先閲讀背而之注意事項再巩寫本頁) 本紙张尺度逍用中明明家楳準（CNS)f 4規怙（210x29/公放） 81. 4. 10,000張(H) 2103^3 Λ 6 η 6 五、發明説明（13 ) Υ

〇 經濟部屮央桴準而A工消奸合作社印製 其中Q'為受保護的Q ，或為Q的前驅體，而且Y與.Q係如 化學式（VIII)中所定義者。 製備時可利用羧酸和胺生成皤胺的檷準方法與一胺類 NH2R5反懕。例如在卜羥基苯并三氮唑或氛甲酸乙酯存在 的情況下使用如1,1-羰基二咪唑或卜乙基- 3- [3-(二甲基 )丙基]carbodiimide的播合劑。 化合物（IX)的化合物係已知化合物，可利用棵準方法由 已知起始反*物製備而得。 例如，化學式（IX)中Q’為（CH2)4HHC〇2CH2Ph，而Y為三 级丁氣羰基之化合物係由離胺酸衍生而來，可由購買取得 0 化學式（IX)由Q’為CH2C02CH2Ph ·而Y為三级丁氧羰基 之化合物係由天冬胺酸衍生而來，可由購買取得。 化學式（I )化合物之《藥上可接受的鹽類可藉與逋當的 酸或驗反應後生成。而溶合物則可用结晶方式自《滄溶劑 中结晶出來。 如前所述，化學式（I >之化合物Μ —檷以上的非鏑»異 構物存在。利用本發明製法而產生其混合物時•可用色層 分析法如苷柱色層分析或HPLC的方式將各個異構物之間分 -15- 本紙Λ尺度边用中《Η家榣準(CNS)T4規怙（2丨0X297公；《：) 81. 4. 10,000張（H) (請先閲讀背而之注意事項再各裒本頁) 裝- 線_ Λ 6 Π 6 經濟部屮央工消1V·合作杜印¾. 五、發明説明（14) 離開來。 或者以纯光學異構的物質作為反應起始物，也可Μ在整 個合成過程中的任一反應階段將需要的中間體異構混合物 加Μ分離，然後將這些中間體轉化為化學式（I )的化合物 ，以取得化學式（I)中的各個非鏡像異構物。 本發明進一步提供一種Β蕖姐成份，包括化學式（I )之 化合物*或其醫藥上可接受的鹽類、溶合物、或水合物， 以及一Β槩上可接受的載體。 本發明之姐合物，可用於治療風濕病和關節炎，以及其 他有闞膠原水解的疾病。 本發明之姐合物可以混合方式製餚而得，如一般的習用 方法，可含有稀釋劑、结合劑、充填劑、崩解劑、調味劑 、著色劑、潤滑劑、或保存劑；這些賦形劑可用一般方式 使用|例如胜肽酶抑制劑姐合物，如A C Ε抑制劑 captopril 之製備。 本發明之姐合物可以口服、局部施槩、經皮方式、直腸 或非經腸方式一睜哌注射、肌肉注射、皮下注射、輿皮（ 皮内）注射、或闞節内注射等方式施藥•但Μ 口服方式為 較佳。至於何棰施藥途徑較佳則需視治療的疾病而定|而 且最好做成單一劑fi的藥劑或病人可自行一次胞用的單一 · 劑型。 本發明化合物的逋當範圃随化合物的不同而異，且 箱視病況而定；同時須視稱效與吸收力的闉係以及胞藥的 方式而定。（尤其•特別） -16 - 本紙張尺度逍用中國B家«準（CNS)T4規怙（210x297公；it) 81. 4. 10,000張(Η) (請先閲請背而之注意枣項#咏W本頁) 裝· 訂· 線. 210'ό〇ύ Λ 6 Π 6 經濟部屮央標準而A工消1V·合作社印製 五、發明説明（15) 姐合物的劑型可為片劑、膠囊、藥囊、藥瓶、粉劑、粒 劑、錠劑、腌用前需另行調配稀釋的粉劑、或液體製劑如 溶液、懸浮液、或栓劑。 適於以口眼方式施槩的姐合物可含一般的賦形劑，如结 合劑：糖漿、阿拉伯膠（金合歡膠）、白明膠、山梨酵、 西黃耆膠、或聚乙烯吡咯啶酮；充填劑•如乳糖、糖、玉 米澱粉、磷酸鈣、山梨酵或甘胺酸；製片用潤滑劑 (tabletting lubricants )，如硬脂酸撲；崩解劑，如毅 粉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉羥基乙酸納、或微晶纖維素 (microcrystalline cellulose);或發藥上可接受的濕潤 劑，如十二基硫酸納。 固體姐合物可藉習知的混合、充填、製片、或類似方法 製得。使用大量充填劑時應重覆混合的搡作使有效藥劑 (act丨ve agent)均勻分敗在這些姐合物中。若姐合物為片 劑、粉劑、或錠劑時•可使用任何通於配製固賭《藥姐_合 物的各種載踊•如硬脂酸鎂、澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖 、麵粉、以及白堊等。片劑可根據一般已知的製藥方法在 片劑上enter ica塗佈一塗層。姐合物亦可製成食用膠«的 劑型•例如在白明膠中内含該化合物•同時可視需要再添 加載體或其他賦形劑。舉例來說•在一硬明膠的醪囊裡裝 -有通當需要量本發明化合物的稱粉或稱粒，與潤滑劑如硬 脂酸鎂•充垓劑如微晶纖维索，Μ及崩解劑如澱粉羥基乙 酸納圼混合狀態。 液體口服姐合物可製成乳液、糖漿、或肤劑的吠態•或 -17- 本紙尺度逍用中國國家楳华（CHS)T4規格（210X297公；《：) 81. 4. 10 000ft(H) (請先閲请背而之注意事項#垠筠本頁) 裝- 線· 210^^； Λ 6 Π 6 Μ濟部屮央標^工消仰合作社印31 五、發明説明（16) 呈乾燥製劑然後在使用前與水或其他載劑配合陁用。這類 液體组合物内可加人一般添加劑，像懋浮劑，如山梨醇、 糖漿、甲基纖维素、白明膠、羥乙基纖维素、羧甲基纖維 素、硬脂酸鋁膠、氫化過的食用油脂等；乳化劑•如卵磷 脂、脫水山梨酵單油酸酯、或阿拉伯膠（金合歡膠）：水 溶液載體或非水溶液載體，包括食用油，如杏仁油、經分 豳過的椰子油、油狀酯類例如甘油酯、或丙二酵、或乙酵 、甘油、水或生理鹽水；保存劑，如甲基或丙基對羥苯甲 酸或己二烯酸（山梨酸）：另外可視需要添加習用的調味 劑或著色劑。 本發明化合物亦可不經由口眼方式施藥。根據例行的製 藥步理，可將姐合物配製如栓劑K供直腸施蕖，或非經腸 方式的注射藥劑。供注射用時，本發明化合物可呈水溶液 、非水溶液、®浮液、或乳液等》藥上可接受的液體，如 無Mpy「ogen-f「ee wate「或非經腸施藥可接受的油，或液 91混合物等，可含製菌劑、抗氧化劑、或其他保存劑、嫒 衝劑、或可使溶液與血液等漤的溶質、增稠劑、®浮蜊、 或其他S藥上可接受的添加劑。這類劑型將圼無菌的單位 劑®劑，如安缻或丢棄式注射器；或如瓶装的多劑量型， 可自其中取出逋當蜊S的固體或漘縮的藥劑•然後苒配成 注射時所擗要的滴度。 對於局部陁藥或經皮拖稱時•可ffi製成钦音、乳朐 (cream)、藥水、凝膝、哦孩劑（spray, aerosol)、洗劑 、或皮虜塗劑或貼劑。 -18- (請先閲誚背而之注意事項#?^穷本頁)

T 本紙Λ尺度边用中困困家楳毕(CNS) T4規彷（2丨0X29/公放） 81. 4. 10,000張（Η) 經濟部屮央柃苹从β工消仿合作社印製 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（17) 用於治療炎性疾病的單位劑量一般含有10至1000毫克， 以10至500毫克為較佳，尤其是10、50、100、150、200 、250、300、350、400、450、或 500 鼍克。本組合物可 一日施用一次或數次，如每日二次、三次、或四次，因此 對一個體重70公斤的成人而言，每日所需要的缌劑量一般 在10至3000毫克的範圍内。這樣的劑最相當於每日0.15至 5 0毫克/公斤。供注射用時•本發明化合物的單位劑量Κ 2至20奄克為逋當劑量，且視情況拖用數次以達到每日的 需要量。 本發明還提供一種膠原水解方面疾病的治療方法，如風 濕及/或閫節疾病•或癌症·或其他在哺乳動物如人類有 SS 结締组嫌 c 〇 m ρ ο n e n t 裡 e n z y hi e 1 e d i a t e d b r e a k d 〇 w η 方 面的疾病•該方法包括對哺乳動物拖M有效量化學式（I )之化合物，或其B藥上可接受的鹽類、溶合物、或水合 物。 本發明亦提供ib學式（I )化合物或其醫藥上可接受的鹽 類、溶合物、或水合物之用途•用以製造作為有效治療物 宵的铤劑，尤其用來治療哺乳動物稃原水解方面的疾病· 如11溉病、癌症、骨骼方面的疾病（bone diso「ders) · 皮膚病•牙周病、或角膜瀰《等等疾病。 Μ下各銳明和W例敘述本發明化合物的製備方法。 銳明1 4 -埋丙氮撖某- -甲丙某）丁 - 2-烯酴（D1 ) 2- (2 -甲丙基）戊-2-烯二酸酐（如歐洲専利273689號 -19- (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線· 本紙張尺度边用中a國家楳準(CNS)IM規怙（210X297公放) 81. 4. 10,000張（fl) 2l〇<i〇3 經濟部屮央標芈而只工消作合作社印31 Λ 6 _Π6_ 五、發明説明（18) 所揭示之製法 > 置100毫升2 -丙醇中，令其加熱迴流8小 時後，減壓去除溶劑可得31.7克裼色油狀的標題化合物， 產率為98¾ 。 NMR化學位移（MCDCU為溶劑）：0.88(6H,雙峰，耦合 常數 J=7Hz), 1.25(6H,雙峰，J=7Hz), 1.80(1H，七重峰 ,J=7Hz), 2.18(2H.雙峰，J=7Hz>, 3.60(2H,雙峰，雙 峰，』=7。>,5.05(11七重峰，』=7[^),以及6.30 (1H ,三重峰，J = 7Hz>。 說明2 Να -箪三铋丁氬羰某-笮Μ羰某-（S) -勰胺酴电醗防 (D2) 50克，0.13莫耳Να-第三级丁氧羰基-Ν* -苄氧羰基 -(S)-離胺酸與500毫升二氛甲烷的溶液置冰中冷卻並Μ 22克0.136莫耳的1,1'-羰基二咪唑處理。30分逋後令混 合物回復至室溫達15分鐘後再置於冰中冷卻。將一由4.5 克，0.145莫耳的甲基胺與100毫升二氛甲烷所構成的溶 液逐滴加入該混合物中·並於室溫下進行隔夜的攪拌。然 後依序以5Ν氫氮酸、水、10¾碳酸納、水與鹽水洗之，再 Μ疏眯納乾燥•並滅懕去除溶劑後即得3 7公克呈白色固箱 的搮題化合物*產率為72：«。 N M R化學位移（M C D C丨3為溶劑）：1 . 3 -丨.8 5 ( 6丨丨.多里蛛 ).1.42(9Η.眾峰）.2.78(311,雙峰 >,3.19(2H. q), 4.05ΠΗ,多爾峰），4.88ΠΗ.多适峰）.5.08(2H.單峰 ).5.15Π(1Η.多重峰）.6.2UH,多里峰），7.35(5H,多 -20- (請先閲讀背而之注意事項再^¾本頁) 裝- 訂- 線- 本紙Λ尺度边用中明明家楳毕（CNS) 規怙（210X297公龙） 81. 4. 10,000» (E) 經濟部屮央桴準恥α工消作合作杜印^ Λ 6 Π 6_ 五、發明説明（19 ) 重峰）。 說明3 -书Μ羝某- (S) -繾防酴甲某醣胺甙二ΜΛ餘（π:η 31.7克，81毫莫耳醢胺（D2)及150毫升二氯申烷經過冰 冷卻的混合溶液Κ 150毫升三氟乙酸處理•於0-51C 下攫 拌1小時後置於室溫下3小時•接著減壓去除溶劑 > 然後 以甲苯共沸得到45.5克粗產物，不經純化，供下列步驟之 用0 說明4 4-「「S-(苄氬羰胺某）申防羰某）-戊基1胺某羰 Ι-ft -甲某南- 2(¾ 3)-烯餘蓉丙酯(D4) 17.6克· 78牽其耳4-異丙氧羰基-2-(2-甲丙基）丁 -2-烯 酸（D1)與250毫升乙睛之溶液用冰冷卻後•以13.9克| 85毫其耳的1,厂_羰基二眯唑處理之。令其於冰中攒拌 30分鐘•室溫下攪拌15分鐘•然後再於冰中冷卻。將上述 離胺酸衍生物（D3)45.5克，0.81毫Μ耳、33毫升· 190毫 Μ耳二異丙基乙基胺、及150潺升乙腈的混合溶液加人上 述溶液裡。將混合物置冰中攪拌1小時後再於室溫下攪拌 1 8小時。然後將混合物加以過滤並減颳去除溶劑而得油狀 物。以5 0 0奄升乙酸乙酯溶解該油狀物，並依續以10 51；碳 的钠、水、10¾榨《醚、Μ及體水洗之，再以硫酸納乾燥 後，減®去除溶_而得深紅色油狀物。Κ 700克矽穋充填 菅柱· 5»；異丙醉/氮仿為溶析液進行管柱色磨分離，得 1 6 . 9克樹脒吠產物，產率4 3 X 。 -2 1- (請先閲讀背而之注意事項#填"本頁) 本紙張尺度遑用中«家楳毕(CNS)IM規彷（210x297公仗） 81. 4· 10,000張（H) 五、發明説明) Λ 6 I? 6 NMR化學位移（KCDC13為溶劑）：0.88(6H,多重峰）， 1.22(6H,多重峰），1.3-2.1(8H,多重峰），2.20UH,雙 峰，J=7Hz>, 2.36(0.25H,雙峰，J=7Hz), 2.78(3H,多 重峰），3.15(4H,多重峰），4.45(1H,多重峰）， 5,03(2H,多重峰），5.08(2H,單峰），5.84 (0.25H,雙 峰，J = UHz), 5.90(0·25Η,雙峰，J = llHz), 6·40(0.5Η,三重峰，J=7Hz), 6.65(2H,多重峰）， 6.83 (0.25H,贰雙峰，J = 3, 8Hz), 6.9(0·25Η,贰雙峰， J = 3, 8Hz)及 7.33 (5H,單峰）。 實例1 醣碲-4-「「5-((笮氬糖胺某(申防羝某）ft某 1 肱某羰Ι-ft -甲南酴虽丙酷（R1) CH-,

Η N、 OCH-,Ph 令16.9克· 33.6奄Μ耳不飽和醯胺（D4)與100奄升硫酵 乙酸所構成的溶液靜置23日·然後減JE去除溶劑後用甲苯 共沸之。Μ 7 5 0克矽膠進行讶柱色®分離，先以醚溶析| 再由20%漸升至50%的乙酸乙齙/醚為溶析液分離之，可 淠6.1克檷囲化合物之異構混合物Λ與Β 。 或者•令1.8克.3.3奄箕耳硫酵（Ε2)與100奄升以冰 ih 閲 it 背 而 之 注 i 項 本 π 裝 -3Τ 線 Μ濟部屮央伐準札Η工消价合作杜印製 本紙张又度边用中國明家楳毕（CNS)T4規怙（210X297公;¢) -22- 81. 4. 10,000張（H) 五、發明説明（21 ) Λ 6 η 6 冷卻並充以氮氣之氯仿溶液Ml.5奄升* 15.9奄奠耳的乙 酸酐以及1.8鼍升，16.3毫莫耳的N -甲基嗎福啉處理之。 令其於冰中攪拌1小時，然後在室溫下進行隔夜的反應。 反應溶液以10¾檸樣酸和鹽水洗之，並用硫酸納乾堞後減 壓去除溶劑而得1.8克海綿狀標題化合物，產率為93%。 NMR化學位移（以CDCU為溶劑）：0.85(6H,多重峰 ),1.20((6H,多重峰），1.2-2.0(9H,多重峰）， 2.3(2H,單峰），2.33UH,單峰），2.5-2·9(3Η,多重峰 ),2.78U3H,多重峰），3.2(2Η.多重峰），4.0UH,多 重峰），4.35ΠΗ,多重峰），4.9-5.1(2Η,多重峰）， 5.08(2Η,單峰），6.25(1Η,多重峰），6.43UH,多重峰 )，及 7·35(5Η,單峰）。 實例2 4-「「5-(爷氬羰防某）-1-(以-(甲防羰某）-戍某1胺某羝 ]-3-碲醇-fl- 甲甫酚蓉丙酷（F2) (請先閲請背而之注意事項孙蜞寫本頁) 經濟部屮央標準X;卩工消仪合作杜印3i

OCH2Ph 6.1克，10.5¾贫耳乙醯硫化合物（EU之異構物A、B於 500奄升異丙醉之溶液充Μ氮氣15分鏺•然後S冰中冷卻 並以50奄升35S；氛水溶液處理。令其在冰中擯拌1小時接 23- 本Μ«张又度边用中《«家«毕(CNS) 1M規格（210x297公；¢) 81. 4. ΙΟ,ΟΟΟίΜΗ) 〇 Λ 6 Π 6 五、發明説明¢22 ) 著在室溫下攪拌2小時後減壓去除溶劑，殘留物則K甲苯 共沸之然後用醚共沸之而得海綿狀。以醚碾磨（tritur ation)得3.02克固體，將醚蒸發後得3.28克油狀物。以 100克矽膠充填管柱·乙酸乙酯為溶析液進行管柱色層分 離，然後用己烷對產物碾磨而得2.20克標題化合物的異構 混合物A與B ，比例為3: 1 *呈白色粉吠，熔點為87-89 元素分析值：碳60.16;氫8.10,氮7.76。 (：27^3〇05正確值：碳6〇.31;氫8.〇6;氮7.81。 N M R化學位移（以C D C 1 3為溶劑）：0 . 8 5 ( 6 Η ,多重峰 ),1.23(6Η,雙峰，J=7Hz). 1.3-2.0(9Η,多重峰）， 1.85UH.雙峰，J = 8Hz), 2.5(2Η,多重峰），2.7-2.85( 1H,多重峰），2.77(3H,雙峰 > J=5Hz), 3.08(2H,多重 峰），3.30(1H,多重峰），4.38(1H,多重峰），4.9-5.1( 2H,多重峰），5.10(2H,單峰），6.3-6.55ΠΗ,多重峰 >,6.6UH,寬幅雙峰）以及7.33(5H,單峰）。 宵例3 3 -乙硪硫- 4-「f5-防某- (甲胺羰某）-戊蓽1 防羰某 (請先閲請背而之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部屮央榀準劝员工消仲合作社印奴 1-fi -甲庠酴程丙酯圮仆ft桷（Μ) CH3

本紙張尺度边用中《 B家楳华(CNS) 規格（2丨0X29V公龙） 81. 4. ΙΟ,ΟΟΟίΜΗ) 五、發明説明（23 ) 經濟部十央標率：？员工消tt合作社印虹 190毫克苄氧羰胺基化合物（Ei)與3奄升5X甲酸/甲醇 所構成之溶液加入一攪拌中由20 0毫克鈀黑和10¾升相同 溶劑所構成的懋浮液裡。2小時後以IHeseUuhr將反應混 合物過濾’並將溶劑抽乾。該殘留物之氛仿溶液以1N的氫 氮酸的鰱油溶液處理之然後減壓去除溶劑後所得殘留物用 键碾賻之，可得50¾克固體檷题化合物，其熔點為151-157T：。 或者，100毫克笮氣羰胺基化合物（E1)與1毫升冰醋酸 所構成的溶液^45¾氣溴酸與0.4毫升冰醋酸所構成的溶 液處理之，經4小時後用醚稀釋混合物，並以醚將沉狠的 膠狀物（s u m )加以碾磨後可得標題化合物澳化氫鹽。 NMR化學位移（KCDCU為溶劑）：0.90(6H,多重峰 ),1.25(6H,多重峰），1.2-2.2(9H,多重峰 >, 2.35(3H,單峰），2.5-3.1(3H,多重峰），2.95(3H,寬幅 單峰），3.18(2H,多重峰），4.12(1H,多重峰）， 4.77UH,多重峰>,5.0ΠΗ,多重峰）.Μ及7.9(3H,寬幅 單峰）。 費例4 4·二LL5二二IS 1 -(甲—10^^丄-_£^苺1 昉羰 ^ -舔租:&:-甲農瞍复西直氳」11_&_11_1£1[ -25* (請先閲讀背而之注意事項稃蜞寫本頁) 本紙度遑用中《国家楳毕(CNS) T4規怙(210x297公；¢) 81. 4. 10,000張（Η) 五、發明説明（24) H3c 丫〇、ch3 o Λ 6 Η 6

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NH2 .HC1 乙醯疏化合物（E3;溴化氫鹽）與異丙酵之混合物充以 氣氣15分鐘後置於冰中冷卻，並以35χ的氨水溶液處理之 。3小時後減懕去除溶劑，然後將殘留物溶在Μ仿中，再 Μ1Ν氛化氫的®油溶液處理之，復Μ減懕去除溶劑。用砂 膠充填管柱，2 0%甲醇/乙酸乙酯為溶析液進行管柱色® 分離，可得棵題化合物。 NMR化學位移（以CD30D為溶劑）：0.9(6Η,多重峰）· 1·25(6Η,雙峰，J = 7Hz), 1.3-1.9(9Η,多重峰）， 2.3-2.8(31-多重峰），2,72(311.單峰），2.93(211，三重 峰，J = 8 Η ζ ) , 3 . 2 0 (1 Η ,多重峰），4 . 3 0 (1 Η .多重峰）.以 及5.0UH,多重峰>。 S例5 口服《藥姐合物可藉下列物質之结合製備而得： 1 )固體劑量配方 重量百分率 (請先閲讀背而之注意事項蒋填寫本頁) 裝- 订· 線· Μ濟部屮央榀準工消1Ϊ·合作杜印ai 货例I之化合物 10¾ mm mm 0 . 5% 澱粉 2 . 0% Η P Μ纖維眾 1 . 0% 微晶期維素 86 . 5* 此混合物可臛為片吠或装入硬明膠之膠囊内。 -26- 本紙張尺度边《中β β家楳毕(CNS)Τ4規格(210X297公款） 81. 4. 10,000張（1〇 Λ 6 η 6 經濟部屮央標準而A工消设合作杜印¾ 五、發明説明（25 ) 該蕖片可藉薄膜形成劑（如ΗΡΜ嫌维素）、色料（如二氧 化钛）、以及塑化劑（如fe酸二乙酯）之懋浮液在其表面 上施一塗層，然後利用減臞方式把該塗膜的溶劑油乾。該 塗膜重鼉可為藥片重量的2.0¾至6.0¾ •以3.0¾為較佳。 2)膠囊 重量百分率 實例1之化合物 20¾ 聚乙二酵 80¾ 該S槩化合物係分散或溶解於液態載體中，可視需要添加 增稠劑。以適當技術將本配方潖合物装入軟明膠之膠囊中 Ο «例6 非經腸用》槩姐合物可藉下列物質之结合製備而得： ' 較佳含量 實例4之化合物 1 . (U 鹽水 99.0¾ 溶液殺菌後封裝於無菌容器内。 曙照騸疝制酬分析 本分忻試驗主要是依1 979年分析生物化學期刊第99卷 340-345頁由Cawston和Barrett所發表的分析方法進行 的。把接受測試的化合物用聲處理的方式溶解於甲醉中， 然後加入膠原酶與嫒衝液所《成的混合溶液裡。該膠原酶 係由人類肺部成纖維钿胞糸W [ - 3 8的饴萑上淸液纯化而來 。為確保硫酵膠原酶抑制劑未被氣化•可將B -疏基乙酵加 -27- (請先閲讀背而之注意事項#場寫本頁) 本紙Λ尺度边用中國Η家楳準(CNS) Ή規怙(210X297公龙) 81. 4. 10,000張（Η) A6 B6 五、發明説明（26 ) (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) 入該甲醇溶劑及/或稀釋嫒衝液K得最终濃度9.6X 10_5M 。B-蝾基乙酵對膠原被人體隱原酶分解的直接效懕 控制在最低狀況。踁371C預先保溫5分鐘之後將分析菅冷 卻到4 1C ，然後添加3 Η -乙醣化的老鼠皮廣第I型膠原。 令分析管在371C下進行隔夜的保溫。3Η-膠原形成不溶解 的原纖维·係作為_的受質。 欲结束分析時，令分析管在每分鐘旋轉12000次的速度 下旋轉15分鐘。將未digested的3Η-膠原製成粒狀，而被 digested的3Η-膠原則圼可溶性胜呔而出現在上清液中。 自上清液中取樣作液體閃爍計數的測試。 膠原酶抑制劑活性（IC5。： 50Χ抑制的濃度）係指可抑 制已知（檷準）濃度的海達50X的化合物湄度。 實例4化合物之1(：5〇為1.1“ M。 'f 4(210Χ

Claims (1)

1. α 號專f!肀請業 專到範圍修正年Μ月） % Α7 Β7 C7 D7 六 申請專利範8ΐΤϋΤ 本年月I補充

   種化學式（I )之化合物或其鹽類、溶合物、或水合物

   其中1^為： -0H ; Cti-β烷氧基； (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) •装· 經濟部中央橾準局印¾ 0II r2為氫；或-c- 烷基；一 尺3為〇3-β之燒基； R4 為-(CHdnmoRu、或-(CH2)nNHCOR12，其中 η 為 1 到6的整數，而R10與尺^為氫，Κ及R12為苯甲氧基 ;而Rs為氫或烷基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中I為羥基或、 CP4烷氧基。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫或乙醢 基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為正丁基、 異了基、或二级丁基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化^合物，其中Rs為氫或甲基 6 . 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ra為異丙氣基 甲4(210X 297公尨） •打. .綵· s -,ο 3 ο «X 2 六、申請專利範園 ，R 2為氫或乙醣基，R 3為異丁基* R 4為-(C Η 2 ) 4 - Ν Η 2或 -(CH2)4NHCOR12，其中R12為苄氧基，而1?5為甲基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化學式（I)M 星號米標出之對掌中心為（S)空間姐態。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係： 3- 乙醢基-4-[[5-(苄氧羰胺基）-l-(S)-(甲胺羰基）戊 基]胺基羰]-6 -甲庚酸異丙酯 4- [[5-(苄氧羰胺基）-l-(S)-(甲胺羰基）-戊基]胺基 羰]-3-ί酵-6-甲庚酸異丙酯 3- 乙醯基- 4-[[5-胺基- l-(S) -(甲胺羰基）戊基]胺羰 基]-6 -甲庚酸異丙酯氯化氫鹽_ 4- [[5 -胺基-1-(S)-(甲胺_基）-戊基]胺基幾]-3 -硫酵 -6-甲庚酸異丙酯氯化氫鹽 9. I製備如申請專利範圍第1項化合物之製法，包括： 學式（11)化合物與化學式（IV)硫酵之反應，

   Rr 〇 Η

   NH.a (III) " (請先閲讀背面之注意事項再填荈本頁) •装. .打· •綠· 經濟部中央標準局印製 10 其中Ri、R3、IU、Rs係如化學式（I )所定義者： Li-SH — (IV) U為一習用硫保護基。 根據申請專利範圍第9項之方法，其中L為，而U為 甲4(210X 297 公发） Α7 Β7 C7 D7 A、申請專利範面 乙醢基或苄醣基。 —種用Μ治療膠原水解疾病之»藥姐合物，包括如申請 專利範園第1項之化合物及2種Β藥上可接受載體。 根據申請專利範圍第1項之化合物，係使用作為活性治 療物質。 13.根據申誚專利範圍第1項之化合物，係用來治療哺乳動 物之膠原水解疾病，如结締組嫌疾病。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· ，打. -綠· 經濟部中央標準局印製 肀 4(210X 297 公尨）